Хромозомни заболявания. Автозомна тризомия

ОБЩИ ВЪПРОСИ

Хромозомните заболявания са голяма група наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни вида мутации се наричат ​​накратко „хромозомни аномалии“.

Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди установяването на тяхната хромозомна природа.

Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено „синдром на Даун“. Впоследствие причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Направени са предположения за доминантна мутация, вродена инфекция или хромозомна природа.

Първото клинично описание на синдрома на монозомия на X-хромозомата като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. Въз основа на имената на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.

Аномалиите в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) са описани за първи път като клиничен синдром от G. Klinefelter през 1942 г.

Изброените заболявания станаха обект на първите клинични цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирането на етиологията на синдромите на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер отвори нова глава в медицината - хромозомни заболявания.

През 60-те години на ХХ век. Благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика беше напълно утвърдена като специалност. Ролята на хроно-

* Поправен и допълнен с участието на д-р биол. науки I.N. Лебедева.

мозомни и геномни мутации в човешката патология, хромозомната етиология на много синдроми е дешифрирана рожденни дефектиразвитие, беше определена честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.

Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в растежа на тумора се оказа много важна.

Тъй като цитогенетичните методи, особено диференциалното оцветяване и молекулярната цитогенетика, се подобриха, се отвориха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа за малки промени в хромозомите.

В резултат на интензивно изследване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 45-50 години, доктрината за хромозомната патология, която има голямо значение V съвременна медицина. Тази област на медицината включва не само хромозомни заболявания, но и патология на пренаталния период (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии наближава 1000, от които няколкостотин форми имат клинично изразена картина и се наричат ​​синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невролог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.

Клиничното значение на хромозомната патология може да се прецени по честотата на аномалиите, представена в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1.Приблизителна честота на новородени с хромозомни аномалии

Таблица 5.2.Резултати от раждане на 10 000 бременности

Както се вижда от таблиците, цитогенетичните синдроми съставляват голяма част от репродуктивните загуби (50% сред спонтанните аборти през първия триместър), вродените малформации и умствената изостаналост. Като цяло хромозомните аномалии се срещат при 0,7-0,8% от живородените деца, а при жени, които раждат след 35 години, вероятността да имат дете с хромозомна патология се увеличава до 2%.

ЕТИОЛОГИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората се срещат само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия на автозоми, полизомия на полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомия), а сред монозомията се открива само монозомия X.

Що се отнася до хромозомните мутации, всички видове от тях са открити при хората (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). От клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на регион или частична монозомия за този регион, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременните методи на молекулярната цитогенетика позволяват да се открият малки делеции на генно ниво.

Реципрочен(взаимен) транслокациябез загуба на участъци от участващите в него хромозоми се нарича балансиран.Подобно на инверсията не води до патологични прояви в носителя. въпреки това

като резултат сложни механизмикросинговър и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети в носители на балансирани транслокации и инверсии могат да се образуват небалансирани гаметитези. гамети с частична дисомия или частична нулизомия (обикновено всяка гамета е монозомна).

Транслокация между две акроцентрични хромозоми със загуба на техните къси рамена води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсънов.Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Но такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да произведат 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомалните гамети трябва да доведат до монозомия на автозомите в зиготата и такива зиготи не се развиват.

Ориз. 5.1.Видове гамети при носители на Робъртсънова транслокация 21/14: 1 - монозомия 14 и 21 (нормални); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14

Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия върху акроцентрични хромозоми е една и съща.

В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който е наследил пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двете крайни области на хромозомата.

Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългите и късите рамена

Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, отделено след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с останалата част от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на един и същи хроматид

мозоми (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като независима единица заедно с останалия набор от хромозоми. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени на раменете си. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващата ръка), така и частична тризомия (за настоящата ръка).

Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.

Първият принцип е характерни за хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.

Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и

индивидуална хромозома - от друга. Следователно нозологичното разделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура е включена в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното разстройство (липса или излишък от хромозомен материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.

Втори принцип - определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.

Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат ​​соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Тези форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.

За появата на мозаечни форми, чиято клинична картина съвпада с пълните форми, са необходими най-малко 10% клетки с анормален набор.

Трети принцип - идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или фамилни форми).

ОТНОСНО наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Това също може да са случаи на тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и трипло-Х синдром произвеждат нормални и дисомични гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. Хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето наследствени случаи на хромозомни заболявания са свързани с Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече) хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват поради сложни хромозомни пренареждания по време на мейоза (конюгация, кросинговър).

По този начин, за точна диагнозатрябва да се определи хромозомно заболяване:

Тип мутация;

Хромозомата, участваща в процеса;

Форма (пълна или мозайка);

Появата в родословие е спорадичен или наследствен случай.

Такава диагноза е възможна само при цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.

ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИЯ В ОНТОГЕНЕЗАТА

Хромозомните аномалии водят до нарушаване на цялостния генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, развила се по време на еволюцията на всеки вид. Не е изненадващо, че патологичните ефекти на хромозомните и геномните мутации се проявяват на всички етапи от онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягайки тяхното образуване (особено при мъжете).

Хората се характеризират с висока честота на репродуктивни загуби в ранните етапи на постимплантационното развитие поради хромозомни и геномни мутации. Подробна информация за цитогенетиката ембрионално развитиелице можете да намерите в книгата на V.S. Баранова и Т.В. Кузнецова (виж препоръчаната литература) или в статията на I.N. Лебедев „Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: исторически аспекти и съвременна концепция“ на CD.

Изследването на първичните ефекти на хромозомните аномалии започва в началото на 60-те години на миналия век малко след откриването на хромозомните заболявания и продължава до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два свързани варианта: смъртност и вродени малформации.

Смъртност

Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват още от стадия на зиготата, като са един от основните фактори за вътрематочна смърт, която е доста висока при хората.

Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността все още не е диагностицирана нито клинично, нито лабораторно. Въпреки това, най-много информация за разнообразието от хромозомни нарушения ранни стадииразвитието на ембриона може да се получи от резултатите от предимплантационна генетична диагностика на хромозомни заболявания, извършена като част от процедурите за изкуствено осеменяване. Използване на молекулярни цитогенетични методи показан анализче честотата на числените хромозомни аномалии в предимплантационните ембриони варира между 60-85% в зависимост от групите изследвани пациенти, тяхната възраст, индикации за диагноза, както и броя на анализираните хромозоми по време на флуоресцентна хибридизация на място(FISH) върху интерфазните ядра на отделните бластомери. До 60% от ембрионите на етап 8-клетъчна морула имат мозаечна хромозомна конституция, а от 8 до 17% от ембрионите, според сравнителната геномна хибридизация (CGH), имат хаотичен кариотип: различни бластомери в такива ембриони носят различни варианти на числени хромозомни аномалии. Сред хромозомните аномалии в предимплантационни ембриони бяха идентифицирани тризомия, монозомия и дори нулизомия на автозоми, всички възможни вариантинарушения на броя на половите хромозоми, както и случаи на три- и тетраплоидия.

Такова високо ниво на кариотипни аномалии и тяхното разнообразие със сигурност оказват негативно влияние върху успеха на предимплантационните етапи на онтогенезата, нарушавайки ключови морфогенетични процеси. Около 65% от ембрионите с хромозомни аномалии спират развитието си още на етапа на уплътняване на морулата.

Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на някаква специфична форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап на развитие (времеви фактор) или в съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е съвсем разбираемо: тъй като приблизително 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия

malia нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (междуклетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).

Многобройни цитогенетични изследвания на материал от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртви раждания позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано се прекъсне бременността, толкова по-вероятно е това да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомните аномалии се срещат при 50% от абортите. При спонтанни аборти през втория триместър такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при загинали след 20-та гестационна седмица плод - в 7% от случаите.

Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.

Най-тежките форми на хромозомен дисбаланс възникват при ранни аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни автозомни тризомии (50%). Тризомиите за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на гените в тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.

Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълни автозомни монозомии. Последните рядко се откриват дори в материала от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на такъв дисбаланс.

Вродени малформации

Ако хромозомната аномалия няма смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последствия се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени дефекти

развитие, комбинации от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми (синдром на Даун, синдром на Wolf-Hirschhorn, котешки вик и др.).

Ефектите, причинени от еднородителски дисоми, могат да бъдат намерени по-подробно на компактдиска в статията на S.A. Назаренко „Наследствени заболявания, определени от еднородителски дисоми и тяхната молекулярна диагностика.“

Ефекти от хромозомни аномалии в соматичните клетки

Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието на патологични процеси в ранните периоди на онтогенезата (погрешно схващане, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомна болест). Техните ефекти могат да се видят през целия живот.

Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомни аномалиисе срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират имунни системио, ако се държат на извънземни. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии стават причина за злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелоидна левкемия. Облъчването и химическите мутагени предизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което, заедно с действието на други фактори, допринася за развитието на лъчева болест, аплазия костен мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.

ПАТОГЕНЕЗА

Въпреки добре проучената клинична картина и цитогенетика на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза дори при общ контурвсе още неясно. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на сложни фенотипове на хромозомни заболявания. Ключовата връзка в развитието на хромозомна болест във всеки

форма не е идентифицирана. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс на генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Дисбалансът на генотипа е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някакви специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.

Систематизирането на данните за механизмите на нарушения при хромозомни заболявания показва, че за всяка тризомия и частична монозомия могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.

Специфичниефектите трябва да бъдат свързани с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. Често при числени хромозомни нарушения няма строго пропорционална промяна в нивото на генна експресия, което се обяснява с дисбаланса на сложните регулаторни процеси в клетката. Така изследванията на пациенти със синдром на Даун позволиха да се идентифицират 3 групи гени, разположени на хромозома 21, в зависимост от промените в нивото на тяхната активност по време на тризомия. Първата група включва гени, чието ниво на експресия значително надвишава нивото на активност в дизомичните клетки. Предполага се, че именно тези гени определят формирането на основните клинични признаци на синдрома на Даун, които се регистрират при почти всички пациенти. Втората група се състои от гени, чието ниво на експресия частично се припокрива с нивото на експресия в нормален кариотип. Смята се, че тези гени определят образуването на променливи признаци на синдрома, които не се наблюдават при всички пациенти. И накрая, третата група включва гени, чиито нива на експресия в дизомични и тризомични клетки са практически еднакви. Очевидно е най-малко вероятно тези гени да участват във формирането на клиничните признаци на синдрома на Даун. Трябва да се отбележи, че само 60% от гените, разположени на хромозома 21 и експресирани в лимфоцити, и 69% от гените, експресирани във фибробласти, принадлежат към първите две групи. Някои примери за такива гени са дадени в табл. 5.3.

Таблица 5.3.Дозозависими гени, които определят формирането на клинични признаци на синдрома на Даун при тризомия 21

Край на таблица 5.3

Биохимичното изследване на фенотипа на хромозомните заболявания все още не е довело до разбиране на патогенезата на вродените нарушения на морфогенезата, възникващи в резултат на хромозомни аномалии в широкия смисъл на думата. Все още е трудно да се свържат откритите биохимични аномалии с фенотипните характеристики на заболяванията на органно и системно ниво. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или броят на протеините, чиито гени са локализирани върху хромозоми, които не участват в дисбаланса, винаги се променя значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин за хромозомни заболявания.

Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания може да бъде причинено от промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на множество копия. Тези гени включват гени за rRNA и tRNA, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключови етапи от клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти на този дисбаланс?

групи гени, все още не е известно как се компенсира техният дефицит или излишък.

Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с промени в хетерохроматина в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчното делене, клетъчния растеж и други биологични функции е извън съмнение. По този начин неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата, които със сигурност играят решаваща роля при вродените малформации.

Голямото количество фактически материал дава възможност за сравнение на клиничния фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).

Общото за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациална дисморфия, вродени малформации на вътрешни и външни органи, бавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, умствена изостаналост, дисфункция на нервната, ендокринната и имунната система. За всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни аномалии, частично припокриващи се (съвпадащи) в различни синдроми. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват като строго определена комбинация от аномалии в развитието, която се използва в клиничната и патологоанатомичната диагностика.

Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации, като основна фенотипна проява на хромозомни заболявания, се формират в ранната ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза всички основни малформации вече са налице (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и множествено увреждане на телесните системи обяснява част от общата клинична картина на различните хромозомни заболявания.

Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори:

Индивидуалността на хромозомата или нейната област, участваща в аномалията (специфичен набор от гени);

Тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична);

Размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал;

Степента на мозаечност на тялото по отношение на аберантни клетки;

Генотипа на организма;

Условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).

Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследване на клинични данни при хора се потвърждава напълно относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните области на хромозомите, доказана при други видове. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само за автозоми, богати на хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (преди пентазомията) на половите хромозоми, в която Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматични.

Клиничното сравнение на пълната и мозаечната форма на заболяването показва, че мозаечните форми са средно по-леки. Това изглежда се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.

Докато изучаваме фено- и кариотипни корелации с различна степен на хромозомна мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за определен синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки хромозомни сегменти. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се появяват с тризомия на сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "Cry the Cat" с делеции на късото рамо на автозома 5, най-важното средна частсегмент (5р15). Характерните черти на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на хромозомния сегмент 18q11.

Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, обусловен от генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от летален ефект до незначителни отклонения в развитието. Така 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има различни клинични прояви. Монозомия на Х-хромозомата при новородени (синдром на Шерешевски)

Търнър) е 10% от всички ембриони, монозомни на Х-хромозомата (останалите умират), а ако вземем предвид предимплантационната смърт на зиготите X0, тогава живородените със синдром на Шерешевски-Търнър съставляват само 1%.

Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и техният брой непрекъснато нараства.

КЛИНИЧНА И ЦИТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Синдром на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800 и няма никакви времеви, етнически или географски различия, когато родителите са на една и съща възраст. Честотата на ражданията на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жени на възраст 45 години е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (преди 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на честотата на ражданията на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на жените, които раждат по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години, в общия брой жени раждане). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Увеличаването на случаите на синдром на Даун с увеличаване на възрастта на майката е известно, но по-голямата част от децата със синдром на Даун все още се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.

Ориз. 5.3.Зависимост на раждаемостта на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва „групирането“ на ражданията на деца със синдром на Даун в определени периоди от време в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразделяне на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21 поради неразпадане на хромозома в мейозата. Приносът на майчината недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 85-90%, а бащината недизюнкция е само 10-15%. Освен това приблизително 75% от нарушенията възникват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47,+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия, подобна на Робертсонови транслокации между акроцентрици (D/21 и G/21). Около 1/4 от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато 3/4 от транслокациите възникват de novo.Основните видове хромозомни аномалии, открити при синдрома на Даун, са представени в таблица. 5.4.

Таблица 5.4.Основни видове хромозомни аномалии при синдром на Даун

Съотношението момчета към момичета със синдром на Даун е 1:1.

Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерена пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много симптоми на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. Краниофациалните дисморфии включват монголоидна форма на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна е наричан монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език и деформирани уши (фиг. , 5.4). Мускулна хипото-

Ориз. 5.4.Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, шаранова уста, страбизъм)

nia се комбинира с отпуснатост на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса, и т.н.). Стомашно-чревните дефекти са редки.

Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун

Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, четирипръстна или „маймунска“ гънка на лявата ръка)

Диагнозата синдром на Даун се поставя въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях показва надеждно синдром на Даун:

Сплескване на лицевия профил (90%);

Липса на сукателен рефлекс (85%);

Мускулна хипотония (80%);

Монголоиден участък на палпебралните фисури (80%);

Излишна кожа на шията (80%);

Разхлабени стави (80%);

Диспластичен таз (70%);

Диспластични (деформирани) уши (60%);

Клинодактилия на малкия пръст (60%);

Четирипръстна гънка (напречна линия) на дланта (45%).

Динамиката на физическото и психическото развитие на детето е от голямо значение за диагностицирането - със синдрома на Даун то се забавя. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне нивото на имбецилност без специални методиобучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни и търпеливи, когато учат. IQ (IQ)при различните деца може да варира от 25 до 75.

Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Те са с поднормено тегло и тежка хиповитаминоза.

Вродени дефекти вътрешни органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често води до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на възстановителните системи (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се провежда с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца на родители и техните роднини.

Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва директни препоръки

насоки за ограничаване на раждаемостта при възрастни жени възрастова група, тъй като рискът според възрастта остава доста нисък, особено като се вземат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Родителите често са недоволни от начина, по който лекарят ги информира за диагнозата синдром на Даун при тяхното дете. Синдромът на Даун обикновено може да бъде диагностициран въз основа на фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да информирате родителите възможно най-скоро след раждането на бебето, поне за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да предоставите достатъчно информация в отговор на незабавни въпроси и да поддържате контакт с родителите, докато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения между съпрузите и описание на тестовете и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като майката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето става обект на директен разговор. През този период е твърде рано да се натоварват родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции изискват време за разбиране.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като: „Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Необходимо е да се представи картина, нарисувана с широки щрихи, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

85% от децата със синдром на Даун, родени в Русия (в Москва - 30%), са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноценни членове на семейството.

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно.

Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храненето трябва да е пълноценно. Необходими са внимателни грижи за болно дете и защита от вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големите успехи в запазването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигуряват от специални методи на обучение, укрепване на физическото здраве от ранна детска възраст и някои форми на лекарствена терапия, насочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейства. Средна продължителностПродължителността на живота на такива пациенти в индустриализираните страни е 50-60 години.

Синдром на Патау (тризомия 13)

Синдромът на Патау е идентифициран като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на цитогенетично изследване на деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Patau сред новородените е 1: 5000-7000. Има цитогенетични варианти на този синдром. Проста пълна тризомия 13 като последица от неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от тип D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомична картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различават.

Съотношението между половете при синдрома на Patau е близо до 1: 1. Децата със синдром на Patau се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Патау е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично обединена група от ранни (и следователно тежки) нарушения на образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена, често се среща и тригоноцефалия. Челото е наклонено, ниско; очните фисури са тесни, мостът на носа е хлътнал, ушите са ниски и деформирани

Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau (тригоноцефалия (b); двустранна цепнатина на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) уши; микрогения (a); флексорна позиция на ръцете)

модифициран. Типичен признак на синдрома на Патау са цепнатините. Горна устнаи небцето (обикновено двустранно). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти на преградата на сърцето, непълна чревна ротация, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (обикновено двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различните симптоми при деца със синдром на Патау по системи е както следва: лице и мозъчна част на черепа - 96,5%, мускулно-скелетна система- 92,6%, централна нервна система - 83,3%, очна ябълка - 77,1%, сърдечно-съдова система - 79,4%, храносмилателни органи - 50,6%, пикочна система - 60,6%, полови органи - 73, 2%.

Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни дефекти в развитието. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1-годишна възраст). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).

Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) имат определени характеристики, които съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичните изследвания са показани във всички случаи, включително и при починали деца. Необходима е точна цитогенетична диагноза, за да се прогнозира здравето на бъдещите деца в семейството.

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.

Синдром на Едуардс (тризомия 18)

В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразминаване в ранните етапи на смачкване). Формите на транслокация са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението момчета към момичета е 1:3. Причините за преобладаването на момичетата сред пациентите все още не са ясни.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 5.8-5.11 показват дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталиите. Черепът е с долихоцефална форма; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушите са деформирани и ниско поставени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. Спинална

Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката)

Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възрастта на детето е 2 месеца)

Ориз. 5.10.Клатисто стъпало (петата стърчи, сводът увисва)

Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия)

херния и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се проявяват само частично: лицето и мозъчната част на черепа - 100%, опорно-двигателния апарат - 98,1%, централната нервна система - 20,4%, очите - 13,61%, сърдечно-съдовата система - 90,8% , храносмилателни органи - 54,9%, пикочна система - 56,9%, полови органи - 43,5%.

Както се вижда от представените данни, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са промени в черепа и лицето, мускулно-скелетната система и малформации на сърдечно-съдовата система.

Деца със синдром на Едуардс умират в ранна възраст(90% до 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патологично-анатомичната диференциална диагноза на синдрома на Едуардс е сложна, поради което във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).

Тризомия 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично мозаицизмът се определя върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. При новородените тризомията 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението момчета към момичета е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) се отнасят за мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в тесен смисъл не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Тризомия 8 е резултат от нова мутация (хромозомно неразделяне) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация по време на гаметогенезата.

Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници.

Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина)

Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (интелектуално увреждане, големи щръкнали уши с опростен модел)

Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави с тризомия 8

Причините за такива вариации са неизвестни. Не е открита корелация между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.

Заболяването се характеризира най-вече с отклонения в структурата на лицето, дефекти на опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело (72%), страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнато), дебели устни, обърната долна устна (80,4%), големи уши с дебели лобове, ставни контрактури (при 74%), камптодактилия, пателарна аплазия (при 60,7%), дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички (при 85,5%), четирицифрена гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива гръбначни аномалии (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра.

Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.

Няма специфични методи за лечение. Хирургичните интервенции се извършват по жизнени показания.

Полизомия на половите хромозоми

Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - комбинации от различни клонове. Общата честота на полизомията на X- или Y-хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. Това са главно полизомии XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. Таблица 5.5 показва видовете полизомия по полови хромозоми.

Таблица 5.5.Видове полизомия на половите хромозоми при хората

Обобщените данни за честотата на децата с аномалии на половите хромозоми са представени в таблица. 5.6.

Таблица 5.6.Приблизителна честота на децата с аномалии на половите хромозоми

Синдром Triplo-X (47,XXX)

Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1: 1000. Жените с XXX кариотип в пълен или мозаичен вариант имат като цяло нормални физически и умствено развитие, обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х-хромозоми са хетерохроматинизирани (две полови хроматинови тела) и само една функционира, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие и има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и спонтанни аборти е повишен.

Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с triplo-X имат репродуктивна дисфункция (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните полови органи (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, са слабо изразени и не служат като причина за консултация с лекар.

Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани аномалии в умственото развитие, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Но жените дори с тетразомия на X хромозомата имат потомство. Вярно е, че такива жени имат повишен риск от раждане на момиче с triplo-X или момче със синдром на Klinefelter, тъй като триплоидните оогонии образуват монозомични и дизомни клетки.

Синдром на Клайнфелтер

Включва случаи на полизомия на половата хромозома, при които има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY. Този синдром (в пълна и мозаечна версия) се среща с честота 1: 500-750 новородени момчета. Полизомичните варианти с голям брой X и Y хромозоми (вижте Таблица 5.6) са редки. Клинично те също се отнасят до синдрома на Клайнфелтер.

Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. Преди пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко изоставане в умственото развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.

Пациентите са високи, имат женско телосложение, гинекомастия и слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).

Синдром на дисомия

върху Y хромозомата (47,XYY)

Среща се с честота 1:1000 новородени момчета. Повечето мъже с този набор от хромозоми се различават леко от тези с нормален набор от хромозоми по физическо и умствено развитие. Те са малко над средния ръст, умствено развити и не са дисморфични. Няма забележими отклонения в половото развитие, хормоналния статус или плодовитостта при повечето XYY индивиди. Няма повишен риск от раждане на деца с хромозомни аномалии при XYY индивиди. Почти половината от момчетата 47, XYY се нуждаят от допълнителна педагогическа помощ поради забавено развитие на речта, затруднения в четенето и произношението. Коефициентът на интелигентност (IQ) е средно с 10-15 точки по-нисък. Поведенческите характеристики включват дефицит на вниманието, хиперактивност и импулсивност, но без изразена агресия или психопатологично поведение. През 1960-70-те години беше заявено, че делът на мъжете XYY се е увеличил в затворите и психиатрични болници, особено сред високите. В момента тези предположения се считат за неверни. Въпреки това е невъзможно

Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок ръст, гинекомастия, пубисно окосмяване по женски тип

прогнозирането на резултата от развитието в отделни случаи прави идентифицирането на XYY плода една от най-трудните задачи в генетичното консултиране при пренатална диагностика.

Синдром на Шерешевски-Търнър (45,Х)

Това единствената формамонозомия при живородени. Най-малко 90% от зачатията с кариотип 45.X се прекъсват спонтанно. Монозомията X представлява 15-20% от всички абнормни кариотипове на аборт.

Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1: 2000-5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия, други форми на хромозомни аномалии на половите хромозоми се откриват във всички клетки (45, X). Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни варианти на мозаицизма. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45,X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само в 15-20% от бащин произход.

В други случаи синдромът се причинява от различни видове мозаицизъм (обикновено 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми и пръстенни хромозоми.

Хипогонадизъм, недоразвитие на половите органи и вторичните полови белези;

Вродени малформации;

Нисък ръст.

От страна на репродуктивната система, липса на гонади (гонадна агенезия), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, оскъдно пубисно и аксиларно окосмяване, недоразвитие на млечните жлези, естрогенен дефицит, излишък на хипофизни гонадотропини. Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.

Появата на пациентите е доста уникална (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфедем на краката (фиг. 5.16), краката, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношеска възраст се открива забавяне на растежа, в

Ориз. 5.16.Лимфен оток на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки изпъкнали нокти

Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези)

развитие на вторични полови белези (фиг. 5.17). При възрастни скелетни нарушения, краниофациална дисморфия, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, бъчвовидна форма гръден кош, ниско окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза, епикантус, ретрогения, ниско разположение на ушите. Височината на възрастните пациенти е с 20-30 см под средната. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (монозомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клонингите 46XX:45X.

Таблица 5.7 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.

Таблица 5.7.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява

Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е сложно:

Реконструктивна хирургия (вродени малформации на вътрешните органи);

Пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.);

Хормонално лечение(естрогени, растежен хормон);

Психотерапия.

Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генетично модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлива височина и да водят пълноценен живот.

Синдроми на частична анеуплоидия

Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или едновременно с двата ефекта на различни променени участъци от хромозомния набор. Към днешна дата са открити около 1000 различни варианта на хромозомни мутации, наследени от родители или възникващи в ранна ембриогенеза. Клиничните форми на хромозомните синдроми обаче се считат само за тези пренареждания (има около 100), за които

Описани са няколко пробанда със съвпадение на характера на цитогенетичните промени и клиничната картина (съотношение на кариотипа и фенотипа).

Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточно кръстосване на хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможно заличаванията да се появят първоначално в гамета или в клетка в ранните етапи на разцепване.

Частичните анеуплоидии, подобно на пълните, причиняват резки отклоненияв развитие, следователно принадлежат към групата на хромозомните болести. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип на частичните анеуплоидии съвпада с този на пълните форми (синдром на Shereshevsky-Turner, синдром на Edwards, синдром на Down). В тези случаи говорим за частична анеуплоидия в така наречените хромозомни участъци, критични за развитието на синдрома.

Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на хромозомната област, участваща в пренареждането, може да е важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Общи моделиТрудно е да се идентифицират корелациите между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации, тъй като много форми на частична анеуплоидия се елиминират в ембрионалния период.

Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частични автозомни анеуплоидии (забавяне на пренаталното развитие, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, очевидно ниско поставени уши, микрогнатия, клинодактилия и др.) ; комбинации от находки, типични за този синдром. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които не са клинично значими) са неспецифичните ефекти на самия автозомен дисбаланс, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.

Хромозомните синдроми, причинени от частични анеуплоидии, споделят общите свойства на всички хромозомни заболявания:

вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфия), нарушение на постнаталната онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.

Синдром на плача на котката

Това е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.

Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ на взискателно котешко мяукане или плач. Поради тази причина синдромът е наречен "синдром на плача на котката". Честотата на синдрома е доста висока за синдромите на делеция - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клиничната картина на този синдром са добре проучени.

Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба от 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, малка част е рядкост. За развитието на клиничната картина на синдрома 5p няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малък регион в късото рамо на хромозома 5 (5p15.1-15.2) е отговорен за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (естествено, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.

Клиничната картина на 5p-синдрома варира значително при отделните пациенти в зависимост от комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се причинява от промени в ларинкса (стесняване, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лунообразно лице, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоидна форма на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18, 5.19) . Ушите са деформирани и разположени ниско. В допълнение, вродени сърдечни дефекти и някои

Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "котешкия плач" (микроцефалия, лунообразно лице, епикантус, хипертелоризъм, широк плосък носов мост, ниско поставени уши)

Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдрома на „плачещата котка“.

други вътрешни органи, промени в опорно-двигателния апарат (синдактилия на краката, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Открива се мускулна хипотония и понякога диастаза на мускулите на правия коремен мускул.

Експресивност индивидуални знации клиничната картина като цяло се променя с възрастта. Така „котешкият плач“, мускулната хипотония, луновидното лице изчезват почти напълно с възрастта, а микроцефалията се разкрива по-ясно, психомоторното недоразвитие и страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите със синдром на 5p зависи от тежестта на вродените дефекти на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото на медицинско обслужване и ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има отделни описания на пациенти на възраст над 50 години.

Във всички случаи на пациентите и техните родители се показва цитогенетично изследване, тъй като един от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини делеция на региона

5р15.1-15.2.

Синдром на Wolf-Hirschhorn (частична монозомия 4p-)

Причинява се от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirschhorn се проявява с множество вродени дефекти, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се отбелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Wolf-Hirschhorn имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, клюнен нос, хипертелоризъм, епикантус, анормални ушни миди (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоидна форма на очите, малки

Ориз. 5.20.Деца със синдром на Волф-Хиршхорн (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни пини, страбизъм, микрогения, птоза)

реплика уста, хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на стъпалото и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).

Жизнеността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.

Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В приблизително 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, докато родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи са причинени от транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.

Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на ражданията на деца със синдром на Wolf-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).

Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9 (9p+)

Това е най-честата форма на частична тризомия (публикувани са около 200 съобщения за такива пациенти).

Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоидна форма на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, увиснали ъгли на устата, ниско поставени изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.

Други вродени аномалии, общи за всички хромозомни заболявания, са по-редки: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.

Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена (средното телесно тегло на новородените е 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.

Цитогенетиката на 9p+ синдрома е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирани транслокации (фамилни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p.

Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени уши, дебели устни, къс врат): а - 3-годишно дете; b - жена на 21 години

Клиничните прояви на синдрома са еднакви за различните цитогенетични варианти, което е разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени за част от късото рамо на хромозома 9.

Синдроми, причинени от микроструктурни аберации на хромозомите

Тази група включва синдроми, причинени от незначителни, до 5 милиона bp, делеции или дублирания на строго определени участъци от хромозоми. Съответно те се наричат ​​синдроми на микроделеция и микродупликация. Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но по-късно, с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярна цитогенетика), е установена истинската етиология на тези заболявания. Използвайки CGH върху микрочипове, стана възможно да се открият делеции и дублирания на хромозоми, простиращи се до един ген със съседни региони, което направи възможно не само значително разширяване на списъка на синдромите на микроделеция и микродупликация, но и доближаване до

разбиране на генофенотипните корелации при пациенти с микроструктурни хромозомни аберации.

Чрез примера за дешифриране на механизмите на развитие на тези синдроми може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ и молекулярно-генетичните методи в клиничната цитогенетика. Това дава възможност да се дешифрира природата на неизяснени досега наследствени заболявания, както и да се изяснят функционалните зависимости между гените. Очевидно е, че развитието на синдроми на микроделеция и микродупликация се основава на промени в дозировката на гена в хромозомната област, засегната от пренареждането. Все още обаче не е установено какво точно е в основата на формирането на повечето от тези синдроми - липсата на специфичен структурен ген или по-разширена област, съдържаща няколко гена. Заболявания, които възникват в резултат на микроделеции на хромозомна област, съдържаща няколко генни локуса, се предполага, че се наричат ​​синдроми на съседни гени. За формирането на клиничната картина на тази група заболявания е фундаментално важно отсъствието на продукта на няколко гена, засегнати от микроделеция. По своята същност синдромите на съседни гени са на границата между менделските моногенни заболявания и хромозомните заболявания (фиг. 5.22).

Ориз. 5.22.Размерът на геномните пренареждания при различни видове генетични заболявания. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Архитектура на генома, пренареждания и геномни нарушения // Тенденции в генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичен пример за такова заболяване е синдромът на Prader-Willi, който възниква в резултат на микроделеция от 4 милиона bp. в областта q11-q13 на хромозома 15 от бащин произход. Микроделецията при синдрома на Prader-Willi засяга 12 отпечатани гена (SNRPN, NDN, MAGEL2и редица други), които обикновено се експресират само от бащината хромозома.

Също така остава неясно как състоянието на локуса на хомоложната хромозома влияе върху клиничната проява на синдромите на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез инактивиране на туморни супресори (ретинобластом, тумор на Wilms), клиниката на други синдроми се причинява не само от делеции като такива, но и от феномена на хромозомния импринтинг и унипарентални дисомии (Prader-Willi синдроми на Ангелман, Беквит-Видеман). Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. Таблица 5.8 предоставя примери за някои синдроми, причинени от микроделеции или микродупликации на малки фрагменти от хромозоми.

Таблица 5.8.Обща информация за синдромите, причинени от микроделеции или микродупликации на хромозомни области

Продължение на таблица 5.8

Край на таблица 5.8

Повечето синдроми на микроделеция/микродупликация са редки (1:50 000-100 000 раждания). Клиничната им картина обикновено е ясна. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, поради прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини

Ориз. 5.23.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози

Ориз. 5.24.Момче със синдром на Прадер-Уили

Ориз. 5.25.Момиче със синдром на Ангелман

Ориз. 5.26.Дете със синдром на DiGeorge

родители на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.

Ориз. 5.27.Напречните вдлъбнатини на ушната мида са типичен симптом на синдрома на Beckwith-Wiedemann (обозначени със стрелка)

Клиничните прояви на синдромите варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителския произход на микрореорганизацията - дали е наследена от бащата или от майката. В последния случай говорим за импринтинг на хромозомно ниво. Този феномен е открит по време на цитогенетично изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая се наблюдава микроделеция в хромозома 15 (секция q11-q13). Само молекулярните цитогенетични методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.8). Областта q11-q13 на хромозома 15 дава толкова изразен ефект

импринтинг, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.28) или мутации с импринтинг ефект.

Както може да се види на фиг. 5.28, дисомия на майчина хромозома 15 причинява синдром на Prader-Willi (тъй като липсва q11-q13 областта на бащината хромозома). Същият ефект се постига чрез делеция на същия регион или мутация в бащината хромозома с нормален (двоен родител) кариотип. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Ангелман.

По-подробна информация за геномната архитектура и наследствените заболявания, причинени от микроорганизми структурни нарушенияхромозоми, може да се намери в едноименната статия на S.A. Назаренко на компактдиск.

Ориз. 5.28.Три класа мутации при синдрома на Prader-Willi (PWS) и Angelman (SA): M - майка; О - баща; URD - еднородителска дисомия

ФАКТОРИ ЗА ПОВИШЕН РИСК ОТ РАЖДАНЕ НА ДЕЦА С ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) се случва спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Въпреки това действителните причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.

Тествани са много хипотези за неразпадане на хромозомите (сезонност, раса-етническа принадлежност, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, семейно натрупване, лечение с лекарствамайки, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболявания при жените). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не може да се изключи генетична предразположеност към заболяването. Въпреки че повечето случаи на неразпадане на хромозомите при хората са спорадични, може да се предположи, че това е генетично обусловено до известна степен. Това се доказва от следните факти:

Потомството с тризомия се появява многократно при едни и същи жени с честота най-малко 1%;

Роднините на пробанд с тризомия 21 или други анеуплоидии имат леко повишен риск от раждане на дете с анеуплоидия;

Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;

Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от предвидената от честотата на отделните анеуплоидии.

Биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, включват възрастта на майката, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.9, Фиг. 5.29). Както се вижда от табл. 5.9, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване, причинено от анеуплоидия, постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост се проявява най-ясно при тризо-

Ориз. 5.29.Зависимост на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката: 1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през втория триместър; 3 - Синдром на Даун през втория триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените

mii 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.

Таблица 5.9.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката

На фиг. Фигура 5.29 показва, че честотата на спонтанните аборти също нараства с възрастта, която до 45-годишна възраст нараства 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти са до голяма степен причинени (до 40-45%) от хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.

Факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители бяха обсъдени по-горе. По същество от многобройните предполагаеми фактори само два са важни за планирането на бременността, или по-скоро са строги показанияза пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.

Цитогенетичните изследвания при семейни двойки ни позволяват да идентифицираме кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенни хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава Носителят на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично с транслокации).

места 13/13, 21/21), или раждането на деца със синдром на Патау (13/13) или синдром на Даун (21/21).

За да се изчисли рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване в случай на анормален кариотип при родителите, бяха съставени емпирични таблици на риска. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към поставяне на диагноза в ембриона или плода.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

Изохромозоми

Отпечатване на хромозомно ниво Изодизомия

История на откриването на хромозомни заболявания

Класификация на хромозомните заболявания

Пръстенови хромозоми

Корелация на фено- и кариотип

Микроделеционни синдроми

Общи клинични характеристики на хромозомните заболявания

Еднородителски дисомии

Патогенеза на хромозомните заболявания

Показания за цитогенетична диагностика

Робъртсънови транслокации

Балансирани реципрочни транслокации

Видове хромозомни и геномни мутации

Рискови фактори за хромозомни заболявания

Хромозомни аномалии и спонтанни аборти

Частични монозомии

Частични тризомии

Честота на хромозомните заболявания

Ефекти от хромозомни аномалии

Баранов V.S., Кузнецова T.V.Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: научни и практически аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 стр.

Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране: атлас-справочник. - 3-то изд., доп. и обработени - М.: Т-во научни публикации KMK; Авторска академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А.Хромозомна променливост и човешко развитие. - Томск: Издателство на Томския държавен университет, 1993 г. -

200 s.

Прокофиева-Белговская А.А.Основи на човешката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузирев В.П., Степанов В.А.Патологична анатомия на човешкия геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: Висше училище, 1991. - 247 с.

Статията е базирана на работата на проф. Буе.

Спирането на развитието на ембриона впоследствие води до изхвърляне на оплодената яйцеклетка, което се проявява под формата на спонтанен аборт. В много случаи обаче развитието спира на много ранен етап и самият факт на зачеването остава неизвестен за жената. В голям процент от случаите подобни спонтанни аборти са свързани с хромозомни аномалии в ембриона.

Спонтанни аборти

Спонтанните аборти, определени като „спонтанно прекъсване на бременността между момента на зачеването и периода на жизнеспособност на плода“, в много случаи са много трудни за диагностициране: голям брой спонтанни аборти се случват на много ранен етап: няма забавяне менструация, или това забавяне е толкова малко, че самата жена не подозира, че е бременна.

Клинични данни

Експулсирането на яйцеклетката може да настъпи внезапно или може да бъде предшествано от клинични симптоми. По-често риск от спонтанен абортпроявява се с кърваво течение и болка в долната част на корема, преминаваща в контракции. Това е последвано от изхвърляне на оплодената яйцеклетка и изчезване на признаците на бременност.

Клиничният преглед може да разкрие несъответствие между изчислената гестационна възраст и размера на матката. Нивата на хормоните в кръвта и урината могат да бъдат рязко намалени, което показва липса на жизнеспособност на плода. Ултразвуковото изследване ви позволява да изясните диагнозата, разкривайки или липсата на ембрион („празна яйцеклетка“), или забавяне на развитието и липса на сърдечен ритъм

Клиничните прояви на спонтанен аборт варират значително. В някои случаи спонтанният аборт остава незабелязан, в други е придружен от кървене и може да наложи кюретаж на маточната кухина. Хронологията на симптомите може косвено да посочи причината за спонтанен аборт: кървави въпросиот ранните етапи на бременността, спирането на растежа на матката, изчезването на признаци на бременност, "тих" период за 4-5 седмици и след това експулсиране на оплодената яйцеклетка най-често показват хромозомни аномалии на ембриона и съответствието на период на развитие на ембриона с периода на спонтанен аборт говори в полза на майката причини за спонтанен аборт бременност.

Анатомични данни

Анализът на материал от спонтанни аборти, чието събиране започва в началото на ХХ век в института Карнеги, разкрива огромен процент аномалии в развитието сред ранните аборти

През 1943 г. Hertig и Sheldon публикуват резултатите от патологично изследване на материал от 1000 ранни спонтанни аборта. Майчински причините изключват спонтанен аборт в 617 случая. Настоящите данни показват, че мацерираните ембриони в очевидно нормални мембрани също могат да бъдат свързани с хромозомни аномалии, които възлизат на около 3/4 от всички случаи в това проучване.

Морфологично изследване на 1000 аборта (по Hertig и Sheldon, 1943)
Груби патологични нарушения на яйцеклетката: оплодена яйцеклетка без ембрион или с недиференциран ембрион	489
Локални аномалии на ембрионите	32
Аномалии на плацентата	96	617
Оплодена яйцеклетка без груби аномалии
с накиснати зародиши	146
		763
с немацерирани ембриони	74
Аномалии на матката	64
Други нарушения	99

По-нататъшни проучвания от Микамо и Милър и Полша позволиха да се изясни връзката между времето на спонтанния аборт и честотата на нарушения в развитието на плода. Оказа се, че колкото по-кратък е периодът на спонтанен аборт, толкова по-висока е честотата на аномалиите. В материалите на спонтанни аборти, настъпили преди 5-та седмица след зачеването, в 90% от случаите се откриват макроскопски морфологични аномалии на феталното яйце, с период на спонтанен аборт от 5 до 7 седмици след зачеването - в 60%, с период от повече повече от 7 седмици след зачеването - в по-малко от 15-20%.

Важността на спирането на развитието на ембриона при ранни спонтанни аборти е показана преди всичко от фундаменталните изследвания на Артър Хертиг, който през 1959 г. публикува резултатите от изследване на човешки ембриони до 17 дни след зачеването. Това е плод на неговия 25-годишен труд.

При 210 жени на възраст под 40 години, подложени на хистеректомия (отстраняване на матката), датата на операцията е сравнена с датата на овулация (възможно зачеване). След операцията матките бяха подложени на най-задълбочено хистологично изследване за идентифициране на възможна краткосрочна бременност. От 210 жени само 107 бяха задържани в проучването поради откриването на признаци на овулация и липсата на груби нарушения на тръбите и яйчниците, които биха попречили на бременността. Бяха открити 34 гестационни торбички, от които 21 гестационни торбички бяха очевидно нормални, а 13 (38%) имаха очевидни признаци на аномалии, които според Хертиг непременно биха довели до спонтанен аборт или на етапа на имплантиране, или малко след имплантирането. Тъй като по това време не е било възможно да се проведат генетични изследвания на оплодени яйцеклетки, причините за нарушенията в развитието на ембрионите остават неизвестни.

При преглед на жени с потвърдена плодовитост (всички пациентки са имали няколко деца) е установено, че една от три оплодени яйцеклетки има аномалии и е абортирана преди появата на признаци на бременност.

Епидемиологични и демографски данни

Неясните клинични симптоми на ранните спонтанни аборти водят до факта, че доста голям процент от краткосрочните аборти остават незабелязани от жените.

При клинично потвърдени бременности приблизително 15% от всички бременности завършват със спонтанен аборт. Повечето спонтанни аборти (около 80%) се случват през първия триместър на бременността. Въпреки това, ако вземем предвид факта, че спонтанните аборти често се случват 4-6 седмици след спиране на бременността, можем да кажем, че повече от 90% от всички спонтанни аборти са свързани с първия триместър.

Специални демографски изследвания позволиха да се изясни честотата на вътрематочната смъртност. И така, френски и бирмански през 1953 - 1956 г. записва всички бременности сред жени на остров Канай и показва, че от 1000 бременности, диагностицирани след 5 седмици, 237 не са довели до раждане на жизнеспособно дете.

Анализът на резултатите от няколко проучвания позволи на Leridon да състави таблица на вътрематочната смъртност, която включва и неуспехи на оплождането (полов акт в оптималното време - в рамките на 24 часа след овулацията).

Пълна таблица на вътрематочна смъртност (на 1000 яйцеклетки, изложени на риск от оплождане) (по Leridon, 1973)
Седмици след зачеването	Спиране на развитието, последвано от експулсиране	Процент на продължаващите бременности
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - невъзможност за зачеване

Всички тези данни показват огромна честота на спонтанни аборти и важната роля на нарушенията в развитието на яйцеклетката в тази патология.

Тези данни отразяват общата честота на нарушенията в развитието, без да се подчертават сред тях специфични екзо- и ендогенни фактори (имунологични, инфекциозни, физични, химични и др.).

Важно е да се отбележи, че независимо от причината за увреждащите ефекти, при изследване на материала от спонтанни аборти се открива много висока честота генетични нарушения(хромозомни аберации (най-добре проучени днес) и генни мутации) и аномалии в развитието, като дефекти на невралната тръба.

Хромозомни аномалии, отговорни за спиране на развитието на бременността

Цитогенетичните изследвания на материал от спонтанен аборт позволиха да се изясни природата и честотата на някои хромозомни аномалии.

Обща честота

Когато се оценяват резултатите от големи серии от анализи, трябва да се има предвид следното. Резултатите от проучвания от този вид могат да бъдат значително повлияни от следните фактори: методът на събиране на материал, относителната честота на по-ранни и по-късни аборти, делът на материала за индуциран аборт в изследването, който често не може да бъде точно оценен, успехът на култивиране на абортни клетъчни култури и хромозомен анализ на материала, фини методи за обработка на мацериран материал.

Общата оценка на честотата на хромозомните аберации при спонтанен аборт е около 60%, а през първия триместър на бременността - от 80 до 90%. Както ще бъде показано по-долу, анализът, базиран на етапите на развитие на ембриона, ни позволява да направим много по-точни заключения.

Относителна честота

Почти всички големи изследвания на хромозомни аберации в материал от спонтанен аборт са дали удивително сходни резултати по отношение на природата на аномалиите. Количествени аномалиисъставляват 95% от всички аберации и се разпределят както следва:

Количествени хромозомни аномалии

Различни видове количествени хромозомни аберации могат да бъдат резултат от:

• неуспехи на мейотичното делене: говорим за случаи на „неразпадане“ (неразделяне) на сдвоени хромозоми, което води до появата на тризомия или монозомия. Неразделяне може да възникне по време на първото или второто мейотично делене и може да включва както яйцеклетки, така и сперма.
• неуспехи, възникващи по време на оплождането:: случаи на оплождане на яйцеклетка от два сперматозоида (диспермия), което води до триплоиден ембрион.
• неуспехи, които възникват по време на първите митотични деления: Пълна тетраплоидия възниква, когато първото делене води до дублиране на хромозоми, но не разделяне на цитоплазмата. Мозайки възникват в случай на подобни неуспехи на етапа на следващите раздели.

Монозомия

Монозомията X (45,X) е една от най-честите аномалии в материал от спонтанни аборти. При раждането съответства на синдрома на Шерешевски-Търнър и при раждането е по-рядко срещан от други количествени аномалии на половите хромозоми. Тази поразителна разлика между относително високата честота на допълнителни X хромозоми при новородени и относително рядкото откриване на монозомия X при новородени показва високата смъртност на монозомия X при плода. В допълнение, заслужава да се отбележи много високата честота на мозайки при пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър. В материала на спонтанните аборти, напротив, мозайките с монозомия X са изключително редки. Данните от изследвания показват, че само по-малко от 1% от всички случаи на монозомия X достигат термина. Автозомните монозомии в материалите за спонтанен аборт са доста редки. Това е в рязък контраст с високата честота на съответните тризомии.

Тризомия

В материала от спонтанни аборти тризомиите представляват повече от половината от всички количествени хромозомни аберации. Трябва да се отбележи, че в случаите на монозомия липсващата хромозома обикновено е Х-хромозомата, а в случаите на излишни хромозоми допълнителната хромозома най-често се оказва автозома.

Точната идентификация на допълнителната хромозома стана възможна благодарение на метода на G-лентите. Изследванията показват, че всички автозоми могат да участват в недизюнкция (виж таблицата). Трябва да се отбележи, че трите хромозоми, които най-често се срещат при тризомии при новородени (15-та, 18-та и 21-ва), най-често се срещат при смъртоносни тризомии при ембриони. Вариациите в относителните честоти на различните тризомии в ембрионите до голяма степен отразяват времевата рамка, в която настъпва смъртта на ембрионите, тъй като колкото по-смъртоносна е комбинацията от хромозоми, колкото по-рано настъпва спирането на развитието, толкова по-рядко ще се открие такова отклонение в материалите на спонтанни аборти (колкото по-кратък е периодът на развитие на спиране, толкова по-трудно е да се открие такъв ембрион).

Допълнителна хромозома в смъртоносни тризомии в ембриона (данни от 7 проучвания: Boué (Франция), Carr (Канада), Creasy (Великобритания), Dill (Канада), Kaji (Швейцария), Takahara (Япония), Terkelsen (Дания) )
Допълнителна автозома		Брой наблюдения
А	1
	2	15
	3	5
б	4	7
	5
° С	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
д	13	15
	14	36
	15	35
д	16	128
	17	1
	18	24
Е	19	1
	20	5
Ж	21	38
	22	47

Триплоидия

Изключително редки при мъртвородени, триплоидиите са петата най-често срещана хромозомна аномалия в проби от спонтанен аборт. В зависимост от съотношението на половите хромозоми може да има 3 варианта на триплоидия: 69XYY (най-редките), 69, XXX и 69, XXY (най-често срещаните). Анализът на половия хроматин показва, че при конфигурация 69, XXX най-често се открива само една бучка хроматин, а при конфигурация 69, XXY най-често не се открива полов хроматин.

Фигурата по-долу илюстрира различните механизми, водещи до развитието на триплоидия (диандрия, дигиния, диспермия). Използвайки специални методи (хромозомни маркери, антигени на хистосъвместимост), беше възможно да се установи относителната роля на всеки от тези механизми в развитието на триплоидия в ембриона. Оказа се, че в 50 случая на наблюдения триплоидията е следствие от дигиния в 11 случая (22%), диандрия или диспермия - в 20 случая (40%), диспермия - в 18 случая (36%).

Тетраплоидия

Тетраплоидията се среща в приблизително 5% от случаите на количествени хромозомни аберации. Най-често срещаните тетраплоидии са 92, XXXX. Такива клетки винаги съдържат 2 групи полов хроматин. В клетки с тетраплоидия 92, XXYY половият хроматин никога не се вижда, но в тях се откриват 2 флуоресцентни Y хромозоми.

Двойни аберации

Високата честота на хромозомни аномалии в материала на спонтанния аборт обяснява високата честота на комбинирани аномалии в един и същи ембрион. За разлика от тях комбинираните аномалии са изключително редки при новородени. Обикновено в такива случаи се наблюдават комбинации от аномалии на половите хромозоми и автозомни аномалии.

Поради по-високата честота на автозомни тризомии в материала от спонтанни аборти, при комбинирани хромозомни аномалии при аборти най-често се срещат двойни автозомни тризомии. Трудно е да се каже дали такива тризомии са свързани с двойно „не-дизюнкция“ в една и съща гамета или със срещата на две анормални гамети.

Честотата на комбинации от различни тризомии в една и съща зигота е случайна, което предполага, че появата на двойни тризомии е независима една от друга.

Комбинацията от два механизма, водещи до появата на двойни аномалии, помага да се обясни появата на други кариотипни аномалии, които се появяват по време на спонтанни аборти. „Неразпадането“ по време на образуването на една от гаметите в комбинация с механизмите на образуване на полиплоидия обяснява появата на зиготи с 68 или 70 хромозоми. Неуспехът на първото митотично делене в такава зигота с тризомия може да доведе до кариотипове като 94,XXXX,16+,16+.

Структурни хромозомни аномалии

Според класически изследвания честотата на структурните хромозомни аберации в материала от спонтанен аборт е 4-5%. Въпреки това, много проучвания са направени преди широкото използване на G-лентите. Съвременните изследвания показват по-висока честота на структурни хромозомни аномалии при аборти. Повечето различни видовеструктурни аномалии. В около половината от случаите тези аномалии са наследени от родителите, в около половината от случаите възникват de novo.

Влиянието на хромозомните аномалии върху развитието на зиготата

Хромозомните аномалии на зиготата обикновено се появяват през първите седмици от развитието. Определянето на конкретните прояви на всяка аномалия е свързано с редица трудности.

В много случаи установяването на гестационната възраст при анализ на материал от спонтанни аборти е изключително трудно. Обикновено периодът на зачеване се счита за 14-ия ден от цикъла, но жените със спонтанен аборт често изпитват забавяне на цикъла. Освен това може да бъде много трудно да се установи датата на „смъртта“ на оплоденото яйце, тъй като от момента на смъртта до спонтанния аборт може да мине много време. В случай на триплоидия този период може да бъде 10-15 седмици. Приложение хормонални лекарстваможе да удължи това време още повече.

Като се вземат предвид тези резерви, можем да кажем, че колкото по-кратка е гестационната възраст в момента на смъртта на оплодената яйцеклетка, толкова по-висока е честотата на хромозомните аберации. Според изследване на Creasy и Lauritsen при спонтанни аборти преди 15 седмици от бременността честотата на хромозомните аберации е около 50%, при период от 18 - 21 седмици - около 15%, при период над 21 седмици - около 5 -8%, което приблизително съответства на честотата на хромозомните аберации в изследванията на перинаталната смъртност.

Фенотипни прояви на някои летални хромозомни аберации

Монозомия Xобикновено спират да се развиват 6 седмици след зачеването. В две трети от случаите фетален пикочен мехур с размери 5-8 cm не съдържа ембрион, но има шнуровидна формация с елементи на ембрионална тъкан, остатъци от жълтъчен сак, плацентата съдържа субамниотични тромби. В една трета от случаите плацентата има същите промени, но се открива морфологично непроменен ембрион, починал на възраст 40-45 дни след зачеването.

С тетраплоидияразвитието спира 2-3 седмици след зачеването; морфологично тази аномалия се характеризира с „празен амниотичен сак“.

За тризомииНаблюдават се различни видове аномалии в развитието, в зависимост от това коя хромозома е допълнителната. Въпреки това, в по-голямата част от случаите, развитието спира на много ранни етапи и не се откриват елементи от ембриона. Това класически случай"празно оплодено яйце" (анембриония).

Тризомия 16, много често срещана аномалия, се характеризира с наличието на малко фетално яйце с диаметър около 2,5 cm, в хорионната кухина има малък околоплоден сак с диаметър около 5 mm и ембрионален рудимент с размери 1-2 мм. Най-често развитието спира на етапа на ембрионалния диск.

При някои тризомии, например при тризомии 13 и 14, е възможно ембрионът да се развие преди около 6 седмици. Ембрионите се характеризират с циклоцефална форма на главата с дефекти в затварянето на максиларните коликули. Плацентите са хипопластични.

Фетусите с тризомия 21 (синдром на Даун при новородени) не винаги имат аномалии в развитието, а ако имат, те са незначителни и не могат да причинят смъртта им. Плацентите в такива случаи са бедни на клетки и изглежда са спрели да се развиват на ранен етап. Смъртта на ембриона в такива случаи изглежда е следствие от плацентарна недостатъчност.

Плъзгачи.Сравнителният анализ на цитогенетични и морфологични данни ни позволява да разграничим два вида бенки: класически хидатидиформни бенки и ембрионални триплоидни бенки.

Спонтанните аборти с триплоидия имат ясна морфологична картина. Това се изразява в комбинация от пълна или (по-често) частична кистозна дегенерация на плацентата и амниотичния сак с ембрион, чийто размер (ембрионът) е много малък в сравнение с относително големия околоплоден сак. Хистологичното изследване показва не хипертрофия, а хипотрофия на везикулозно променения трофобласт, образуващ микрокисти в резултат на множество инвагинации.

против, класическа бенкане засяга нито околоплодния мехур, нито ембриона. Везикулите показват прекомерно образуване на синцитиотрофобласт с изразена васкуларизация. Цитогенетично повечето класически хидатидиформни бенки имат кариотип 46.XX. Проведените изследвания позволиха да се установят хромозомните аномалии, участващи в образуването на хидатидиформен мол. Доказано е, че 2 X хромозоми в класически хидатидиформен мол са идентични и имат бащин произход. Най-вероятният механизъм за развитие на хидатидиформен мол е истинската андрогенеза, която възниква в резултат на оплождане на яйцеклетка от диплоиден сперматозоид в резултат на неуспех на второто мейотично делене и последващо пълно изключване на хромозомния материал на яйцеклетката. От гледна точка на патогенезата такива хромозомни нарушения са близки до нарушенията в триплоидията.

Оценка на честотата на хромозомните аномалии по време на зачеването

Можете да опитате да изчислите броя на зиготите с хромозомни аномалии при зачеването въз основа на честотата на хромозомните аномалии, открити в материала от спонтанен аборт. Въпреки това, на първо място, трябва да се отбележи, че поразителното сходство на резултатите от изследванията на материала за спонтанен аборт, проведени в различни части на света, предполага, че хромозомните аномалии по време на зачеването са много характерно явление в човешката репродукция. Освен това може да се каже, че най-рядко срещаните аномалии (например тризомия A, B и F) са свързани със спиране на развитието на много ранни етапи.

Анализът на относителната честота на различни аномалии, които се появяват по време на неразделяне на хромозомите по време на мейозата, ни позволява да направим следните важни заключения:

1. Единствената монозомия, открита в материала от спонтанен аборт, е монозомия X (15% от всички аберации). Напротив, автозомните монозомии практически не се срещат в материала на спонтанните аборти, въпреки че теоретично трябва да има толкова много от тях, колкото автозомните тризомии.

2. В групата на автозомните тризомии честотата на тризомията на различни хромозоми варира значително. Проучвания, използващи метода на G-лентите, показват, че всички хромозоми могат да участват в тризомия, но някои тризомии са много по-чести, например тризомия 16 се среща в 15% от всички тризомии.

От тези наблюдения можем да заключим, че най-вероятно честотата на неразпадане на различни хромозоми е приблизително еднаква и различната честота на аномалии в материала на спонтанния аборт се дължи на факта, че отделните хромозомни аберации водят до спиране на развитието в много ранен стадий етапи и следователно са трудни за откриване.

Тези съображения ни позволяват приблизително да изчислим действителната честота на хромозомните аномалии по време на зачеването. Изчисленията, направени от Bouet, показват това всяко второ зачеване произвежда зигота с хромозомни аберации.

Тези цифри отразяват средната честота на хромозомните аберации по време на зачеването в популацията. Въпреки това, тези цифри могат да варират значително между различните семейни двойки. За някои двойки рискът от развитие на хромозомни аберации по време на зачеването е значително по-висок от средния риск в популацията. При такива семейни двойки краткосрочният спонтанен аборт се случва много по-често, отколкото при други семейни двойки.

Тези изчисления се потвърждават от други проучвания, проведени с други методи:

1. Класически изследвания на Хертиг
2. Определяне на нивото на хорион хормон (CH) в кръвта на жените след 10 дни от зачеването. Често този тест се оказва положителен, въпреки че менструацията идва навреме или с леко закъснение и жената субективно не забелязва началото на бременността („биохимична бременност“)
3. Хромозомният анализ на материал, получен по време на изкуствени аборти, показа, че по време на аборти на период от 6-9 седмици (4-7 седмици след зачеването) честотата на хромозомните аберации е приблизително 8%, а по време на изкуствени аборти на период от 5 седмици (3 седмици след зачеването) тази честота нараства до 25%.
4. Доказано е, че неразпадането на хромозомите е много често по време на сперматогенезата. Така Pearson et al. установи, че вероятността за неразпадане по време на сперматогенезата за 1-ва хромозома е 3,5%, за 9-та хромозома - 5%, за Y хромозома - 2%. Ако други хромозоми имат вероятност за неразпадане от приблизително същия ред, тогава само 40% от всички сперматозоиди имат нормален хромозомен набор.

Експериментални модели и сравнителна патология

Честота на спиране на развитието

Въпреки че разликите в типа плацентация и броя на фетусите затрудняват сравняването на риска от неразвиване на бременност при домашни животни и при хора, могат да се проследят някои аналогии. При домашните животни процентът на смъртоносните зачатия варира между 20 и 60%.

Изследванията на смъртоносни мутации при примати са дали цифри, сравними с тези при хората. От 23 бластоцисти, изолирани от макаци преди зачеването, 10 са имали груби морфологични аномалии.

Честота на хромозомните аномалии

Само експериментални изследвания позволяват да се извърши хромозомен анализ на зиготи на различни етапи на развитие и да се оцени честотата на хромозомните аберации. Класическите проучвания на Форд откриват хромозомни аберации в 2% от миши ембриони между 8 и 11 дни след зачеването. По-нататъшни проучвания показват, че това е твърде напреднал етап от развитието на ембриона и че честотата на хромозомните аберации е много по-висока (вижте по-долу).

Влияние на хромозомните аберации върху развитието

Голям принос за изясняване на мащаба на проблема имат изследванията на Алфред Гроп от Любек и Чарлз Форд от Оксфорд, проведени върху така наречените „тютюневи мишки“ ( Mus poschiavinus). Кръстосването на такива мишки с нормални мишки произвежда широка гама от триплоидии и монозомии, което прави възможно оценката на въздействието и на двата вида аберации върху развитието.

Данните на професор Гроп (1973) са дадени в таблицата.

Разпределение на еуплоидни и анеуплоидни ембриони в хибридни мишки
Етап на развитие	ден	Кариотип			Обща сума
		Монозомия	Еуплоидия	Тризомия
Преди имплантиране	4	55	74	45	174
След имплантиране	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
Живи мишки			58		58

Тези изследвания позволиха да се потвърди хипотезата за еднаква вероятност за поява на монозомии и тризомии по време на зачеването: автозомните монозомии се срещат със същата честота като тризомиите, но зиготите с автозомни монозомии умират преди имплантирането и не се откриват в материала на спонтанните аборти. .

При тризомията смъртта на ембрионите настъпва на по-късни етапи, но нито един ембрион при автозомни тризомии при мишки не оцелява до раждането.

Изследванията на групата на Gropp показват, че в зависимост от вида на тризомията ембрионите умират при различни дати: с тризомия 8, 11, 15, 17 - преди 12-ия ден след зачеването, с тризомия 19 - по-близо до термина.

Патогенеза на спиране на развитието поради хромозомни аномалии

Проучване на материала от спонтанни аборти показва, че в много случаи на хромозомни аберации ембриогенезата е рязко нарушена, така че елементите на ембриона изобщо не се откриват („празни оплодени яйца“, анембриония) (спиране на развитието преди 2-3 седмици след зачеването). В други случаи е възможно да се открият елементи от ембриона, често неоформени (развитието спира до 3-4 седмици след зачеването). При наличие на хромозомни аберации ембриогенезата често е или невъзможна, или силно нарушена от най-ранните етапи на развитие. Проявите на такива нарушения са изразени в много по-голяма степен при автозомни монозомии, когато развитието на зиготата спира в първите дни след зачеването, но при тризомия на хромозоми, които са от ключово значение за ембриогенезата, развитието също спира в първите дни след зачеването. Например, тризомия 17 се открива само в зиготи, които са спрели да се развиват в най-ранните етапи. В допълнение, много хромозомни аномалии обикновено се свързват с намалена способност за делене на клетките, както показват изследванията на култури от такива клетки инвитро.

В други случаи развитието може да продължи до 5-6-7 седмици след зачеването, в редки случаи - по-дълго. Както показват изследванията на Филип, в такива случаи смъртта на плода се обяснява не с нарушение на ембрионалното развитие (откритите дефекти сами по себе си не могат да бъдат причина за смъртта на ембриона), а с нарушение на формирането и функционирането на плацентата (етапът на развитие на плода е пред етапа на формиране на плацентата.

Изследванията на плацентарни клетъчни култури с различни хромозомни аномалии показват, че в повечето случаи деленето на плацентарните клетки се извършва много по-бавно, отколкото при нормален кариотип. Това до голяма степен обяснява защо новородените с хромозомни аномалии обикновено имат ниско тегло при раждане и намалено тегло на плацентата.

Може да се предположи, че много нарушения в развитието, дължащи се на хромозомни аберации, са свързани именно с намалената способност на клетките да се делят. В този случай настъпва рязка диссинхронизация на процесите на развитие на ембриона, развитието на плацентата и индукция на клетъчна диференциация и миграция.

Недостатъчното и забавено образуване на плацентата може да доведе до недохранване и хипоксия на ембриона, както и до намаляване на хормоналното производство на плацентата, което може да бъде допълнителна причина за развитието на спонтанни аборти.

Изследванията на клетъчни линии за тризомии 13, 18 и 21 при новородени показват, че клетките се делят по-бавно, отколкото при нормален кариотип, което се проявява в намаляване на клетъчната плътност в повечето органи.

Загадката е защо при единствената автозомна тризомия, съвместима с живота (тризомия 21, синдром на Даун), в някои случаи има забавяне в развитието на ембриона в ранните етапи и спонтанен аборт, а в други - ненарушено развитие на бременност и раждане на жизнеспособно дете. Сравнението на клетъчни култури от материал от спонтанни аборти и доносени новородени с тризомия 21 показа, че разликите в способността на клетките да се делят в първия и втория случай се различават рязко, което може да обясни различната съдба на такива зиготи.

Причини за количествени хромозомни аберации

Изследването на причините за хромозомните аберации е изключително трудно, главно поради високата честота, може да се каже, универсалността на това явление. Много е трудно да се събере правилно контролна група от бременни жени; нарушенията на сперматогенезата и оогенезата са много трудни за изследване. Въпреки това са идентифицирани някои етиологични фактори за повишаване на риска от хромозомни аберации.

Фактори, пряко свързани с родителите

Влиянието на възрастта на майката върху вероятността от раждане на дете с тризомия 21 предполага възможно влияние на възрастта на майката върху вероятността от летални хромозомни аберации в ембриона. Таблицата по-долу показва връзката между възрастта на майката и кариотипа на материала от спонтанен аборт.

Средна възраст на майката при хромозомни аберации на аборти
Кариотип	Брой наблюдения	Средна възраст
нормално	509	27,5
Монозомия X	134	27,6
Триплоидия	167	27,4
Тетраплоидия	53	26,8
Автозомни тризомии	448	31,3
Тризомия D	92	32,5
Тризомия Е	157	29,6
Тризомия G	78	33,2

Както показва таблицата, няма връзка между възрастта на майката и спонтанните аборти, свързани с монозомия X, триплоидия или тетраплоидия. Увеличаване на средната възраст на майката беше отбелязано за автозомни тризомии като цяло, но бяха получени различни цифри за различните групи хромозоми. Въпреки това, общият брой наблюдения в групи не е достатъчен, за да се прецени уверено каквито и да било модели.

Възрастта на майката се свързва повече с повишен рискспонтанни аборти с тризомии на акроцентрични хромозоми от групи D (13, 14, 15) и G (21, 22), което също съвпада със статистиката на хромозомните аберации при мъртвородени.

За някои случаи на тризомия (16, 21) произходът на допълнителната хромозома е определен. Оказа се, че възрастта на майката е свързана с повишен риск от тризомия само в случай на майчин произход на допълнителната хромозома. Не е установено, че възрастта на бащата е свързана с повишен риск от тризомия.

В светлината на проучвания върху животни има предположения за възможна връзка между стареенето на гаметите и забавеното оплождане и риска от хромозомни аберации. Стареенето на гаметите се отнася до стареенето на спермата в женския репродуктивен тракт, стареенето на яйцеклетката или в резултат на свръхзрялост във фоликула, или в резултат на забавяне на освобождаването на яйцеклетката от фоликула, или в резултат на свръхзрялост на тръбите (забавено оплождане в тръбата). Най-вероятно подобни закони важат и за хората, но надеждни доказателства за това все още не са получени.

Фактори на околната среда

Доказано е, че вероятността от хромозомни аберации при зачеването се увеличава при жени, изложени на йонизиращо лъчение. Предполага се връзка между риска от хромозомни аберации и действието на други фактори, по-специално химически.

Заключение

1. Не всяка бременност може да се запази за кратък период. В голям процент от случаите спонтанните аборти са причинени от хромозомни аномалии на плода и е невъзможно да се роди живо дете. Хормоналното лечение може да забави спонтанния аборт, но не може да помогне на плода да оцелее.

2. Повишената нестабилност на генома на съпрузите е един от причинните фактори за безплодие и спонтанен аборт. Цитогенетичното изследване с анализ за хромозомни аберации помага за идентифицирането на такива семейни двойки. В някои случаи на повишена геномна нестабилност специфичната антимутагенна терапия може да помогне за увеличаване на вероятността от зачеване здраво дете. В други случаи се препоръчва донорска инсеминация или използване на донорска яйцеклетка.

3. В случай на спонтанен аборт, причинен от хромозомни фактори, тялото на жената може да "запомни" неблагоприятния имунен отговор към оплодената яйцеклетка (имунологичен импринтинг). В такива случаи реакция на отхвърляне може да се развие и при ембриони, заченати след донорско осеменяване или с помощта на донорска яйцеклетка. В такива случаи се препоръчва специално имунологично изследване.

(тризомия 18 или тризомия 19) е рядко генетично заболяване, при което се дублира или част от човешката хромозома 18, или цяла двойка хромозоми. Хората с такъв дефект обикновено имат ниско тегло при раждане, нисък интелект и множество дефекти в развитието, включително изразена микроцефалия, деформирани ниско поставени уши, изпъкнал тил и характерни уникални черти на лицето. В 60 случая от 100, ембриони с това генетичен дефект, умрете.

Синдромът на Едуардс е по-често срещан при жените, отколкото при мъжете. почти 80% от пациентите - това са жени. Дете със синдром на Едуардс може да се появи при жени над 30 години (въпреки че има изключения, които са много по-рядко срещани). Само 12% от всички деца, родени с този дефект, оцеляват до възрастта, на която умствените способности на детето вече могат да бъдат оценени. Всички оцелели бебета, като правило, имат сериозни дефекти при раждането, така че не живеят дълго.

Причини за синдрома на Едуардс

Причините за синдрома на Едуардс не са напълно изяснени. Този синдромсе свързва с голям брой нарушения и дефекти, свързани с мозъка, сърцето, краниофациалната структура, стомаха и бъбреците.

В човешкото тяло всяка клетка съдържа 23 двойки, наследени от своите родители. И във всяка репродуктивна клетка има същия брой комплекти: при мъжете това са XY сперматозоиди, при жените това са XX яйцеклетки. Когато оплодената яйцеклетка се раздели под въздействието на определени фактори, възниква мутация, в резултат на което в 18-та двойка хромозоми се появява друга двойка - допълнителна. Това е причината за появата и развитието на синдрома на Едуардс.

Вместо две копия, децата с този синдром имат три копия на хромозомите. Тази мутация се нарича тризомия. Името също така съдържа номера на двойката хромозоми, в които е настъпила мутацията - тризомия 18. Този вариант е пълна тризомия, която е много трудна и има всички признаци на заболяването.

Трябва да се каже, че има още два вида мутации. От всички деца със синдром на Едуардс, 2% от децата имат транслокация в двойка 18. Това означава, че само част от допълнителната хромозома се е появила в 18-та двойка хромозоми. 3% от децата имат мозаечна тризомия - когато допълнителната хромозома не присъства във всички клетки на тялото.

Хромозомните заболявания са голяма група вродени наследствени заболявания. Те заемат едно от водещите места в структурата на наследствената патология на човека. Според цитогенетични изследвания при новородени деца честотата на хромозомната патология е 0,6-1,0%. Най-високата честота на хромозомна патология (до 70%) е регистрирана в материала на ранните спонтанни аборти.

Следователно повечето хромозомни аномалии при хората са несъвместими дори с ранните етапи на ембриогенезата. Такива ембриони се елиминират по време на имплантацията (7-14 дни от развитието), което клинично се проявява като забавяне или загуба на менструалния цикъл. Някои ембриони умират скоро след имплантирането (ранни аборти). Сравнително малко варианти на числени хромозомни аномалии са съвместими с постнаталното развитие и водят до хромозомни заболявания (Kuleshov N.P., 1979).

Хромозомните заболявания се появяват в резултат на увреждане на генома, което възниква по време на узряването на гаметата, по време на оплождането или в ранните етапи на разцепване на зиготата. Всички хромозомни заболявания могат да бъдат разделени на три големи групи: 1) свързани с нарушения на плоидността; 2) причинени от нарушение на броя на хромозомите; 3) свързани с промени в хромозомната структура.

Хромозомните аномалии, свързани с нарушения в плоидията, са представени от триплоидия и тетраплоидия, които се срещат главно в материала на спонтанни аборти. Има само единични случаи на раждане на триплоидни деца с тежки дефекти в развитието, несъвместими с нормалната жизнена дейност. Триплоидията може да възникне както в резултат на дигения (оплождане на диплоидно яйце от хаплоиден сперматозоид), така и в резултат на диандрия (обратната версия) и диспермия (оплождане на хаплоидно яйце от два сперматозоида).

Хромозомните заболявания, свързани с нарушение на броя на отделните хромозоми в набор, са представени или от цяла монозомия (една от двете хомоложни хромозоми е нормална), или от цяла тризомия (три хомолога). Цялата монозомия при живородени се среща само на хромозома X (синдром на Шерешевски-Търнър), тъй като повечето монозомии на останалите хромозоми от набора (Y хромозома и автозоми) умират в много ранни етапи на вътрематочно развитие и са доста редки дори в материал от спонтанно абортирани ембриони и фетуси.

Трябва да се отбележи обаче, че монозомията X се открива с доста висока честота (около 20%) при спонтанни аборти, което показва високата й пренатална смъртност, възлизаща на над 99%. Причината за смъртта на ембриони с монозомия X в един случай и живо раждане на момичета със синдром на Шерешевски-Търнър в друг не е известна. Съществуват редица хипотези за обяснение на този факт, една от които свързва повишената смърт на Х-монозомните ембриони с по-висока вероятност за проява на рецесивни летални гени върху една Х-хромозома.

Цели тризомии при живородени деца се срещат на хромозоми X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22. Най-висока честота на хромозомни аномалии - до 70% - се наблюдава при ранни аборти. Тризомията на хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 е рядкост дори в абортивен материал, което показва голямото морфогенетично значение на тези хромозоми. По-често се срещат цели моно- и тризомии за редица хромозоми от комплекта в състояние на мозайкакакто при спонтанни аборти, така и при деца с MVD (множествени вродени малформации).

Хромозомните заболявания, свързани с нарушаване на хромозомната структура, представляват голяма група от частични моно- или тризомични синдроми. По правило те възникват в резултат на структурни пренареждания на хромозоми, присъстващи в зародишните клетки на родителите, които поради нарушаване на процесите на рекомбинация в мейозата водят до загуба или излишък на хромозомни фрагменти, участващи в пренареждането. Частичните моно- или тризомии са известни за почти всички хромозоми, но само някои от тях образуват ясно диагностицирани клинични синдроми.

Фенотипните прояви на тези синдроми са по-полиморфни от тези на моно- и тризомичните синдроми. Това отчасти се дължи на факта, че размерът на хромозомните фрагменти и, следователно, техният генен състав може да варира във всеки отделен случай, а също и защото, ако един от родителите има хромозомна транслокация, частична тризомия на една хромозома в детето може да бъде съчетано с частична монозомия от друга.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми, свързани с числени хромозомни аномалии.

1. Синдром на Патау (тризомия 13).Описан за първи път през 1960 г. Цитогенетичните варианти могат да бъдат различни: цяла тризомия 13 (неразпадане на хромозомите при мейоза, в 80% от случаите при майката), транслокационен вариант (робъртсонови транслокации D/13 и G/13), мозаечни форми, допълнителна пръстенна хромозома 13, изохромозоми.

Пациентите имат тежки структурни аномалии: цепнатина на мекото и твърдото небце, цепнатина на устната, недоразвити или липсващи очи, деформирани ниско поставени уши, деформирани кости на ръцете и краката, множество нарушения на вътрешните органи, например вродени сърдечни дефекти (септални дефекти и големи съдове) ). Дълбок идиотизъм. Продължителността на живота на децата е по-малко от година, обикновено 2-3 месеца. Честотата на населението е 1 на 7800.

2. Синдром на Едуардс (тризомия 18). Описан през 1960 г. Цитогенетично в повечето случаи се представя от цялата тризомия 18 (гаметична мутация на един от родителите, обикновено от майчината страна). Освен това се срещат и мозаечни форми, а транслокациите се наблюдават много рядко. Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните симптоми на синдрома, е сегментът 18q11. Не са открити клинични разлики между цитогенетичните форми. Болните имат тясно чело и широко изпъкнала задна част на главата, много ниско поставени деформирани уши, недоразвитие на долната челюст, широки и къси пръсти. от

трябва да се отбележат вътрешни дефекти, комбинирани дефекти на сърдечно-съдовата система, непълна ротация на червата, малформации на бъбреците и др. Децата със синдром на Едуардс имат ниско тегло при раждане. Има изоставане в психомоторното развитие, идиотизъм и имбецилност. Продължителността на живота е до една година - 2-3 месеца. Популационна честота 1 на 6500.

4.

Синдром на Даун (тризомия 21).За първи път е описано през 1866 г. от английския лекар Даун. Популационната честота е 1 случай на 600-700 новородени. Честотата на ражданията на деца с този синдром зависи от възрастта на майката и рязко се увеличава след 35 години. Цитогенетичните варианти са много разнообразни, но около Фиг. 15. S. Долу (6) отгоре (8) отдолу

5.

95% от случаите са представени от проста тризомия на хромозома 21, в резултат на неразпадане на хромозомите в мейозата при родителите. Наличието на полиморфни молекулярно-генетични маркери прави възможно определянето на конкретния родител и етапа на мейозата, на който е настъпило неразпадане. Въпреки интензивното изследване на синдрома, причините за неразделяне на хромозомите все още са неясни. Етиологично важни факторисе има предвид интра- и екстрафоликуларно презряване на яйцеклетката, намаляване на броя или отсъствието на хиазми в първото разделение на мейозата. Отбелязани са мозаечни форми на синдрома (2%), Робъртсънови варианти на транслокация (4%). Около 50% от формите на транслокация са наследени от родители и 50% са мутации de novo.Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните симптоми на синдрома, е областта 21q22.

Болните са със скъсени крайници, малък череп, плосък и широк нос, тесни палпебрални фисури с кос разрез, надвиснала гънка на горния клепач - епикантус, излишна кожа на шията, къси крайници, напречна палмарна гънка с четири пръста (маймунска бразда). Сред дефектите на вътрешните органи, вродени сърдечни дефекти и стомашно-чревния тракт, които определят продължителността на живота на пациентите. Характеризира се с умствена изостаналост с умерена тежест. Децата със синдром на Даун често са привързани и привързани, послушни и внимателни. Жизнеспособността им е намалена.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми, свързани с аномалии на половите хромозоми.

1. Синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на Х-хромозомата).Това е единствената форма на монозомия при хората, която може да бъде

открити при живородени. В допълнение към простата монозомия на Х хромозомата, която е 50%, има мозаечни форми, делеции на дългите и късите рамена на Х хромозомата, изо-Х хромозоми, както и пръстенни Х хромозоми. Интересно е да се отбележи, че мозаицизмът 45,X/46,XY представлява 2-5% от всички пациенти с този синдром и се характеризира с широк спектър от характеристики: от типичния синдром на Шерешевски-Търнър до нормалния мъжки фенотип.

Популационната честота е 1 на 3000 новородени. Пациентите са с нисък ръст, имат бъчвовиден гръден кош, широки рамене, тесен таз и скъсени долни крайници. Много характерна черта е късият врат с гънки на кожата, простиращи се от задната част на главата (шията на сфинкса). Те изпитват слабо окосмяване на гърба на главата, хиперпигментация на кожата и намалено зрение и слух. Вътрешните ъгли на очите са разположени по-високо от външните. Вродените сърдечни и бъбречни дефекти са чести. При пациентите се открива недоразвитие на яйчниците. Безплодна. Интелектуалното развитие е в нормални граници. Има някакъв инфантилизъм на емоциите и нестабилност на настроението. Пациентите са доста жизнеспособни.

2. Синдром на полизомия X (тризомия X). Цитогенетично се откриват форми 47,XXXX, 48,XXXX и 49,XXXXXX. С увеличаването на броя на Х-хромозомата степента на отклонение от нормата се увеличава. Описани са отклонения в умственото развитие, скелетни и генитални аномалии при жени с тетра- и пентазомия X. Жените с кариотип 47,XXX в пълна или мозаечна форма обикновено имат нормално физическо и психическо развитие и интелигентност - в долната граница на нормата. Тези жени имат редица леки отклонения във физическото развитие, дисфункция на яйчниците и преждевременна менопауза, но могат да имат потомство. Популационната честота е 1 на 1000 новородени момичета.

3. Синдром на Клайнфелтер.Описан през 1942 г. Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетичните варианти на синдрома могат да бъдат различни: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отбелязват се както цялостни, така и мозаечни форми. Пациентите са високи с непропорционално дълги крайници. В детството те се отличават с крехка физика, а след 40 години затлъстяват. Те развиват астеничен или подобен на евнус тип тяло: тесни рамене, широк таз, отлагане на мазнини по женски тип, слабо развити

мускули, рядко окосмяване по лицето. Пациентите имат недоразвитие на тестисите, липса на сперматогенеза, намалено либидо, импотентност и безплодие. Обикновено се развива умствена изостаналост. IQ под 80.

4. Синдром на Y-хромозомна полисемия (двойна Y или „допълнителна Y хромозома“).Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетично маркирани пълни и мозаечни форми. Повечето индивиди не се различават от здравите по физическо и умствено развитие. Половите жлези са нормално развити, растежът обикновено е висок, има някои аномалии на зъбите и скелетната система. Наблюдаваното психопатични черти: нестабилност на емоциите, антисоциално поведение, склонност към агресия, хомосексуалност. Пациентите не проявяват значителна умствена изостаналост, а някои пациенти обикновено са нормални интелигентност. Те могат да имат нормално потомство в 50% от случаите.

Клинични и генетични характеристики на синдроми, свързани със структурни пренареждания на хромозоми.

Синдром на плача на котката (монозомия 5p).Описан през 1963 г. Популационната честота е 1 на 50 000. Цитогенетичните варианти варират от частично до пълно заличаване на късото рамо на хромозома 5. За развитието на основните признаци на синдрома сегментът 5p15 е от голямо значение. В допълнение към простите делеции, пръстеновидна хромозома 5, мозаечни форми и транслокации между късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критичен сегмент) и друга автозома са отбелязани.

Диагностични признаци на заболяването са: микроцефалия, необичаен вик или вик, напомнящ мяукане на котка (особено през първите седмици след раждането); антимонголоидна форма на очите, кривогледство, лице с форма на луна, широк мост на носа. Ушите са ниско поставени и деформирани. Има напречна палмарна гънка и аномалии в структурата на ръцете и пръстите. Умствена изостаналост в стадия на имбецилност. Трябва да се отбележи, че такива признаци като лунообразно лице и котешки вик се изглаждат с възрастта, а микроцефалията и страбизмът се идентифицират по-ясно. Продължителността на живота зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи. Повечето пациенти умират през първите години от живота.

Клинични и цитогенетични характеристики на синдроми и злокачествени новообразувания, свързани с микроструктурни аномалии на хромозомите.

Наскоро клиничните цитогенетични изследвания започнаха да разчитат на методи за хромозомен анализ с висока разделителна способност, което позволи да се потвърди предположението за съществуването на микрохромозомни мутации, чието откриване е на ръба на възможностите на светлинния микроскоп.

Използвайки стандартни цитогенетични методи, е възможно да се постигне визуална разделителна способност на хромозоми с брой сегменти, които не надвишават 400, и с помощта на методите за прометафазен анализ, предложени от Юнис през 1976 г., е възможно да се получат хромозоми с брой сегменти до 550 -850. Незначителни аномалии в структурата на хромозомите могат да бъдат открити с помощта на тези методи за хромозомен анализ не само при пациенти с CFPR, но също така и при някои неизвестни менделски синдроми и различни злокачествени тумори. Повечето синдроми, свързани с микрохромозомни аномалии, са редки - 1 случай на 50 000-100 000 новородени.

Ретинобластом.Пациентите с ретинобластом, злокачествен тумор на ретината, представляват 0,6-0,8% от всички пациенти с рак. Това е първият тумор, за който е установена връзка с хромозомна патология. Цитогенетично това заболяване разкрива микроделеция на хромозома 13, сегмент 13q14. В допълнение към микроделециите се откриват и мозаечни форми и варианти на транслокация. Описани са няколко случая на транслокация на сегмент от хромозома 13 към Х хромозомата.

Нямаше връзка между размера на изтрития фрагмент и фенотипни прояви. Заболяването обикновено започва на възраст около 1,5 години и първите признаци са светещи зеници, бавна реакция на зеницата към светлина и след това намалено зрение до слепота. Усложненията на ретинобластома включват отлепване на ретината и вторична глаукома. През 1986 г. е открит туморен супресорен ген в критичния сегмент 13ql4 RBI,който е първият антионкоген, открит при хора.

Моногенни заболявания, проявяващи се с хромозомна нестабилност.

Към днешна дата са установени нови типове променливост на генома, които се различават по честота и механизми от обичайния процес на мутация. Една от проявите на нестабилност на генома на клетъчно ниво е хромозомната нестабилност. Хромозомната нестабилност се оценява чрез увеличаване на спонтанната и/или индуцирана честота на хромозомни аберации и сестрински хроматидни обмени (SCOs). Повишена честота на спонтанни хромозомни аберации е показана за първи път през 1964 г. при пациенти с анемия на Fanconi, а повишена честота на SCO е открита при синдрома на Bloom. През 1968 г. е установено, че ксеродерма пигментозум, фотодерматоза, при която честотата на хромозомните аберации, предизвикани от ултравиолетово лъчение, е свързана с нарушение на способността на клетките да поправят (възстановяват) своята ДНК от увреждане, причинено от ултравиолетово лъчение.

Понастоящем са известни около една и половина дузини моногенни патологични признаци, свързани с повишена чупливост на хромозомите. При тези заболявания няма специфични области на хромозомно увреждане, но общата честота на хромозомните аберации се увеличава. Молекулярният механизъм на това явление най-често се свързва с дефекти в отделни гени, кодиращи ензими за възстановяване на ДНК. Поради това повечето заболявания, придружени от хромозомна нестабилност, се наричат ​​също болести на възстановяването на ДНК. Въпреки факта, че тези заболявания са различни по своите клинични прояви, всички те се характеризират с повишена склонност към злокачествени новообразувания, признаци на преждевременно стареене, неврологични разстройства, имунодефицитни състояния, вродени малформации, кожни прояви, често се наблюдава умствена изостаналост.

В допълнение към мутациите в гените за възстановяване на ДНК, заболяванията с хромозомна нестабилност могат да се основават на дефекти в други гени, които осигуряват стабилност на генома. Напоследък се натрупват все повече доказателства, че в допълнение към заболяванията, проявяващи се с нестабилност на хромозомната структура, има и моногенни дефекти, водещи до заболявания с нестабилност на броя на хромозомите. Като такава независима група от моногенни заболявания, можем да различим редки патологични състояния, които показват неслучайния, наследствено определен характер на хромозомното неразделяне в соматичните клетки по време на ембриогенезата.

По време на цитогенетично изследване при тези пациенти в малка част от клетките (обикновено 5-20%) се открива соматичен мозаицизъм на няколко хромозоми от комплекта наведнъж или една семейна двойка може да има няколко братя и сестри с хромозомен мозаицизъм. Предполага се, че такива пациенти са „митотични мутанти” за рецесивни гени, които контролират отделните етапи на митозата. Няма съмнение, че повечето от тези видове мутации са смъртоносни и оцелелите индивиди имат относително леки форми на патология на клетъчното делене. Въпреки факта, че горните заболявания са причинени от дефекти в отделни гени, извършването на цитогенетично изследване при пациенти със съмнение за тази патологияще помогне на лекаря при диференциалната диагноза на тези състояния.

Болести с нестабилност на хромозомната структура:

Синдром на Блум. Описан през 1954 г. Основните диагностични признаци са: ниско тегло при раждане, изоставане в растежа, тясно лице с пеперудообразен еритем, масивен нос, имунен дефицит и склонност към злокачествено заболяване. Не във всички случаи се наблюдава умствена изостаналост. Цитогенетично се характеризира с увеличаване на броя на сестринските хроматидни обмени (SEC) на клетка до 120-150, въпреки че обикновено техният брой не надвишава 6-8 обмена на 1 клетка. В допълнение, хроматидните прекъсвания се откриват с висока честота, както и дицентрици, пръстени и хромозомни фрагменти. Пациентите имат мутации в гена на ДНК лигаза 1, локализиран на хромозома 19 - 19q13.3, но генът на синдрома на Bloom е картографиран в сегмента 15q26.1.

Анемия на Фанкони . Заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване. Описан през 1927 г. Основни диагностични признаци: хипоплазия радиуси палеца, забавен растеж и развитие, хиперпигментация на кожата в слабините и аксиларните области. Освен това се отбелязват хипоплазия на костния мозък, склонност към левкемия и хипоплазия на външните гениталии. Цитогенетично се характеризира с множество хромозомни аберации - хромозомни разкъсвания и хроматидни обмени. Това е генетично хетерогенно заболяване, т.е. клинично подобен фенотип се причинява от мутации в различни гени. Има най-малко 7 форми на това заболяване: А - генът е локализиран в сегмента 16q24.3; B - локализацията на гена е неизвестна; C - 9q22.3; D - Зр25,3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Най-честата форма е А – около 60% от болните.

Синдром на Вернер (синдром на преждевременно стареене).Заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване. Описан през 1904 г. Основните диагностични признаци са: преждевременно посивяване и оплешивяване, атрофия на подкожна мастна и мускулна тъкан, катаракта, ранна атеросклероза, ендокринна патология (захарен диабет). Характеризира се с безплодие, висок глас и склонност към злокачествени новообразувания. Болните умират на възраст 30-40 години. Цитогенетично се характеризира с клетъчни клонове с различни хромозомни транслокации (мозаицизъм за различни транслокации). Генът на заболяването е локализиран в сегмента 8p11-p12.

Синдром на чуплива Х.

По правило хромозомните счупвания или хроматидните пропуски, които се появяват с повишена честота в определени специфични хромозомни сегменти (така наречените крехки региони или крехки места на хромозоми), не са свързани с никакви заболявания. Има обаче изключение от това правило. През 1969 г. при пациенти със синдром, придружен от умствена изостаналост, е открито наличието на специфичен цитогенетичен маркер - в дисталната част на дългото рамо на X хромозомата в сегмента Xq27.3 се записва хроматиден прекъсване или празнина в отделни клетки.

По-късно беше показано, че първото клинично описание на семейство със синдром, в който умствената изостаналост е водещ клиничен признак, е описано през 1943 г. от английските лекари П. Мартин и Ю. Бел. Синдромът на Мартин-Бел или крехкият Х синдром се характеризира с крехка Х хромозома в сегмента Xq27.3, която се открива при специални условия на клетъчна култура в среда с дефицит на фолиева киселина.

Чупливото място при този синдром е обозначено като FRAXA. Основните диагностични признаци на заболяването са: умствена изостаналост, широко лице с акромегалични черти, големи щръкнали уши, аутизъм, хипермобилност, лоша концентрация, говорни дефекти, по-изразени при децата. Отбелязват се също аномалии на съединителната тъкан със свръхразтегливост на ставата и дефект на митралната клапа. Само 60% от мъжете с крехка Х хромозома имат относително пълна гама от клинични признаци, 10% от пациентите нямат лицеви аномалии, 10% имат само умствена изостаналост без други признаци.

Синдромът на Fragile X е интересен с необичайното си унаследяване и висока популационна честота (1 на 1500-3000). Необичайният характер на наследяването е, че само 80% от мъжките носители на мутантния ген имат признаци на заболяването, а останалите 20% са както клинично, така и цитогенетично нормални, въпреки че след предаване на мутацията на техните дъщери те може да са засегнали внуци . Тези мъже се наричат ​​предаватели, т.е. трансмитери на неекспресиран мутантен ген, който се експресира в следващите поколения.

Освен това има два вида жени - хетерозиготни носители на мутантния ген:

а) дъщери на мъжки предаватели, които нямат симптоми на заболяването и при които крехката X хромозома не се открива;

б) внучки на нормални мъжки предаватели и сестри на засегнати мъже, които показват клинични признаци на заболяването в 35% от случаите.

По този начин генната мутация при синдрома на Мартин-Бел съществува в две форми, различаващи се по своята пенетрантност: първата форма е фенотипно тиха премутация, която се превръща в пълна мутация (втората форма) при преминаване през женската мейоза. Открита е ясна зависимост на развитието на умствена изостаналост от позицията на индивида в родословието. В същото време ясно се вижда феноменът на очакване - по-тежка проява на болестта в следващите поколения.

Молекулярният механизъм на мутацията става ясен през 1991 г., когато генът, отговорен за развитието на на това заболяване. Генът е наречен FMR1 (на английски - Fragile site Mental Retardation 1 - крехък участък от хромозомата, свързан с развитието на умствена изостаналост тип 1). Установено е, че клиничните прояви и цитогенетичната нестабилност в локуса Xq27.3 се основават на многократно увеличение на първия екзон на гена FMR-1 на прост тринуклеотиден повтор CGG.

При нормалните хора броят на тези повторения в Х-хромозомата варира от 5 до 52, а при пациентите техният брой е 200 или повече. Това явление на рязка, внезапна промяна в броя на CGG повторенията при пациенти се нарича разширяване на броя на тринуклеотидните повторения: Доказано е, че разширяването на CGG повторенията значително зависи от пола на потомъка; то се увеличава значително, когато мутацията се предава от майка на син. Важно е да се отбележи, че разширяването на нуклеотидни повторения е постзиготично събитие и се случва много рано в ембриогенезата.

Синдром на Едуардсили тризомия 18е тежко вродено заболяване, причинено от хромозомни аномалии. Това е една от най-честите патологии в тази категория ( на второ място по честота след синдрома на Даун). Болестта се характеризира с множество нарушения в развитието различни органии системи. Прогнозата за детето обикновено е неблагоприятна, но много зависи от грижите, които родителите могат да осигурят.

Световното разпространение на синдрома на Едуардс варира от 0,015 до 0,02%. Няма ясна зависимост от района или расата. Статистически момичетата боледуват 3-4 пъти по-често от момчетата. Все още не е установено научно обяснение за тази пропорция. Въпреки това са отбелязани редица фактори, които могат да увеличат риска от тази патология.

Подобно на други хромозомни мутации, синдромът на Едуардс по принцип е нелечимо заболяване. Най-съвременните методи на лечение и грижи могат само да поддържат детето живо и да допринесат за определен напредък в развитието му. Няма единни препоръки за грижата за такива деца поради огромното разнообразие от възможни нарушения и усложнения.

Интересни факти

• Описание на основните симптоми на това заболяване е направено в началото на 20 век.
• До средата на 1900 г. не беше възможно да се събере достатъчно информация за тази патология. Първо, това изискваше подходящо ниво на развитие на технологиите, което би направило възможно откриването на допълнителната хромозома. Второ, повечето деца умират през първите дни или седмици от живота си поради ниското ниво на медицински грижи.
• Първото пълно описание на болестта и нейната основна причина ( появата на допълнителна 18-та хромозома) е направен едва през 1960 г. от лекаря Джон Едуард, на чието име тогава е кръстена новата патология.
• Реалната честота на синдрома на Едуардс е 1 случай на 2,5 - 3 хиляди зачевания ( 0,03 – 0,04% ), но официалните данни са много по-ниски. Това се обяснява с факта, че почти половината от ембрионите с тази аномалия не оцеляват и бременността завършва със спонтанен аборт или вътрематочна смърт на плода. Рядко се извършва подробна диагностика на причината за спонтанен аборт.
• Тризомията е вариант на хромозомна мутация, при която клетките на човек съдържат не 46, а 47 хромозоми. В тази група заболявания има само 3 синдрома. В допълнение към синдрома на Едуардс, това са синдроми на Даун ( тризомия 21 хромозома) и Патау ( тризомия 13 хромозома). При наличието на други допълнителни хромозоми патологията е несъвместима с живота. Само в тези три случая е възможно раждането на живо дете и по-нататъшното му ( макар и бавно) растеж и развитие.

Причини за генетична патология

Синдромът на Едуардс е генетично заболяване, което се характеризира с наличието на допълнителна хромозома в човешкия геном. За да разберете причините, които причиняват видимите прояви на тази патология, е необходимо да разберете какви са самите хромозоми и генетичният материал като цяло.

Всяка човешка клетка има ядро, което е отговорно за съхранението и обработката на генетична информация. Ядрото съдържа 46 хромозоми ( 23 чифта), които са многократно пакетирана ДНК молекула ( Дезоксирибонуклеинова киселина). Тази молекула съдържа определени участъци, наречени гени. Всеки ген е прототипът на специфичен протеин в човешкото тяло. Ако е необходимо, клетката чете информация от този прототип и произвежда съответния протеин. Генните дефекти водят до производството на анормални протеини, които са отговорни за появата на генетични заболявания.

Една хромозомна двойка се състои от две идентични ДНК молекули ( едното е по бащина линия, другото е по майчина линия), които са свързани помежду си с малък мост ( центромер). Мястото на сцепление на две хромозоми в двойка определя формата на цялата връзка и нейния външен вид под микроскоп.

Всички хромозоми съхраняват различна генетична информация (около различни протеини) и са разделени на следните групи:

• група Авключва 1 – 3 двойки хромозоми, които са големи по размер и Х-образна форма;
• група Бвключва 4–5 двойки хромозоми, които също са големи, но центромерът е по-далеч от центъра, поради което формата наподобява буквата X с център, изместен надолу или нагоре;
• група Свключва 6–12 двойки хромозоми, които по форма наподобяват хромозомите от група В, но са по-ниски от тях по размер;
• група Гвключва 13 - 15 двойки хромозоми, които се характеризират със среден размер и местоположението на центромера в самия край на молекулите, което му придава прилика с буквата V;
• група Евключва 16–18 двойки хромозоми, които се характеризират с малък размер и средно местоположение на центромера ( форма на буква X);
• група Fвключва 19-20 хромозомни двойки, които са малко по-малки от хромозомите от група Е и подобни по форма;
• група Гвключва 21-22 двойки хромозоми, които се характеризират с V-образна форма и много малък размер.

Горните 22 двойки хромозоми се наричат ​​соматични или автозоми. Освен това има полови хромозоми, които съставляват 23-та двойка. Те не са сходни на външен вид, така че всеки от тях е обозначен отделно. Женската полова хромозома е обозначена с X и е подобна на група C. Мъжката полова хромозома е обозначена с Y и е подобна по форма и размер на група G. Ако едно дете има и двете хромозоми женски ( тип XX), тогава се ражда момиче. Ако една от половите хромозоми е женска, а другата мъжка, тогава се ражда момче ( тип XY). Хромозомната формула се нарича кариотип и може да бъде обозначена по следния начин - 46,XX. Тук числото 46 означава общия брой хромозоми ( 23 чифта), а XX е формулата на половите хромозоми, която зависи от пола ( Примерът показва кариотипа на нормална жена).

Синдромът на Едуардс се отнася до така наречените хромозомни заболявания, когато проблемът не е генен дефект, а дефект в цялата ДНК молекула. За да бъдем по-точни, класическата форма на това заболяване включва наличието на допълнителна 18-та хромозома. Кариотипът в такива случаи се обозначава като 47,XX, 18+ ( за момиче) и 47,ХY, 18+ ( за момче). Последната цифра показва номера на допълнителната хромозома. Излишъкът от генетична информация в клетките води до появата на съответните прояви на болестта, които се наричат ​​​​общо „синдром на Едуардс“. Наличие на допълнителни ( трети) хромозома номер 18 даде друга ( по-научен) името на заболяването е тризомия 18.

В зависимост от формата на хромозомния дефект се разграничават три вида на това заболяване:

• Пълна тризомия 18. Пълната или класическа форма на синдрома на Едуардс включва всички клетки в тялото с допълнителна хромозома. Този вариант на заболяването се среща в повече от 90% от случаите и е най-тежкият.
• Частична тризомия 18. Частичната тризомия 18 е много рядко явление ( не повече от 3% от всички случаи на синдром на Едуардс). При него клетките на тялото не съдържат цяла допълнителна хромозома, а само фрагмент от нея. Този дефект може да бъде резултат от неправилно разделяне на генетичен материал, но е много рядък. Понякога част от осемнадесетата хромозома е прикрепена към друга ДНК молекула ( се въвежда в структурата му, удължавайки молекулата, или просто „прилепва“ с помощта на мост). Последващото клетъчно делене води до факта, че тялото има 2 нормални хромозоми номер 18 и още няколко гена от тези хромозоми ( запазен фрагмент от ДНК молекула). В този случай броят на вродените дефекти ще бъде много по-малък. Има излишък не на цялата генетична информация, кодирана в 18-та хромозома, а само на нейната част. Пациентите с частична тризомия 18 имат по-добра прогноза от децата с пълна форма, но все пак остават лоши.
• Форма на мозайка. Мозаечната форма на синдрома на Едуардс се среща в 5-7% от случаите на това заболяване. Механизмът на появата му се различава от другите видове. Факт е, че тук дефектът се е образувал след сливането на спермата и яйцето. И двете гамети ( зародишни клетки) първоначално има нормален кариотип и носи по една хромозома от всеки вид. След сливането се образува клетка с нормална формула 46,XX или 46,XY. Имаше неизправност в процеса на делене на тази клетка. Когато генетичният материал беше удвоен, един от фрагментите получи допълнителна 18-та хромозома. Така на определен етап се е образувал ембрион, някои от клетките на който имат нормален кариотип ( например 46,XX), а част е кариотип на синдрома на Едуардс ( 47,XX, 18+). Делът на патологичните клетки никога не надвишава 50%. Техният брой зависи от това на какъв етап от деленето на първоначалната клетка е настъпил провалът. Колкото по-късно се случи това, толкова по-малък ще бъде делът на дефектните клетки. Формата получи името си поради факта, че всички клетки на тялото представляват вид мозайка. Някои от тях са здрави, а някои имат тежка генетична патология. В този случай няма закономерност в разпределението на клетките в тялото, тоест всички дефектни клетки не могат да бъдат локализирани само на едно място, за да могат да бъдат отстранени. Общо състояниеПациентът е по-добре, отколкото при класическата форма на тризомия 18.

Наличието на допълнителна хромозома в човешкия геном създава много проблеми. Факт е, че човешките клетки са програмирани да четат генетична информация и да дублират само определения от природата брой ДНК молекули. Нарушенията дори в структурата на един ген могат да доведат до сериозни заболявания. При наличието на цяла ДНК молекула се развиват множество нарушения дори на етапа на вътрематочно развитие преди раждането на детето.

Според последните изследвания хромозома номер 18 съдържа 557 гена, които кодират най-малко 289 различни протеина. В процентно изражение това е приблизително 2,5% от общия генетичен материал. Смущенията, които причинява такъв голям дисбаланс, са много сериозни. Неправилното количество протеини определя много аномалии в развитието на различни органи и тъкани. При синдрома на Едуардс най-често се засягат костите на черепа, някои части на нервната система, сърдечно-съдовата и пикочно-половата система. Очевидно това се дължи на факта, че гените, разположени на тази хромозома, са свързани с развитието на тези конкретни органи и системи.

По този начин основната и единствена причина за синдрома на Едуардс е наличието на допълнителна ДНК молекула. Най-често ( в класическата форма на заболяването) е наследено от един от родителите. Обикновено всяка гамета ( сперма и яйцеклетка) съдържат 22 несдвоени соматични хромозоми плюс една полова хромозома. Жената винаги предава стандартния набор 22+X на детето, а мъжът може да предаде 22+X или 22+Y. Това определя пола на детето. Половите клетки на родителите се образуват от разделянето на обикновените клетки на две групи. Обикновено майчината клетка е разделена на две равни части, но понякога не всички хромозоми са разделени наполовина. Ако 18-та двойка не се е разделила на полюсите на клетката, тогава едно от яйцата ( или една от сперматозоидите) ще бъдат дефектни предварително. Той няма да има 23, а 24 хромозоми. Ако тази конкретна клетка участва в оплождането, детето ще получи допълнителна 18-та хромозома.

Следните фактори могат да повлияят на неправилното делене на клетките:

• Възраст на родителите. Доказано е, че вероятността от хромозомни аномалии нараства правопропорционално на възрастта на майката. При синдрома на Едуардс тази връзка е по-слабо изразена, отколкото при други подобни патологии ( например синдром на Даун). Но при жените над 40-годишна възраст рискът от раждане на дете с тази патология е средно 6-7 пъти по-висок. Тази зависимост от възрастта на бащата се наблюдава в много по-малка степен.
• Тютюнопушене и алкохол. Лоши навици като тютюнопушене и злоупотреба с алкохол могат да повлияят репродуктивна системахора, засягащи деленето на зародишните клетки. Следователно редовната употреба на тези вещества ( както и други наркотични вещества) увеличава риска от неправилно разпространение на генетичен материал.
• Прием на лекарства. някои лекарстваако се приемат неправилно през първия триместър, те могат да повлияят на деленето на зародишните клетки и да провокират мозаечната форма на синдрома на Едуардс.
• Заболявания на гениталната област.Предишни инфекции с увреждане репродуктивни органиможе да повлияе на правилното делене на клетките. Те повишават риска от хромозомни и генетични заболявания като цяло, въпреки че подобни проучвания не са провеждани специално за синдрома на Едуардс.
• Радиация.Излагането на гениталиите на рентгенови лъчи или друга йонизираща радиация може да причини генетични мутации. Такива външни влияния са особено опасни в юношеството, когато деленето на клетките се извършва най-активно. Частиците, които образуват радиацията, лесно проникват в тъканите и подлагат ДНК молекулата на своеобразна „бомбардировка“. Ако това се случи по време на клетъчното делене, рискът от хромозомна мутация е особено висок.

Като цяло не може да се каже, че причините за развитието на синдрома на Едуардс са напълно известни и добре проучени. Горните фактори само увеличават риска от развитие на тази мутация. Не е изключено вродена предразположеностнякои хора до неправилното разпределение на генетичния материал в зародишните клетки. Например, смята се, че семейна двойка, която вече е родила дете със синдром на Едуардс, има 2-3% шанс да има второ дете с подобна патология ( приблизително 200 пъти по-висока от средната честота на заболяването).

Как изглеждат новородените със синдром на Едуардс?

Както знаете, синдромът на Едуардс може да бъде диагностициран преди раждането, но в повечето случаи това заболяване се открива веднага след раждането на детето. Новородените с тази патология имат редица изразени аномалии в развитието, които понякога позволяват незабавно да се подозира правилната диагноза. Потвърждението се извършва по-късно чрез специален генетичен анализ.

Новородените със синдром на Едуардс имат следните характерни аномалии в развитието:

• промяна във формата на черепа;
• промяна във формата на ушите;
• аномалии в развитието на небцето;
• кобилица;
• необичайна дължина на пръста;
• промяна във формата на долната челюст;
• сливане на пръсти;
• неправилно развитие на гениталните органи;
• флексорна позиция на ръцете;
• дерматоглифни знаци.

Промяна на формата на черепа

Типичен симптом на синдрома на Едуардс е долихоцефалията. Така се нарича характерна промяна във формата на главата на новородено дете, която се среща и при някои други генетични заболявания. При долихоцефалите ( деца с този симптом) по-дълъг и по-тесен череп. Наличието на тази аномалия се потвърждава точно чрез специални измервания. Определете съотношението на ширината на черепа на нивото на париеталните кости към дължината на черепа ( от издатината над моста на носа до тилната издатина). Ако полученото съотношение е по-малко от 75%, тогава детето е долихоцефал. Сам по себе си този симптом не е сериозно разстройство. Това е само един тип форма на черепа, който се среща и при абсолютно нормални хора. Децата със синдром на Едуардс в 80 - 85% от случаите са изразени долихоцефали, при които диспропорцията на дължината и ширината на черепа може да се забележи без специални измервания.

Друг вариант на ненормално развитие на черепа е така наречената микроцефалия, при която размерът на главата като цяло е твърде малък в сравнение с останалата част от тялото. Първо, това не се отнася за лицевия череп ( челюсти, скули, очни кухини), а именно черепа, в който се намира мозъкът. Микроцефалията е по-рядко срещана при синдрома на Едуардс, отколкото долихоцефалията, но също така се среща по-често, отколкото при здрави хора.

Промяна на формата на ухото

Ако долихоцефалията може да бъде нормален вариант, тогава патологията на развитието на ушната мида при деца със синдром на Едуардс е много по-тежка. До известна степен този симптом се наблюдава при повече от 95% от децата с пълна форма на това заболяване. При мозаечна форма честотата му е малко по-ниска. Пината обикновено е разположена по-ниско, отколкото при нормалните хора ( понякога под нивото на очите). Характерните издатини на хрущяла, който образува ушната мида, са слабо изразени или липсват. Лобът или трагусът също могат да отсъстват ( малка изпъкнала област от хрущял пред слуховия отвор). Самият ушен канал обикновено е стеснен, а в около 20–25% отсъства напълно.

Аномалии в развитието на небцето

Палатинните процеси на горната челюст се сливат по време на ембрионалното развитие и образуват твърдото небце. При деца със синдром на Едуардс този процес често остава незавършен. На мястото, където се намира средният шев при нормални хора ( може да се напипа в средата на твърдото небце с език) имат надлъжен прорез.

Има няколко варианта на този дефект:

• цепка на мекото небце ( задната, дълбока част на небцето, която виси над гърлото);
• частично сливане на твърдото небце ( празнината не се простира през цялата горна челюст);
• пълно несливане на твърдото и мекото небце;
• пълно несливане на небцето и устната.

В някои случаи цепката на небцето е двустранна. Изпъкналите нагоре два ъгъла на горната устна са началото на патологични фисури. Детето не може да затвори напълно устата си поради този дефект. В тежки случаи комуникацията между устната и носната кухина е ясно видима ( дори със затворена уста). Предните зъби може да липсват или да растат встрани в бъдеще.

Тези дефекти в развитието са известни още като цепнато небце, цепнато небце и цепнатина на устната. Всички те могат да се появят извън синдрома на Едуардс, но при деца с тази патология тяхната честота е особено висока ( почти 20% от новородените). Много по-често ( до 65% от новородените) имат друга характеристика, известна като високо или готическо небе. Може да се класифицира като нормален вариант, тъй като се среща и при здрави хора.

Наличието на цепка на небцето или горната устна не потвърждава синдрома на Едуардс. Тази малформация може да се появи с доста висока честота и независимо, без съпътстващи нарушения от други органи и системи. За да се коригира тази аномалия, има редица стандартни хирургични интервенции.

Люлеещ се крак

Това е името на характерна промяна в стъпалото, която се проявява главно като част от синдрома на Едуардс. Честотата му при това заболяване достига 75%. Дефектът се състои в неправилно съотношение между талуса, калканеуса и ладиевидната кост. Класифицира се като плоско-валгусна деформация на стъпалото при деца.

Външно стъпалото на новородено бебе изглежда така. Гъбата на петата, върху която се опира задната част на ходилото, изпъква назад. Арката може напълно да отсъства. Това лесно се забелязва, като погледнете крака с вътре. Обикновено там се появява вдлъбната линия, минаваща от петата до основата на големия пръст. С кобилица тази линия не съществува. Стъпалото е плоско или дори изпъкнало. Ето защо изглежда като крака на люлеещ се стол.

Ненормална дължина на пръста

Децата със синдром на Едуардс могат да имат необичайни пропорции в дължината на пръстите на краката си поради промени в структурата на краката им. По-специално става дума за палеца, който обикновено е най-дългият. При новородени с този синдром той е по-нисък по дължина от втория пръст. Този дефект може да се забележи само когато пръстите се изправят и внимателно се огледат. С възрастта, когато детето расте, това става все по-забележимо. Тъй като халуксът се скъсява предимно при люлеещите се крака, разпространението на тези симптоми при новородените е приблизително същото.

При възрастни скъсяването на палеца на крака няма същата диагностична стойност. Такъв дефект може да бъде индивидуална характеристика на здрав човек или следствие от влиянието на други фактори ( деформация на ставите, заболявания на костите, носене на обувки, които не пасват правилно). В тази връзка този признак трябва да се разглежда като възможен симптом само при новородени при наличие на други аномалии в развитието.

Промяна на формата на долната челюст

Промени във формата на долната челюст при новородени се срещат в почти 70% от случаите. Обикновено брадичката при децата не изпъква толкова много, колкото при възрастните, но при пациенти със синдром на Едуардс тя е твърде прибрана. Това се дължи на недоразвитие на долната челюст, което се нарича микрогнатия ( микрогения). Този симптомсреща се и при други вродени заболявания. Не е толкова рядко да се намерят възрастни с подобни черти на лицето. При липса на съпътстващи патологии това се счита за вариант на нормата, въпреки че води до някои трудности.


Новородените с микрогнатия обикновено бързо развиват следните проблеми:

• невъзможност за дълго затваряне на устата ( изтичане на слюнка);
• затруднения при хранене;
• късно развитие на зъбите и тяхното неправилно местоположение.

Разстоянието между долната и горната челюст може да бъде повече от 1 см, което е много голямо предвид размера на главата на бебето.

Сливане на пръсти

Сливане на пръстите или научно синдактилия се наблюдава при приблизително 45% от новородените. Най-често тази аномалия засяга пръстите на краката, но синдактилия се среща и на ръцете. В леки случаи сливането се образува от кожна гънка като къса мембрана. В по-тежки случаи се наблюдава сливане на костна тъкан чрез мостове.

Синдактилия се среща не само при синдрома на Едуардс, но и при много други хромозомни заболявания. Има и случаи, когато този дефект в развитието е бил единственият, а иначе пациентът не се е различавал от нормалните деца. В тази връзка сливането на пръстите е само един от възможните признаци на синдрома на Едуардс, който помага да се подозира диагнозата, но не я потвърждава.

Аномалии в развитието на гениталните органи

Веднага след раждането новородените със синдром на Едуардс понякога могат да изпитат аномалии в развитието на външните гениталии. По правило те се комбинират с дефекти в развитието на целия пикочно-полов апарат, но това не може да се установи без специални диагностични мерки. Повечето чести аномалиивидими външно са недоразвитие на пениса при момчетата и хипертрофия ( увеличаване на размера) клитор при момичета. Те се срещат в приблизително 15-20% от случаите. Малко по-рядко може да се наблюдава необичайно местоположение на уретрата ( хипоспадия) или липса на тестиси в скротума при момчета ( крипторхизъм).

Сгъната позиция на ръцете

Флексорната позиция на ръцете е специално разположение на пръстите, причинено не толкова от структурни нарушения в областта на ръцете, а от повишен мускулен тонус. Флексорите на пръстите и ръката са постоянно напрегнати, поради което палецът и малкият пръст сякаш покриват другите пръсти, които са притиснати към дланта. Този симптом се наблюдава при много вродени патологии и не е характерен специално за синдрома на Едуардс. Въпреки това, ако се открие четка с тази форма, е необходимо да се приеме тази патология. При него флексорната позиция на пръстите се наблюдава при почти 90% от новородените.

Дерматоглифни знаци

Много хромозомни аномалии при новородени имат характерни дерматоглифни промени ( необичайни шарки и гънки по кожата на дланите). При синдрома на Едуардс някои признаци могат да бъдат открити в почти 60% от случаите. Те са важни най-вече за предварителна диагностика на мозаични или парциални форми на заболяването. При пълна тризомия 18 не се прибягва до дерматоглифи, тъй като други, по-забележими аномалии в развитието са достатъчни, за да се подозира синдром на Едуардс.


Основните дерматоглифични признаци на синдрома на Едуардс са:

• арките на върховете на пръстите са разположени по-често, отколкото при здрави хора;
• кожна гънка между последната ( пирон) и предпоследен ( Медиана) фалангите на пръстите отсъстват;
• 30% от новородените имат така наречената напречна бразда на дланта ( маймунска линия, маймунска линия).

Специални изследвания могат да разкрият други отклонения от нормата, но веднага след раждането, без участието на специализирани специалисти, тези промени са достатъчни за лекарите.

В допълнение към горните знаци има и цяла линиявъзможни аномалии в развитието, които могат да помогнат при предварителната диагноза на синдрома на Едуардс. Според някои данни, подробен външен преглед може да открие до 50 външни признака. Комбинацията от най-честите симптоми, представени по-горе, много вероятно показва, че детето има тази тежка патология. При мозаечната версия на синдрома на Едуардс може да няма множество аномалии, но наличието дори на една от тях е индикация за специален генетичен тест.

Как изглеждат децата със синдром на Едуардс?

Децата със синдром на Едуардс обикновено развиват различни съпътстващи заболявания, докато растат. Техните симптоми започват да се появяват в рамките на няколко седмици след раждането. Тези симптоми могат да бъдат първата проява на синдрома, тъй като при мозаечния вариант в редки случаи заболяването може да остане незабелязано веднага след раждането. Тогава диагностицирането на заболяването става по-сложно.

Повечето от външните прояви на синдрома, забелязани при раждането, остават и стават по-забележими. Става дума за форма на черепа, кобилици, деформация на ушната мида и др. Постепенно към тях започват да се добавят и др. външни прояви, което не можеше да се забележи веднага след раждането. В този случай говорим за признаци, които могат да се появят при деца през първата година от живота.

Децата със синдром на Едуардс имат следните външни характеристики:

• изоставане във физическото развитие;
• плоскостъпие;
• необичаен мускулен тонус;
• необичайни емоционални реакции.

Забавено физическо развитие

Забавянето във физическото развитие се обяснява с ниското тегло при раждане на детето ( само 2000 – 2200 g при нормална бременност). Значителна роля също играе генетичен дефект, което не позволява на всички системи на тялото да се развиват нормално и хармонично. Основните показатели, по които се оценява растежа и развитието на детето, са силно намалени.

Можете да забележите изоставането на детето по следните антропометрични показатели:

• ръст на детето;
• тегло на детето;
• Обиколката на гърдите;
• Обиколка на главата ( този показател може да е нормален или дори повишен, но не може да се разчита поради вродена деформация на черепа).

Плоскостъпие

Плоскостъпието е следствие от деформация на костите и ставите на краката, както и липса на нормален контрол от страна на нервната система. Децата трудно започват да ходят ( повечето не доживяват до този етап поради вродени малформации). Външно наличието на плоскостъпие може да се съди по деформацията на стъпалата и необичайното положение на краката в покой.

Абнормен мускулен тонус

Анормален тонус, който при раждането причинява флексорна позиция на ръката, започва да се появява в други мускулни групи, докато расте. Най-често децата със синдром на Едуардс имат намалена мускулна сила, отпуснати са и нямат нормален тонус. В зависимост от естеството на увреждането на централната нервна система, някои групи могат да имат повишен тонус, което се проявява чрез спастични контракции на тези мускули ( например флексорите на ръцете или екстензорите на краката). Външно това се проявява чрез липса на минимална координация на движенията. Понякога спастичните контракции водят до необичайно огъване на крайниците или дори дислокации.

Ненормални емоционални реакции

Липсата или необичайното изразяване на всякакви емоции е следствие от аномалии в развитието на определени части на мозъка ( най-често малкия мозък и corpus callosum). Тези промени водят до сериозно умствено изоставане, което се наблюдава при всички деца със синдром на Едуардс без изключение. Външно ниското ниво на развитие се проявява чрез характерно „отсъстващо“ изражение на лицето и липса на емоционална реакция към външни стимули. Детето не поддържа добре зрителен контакт ( не следва движението на пръста пред очите и т.н.). Липсата на реакция на остри звуци може да е следствие от увреждане както на нервната система, така и на слуховия апарат. Всички тези признаци се разкриват, когато детето расте през първите месеци от живота.

Как изглеждат възрастни със синдром на Едуардс?

В по-голямата част от случаите децата, родени със синдрома на Едуардс, не оцеляват до зряла възраст. При пълната форма на това заболяване, когато във всяка клетка на тялото има допълнителна хромозома, 90% от децата умират преди навършване на 1 година поради сериозни аномалии в развитието на вътрешните органи. Дори при хирургическа корекция на възможните дефекти и висококачествена грижа, тялото им е по-податливо на инфекциозни заболявания. Това се улеснява и от хранителните разстройства, които се срещат при повечето деца. Всичко това обяснява най-високата смъртност при синдрома на Едуардс.

При по-леката мозаечна форма, когато само част от клетките в тялото съдържат необичаен набор от хромозоми, степента на оцеляване е малко по-висока. Но дори и в тези случаи само няколко пациенти оцеляват до зряла възраст. Техният външен вид се определя от вродени аномалии, които са присъствали при раждането ( цепнатина на устната, деформирано ухо и др.). Основният симптом, присъстващ при всички деца без изключение, е тежката умствена изостаналост. Доживяло до зряла възраст, дете със синдром на Едуардс е с дълбока умствена изостаналост ( IQ под 20, което отговаря на най-тежката степен на умствена изостаналост). Като цяло медицинската литература описва изолирани случаи, при които деца със синдром на Едуардс оцеляват до зряла възраст. Поради това са натрупани твърде малко обективни данни, за които да се говори външни признацина това заболяване при възрастни.

Диагностика на генетична патология

В момента има три основни етапа на диагностициране на синдрома на Едуардс, всеки от които включва няколко възможни методи. Тъй като това заболяване е нелечимо, родителите трябва да обърнат внимание на възможностите на тези методи и да се възползват от тях. Повечето изследвания се извършват в специални центрове за пренатална диагностика, където има цялото необходимо оборудване за търсене на генетични заболявания. Въпреки това дори консултацията с генетик или неонатолог може да бъде полезна.

Диагнозата на синдрома на Едуардс е възможна на следните етапи:

• диагностика преди зачеването;
• диагностика по време на вътрематочно развитие;
• диагноза след раждането.

Диагностика преди зачеването

Диагнозата преди зачеването на детето е идеален вариант, но, за съжаление, на настоящия етап от развитието на медицината, неговите възможности са много ограничени. Лекарите могат да използват няколко метода, за да предложат повишена вероятност за раждане на дете с хромозомно разстройство, но нищо повече. Факт е, че при синдрома на Едуардс по принцип нарушенията не могат да бъдат открити при родителите. Дефектна зародишна клетка с 24 хромозоми е само една от многото хиляди. Следователно е невъзможно да се каже със сигурност преди момента на зачеването дали детето ще се роди с това заболяване.

Основните диагностични методи преди зачеването са:

• Семейна история. Семейната история е подробен разпит на двамата родители относно техния произход. Лекарят се интересува от всякакви случаи на наследствена ( и особено хромозомни) заболявания в семейството. Ако поне един от родителите си спомня случай на тризомия ( Синдром на Едуардс, Даун, Патау), това значително увеличава вероятността да имате болно дете. Рискът обаче все още е не повече от 1%. При повтарящи се случаи на тези заболявания при предците, рискът се увеличава многократно. По същество анализът се свежда до консултация с неонатолог или генетик. Предварително родителите могат да се опитат да съберат по-подробна информация за своите предци ( за предпочитане 3 – 4 колена). Това ще увеличи точността на този метод.
• Откриване на рискови фактори. Основният рисков фактор, който обективно повишава риска от хромозомни аномалии, е възрастта на майката. Както бе споменато по-горе, за майките след 40-годишна възраст вероятността да имат дете със синдром на Едуардс се увеличава многократно. Според някои доклади, след 45 години ( възрастта на майката) почти всяка пета бременност е придружена от хромозомна патология. Повечето от тях завършват със спонтанен аборт. Други фактори включват предишни инфекциозни заболявания, хронични болести, лоши навици. Въпреки това, тяхната роля в диагностиката е много по-ниска. Този метод също не дава точен отговор на въпроса дали ще бъде заченато дете със синдром на Едуардс.
• Генетичен анализ на родителите. Ако предишните методи бяха ограничени до интервюиране на родители, тогава генетичният анализ е пълноценно изследване, което изисква специално оборудване, реактиви и квалифицирани специалисти. Взима се кръв от родителите, от която лабораторно се изолират левкоцити. След третиране със специални вещества хромозомите в етапа на делене стават ясно видими в тези клетки. По този начин се съставя кариотипът на родителите. В по-голямата част от случаите е нормално ( с хромозомни аномалии, които могат да бъдат открити тук, вероятността от размножаване е незначителна). Освен това, използвайки специални маркери ( фрагменти от молекулни вериги) Могат да бъдат открити ДНК участъци с дефектни гени. Но това, което ще се намери тук, не са хромозомни аномалии, а генетични мутации, които не влияят пряко на вероятността от синдром на Едуардс. По този начин генетичният анализ на родителите преди зачеването, въпреки сложността и високата цена, също не дава ясен отговор относно прогнозата за тази патология.

Диагностика по време на развитието на плода

По време на периода на вътрематочно развитие има няколко метода, които могат пряко или косвено да потвърдят наличието на хромозомна патология в плода. Точността на тези методи е много по-висока, тъй като лекарите се занимават не с родителите, а със самия плод. За изследване са достъпни както самият ембрион, така и неговите клетки със собствена ДНК. Този етап се нарича още пренатална диагностика и е най-важният. По това време можете да потвърдите диагнозата, да предупредите родителите за наличието на патология и, ако е необходимо, да прекратите бременността. Ако една жена реши да роди и новороденото е живо, тогава лекарите ще имат възможност да се подготвят предварително, за да му осигурят необходимите грижи.

Основните методи на изследване в рамките на пренаталната диагностика са:

• Ехография ( Ултразвук) . Този методе неинвазивен, тоест не включва увреждане на тъканите на майката или плода. Той е напълно безопасен и се препоръчва за всички бременни жени като част от пренаталната диагностика ( независимо от тяхната възраст или повишен риск от хромозомни заболявания). Стандартната програма предполага, че ултразвукът трябва да се направи три пъти ( на 10 – 14, 20 – 24 и 32 – 34 седмици от бременността). Ако лекуващият лекар подозира възможността за вродени малформации, може да се извърши непланиран ултразвук. Синдромът на Едуардс може да бъде показан чрез изоставане в размера и теглото на плода, голямо количество амниотична течност и видими аномалии в развитието ( микроцефалия, костна деформация). Тези нарушения са много вероятно да показват тежки генетични заболявания, но синдромът на Едуардс не може да бъде окончателно потвърден.
• Амниоцентеза. Амниоцентезата е цитологично ( клетъчен) анализ на амниотичната течност. Лекарят внимателно вкарва специална игла под контрола на ултразвуков апарат. Пункцията се прави на място, където няма бримки на пъпната връв. С помощта на спринцовка се взема количеството амниотична течност, необходимо за изследването. Процедурата може да се извършва през всички триместри на бременността, но оптималният период за диагностициране на хромозомни нарушения е периодът след 15-та седмица от бременността. Процент на усложнения ( до спонтанен аборт) е до 1%, така че процедурата не трябва да се извършва при липса на показания. След събиране на амниотична течност, полученият материал се обработва. Тези течности съдържат клетки от повърхността на кожата на бебето, които съдържат проби от неговата ДНК. Те са тези, които се изследват за наличие на генетични заболявания.
• Кордоцентеза. Кордоцентезата е най-информативният метод за пренатална диагностика. След анестезия и под контрола на ултразвуков апарат лекарят със специална игла пробива съда, преминаващ през пъпната връв. Така се получава кръвна проба ( до 5 мл) развиващо се дете. Техниката за извършване на анализа е подобна на тази при възрастни. Този материал може да бъде изследван с висока точност за различни генетични аномалии. Това включва фетален кариотип. Ако има допълнителна 18-та хромозома, можем да говорим за потвърден синдром на Едуардс. Този тест се препоръчва след 18-та седмица от бременността ( оптимално 22 – 25 седмици). Честотата на възможните усложнения след кордоцентеза е 1,5 – 2%.
• Биопсия на хорионните въси.Хорионът е една от ембрионалните мембрани, съдържащи клетки с генетичната информация на плода. Това учениевключва пункция на матката под анестезия през предната коремна стена. С помощта на специални щипци за биопсия се взема тъканна проба за анализ. След това се извършва стандартно генетично изследване на получения материал. Кариотипирането се прави за диагностициране на синдрома на Едуардс. Оптималният период за извършване на биопсия на хорионните въси се счита за 9-12 седмици от бременността. Честотата на усложненията е 2-3%. Основното предимство, което го отличава от другите методи, е скоростта на получаване на резултати ( в рамките на 2-4 дни).

Диагностика след раждане

Диагнозата на синдрома на Едуардс след раждането е най-лесната, бърза и най-точна. За съжаление в този момент вече е родено дете с тежка генетична патология, ефективно лечениекоето в наше време все още не съществува. Ако заболяването не е открито на етапа на пренатална диагностика ( или не са проведени съответни проучвания), тогава подозрение за синдром на Едуардс се появява веднага след раждането. Обикновено бебето е доносено или дори доносено, но теглото му все още е под средното. В допълнение, някои от вродените дефекти, споменати по-горе, са забележителни. Ако бъдат забелязани, се прави генетично изследване за потвърждаване на диагнозата. На детето се взема кръв за анализ. На този етап обаче потвърждаването на наличието на синдром на Едуардс не е основният проблем.

Основната задача при раждането на дете с тази патология е да се открият аномалии в развитието на вътрешните органи, които обикновено водят до смърт през първите месеци от живота. Повечето хора ги търсят диагностични процедуриведнага след раждането.

За откриване на дефекти в развитието на вътрешните органи се използват следните методиизследване:

• ехография коремна кухина;
• амниоцентеза, кордоцентеза и др.) крият известен риск от усложнения и не се извършват без специални показания. Основните показания са наличието на случаи на хромозомни заболявания в семейството и възрастта на майката над 35 години. Програмата за диагностика и лечение на пациентката на всички етапи от бременността може да бъде променена от лекуващия лекар, ако е необходимо.

  Прогноза за деца със синдром на Едуардс

  Като се имат предвид множеството нарушения на развитието, които са присъщи на синдрома на Едуардс, прогнозата за новородени с тази диагноза е почти винаги неблагоприятна. Статистически данни ( от различни независими проучвания) казват, че повече от половината деца ( 50 – 55% ) не оцеляват до тримесечна възраст. По-малко от десет процента от бебетата успяват да отпразнуват първия си рожден ден. Децата, които живеят до по-зряла възраст, имат сериозни здравословни проблеми и изискват постоянни грижи. За удължаване на живота, комплекс хирургични операциивърху сърцето, бъбреците или други вътрешни органи. Коригирането на вродени дефекти и постоянните квалифицирани грижи са по същество единственото лечение. При деца със класическа формаСиндром на Едуардс ( пълна тризомия 18) практически няма шанс за нормално детство или дълъг живот.

  При частична тризомия или мозаечна форма на синдрома прогнозата е малко по-добра. Средната продължителност на живота нараства до няколко години. Това се обяснява с факта, че аномалиите в развитието при по-леки форми не водят толкова бързо до смърт на детето. Но основният проблем, а именно тежката умствена изостаналост, е общ за всички пациенти без изключение. При достигане на юношеска възраст няма шанс за създаване на потомство ( пубертетът обикновено не настъпва), нито върху възможността за работа ( дори механичен, който не изисква специални умения). Има специални центрове за грижа за деца с вродени заболявания, където се полагат грижи за пациенти със синдром на Едуардс и, ако е възможно, се насърчава тяхното интелектуално развитие. С достатъчно усилия от страна на лекарите и родителите, дете, което е живяло повече от една година, може да се научи да се усмихва, да реагира на движение, самостоятелно да поддържа позиция на тялото или да яде ( при липса на дефекти на храносмилателната система). Така все още се наблюдават признаци на развитие.

  Високата детска смъртност при това заболяване се обяснява с голям брой малформации на вътрешните органи. Те са невидими веднага при раждането, но присъстват при почти всички пациенти. През първите месеци от живота децата обикновено умират от сърдечен или дихателен арест.

  Най-често се наблюдават дефекти в развитието на следните органи и системи:

  • мускулно-скелетна система ( кости и стави, включително черепа);
  • сърдечно-съдовата система;
  • Централна нервна система;
  • храносмилателната система;
  • пикочно-половата система;
  • други нарушения.

  Мускулно-скелетна система

  Основните дефекти в развитието на опорно-двигателния апарат са неправилно положение на пръстите и изкривяване на краката. В тазобедрената става краката са събрани по такъв начин, че коленете почти да се докосват, а стъпалата изглеждат леко настрани. Не е необичайно децата със синдром на Едуардс да имат необичайно къса гръдна кост. Това деформира целия гръден кош и създава проблеми с дишането, които се влошават с нарастването им, дори ако самите бели дробове не са засегнати.

  Дефектите в развитието на черепа са предимно козметични. Но такива дефекти като цепнатина на небцето, цепнатина на устната и високото небце създават сериозни затруднения при храненето на детето. Често, преди операции за коригиране на тези дефекти, детето се прехвърля на парентерално хранене (под формата на капкомери с хранителни разтвори). Друг вариант е да използвате гастростомна тръба, специална тръба, през която храната отива директно в стомаха. Инсталирането му изисква отделна хирургическа намеса.

  По принцип малформациите на опорно-двигателния апарат не представляват пряка заплаха за живота на детето. Те обаче косвено влияят върху неговия растеж и развитие. Честотата на такива промени при пациенти със синдром на Едуардс е около 98%.

  Сърдечно-съдовата система

  Малформациите на сърдечно-съдовата система са водеща причина за смърт в ранна детска възраст. Факт е, че подобни нарушения се срещат в почти 90% от случаите. Най-често те нарушават сериозно процеса на транспортиране на кръвта в тялото, което води до тежка сърдечна недостатъчност. Повечето сърдечни патологии могат да бъдат коригирани хирургически, но не всяко дете може да се подложи на такава сложна операция.

  Най-честите аномалии на сърдечно-съдовата система са:

  • извън съюза междупредсърдна преграда;
  • незакриване на междукамерната преграда;
  • сливане на клапни платна ( или, обратно, тяхната недоразвитост);
  • коарктация ( стесняване) аорта.
  Всички тези сърдечни дефекти водят до сериозни нарушениякръвообръщение Артериалната кръв не тече към тъканите в необходимия обем, поради което клетките на тялото започват да умират.

  Централна нервна система

  Най-характерният дефект на централната нервна система е недоразвитието на калозното тяло и малкия мозък. Това е причината за най различни нарушения, включително умствена изостаналост, която се наблюдава при 100% от децата. Освен това смущенията на ниво мозък и гръбначен мозък причиняват необичаен мускулен тонус и предразположение към крампи или спастични мускулни контракции.

  Храносмилателната система

  Честотата на дефектите на храносмилателната система при синдрома на Едуардс е до 55%. Най-често тези аномалии в развитието представляват сериозна заплаха за живота на детето, тъй като не му позволяват да абсорбира нормално. хранителни вещества. Храненето, заобикаляйки естествените храносмилателни органи, значително отслабва тялото и влошава състоянието на детето.

  Повечето чести пороциразвитието на храносмилателната система е:

  • Дивертикул на Мекел ( сляпо черво в тънко черво );
  • атрезия на хранопровода ( свръхрастеж на лумена му, поради което храната не преминава в стомаха);
  • жлъчна атрезия ( натрупване на жлъчка в пикочния мехур).
  Всички тези патологии изискват хирургична корекция. В повечето случаи операцията помага само леко да удължи живота на детето.

  Пикочно-половата система

  Най-сериозните дефекти от страна на пикочно-половата системасвързани с нарушена бъбречна функция. В някои случаи се наблюдава атрезия на уретера. Бъбрекът от едната страна може да бъде дублиран или слят със съседни тъкани. Ако филтрацията е нарушена, токсичните отпадъчни продукти започват да се натрупват в тялото с течение на времето. Освен това може да има повишаване на кръвното налягане и смущения във функционирането на сърцето. Сериозните аномалии в развитието на бъбреците представляват пряка заплаха за живота.

  Други нарушения

  Други възможни нарушения в развитието са хернии ( пъпна, ингвинална) . Възможно е да се открият и гръбначни дискови хернии, което ще доведе до неврологични проблеми. Понякога се наблюдава микрофталмия в очите ( малък размер на очната ябълка).

  Комбинацията от тези дефекти в развитието предопределя високата детска смъртност. В повечето случаи, ако синдромът на Едуардс се диагностицира в началото на бременността, лекарите ще препоръчат аборт по медицински причини. Окончателното решение обаче се взема от самата пациентка. Въпреки сериозността на заболяването и лошата прогноза, мнозина предпочитат да се надяват на най-доброто. Но, за съжаление, в близко бъдеще не се очакват големи промени в методите за диагностициране и лечение на синдрома на Едуардс.