Principalul mecanism de acțiune al hormonilor este fiziologia. Mecanismele de acțiune ale hormonilor

Se află trei opțiuni posibile mecanismul de acțiune al hormonilor.

Membrană sau mecanism local- constă în faptul că hormonul de la locul de legare la membrana celulară își modifică permeabilitatea la metaboliți, de exemplu, glucoză, aminoacizi și unii ioni. Aportul de glucoză și aminoacizi, la rândul său, afectează procese biochimiceîn celulă, iar modificarea distribuției ionilor de ambele părți ale membranei afectează potențialul electric și funcția celulelor. Tipul membranar de acțiune hormonală se găsește rar sub formă izolată. De exemplu, insulina are atât o membrană (provoacă modificări locale în transportul ionilor, glucozei și aminoacizilor) cât și o acțiune de tip membranar-intracelular.

Membrană-intracelular tipul de acțiune (sau indirect) este caracteristic hormonilor care nu pătrund în celulă și deci afectează metabolismul printr-un mesager chimic intracelular, care este reprezentantul autorizat al hormonului din interiorul celulei. Hormonul, prin receptorii membranari, afectează funcția sistemelor de semnalizare (de obicei enzime) care declanșează formarea sau intrarea mediatorilor intracelulari. Iar acestea din urmă, la rândul lor, afectează activitatea și cantitatea diferite enzimeși astfel modifică metabolismul în celulă.

Mecanismul citosolic acțiunea este caracteristică hormonilor lipofili care sunt capabili să pătrundă prin stratul lipidic al membranei în celulă, unde intră într-un complex cu receptorii citosolici. Acest complex reglează numărul de enzime din celulă, influențând selectiv activitatea genelor cromozomilor nucleari și, prin urmare, modificând metabolismul și funcțiile celulei. Acest tip de acțiune hormonală se numește directă, spre deosebire de acțiunea membrana-intracelulară, când hormonul reglează metabolismul doar indirect, prin intermediari intracelulari.

Hormonii glandelor tiroide și paratiroide

Hormonii glanda tiroida

Glanda tiroidă secretă două grupe de hormoni cu efecte diferite asupra metabolismului. Primul grup este iodotironinele: tiroxina și triiodotironina. Acești hormoni reglează metabolismul energetic și influențează diviziunea și diferențierea celulară, determinând dezvoltarea organismului. Iodotironinele acționează asupra multor țesuturi ale corpului, dar mai ales asupra țesuturilor ficatului, inimii, rinichilor, muschii scheletici iar într-o măsură mai mică asupra ţesutului adipos şi nervos.

Cu hiperfuncția glandei tiroide (hipertiroidism), se observă formarea excesivă de iodotironine. O trăsătură caracteristică tireotoxicoza este descompunerea accelerată a carbohidraților și a grăsimilor (mobilizate din depozitele de grăsime). Arderea rapidă a acizilor grași, a glicerolului și a produselor de glicoliză necesită un consum mare de oxigen. Mitocondriile cresc în dimensiune, se umflă, iar forma lor se modifică. Prin urmare, tireotoxicoza este uneori numită „boală mitocondrială”. Extern, hipertiroidismul se manifestă sub forma următoarelor simptome: creșterea metabolismului bazal, creșterea temperaturii corpului (creșterea producției de căldură), scădere în greutate, tahicardie severă, creșterea excitabilității nervoase, ochi bombați etc. Aceste tulburări pot fi ameliorate fie prin extirpare chirurgicală. a unei părți a glandei tiroide sau cu ajutorul unor medicamente care îi suprimă activitatea.

Cu hipofuncție (hipotiroidism) a glandei tiroide există o lipsă de iodotironine. Hipotiroidismul la început copilărie numit cretinism sau mixedem la copii, iar la adulți pur și simplu mixedem. Cretinismul se caracterizează prin fizică pronunțată și retard mintal. Acest lucru se explică prin scăderea efectului iodotironinelor asupra diviziunii și diferențierii celulare, care implică o creștere lentă și anormală. țesut osos, diferențierea afectată a neuronilor. La adulți, mixedemul se manifestă prin scăderea metabolismului bazal și a temperaturii corpului, deteriorarea memoriei, tulburări ale pielii (uscăciune, descuamare) etc. În țesuturile corpului, metabolismul carbohidraților și grăsimilor și toate procesele energetice sunt reduse. Hipotiroidismul este eliminat prin tratament cu medicamente iodotironine.

Al doilea grup include calciotonina (o proteină cu o greutate moleculară de 30.000), reglează metabolismul fosfor-calciu, acțiunea sa este discutată mai jos.

Ca urmare a interacțiunii cu receptorii din celulele țintă, efectele hormonale specifice pot fi mediate de trei mecanisme principale și anume:

1) influență directă asupra proceselor membranare;

2) sisteme de „mesageri secundi” intracelulari;

3) acţiune asupra nucleului celular.

Cu toate acestea, trebuie reținut că un hormon poate acționa prin mai multe mecanisme diferite. Se pot distinge o serie de hormoni rapid(metabolice) și încet(de creștere) impact. De exemplu, insulina cauzează în mușchi schimbări rapideîn transportul și metabolismul zaharurilor și aminoacizilor și modificări pe termen lung, lente în sinteza și metabolismul proteinelor.

Pentru efecte rapide, mecanismul este mai degrabă activarea aparatului enzimatic al membranelor celulare; efectele lente necesită interacțiunea genomului nuclear.

2.2.1. Efecte directe ale membranei

Hormonii pot avea un efect direct asupra membranelor plasmatice ale celulelor:

a) modifica permeabilitatea membranelor la ioni sau transportul anumitor compuși (de exemplu, efectul insulinei asupra transportului de glucoză și aminoacizi prin membrane);

b) modificarea structurii membranei (de exemplu, porii deschisi);

c) modificarea activității purtătorilor (de exemplu, prin modificarea conformației și afinității acestora pentru substanțele transportate);

d) stimulează formarea de „pori” sau „canale” specifici în membrană;

e) activează „pompe” membranare specifice, de exemplu, pompa de iod în celulele tiroidiene.

2.2.2. Activarea mesagerilor secundari intracelulari

Efectul biologic al hormonilor care interacționează cu receptorii localizați pe membrana plasmatică se realizează folosind substanțe speciale - transmițători secundari sau mesageri. În prezent se știe că cel puțin următoarele substanțe pot juca rolul de mesageri: adenozin-3′,5′-monofosfat ciclic (cAMP) și guanozin-3′,5′-monofosfat ciclic (cGMP), trifosfat de inozitol, diacilglicerol, ioni de calciu, eicosanoizi și alți factori de natură necunoscută.

Lucrarea c-AMP ca mesager.

C-AMP se formează în celulă sub influența enzimei adenilat ciclază din moleculele de ATP. Prin urmare, efectul principal al hormonului ar trebui să vizeze modificarea activității adenilat-ciclazei. Adenilat ciclaza constă din trei componente: un receptor, o proteină reglatoare și o subunitate catalitică, care sunt separate una de cealaltă în stare nestimulată. Receptorul este situat pe in afara membranelor. Unitatea de reglementare este reprezentată de o proteină g și este situată pe suprafata interioara membrană plasmatică. În absența hormonului, acesta este legat de guanozin difosfat (GDP). Când un hormon acționează asupra părții receptorului, subunitatea se leagă de guanozit trifosfat și este activată. Rolul hormonului este de a înlocui complexul g-proteină-GDP cu complexul g-proteină-GTP. Ca rezultat, conținutul de c-AMP crește. C-AMP rezultat activează protein kinazele. Fiecare moleculă de protein kinază constă din două subunități reglatoare și două subunități catalitice. CAMP determină disocierea subunităților protein kinazei, subunitățile catalitice libere sunt capabile să fosforileze substraturi proteice specifice, realizând astfel efectele intracelulare ale hormonilor. (Tabelul 4).

Tabelul 3

Hormoni ale căror efecte asupra țesutului sunt mediate de cAMP

Deci: hormon + receptor ® activarea adenilat-ciclazei ® activarea protein kinazei ® fosforilarea proteinei → efecte intracelulare ale hormonului.

GMP ciclic (cGMP)

CAMP se formează datorită activării unității catalitice membranare, guanil ciclază. Spre deosebire de adenil ciclaza, guanil ciclaza funcționează simultan ca un receptor și ca unitate catalitică. Exemple de hormoni care interacționează direct cu guanil ciclaza membranară și mediază efectele acestora prin cGMP sunt peptidele natriuretice atriale și oxidul nitric.

Fosfoinozitide

Atunci când un hormon se leagă de un receptor de membrană, un sistem de mesageri secundi formați din fosfolipidele membranare poate fi activat. Receptorul, în astfel de cazuri, se află într-un complex cu proteina G și atunci când receptorul interacționează cu hormonul, enzima membranară (fosfolipaza C) este activată. Acționând asupra fosfolipidelor membranare, și anume fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (PIP 2), această enzimă duce la formarea inozitol trifosfat(IF 3) și diacilglicerol(DAG) (Fig. 5). Acești compuși acționează apoi ca mesageri secundi, influențând nivelul de calciu intracelular.

Orez. 5. Un exemplu de activare a fosfolipazei membranare de către un hormon.

Legarea unui hormon de receptorul său membranar poate duce la activarea fosfolipazei membranare C (PLS), sub acțiunea căreia se formează inozitol trifosfat (IP 3) și diacilglicerol (DAG) din fosfaimdilinozitol difosfat (PIP 2). IP3 îmbunătățește mișcarea ionilor de calciu din depozitele intracelulare în citoplasmă, iar DAG activează protein kinaza C (PKC).

Calciul, care este mobilizat din rezervele sensibile la IF3, stimulează eliberarea acestuia din alte rezerve intracelulare (insensibile la IF3), drept urmare o „undă” a acestui ion se răspândește rapid în citoplasmă. O creștere a nivelului de calciu în citoplasmă înseamnă apariția unui alt mediator intracelular, deoarece ionii de calciu au numeroase efecte asupra proceselor metabolice.

IP 3 produce diverse alte forme fosforilate de inozitol, dintre care majoritatea sunt inactive, deși unele pot spori efectele intracelulare ale IP 3.

FIF 2 mai produce diacilglicerol(DAG), care activează enzima membranară protein kinaza C (PKC). Această enzimă fosforilează proteinele intracelulare, care pot influența apoi diferite procese metabolice (atât în ​​citoplasmă, cât și în nucleu), determinând manifestarea efectelor hormonale. Activarea PKC de către DAG poate crește, de asemenea, activitatea pompei de calciu membrana celulara, care asigură restabilirea nivelului inițial de calciu din citoplasmă.

Mesagerul sunt ionii de calciu.

Procesul de activare a protein kinazelor este, de asemenea, asociat cu interacțiunea ionilor de calciu cu proteina reglatoare celulară – calmodulina. De obicei, calmodulina este într-o stare inactivă și, prin urmare, nu este capabilă să-și exercite efectul de reglare asupra enzimelor. În prezența calciului, calmodulina este activată, ducând la activarea proteinelor kinazelor, ceea ce duce ulterior la fosforilarea proteinelor.

Rolul hormonului în acest caz este de a modifica permeabilitatea membranei celulare pentru ionii de calciu sau prin eliberarea ionilor de calciu liberi din intracelular.

depozit (Fig. 5).

Nivel crescut calciul intracelular este eliminat prin stimularea pompei de calciu, care „pompează” calciul liber în lichidul intercelular, reducându-i nivelul în celulă, drept urmare calmodulina devine inactivă și starea de odihnă funcțională este restabilită în celulă.

Deci: hormon + receptor ® creșterea nivelului de calciu în celulă ® activarea calmodulinei ® activarea protein kinazei ® fosforilarea proteinei reglatoare ® efectul fiziologic.

Alți mesageri.

Acidul arahidonic poate fi, de asemenea, mediatori ai acțiunii hormonale. Interacțiunea hormonului cu receptorul favorizează distrugerea fosfolipidelor membranare și creșterea formării de acid arahidonic și prostaglandine, care mediază efectul hormonal.

Sinteza prostaglandinelor trece prin formarea de produse intermediare instabili - endoperoxizi, care servesc ca precursori ai altor compuși biologic activi - tromboxanii. Din endoperoxizi se formează și alte molecule active, prostaciclinele.

Acidul arahidonic este, de asemenea, un precursor al unui alt grup de compuși activi - leucotrienele, care sunt sintetizate în leucocitele din sânge. Spre deosebire de prostaglandine și tromboxani, care acționează în primul rând ca mesageri intracelulari, leucotrienele și prostaciclina sunt eliberate din celule în sânge și pot fi considerate hormoni.

2.2.3. Acțiune asupra nucleului celular

Pentru majoritatea genelor, reglate de hormoni, caracterizată prin prezența unor secvențe de nucleotide care acționează ca elemente de legare a hormonilor. Ca urmare a legării hormonului de ADN-ul țintă, procesul de transcripție se modifică și, în cele din urmă, molecula de proteină dorită este sintetizată. Poate apărea și represiunea transcripțională.

Există două etape în procesul de sinteză a proteinelor care pot fi influențate de hormoni:

Transcrierea codului de la ADN la ARN;

Traducerea codului ARNm în timpul sintezei proteinelor pe ribozomi.

Hormonii tiroidieni și steroizi cortizolul și estrogenii stimulează sinteza proteinelor în stadiul de transcripție. Alți hormoni care stimulează sinteza proteinelor în celulă influențează sinteza proteinelor în stadiul de translație.

4 sisteme principale de reglare metabolică: Centrală sistem nervos(datorită transmiterii semnalului prin impulsuri nervoase și neurotransmițători); Sistemul endocrin (cu ajutorul hormonilor care sunt sintetizați în glande și transportați la celulele țintă (în Fig. A); Sisteme paracrine și autocrine (cu participarea moleculelor de semnalizare secretate de celule în spațiul intercelular - eicosanoide, histamine, gastrointestinale hormoni, citokine) (în Fig. B și C); Sistemul imunitar(prin proteine ​​specifice - anticorpi, receptori T, proteine ​​complexe de histocompatibilitate.) Toate nivelurile de reglare sunt integrate și acționează ca un întreg.

Sistemul endocrin reglează metabolismul prin hormoni. Hormoni (greaca veche ὁρμάω - excit, incurajez) - - activi biologic compusi organici, care sunt produse în cantități mici în glande secretie interna, executa reglare umorală metabolism și au structuri chimice diferite.

Hormonii clasici au o serie de caracteristici: Distanța de acțiune - sinteza în glandele endocrine, și reglarea țesuturilor la distanță Selectivitate de acțiune Specificitate strictă de acțiune Durată scurtă de acțiune Acționează în concentrații foarte mici, sub controlul sistemului nervos central și reglarea acțiunii lor se realizează în majoritatea cazurilor în funcție de tip părere Acționează indirect prin receptorii proteici și sistemele enzimatice

Organizarea reglajului neurohormonal Există o ierarhie strictă sau subordonare a hormonilor. Menținerea nivelurilor hormonale în organism oferă în cele mai multe cazuri un mecanism de feedback negativ.

Reglarea nivelului hormonal din organism Modificarea concentrației metaboliților în celulele țintă printr-un mecanism de feedback negativ suprimă sinteza hormonală, acționând fie asupra glandelor endocrine, fie asupra hipotalamusului. Există glande endocrine pentru care nu există o reglare de către hormonii tropicali - un cuplu glanda tiroida, medula suprarenală, sistemul renină-aldosteron și pancreas. Ele sunt controlate de influențele nervoase sau de concentrația anumitor substanțe în sânge.

Clasificarea hormonilor în funcție de funcțiile biologice; prin mecanism de acțiune; De structura chimica; Există 4 grupe: 1. Proteină-peptidă 2. Hormoni derivați de aminoacizi 3. Hormoni steroizi 4. Eicosanoizi

1. Hormoni proteici - peptidici Hormonii hipotalamusului; hormoni hipofizari; hormoni pancreatici - insulina, glucagon; hormoni ai glandelor tiroide și paratiroide - calcitonina și respectiv hormonul paratiroidian. Ele sunt produse în principal prin proteoliză țintită. Hormonii au o durată de viață scurtă și au de la 3 la 250 de reziduuri AMK.

Principalul hormon anabolic este insulina, principalul hormon catabolic este glucagonul.

Unii reprezentanți ai hormonilor proteino-peptidici: tiroliberina (pyroglu-his-pro-NN HH 22), insulina și somatostatina.

2. Hormonii sunt derivați ai aminoacizilor.Sunt derivați ai aminoacidului tirozină. Acestea includ hormonii tiroidieni - triiodotironina (II 33) și tiroxina (II 44), precum și adrenalina și norepinefrina - catecolaminele.

3. Hormoni de natură steroizică Sintetizați din colesterol (în Fig.) Hormoni ai cortexului suprarenal - corticosteroizi (cortizol, corticosteron) Hormoni ai cortexului suprarenal - mineralocorticoizi (andosteron) Hormoni sexuali: androgeni (19 “C”) și estrogeni (18) „C”)

Eicosanoide Precursorul tuturor eicosanoidelor este acid arahidonic. Ele sunt împărțite în 3 grupe - prostaglandine, leucotriene, tromboxani. Eikazonoizii sunt mediatori (hormoni locali) - un grup larg răspândit de substanțe de semnalizare care se formează în aproape toate celulele corpului și au o gamă scurtă de acțiune. Așa diferă de hormonii clasici sintetizați în celule speciale ale glandelor endocrine. .

Caracteristică grupuri diferite eikasonoide Prostaglandine (Pg) - sunt sintetizate în aproape toate celulele, cu excepția eritrocitelor și limfocitelor. Se disting următoarele tipuri de prostaglandine: A, B, C, D, E, F. Funcțiile prostaglandinelor se reduc la modificarea tonusului mușchilor netezi ai bronhiilor, genito-urinar și sisteme vasculare, tract gastrointestinal, în timp ce direcția modificărilor variază în funcție de tipul de prostaglandine și de afecțiuni. Ele afectează și temperatura corpului. Prostaciclinele sunt un subtip de prostaglandine (Pg I), dar în plus au o funcție specială - inhibă agregarea trombocitelor și provoacă vasodilatație. Ele sunt sintetizate în mod activ în special în endoteliul vaselor miocardului, uterului și mucoasei gastrice. .

Tromboxanii și leucotrienele Tromboxanii (Tx) se formează în trombocite, stimulează agregarea acestora și provoacă constricția vaselor mici. Leucotrienele (Lt) sunt sintetizate activ în leucocite, în celulele plămânilor, splinei, creierului și inimii. Există 6 tipuri de leucotriene: A, B, C, D, E, F. În leucocite, acestea stimulează motilitatea, chemotaxia și migrarea celulelor către locul inflamației. De asemenea, provoacă contracția mușchilor bronșici în doze de 100-1000 de ori mai mici decât histamina.

Interacțiunea hormonilor cu receptorii celulei țintă Pentru manifestare activitate biologică Legarea hormonilor de receptori ar trebui să aibă ca rezultat un semnal care declanșează un răspuns biologic. De exemplu: glanda tiroidă este o țintă pentru tirotropină, sub influența căreia crește numărul de celule acinare și crește rata de sinteza a hormonilor tiroidieni. Celulele țintă disting hormonul corespunzător datorită prezenței receptorului corespunzător.

Caracteristicile generale ale receptorilor Receptorii pot fi localizati: - pe suprafata membranei celulare - in interiorul celulei - in citosol sau in nucleu. Receptorii sunt proteine ​​care pot consta din mai multe domenii. Receptorii de membrană au un domeniu de recunoaștere și legare a hormonilor, un domeniu transmembranar și un domeniu citoplasmatic. Intracelular (nuclear) – domenii de legare a hormonilor, domenii de legare la ADN și proteine ​​care reglează transducția.

Principalele etape ale transmiterii semnalului hormonal: prin receptorii membranari (hidrofobi) și intracelulari (hidrofili). Acestea sunt căile rapide și lente.

Semnalul hormonal modifică rata proceselor metabolice prin: - ​​schimbarea activității enzimelor - schimbarea numărului de enzime. După mecanismul de acțiune, hormonii se disting: - interacționează cu receptorii membranari (hormoni peptidici, adrenalină, eicosanoizi) și - interacționează cu receptorii intracelulari (hormoni steroizi și tiroidieni)

Transmiterea semnalelor hormonale prin receptorii intracelulari pentru hormoni steroizi (hormoni corticosuprarenali și hormoni sexuali), hormoni tiroidieni (T 3 și T 4). Tip transmisie lentă.

Transmiterea unui semnal hormonal prin receptorii membranari Transmiterea informaţiei de la mesagerul primar al hormonului are loc prin receptor. Receptorii transformă acest semnal într-o modificare a concentrației de mesageri secundari, numiți mesageri secundi. Cuplarea receptorului cu sistemul efector se realizează prin intermediul proteinei GG. Mecanismul general prin care se realizează efectele biologice este procesul de „fosforilare - defosforilare a enzimelor”. mecanisme diferite transmiterea semnalelor hormonale prin receptorii membranari - adenilat ciclază, guanilat ciclază, sisteme de inozitol fosfat și altele.

Semnalul de la hormon este transformat într-o modificare a concentrației de mesageri secundari - c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NR.

Cel mai comun sistem de transmitere a semnalelor hormonale prin receptorii membranari este sistemul de adenil ciclază. Complexul hormon-receptor este asociat cu o proteină G, care are 3 subunități (α, β și γ). În absența hormonului, subunitatea α este asociată cu GTP și adenilat ciclază. Complexul hormon-receptor duce la scindarea dimerului βγ din α GTP. Subunitatea α a GTP activează adenilat ciclaza, care catalizează formarea AMP ciclic (c. AMP). c. AMP activează protein kinaza A (PKA), care fosforilează enzimele care modifică rata proceselor metabolice. Protein kinazele sunt clasificate ca A, B, C etc.

Adrenalina și glucagonul, prin sistemul de transmitere a semnalului hormonal de adenil ciclază, activează lipaza adipocitară TAG dependentă de hormoni. Apare atunci când organismul este stresat (post, prelungit munca musculara, răcire). Insulina blochează acest proces. Protein kinaza A fosforilează lipaza TAG și o activează. Lipaza TAG scindează acizii grași din triacilgliceroli pentru a forma glicerol. Acid gras oxidează și asigură organismului energie.

Transmiterea semnalului de la receptorii adrenergici. AC – adenilat ciclază, Pk. A – protein kinaza A, Pk. C – protein kinaza C, Fl. C – fosfolipaza C, Fl. A 2 – fosfolipaza A 2, Fl. D – fosfolipaza D, PC – fosfatidilcolina, PL – fosfolipide, FA – acid fosfatidic, Ach. K – acid arahidonic, PIP 2 – fosfatidilinozitol bifosfat, IP 3 – inozitol trifosfat, DAG – diacilglicerol, Pg – prostaglandine, LT – leucotriene.

Receptorii adrenergici de toate tipurile își realizează acțiunea prin intermediul proteinelor Gs. Subunitățile α ale acestei proteine ​​activează adenilat ciclaza, care asigură sinteza c în celulă. AMP din ATP și activarea c. Protein kinaza A dependentă de AMP. Subunitatea ββ γ a proteinei Gs activează canalele Ca 2+ de tip L și canalele maxi-K+. Sub influența lui c. Protein kinaza A dependentă de AMP fosforilează kinaza lanțului ușor de miozină și devine inactivă, incapabilă să fosforileze lanțurile ușor de miozină. Procesul de fosforilare a lanțurilor ușoare se oprește și celula musculară netedă se relaxează.

Oamenii de știință americani Robert Lefkowitz și Brian Kobilka au primit Premiul Nobel în 2012 pentru înțelegerea mecanismelor de interacțiune a receptorilor de adrenalină cu proteinele G. Interacțiunea receptorului beta-2 (indicat cu albastru) cu proteinele G (indicat în verde). Receptorii cuplați cu proteina G sunt foarte frumoși dacă luăm în considerare ansamblurile moleculare arhitecturale ale celulei drept capodopere ale naturii. Ele sunt numite „semi-spirale” deoarece sunt împachetate elicoidal în membrana celulară în felul unei serpentine de pom de Crăciun și o „perforează” de șapte ori, expunând o „coadă” la suprafață care este capabilă să primească un semnal și să transmită. modificări conformaționale ale întregii molecule.

Proteinele G sunt o familie de proteine ​​care aparțin GTPazelor și funcționează ca intermediari în cascadele de semnalizare intracelulară. Proteinele G sunt numite astfel deoarece în mecanismul lor de semnalizare folosesc înlocuirea PIB-ului ( Culoarea albastră) la GTF ( Culoarea verde) ca un „comutator” funcțional molecular pentru reglarea proceselor celulare.

Proteinele G sunt împărțite în două grupe principale - heterotrimerice („mare”) și „mici”. Proteinele G heterotrimerice sunt proteine ​​cu structură cuaternară, formate din trei subunități: alfa (α), beta (β) și gamma (γ). Proteinele G mici sunt proteine ​​dintr-un lanț polipeptidic, au o greutate moleculară de 20-25 k. Și aparțin superfamiliei Ras a GTPazelor mici. Lanțul lor polipeptidic unic este omoloage subunității α a proteinelor G heterotrimerice. Ambele grupuri de proteine ​​G sunt implicate în semnalizarea intracelulară.

Adenozin monofosfat ciclic (AMP ciclic, c. AMP, c. AMP) este un derivat de ATP care acționează ca mesager secundar în organism, utilizat pentru distribuția intracelulară a semnalelor anumitor hormoni (de exemplu, glucagon sau adrenalina) care nu pot trece. prin membrana celulară. .

Fiecare dintre sistemele de transmitere a semnalului hormonal corespunde unei clase specifice de protein kinaze.Activitatea protein kinazelor de tip A este reglată de c. AMP, protein kinaza G - c. GMF. Ca 2+ - protein kinazele dependente de calmodulină sunt controlate de concentrația de CA 2+. Protein kinazele de tip C sunt reglate de DAG. O creștere a nivelului oricărui al doilea mesager duce la activarea unei anumite clase de protein kinaze. Uneori, o subunitate de receptor membranar poate avea activitate enzimatică. De exemplu: receptorul de insulină tirozin protein kinaza, a cărei activitate este reglată de hormon.

Acțiunea insulinei asupra celulelor țintă începe după ce se leagă de receptorii membranari, iar domeniul intracelular al receptorului are activitate tirozin kinazei. Tirozin kinaza declanșează fosforilarea proteinelor intracelulare. Autofosforilarea rezultată a receptorului duce la o creștere a semnalului primar. Complexul receptor de insulină poate determina activarea fosfolipazei C, formarea de mesageri secundi inozitol trifosfat și diacilglicerol, activarea protein kinazei C, inhibarea c. AMF. Implicarea mai multor sisteme de mesager secund explică diversitatea și diferențele în efectele insulinei în diferite țesuturi.

Un alt sistem este sistemul mesager al guanilat-ciclazei. Domeniul citoplasmatic al receptorului are activitate de guanilat ciclază (enzimă care conține hem). Molecule c. GTP poate activa canalele ionice sau protein kinaza GG, care fosforilează enzimele. c. GMP controlează schimbul de apă și transportul de ioni în rinichi și intestine și servește ca semnal de relaxare în mușchiul inimii.

Sistemul de inozitol fosfat. Legarea unui hormon de un receptor determină o modificare a conformației receptorului. Are loc disocierea proteinei G-G și GDP este înlocuit cu GTP. Subunitatea α separată asociată cu molecula GTP capătă o afinitate pentru fosfolipaza C. Sub acțiunea fosfolipazei-C, lipidul membranar fosfatidilinozitol-4, 5-bisfosfat (PIP 2) este hidrolizat și inozitol-1, 4, 5- se formează trifosfat (IP 3) și diacilglicerol (DAG). DAG este implicat în activarea enzimei protein kinazei C (PKC). Inozitol-1, 4, 5-trifosfat (IP 3) se leagă de centrii specifici ai canalului de Ca 2+ al membranei ER, ceea ce duce la o modificare a conformației proteinei și la deschiderea canalului - Ca 2+ intră în citosol. În absența IF în citosol, canalul 3 este închis.

Mecanismul de acțiune al hormonilor

După cum sa menționat mai sus, hormonii servesc ca mesageri chimici care transferă informații relevante (semnal) de la sistemul nervos central către strict definite și foarte specifice. celule țintă organe sau țesuturi relevante.

Centrele de recunoaștere a celulelor țintă de care hormonul se leagă sunt foarte specifice receptori . Rolul unor astfel de receptori este de obicei îndeplinit de glicoproteine, a căror specificitate este determinată de natura componentei carbohidrate. Receptorii pentru majoritatea hormonilor (proteine ​​și derivați ai aminoacizilor) sunt localizați în membrana plasmatică a celulelor.

Să luăm în considerare principalele evenimente biochimice care asigură transferul semnalelor de la sistemul nervos central către organe și țesuturi.

Sub influența stimulilor, în sistemul nervos central apar semnale - impulsuri nervoase, care apoi intră în hipotalamus sau prin măduva spinăriiîn medula suprarenală.

ÎN hipotalamus primii hormoni de acțiune „la distanță”, așa-zișii neurohormoni sau factori de eliberare (din engleză release - to release). Neurohormonii ajung apoi glanda pituitară, unde reglează (întăresc sau inhibă) secreția hormoni tropicali , care, la rândul lor, controlează procesele de sinteza hormonală glandele periferice .

Medula suprarenală, sub influența semnalelor de la sistemul nervos central, eliberează adrenalină și o serie de alte substante hormonale. Astfel, hipotalamusul și medula suprarenală sunt sub controlul direct al sistemului nervos central, în timp ce alte glande endocrine sunt conectate la sistemul nervos central doar indirect prin hormonii hipotalamusului și glandei pituitare.

Ca urmare a unei astfel de transmisii, glandele endocrine ale corpului se sintetizează hormoni specifici, care au un efect de reglementare asupra diverse organeși țesuturile corpului.

Tipuri de interacțiuni între glandele endocrine

Există interacțiuni complexe între glandele endocrine, dintre care se pot distinge următoarele tipuri principale:

1. Interacțiuni conform principiului linie pozitivă sau feedback negativ . De exemplu, hormonul de stimulare a tiroidei produs în glanda pituitară stimulează formarea hormonilor tiroidieni (relație directă pozitivă), dar o creștere a concentrației de hormoni tiroidieni peste normal inhibă formarea. hormon de stimulare a tiroidei glanda pituitară (feedback negativ).

2. Sinergism și antagonism influente hormonale . Atât adrenalina, sintetizată de glandele suprarenale, cât și glucagonul, secretat de pancreas, provoacă o creștere a glicemiei din cauza descompunerii glicogenului în ficat (sinergism). Dintre grupul de hormoni sexuali feminini, progesteronul slăbește, iar estrogenii îmbunătățesc funcțiile contractile ale mușchilor uterini (antagonism).

În prezent, sunt cunoscute mai multe mecanisme de acțiune a hormonilor, principalele fiind următoarele:

1) membrană ;

2) membrana-intracelular (indirect);

3) citosolic (Drept).

Să luăm în considerare pe scurt caracteristicile fiecăruia dintre mecanismele de acțiune enumerate ale hormonilor.

Mecanismul diafragmei se găsește rar sub formă izolată și constă în faptul că hormonul, datorită interacțiunilor intermoleculare cu partea proteică receptor a membranei celulare și rearanjamentele conformaționale ulterioare ale acesteia, modifică (de obicei crește) permeabilitatea membranei pentru anumite bioparticule (glucoză, aminoacizi). acizi, ioni anorganici etc.) . În acest caz, hormonul acționează ca un efector alosteric al sistemelor de transport ale membranei celulare. Apoi substanțele care intră în celulă influențează procesele biochimice care au loc în ea, de exemplu, ionii modifică potențialul electric al celulelor.

Mecanism membrana-intracelular acțiunea este caracteristică hormonilor peptidici și adrenalinei, care nu sunt capabile să pătrundă în celulă și să afecteze procesele intracelulare printr-un intermediar chimic, al cărui rol în majoritatea cazurilor este jucat de nucleotidele ciclice - 3,5"-AMP ciclic (AMPc), ioni ciclici 3,5" -GMP (cGMP) și Ca2+.

Nucleotidele ciclice sunt sintetizate de guanilat ciclază și adenil-ciclază dependentă de calciu, care sunt înglobate în membrană și constau din trei fragmente interconectate (Fig.): receptorul de recunoaștere al membranei externe R, care are afinitate stereochimică pentru acest hormon; o N-proteină intermediară având un situs de legare a GDP şi de clivaj; partea catalitică C, reprezentată de adenilat ciclază însăși, în al cărei centru activ poate avea loc următoarea reacție:

ATP = cATP + H4P2O7

Când hormonul interacționează cu receptorul, conformația proteinei N conjugate se modifică și GDP-ul situat pe proteina inactivă este înlocuit cu GTP. Complexul GTP-N-protein activează adenilat ciclaza și declanșează sinteza cAMP din ATP. Adenilat ciclaza este menținută în stare activă atâta timp cât există complexul hormon-receptor. Din acest motiv, semnalul este multiplicat: pentru o moleculă de hormon, în interiorul celulei sunt sintetizate 10-100 de molecule de cAMP. Un mecanism similar este realizat și prin cGMP.

Influența nucleotidelor ciclice asupra proceselor biochimice încetează sub acțiunea unor enzime speciale - fosfodiesteraze, care distrug atât nucleotidele ciclice în sine, cât și compușii formați ca urmare a acțiunii lor - fosfoproteinele. Formele non-ciclice de AMP și GMP inactivează aceste procese.

Mecanismul citosolic acțiunea este caracteristică hormonilor, care sunt substanțe lipofile care sunt capabile să pătrundă în celule prin stratul lipidic al membranei (hormoni steroizi, tiroxina). Acești hormoni, pătrunzând în celulă, formează complexe moleculare cu receptorii proteici citoplasmatici. Apoi, ca parte a complexelor cu proteine ​​speciale de transport, hormonul este transportat în nucleul celular, unde provoacă o modificare a activității genelor, reglând procesele de transcripție sau translație.

Astfel, în timp ce hormonii peptidici influențează evenimentele postsintetice, hormonii steroizi influențează genomul celulei.

În prezent, se disting următoarele opțiuni pentru acțiunea hormonilor:

1. hormonale sau hemocrine, acestea. acțiune la o distanță considerabilă de locul de formare;
2. izocrină sau locală, Când Substanta chimica, sintetizat într-o singură celulă, are un efect asupra unei celule situate în contact strâns cu prima, iar eliberarea acestei substanțe se realizează în lichidul interstițial și sânge;
3. neurocrin sau neuroendocrin (sinaptic și non-sinaptic), acțiunea când un hormon este eliberat din terminații nervoase, îndeplinește funcția de neurotransmițător sau neuromodulator, adică. o substanță care modifică (de obicei sporește) acțiunea unui neurotransmițător;
4. paracrină- un tip de acțiune izocrină, dar în acest caz hormonul format într-o celulă pătrunde în lichidul intercelular și afectează un număr de celule situate în imediata apropiere;
5. juxtacrină– un tip de acțiune paracrină, când hormonul nu intră în lichidul intercelular, iar semnalul este transmis prin membrană plasmatică o altă celulă situată în apropiere;
6. autocrină acțiune atunci când un hormon eliberat dintr-o celulă are un efect asupra aceleiași celule, modificând-o activitate functionala;
7. solinocrină o acțiune când un hormon dintr-o celulă pătrunde în lumenul ductului și ajunge astfel la o altă celulă, exercitând un efect specific asupra acesteia (de exemplu, unii hormoni gastrointestinali).

Sinteza hormonilor proteici, ca și alte proteine, este sub control genetic, iar celulele tipice de mamifere exprimă gene care codifică între 5.000 și 10.000. diverse proteine, și unele celule foarte diferențiate - până la 50.000 de proteine. Toată sinteza proteinelor începe cu transpunerea segmentelor de ADN, apoi transcriere, procesare post-transcripțională, traducere, procesare și modificare post-traduce. Mulți hormoni polipeptidici sunt sintetizați sub formă de precursori mari - prohormoni(proinsulină, proglucagon, proopiomelanocortin etc.). Conversia prohormonilor în hormoni are loc în aparatul Golgi.

Există două mecanisme principale de acțiune hormonală la nivel celular:
1. Realizarea efectului de pe suprafața exterioară a membranei celulare.
2. Efectul se realizează după ce hormonul pătrunde în celulă.

1) Realizarea efectului de pe suprafața exterioară a membranei celulare

În acest caz, receptorii sunt localizați pe membrana celulară. Ca rezultat al interacțiunii hormonului cu receptorul, enzima membranară adenilat ciclaza este activată. Această enzimă promovează formarea din acidul adenozin trifosforic (ATP) a celui mai important mediator intracelular al efectelor hormonale - 3,5-adenozin monofosfat ciclic (cAMP). cAMP activează enzima celulară protein kinaza, care realizează acțiunea hormonului. S-a stabilit că adenil-ciclaza dependentă de hormoni este o enzimă comună asupra căreia acţionează diverşi hormoni, în timp ce receptorii hormonali sunt multipli şi specifici fiecărui hormon. Intermediari secundariîn plus față de AMPc, pot exista 3,5-guanozin monofosfat ciclic (cGMP), ioni de calciu, inozitol trifosfat. Așa acționează hormonii peptidici și proteici și derivații de tirozină - catecolaminele. O trăsătură caracteristică a acțiunii acestor hormoni este viteza relativă a răspunsului, care se datorează activării enzimelor deja sintetizate anterior și a altor proteine.

Hormonii își fac treaba efect biologic, complexarea cu receptori - molecule informaționale care transformă semnalul hormonal în actiune hormonala. Majoritatea hormonilor interacționează cu receptorii localizați pe membranelor plasmatice celule și alți hormoni - cu receptori localizați intracelular, adică Cu citoplasmaticȘi nuclear.

Receptorii plasmatici, în funcție de structura lor, sunt împărțiți în:

1. sapte fragmente(bucle);
2. receptori al căror segment transmembranar este format din un fragment(bucle sau lanțuri);
3. receptori al căror segment transmembranar este format din patru fragmente(bucle).

Hormonii al căror receptor este format din șapte fragmente transmembranare includ:
ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropină corionică umană, prostaglandine, gastrină, colecistochinină, neuropeptidă Y, neuromedină K, vasopresină, adrenalină (a-1 și 2, b-1 și 2), acetilcolină (M1, M2, M3 și M4), serotonină (1A, 1B, 1C, 2). ), dopamină (D1 și D2), angiotensină, substanță K, substanță P sau neurokinină tipurile 1, 2 și 3, trombina, interleukina-8, glucagon, calcitonină, secretină, somatoliberină, VIP, peptidă de activare a adenil-ciclazei hipofizare, glutamat (MG1 - MG7), adenină.

Al doilea grup include hormoni care au un fragment transmembranar:
GH, prolactină, insulină, somatomamotropină sau lactogen placentar, IGF-1, factori de creștere a nervilor sau neurotrofine, factor de creștere a hepatocitelor, peptidă natriuretică atrială de tip A, B și C, oncostatina, eritropoietină, factor neurotrofic ciliar, factor inhibitor leucemic, necroză tumorală (p75 și p55), factor de creștere neuronală, interferoni (a, b și g), factor de creștere epidermică, factor de neurodiferențiere, factori de creștere a fibroblastelor, factori de creștere a trombocitelor A și B, factor de stimulare a coloniilor de macrofage, activină, inhibină, interleukine -2, 3, 4, 5, 6 și 7, factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, lipoproteină de joasă densitate, transferină, IGF-2, activator al plasminogenului urokinazei.

Hormonii celui de-al treilea grup, al cărui receptor are patru fragmente transmembranare, includ:
acetilcolina (muschi si nervi nicotinici), serotonina, glicina, acid g-aminobutiric.

Cuplarea receptorului cu sisteme efectoare se realizează prin așa-numita proteină G, a cărei funcție este de a asigura transmiterea repetată a semnalului hormonal la nivelul membranei plasmatice. Proteina G în forma sa activată stimulează sinteza AMP ciclic prin adenilat ciclază, care declanșează un mecanism în cascadă pentru activarea proteinelor intracelulare.

Mecanismul fundamental comun prin care se realizează efectele biologice ale „secunzilor” mesageri în interiorul celulei este procesul fosforilare – defosforilare proteine ​​cu participarea unei game largi de proteine ​​kinaze care catalizează transportul grupului terminal de la ATP la grupele OH ale serinei și treoninei și, în unele cazuri, tirozina proteinelor țintă. Procesul de fosforilare este cea mai importantă modificare chimică post-translațională a moleculelor de proteine, schimbându-le radical atât structura, cât și funcția. În special, provoacă o schimbare proprietăți structurale(asocierea sau disocierea subunităților constitutive), activarea sau inhibarea proprietăților lor catalitice, determinând în final viteza reacțiilor chimice și, în general, activitatea funcțională a celulelor.

Sistemul mesager adenilat ciclază

Cea mai studiată este calea adenilat-ciclazei de transmitere a semnalului hormonal. Acesta implică cel puțin cinci proteine ​​bine studiate:
1)receptorul hormonal;
2)enzima adenilat ciclază, care îndeplinește funcția de sinteză a AMP ciclic (cAMP);
3)proteina G, care comunică între adenilat ciclază și receptor;
4)protein kinaza dependentă de cAMP, catalizarea fosforilării enzimelor intracelulare sau proteinelor țintă, modificându-le în mod corespunzător activitatea;
5)fosfodiesteraza, care provoacă defalcarea cAMP și, prin urmare, oprește (întrerupe) efectul semnalului

S-a demonstrat că legarea hormonului de receptorul β-adrenergic conduce la modificări structurale în domeniul intracelular al receptorului, care la rândul său asigură interacțiunea receptorului cu a doua proteină a căii de semnalizare, legarea GTP.

proteină care leagă GTP- proteina G– este un amestec de 2 tipuri de proteine:
active G s (din engleză stimulatory G)
inhibitor G i
Fiecare dintre ele conține trei subunități diferite (α-, β- și γ-), adică. aceștia sunt heterotrimeri. S-a demonstrat că subunitățile β G s și Gi sunt identice; în același timp, subunitățile α, care sunt produse ale diferitelor gene, s-au dovedit a fi responsabile pentru manifestarea activității activatoare și inhibitorii de către proteina G. Complexul receptor de hormoni conferă proteinei G capacitatea nu numai de a schimba cu ușurință GDP legat endogen cu GTP, ci și de a transfera proteina G s într-o stare activată, în timp ce proteina G activă se disociază în prezența ionilor de Mg 2+ în β -, subunitățile y și subunitățile complexe α ale G s în forma GTP; acest complex activ se deplasează apoi la molecula de adenil ciclază și o activează. Complexul în sine suferă apoi auto-inactivare din cauza energiei de dezintegrare a GTP și reasociere a subunităților β și γ pentru a forma forma GDP inițială G s .

Retz- receptor; G- proteina G; AC-adenilat ciclaza.

Este o proteină integrală a membranelor plasmatice, centrul său activ este orientat spre citoplasmă și catalizează reacția de sinteză a cAMP din ATP:

Componenta catalitică a adenilat-ciclazei, izolată din diferite țesuturi animale, este reprezentată de o singură polipeptidă. În absența proteinelor G, este practic inactiv. Contine doua grupe SH, dintre care una este implicata in conjugarea cu proteina G s, iar a doua este necesara pentru manifestarea activitatii catalitice.Sub actiunea fosfodiesterazei, cAMP este hidrolizat pentru a forma 5'-AMP inactiv.

Protein kinaza este o enzimă intracelulară prin care AMPc își realizează efectul. Protein kinaza poate exista sub 2 forme. În absența cAMP, protein kinaza este prezentată ca un complex tetrameric constând din două subunități catalitice (C2) și două reglatoare (R2); în această formă enzima este inactivă. În prezenţa AMPc, complexul de protein kinază se disociază reversibil într-o subunitate R2 şi două subunităţi C catalitice libere; acestea din urmă au activitate enzimatică, catalizând fosforilarea proteinelor și enzimelor, modificând în consecință activitatea celulară.

Activitatea multor enzime este reglată de fosforilarea dependentă de cAMP; în consecință, majoritatea hormonilor de natură proteină-peptidă activează acest proces. Cu toate acestea, o serie de hormoni au un efect inhibitor asupra adenilat-ciclazei, reducând în mod corespunzător nivelul cAMP și fosforilarea proteinei. În special, hormonul somatostatina, care se conectează cu receptorul său specific - proteina G inhibitoare (Gi, care este un omolog structural al proteinei Gs), inhibă sinteza adenilat ciclaza și AMPc, de exemplu. provoacă un efect direct opus celui cauzat de adrenalină și glucagon. Într-un număr de organe, prostaglandinele (în special, PGE 1) au, de asemenea, un efect inhibitor asupra adenilat-ciclazei, deși în același organ (în funcție de tipul de celulă) aceeași PGE 1 poate activa sinteza cAMP.

Mecanismul de activare și reglare a glicogen fosforilazei musculare, care activează descompunerea glicogenului, a fost studiat mai detaliat. Există 2 forme:
activ catalitic - fosforilaza aȘi
inactiv - fosforilaza b.

Ambele fosforilaze sunt construite din două subunități identice, în fiecare reziduul de serină din poziția 14 suferă procesul de fosforilare-defosforilare, activare și respectiv inactivare.

Sub acțiunea fosforilazei b kinazei, a cărei activitate este reglată de protein kinaza dependentă de cAMP, ambele subunități ale moleculei formei inactive a fosforilazei b suferă fosforilare covalentă și sunt transformate în fosforilază activă a. Defosforilarea acestuia din urmă sub acțiunea fosfatazei fosforilaze specifice a duce la inactivarea enzimei și la revenirea la starea inițială.

Deschis în țesutul muscular 3 tipuri reglarea glicogen fosforilazei.
Primul tip – reglare covalentă, bazat pe fosforilarea-defosforilarea dependentă de hormoni a subunităților fosforilazei.
Al doilea tip – reglare alosterică. Se bazează pe reacțiile de adenilare-dedenilare ale subunităților glicogen fosforilază b (respectiv activare-inactivare). Direcția reacțiilor este determinată de raportul dintre concentrațiile de AMP și ATP, care se adaugă nu la centrul activ, ci la centrul alosteric al fiecărei subunități.

În mușchiul care lucrează, acumularea de AMP datorită consumului de ATP determină adenilarea și activarea fosforilazei b. În repaus, dimpotrivă, concentrațiile mari de ATP, înlocuind AMP, duc la inhibarea alosterică a acestei enzime prin deadenilare.
Al treilea tip – reglarea calciului, bazată pe activarea alosterică a fosforilazei b kinazei de către ionii de Ca 2+, a căror concentrație crește odată cu contracția musculară, promovând astfel formarea fosforilazei active a.

Sistem mesager guanilat ciclază

Suficient pentru o lungă perioadă de timp Guanozin monofosfat ciclic (cGMP) a fost considerat antipodul cAMP. I s-au atribuit funcții opuse cAMP. Până în prezent, s-au obținut multe dovezi că îi aparține cGMP rol independentîn reglarea funcției celulare. În special, în rinichi și intestine controlează transportul ionic și schimbul de apă, în mușchiul inimii servește ca semnal de relaxare etc.

Biosinteza cGMP din GTP se realizează sub acțiunea unei guanilat ciclaze specifice prin analogie cu sinteza cAMP:

Complexul receptorilor de adrenalină: AC- adenilat ciclază, G- proteina G; C și R- subunități catalitice și, respectiv, reglatoare ale protein kinazei; CE FACI- fosforilaz kinaza b; F- fosforilază; Glk-1-P- glucoza-1-fosfat; Glk-6-P- glucoza-6-fosfat; UDF-Glk- uridin difosfat glucoză; HS- glicogen sintetaza.

Sunt cunoscute patru forme diferite de guanilat ciclază, dintre care trei sunt legate de membrană și una este solubilă și deschisă în citosol.

Formele legate de membrană constau din 3 parcele:
receptor, localizat pe suprafața exterioară a membranei plasmatice;
domeniul intramembranarȘi
componentă catalitică, aceeași diferite forme enzimă.
Guanylat cyclaza a fost descoperită în multe organe (inima, plămânii, rinichii, glandele suprarenale, endoteliul intestinal, retina etc.), ceea ce indică participarea sa largă la reglarea metabolismului intracelular, mediat prin cGMP. Enzima legată de membrană este activată prin receptorii corespunzători de către peptide extracelulare scurte, în special hormonul peptidă natriuretică atrială (ANP), o toxină stabilă la căldură. bacterii gram-negativeși altele. ANF, după cum se știe, este sintetizat în atriu ca răspuns la o creștere a volumului sanguin, intră în rinichi cu sângele, activează guanilat ciclaza (crește în consecință nivelul cGMP), promovând excreția de Na și apă. Celulele musculare netede vasculare conțin, de asemenea, un sistem similar de receptor-guanilat ciclază, prin care ANF legat de receptor exercită un efect vasodilatator, ajutând la scăderea tensiunii arteriale. În celulele epiteliale intestinale, activatorul sistemului receptor-guanilat ciclază poate servi endotoxină bacteriană, ceea ce duce la o absorbție mai lentă a apei în intestine și la dezvoltarea diareei.

Forma solubilă a guanilat-ciclazei este o enzimă care conține hem, constând din 2 subunități. Nitrovazodilatatorii și radicalii liberi – produse ale peroxidării lipidelor – participă la reglarea acestei forme de guanilat ciclază. Unul dintre cei mai cunoscuți activatori este factor endotelial (EDRF), provocând relaxare vasculară. Ingredient activ, ligandul natural al acestui factor este oxidul nitric NO. Această formă a enzimei este activată și de unele nitrovasodilatatoare (nitroglicerină, nitroprusiat etc.) folosite pentru bolile de inimă; descompunerea acestor medicamente eliberează și NO.

Oxidul nitric se formează din aminoacidul arginină cu participarea unui sistem enzimatic complex dependent de Ca2+ cu functie mixta, numită NO sintază:

Oxidul nitric, atunci când interacționează cu hemul guanilat ciclază, promovează educație rapidă cGMP, care reduce forța contracțiilor inimii prin stimularea pompelor ionice care funcționează la concentrații scăzute de Ca2+. Cu toate acestea, efectul NO este pe termen scurt, de câteva secunde, localizat - în apropierea locului de sinteză. Nitroglicerina, care eliberează NO mai lent, are un efect similar, dar de durată mai lungă.

S-a obţinut dovezi că majoritatea efectelor cGMP sunt mediate printr-o protein kinază dependentă de cGMP numită protein kinaza G. Această enzimă, răspândită în celulele eucariote, este obţinută în forma sa pură. Este format din 2 subunități - un domeniu catalitic cu o secvență similară cu secvența subunității C a proteinei kinazei A (dependent de cAMP) și un domeniu reglator similar cu subunitatea R a proteinei kinazei A. Cu toate acestea, protein kinazele A și G recunosc diferite secvențe de proteine, reglând în mod corespunzător fosforilarea grupului OH a serinei și treoninei diferitelor proteine ​​intracelulare și producând astfel efecte biologice diferite.

Nivelul de nucleotide ciclice cAMP și cGMP din celulă este controlat de fosfodiesterazele corespunzătoare, care catalizează hidroliza lor la monofosfați de nucleotide 5" și diferă în afinitate pentru cAMP și cGMP. Fosfodiesteraza solubilă dependentă de calmodulină și o izoformă legată de membrană, nu reglate de Ca 2+ și calmodulină, au fost izolate și caracterizate.

Sistem de mesagerie Ca 2+

Ionii de Ca 2+ joacă un rol central în reglarea multora funcții celulare. O modificare a concentrației de Ca2+ liber intracelular este un semnal pentru activarea sau inhibarea enzimelor, care la rândul lor reglează metabolismul, activitatea contractilă și secretorie, aderența și creșterea celulară. Sursele de Ca 2+ pot fi intra și extracelulare. În mod normal, concentrația de Ca 2+ în citosol nu depășește 10 -7 M, iar sursele sale principale sunt reticulul endoplasmatic și mitocondriile. Semnalele neurohormonale conduc la creștere bruscă concentrație de Ca 2+ (până la 10 –6 M), provenind atât din exterior prin membrana plasmatică (mai precis, prin dependentă de tensiune și dependentă de receptor). canale de calciu), și din surse intracelulare. Unul dintre cele mai importante mecanisme de conducere a unui semnal hormonal în sistemul mesager de calciu este lansarea reacțiilor (răspunsurilor) celulare prin activarea unui anumit Protein kinaza dependentă de Ca 2+ -calmodulină. Subunitatea de reglare a acestei enzime s-a dovedit a fi proteina de legare a Ca 2+ calmodulină. Când concentrația de Ca 2+ în celulă crește ca răspuns la semnalele primite, o protein kinază specifică catalizează fosforilarea multor enzime țintă intracelulare, reglând astfel activitatea lor. S-a demonstrat că fosforilaza b kinaza, activată de ionii de Ca 2+, precum NO sintaza, include ca subunitate calmodulina. Calmodulina face parte dintr-o varietate de alte proteine ​​care leagă Ca 2+. Odată cu creșterea concentrației de calciu, legarea Ca 2+ de calmodulină este însoțită de modificările conformaționale ale acesteia, iar în această formă legată de Ca 2+, calmodulina modulează activitatea multor proteine ​​intracelulare (de unde și numele).

Sistemul mesager intracelular include, de asemenea, derivați ai fosfolipidelor din membranele celulelor eucariote, în special derivați fosforilați ai fosfatidilinozitolului. Acești derivați sunt eliberați ca răspuns la un semnal hormonal (de exemplu, de la vasopresină sau tirotropină) sub acțiunea unei fosfolipaze C specifice legate de membrană. Ca urmare a reacțiilor secvențiale, se formează doi mesageri secundari potențiali - diacilglicerol și inozitol 1, 4,5-trifosfat.

Efectele biologice ale acestor mesageri secunde sunt realizate în moduri diferite. Acțiunea diacilglicerolului, ca și ionii liberi de Ca2+, este mediată prin legarea membranei Enzima protein kinaza C dependentă de Ca, care catalizează fosforilarea enzimelor intracelulare, modificându-le activitatea. Inozitol 1,4,5-trifosfat se leagă de un receptor specific de pe reticulul endoplasmatic, promovând eliberarea ionilor de Ca 2+ în citosol.

Astfel, datele prezentate pe mesagerii secundari indică faptul că fiecare dintre aceste sisteme intermediare efect hormonal corespunde unei clase specifice de protein kinaze, deși nu poate fi exclusă posibilitatea unei relații strânse între aceste sisteme. Activitatea protein kinazelor de tip A este reglată de cAMP, protein kinazei G de cGMP; Protein kinazele dependente de Ca2+-calmodulină sunt sub controlul [Ca2+] intracelular, iar protein kinaza de tip C este reglată de diacilglicerol în sinergie cu Ca2+ liber și fosfolipidele acide. O creștere a nivelului oricărui mesager secundar duce la activarea clasei corespunzătoare de protein kinaze și la fosforilarea ulterioară a substraturilor lor proteice. Ca rezultat, nu numai activitatea se modifică, ci și proprietățile reglatoare și catalitice ale multor sisteme enzimatice celulare: canale ionice, intracelulare. elemente structuraleși aparatul genetic.

2) Realizarea efectului după pătrunderea hormonului în celulă

În acest caz, receptorii pentru hormon sunt localizați în citoplasma celulei. Hormonii acestui mecanism de acțiune, datorită lipofilității lor, pătrund cu ușurință în membrana în celula țintă și se leagă de proteine ​​specifice receptorului din citoplasma acesteia. Complexul hormon-receptor pătrunde în nucleul celulei. În nucleu, complexul se dezintegrează, iar hormonul interacționează cu anumite secțiuni ale ADN-ului nuclear, rezultând formarea unui ARN mesager special. ARN-ul mesager părăsește nucleul și promovează sinteza proteinei sau proteinei enzimatice pe ribozomi. Așa acționează hormonii steroizi și derivații de tirozină - hormonii tiroidieni. Acțiunea lor se caracterizează printr-o restructurare profundă și pe termen lung a metabolismului celular.

Se știe că efectul hormonilor steroizi se realizează prin intermediul aparatului genetic prin modificarea expresiei genelor. După ce a fost livrat cu proteine ​​din sânge în celulă, hormonul pătrunde (prin difuzie) prin membrana plasmatică și mai departe prin membrana nucleară și se leagă de proteina receptorului intranuclear. Complexul steroizi-proteină se leagă apoi de regiunea de reglare a ADN-ului, așa-numitele elemente sensibile la hormoni, promovând transcrierea genelor structurale corespunzătoare, inducerea sintezei proteinelor de novo și modificări în metabolismul celular ca răspuns la un semnal hormonal.

Trebuie subliniat că trăsătura principală și distinctivă a mecanismelor moleculare de acțiune a celor două clase principale de hormoni este aceea că acțiunea hormonilor peptidici se realizează în principal prin modificări post-translaționale (postsintetice) ale proteinelor în celule, în timp ce hormonii steroizi ( precum și hormonii tiroidieni, retinoizii, hormonii vitaminei D3) acționează ca regulatori ai expresiei genelor.

Inactivarea hormonilor are loc în organele efectoare, în principal ficatul, unde hormonii suferă diferite modificări chimice prin legarea de acidul glucuronic sau sulfuric sau ca urmare a acțiunii enzimelor. Parțial, hormonii sunt excretați nemodificat în urină. Acțiunea unor hormoni poate fi blocată din cauza secreției de hormoni care au efect antagonist.