مکانیسم اثر هورمون ها. طبقه بندی هورمون ها

هورمون ها در کنترل متابولیسم نقش دارند به روش زیر. جریان اطلاعات وضعیت محیط داخلیبدن و تغییرات مرتبط با تاثیرات خارجیوارد می شود سیستم عصبی، در آنجا سیگنال پاسخ پردازش و تولید می شود. به صورت تکانه های عصبی در امتداد اعصاب گریز از مرکز و به طور غیر مستقیم از طریق سیستم غدد درون ریز به اندام های مؤثر می رسد.

نقطه ای که در آن جریان اطلاعات عصبی و غدد درون ریز ادغام می شود، هیپوتالاموس است - مردم به اینجا وارد می شوند تکانه های عصبیاز قسمت های مختلف مغز آنها تولید و ترشح هورمون های هیپوتالاموس را تعیین می کنند که به نوبه خود بر تولید هورمون ها توسط غدد درون ریز محیطی از طریق غده هیپوفیز تأثیر می گذارد. هورمون های غدد محیطی، به ویژه مدولای آدرنال، ترشح غدد هیپوتالاموس را کنترل می کنند. در نهایت، محتوای هورمون در جریان خون مطابق با اصل خود تنظیمی حفظ می شود. سطح بالای هورمون از طریق مکانیسم بازخورد منفی تشکیل آن را خاموش یا ضعیف می کند. سطح پایینمحصولات را افزایش می دهد.

هورمون ها به طور انتخابی بر روی بافت ها عمل می کنند که به دلیل حساسیت نابرابر بافت ها به آنها است. اندام ها و سلول ها حساس ترین به تأثیر یک هورمون خاص، معمولاً نامیده می شود هدف هورمون (ارگان هدف یا سلول هدف).

مفهوم بافت هدفبافت هدف بافتی است که در آن یک هورمون باعث واکنش فیزیولوژیکی (بیوشیمیایی) خاصی می شود واکنش عمومیبافت هدف، عملکرد هورمون را تعیین می کند کل خطعوامل. اول از همه، این غلظت موضعی هورمون در نزدیکی بافت هدف است، بسته به موارد زیر:

1. سرعت سنتز و ترشح هورمون.

2. نزدیکی آناتومیکی بافت هدف به منبع هورمون.

3. ثابت های اتصال هورمون با یک پروتئین حامل خاص (در صورت وجود).

4. سرعت تبدیل شکل غیر فعال یا کم فعال هورمون به فعال.

5. میزان از بین رفتن هورمون از خون در نتیجه پوسیدگی یا دفع.

پاسخ بافت به خودی خود با موارد زیر تعیین می شود:

فعالیت نسبی و (یا) درجه اشغال گیرنده های خاص

حالت حساس شدن - حساسیت زدایی از سلول.

اختصاصی بودن هورمون ها در رابطه با سلول های هدف به دلیل وجود گیرنده های خاص.

تمام گیرنده های هورمونی را می توان به 2 نوع تقسیم کرد:

1) موضعی سطح بیرونیغشای سلولی؛

2) سلول های واقع در سیتوپلاسم.

خواص گیرنده:

مشخصه زیرلایه روشن.

اشباع پذیری؛

تمایل به هورمون در محدوده غلظت بیولوژیکی هورمون؛

برگشت پذیری عمل

بسته به محل انتقال اطلاعات در سلول، موارد زیر قابل تشخیص است: گزینه هایی برای عملکرد هورمونی:

1) غشاء (محلی).

2) غشایی-داخل سلولی یا واسطه ای.

3) سیتوپلاسمی (مستقیم).

نوع غشاءاین عمل در محل اتصال هورمون به غشای پلاسما انجام می شود و شامل تغییر انتخابی در نفوذپذیری آن است. با توجه به مکانیسم اثر، هورمون در این مورد به عنوان یک عامل آلوستریک عمل می کند سیستم های حمل و نقلغشاها به عنوان مثال، انتقال گلوکز از طریق غشاء با عمل انسولین، اسیدهای آمینه و برخی یون ها تضمین می شود. معمولاً نوع عملکرد غشایی با غشاء - داخل سلولی ترکیب می شود.

عملکرد غشایی - درون سلولیهورمون ها با این واقعیت مشخص می شوند که هورمون به داخل سلول نفوذ نمی کند، بلکه از طریق یک واسطه بر تبادل در آن تأثیر می گذارد، که به عنوان مثال، نماینده هورمون در سلول است - یک پیام رسان ثانویه (پیام رسان اولیه، خود هورمون). نوکلئوتیدهای حلقوی (cAMP، cGMP) و یون های کلسیم به عنوان پیام رسان های ثانویه عمل می کنند.

تنظیم یک مکانیسم پیچیده پیچیده است که به آن پاسخ می دهد انواع مختلفاثرات تغییر در متابولیسم و ​​حفظ ثبات محیط داخلی.

تنظیم از طریق cAMP یا cGMP. یک آنزیم در غشای سیتوپلاسمی سلول ساخته شده است آدنیلات سیکلاز، متشکل از 3 بخش - تشخیص(مجموعه ای از گیرنده های واقع در سطح غشاء)، مزدوج کردن(پروتئین N که دولایه لیپیدی غشاء را اشغال می کند موقعیت متوسطبین گیرنده و بخش کاتالیزوری) و کاتالیزوری(پروتئین آنزیمی واقعی که مرکز فعال آن رو به داخل سلول است). پروتئین کاتالیزوری دارای مکان های جداگانه ای برای اتصال cAMP و cGMP است.

انتقال اطلاعات که منبع آن هورمون است به شرح زیر انجام می شود:

هورمون به گیرنده متصل می شود.

مجموعه هورمون - گیرنده با پروتئین N تعامل دارد و پیکربندی آن را تغییر می دهد.

تغییر در پیکربندی منجر به تبدیل GDP (موجود در پروتئین غیرفعال) به GTP می شود.

کمپلکس پروتئین-GTP خود آدنیلات سیکلاز را فعال می کند.

آدنیلات سیکلاز فعال cAMP را در داخل سلول تولید می کند (ATP ¾® cAMP + H 4 P 2 O 7 )

آدنیلات سیکلاز تا زمانی کار می کند که کمپلکس گیرنده-هورمون حفظ شود، بنابراین یک مولکول از کمپلکس می تواند از 10 تا 100 مولکول cAMP تشکیل دهد.

سنتز cGMP به همین ترتیب آغاز می شود، با تنها تفاوت این است که مجموعه هورمون - گیرنده، گوانیلات سیکلاز را فعال می کند، که cGMP را از GTP تولید می کند.

نوکلئوتیدهای حلقوی پروتئین کینازها (وابسته به cAMP یا وابسته به cGMP) را فعال می کنند.

پروتئین کینازهای فعال پروتئین های مختلف را با استفاده از ATP فسفریله می کنند.

فسفوریلاسیون با تغییر در فعالیت عملکردی (فعال سازی یا مهار) این پروتئین ها همراه است.

نوکلئوتیدهای حلقوی (cAMP و cGMP) بر روی پروتئین های مختلف عمل می کنند، بنابراین تأثیر به گیرنده غشایی بستگی دارد که به هورمون متصل می شود. ماهیت گیرنده تعیین می کند که آیا فعالیت پروتئین های آنزیمی وابسته به cAMP یا cGMP تغییر خواهد کرد. اغلب این نوکلئوتیدها اثرات معکوس دارند. بنابراین، فرآیندهای بیوشیمیایی در یک سلول تحت تأثیر یک هورمون، بسته به گیرنده‌هایی که سلول دارد، می‌تواند فعال یا مهار شود. به عنوان مثال، آدرنالین می تواند به گیرنده های b و a متصل شود. اولی شامل آدنیلات سیکلاز و تشکیل cAMP، دومی - گوانیلات سیکلاز و تشکیل cGMP است. نوکلئوتیدهای حلقوی پروتئین های مختلف را فعال می کنند، بنابراین طبیعت تغییرات متابولیکدر سلول به هورمون بستگی ندارد، بلکه به گیرنده هایی که سلول دارد بستگی دارد.

اثر نوکلئوتیدهای حلقوی بر متابولیسم با کمک آنزیم های فسفودی استراز متوقف می شود.

بنابراین، فرآیند کنترل شده از طریق سیستم آدنیلات سیکلاز به رابطه بین سرعت تولید cAMP یا cGMP و سرعت تجزیه آنها بستگی دارد.

مکانیسم عملکرد هورمون ها، از جمله سیستم آدنیلات سیکلاز، در هورمون های پروتئینی و پلی پپتیدی و همچنین کاتکولامین ها (آدرنالین، نوراپی نفرین) ذاتی است.

مکانیسم اثر سیتوپلاسمی در هورمون های استروئیدی ذاتی است.

گیرنده های هورمونی استروئیدی در سیتوپلاسم سلول قرار دارند. این هورمون ها (دارای خواص چربی دوست)، با نفوذ به داخل سلول، با گیرنده ها تعامل می کنند و یک مجموعه گیرنده هورمونی را تشکیل می دهند، که پس از یک بازآرایی مولکولی که منجر به فعال شدن آن می شود، وارد هسته سلول می شود و در آنجا با کروماتین تعامل می کند. در این حالت، ژن‌ها فعال می‌شوند و متعاقباً زنجیره‌ای از فرآیندها ایجاد می‌شوند که با افزایش سنتز RNA، از جمله موارد اطلاعاتی همراه است. این منجر به القای آنزیم های مربوطه در طول فرآیند ترجمه می شود که مستلزم تغییر در سرعت و جهت فرآیندهای متابولیک در سلول است.

بنابراین، در این مورد، اثر هورمونی در سطح دستگاه ژنتیکی سلول هدف تحقق می یابد.

اثرات بیولوژیکی هورمون های مؤثر بر دستگاه ژنتیکی سلول عمدتاً در تأثیر آنها بر رشد و تمایز بافت ها و اندام ها آشکار می شود.

نوع مختلطانتقال اطلاعات مشخصه یدوتیرونین ها است(هورمون های تیروئید) که از نظر خاصیت چربی دوست، جایگاه واسط بین هورمون های محلول در آب و چربی دوست (استروئید) را اشغال می کنند. این گروه از هورمون ها از طریق مکانیسم های غشایی- درون سلولی و سیتوزولی به تأثیر خود پی می برند.

در ابتدا، اصطلاح "هورمون" به مواد شیمیایی گفته می شود که توسط غدد درون ریز به رگ های لنفاوی یا خونی ترشح می شوند، در خون گردش می کنند و بر اندام ها و بافت های مختلف واقع در فاصله قابل توجهی از محل تشکیل آنها تأثیر می گذارند. با این حال، مشخص شد که برخی از این مواد (به عنوان مثال، نوراپی نفرین)، که در خون به عنوان هورمون در گردش هستند، به عنوان یک انتقال دهنده عصبی عمل می کنند، در حالی که برخی دیگر (سوماتوستاتین) هم هورمون و هم انتقال دهنده عصبی هستند. علاوه بر این، مواد شیمیایی خاصی توسط غدد درون ریز یا سلول ها به شکل پروهورمون ترشح می شوند و فقط در محیط اطراف به هورمون های فعال بیولوژیکی (تستوسترون، تیروکسین، آنژیوتانسینوژن و غیره) تبدیل می شوند.

هورمون ها، در به معنای وسیعکلمات مواد فعال بیولوژیکی و حامل اطلاعات خاصی هستند که به کمک آنها ارتباط بین آنها برقرار می شود سلول های مختلفو بافت ها، که برای تنظیم بسیاری از عملکردهای بدن ضروری است. اطلاعات موجود در هورمون ها به لطف وجود گیرنده هایی به مخاطب خود می رسد که آن را به یک عمل پس گیرنده (نفوذ) همراه با یک اثر بیولوژیکی خاص تبدیل می کند.

در حال حاضر، گزینه های زیر برای عملکرد هورمون ها متمایز می شوند:

1) هورمونی، یا هموکرین، یعنی. اقدام در فاصله قابل توجهی از محل تشکیل؛

2) ایزوکرین یا موضعی هنگامی که یک ماده شیمیایی سنتز شده در یک سلول روی سلولی که در تماس نزدیک با سلول اول قرار دارد تأثیر می گذارد و انتشار این ماده در مایع بین بافتی و خون انجام می شود.

3) نوروکرین یا عصبی غدد درون ریز (سیناپسی و غیرسیناپسی)، زمانی که یک هورمون آزاد شده از انتهای عصب، عملکرد یک انتقال دهنده عصبی یا تعدیل کننده عصبی را انجام می دهد، یعنی. ماده ای که عملکرد یک انتقال دهنده عصبی را تغییر می دهد (معمولاً تقویت می کند).

4) پاراکرین - یک نوع عمل ایزوکرین، اما در این مورد هورمون تولید شده در یک سلول وارد مایع بین سلولی می شود و تعدادی از سلول های واقع در مجاورت نزدیک را تحت تأثیر قرار می دهد.

5) juxtacrine - نوعی عمل پاراکرین، زمانی که هورمون وارد مایع بین سلولی نمی شود و سیگنال از طریق غشای پلاسمایی سلول دیگری که در نزدیکی آن قرار دارد منتقل می شود.

6) عمل اتوکرین، زمانی که هورمونی که از یک سلول آزاد می شود، همان سلول را تحت تأثیر قرار می دهد و آن را تغییر می دهد فعالیت عملکردی;

7) عمل سولینوکرین، زمانی که هورمونی از یک سلول وارد مجرای مجرا می شود و در نتیجه به سلول دیگر می رسد و تأثیر خاصی روی آن می گذارد (مثلاً برخی از هورمون های گوارشی).

سنتز هورمون های پروتئینی، مانند پروتئین های دیگر، تحت کنترل ژنتیکی است و سلول های پستانداران معمولی ژن هایی را بیان می کنند که بین 5000 تا 10000 کد می کنند. پروتئین های مختلفو برخی از سلول های بسیار متمایز - تا 50000 پروتئین. هر سنتز پروتئین با جابجایی قطعات DNA، سپس رونویسی، پردازش پس از رونویسی، ترجمه، پردازش پس از ترجمه و اصلاح آغاز می شود. بسیاری از هورمون های پلی پپتیدی به شکل پیش هورمون های بزرگ (پروانسولین، پروگلوکاگون، پروپیوملانوکورتین و غیره) سنتز می شوند. تبدیل پروهورمون ها به هورمون ها در دستگاه گلژی اتفاق می افتد.

با توجه به ماهیت شیمیایی خود، هورمون ها به مشتقات پروتئین، استروئید (یا لیپید) و اسید آمینه تقسیم می شوند.

هورمون های پروتئینی به هورمون های پپتیدی تقسیم می شوند: ACTH، هورمون سوماتوتروپیک (GH)، هورمون محرک ملانوسیت (MSH)، پرولاکتین، هورمون پاراتیروئید، کلسی تونین، انسولین، گلوکاگون، و هورمون های پروتئینی - گلوکوپروتئین ها: هورمون تیروتروپیک (TSH)، فولیکول تحریک کننده هورمون (FSH)، هورمون لوتئینه کننده (LH)، تیروگلوبولین. هورمون های هیپوفیزیوتروپیک و هورمون های دستگاه گوارش به الیگوپپتیدها یا پپتیدهای کوچک تعلق دارند. هورمون های استروئیدی (لیپیدی) شامل کورتیکوسترون، کورتیزول، آلدوسترون، پروژسترون، استرادیول، استریول، تستوسترون هستند که توسط قشر آدرنال و غدد جنسی ترشح می شوند. این گروه همچنین شامل استرول های ویتامین D - کلسیتریول است. مشتقات اسید آراشیدونیک همانطور که قبلاً اشاره شد پروستاگلاندین ها هستند و به گروه ایکوزانوئیدها تعلق دارند. آدرنالین و نوراپی نفرین که در بصل الکلی و سایر سلول های کرومافین سنتز می شوند و همچنین هورمون های تیروئید از مشتقات اسید آمینه تیروزین هستند. هورمون های پروتئینی آبدوست هستند و می توانند در خون به صورت آزاد و تا حدی به پروتئین های خون متصل شوند. هورمون های استروئیدی و تیروئیدی چربی دوست (آب گریز) هستند، حلالیت کمی دارند و قسمت اعظمی از آنها در خون در حالت متصل به پروتئین در گردش هستند.

هورمون ها عمل بیولوژیکی خود را با ترکیب با گیرنده ها انجام می دهند - مولکول های اطلاعاتی که سیگنال هورمونی را به عمل هورمونی تبدیل می کنند. بیشتر هورمون‌ها با گیرنده‌های واقع در غشای پلاسمایی سلول‌ها تعامل دارند، در حالی که سایر هورمون‌ها با گیرنده‌های موضعی داخل سلولی، یعنی. با سیتوپلاسمی و هسته ای.

هورمون های پروتئینی، فاکتورهای رشد، انتقال دهنده های عصبی، کاتکول آمین ها و پروستاگلاندین ها به گروه هورمون هایی تعلق دارند که گیرنده های آنها بر روی غشای پلاسمایی سلول ها قرار دارند. گیرنده های پلاسما بسته به ساختار آنها به دو دسته تقسیم می شوند:

1) گیرنده هایی که بخش گذرنده آن از هفت قطعه (حلقه) تشکیل شده است.

2) گیرنده هایی که بخش گذرنده آن از یک قطعه (حلقه یا زنجیره) تشکیل شده است.

3) گیرنده هایی که بخش گذرنده آن از چهار قطعه (حلقه) تشکیل شده است.

هورمون هایی که گیرنده آنها از هفت قطعه غشایی تشکیل شده است عبارتند از: ACTH، TSH، FSH، LH، گنادوتروپین جفتی انسانی، پروستاگلاندین ها، گاسترین، کوله سیستوکینین، نوروپپتید Y، نورومدین K، وازوپرسین، آدرنالین (a-1 و 2، b-1 و 2). استیل کولین (M1، M2، M3 و M4)، سروتونین (1A، 1B، 1C، 2)، دوپامین (D1 و D2)، آنژیوتانسین، ماده K، ماده P، یا نوروکینین انواع 1، 2 و 3، ترومبین، اینترلوکین -8، گلوکاگون، کلسی تونین، سکرتین، سوماتولیبرین، VIP، پپتید فعال کننده آدنیلات سیکلاز هیپوفیز، گلوتامات (MG1 – MG7)، آدنین.

گروه دوم شامل هورمون هایی است که دارای یک قطعه گذرنده هستند: هورمون رشد، پرولاکتین، انسولین، سوماتوماموتروپین یا لاکتوژن جفت، IGF-1، فاکتورهای رشد عصبی یا نوروتروفین ها، فاکتور رشد سلول های کبدی، پپتید ناتریورتیک دهلیزی انواع A، B و C، انکوستاتین. اریتروپویتین، فاکتور نوروتروفیک مژگانی، فاکتور بازدارنده لوسمی، فاکتور نکروز تومور (p75 و p55)، فاکتور رشد عصبی، اینترفرون ها (a، b و g)، فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور تمایز عصبی، فاکتورهای رشد فیبروبلاست، فاکتورهای رشد پلاکتی A و B فاکتور محرک کلنی ماکروفاژ، اکتیوین، اینهیبین، اینترلوکین 2، 3، 4، 5، 6 و 7، فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت ماکروفاژ، فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت، لیپوپروتئین با چگالی کم، ترانسفرین، IGF-2، فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز

هورمون های گروه سوم که گیرنده آن دارای چهار قطعه گذرنده است شامل استیل کولین (عضله و عصب نیکوتین)، سروتونین، گلیسین، اسید g-aminobutyric می باشد.

گیرنده های غشایی اجزای جدایی ناپذیر غشاهای پلاسما هستند. ارتباط هورمون با گیرنده مربوطه با میل ترکیبی بالا مشخص می شود، یعنی. درجه بالایی از تمایل گیرنده برای این هورمون.

اثر بیولوژیکی هورمون هایی که با گیرنده های موضعی بر روی غشای پلاسما تعامل دارند با مشارکت یک "پیام رسان دوم" یا فرستنده انجام می شود.

بسته به اینکه چه ماده ای عملکرد خود را انجام می دهد، هورمون ها را می توان به گروه های زیر تقسیم کرد:

1) هورمون هایی که با مشارکت آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) اثر بیولوژیکی دارند.

2) هورمون هایی که عمل خود را با مشارکت گوانیدین مونوفسفات حلقوی (cGMP) انجام می دهند.

3) هورمون هایی که با مشارکت کلسیم یونیزه شده یا فسفاتیدیلینوزیتیدها (اینوزیتول تری فسفات و دی اسیل گلیسرول) یا هر دو ترکیب به عنوان پیام رسان دوم درون سلولی، واسطه عمل خود می شوند.

4) هورمون هایی که اثر خود را با تحریک آبشاری از کینازها و فسفاتازها اعمال می کنند.

مکانیسم های دخیل در تشکیل پیام رسان های دوم از طریق فعال سازی آدنیلات سیکلاز، گوانیلات سیکلاز، فسفولیپاز C، فسفولیپاز A2، تیروزین کینازها، کانال های Ca2+ و غیره عمل می کنند.

کورتیکولیبرین، سوماتولیبرین، VIP، گلوکاگون، وازوپرسین، LH، FSH، TSH، گنادوتروپین جفتی انسان، ACTH، هورمون پاراتیروئید، پروستاگلاندین های نوع E، D و I، کاتکول آمین های b-آدرنرژیک از طریق فعال شدن گیرنده از طریق تحریک سیستم آدنیلات سیکلاز - cAMP اثر هورمونی دارند. در همان زمان، گروه دیگری از هورمون ها مانند سوماتوستاتین، آنژیوتانسین II، استیل کولین (اثر موسکارینی)، دوپامین، مواد افیونی و کاتکول آمین های a2-آدرنرژیک، سیستم آدنیلات سیکلاز-cAMP را مهار می کنند.

سیستم فسفولیپاز C و اینوزیتول تری فسفات در تشکیل پیام‌رسان‌های ثانویه برای هورمون‌هایی مانند گنادولیبرین، هورمون آزادکننده تیروتروپین، دوپامین، ترومبوکسان A2، اندوپروکسیدها، لکوترین‌ها، آگنیوتانسین II، اندوتلینر، هورمون‌های نورو کاته‌آیپتوئیدی، اندوتلینر، پاراتی‌کوئپتوئید نقش دارند. استیل کولین، برادی کینین، وازوپرسین، پروتئین کیناز C وابسته به Ca2+. انسولین، فاکتور محرک کلنی ماکروفاژها، فاکتور رشد مشتق از پلاکت از طریق تیروزین کیناز و هورمون ناتریورتیک دهلیزی، هیستامین، استیل کولین، فاکتور برادی کیندر، اندود فاکتوریوم یا برادی کیندر اثر خود را واسطه می کنند. نیتریک اکسید که به نوبه خود در واسطه اثر گشادکننده عروق برادی کینین و استیل کولین از طریق گوانیلات سیکلاز نقش دارد. لازم به ذکر است که تقسیم هورمون ها بر اساس اصل سیستم های فعال کننده یا یک یا آن پیام رسان ثانویه دلخواه است، زیرا بسیاری از هورمون ها پس از تعامل با گیرنده، به طور همزمان چندین پیام رسان ثانویه را فعال می کنند.

اکثر هورمون‌هایی که با گیرنده‌های پلاسما که دارای 7 قطعه گذرنده هستند تعامل دارند، پیام‌رسان‌های ثانویه را از طریق اتصال به پروتئین‌های نوکلئوتیدی گوانیلات یا پروتئین‌های G یا پروتئین‌های تنظیم‌کننده (پروتئین‌های G)، که پروتئین‌های هتروتریمری متشکل از a-، b-، g- هستند، فعال می‌کنند. زیر واحدها . بیش از 16 ژن کد کننده زیرواحد a و چندین ژن برای زیرواحدهای b و g شناسایی شده است. انواع مختلف زیرواحد a اثرات غیر یکسانی دارند. بنابراین، زیرواحد a-s کانال های آدنیلات سیکلاز و Ca2+ را مهار می کند، زیرواحد a-q فسفولیپاز C را مهار می کند، زیرواحد a-i کانال های آدنیلات سیکلاز و Ca2+ را مهار می کند و کانال های فسفولیپاز C، K+ و فسفودی استراز را تحریک می کند. زیرواحد b کانال های فسفولیپاز C، آدنیلات سیکلاز و Ca2+ را تحریک می کند و زیرواحد g کانال های K+، فسفودی استراز را تحریک می کند و آدنیلات سیکلاز را مهار می کند. عملکرد دقیق سایر زیرواحدهای پروتئین های تنظیمی هنوز مشخص نشده است.

هورمون هایی که با گیرنده ای که دارای یک قطعه گذرنده است کمپلکس می شوند، آنزیم های داخل سلولی (تیروزین کیناز، گوانیلات سیکلاز، سرین-ترئونین کیناز، تیروزین فسفاتاز) را فعال می کنند. هورمون ها که گیرنده های آنها دارای 4 قطعه گذرنده هستند، سیگنال هورمونی را از طریق کانال های یونی منتقل می کنند.

پژوهش سالهای اخیرنشان داده شده است که پیام رسان های ثانویه فقط یکی از ترکیبات ذکر شده نیستند، بلکه یک سیستم چند مرحله ای (آبشاری) هستند که بستر (ماده) نهایی آن می تواند یک یا چند ترکیب فعال بیولوژیکی باشد. بنابراین، هورمون هایی که با گیرنده هایی که دارای 7 قطعه گذرنده هستند تعامل دارند و پروتئین G را فعال می کنند، سپس آدنیلات سیکلاز، فسفولیپاز یا هر دو آنزیم را تحریک می کنند که منجر به تشکیل چندین پیام رسان ثانویه می شود: cAMP، اینوزیتول تری فسفات و دی آسیل گلیسرول. تا به امروز، این گروه با بیشترین تعداد (بیش از 100) گیرنده نشان داده شده است که شامل گیرنده های پپتیدرژیک، دوپامینرژیک، آدرنرژیک، کولینرژیک، سروتونرژیک و سایر گیرنده ها است. در این گیرنده ها 3 قطعه خارج سلولی (حلقه) وظیفه شناسایی و اتصال هورمون را بر عهده دارند، 3 قطعه (حلقه) داخل سلولی پروتئین G را به هم متصل می کنند. حوزه های گذرنده (داخل غشایی) آبگریز هستند و قطعات خارج و داخل سلولی (حلقه ها) آب دوست هستند. انتهای سیتوپلاسمی C ترمینال زنجیره پلی پپتیدی گیرنده شامل مناطقی است که تحت تأثیر پروتئین های G فعال شده، فسفوریلاسیون رخ می دهد که وضعیت فعال گیرنده را با تشکیل همزمان پیام رسان های ثانویه مشخص می کند: cAMP، اینوزیتول تری فسفات و دی آسیل گلیسرول.

برهمکنش هورمون با گیرنده ای که دارای یک قطعه گذرنده است، منجر به فعال شدن آنزیم هایی (تیروزین کیناز، فسفات-تیروزین فسفاتاز و غیره) می شود که باقی مانده های تیروزین را روی مولکول های پروتئین فسفریله می کنند.

کمپلکس شدن هورمون با گیرنده‌ای متعلق به گروه سوم و دارای 4 قطعه گذرنده منجر به فعال شدن کانال‌های یونی و ورود یون‌ها می‌شود که به نوبه خود باعث تحریک (فعال) سرین-ترئونین کینازها می‌شود که واسطه فسفوریلاسیون بخش‌های خاصی هستند. پروتئین، یا منجر به دپلاریزاسیون غشاء می شود. انتقال سیگنال توسط هر یک از مکانیسم های ذکر شده با اثرات مشخصه عملکرد هورمون های فردی همراه است.

تاریخچه مطالعه پیام رسان های دوم با مطالعات ساترلند و همکاران (1959) آغاز می شود که نشان داد تجزیه گلیکوژن کبد تحت تأثیر گلوکاگون و آدرنالین از طریق اثر تحریک کننده این هورمون ها بر فعالیت سلول رخ می دهد. آنزیم غشایی آدنیلات سیکلاز، که تبدیل آدنوزین تری فسفات داخل سلولی (ATP) به cAMP را کاتالیز می کند (شکل 1).

طرح 1. تبدیل ATP به cAMP.

آدنیلات سیکلاز خود یک گلیکوپروتئین با وزن مولکولی حدود 150000 کیلو دالتون است. آدنیلات سیکلاز با یون های Mg2+ در تشکیل cAMP شرکت می کند که غلظت آن در سلول حدود 0.01-1 میکروگرم مول در لیتر است، در حالی که محتوای ATP در سلول به سطحی تا 1 میکروگرم مول در لیتر می رسد.

تشکیل cAMP با کمک سیستم آدنیلات سیکلاز که یکی از اجزای گیرنده است، اتفاق می افتد. برهمکنش یک هورمون با گیرنده گروه اول (گیرنده های دارای 7 قطعه گذرنده) شامل حداقل 3 مرحله متوالی است: 1) فعال شدن گیرنده، 2) انتقال سیگنال هورمونی و 3) عمل سلولی.

مرحله اول یا سطح، برهمکنش هورمون (لیگاند) با گیرنده است که از طریق پیوندهای یونی و هیدروژنی و ترکیبات آبگریز که شامل حداقل 3 مولکول غشایی از پروتئین G یا پروتئین تنظیمی است، انجام می شود. -، b- و g- زیر واحد. این به نوبه خود آنزیم های متصل به غشاء (فسفولیپاز C، آدنیلات سیکلاز) را با تشکیل 3 پیام رسان ثانیه ای فعال می کند: اینوزیتول تری فسفات، دی آسیل گلیسرول و cAMP.

سیستم گیرنده آدنیلات سیکلاز از 3 جزء تشکیل شده است: خود گیرنده (قسمت های محرک و بازدارنده)، یک پروتئین تنظیم کننده با زیرواحدهای a-، b- و g و یک زیر واحد کاتالیزوری (خود آدنیلات سیکلاز) که در حالت طبیعی قرار دارند. یعنی حالت تحریک نشده از یکدیگر جدا می شوند (طرح 2). گیرنده (هر دو قسمت آن - محرک و بازدارنده) در قسمت بیرونی قرار دارد و واحد تنظیم کننده در سطح داخلی غشای پلاسمایی قرار دارد. واحد تنظیم کننده یا پروتئین G در غیاب هورمون توسط گوانوزین دی فسفات (GDP) متصل می شود. کمپلکس شدن هورمون با گیرنده باعث جدا شدن کمپلکس G-protein-GDP و برهمکنش پروتئین G، یعنی زیرواحد a آن با گوانوزین تری فسفات (GTP) و تشکیل همزمان کمپلکس زیرواحد b/g می شود. که می تواند اثرات بیولوژیکی خاصی ایجاد کند. کمپلکس زیرواحد GTP-a، همانطور که قبلا ذکر شد، آدنیلات سیکلاز و تشکیل متعاقب آن cAMP را فعال می کند. دومی پروتئین کیناز A را با فسفوریلاسیون مربوط به پروتئین های مختلف فعال می کند که همچنین خود را در اثر بیولوژیکی خاصی نشان می دهد. علاوه بر این، کمپلکس زیرواحد GTP-a فعال شده در برخی موارد تحریک کانال های فسفولیپاز C، cGMP، فسفودی استراز، Ca2+ و K+ را تنظیم می کند و اثر مهاری بر روی کانال های Ca2+ و آدنیلات سیکلاز دارد.

طرح 2. مکانیسم عمل هورمون های پروتئینی با فعال سازی cAMP (توضیحات در متن).

RS - گیرنده اتصال هورمون محرک

هورمون محرک سنت،

Ru - گیرنده اتصال هورمونی مهاری

Ug یک هورمون بازدارنده است

Ac - آدنیلات سیکلاز،

Gy - پروتئین سرکوب کننده هورمون،

Gc یک پروتئین محرک هورمون است.

بنابراین، نقش هورمون جایگزینی کمپلکس G-protein-GDP با کمپلکس G-protein-GTP است. دومی زیر واحد کاتالیزوری را فعال می کند و آن را به حالتی با میل ترکیبی بالا برای کمپلکس ATP-Mg2+ تبدیل می کند که به سرعت به cAMP تبدیل می شود. همزمان با فعال شدن آدنیلات سیکلاز و تشکیل cAMP، کمپلکس پروتئین G-GTP با کاهش میل ترکیبی گیرنده به هورمون باعث تجزیه کمپلکس گیرنده هورمونی می شود.

cAMP حاصل به نوبه خود پروتئین کینازهای وابسته به cAMP را فعال می کند. آنها آنزیم هایی هستند که فسفوریلاسیون پروتئین های مربوطه را انجام می دهند. انتقال یک گروه فسفات از ATP به گروه هیدروکسیل سرین، ترئونین یا تیروزین موجود در مولکول پروتئین. پروتئین های فسفریله شده به این طریق مستقیماً اثر بیولوژیکی هورمون را انجام می دهند.

اکنون مشخص شده است که پروتئین‌های تنظیم‌کننده با بیش از 50 پروتئین مختلف که قادر به کمپلکس شدن با GTP هستند، نشان داده می‌شوند که به پروتئین‌های G با وزن مولکولی کوچک (20-25 کیلو دالتون) و پروتئین‌های G با مولکولی بالا تقسیم می‌شوند. 3 زیر واحد (وزن مولکولی a - c 39-46 کیلو دالتون؛ b - 37 کیلو دالتون و زیر واحد g - 8 کیلو دالتون). زیرواحد a در اصل یک GTPase است که GTP را به GDP و فسفات معدنی آزاد هیدرولیز می کند. زیرواحدهای b و g در تشکیل کمپلکس فعال پس از برهمکنش لیگاند با گیرنده مربوطه شرکت می کنند. با آزاد کردن تولید ناخالص داخلی در محل اتصال خود، زیرواحد a باعث تجزیه و غیرفعال شدن کمپلکس فعال می شود، زیرا ارتباط مکرر زیرواحد a - GDP با زیرواحدهای b و g سیستم آدنیلات سیکلاز را به حالت اولیه. مشخص شده است که زیرواحد a پروتئین G در بافت های مختلف با فرم های 8، b-4 و g-6 نشان داده می شود. تفکیک زیر واحدهای پروتئین G در غشای سلولی می تواند منجر به تشکیل و تعامل همزمان سیگنال های مختلفی شود که اثرات بیولوژیکی قدرت و کیفیت نابرابر در انتهای سیستم دارند.

آدنیلات سیکلاز خود یک گلیکوپروتئین با وزن مولکولی 115-150 کیلو دالتون است. در بافت های مختلف، 6 ایزوفرم شناسایی شده است که با زیرواحدهای a-، b- و g و همچنین با کالمودولین Ca2+ تعامل دارند. در برخی از انواع گیرنده ها، علاوه بر پروتئین های تحریک کننده تنظیمی (GS) و مهارکننده تنظیمی (I)، یک پروتئین اضافی به نام ترانسدوسین شناسایی شده است.

نقش پروتئین های تنظیم کننده در انتقال سیگنال های هورمونی بسیار زیاد است؛ ساختار این پروتئین ها با یک "کاست" مقایسه می شود و تنوع پاسخ با تحرک بالای پروتئین تنظیم کننده همراه است. بنابراین، برخی از هورمون ها می توانند به طور همزمان فعال شوند درجات مختلفهم Gs و هم Gi. علاوه بر این، تعامل برخی از هورمون ها با پروتئین های تنظیم کننده گیرنده باعث بیان پروتئین های مربوطه می شود که سطح و درجه پاسخ هورمونی را تنظیم می کند. همانطور که در بالا نشان داده شد، فعال شدن پروتئین های تنظیم کننده نتیجه جدا شدن آنها از مجموعه گیرنده هورمونی است. در برخی از سیستم های گیرنده، این فعل و انفعال شامل 20 یا بیشتر پروتئین تنظیمی است که علاوه بر تحریک تشکیل cAMP، به طور همزمان فعال می شوند. کانال های کلسیم.

تعداد معینی از گیرنده ها که به گروه اول تعلق دارند، با داشتن 7 قطعه گذرنده، توسط پیام رسان های ثانویه مربوط به مشتقات فسفاتیدیلینوزیتول: اینوزیتول تری فسفات و دی آسیل گلیسرول، واسطه عمل خود را انجام می دهند. اینوزیتول تری فسفات فرآیندهای سلولی را از طریق تولید کلسیم داخل سلولی کنترل می کند. این سیستم پیام رسان را می توان به دو طریق فعال کرد، یعنی از طریق پروتئین های تنظیم کننده یا پروتئین های فسفوتیروزین. در هر دو مورد، فسفولیپاز C بیشتر فعال می شود که سیستم پلی فسفوئینوزید را هیدرولیز می کند. این سیستم، همانطور که در بالا گفته شد، شامل دو پیام رسان دوم درون سلولی است که از یک پلی فسفوئینوزید غشایی به نام فسفاتیدیلینوزیتول-4،5-بیس فسفات (PIF2) تشکیل شده اند. کمپلکس شدن هورمون با گیرنده باعث هیدرولیز فسفوریلاز PIF2 می شود و در نتیجه پیام رسان های مشخص شده - اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی آسیل گلیسرول تشکیل می شود. IP3 باعث افزایش سطح کلسیم درون سلولی می شود، در درجه اول به دلیل حرکت کلسیم دوم از شبکه آندوپلاسمی، جایی که در به اصطلاح کلسیوزوم ها قرار می گیرد، و سپس به دلیل ورود کلسیم خارج سلولی به سلول. دی آسیل گلیسرول، به نوبه خود، پروتئین کینازهای خاص و به ویژه پروتئین کیناز C را فعال می کند. دومی آنزیم های خاصی را که مسئول اثر بیولوژیکی نهایی هستند، فسفریله می کند. ممکن است تخریب FIF2 همراه با آزاد شدن دو پیام رسان و افزایش محتوای کلسیم داخل سلولی، باعث ایجاد پروستاگلاندین ها شود که محرک های بالقوه cAMP هستند.

این سیستم واسطه عمل هورمون‌هایی مانند هیستامین، سروتونین، پروستاگلاندین‌ها، وازوپرسین، کوله سیستوکینین، سوماتولیبرین، هورمون آزادکننده تیروتروپین، اکسی توسین، هورمون پاراتیروئید، نوروپپتید Y، ماده P، آنژیوتانسین II، کاتکول آمین‌ها، گیرنده‌های گیرنده‌های گیرنده آلفا1-رنرژیک و غیره است.

گروه آنزیمی فسفولیپاز C تا 16 ایزوفرم را شامل می شود که به نوبه خود به b-، g- و d-فسفولیپاز C تقسیم می شوند. نشان داده شده است که b-phospholipase C با پروتئین های تنظیم کننده و g-phospholipase C با تیروزین کینازها برهم کنش دارد. .

اینوزیتول تری فسفات از طریق گیرنده های تترامری خاص خود با وزن مولکولی 4x313 کیلو دالتون عمل می کند. پس از کمپلکس شدن با چنین گیرنده ای، گیرنده های به اصطلاح "بزرگ" اینوزیتول تری فسفات یا گیرنده های رایانودین، که همچنین متعلق به تترامرها هستند و دارای وزن مولکولی 4x565 کیلو دالتون هستند، شناسایی شدند. این امکان وجود دارد که کانال های کلسیم داخل سلولی گیرنده های رایانودین توسط یک پیام رسان دوم جدید، cADP-ribose تنظیم شوند (L. Meszaros et al., 1993). تشکیل این پیام رسان توسط cGMP و اکسید نیتریک (NO) انجام می شود که سیتوپلاسمی گوانیلات سیکلاز را فعال می کند. بنابراین، اکسید نیتریک ممکن است یکی از عناصر در انتقال عملکرد هورمونی با مشارکت یون های کلسیم باشد.

همانطور که مشخص است، کلسیم در داخل سلول در حالت متصل به پروتئین و در داخل سلول یافت می شود فرم رایگاندر مایع خارج سلولی پروتئین های داخل سلولی متصل شونده به کلسیم مانند calreticulin و calsequestrin شناسایی شده اند. کلسیم آزاد داخل سلولی، که به عنوان پیام رسان دوم عمل می کند، از مایع خارج سلولی از طریق کانال های کلسیم در غشای پلاسمایی سلول می آید یا به صورت درون سلولی از اتصال پروتئین آزاد می شود. کلسیم آزاد داخل سلولی تنها زمانی که به پروتئین درون سلولی کالمودولین متصل می شود، فسفوریلاز کینازهای مربوطه را تحت تأثیر قرار می دهد (شکل 3).

طرح 3. مکانیسم عمل هورمون های پروتئینی از طریق CA2+ (توضیحات در متن) گیرنده P. G - هورمون؛ کلسیم + پروتئین کلسیم داخل سلولی به شکل متصل به پروتئین است.

کالمودولین، یک پروتئین گیرنده با میل ترکیبی بالا برای کلسیم، از 148 باقی مانده اسید آمینه تشکیل شده و در تمام سلول های هسته دار وجود دارد. وزن مولکولی آن (mol.m) 17000 کیلو دالتون است، هر مولکول دارای 4 گیرنده برای اتصال کلسیم است.

در حالت استراحت عملکردی، به دلیل عملکرد پمپ کلسیم (ATPase) و انتقال کلسیم از سلول به مایع بین سلولی، غلظت کلسیم آزاد در مایع خارج سلولی بیشتر از داخل سلول است. در این دوره، کالمودولین به شکل غیر فعال است. پیچیده شدن هورمون با گیرنده منجر به افزایش سطح داخل سلولی کلسیم آزاد می شود که به کالمودولین متصل می شود، آن را به شکل فعال تبدیل می کند و بر پروتئین ها یا آنزیم های حساس به کلسیم که مسئول اثر بیولوژیکی مربوطه هورمون هستند تأثیر می گذارد.

افزایش سطح کلسیم داخل سلولی سپس پمپ کلسیم را تحریک می کند، که کلسیم آزاد را به مایع بین سلولی "پمپ می کند"، سطح آن را در سلول کاهش می دهد، در نتیجه کالمودولین غیرفعال می شود و حالت استراحت عملکردی در سلول بازیابی می شود. کالمودولین همچنین بر آدنیلات سیکلاز، گوانیلات سیکلاز، فسفودی استراز، فسفریلاز کیناز، میوزین کیناز، فسفولیپاز A2، Ca2+- و Mg2+-ATPase تأثیر می گذارد، آزادسازی انتقال دهنده های عصبی، فسفوریلاسیون پروتئین های غشایی را تحریک می کند. با تغییر انتقال کلسیم، سطح و فعالیت نوکلئوتیدهای حلقوی و به طور غیرمستقیم متابولیسم گلیکوژن، کالمودولین در ترشح و سایر فرآیندهای عملکردی در سلول نقش دارد. این یک جزء پویا از دستگاه میتوزی است، پلیمریزاسیون سیستم میکروتوبولی-ویلوس، سنتز اکتومیوزین و فعال شدن غشاهای "پمپ" کلسیم را تنظیم می کند. کالمودولین - آنالوگ پروتئین ماهیچه ایتروپونین C که با اتصال کلسیم مجموعه ای از اکتین و میوزین را تشکیل می دهد و همچنین میوزین ATPase را فعال می کند که برای برهم کنش مکرر اکتین و میوزین لازم است.

کمپلکس Ca2+-calmodulin پروتئین کیناز وابسته به Ca2+-calmodulin را فعال می‌کند که نقش مهمی در انتقال سیگنال عصبی (سنتز و آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی)، در تحریک یا مهار فسفولیپاز A2 ایفا می‌کند و پروتئین فسفاتاز سرین-ترئونین خاص را فعال می‌کند. کلسینورین نامیده می شود که واسطه عملکرد گیرنده سلول T در لنفوسیت های T است.

پروتئین کینازهای وابسته به کالمودولین به دو گروه تقسیم می‌شوند: چند عملکردی که به خوبی مشخص می‌شوند و خاص یا "هدف خاص". گروه اول شامل پروتئین هایی مانند پروتئین کیناز A است که واسطه فسفوریلاسیون بسیاری از پروتئین های داخل سلولی است. پروتئین کینازهای با هدف خاص برخی از سوبستراها مانند میوزین کیناز زنجیره سبک، فسفریلاز کیناز و غیره را فسفریله می کنند.

پروتئین کیناز C با چندین ایزوفرم (مول وزنی از 67 تا 83 کیلو دالتون) نشان داده می شود که توسط 10 ژن مختلف کدگذاری می شوند. پروتئین کیناز کلاسیک C شامل 4 ایزوفرم مختلف (ایزوفرم a-، b1-، b2- و g) است. 4 ایزوفرم پروتئین دیگر (دلتا، - اپسیلون، - پی و امگا) و 2 شکل پروتئین غیر معمول.

پروتئین کینازهای کلاسیک توسط کلسیم و دی اسیل گلیسرول، پروتئین کینازهای جدید توسط دی اسیل گلیسرول و استرهای فوربول فعال می شوند و یکی از پروتئین کینازهای آتیپیک به هیچ یک از این فعال کننده ها پاسخ نمی دهد، اما برای فعالیت خود نیاز به حضور فسفاتیدیل سرین دارد.

در بالا ذکر شد که هورمون هایی که گیرنده های آنها دارای 7 قطعه گذرنده هستند، پس از تشکیل مجموعه هورمون گیرنده به پروتئین های G که وزن مولکولی کمی دارند (20-25 کیلو دالتون) متصل می شوند و عملکرد خود را انجام می دهند. عملکرد متفاوت. پروتئین هایی که با گیرنده تیروزین کیناز برهم کنش دارند، پروتئین های ras و پروتئین هایی که در انتقال وزیکول نقش دارند، پروتئین های راب نامیده می شوند. شکل فعال شده یک پروتئین G کمپلکس شده با GTP است. شکل غیر فعال پروتئین ras نتیجه کمپلکس شدن آن با تولید ناخالص داخلی است. پروتئین آزاد کننده نوکلئوتید گوانین در فعال سازی پروتئین ras نقش دارد و فرآیند غیرفعال سازی با هیدرولیز GTP تحت تاثیر GTPase انجام می شود. فعال سازی پروتئین ras به نوبه خود از طریق فسفولیپاز C باعث تحریک تشکیل پیام رسان های ثانویه می شود: اینوزیتول تری فسفات و دی آسیل گلیسرول. پروتئین‌های Ras ابتدا به عنوان انکوژن توصیف شدند (A.G. Gilman، 1987)، زیرا افزایش بیان یا جهش این پروتئین‌ها در نئوپلاسم‌های بدخیم شناسایی شد. به طور معمول، پروتئین های ras در فرآیندهای تنظیمی مختلف از جمله رشد نقش دارند.

برخی از هورمون های پروتئینی (انسولین، IGF I و غیره) عمل اولیه خود را برای فعال کردن گیرنده از طریق یک تیروزین کیناز حساس به هورمون انجام می دهند. اتصال هورمون به گیرنده منجر به تغییرات ساختاری یا دایمر شدن می شود که باعث فعال شدن تیروزین کیناز و متعاقب آن اتوفسفوریلاسیون گیرنده می شود. به دنبال تعامل گیرنده هورمونی، اتوفسفوریلاسیون هم فعالیت تیروزین کیناز را در سایر دایمرها و هم فسفوریلاسیون سوبستراهای داخل سلولی را افزایش می دهد. گیرنده تیروزین کیناز یک آنزیم آلوستریک است که در آن حوزه خارج سلولی زیرواحد تنظیمی و دامنه درون سلولی (سیتوپلاسمی) زیر واحد کاتالیزوری است. فعال شدن یا فسفوریلاسیون تیروزین کیناز از طریق اتصال به یک آداپتور یا پروتئین SH2، متشکل از دو دامنه SH2 و یک دامنه SH3 اتفاق می افتد. دامنه‌های SH2 به گیرنده‌های خاص تیروزین کیناز فسفوتیروزین‌ها متصل می‌شوند و دامنه‌های SH3 به آنزیم‌ها یا مولکول‌های سیگنال‌دهنده متصل می‌شوند. پروتئین‌های فسفریله شده (فسفوتیروزین‌ها) توسط 4 اسید آمینه کوتاه می‌شوند که اتصال با میل ترکیبی خاص آنها به حوزه‌های SH2 را تعیین می‌کند.

کمپلکس ها (پپتیدهای فسفوتیروزین - حوزه های SH2) انتخابی بودن انتقال سیگنال هورمونی را تعیین می کنند. اثر نهایی انتقال سیگنال هورمونی به دو واکنش بستگی دارد - فسفوریلاسیون و دفسفوریلاسیون. واکنش اول تحت کنترل تیروزین کینازهای مختلف است، واکنش دوم - فسفوتیروزین فسفاتازها. تا به امروز، بیش از 10 فسفوتیروزین فسفاتاز گذرنده شناسایی شده است که به 2 گروه تقسیم می شوند: الف) پروتئین های گذرنده بزرگ / دامنه های تندم و ب) آنزیم های داخل سلولی کوچک با یک دامنه کاتالیزوری.

قطعات داخل سلولی فسفوتیروزین فسفاتازها بسیار متنوع هستند. عملکرد فسفوتیروزین فسفاتازهای دامنه SH2 (نوع I و II) کاهش سیگنال با فسفریله کردن محل های فسفوریلاسیون در گیرنده تیروزین کیناز یا تقویت سیگنال از طریق اتصال پروتئین های سیگنال دهنده فسفریله تیروزین در یک یا هر دو دامنه SH2 است. و همچنین انتقال سیگنال از طریق تعامل یک پروتئین SH2 با پروتئین دیگر یا غیرفعال شدن توسط فرآیند دفسفوریلاسیون مولکول های پیام رسان ثانویه فسفریله تیروزین، مانند فسفولیپاز C-g یا src-تیروزین کیناز.

در برخی از هورمون ها، انتقال سیگنال هورمونی با فسفوریلاسیون باقی مانده اسید آمینه تیروزین و همچنین سرین یا ترئونین انجام می شود. مشخصه در این رابطه گیرنده انسولین است که در آن فسفوریلاسیون تیروزین و سرین می تواند رخ دهد و فسفوریلاسیون سرین با کاهش اثر بیولوژیکی انسولین همراه است. اهمیت عملکردی فسفوریلاسیون همزمان چندین باقی مانده اسید آمینه گیرنده تیروزین کیناز کاملاً مشخص نیست. با این حال، این به مدولاسیون سیگنال هورمونی دست می یابد که به طور شماتیک به عنوان سطح دوم مکانیسم های سیگنال دهی گیرنده نامیده می شود. این سطح با فعال شدن چندین پروتئین کیناز و فسفاتاز (مانند پروتئین کیناز C، پروتئین کیناز وابسته به cAMP، پروتئین کیناز وابسته به cGMP، پروتئین کیناز وابسته به کالمودولین و غیره) مشخص می شود که فسفوریلاسیون یا دفسفوریلاسیون سرین را انجام می دهند. باقی مانده های تیروزین یا ترئونین، که باعث تغییرات ساختاری مربوطه می شود، که برای تجلی فعالیت بیولوژیکی ضروری است.

لازم به ذکر است که آنزیم هایی مانند فسفوریلاز، کیناز، کازئین کیناز II، استیل کوآ کربوکسیلاز کیناز، تری گلیسیرید لیپاز، گلیکوژن فسفوریلاز، پروتئین فسفاتاز I، ATP سیترات لیاز با فرآیندهای فسفریلاسیون فسفوروژناز و گلیکوژن رواتز فعال می شوند. پیروات کیناز با فرآیند دفسفوریلاسیون فعال می شود.

سطح سوم مکانیسم های سیگنال دهی تنظیمی در عملکرد هورمون ها با یک پاسخ متناظر در سطح سلولی مشخص می شود و با تغییر در متابولیسم، بیوسنتز، ترشح، رشد یا تمایز آشکار می شود. این شامل فرآیندهای انتقال مواد مختلف در سراسر غشای سلولی، سنتز پروتئین، تحریک ترجمه ریبوزومی، فعال شدن سیستم لوله‌ای میکروویلوس و انتقال گرانول‌های ترشحی به غشای سلولی است. بنابراین، فعال سازی انتقال اسیدهای آمینه و گلوکز از طریق غشای سلولی توسط پروتئین های ناقل مربوطه 5-15 دقیقه پس از شروع عمل هورمون هایی مانند هورمون رشد و انسولین انجام می شود. 5 پروتئین ناقل برای اسیدهای آمینه و 7 پروتئین برای گلوکز وجود دارد که 2 تای آن متعلق به سمپورترها یا انتقال دهنده های سدیم-گلوکز است.

پیام رسان های دوم هورمون با اصلاح فرآیندهای رونویسی بر بیان ژن تأثیر می گذارند. بنابراین، cAMP سرعت رونویسی تعدادی از ژن‌های مسئول سنتز هورمون‌ها را تنظیم می‌کند. این عمل توسط پروتئین فعال کننده عنصر پاسخ cAMP (CREB) انجام می شود. پروتئین دوم (CREB) با نواحی خاصی از DNA کمپلکس می شود و یک عامل رونویسی عمومی است.

بسیاری از هورمون‌هایی که با گیرنده‌های واقع در غشای پلاسمایی تعامل دارند، پس از تشکیل یک مجموعه هورمون - گیرنده، تحت فرآیند درون‌سازی یا اندوسیتوز قرار می‌گیرند. جابجایی یا انتقال کمپلکس هورمون - گیرنده به داخل سلول. این فرآیند در ساختارهایی به نام «حفره‌های پوشش‌داده‌شده» روی سطح داخلی غشای سلولی و پوشیده از پروتئین کلاترین رخ می‌دهد. کمپلکس‌های گیرنده‌ی هورمونی که به این شکل جمع شده‌اند، که در «حفره‌های پوشش‌داده‌شده» قرار می‌گیرند، سپس با نفوذ به غشای سلولی (مکانیسمی بسیار شبیه به فرآیند فاگوسیتوز)، تبدیل به وزیکول‌ها (اندوزوم‌ها یا گیرنده‌ها) درونی می‌شوند. دومی به داخل سلول منتقل می شوند.

در طی جابجایی، اندوزوم تحت یک فرآیند اسیدی شدن قرار می‌گیرد (مشابه آنچه در لیزوزوم‌ها اتفاق می‌افتد)، که ممکن است منجر به تخریب لیگاند (هورمون) یا تجزیه مجموعه هورمون - گیرنده شود. در مورد دوم، گیرنده آزاد شده به غشای سلولی بازگردانده می شود، جایی که دوباره با هورمون تعامل می کند. فرآیند غوطه ور شدن گیرنده همراه با هورمون به داخل سلول و بازگشت گیرنده به غشای سلولی را فرآیند بازیافت گیرنده می گویند. در طول دوره عملکرد گیرنده (نیمه عمر گیرنده از چند تا 24 ساعت یا بیشتر متغیر است) ، می تواند از 50 تا 150 چرخه "شاتل" را انجام دهد. فرآیند اندوسیتوز بخشی جدایی ناپذیر یا اضافی از مکانیسم سیگنال دهی گیرنده در عملکرد هورمون ها است.

علاوه بر این، از طریق فرآیند درونی سازی، هورمون های پروتئینی (در لیزوزوم ها) و حساسیت زدایی سلولی (کاهش حساسیت سلولی به هورمون) با کاهش تعداد گیرنده های روی غشای سلولی تجزیه می شوند. مشخص شده است که سرنوشت مجموعه هورمون - گیرنده پس از فرآیند اندوسیتوز متفاوت است. برای اکثر هورمون ها (FSH، LH، گنادوتروپین جفتی انسانی، انسولین، IGF 1 و 2، گلوکاگون، سوماتوستاتین، اریتروپویتین، VIP، لیپوپروتئین های کم چگالی)، اندوزوم های داخل سلول دچار تفکیک می شوند. گیرنده آزاد شده به غشای سلولی باز می گردد و هورمون در دستگاه لیزوزومی سلول تحت فرآیند تخریب قرار می گیرد.

برای سایر هورمون ها (GH، اینترلوکین-2، فاکتورهای رشد اپیدرمی، عصبی و پلاکتی)، پس از تفکیک آندوزوم ها، گیرنده و هورمون مربوطه تحت فرآیند تخریب در لیزوزوم قرار می گیرند.

برخی از هورمون ها (ترانسفرین، پروتئین های حاوی مانوز-6-فسفات و بخش کوچکی از انسولین، GH در برخی بافت های هدف) پس از تجزیه اندوزوم ها، مانند گیرنده های آنها، به غشای سلولی باز می گردند. علیرغم این واقعیت که هورمون های ذکر شده تحت یک فرآیند درونی سازی قرار می گیرند، هیچ اتفاق نظری در مورد عملکرد مستقیم درون سلولی هورمون پروتئین یا مجموعه هورمون - گیرنده آن وجود ندارد.

گیرنده های هورمون های آدرنال، هورمون های جنسی، کلسیتریول، رتینوئیک اسید و هورمون های تیروئید در داخل سلولی موضعی می شوند. هورمون های ذکر شده چربی دوست هستند که توسط پروتئین های خون منتقل می شوند و دارای یک دوره طولانینیمه عمر و عملکرد آنها توسط یک مجموعه گیرنده هورمونی انجام می شود که با اتصال به مناطق خاصی از DNA، ژن های خاصی را فعال یا غیرفعال می کند.

اتصال یک هورمون به گیرنده منجر به تغییراتی در خصوصیات فیزیکوشیمیایی گیرنده می شود و به این فرآیند فعال شدن یا تبدیل گیرنده می گویند. مطالعه تغییر شکل گیرنده ها در شرایط آزمایشگاهی نشان داد که شرایط دما، وجود هپارین، ATP و سایر اجزاء در محیط جوجه کشی سرعت این فرآیند را تغییر می دهد.

گیرنده های تغییر شکل نیافته پروتئینی با جرم مولکولی 90 کیلو دالتون هستند که مشابه پروتئین استرس یا شوک دما با جرم مولکولی یکسان است (M. Catell et al., 1985). پروتئین دوم در ایزوفرم های a و b یافت می شود که توسط ژن های مختلف کدگذاری می شوند. وضعیت مشابهی در مورد هورمون های استروئیدی مشاهده می شود.

علاوه بر پروتئین استرس با مول. m. 90 کیلو دالتون، یک پروتئین با مول. m. 59 کیلو دالتون (M. Lebean و همکاران، 1992)، به نام ایمونوفیلین، که به طور مستقیم با گیرنده هورمون استروئیدی مرتبط نیست، اما با پروتئین مول کمپلکس هایی را تشکیل می دهد. متر 90 کیلو دالتون. عملکرد پروتئین ایمونوفیلین به خوبی شناخته نشده است، اگرچه نقش آن در تنظیم عملکرد گیرنده هورمون استروئیدی ثابت شده است، زیرا به مواد سرکوبگر سیستم ایمنی متصل می شود (به عنوان مثال، راپامایسین و FK 506).

هورمون‌های استروئیدی در خون در حالت متصل به پروتئین منتقل می‌شوند و تنها بخش کوچکی از آنها به صورت آزاد است. این هورمون که به شکل آزاد است، قادر است با غشای سلولی تعامل کرده و از طریق آن به سیتوپلاسم منتقل شود و در آنجا به یک گیرنده سیتوپلاسمی که بسیار اختصاصی است متصل می شود. برای مثال، پروتئین‌های گیرنده‌ای که فقط به هورمون‌های گلوکوکورتیکوئیدی یا استروژن‌ها متصل می‌شوند، از سلول‌های کبدی جدا شده‌اند. در حال حاضر، گیرنده‌هایی برای استرادیول، آندروژن‌ها، پروژسترون، گلوکوکورتیکوئیدها، مینرالوکورتیکوئیدها، ویتامین D، هورمون‌های تیروئید و همچنین رتینوئیک اسید و برخی ترکیبات دیگر (گیرنده ادیکسون، گیرنده دیوکسین، گیرنده فعال کننده اسید پراکسی زوم برای گیرنده اسید Xretinoic اضافی و گیرنده‌های اسید رتینویک اضافی شناسایی شده‌اند. ) . غلظت گیرنده ها در بافت های هدف مربوطه 103 تا 5104 در هر سلول است.

گیرنده های هورمون استروئیدی دارای 4 حوزه هستند: دامنه آمینو پایانی که تفاوت های قابل توجهی در گیرنده های هورمون های ذکر شده دارد و از 100-600 باقیمانده اسید آمینه تشکیل شده است. دامنه اتصال به DNA، متشکل از تقریباً 70 باقیمانده اسید آمینه. یک دامنه اتصال به هورمون از حدود 250 اسید آمینه و یک دامنه کربوکسیل پایانی. همانطور که اشاره شد، دامنه آمینه ترمینال بیشترین تفاوت را در هر دو شکل و توالی اسید آمینه دارد. از 100 تا 600 اسید آمینه تشکیل شده است و کوچکترین اندازه آن در گیرنده هورمون تیروئید و بزرگترین اندازه آن در گیرنده هورمون گلوکوکورتیکوئید است. این دامنه ویژگی های پاسخ گیرنده را تعیین می کند و در اکثر گونه ها به شدت فسفریله می شود، اگرچه هیچ ارتباط مستقیمی بین درجه فسفوریلاسیون و پاسخ بیولوژیکی وجود ندارد.

دامنه اتصال به DNA با 3 اینترون مشخص می شود که دو تای آنها به اصطلاح "انگشتان روی" یا ساختارهایی حاوی یون های روی با 4 پل سیستئینی دارند. "انگشت های روی" در اتصال خاص هورمون به DNA نقش دارند. . دامنه اتصال به DNA شامل یک ناحیه کوچک برای اتصال خاص گیرنده های هسته ای به نام «عناصر پاسخ هورمونی» است که شروع رونویسی را تعدیل می کند. این ناحیه در قطعه دیگری از 250 نوکلئوتید قرار دارد که مسئول شروع رونویسی است. دامنه اتصال به DNA دارای بیشترین ثبات ساختاری در بین تمام گیرنده های داخل سلولی است.

حوزه اتصال به هورمون در پیوند هورمونی و همچنین در فرآیندهای دیمر شدن و تنظیم عملکرد سایر حوزه ها نقش دارد. این به طور مستقیم در مجاورت دامنه اتصال به DNA است.

دامنه کربوکسیل ترمینال نیز در فرآیندهای هترودایمریزاسیون دخیل است و با عوامل رونویسی مختلف، از جمله پروموترهای پروگزیمال پروتئین، تعامل دارد.

همراه با این، شواهدی وجود دارد که استروئیدها ابتدا توسط پروتئین های غشای سلولی خاص متصل می شوند، که آنها را به گیرنده سیتوپلاسمی یا با دور زدن آن، مستقیماً به گیرنده های هسته ای منتقل می کند. گیرنده سیتوپلاسمی از دو زیر واحد تشکیل شده است. در هسته سلول، زیرواحد A، در تعامل با DNA، فرآیند رونویسی را آغاز می کند (شروع می کند) و زیرواحد B به پروتئین های غیر هیستونی متصل می شود. اثر هورمون‌های استروئیدی بلافاصله ظاهر نمی‌شود، اما پس از مدتی مشخص، که برای تشکیل RNA و سنتز بعدی یک پروتئین خاص ضروری است.

هورمون های تیروئید (تیروکسین-T4 و تری یدوتیرونین-T3)، مانند هورمون های استروئیدی، به راحتی از طریق غشای سلولی لیپیدی منتشر می شوند و توسط پروتئین های داخل سلولی متصل می شوند. بر اساس داده‌های دیگر، هورمون‌های تیروئید ابتدا با گیرنده غشای پلاسمایی تعامل می‌کنند، جایی که با پروتئین‌ها کمپلکس می‌شوند و به اصطلاح حوضچه درون سلولی هورمون‌های تیروئید را تشکیل می‌دهند. عمل بیولوژیکی عمدتاً توسط T3 انجام می شود، در حالی که T4 به T3 که به گیرنده سیتوپلاسمی متصل می شود، دی یدین می شود. اگر کمپلکس سیتوپلاسمی استروئیدی به هسته سلول منتقل شود، کمپلکس سیتوپلاسمی تیروئید ابتدا جدا می شود و T3 مستقیماً توسط گیرنده های هسته ای که میل ترکیبی بالایی با آن دارند، متصل می شود. علاوه بر این، گیرنده های T3 با میل ترکیبی بالا نیز در میتوکندری یافت می شوند. اعتقاد بر این است که اثر کالری زایی هورمون های تیروئید در میتوکندری از طریق تولید ATP جدید رخ می دهد که در تشکیل آن از آدنوزین دی فسفات (ADP) استفاده می شود.

هورمون های تیروئید سنتز پروتئین را در سطح رونویسی تنظیم می کنند و این اثر که پس از 12-24 ساعت قابل تشخیص است، می تواند با معرفی مهارکننده های سنتز RNA مسدود شود. هورمون های تیروئید علاوه بر عملکرد درون سلولی، انتقال گلوکز و اسیدهای آمینه را در غشای سلولی تحریک می کنند و به طور مستقیم بر فعالیت برخی از آنزیم های موضعی در آن تأثیر می گذارند.

بنابراین، اثر خاص هورمون تنها پس از کمپلکس شدن با گیرنده مربوطه ظاهر می شود. در نتیجه فرآیندهای شناسایی، کمپلکس شدن و فعال شدن گیرنده، دومی تعدادی پیام رسان ثانویه تولید می کند که باعث زنجیره متوالی فعل و انفعالات پس از گیرنده می شود و با تجلی اثر بیولوژیکی خاص هورمون خاتمه می یابد.

نتیجه این است که تأثیر بیولوژیکی هورمون نه تنها به محتوای آن در خون، بلکه به تعداد و وضعیت عملکردی گیرنده ها و همچنین به سطح عملکرد مکانیسم پس گیرنده بستگی دارد.

تعداد گیرنده های سلولی، مانند سایر اجزای سلولی، به طور مداوم در حال تغییر است که منعکس کننده فرآیندهای سنتز و تخریب آنها است. نقش اصلی در تنظیم تعداد گیرنده ها متعلق به هورمون ها است. بین سطح هورمون ها در مایع بین سلولی و تعداد گیرنده ها رابطه معکوس وجود دارد. به عنوان مثال، غلظت این هورمون در خون و مایع بین سلولی بسیار کم است و به 1014-109 M می رسد که به طور قابل توجهی کمتر از غلظت اسیدهای آمینه و سایر پپتیدهای مختلف (105-103 M) است. تعداد گیرنده ها بیشتر است و به 1010-108 M می رسد، با حدود 1014-1010 M بر روی غشای پلاسمایی، و سطح درون سلولی پیام رسان های دوم کمی بیشتر است - 108-106 M. تعداد مطلق مکان های گیرنده در سلول. غشا از چند صد تا 100000 متغیر است.

مطالعات متعدد نشان داده اند که گیرنده ها دارای خاصیت مشخصه افزایش عملکرد یک هورمون نه تنها از طریق مکانیسم های توصیف شده، بلکه همچنین از طریق به اصطلاح "پیوند غیرخطی" هستند. یکی دیگر از ویژگی های مشخصه این است که بیشترین اثر هورمونی به معنای بیشترین اتصال هورمون به گیرنده ها نیست. به عنوان مثال، حداکثر تحریک انتقال گلوکز به سلول های چربی توسط انسولین زمانی مشاهده می شود که هورمون تنها 2٪ از گیرنده های انسولین را متصل می کند (J. Gliemann et al., 1975). همین روابط برای ACTH، گنادوتروپین ها و سایر هورمون ها ایجاد شده است (M.L. Dufau et al., 1988). این با دو پدیده توضیح داده می شود: "پیوند غیرخطی" و وجود به اصطلاح "گیرنده های ذخیره". به هر حال، اما تقویت یا تقویت عملکرد هورمون، که پیامد این دو پدیده است، کار مهمی را انجام می دهد. نقش فیزیولوژیکیدر فرآیندهای عملکرد بیولوژیکی هورمون در شرایط عادی و در شرایط مختلف پاتولوژیک. به عنوان مثال، با هیپرانسولینیسم و ​​چاقی، تعداد گیرنده های انسولین موضعی بر روی سلول های کبدی، سلول های چربی، تیموسیت ها، مونوسیت ها 50-60٪ کاهش می یابد و برعکس، کمبود انسولین در حیوانات با افزایش تعداد گیرنده های انسولین همراه است. همراه با تعداد گیرنده های انسولین، میل ترکیبی آنها نیز تغییر می کند، یعنی. توانایی کمپلکس شدن با انسولین و انتقال (انتقال) سیگنال هورمونی در گیرنده نیز تغییر می کند. بنابراین، تغییرات در حساسیت اندام ها و بافت ها به هورمون ها از طریق مکانیسم های بازخورد (تنظیم پایین) انجام می شود. شرایط همراه با غلظت بالای هورمون در خون با کاهش تعداد گیرنده ها مشخص می شود که از نظر بالینی به عنوان مقاومت در برابر این هورمون نشان داده می شود.

برخی از هورمون‌ها می‌توانند بر تعداد گیرنده‌های "خود" خود، بلکه بر تعداد گیرنده‌های هورمون دیگری نیز تأثیر بگذارند. بنابراین، پروژسترون تعداد گیرنده های استروژن و پروژسترون را کاهش می دهد و استروژن ها افزایش می یابد.

کاهش حساسیت به یک هورمون ممکن است به دلیل مکانیسم های زیر باشد: 1) کاهش میل گیرنده به دلیل تأثیر سایر هورمون ها و مجتمع های گیرنده هورمونی. 2) کاهش تعداد گیرنده های عملکردی در نتیجه درونی شدن یا آزاد شدن آنها از غشاء به فضای خارج سلولی. 3) غیر فعال شدن گیرنده به دلیل تغییرات ساختاری. 4) تخریب گیرنده ها با افزایش فعالیت پروتئازها یا تخریب مجموعه هورمون گیرنده تحت تأثیر آنزیم های لیزوزوم. 5) مهار سنتز گیرنده های جدید.

برای هر نوع هورمون آگونیست و آنتاگونیست وجود دارد. دومی موادی هستند که می توانند به طور رقابتی به گیرنده هورمون متصل شوند و اثر بیولوژیکی آن را کاهش دهند یا کاملاً مسدود کنند. برعکس، آگونیست‌ها وقتی با گیرنده مربوطه کمپلکس می‌شوند، اثر هورمون را تقویت می‌کنند یا حضور آن را به طور کامل تقلید می‌کنند و گاهی اوقات نیمه عمر آگونیست صدها یا بیشتر از زمان تخریب هورمون طبیعی است. بنابراین، در این مدت اثر بیولوژیکی ظاهر می شود که به طور طبیعی در اهداف بالینی استفاده می شود. به عنوان مثال، آگونیست های گلوکوکورتیکوئیدی دگزامتازون، کورتیکوسترون، آلدوسترون، و آگونیست های جزئی عبارتند از 11b-hydroxyprogesterone، 17a-hydroxyprogesterone، progesterone، 21-deoxycortisol و آنتاگونیست های آنها تستوسترون، 19-stoestraestraolte، 19-norte. استروئیدهای غیرفعال در گیرنده های گلوکوکورتیکوئید شامل 11a-هیدروکسی پروژسترون، تتراهیدروکورتیزول، آندروستندیون، 11a-، 17a-متیل تستوسترون هستند. این روابط نه تنها در آزمایش ها هنگام روشن شدن عملکرد هورمون ها، بلکه در عمل بالینی نیز در نظر گرفته می شود.

رمزگشایی مکانیسم های عمل هورمون ها در حیوانات فرصتی برای درک بهتر فرآیندهای فیزیولوژیکی - تنظیم متابولیسم، بیوسنتز پروتئین، رشد و تمایز بافت ها فراهم می کند.

این امر از نقطه نظر عملی نیز در ارتباط با استفاده گسترده از مواد طبیعی و مصنوعی مهم است. داروهای هورمونیدر دامپروری و دامپزشکی.

در حال حاضر حدود 100 هورمون وجود دارد که در غدد درون ریز تشکیل می شوند، وارد خون می شوند و تأثیر متنوعی بر متابولیسم سلول ها، بافت ها و اندام ها دارند. شناسایی فرآیندهای فیزیولوژیکی در بدن که تحت تأثیر تنظیمی هورمون ها نیستند دشوار است. برخلاف بسیاری از آنزیم‌ها که باعث تغییرات فردی و هدفمند در بدن می‌شوند، هورمون‌ها اثرات متعددی بر فرآیندهای متابولیک و سایر موارد دارند. عملکردهای فیزیولوژیکی. در همان زمان، هیچ یک از هورمون ها، به عنوان یک قاعده، به طور کامل تنظیم نمی کند توابع فردی. این امر مستلزم عملکرد تعدادی از هورمون ها در یک توالی و تعامل خاص است. به عنوان مثال، سوماتوتروپین فرآیندهای رشد را تنها با مشارکت فعال انسولین و هورمون های تیروئید تحریک می کند. رشد فولیکول ها عمدتاً توسط فولیتروپین تضمین می شود و بلوغ آنها و فرآیند تخمک گذاری تحت تأثیر تنظیم کننده لوتروپین و غیره انجام می شود.

بیشتر هورمون‌های خون به آلبومین یا گلوبولین‌ها متصل هستند که از تخریب سریع آنزیم‌ها محافظت می‌کنند و غلظت متابولیک بهینه را حفظ می‌کنند. هورمون های فعالدر سلول ها و بافت ها هورمون ها تأثیر مستقیمی بر فرآیند بیوسنتز پروتئین دارند. هورمون های استروئیدی و پروتئینی (هورمون های جنسی، هورمون های سه گانه هیپوفیز) در بافت های هدف باعث افزایش تعداد و حجم سلول ها می شوند. سایر هورمون ها مانند انسولین، گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها به طور غیرمستقیم بر سنتز پروتئین تأثیر می گذارند.

لینک اول عمل فیزیولوژیکیهورمون های موجود در بدن حیوان گیرنده های غشای سلولی هستند. در همان سلول ها وجود دارد مقادیر زیادچندین نوع؛ گیرنده های خاصی که با کمک آنها به طور انتخابی مولکول های هورمون های مختلف در گردش خون را متصل می کنند. مثلا، سلول های چربیدر غشاهای خود گیرنده های خاصی برای گلوکاگون، لوتروپین، تیروتروپین، کورتیکوتروپین دارند.

بیشتر هورمون‌های پروتئینی، به دلیل اندازه بزرگ مولکول‌هایشان، نمی‌توانند به سلول‌ها نفوذ کنند، اما در سطح آنها قرار دارند و در تعامل با گیرنده‌های مربوطه، بر متابولیسم داخل سلول‌ها تأثیر می‌گذارند. بنابراین، به طور خاص، اثر تیروتروپین با تثبیت مولکول های آن بر روی سطح سلول های تیروئید همراه است، که تحت تأثیر آن نفوذپذیری غشای سلولی به یون های سدیم افزایش می یابد و در حضور آنها، شدت اکسیداسیون گلوکز افزایش می یابد. انسولین نفوذپذیری غشای سلولی در بافت ها و اندام ها را برای مولکول های گلوکز افزایش می دهد که به کاهش غلظت آن در خون و انتقال به بافت ها کمک می کند. سوماتوتروپین همچنین با اثر بر غشای سلولی، اثر محرکی بر سنتز اسیدهای نوکلئیک و پروتئین دارد.

همین هورمون ها می توانند تأثیر بگذارند فرآیندهای متابولیکدر سلول های بافتی به طرق مختلف. همراه با تغییر در نفوذپذیری غشای سلولیو غشاهای ساختارهای درون سلولی برای آنزیم‌های مختلف و سایر مواد شیمیایی، تحت تأثیر همان هورمون‌ها، ترکیب یونی محیط بیرون و داخل سلول‌ها و همچنین فعالیت آنزیم‌های مختلف و شدت فرآیندهای متابولیک می‌تواند تغییر کند.

هورمون ها نه به طور مستقیم، بلکه با کمک واسطه ها (واسطه ها) بر فعالیت آنزیم ها و دستگاه ژنی سلول ها تأثیر می گذارند. یکی از این واسطه ها، آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'، 5'- (AMP حلقوی) است. AMP حلقوی (cAMP) در داخل سلول ها از اسید آدنوزین تری فسفریک (ATP) با مشارکت آنزیم آدنیل سیکلاز واقع بر روی غشای سلولی تشکیل می شود که هنگام قرار گرفتن در معرض هورمون های مربوطه فعال می شود. روی غشاهای داخل سلولی یک آنزیم فسفودی استراز وجود دارد که cAMP را به ماده کمتر فعال - 5'-آدنوزین مونوفسفات تبدیل می کند و در نتیجه اثر هورمون را متوقف می کند.

هنگامی که یک سلول در معرض چندین هورمون قرار می گیرد که سنتز cAMP را در آن تحریک می کند، واکنش توسط همان آدنیل سیکلاز کاتالیز می شود، اما گیرنده های غشای سلولی برای این هورمون ها کاملاً اختصاصی هستند. بنابراین، به عنوان مثال، کورتیکوتروپین تنها بر سلول های قشر آدرنال تأثیر می گذارد و تیروتروپین بر سلول های غده تیروئید و غیره تأثیر می گذارد.

مطالعات دقیق نشان داده اند که عمل اکثر هورمون های پروتئینی و پپتیدی منجر به تحریک فعالیت آدنیل سیکلاز و افزایش غلظت cAMP در سلول های هدف می شود که با انتقال بیشتر اطلاعات مرتبط است. اثرات هورمونیبا مشارکت فعال تعدادی پروتئین کیناز. cAMP نقش یک واسطه درون سلولی هورمون را ایفا می کند و از افزایش فعالیت پروتئین کینازهای وابسته به آن در سیتوپلاسم و هسته سلول ها اطمینان می دهد. به نوبه خود، پروتئین کینازهای وابسته به cAMP، فسفوریلاسیون پروتئین های ریبوزومی را کاتالیز می کنند، که مستقیماً با تنظیم سنتز پروتئین در سلول های هدف تحت تأثیر هورمون های پپتیدی مرتبط است.

هورمون های استروئیدی، کاتکول آمین ها و هورمون های تیروئیدی به دلیل اندازه مولکولی کوچکی که دارند از غشای سلولی عبور می کنند و با گیرنده های سیتوپلاسمی داخل سلول ها تعامل دارند. به علاوه هورمون های استروئیدیدر ترکیب با گیرنده های آنها، که پروتئین های اسیدی هستند، به هسته سلول منتقل می شوند. فرض بر این است که هورمون‌های پپتیدی، از آنجایی که کمپلکس‌های گیرنده هورمونی تقسیم می‌شوند، روی گیرنده‌های خاصی در سیتوپلاسم، مجتمع گلژی و غشای هسته‌ای نیز عمل می‌کنند.

همه هورمون ها باعث تحریک فعالیت آنزیم آدنیل سیکلاز و افزایش غلظت آن در سلول ها نمی شوند. برخی از هورمون های پپتیدی، به ویژه انسولین، اوسیتوسین، کلسی تونین، اثر مهاری بر آدنیل سیکلاز دارند. اعتقاد بر این است که اثر فیزیولوژیکی عمل آنها به دلیل افزایش غلظت cAMP نیست، بلکه به دلیل کاهش آن است. همزمان در سلول هایی که حساسیت ویژه ای به هورمون های ذکر شده دارند، غلظت نوکلئوتید حلقوی دیگری به نام گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) افزایش می یابد. نتیجه عملکرد هورمون ها در سلول های بدن در نهایت به تأثیر هر دو نوکلئوتید حلقوی - cAMP و cGMP بستگی دارد که واسطه های بین سلولی جهانی هستند - واسطه های هورمونی. با توجه به عملکرد هورمون‌های استروئیدی که در ترکیب با گیرنده‌های خود به هسته سلول نفوذ می‌کنند، نقش cAMP و cGMP به عنوان واسطه‌های درون سلولی مورد تردید قرار می‌گیرد.

بسیاری از هورمون ها، اگر نه همه، محدود هستند اثر فیزیولوژیکیبه طور غیرمستقیم - از طریق تغییرات در بیوسنتز پروتئین های آنزیمی آشکار می شود. بیوسنتز پروتئین یک فرآیند پیچیده چند مرحله ای است که با مشارکت فعال دستگاه ژنی سلول انجام می شود.

اثر تنظیمی هورمون ها بر بیوسنتز پروتئین عمدتاً با تحریک واکنش RNA پلیمراز با تشکیل انواع ریبوزومی و هسته ای RNA و همچنین RNA پیام رسان و با تأثیرگذاری بر فعالیت عملکردی ریبوزوم ها و سایر بخش های متابولیسم پروتئین انجام می شود. پروتئین کینازهای خاص در هسته سلولی، فسفوریلاسیون اجزای پروتئین مربوطه و واکنش RNA پلیمراز را با تشکیل RNA های پیام رسان که سنتز پروتئین ها در سلول ها و اندام های هدف را کد می کنند، تحریک می کند. در همان زمان، در هسته سلول ها، ژن ها سرکوب می شوند، که از اثر مهاری سرکوبگرهای خاص - پروتئین های هیستون هسته ای آزاد می شوند.

هورمون هایی مانند استروژن و آندروژن در هسته سلول ها به پروتئین های هیستونی متصل می شوند که ژن های مربوطه را سرکوب می کنند و در نتیجه دستگاه ژنی سلول ها را فعال می کنند. حالت عملکردی. در عین حال، آندروژن ها بر دستگاه ژنی سلول ها کمتر از استروژن تأثیر می گذارند، که به دلیل اتصال فعال تر دومی با کروماتین و تضعیف سنتز RNA در هسته است.

همزمان با فعال شدن سنتز پروتئین در سلول ها، تشکیل پروتئین های هیستونی که سرکوبگر فعالیت ژن هستند، رخ می دهد و این امر از عملکرد متابولیک هسته ها و تحریک بیش از حد رشد جلوگیری می کند. در نتیجه، هسته های سلولی مکانیسم خاص خود را برای تنظیم ژنتیکی و میتوزی متابولیسم و ​​رشد دارند.

به دلیل تأثیر هورمون ها بر فرآیندهای آنابولیک در بدن، احتباس افزایش می یابد مواد مغذیخوراک و در نتیجه، مقدار بسترهای متابولیسم بینابینی افزایش می‌یابد، مکانیسم‌های تنظیمی فرآیندهای بیوشیمیایی مرتبط با بیشتر استفاده موثرنیتروژنی و سایر ترکیبات

فرآیندهای سنتز پروتئین در سلول ها تحت تأثیر سوماتوتروپین، کورتیکواستروئیدها، استروژن ها و تیروکسین است. این هورمون ها سنتز RNA های پیام رسان مختلف را تحریک می کنند و در نتیجه سنتز پروتئین های مربوطه را افزایش می دهند. در فرآیندهای سنتز پروتئین مهمهمچنین متعلق به انسولین است که اتصال RNA های پیام رسان به ریبوزوم ها را تحریک می کند و در نتیجه سنتز پروتئین را فعال می کند. با فعال کردن دستگاه کروموزومی سلول ها، هورمون ها بر افزایش سرعت سنتز پروتئین و غلظت آنزیم ها در سلول های کبد و سایر اندام ها و بافت ها تأثیر می گذارند. با این حال، مکانیسم تأثیر هورمون ها بر متابولیسم داخل سلولی هنوز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

عمل هورمون ها، به عنوان یک قاعده، ارتباط نزدیکی با عملکرد آنزیم هایی دارد که فرآیندهای بیوشیمیایی را در سلول ها، بافت ها و اندام ها تضمین می کنند. هورمون ها درگیر هستند واکنش های بیوشیمیاییبه عنوان فعال کننده یا بازدارنده خاص آنزیم ها، با اطمینان از ارتباط آنها با بیوکولوئیدهای مختلف، تأثیر خود را بر روی آنزیم ها اعمال می کنند.

از آنجایی که آنزیم ها اجسام پروتئینی هستند، تأثیر هورمون ها بر فعالیت عملکردی آنها عمدتاً با تأثیر بر بیوسنتز آنزیم ها و پروتئین های کوآنزیم کاتابولیک آشکار می شود. یکی از مظاهر فعالیت هورمون ها مشارکت آنها در برهمکنش تعدادی آنزیم در بخش های مختلف واکنش ها و فرآیندهای پیچیده است. همانطور که مشخص است ویتامین ها در ساخت کوآنزیم ها نقش خاصی دارند. اعتقاد بر این است که هورمون ها نیز یک عملکرد تنظیمی در این فرآیندها انجام می دهند. به عنوان مثال، کورتیکواستروئیدها بر فسفوریلاسیون برخی از ویتامین های B تأثیر می گذارند.

به ویژه برای پروستاگلاندین ها فعالیت فیزیولوژیکی بالا و بسیار کم آنها مهم است عوارض جانبی. اکنون مشخص شده است که پروستاگلاندین ها مانند واسطه های درون سلولی عمل می کنند و نقش مهمی در اثر هورمون ها دارند. در همان زمان، فرآیندهای سنتز آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) که قادر به انتقال اثر باریک هدفمند هورمون ها است، فعال می شود. می توان چنین فرض کرد مواد داروییاز طریق تولید پروستاگلاندین های خاص در داخل سلول ها عمل می کند. در حال حاضر در بسیاری از کشورها مکانیسم عمل پروستاگلاندین ها در سطح سلولی و مولکولی در حال مطالعه است، زیرا مطالعه جامع عملکرد پروستاگلاندین ها می تواند به طور خاص بر متابولیسم و ​​سایر فرآیندهای فیزیولوژیکی در بدن حیوانات تأثیر بگذارد.

با توجه به موارد فوق می توان نتیجه گرفت که هورمون ها تأثیر پیچیده و متنوعی در بدن حیوانات دارند. تأثیر پیچیده تنظیم عصبی و هومورال روند هماهنگ همه بیوشیمیایی و فرآیندهای فیزیولوژیکی. با این حال، جزئیات دقیق مکانیسم عملکرد هورمون ها هنوز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. این مشکل بسیاری از دانشمندان را مورد توجه قرار می دهد و برای تئوری و عمل غدد درون ریز و همچنین دامپروری و دامپزشکی بسیار مورد توجه است.

هورمون های ترشح شده از غدد درون ریز به پروتئین های انتقال دهنده پلاسما متصل می شوند یا در برخی موارد بر روی سلول های خونی جذب می شوند و به اندام ها و بافت ها می رسند و بر عملکرد و متابولیسم آنها تأثیر می گذارند. برخی از اندام ها و بافت ها حساسیت بسیار بالایی به هورمون ها دارند و به همین دلیل به آن ها می گویند اندام های هدفیا پارچه ها -اهدافهورمون ها به معنای واقعی کلمه بر تمام جنبه های متابولیسم، عملکرد و ساختار بدن تأثیر می گذارند.

مطابق با ایده های مدرن، عمل هورمون ها بر اساس تحریک یا مهار عملکرد کاتالیزوری آنزیم های خاص است. این اثر با فعال یا مهار آنزیم های موجود در سلول ها با تسریع سنتز آنها از طریق فعال سازی ژن به دست می آید. هورمون ها می توانند نفوذپذیری غشاهای سلولی و زیر سلولی را در برابر آنزیم ها و سایر مواد فعال بیولوژیکی افزایش یا کاهش دهند و در نتیجه باعث تسهیل یا مهار عملکرد آنزیم شوند. هورمون آهن آلی بدن

مکانیسم دیافراگم . این هورمون به غشای سلولی متصل می شود و در محل اتصال، نفوذپذیری خود را به گلوکز، اسیدهای آمینه و برخی یون ها تغییر می دهد. در این مورد، هورمون به عنوان یک عامل انتقال غشاء عمل می کند. انسولین با تغییر انتقال گلوکز این اثر را دارد. اما این نوع انتقال هورمون به ندرت به شکل ایزوله رخ می دهد. به عنوان مثال، انسولین دارای مکانیسم اثر غشایی و غشا درون سلولی است.

مکانیسم غشایی - داخل سلولی . هورمون ها بر اساس نوع غشایی-داخل سلولی عمل می کنند که به داخل سلول نفوذ نمی کنند و بنابراین از طریق یک واسطه شیمیایی درون سلولی بر متابولیسم اثر می گذارند. اینها شامل هورمون های پروتئین پپتیدی (هورمون های هیپوتالاموس، غده هیپوفیز، پانکراس و غدد پاراتیروئید، تیروکلسیتونین غده تیروئید)؛ مشتقات آمینو اسیدها (هورمون های مدولای آدرنال - آدرنالین و نورآدرنالین، غده تیروئید - تیروکسین، تری یدوتیرونین).

مکانیسم اثر درون سلولی (سیتوزولی). . این مشخصه برای هورمون های استروئیدی (کورتیکواستروئیدها، هورمون های جنسی - آندروژن ها، استروژن ها و ژستاژن ها) است. هورمون های استروئیدی با گیرنده های واقع در سیتوپلاسم تعامل دارند. مجموعه هورمون - گیرنده حاصل به هسته منتقل می شود و مستقیماً روی ژنوم عمل می کند و فعالیت آن را تحریک یا مهار می کند. روی سنتز DNA عمل می کند و سرعت رونویسی و مقدار RNA پیام رسان (mRNA) را تغییر می دهد. افزایش یا کاهش مقدار mRNA بر سنتز پروتئین در حین ترجمه تأثیر می گذارد که منجر به تغییر در فعالیت عملکردی سلول می شود.

در حال حاضر، گزینه های زیر برای عملکرد هورمون ها متمایز می شوند:

1. هورمونی یا هموکرینیآن ها اقدام در فاصله قابل توجهی از محل تشکیل؛
2. ایزوکرین یا موضعیهنگامی که یک ماده شیمیایی سنتز شده در یک سلول روی سلولی که در تماس نزدیک با سلول اول قرار دارد تأثیر می گذارد و انتشار این ماده در مایع بین بافتی و خون انجام می شود.
3. نوروکرین یا نوروآندوکرین (سیناپسی و غیرسیناپسی)، یک عمل زمانی که یک هورمون آزاد شده از پایانه های عصبی، عملکرد یک انتقال دهنده عصبی یا تعدیل کننده عصبی را انجام می دهد. ماده ای که عملکرد یک انتقال دهنده عصبی را تغییر می دهد (معمولاً تقویت می کند).
4. پاراکرین- یک نوع عمل ایزوکرین، اما در این مورد هورمون تشکیل شده در یک سلول وارد مایع بین سلولی می شود و تعدادی از سلول های واقع در مجاورت نزدیک را تحت تأثیر قرار می دهد.
5. مجاورت- نوعی عمل پاراکرین، زمانی که هورمون وارد مایع بین سلولی نمی شود و سیگنال از طریق غشای پلاسمایی سلول دیگری که در نزدیکی آن قرار دارد، منتقل می شود.
6. اتوکرینیک عمل زمانی که هورمونی که از یک سلول آزاد می شود، همان سلول را تحت تأثیر قرار می دهد و فعالیت عملکردی آن را تغییر می دهد.
7. سولینوکرینوقتی هورمونی از یک سلول وارد مجرای مجرای می شود و در نتیجه به سلول دیگر می رسد و بر آن تأثیر می گذارد. اثر خاص(به عنوان مثال برخی از هورمون های گوارشی).

سنتز هورمون‌های پروتئینی، مانند سایر پروتئین‌ها، تحت کنترل ژنتیکی است و سلول‌های پستانداران معمولی ژن‌هایی را بیان می‌کنند که از 5000 تا 10000 پروتئین مختلف و برخی سلول‌های بسیار متمایز - تا 50000 پروتئین را رمزگذاری می‌کنند. تمام سنتز پروتئین با جابجایی قطعات DNA، سپس رونویسی، پردازش پس از رونویسی، ترجمه، پردازش و اصلاح پس از ترجمه.بسیاری از هورمون های پلی پپتیدی به شکل پیش سازهای بزرگ سنتز می شوند - پروهورمون ها(پروانسولین، پروگلوکاگون، پروپیوملانوکورتین و غیره). تبدیل پروهورمون ها به هورمون ها در دستگاه گلژی اتفاق می افتد.

دو مکانیسم اصلی برای عملکرد هورمون در سطح سلولی وجود دارد:
1. درک اثر از سطح بیرونی غشای سلولی.
2. این اثر پس از نفوذ هورمون به داخل سلول مشخص می شود.

1) درک اثر از سطح بیرونی غشای سلولی

در این حالت گیرنده ها روی غشای سلولی قرار می گیرند. در نتیجه تعامل هورمون با گیرنده، آنزیم غشایی آدنیلات سیکلاز فعال می شود. این آنزیم تشکیل از آدنوزین تری فسفریک اسید (ATP) مهم ترین واسطه درون سلولی اثرات هورمونی - حلقوی 3،5-آدنوزین مونوفسفات (cAMP) را ترویج می کند. cAMP آنزیم سلولی پروتئین کیناز را فعال می کند که عملکرد هورمون را متوجه می شود. مشخص شده است که آدنیلات سیکلاز وابسته به هورمون یک آنزیم رایج است که توسط هورمون های مختلف عمل می کند، در حالی که گیرنده های هورمونی برای هر هورمون متعدد و خاص هستند. واسطه های ثانویهعلاوه بر cAMP، ممکن است 3،5-گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP)، یون های کلسیم، اینوزیتول تری فسفات وجود داشته باشد. هورمون های پپتیدی و پروتئینی و مشتقات تیروزین - کاتکول آمین ها - اینگونه عمل می کنند. ویژگی مشخصهعمل این هورمون ها سرعت نسبی پاسخ است که به دلیل فعال شدن آنزیم های سنتز شده قبلی و پروتئین های دیگر است.

هورمون ها عمل بیولوژیکی خود را با ترکیب با گیرنده ها انجام می دهند - مولکول های اطلاعاتی که سیگنال هورمونی را به عمل هورمونی تبدیل می کنند. بیشتر هورمون‌ها با گیرنده‌هایی که روی آن‌ها قرار دارند تعامل دارند غشاهای پلاسماییسلول‌ها و سایر هورمون‌ها - با گیرنده‌هایی که در داخل سلولی موضعی دارند، یعنی. با سیتوپلاسمیو اتمی.

گیرنده های پلاسما بسته به ساختار آنها به دو دسته تقسیم می شوند:

1. هفت قطعه(حلقه ها)؛
2. گیرنده هایی که بخش گذرنده آنها از یک قطعه(حلقه یا زنجیر)؛
3. گیرنده هایی که بخش گذرنده آنها از چهار قطعه(حلقه ها).

هورمون هایی که گیرنده آنها از هفت قطعه گذرنده تشکیل شده است عبارتند از:
ACTH، TSH، FSH، LH، گنادوتروپین جفتی انسانی، پروستاگلاندین ها، گاسترین، کوله سیستوکینین، نوروپپتید Y، نورومدین K، وازوپرسین، آدرنالین (a-1 و 2، b-1 و 2)، استیل کولین (M1، M2، M3 و M4). سروتونین (1A، 1B، 1C، 2)، دوپامین (D1 و D2)، آنژیوتانسین، ماده K، ماده P، یا نوروکینین انواع 1، 2 و 3، ترومبین، اینترلوکین-8، گلوکاگون، کلسی تونین، سکرتین، سوماتولیبرین ، VIP، پپتید فعال کننده آدنیلات سیکلاز هیپوفیز، گلوتامات (MG1 – MG7)، آدنین.

گروه دوم شامل هورمون هایی است که دارای یک قطعه گذرنده هستند:
GH، پرولاکتین، انسولین، سوماتوماموتروپین، یا لاکتوژن جفت، IGF-1، فاکتورهای رشد عصبی، یا نوروتروفین ها، فاکتور رشد هپاتوسیت، پپتید ناتریورتیک دهلیزی نوع A، B و C، انکوستاتین، اریتروپویتین، فاکتور نوروتروفیک مژگانی، فاکتور لوسمی در هیبیتوری نکروز تومور (p75 و p55)، فاکتور رشد عصبی، اینترفرون ها (a، b و g)، فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور تمایز عصبی، فاکتورهای رشد فیبروبلاست، فاکتورهای رشد پلاکتی A و B، فاکتور تحریک کننده کلنی ماکروفاژ، اکتیوین، اینهیبین، اینترلوکین ها -2، 3، 4، 5، 6 و 7، فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ، فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت، لیپوپروتئین با چگالی کم، ترانسفرین، IGF-2، فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز.

هورمون های گروه سوم که گیرنده آن دارای چهار قطعه گذرنده است عبارتند از:
استیل کولین (عضله و عصب نیکوتین)، سروتونین، گلیسین، اسید g-aminobutyric.

جفت شدن گیرنده با سیستم های موثر از طریق به اصطلاح G-protein انجام می شود که وظیفه آن اطمینان از انتقال مکرر سیگنال هورمونی در سطح غشای پلاسما است. پروتئین G در شکل فعال شده، سنتز AMP حلقوی را از طریق آدنیلات سیکلاز تحریک می کند، که یک مکانیسم آبشاری برای فعال شدن پروتئین های درون سلولی ایجاد می کند.

مکانیسم اساسی مشترک که توسط آن اثرات بیولوژیکی پیام رسان های "دوم" در داخل سلول تحقق می یابد، این فرآیند است. فسفوریلاسیون - دفسفوریلاسیونپروتئین هایی با مشارکت طیف گسترده ای از پروتئین کینازها که انتقال گروه پایانی از ATP به گروه های OH سرین و ترئونین و در برخی موارد تیروزین پروتئین های هدف را کاتالیز می کنند. فرآیند فسفوریلاسیون مهمترین اصلاح شیمیایی پس از ترجمه مولکول های پروتئین است که ساختار و عملکرد آنها را به شدت تغییر می دهد. به ویژه باعث تغییر می شود خواص ساختاری(تداعی یا تفکیک زیر واحدهای تشکیل دهنده)، فعال یا مهار خواص کاتالیزوری آنها، در نهایت تعیین سرعت واکنش های شیمیایی و به طور کلی، فعالیت عملکردی سلول ها.

سیستم پیام رسان آدنیلات سیکلاز

بیشترین مطالعه شده مسیر آدنیلات سیکلاز در انتقال سیگنال هورمونی است. این شامل حداقل پنج پروتئین خوب مطالعه شده است:
1)گیرنده هورمونی;
2)آنزیم آدنیلات سیکلاز، که عملکرد سنتز AMP حلقوی (cAMP) را انجام می دهد.
3)پروتئین جیکه بین آدنیلات سیکلاز و گیرنده ارتباط برقرار می کند.
4)پروتئین کیناز وابسته به cAMPکاتالیزور فسفوریلاسیون آنزیم های داخل سلولی یا پروتئین های هدف، بر این اساس فعالیت آنها را تغییر می دهد.
5)فسفودی استرازکه باعث از بین رفتن cAMP می شود و در نتیجه اثر سیگنال را متوقف می کند.

نشان داده شده است که اتصال هورمون به گیرنده بتا آدرنرژیک منجر به تغییرات ساختاریدامنه درون سلولی گیرنده، که به نوبه خود تعامل گیرنده با پروتئین دوم مسیر سیگنالینگ - اتصال به GTP را تضمین می کند.

پروتئین اتصال به GTP - پروتئین جی– مخلوطی از 2 نوع پروتئین است:
s فعال (از انگلیسی تحریک کننده G)
بازدارنده G i
هر یک از آنها شامل سه زیرواحد مختلف (α-، β- و γ-)، یعنی. اینها هتروتیمر هستند. نشان داده شده است که β زیرواحدهای Gs و G i یکسان هستند. در همان زمان، زیر واحدهای α، که محصولات ژن های مختلف هستند، مسئول تظاهرات فعال کننده و فعالیت بازدارنده توسط پروتئین G هستند. کمپلکس گیرنده هورمونی به پروتئین G این توانایی را می دهد که نه تنها GDP محدود شده درون زا را با GTP به راحتی مبادله کند، بلکه پروتئین Gs را به حالت فعال منتقل کند، در حالی که پروتئین G فعال در حضور یون های Mg 2+ به β تجزیه می شود. -، زیرواحد γ و زیرواحدهای α پیچیده Gs در فرم GTP. این کمپلکس فعال سپس به سمت مولکول آدنیلات سیکلاز حرکت کرده و آن را فعال می کند. سپس خود کمپلکس به دلیل انرژی فروپاشی GTP و پیوند مجدد زیرواحدهای β و γ برای تشکیل تولید ناخالص داخلی اولیه از Gs دچار غیرفعال شدن می شود.

رتز- گیرنده؛ جی- پروتئین G؛ AC-آدنیلات سیکلاز

این یک پروتئین جدایی ناپذیر از غشای پلاسمایی است، مرکز فعال آن به سمت سیتوپلاسم است و واکنش سنتز cAMP از ATP را کاتالیز می کند:

جزء کاتالیزوری آدنیلات سیکلاز، جدا شده از بافت های حیوانی مختلف، توسط یک پلی پپتید منفرد نشان داده می شود. در غیاب پروتئین G، عملا غیر فعال است. شامل دو گروه SH است که یکی از آنها در ترکیب با پروتئین G s نقش دارد و دومی برای تظاهر فعالیت کاتالیزوری ضروری است. cAMP تحت اثر فسفودی استراز هیدرولیز می شود و 5'-AMP غیر فعال را تشکیل می دهد.

پروتئین کینازیک آنزیم درون سلولی است که cAMP از طریق آن به تأثیر آن پی می برد. پروتئین کیناز می تواند به 2 شکل وجود داشته باشد. در غیاب cAMP، پروتئین کیناز به عنوان یک کمپلکس تترامری متشکل از دو زیرواحد کاتالیزوری (C2) و دو زیرواحد تنظیمی (R2) ارائه می‌شود. در این شکل آنزیم غیر فعال است. در حضور cAMP، کمپلکس پروتئین کیناز به طور برگشت پذیر به یک زیر واحد R2 و دو زیر واحد C کاتالیزوری آزاد تجزیه می شود. دومی دارای فعالیت آنزیمی است که فسفوریلاسیون پروتئین ها و آنزیم ها را کاتالیز می کند و بر این اساس فعالیت سلولی را تغییر می دهد.

فعالیت بسیاری از آنزیم‌ها توسط فسفوریلاسیون وابسته به cAMP تنظیم می‌شود؛ بر این اساس، بیشتر هورمون‌های دارای طبیعت پروتئینی-پپتیدی این فرآیند را فعال می‌کنند. با این حال، تعدادی از هورمون ها اثر مهاری بر آدنیلات سیکلاز دارند، به طور متناظر سطح cAMP و فسفوریلاسیون پروتئین را کاهش می دهند. به طور خاص، هورمون سوماتوستاتین، که با گیرنده خاص خود - پروتئین مهارکننده G (Gi، که همولوگ ساختاری پروتئین Gs است) متصل می شود، از سنتز آدنیلات سیکلاز و cAMP جلوگیری می کند. باعث ایجاد اثری مستقیماً بر خلاف آنچه توسط آدرنالین و گلوکاگون ایجاد می شود. در تعدادی از اندام ها، پروستاگلاندین ها (به ویژه PGE 1) نیز اثر مهاری بر آدنیلات سیکلاز دارند، اگرچه در همان اندام (بسته به نوع سلول) همان PGE 1 می تواند سنتز cAMP را فعال کند.

مکانیسم فعال سازی و تنظیم گلیکوژن فسفوریلاز عضلانی، که تجزیه گلیکوژن را فعال می کند، با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گرفته است. 2 فرم وجود دارد:
فعال کاتالیزوری - فسفوریلاز aو
غیر فعال - فسفوریلاز ب.

هر دو فسفوریلاز از دو زیر واحد یکسان ساخته شده‌اند، در هر کدام باقیمانده سرین در موقعیت 14 به ترتیب تحت فرآیند فسفوریلاسیون-دفسفوریلاسیون، فعال‌سازی و غیرفعال‌سازی قرار می‌گیرد.

تحت عمل فسفوریلاز ب کیناز، که فعالیت آن توسط پروتئین کیناز وابسته به cAMP تنظیم می شود، هر دو زیر واحد مولکول فرم غیر فعال فسفوریلاز b تحت فسفوریلاسیون کووالانسی قرار می گیرند و به فسفوریلاز فعال a تبدیل می شوند. دفسفوریلاسیون دومی تحت تأثیر فسفاتاز فسفوریلاز a خاص منجر به غیر فعال شدن آنزیم و بازگشت به حالت اولیه می شود.

که در بافت ماهیچه ایباز کن 3 نوعتنظیم گلیکوژن فسفوریلاز
نوع اول – تنظیم کووالانسیبر اساس فسفوریلاسیون-دفسفوریلاسیون وابسته به هورمون زیر واحدهای فسفوریلاز.
نوع دوم – تنظیم آلوستریک. این بر اساس واکنش های آدنیلاسیون-ددنیلاسیون زیر واحدهای گلیکوژن فسفوریلاز b (به ترتیب فعال سازی-غیرفعال سازی) است. جهت واکنش ها با نسبت غلظت AMP و ATP تعیین می شود که نه به مرکز فعال، بلکه به مرکز آلوستریک هر زیر واحد اضافه می شود.

در عضله در حال کار، تجمع AMP در اثر مصرف ATP باعث آدنیلاسیون و فعال شدن فسفوریلاز b می شود. در حالت استراحت، برعکس، غلظت های بالای ATP، جایگزین AMP، منجر به مهار آلوستریک این آنزیم از طریق ددنیلاسیون می شود.
نوع سوم – تنظیم کلسیمبر اساس فعال‌سازی آلوستریک فسفوریلاز ب کیناز توسط یون‌های Ca2+ که غلظت آن با انقباض عضلانی افزایش می‌یابد و در نتیجه باعث تشکیل فسفوریلاز فعال a می‌شود.

سیستم پیام رسان گوانیلات سیکلاز

کافی برای مدت طولانیگوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) پاد پاد cAMP در نظر گرفته شد. توابع مخالف cAMP نسبت داده شد. تا به امروز، شواهد زیادی به دست آمده است که cGMP نقش مستقلی در تنظیم عملکرد سلول ایفا می کند. به ویژه، در کلیه ها و روده ها انتقال یون و تبادل آب را کنترل می کند، در عضله قلب به عنوان یک سیگنال آرامش عمل می کند و غیره.

بیوسنتز cGMP از GTP تحت عمل یک سیکلاز گوانیلات خاص با قیاس با سنتز cAMP انجام می شود:

مجموعه گیرنده آدرنالین: AC- آدنیلات سیکلاز، جی- پروتئین G؛ سی و آر- به ترتیب زیرواحدهای کاتالیزوری و تنظیمی پروتئین کیناز. KF- فسفوریلاز کیناز b؛ اف- فسفوریلاز؛ Glk-1-P- گلوکز-1-فسفات؛ Glk-6-P- گلوکز-6-فسفات؛ UDF-Glk- یوریدین دی فسفات گلوکز؛ HS- گلیکوژن سنتاز

چهار شکل مختلف از گوانیلات سیکلاز شناخته شده است که سه نوع آن به غشاء متصل است و یکی محلول و باز در سیتوزول است.

فرم های غشایی شامل 3 قطعه:
گیرنده، بومی سازی شده در سطح بیرونیغشای پلاسمایی؛
دامنه درون غشاییو
جزء کاتالیزوری، همان اشکال مختلفآنزیم
گوانیلات سیکلاز در بسیاری از اندام ها (قلب، ریه ها، کلیه ها، غدد فوق کلیوی، اندوتلیوم روده، شبکیه و غیره) کشف شده است که نشان دهنده مشارکت گسترده آن در تنظیم متابولیسم داخل سلولی است که از طریق cGMP واسطه می شود. آنزیم متصل به غشاء از طریق گیرنده های مربوطه توسط پپتیدهای کوتاه خارج سلولی، به ویژه هورمون پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP)، یک سم مقاوم در برابر حرارت از باکتری های گرم منفی، و غیره، از طریق گیرنده های مربوطه فعال می شود. پاسخ به افزایش حجم خون، وارد خون به کلیه ها می شود و گوانیلات سیکلاز را فعال می کند. صاف سلول های ماهیچه ایعروق همچنین حاوی یک سیستم گیرنده-گوانیلات سیکلاز مشابه هستند که از طریق آن ANF متصل به گیرنده اثر گشاد کنندگی عروق دارد و به کاهش کمک می کند. فشار خون. که در سلول های اپیتلیالروده، یک فعال کننده سیستم گیرنده-گوانیلات سیکلاز می تواند خدمت کند اندوتوکسین باکتریاییکه منجر به جذب کندتر آب در روده و ایجاد اسهال می شود.

شکل محلول گوانیلات سیکلاز یک آنزیم حاوی هم است که از 2 زیر واحد تشکیل شده است. نیترووازودیلاتورها در تنظیم این شکل از گوانیلات سیکلاز نقش دارند، رادیکال های آزاد- محصولات پراکسیداسیون لیپیدی یکی از فعال کننده های شناخته شده است فاکتور اندوتلیال (EDRF)، باعث شل شدن عروق می شود. جزء فعال، لیگاند طبیعی، این عامل اکسید نیتریک NO است. این شکل از آنزیم همچنین توسط برخی از گشادکننده‌های نیتروزووازودا (نیتروگلیسیرین، نیتروپروساید و غیره) که برای بیماری‌های قلبی استفاده می‌شوند، فعال می‌شود. تجزیه این داروها نیز NO آزاد می کند.

اکسید نیتریک از اسید آمینه آرژنین با مشارکت یک سیستم آنزیمی پیچیده وابسته به Ca 2+ با عملکرد مخلوطی به نام NO سنتاز تشکیل می شود:

اکسید نیتریک، هنگام تعامل با گوانیلات سیکلاز هِم، باعث تقویت می شود آموزش سریع cGMP، که نیروی انقباضات قلب را با تحریک پمپ‌های یونی که در غلظت‌های پایین Ca2+ عمل می‌کنند، کاهش می‌دهد. با این حال، اثر NO کوتاه مدت، چند ثانیه، موضعی - در نزدیکی محل سنتز آن است. نیتروگلیسیرین، که NO را آهسته تر آزاد می کند، اثر مشابهی دارد، اما ماندگارتر است.

شواهدی به دست آمده است که بیشتر اثرات cGMP از طریق یک پروتئین کیناز وابسته به cGMP به نام پروتئین کیناز G انجام می شود. این آنزیم که در سلول های یوکاریوتی گسترده است، در شکل خالص. از 2 زیر واحد تشکیل شده است - یک دامنه کاتالیزوری با دنباله ای شبیه به دنباله زیرواحد C پروتئین کیناز A (وابسته به cAMP)، و یک دامنه تنظیمی شبیه به زیرواحد R پروتئین کیناز A. با این حال، پروتئین کینازها A و G توالی های مختلف پروتئین را تشخیص می دهند، بر این اساس فسفوریلاسیون گروه OH سرین و ترئونین پروتئین های مختلف داخل سلولی را تنظیم می کنند و در نتیجه اثرات بیولوژیکی متفاوتی ایجاد می کنند.

سطح چرخه ای نوکلئوتیدهای cAMPو cGMP در سلول توسط فسفودی استرازهای مربوطه کنترل می شود که هیدرولیز آنها را به مونوفسفاتهای 5 اینچی نوکلئوتیدی کاتالیز می کند و از نظر میل ترکیبی با cAMP و cGMP متفاوت است. و کالمودولین، جدا و مشخص شده اند.

سیستم پیام رسان Ca 2+

یون های Ca 2+ نقش اصلی را در تنظیم بسیاری از آنها ایفا می کنند عملکردهای سلولی. تغییر در غلظت Ca 2 + داخل سلولی سیگنالی برای فعال یا مهار آنزیم ها است که به نوبه خود متابولیسم، فعالیت انقباضی و ترشحی، چسبندگی و رشد سلول را تنظیم می کند. منابع Ca 2+ می توانند داخل و خارج سلولی باشند. به طور معمول، غلظت Ca2+ در سیتوزول از 10-7 مولار تجاوز نمی کند و منابع اصلی آن شبکه آندوپلاسمی و میتوکندری است. سیگنال های عصبی هورمونی منجر به افزایش شدید غلظت Ca 2 + (تا 10-6 M) می شود که هم از خارج از طریق غشای پلاسمایی (به طور دقیق تر از طریق کانال های کلسیم وابسته به ولتاژ و گیرنده) و هم از داخل سلولی می آید. منابع یکی از مهمترین مکانیسم هاانجام یک سیگنال هورمونی در سیستم پیام رسان کلسیم، راه اندازی واکنش های سلولی (پاسخ) با فعال کردن یک خاص است. پروتئین کیناز وابسته به کالمودولین Ca2+.زیرواحد تنظیمی این آنزیم مشخص شد که پروتئین باندینگ Ca2+ است کالمودولینهنگامی که غلظت Ca2+ در سلول در پاسخ به سیگنال های دریافتی افزایش می یابد، یک پروتئین کیناز خاص فسفوریلاسیون بسیاری از آنزیم های هدف درون سلولی را کاتالیز می کند و در نتیجه فعالیت آنها را تنظیم می کند. نشان داده شده است که فسفوریلاز ب کیناز، فعال شده توسط یون های Ca2+، مانند NO سنتاز، شامل کالمودولین به عنوان یک زیر واحد است. کالمودولین بخشی از انواع دیگر پروتئین های متصل شونده Ca2+ است. با افزایش غلظت کلسیم، اتصال Ca2+ به کالمودولین با تغییرات ساختاری آن همراه است و در این شکل متصل به Ca2+، کالمودولین فعالیت بسیاری از پروتئین های درون سلولی را تعدیل می کند (از این رو نام آن است).

سیستم پیام رسان درون سلولی همچنین مشتقاتی از فسفولیپیدها در غشای سلول های یوکاریوتی، به ویژه مشتقات فسفریله شده فسفاتیدیلینوزیتول را شامل می شود. این مشتقات در پاسخ به یک سیگنال هورمونی (مثلاً از وازوپرسین یا تیروتروپین) تحت تأثیر فسفولیپاز C خاص متصل به غشاء آزاد می شوند. 4،5-تری فسفات.

اثرات بیولوژیکی این پیام رسان های دوم به روش های مختلف تحقق می یابد. عمل دی اسیل گلیسرول، مانند یون های Ca2+ آزاد، از طریق اتصال به غشاء انجام می شود. آنزیم پروتئین کیناز C وابسته به کلسیمکه فسفوریلاسیون آنزیم های داخل سلولی را کاتالیز می کند و فعالیت آنها را تغییر می دهد. اینوزیتول 1،4،5-تری فسفات به یک گیرنده خاص در شبکه آندوپلاسمی متصل می شود و باعث آزاد شدن یون های Ca2+ در سیتوزول می شود.

بنابراین، داده های ارائه شده در پیام رسان های ثانویه نشان می دهد که هر یک از این سیستم های واسطه اثر هورمونیمربوط به کلاس خاصی از پروتئین کینازها است، اگرچه امکان ارتباط نزدیک بین این سیستم ها را نمی توان رد کرد. فعالیت پروتئین کینازهای نوع A توسط cAMP، پروتئین کیناز G توسط cGMP تنظیم می شود. پروتئین کینازهای وابسته به کالمودولین Ca2+ تحت کنترل [Ca2+] داخل سلولی هستند و پروتئین کیناز نوع C توسط دی اسیل گلیسرول در همکاری با Ca2+ آزاد و فسفولیپیدهای اسیدی تنظیم می شود. افزایش سطح هر پیام رسان ثانویه منجر به فعال شدن کلاس مربوطه از پروتئین کینازها و فسفوریلاسیون بعدی سوبستراهای پروتئینی آنها می شود. در نتیجه، نه تنها فعالیت، بلکه خواص تنظیمی و کاتالیزوری بسیاری از سیستم های آنزیمی سلولی نیز تغییر می کند: کانال های یونی، داخل سلولی. عناصر ساختاریو دستگاه ژنتیکی

۲) تحقق اثر پس از نفوذ هورمون به داخل سلول

در این حالت گیرنده های هورمون در سیتوپلاسم سلول قرار دارند. هورمون های این مکانیسم اثر به دلیل چربی دوستی به راحتی به غشاء وارد سلول هدف شده و به پروتئین های گیرنده خاصی در سیتوپلاسم آن متصل می شوند. مجموعه هورمون - گیرنده وارد هسته سلول می شود. در هسته، کمپلکس متلاشی می شود و هورمون با بخش های خاصی از DNA هسته ای تعامل می کند و در نتیجه یک RNA پیام رسان ویژه تشکیل می شود. RNA پیام رسان هسته را ترک می کند و سنتز پروتئین یا پروتئین آنزیمی روی ریبوزوم ها را ترویج می کند. هورمون های استروئیدی و مشتقات تیروزین - هورمون های تیروئید - این گونه عمل می کنند. عملکرد آنها با بازسازی عمیق و طولانی مدت متابولیسم سلولی مشخص می شود.

مشخص شده است که اثر هورمون های استروئیدی از طریق دستگاه ژنتیکی با تغییر بیان ژن محقق می شود. هورمون پس از تحویل با پروتئین های خون به سلول، (از طریق انتشار) از طریق غشای پلاسمایی و بیشتر از طریق غشای هسته ای نفوذ می کند و به پروتئین گیرنده داخل هسته ای متصل می شود. سپس کمپلکس استروئید-پروتئین به ناحیه تنظیم‌کننده DNA، به اصطلاح عناصر حساس به هورمون، متصل می‌شود، و رونویسی ژن‌های ساختاری مربوطه، القای سنتز پروتئین جدید و تغییرات در متابولیسم سلولی در پاسخ به سیگنال هورمونی را ترویج می‌کند.

باید تاکید کرد که ویژگی اصلی و متمایز مکانیسم‌های مولکولی اثر دو دسته اصلی هورمون‌ها این است که عمل هورمون‌های پپتیدی عمدتاً از طریق تغییرات پس از ترجمه (پس سنتزی) پروتئین‌ها در سلول‌ها محقق می‌شود، در حالی که هورمون‌های استروئیدی ( و همچنین هورمون های تیروئید، رتینوئیدها، هورمون های ویتامین D3) به عنوان تنظیم کننده بیان ژن عمل می کنند.

غیرفعال شدن هورمون‌ها در اندام‌های مؤثر، عمدتاً کبد، اتفاق می‌افتد، جایی که هورمون‌ها با اتصال به اسید گلوکورونیک یا سولفوریک یا در نتیجه عمل آنزیم‌ها، دچار تغییرات شیمیایی مختلفی می‌شوند. تا حدودی هورمون ها بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شوند. عملکرد برخی از هورمون ها به دلیل ترشح هورمون هایی که اثر متضاد دارند می تواند مسدود شود.