Основният механизъм на действие на хормоните е физиологията. Механизми на действие на хормоните

Има три възможни вариантимеханизъм на действие на хормоните.

Мембранен или локален механизъм- се крие във факта, че хормонът на мястото на свързване с клетъчната мембрана променя своята пропускливост към метаболити, например глюкоза, аминокиселини и някои йони. Снабдяването с глюкоза и аминокиселини от своя страна оказва влияние биохимични процесив клетката и промяната на разпределението на йони от двете страни на мембраната засяга електрическия потенциал и функцията на клетките. Мембранният тип хормонално действие рядко се среща в изолирана форма. Например, инсулинът има както мембранен (предизвиква локални промени в транспорта на йони, глюкоза и аминокиселини), така и мембранно-вътреклетъчен тип действие.

Мембранно-вътреклетъченвидът на действие (или непряко) е характерен за хормони, които не проникват в клетката и следователно влияят върху метаболизма чрез вътреклетъчен химически пратеник, който е оторизираният представител на хормона вътре в клетката. Хормонът чрез мембранни рецептори влияе върху функцията на сигналните системи (обикновено ензими), които задействат образуването или навлизането на вътреклетъчни медиатори. А последните от своя страна влияят върху активността и количеството различни ензимии по този начин променят метаболизма в клетката.

Цитозолен механизъмдействието е характерно за липофилните хормони, които са в състояние да проникнат през липидния слой на мембраната в клетката, където влизат в комплекс с цитозолни рецептори. Този комплекс регулира броя на ензимите в клетката, като селективно влияе върху активността на гените на ядрената хромозома и по този начин променя метаболизма и функциите на клетката. Този тип хормонално действие се нарича директно, за разлика от мембранно-вътреклетъчното действие, когато хормонът регулира метаболизма само индиректно, чрез вътреклетъчни посредници.

Хормони на щитовидната и паращитовидните жлези

Хормони щитовидната жлеза

Щитовидната жлеза отделя две групи хормони с различен ефект върху метаболизма. Първата група са йодотиронините: тироксин и трийодтиронин. Тези хормони регулират енергийния метаболизъм и влияят на деленето и диференциацията на клетките, определяйки развитието на тялото. Йодотиронините действат върху много тъкани на тялото, но най-вече върху тъканите на черния дроб, сърцето, бъбреците, скелетни мускулии в по-малка степен върху мастната и нервната тъкан.

При хиперфункция на щитовидната жлеза (хипертиреоидизъм) се наблюдава прекомерно образуване на йодтиронини. Характерна особеносттиреотоксикозата е ускорено разграждане на въглехидрати и мазнини (мобилизирани от мастните депа). Бързото изгаряне на мастни киселини, глицерол и продукти от гликолиза изисква голяма консумация на кислород. Митохондриите се увеличават по размер, набъбват и формата им се променя. Поради това тиреотоксикозата понякога се нарича "митохондриална болест". Външно хипертиреоидизмът се проявява под формата на следните симптоми: повишен основен метаболизъм, повишена телесна температура (повишено производство на топлина), загуба на тегло, тежка тахикардия, повишена нервна възбудимост, изпъкнали очи и др. Тези нарушения могат да бъдат облекчени или чрез хирургично отстраняване на част от щитовидната жлеза или с помощта на лекарства, които потискат нейната дейност.

При хипофункция (хипотиреоидизъм) на щитовидната жлеза има недостиг на йодтиронини. Хипотиреоидизъм в началото детствонаречен кретинизъм или микседем при деца, а при възрастни просто микседем. Кретинизмът се характеризира с изразени физически и умствена изостаналост. Това се обяснява с намаляване на ефекта на йодотиронините върху клетъчното делене и диференциация, което води до бавен и необичаен растеж костна тъкан, нарушена диференциация на неврони. При възрастни микседемът се проявява в намаляване на основния метаболизъм и телесната температура, влошаване на паметта, кожни заболявания (сухота, лющене) и др. В тъканите на тялото се намалява метаболизма на въглехидратите и мазнините и всички енергийни процеси. Хипотиреоидизмът се елиминира чрез лечение с йодотиронинови лекарства.

Втората група включва калциотонин (протеин с молекулно тегло 30 000), той регулира фосфорно-калциевия метаболизъм, действието му е разгледано по-долу.

В резултат на взаимодействие с рецепторите в прицелните клетки специфичните хормонални ефекти могат да бъдат медиирани от три основни механизма, а именно:

1) пряко влияние върху мембранните процеси;

2) системи от вътреклетъчни „втори пратеници“;

3) действие върху клетъчното ядро.

Трябва обаче да се има предвид, че един хормон може да действа чрез няколко различни механизма. Могат да се разграничат редица хормони бърз(метаболитен) и бавен(растеж) въздействие. Например, инсулинът причинява в мускулите бързи променив транспорта и метаболизма на захари и аминокиселини и дългосрочни, бавни промени в синтеза и метаболизма на протеините.

За бързи ефекти механизмът е по-скоро активиране на ензимния апарат на клетъчните мембрани; бавните ефекти изискват взаимодействието на ядрения геном.

2.2.1. Директни мембранни ефекти

Хормоните могат да имат пряк ефект върху плазмените мембрани на клетките:

а) промяна на пропускливостта на мембраните към йони или транспортирането на определени съединения (например ефектът на инсулина върху транспортирането на глюкоза и аминокиселини през мембраните);

б) промяна на структурата на мембраната (например отворени пори);

в) промяна на активността на носителите (например чрез промяна на тяхната конформация и афинитет към транспортираните вещества);

г) стимулират образуването на специфични „пори” или „канали” в мембраната;

д) активират специфични мембранни „помпи“, например йодидната помпа в клетките на щитовидната жлеза.

2.2.2. Активиране на вътреклетъчни вторични месинджъри

Биологичният ефект на хормоните, взаимодействащи с рецептори, локализирани върху плазмената мембрана, се осъществява с помощта на специални вещества - вторични предаватели или пратеници. Понастоящем е известно, че поне следните вещества могат да играят ролята на посредници: цикличен аденозин-3',5'-монофосфат (cAMP) и цикличен гуанозин-3',5'-монофосфат (cGMP), инозитол трифосфат, диацилглицерол, калциеви йони, ейкозаноиди и някои други фактори с неизвестна природа.

Работа на c-AMP като месинджър.

C-AMP се образува в клетката под въздействието на ензима аденилат циклазаот АТФ молекули. Следователно основният ефект на хормона трябва да бъде насочен към промяна на активността на аденилатциклазата. Аденилатциклазата се състои от три компонента: рецептор, регулаторен протеин и каталитична субединица, които са отделени един от друг в нестимулирано състояние. Рецепторът се намира на навънмембрани. Регулаторната единица е представена от g-протеин и се намира на вътрешна повърхностплазмената мембрана. При липса на хормона той се свързва с гуанозин дифосфат (GDP). Когато хормон действа върху рецепторната част, субединицата се свързва с гуанозит трифосфат и се активира. Ролята на хормона е да замести комплекса g-протеин-GDP с комплекса g-протеин-GTP. В резултат на това съдържанието на c-AMP се увеличава. Полученият c-AMP активира протеин кинази. Всяка молекула протеин киназа се състои от две регулаторни и две каталитични субединици. CAMP причинява дисоциация на протеин киназни субединици, свободните каталитични субединици са в състояние да фосфорилират специфични протеинови субстрати, като по този начин реализират вътреклетъчните ефекти на хормоните. (Таблица 4).

Таблица 3

Хормони, чиито ефекти върху тъканите се медиират от сАМР

И така: хормон + рецептор ® активиране на аденилат циклаза ® активиране на протеин киназа ® протеиново фосфорилиране → вътреклетъчни ефекти на хормона.

Цикличен GMP (cGMP)

CAMP се образува поради активирането на мембранната каталитична единица, гуанил циклаза. За разлика от аденилат циклазата, гуанил циклазата функционира едновременно като рецептор и каталитична единица. Примери за хормони, които директно взаимодействат с мембранната гуанил циклаза и медиират техните ефекти чрез cGMP, са предсърдните натриуретични пептиди и азотен оксид.

Фосфоинозитиди

Когато хормон се свърже с мембранен рецептор, може да се активира система от вторични посредници, образувани от мембранни фосфолипиди. Рецепторът в такива случаи е в комплекс с G-протеина и когато рецепторът взаимодейства с хормона, се активира мембранният ензим (фосфолипаза С). Действайки върху мембранните фосфолипиди, а именно фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP 2), този ензим води до образуването инозитол трифосфат(АКО 3) и диацилглицерол(DAG) (фиг. 5). След това тези съединения действат като втори пратеници, влияещи върху нивата на вътреклетъчния калций.

Ориз. 5. Пример за активиране на мембранна фосфолипаза от хормон.

Свързването на хормон с неговия мембранен рецептор може да доведе до активиране на мембранната фосфолипаза С (PLS), под действието на която се образуват инозитол трифосфат (IP 3) и диацилглицерол (DAG) от фосфаимдилинозитол дифосфат (PIP 2). IP3 засилва движението на калциевите йони от вътреклетъчните депа в цитоплазмата, а DAG активира протеин киназа С (PKC).

Калцият, който се мобилизира от резерви, чувствителни към IF3, стимулира освобождаването му от други (нечувствителни към IF3) вътреклетъчни резерви, в резултат на което "вълна" от този йон бързо се разпространява в цитоплазмата. Увеличаването на нивото на калций в цитоплазмата означава появата на друг вътреклетъчен медиатор, тъй като калциевите йони имат многобройни ефекти върху метаболитните процеси.

IP 3 произвежда различни други фосфорилирани форми на инозитол, повечето от които са неактивни, въпреки че някои могат да засилят вътреклетъчните ефекти на IP 3.

FIF 2 също произвежда диацилглицерол(DAG), който активира мембранния ензим протеин киназа С (PKC). Този ензим фосфорилира вътреклетъчните протеини, които след това могат да повлияят на различни метаболитни процеси (както в цитоплазмата, така и в ядрото), причинявайки проявата на хормонални ефекти. Активирането на PKC от DAG може също да подобри активността на калциевата помпа клетъчната мембрана, което осигурява възстановяване на първоначалното ниво на калций в цитоплазмата.

Пратеникът са калциевите йони.

Процесът на активиране на протеин киназите също е свързан с взаимодействието на калциевите йони с клетъчния регулаторен протеин - калмодулин. Обикновено калмодулинът е в неактивно състояние и следователно не е в състояние да упражнява своя регулаторен ефект върху ензимите. В присъствието на калций се активира калмодулин, което води до активиране на протеин кинази, което впоследствие води до фосфорилиране на протеини.

Ролята на хормона в този случай е да промени пропускливостта на клетъчната мембрана за калциеви йони или чрез освобождаване на свободни калциеви йони от вътреклетъчните

депо (фиг. 5).

Повишено нивовътреклетъчният калций се елиминира чрез стимулиране на калциевата помпа, която "изпомпва" свободния калций в междуклетъчната течност, намалявайки нивото му в клетката, в резултат на което калмодулинът става неактивен и в клетката се възстановява състоянието на функционален покой.

И така: хормон + рецептор ® повишено ниво на калций в клетката ® активиране на калмодулин ® активиране на протеин киназа ® фосфорилиране на регулаторния протеин ® физиологичен ефект.

Други пратеници.

Арахидоновата киселина също може да бъде медиатор на хормоналното действие. Взаимодействието на хормона с рецептора насърчава разрушаването на мембранните фосфолипиди и повишеното образуване на арахидонова киселина и простагландини, които медиират хормоналния ефект.

Синтезът на простагландини преминава през образуването на нестабилни междинни продукти - ендопероксиди, които служат като прекурсори на други биологично активни съединения - тромбоксани. Други активни молекули, простациклини, също се образуват от ендопероксиди.

Арахидоновата киселина е и предшественик на друга група активни съединения - левкотриени, които се синтезират в кръвните левкоцити. За разлика от простагландините и тромбоксаните, които действат предимно като вътреклетъчни посланици, левкотриените и простациклинът се освобождават от клетките в кръвта и могат да се считат за хормони.

2.2.3. Действие върху клетъчното ядро

За повечето гени, регулирани от хормони, характеризиращ се с наличието на нуклеотидни последователности, които действат като хормон-свързващи елементи. В резултат на свързването на хормона с таргетната ДНК, процесът на транскрипция се променя и в крайна сметка се синтезира желаната протеинова молекула. Може също да възникне потискане на транскрипцията.

Има два етапа в процеса на синтез на протеини, които могат да бъдат повлияни от хормоните:

Транскрипция на код от ДНК на РНК;

Транслация на иРНК кода по време на протеиновия синтез върху рибозомите.

Тироидните и стероидните хормони кортизол и естрогени стимулират протеиновия синтез на етапа на транскрипция. Други хормони, които стимулират протеиновия синтез в клетката, влияят върху протеиновия синтез на етапа на транслация.

4 основни системи за регулиране на метаболизма: Централна нервна система(поради предаване на сигнал чрез нервни импулси и невротрансмитери); Ендокринна система (с помощта на хормони, които се синтезират в жлезите и се транспортират до целевите клетки (на фиг. А); Паракринни и автокринни системи (с участието на сигнални молекули, секретирани от клетките в междуклетъчното пространство - ейкозаноиди, хистамини, стомашно-чревни хормони, цитокини) (на фиг. B и C); Имунната система(чрез специфични протеини - антитела, Т-рецептори, протеини на хистосъвместимия комплекс.) Всички нива на регулация са интегрирани и действат като едно цяло.

Ендокринната система регулира метаболизма чрез хормони. Хормони (старогръцки ὁρμάω - възбуждам, насърчавам) - - биологично активни органични съединения, които се произвеждат в малки количества в жлезите вътрешна секреция, извършвам хуморална регулацияметаболизъм и имат различна химична структура.

Класическите хормони имат редица характеристики: Далечност на действие - синтез в жлезите с вътрешна секреция и регулация на отдалечени тъкани Избирателност на действие Стриктна специфичност на действие Кратка продължителност на действие Те действат в много ниски концентрации, под контрола на централната нервна система и регулирането на тяхното действие се извършва в повечето случаи според вида обратна връзкаДейства индиректно чрез протеинови рецептори и ензимни системи

Организация на неврохормоналната регулация Съществува строга йерархия или подчинение на хормоните. Поддържането на нивата на хормоните в тялото в повечето случаи осигурява механизъм за отрицателна обратна връзка.

Регулиране на нивата на хормоните в тялото Промяната на концентрацията на метаболитите в целевите клетки чрез механизъм на отрицателна обратна връзка потиска синтеза на хормони, действайки или върху ендокринните жлези, или върху хипоталамуса. Има жлези с вътрешна секреция, за които няма регулация от тропни хормони - двойка щитовидната жлеза, надбъбречна медула, ренин-алдостеронова система и панкреас. Те се контролират от нервни влияния или концентрацията на определени вещества в кръвта.

Класификация на хормоните според биологичните функции; по механизъм на действие; от химическа структура; Има 4 групи: 1. Протеин-пептид 2. Хормони, получени от аминокиселини 3. Стероидни хормони 4. Ейкозаноиди

1. Белтъчно - пептидни хормони Хормони на хипоталамуса; хормони на хипофизата; хормони на панкреаса - инсулин, глюкагон; хормони на щитовидната и паращитовидните жлези - съответно калцитонин и паратироиден хормон. Те се произвеждат главно чрез насочена протеолиза. Хормоните имат кратък живот и имат от 3 до 250 AMK остатъка.

Основният анаболен хормон е инсулинът, главният катаболен хормон е глюкагонът.

Някои представители на протеиново-пептидните хормони: тиреолиберин (pyroglu-his-pro-NN HH 22), инсулин и соматостатин.

2. Хормоните са производни на аминокиселините Те са производни на аминокиселината тирозин. Те включват хормоните на щитовидната жлеза - трийодтиронин (II 33) и тироксин (II 44), както и адреналин и норепинефрин - катехоламини.

3. Хормони от стероидна природа Синтезирани от холестерол (на фиг.) Хормони на надбъбречната кора - кортикостероиди (кортизол, кортикостерон) Хормони на надбъбречната кора - минералокортикоиди (андостерон) Полови хормони: андрогени (19 "С") и естрогени (18 "° С" )

Ейкозаноиди Предшественикът на всички ейкозаноиди е арахидонова киселина. Делят се на 3 групи - простагландини, левкотриени, тромбоксани. Ейказоноидите са медиатори (локални хормони) - широко разпространена група сигнални вещества, които се образуват в почти всички клетки на тялото и имат малък спектър на действие. По това те се различават от класическите хормони, синтезирани в специални клетки на жлезите с вътрешна секреция. .

Характеристика различни групиейказоноиди Простагландини (Pg) - синтезират се в почти всички клетки, с изключение на еритроцитите и лимфоцитите. Различават се следните видове простагландини: A, B, C, D, E, F. Функциите на простагландините се свеждат до промяна на тонуса на гладката мускулатура на бронхите, пикочно-половата и съдови системи, стомашно-чревния тракт, докато посоката на промените варира в зависимост от вида на простагландините и условията. Те също влияят на телесната температура. Простациклините са подвид на простагландините (Pg I), но освен това имат специална функция - инхибират агрегацията на тромбоцитите и причиняват вазодилатация. Особено активно се синтезират в ендотела на съдовете на миокарда, матката и стомашната лигавица. .

Тромбоксани и левкотриени Тромбоксаните (Tx) се образуват в тромбоцитите, стимулират тяхната агрегация и предизвикват свиване на малките съдове. Левкотриените (Lt) се синтезират активно в левкоцитите, в клетките на белите дробове, далака, мозъка и сърцето. Има 6 вида левкотриени: A, B, C, D, E, F. В левкоцитите те стимулират мотилитета, хемотаксиса и миграцията на клетките към мястото на възпалението. Те също предизвикват свиване на бронхиалната мускулатура в дози 100-1000 пъти по-малки от хистамина.

Взаимодействие на хормоните с рецепторите на прицелните клетки За проявление биологична активностСвързването на хормоните с рецепторите трябва да доведе до сигнал, който предизвиква биологичен отговор. Например: щитовидната жлеза е мишена за тиротропина, под влиянието на който се увеличава броят на ацинарните клетки и се увеличава скоростта на синтеза на тиреоидни хормони. Прицелните клетки разграничават съответния хормон поради наличието на съответния рецептор.

Обща характеристика на рецепторите Рецепторите могат да бъдат разположени: - на повърхността на клетъчната мембрана - вътре в клетката - в цитозола или в ядрото. Рецепторите са протеини, които могат да се състоят от няколко домена. Мембранните рецептори имат хормонално разпознаващ и свързващ домен, трансмембранен и цитоплазмен домен. Вътреклетъчни (ядрени) – свързващи хормони домени, ДНК и протеинови свързващи домени, които регулират трансдукцията.

Основните етапи на предаване на хормонален сигнал: чрез мембранни (хидрофобни) и вътреклетъчни (хидрофилни) рецептори. Това са бързите и бавните начини.

Хормоналният сигнал променя скоростта на метаболитните процеси чрез: - промяна на активността на ензимите - промяна на броя на ензимите. Според механизма на действие хормоните се разграничават: - взаимодействащи с мембранните рецептори (пептидни хормони, адреналин, ейкозаноиди) и - взаимодействащи с вътреклетъчните рецептори (стероидни и тиреоидни хормони)

Предаването на хормонални сигнали чрез вътреклетъчни рецептори за стероидни хормони (адренокортикални хормони и полови хормони), хормони на щитовидната жлеза (Т 3 и Т 4). Бавен тип предаване.

Предаване на хормонален сигнал през мембранни рецептори Предаването на информация от първичния пратеник на хормона става през рецептора. Рецепторите трансформират този сигнал в промяна в концентрацията на вторични посланици, наречени вторични посланици. Свързването на рецептора с ефекторната система се осъществява чрез GG протеина. Общият механизъм, чрез който се реализират биологичните ефекти, е процесът на "фосфорилиране - дефосфорилиране на ензимите". различни механизмипредаване на хормонални сигнали през мембранни рецептори - аденилатциклаза, гуанилатциклаза, инозитол фосфатни системи и др.

Сигналът от хормона се трансформира в промяна в концентрацията на вторични носители - c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NO.

Най-разпространената система за предаване на хормонални сигнали през мембранните рецептори е аденилатциклазната система. Комплексът хормон-рецептор е свързан с G протеин, който има 3 субединици (α, β и γ). В отсъствието на хормона, α субединицата се свързва с GTP и аденилат циклаза. Комплексът хормон-рецептор води до разцепването на βγ димера от α GTP. α субединицата на GTP активира аденилат циклазата, която катализира образуването на цикличен AMP (c. AMP). ° С. AMP активира протеин киназа А (PKA), която фосфорилира ензими, които променят скоростта на метаболитните процеси. Протеинкиназите се класифицират като A, B, C и т.н.

Адреналинът и глюкагонът, чрез аденилатциклазната хормонална система за предаване на сигнала, активират хормонозависимата адипоцитна TAG липаза. Възниква при стрес на организма (гладуване, продължително мускулна работа, охлаждане). Инсулинът блокира този процес. Протеин киназа А фосфорилира TAG липаза и я активира. TAG липазата разцепва мастни киселини от триацилглицероли, за да образува глицерол. Мастна киселинаокисляват и осигуряват на тялото енергия.

Предаване на сигнал от адренергичните рецептори. AC – аденилат циклаза, Pk. А – протеин киназа А, Pk. C – протеин киназа C, Fl. C – фосфолипаза C, Fl. A 2 – фосфолипаза A 2, Fl. D – фосфолипаза D, PC – фосфатидилхолин, PL – фосфолипиди, FA – фосфатидна киселина, Ach. K – арахидонова киселина, PIP 2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP 3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, Pg – простагландини, LT – левкотриени.

Адренергичните рецептори от всички видове осъществяват своето действие чрез Gs протеини. α-субединиците на този протеин активират аденилатциклазата, която осигурява синтеза на c в клетката. AMP от ATP и активиране на c. AMP-зависима протеин киназа А. ββ γ-субединица на Gs протеина активира L-тип Са 2+ канали и макси-К+ канали. Под влияние на c. AMP-зависимата протеин киназа А фосфорилира киназата на леката верига на миозина и тя става неактивна, неспособна да фосфорилира леките вериги на миозина. Процесът на фосфорилиране на леките вериги спира и гладкомускулната клетка се отпуска.

Американските учени Робърт Лефковиц и Браян Кобилка получиха Нобелова награда през 2012 г. за разбирането на механизмите на взаимодействие на адреналиновите рецептори с G-протеините. Взаимодействие на бета-2 рецептора (посочен в синьо) с G-протеини (посочен в зелено). Рецепторите, свързани с G протеин, са много красиви, ако считаме архитектурните молекулярни възли на клетката за шедьоври на природата. Те се наричат ​​„полуспирални“, защото са спираловидно опаковани в клетъчната мембрана по начин на змия на коледно дърво и я „пробиват“ седем пъти, излагайки на повърхността „опашка“, която е способна да приема сигнал и да предава конформационни промени в цялата молекула.

G протеините са семейство протеини, които принадлежат към GTPases и функционират като посредници във вътреклетъчните сигнални каскади. G протеините са наречени така, защото в своя сигнален механизъм те използват заместването на GDP ( Син цвят) към GTF ( зелен цвят) като молекулярен функционален „превключвател“ за регулиране на клетъчните процеси.

G протеините се разделят на две основни групи - хетеротримерни ("големи") и "малки". Хетеротримерните G протеини са протеини с кватернерна структура, състояща се от три субединици: алфа (α), бета (β) и гама (γ). Малките G-протеини са протеини от една полипептидна верига, те имат молекулно тегло 20-25 к. И те принадлежат към Ras суперсемейството на малки GTPases. Тяхната единична полипептидна верига е хомоложна на α субединицата на хетеротримерните G протеини. И двете групи G протеини участват във вътреклетъчното сигнализиране.

Цикличният аденозин монофосфат (цикличен AMP, c. AMP, c. AMP) е производно на АТФ, което действа като вторичен пратеник в тялото, използван за вътреклетъчното разпределение на сигнали на определени хормони (например глюкагон или адреналин), които не могат да преминат през клетъчната мембрана. .

Всяка от системите за предаване на хормонален сигнал отговаря на определен клас протеин кинази.Активността на протеин киназите тип А се регулира от c. AMP, протеин киназа G - c. GMF. Ca 2+ - калмодулин-зависимите протеин кинази се контролират от концентрацията на CA 2+. Тип С протеин кинази се регулират от DAG. Повишаването на нивото на който и да е втори месинджър води до активиране на определен клас протеин кинази. Понякога мембранна рецепторна субединица може да има ензимна активност. Например: инсулинов рецептор тирозин протеин киназа, чиято активност се регулира от хормона.

Действието на инсулина върху таргетните клетки започва след като се свърже с мембранните рецептори, а вътреклетъчният домен на рецептора има тирозин киназна активност. Тирозин киназата задейства фосфорилирането на вътреклетъчните протеини. Полученото автофосфорилиране на рецептора води до повишаване на първичния сигнал. Комплексът на инсулиновия рецептор може да причини активиране на фосфолипаза С, образуване на вторични посредници инозитол трифосфат и диацилглицерол, активиране на протеин киназа С, инхибиране на c. AMF. Участието на няколко вторични системи за съобщения обяснява разнообразието и разликите в ефектите на инсулина в различните тъкани.

Друга система е гуанилат циклазната месинджър система. Цитоплазменият домен на рецептора има активност на гуанилат циклаза (хем-съдържащ ензим). Молекули c. GTP може да активира йонни канали или протеин киназа GG, които фосфорилират ензими. ° С. GMP контролира обмена на вода и йонния транспорт в бъбреците и червата и служи като сигнал за релаксация в сърдечния мускул.

Инозитол фосфатна система. Свързването на хормон с рецептор причинява промяна в конформацията на рецептора. Настъпва дисоциация на G-G протеина и GDP се заменя с GTP. Отделената α-субединица, свързана с GTP молекулата, придобива афинитет към фосфолипаза С. Под действието на фосфолипаза-С мембранният липиден фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP 2) се хидролизира и инозитол-1,4,5- образува се трифосфат (IP 3)) и диацилглицерол (DAG). DAG участва в активирането на ензима протеин киназа С (PKC). Инозитол-1,4,5-трифосфат (IP 3) се свързва със специфични центрове на Ca 2+ канала на ER мембраната, което води до промяна в конформацията на протеина и отваряне на канала - Ca 2+ навлиза в цитозола. При липса на IF в цитозола, канал 3 е затворен.

Механизъм на действие на хормоните

Както беше отбелязано по-горе, хормоните служат като химически пратеници, които пренасят подходяща информация (сигнал) от централната нервна система към строго определени и силно специфични прицелни клетки съответните органи или тъкани.

Центровете за разпознаване на таргетните клетки, с които се свързва хормонът, са силно специфични рецептори . Ролята на такива рецептори обикновено се изпълнява от гликопротеини, чиято специфичност се определя от естеството на въглехидратния компонент. Рецепторите за повечето хормони (протеини и производни на аминокиселини) се намират в плазмената мембрана на клетките.

Нека разгледаме основните биохимични събития, които осигуряват предаването на сигнали от централната нервна система към органи и тъкани.

Под въздействието на стимули в централната нервна система възникват сигнали - нервни импулси, които след това влизат в хипоталамуса или през гръбначен мозъкв надбъбречната медула.

IN хипоталамуспървите хормони на „дистанционно“ действие, т.нар неврохормони или освобождаващи фактори (от английското освобождаване - освобождаване). След това достигат неврохормоните хипофизната жлеза, където те регулират (усилват или инхибират) секрецията тропни хормони , които от своя страна контролират процесите на синтез на хормони периферни жлези .

Надбъбречната медула, под въздействието на сигнали от централната нервна система, освобождава адреналин и редица други хормонални вещества. По този начин хипоталамусът и надбъбречната медула са под пряк контрол на централната нервна система, докато други ендокринни жлези са свързани с централната нервна система само индиректно чрез хормоните на хипоталамуса и хипофизната жлеза.

В резултат на такова предаване ендокринните жлези на тялото синтезират специфични хормони, които имат регулиращ ефект върху различни органии телесни тъкани.

Видове взаимодействия между ендокринните жлези

Съществуват сложни взаимодействия между жлезите с вътрешна секреция, сред които могат да се разграничат следните основни типове:

1. Взаимодействия според принципа положителна линия или негативно мнение . Например, тироид-стимулиращият хормон, произведен в хипофизната жлеза, стимулира образуването на тиреоидни хормони (положителна пряка връзка), но повишаването на концентрацията на тиреоидни хормони над нормалното инхибира образуването тироид-стимулиращ хормонхипофизна жлеза (отрицателна обратна връзка).

2. Синергизъм и антагонизъм хормонални влияния . Както адреналинът, синтезиран от надбъбречните жлези, така и глюкагонът, секретиран от панкреаса, предизвикват повишаване на кръвната захар поради разграждането на гликогена в черния дроб (синергизъм). Сред групата на женските полови хормони прогестеронът отслабва, а естрогените засилват контрактилните функции на мускулите на матката (антагонизъм).

Понастоящем са известни няколко механизма на действие на хормоните, основните от които са следните:

1) мембрана ;

2) мембранно-вътреклетъчен (непряк);

3) цитозолен (направо).

Нека разгледаме накратко характеристиките на всеки от изброените механизми на действие на хормоните.

Мембранен механизъмрядко се среща в изолирана форма и се крие във факта, че хормонът, поради междумолекулни взаимодействия с рецепторната протеинова част на клетъчната мембрана и нейните последващи конформационни пренареждания, променя (обикновено увеличава) пропускливостта на мембраната за определени биочастици (глюкоза, амино киселини, неорганични йони и др.). В този случай хормонът действа като алостеричен ефектор на транспортните системи на клетъчната мембрана. След това веществата, които влизат в клетката, влияят на протичащите в нея биохимични процеси, например йони променят електрическия потенциал на клетките.

Мембранно-вътреклетъчен механизъмдействието е характерно за пептидните хормони и адреналина, които не могат да проникнат в клетката и да повлияят на вътреклетъчните процеси чрез химичен посредник, ролята на който в повечето случаи се играе от циклични нуклеотиди - цикличен 3,5"-AMP (cAMP), цикличен 3,5" -GMP (cGMP) и Ca 2+ йони.

Цикличните нуклеотиди се синтезират от гуанилатциклаза и калциево-зависима аденилатциклаза, които са вградени в мембраната и се състоят от три взаимосвързани фрагмента (фиг.): рецепторът за разпознаване на външната мембрана R, който има стереохимичен афинитет към този хормон; междинен N-протеин, имащ GDP свързващо място и място на разцепване; каталитична част С, представена от самата аденилат циклаза, в чийто активен център може да протече следната реакция:

ATP = cATP + H 4 P 2 O 7

Когато хормонът взаимодейства с рецептора, конформацията на конюгирания N-протеин се променя и GDP, разположен върху неактивния протеин, се заменя с GTP. Комплексът GTP-N-протеин активира аденилат циклазата и задейства синтеза на cAMP от ATP. Аденилатциклазата се поддържа в активно състояние, докато съществува комплексът хормон-рецептор. Поради това сигналът се умножава: за една хормонална молекула вътре в клетката се синтезират 10-100 молекули сАМР. Подобен механизъм се реализира и чрез cGMP.

Влиянието на цикличните нуклеотиди върху биохимичните процеси престава под действието на специални ензими - фосфодиестерази, които разрушават както самите циклични нуклеотиди, така и образуваните в резултат на тяхното действие съединения - фосфопротеини. Нецикличните форми на AMP и GMP инактивират тези процеси.

Цитозолен механизъмдействието е характерно за хормоните, които са липофилни вещества, способни да проникнат в клетките през липидния слой на мембраната (стероидни хормони, тироксин). Тези хормони, прониквайки в клетката, образуват молекулярни комплекси с протеинови цитоплазмени рецептори. След това, като част от комплекси със специални транспортни протеини, хормонът се транспортира в клетъчното ядро, където предизвиква промяна в генната активност, регулирайки процесите на транскрипция или транслация

По този начин, докато пептидните хормони влияят върху постсинтетичните събития, стероидните хормони влияят върху генома на клетката.

В момента се разграничават следните опции за действие на хормоните:

1. хормонален или хемокринен,тези. действие на значително разстояние от мястото на образуване;
2. изокринен или локален,Кога Химическо вещество, синтезиран в една клетка, има ефект върху клетка, разположена в близък контакт с първата, и освобождаването на това вещество се извършва в интерстициалната течност и кръвта;
3. неврокринен или невроендокринен (синаптичен и несинаптичен), действието при освобождаване на хормон от нервни окончания, изпълнява функцията на невротрансмитер или невромодулатор, т.е. вещество, което променя (обикновено засилва) действието на невротрансмитер;
4. паракринен- вид изокринно действие, но в този случай хормонът, образуван в една клетка, навлиза в междуклетъчната течност и засяга редица клетки, разположени в непосредствена близост;
5. юкстакринен– вид паракринно действие, когато хормонът не навлиза в междуклетъчната течност, а сигналът се предава през плазмената мембранадруга клетка, разположена наблизо;
6. автокринендействие, когато хормон, освободен от клетка, има ефект върху същата клетка, променяйки я функционална дейност;
7. солинокриндействие, когато хормон от една клетка навлиза в лумена на канала и по този начин достига до друга клетка, упражнявайки специфичен ефект върху нея (например някои стомашно-чревни хормони).

Синтезът на протеинови хормони, подобно на други протеини, е под генетичен контрол и типичните клетки на бозайници експресират гени, които кодират между 5 000 и 10 000 различни протеини, а някои силно диференцирани клетки - до 50 000 протеина. Целият протеинов синтез започва с транспониране на ДНК сегменти, тогава транскрипция, посттранскрипционна обработка, транслация, посттранслационна обработка и модификация.Много полипептидни хормони се синтезират под формата на големи прекурсори - прохормони(проинсулин, проглюкагон, проопиомеланокортин и др.). Превръщането на прохормоните в хормони се извършва в апарата на Голджи.

Има два основни механизма на действие на хормоните на клетъчно ниво:
1. Осъществяване на ефекта от външната повърхност на клетъчната мембрана.
2. Ефектът се реализира след проникване на хормона в клетката.

1) Осъществяване на ефекта от външната повърхност на клетъчната мембрана

В този случай рецепторите се намират върху клетъчната мембрана. В резултат на взаимодействието на хормона с рецептора се активира мембранният ензим аденилат циклаза. Този ензим насърчава образуването от аденозинтрифосфорна киселина (АТФ) на най-важния вътреклетъчен медиатор на хормоналните ефекти - цикличен 3,5-аденозин монофосфат (цАМР). cAMP активира клетъчния ензим протеин киназа, който реализира действието на хормона. Установено е, че хормонозависимата аденилат циклаза е общ ензим, който се влияе от различни хормони, докато хормоналните рецептори са множество и специфични за всеки хормон. Вторични посредницив допълнение към cAMP може да има цикличен 3,5-гуанозин монофосфат (cGMP), калциеви йони, инозитол трифосфат. Така действат пептидните и белтъчните хормони и производните на тирозина – катехоламините. Характерна особеност на действието на тези хормони е относителната скорост на реакцията, която се дължи на активирането на предишни вече синтезирани ензими и други протеини.

Хормоните си вършат работата биологичен ефект, комплексиращи се с рецептори - информационни молекули, които трансформират хормоналния сигнал в хормонално действие. Повечето хормони взаимодействат с рецептори, разположени на плазмени мембраниклетки, а други хормони - с рецептори, локализирани вътреклетъчно, т.е. с цитоплазменИ ядрен.

Плазмените рецептори, в зависимост от тяхната структура, се разделят на:

1. седем фрагмента(примки);
2. рецептори, от които се състои трансмембранният сегмент един фрагмент(примки или вериги);
3. рецептори, от които се състои трансмембранният сегмент четири фрагмента(примки).

Хормоните, чийто рецептор се състои от седем трансмембранни фрагмента, включват:
ACTH, TSH, FSH, LH, човешки хорионгонадотропин, простагландини, гастрин, холецистокинин, невропептид Y, невромедин К, вазопресин, адреналин (a-1 и 2, b-1 и 2), ацетилхолин (M1, M2, M3 и M4), серотонин (1A, 1B, 1C, 2) ), допамин (D1 и D2), ангиотензин, субстанция К, субстанция Р или неврокинин типове 1, 2 и 3, тромбин, интерлевкин-8, глюкагон, калцитонин, секретин, соматолиберин, VIP, аденилат циклаза-активиращ пептид на хипофизата, глутамат (MG1 - MG7), аденин.

Втората група включва хормони, които имат един трансмембранен фрагмент:
GH, пролактин, инсулин, соматомамотропин или плацентарен лактоген, IGF-1, нервни растежни фактори или невротрофини, хепатоцитен растежен фактор, предсърден натриуретичен пептид тип A, B и C, онкостатин, еритропоетин, цилиарен невротрофичен фактор, левкемичен инхибиторен фактор, фактор туморна некроза (р75 и р55), неврален растежен фактор, интерферони (a, b и g), епидермален растежен фактор, невродиференциращ фактор, фибробластни растежни фактори, тромбоцитни растежни фактори А и В, фактор, стимулиращ колониите на макрофагите, активин, инхибин, интерлевкини -2, 3, 4, 5, 6 и 7, фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити-макрофаги, фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити, липопротеин с ниска плътност, трансферин, IGF-2, урокиназа, плазминогенен активатор.

Хормоните от третата група, чийто рецептор има четири трансмембранни фрагмента, включват:
ацетилхолин (никотинова мускулна и нервна), серотонин, глицин, g-аминомаслена киселина.

Свързването на рецептора с ефекторните системи се осъществява чрез така наречения G-протеин, чиято функция е да осигури многократно предаване на хормоналния сигнал на нивото на плазмената мембрана. G протеинът в неговата активирана форма стимулира синтеза на цикличен AMP чрез аденилат циклаза, което задейства каскаден механизъм за активиране на вътреклетъчните протеини.

Общият фундаментален механизъм, чрез който се реализират биологичните ефекти на „вторите“ пратеници вътре в клетката, е процесът фосфорилиране – дефосфорилиранепротеини с участието на голямо разнообразие от протеин кинази, които катализират транспорта на крайната група от АТФ към ОН групите на серин и треонин, а в някои случаи и тирозин на целевите протеини. Процесът на фосфорилиране е най-важната пост-транслационна химическа модификация на протеиновите молекули, радикално променяща както тяхната структура, така и функцията. По-специално, това причинява промяна структурни свойства(асоцииране или дисоциация на съставните субединици), активиране или инхибиране на техните каталитични свойства, в крайна сметка определящи скоростта на химичните реакции и като цяло функционалната активност на клетките.

Аденилат циклазна информационна система

Най-изучен е аденилатциклазният път на предаване на хормонален сигнал. Включва поне пет добре проучени протеина:
1)хормонален рецептор;
2)ензим аденилат циклаза, който изпълнява функцията на синтез на цикличен AMP (cAMP);
3)G протеин, който комуникира между аденилат циклазата и рецептора;
4)cAMP-зависима протеин киназа, катализиращи фосфорилирането на вътреклетъчни ензими или целеви протеини, съответно променяйки тяхната активност;
5)фосфодиестераза, което причинява разграждането на cAMP и по този начин спира (прекъсва) ефекта на сигнала

Доказано е, че свързването на хормона с β-адренергичния рецептор води до структурни промени във вътреклетъчния домен на рецептора, което от своя страна осигурява взаимодействието на рецептора с втория протеин на сигналния път, GTP-свързващ.

GTP-свързващ протеин – G протеин– е смес от 2 вида протеини:
активен G s (от английски стимулиращ G)
инхибиторен G i
Всеки от тях съдържа три различни субединици (α-, β- и γ-), т.е. това са хетеротримери. Показано е, че β-субединиците G s и G i са идентични; в същото време α-субединиците, които са продукти на различни гени, се оказаха отговорни за проявата на активаторна и инхибиторна активност от G протеина. Комплексът на хормоналния рецептор дава на G протеина способността не само лесно да обменя ендогенно свързан GDP с GTP, но също така да прехвърли Gs протеина в активирано състояние, докато активният G протеин се дисоциира в присъствието на Mg 2+ йони в β -, γ-субединици и комплексните α-субединици на Gs във формата на GTP; този активен комплекс след това се придвижва към молекулата на аденилат циклазата и я активира. След това самият комплекс претърпява самоинактивиране поради енергията на разпадането на GTP и повторното свързване на β- и γ-субединиците, за да се образува оригиналната GDP форма Gs.

Рец- рецептор; Ж- G протеин; AC- аденилат циклаза.

Той е интегрален протеин на плазмените мембрани, неговият активен център е ориентиран към цитоплазмата и катализира реакцията на синтеза на cAMP от АТФ:

Каталитичният компонент на аденилатциклазата, изолиран от различни животински тъкани, е представен от един полипептид. При липса на G протеини той е практически неактивен. Съдържа две SH групи, едната от които участва в конюгацията с Gs протеина, а втората е необходима за проявата на каталитична активност.Под действието на фосфодиестераза, cAMP се хидролизира до образуване на неактивен 5'-AMP.

Протеин киназае вътреклетъчен ензим, чрез който цАМФ реализира своя ефект. Протеин киназата може да съществува в 2 форми. В отсъствието на сАМР, протеин киназата е представена като тетрамерен комплекс, състоящ се от две каталитични (С2) и две регулаторни (R2) субединици; в тази форма ензимът е неактивен. В присъствието на сАМР протеин киназният комплекс обратимо се дисоциира на една R2 субединица и две свободни каталитични С субединици; последните имат ензимна активност, като катализират фосфорилирането на протеини и ензими, като съответно променят клетъчната активност.

Активността на много ензими се регулира от cAMP-зависимо фосфорилиране; съответно повечето хормони от протеиново-пептидна природа активират този процес. Въпреки това, редица хормони имат инхибиторен ефект върху аденилат циклазата, съответно намалявайки нивото на сАМР и протеиновото фосфорилиране. По-специално, хормонът соматостатин, свързвайки се със своя специфичен рецептор - инхибиторния G протеин (Gi, който е структурен хомолог на Gs протеина), инхибира аденилатциклазата и синтеза на cAMP, т.е. предизвиква ефект, точно противоположен на този, предизвикан от адреналина и глюкагона. В редица органи простагландините (по-специално PGE 1) също имат инхибиторен ефект върху аденилатциклазата, въпреки че в същия орган (в зависимост от типа клетка) същият PGE 1 може да активира синтеза на cAMP.

Механизмът на активиране и регулиране на мускулната гликоген фосфорилаза, която активира разграждането на гликогена, е проучен по-подробно. Има 2 форми:
каталитично активен - фосфорилаза аИ
неактивен – фосфорилаза b.

И двете фосфорилази са изградени от две идентични субединици, като във всяка сериновият остатък в позиция 14 претърпява съответно процеса на фосфорилиране-дефосфорилиране, активиране и инактивиране.

Под действието на фосфорилаза b киназа, чиято активност се регулира от cAMP-зависима протеин киназа, двете субединици на молекулата на неактивната форма на фосфорилаза b се подлагат на ковалентно фосфорилиране и се превръщат в активна фосфорилаза a. Дефосфорилирането на последния под действието на специфичната фосфатаза фосфорилаза а води до инактивиране на ензима и връщане към първоначалното му състояние.

Отворете в мускулната тъкан 3 видарегулиране на гликогенфосфорилазата.
Първи тип – ковалентна регулация, базирано на хормонално зависимо фосфорилиране-дефосфорилиране на субединици на фосфорилаза.
Втори вид – алостерична регулация. Основава се на реакциите на аденилиране-деаденилиране на субединици на гликоген фосфорилаза b (съответно активиране-инактивиране). Посоката на реакциите се определя от съотношението на концентрациите на АМФ и АТФ, които се добавят не към активния център, а към алостеричния център на всяка субединица.

В работещия мускул натрупването на AMP поради консумацията на ATP причинява аденилиране и активиране на фосфорилаза b. В покой, напротив, високите концентрации на АТФ, измествайки АМР, водят до алостерично инхибиране на този ензим чрез деаденилиране.
Трети тип – регулиране на калций, базирано на алостерично активиране на фосфорилаза b киназа от Ca 2+ йони, чиято концентрация се увеличава с мускулна контракция, като по този начин насърчава образуването на активна фосфорилаза a.

Система за съобщения на гуанилат циклаза

Достатъчно за дълго времецикличният гуанозин монофосфат (cGMP) се счита за антипод на cAMP. Приписват му се функции, противоположни на cAMP. Към днешна дата са получени много доказателства, че cGMP принадлежи към независима роляв регулацията на клетъчната функция. По-специално, в бъбреците и червата той контролира йонния транспорт и обмена на вода, в сърдечния мускул служи като сигнал за релаксация и т.н.

Биосинтезата на cGMP от GTP се осъществява под действието на специфична гуанилатциклаза по аналогия със синтеза на cAMP:

Адреналин рецепторен комплекс: AC- аденилат циклаза, Ж- G протеин; C и R- каталитични и регулаторни субединици на протеин киназа, съответно; KF- фосфорилаза киназа b; Е- фосфорилаза; Glk-1-P- глюкозо-1-фосфат; Glk-6-P- глюкозо-6-фосфат; СДС-Глк- уридиндифосфат глюкоза; ХС- гликоген синтаза.

Известни са четири различни форми на гуанилат циклаза, три от които са мембранно свързани и една е разтворима и отворена в цитозола.

Свързаните с мембрана форми се състоят от 3 парцела:
рецептор, локализиран върху външната повърхност на плазмената мембрана;
интрамембранен доменИ
каталитичен компонент, същото различни формиензим.
Гуанилатциклазата е открита в много органи (сърце, бели дробове, бъбреци, надбъбречни жлези, чревен ендотел, ретина и др.), което показва широкото й участие в регулацията на вътреклетъчния метаболизъм, медииран чрез cGMP. Свързаният с мембраната ензим се активира чрез съответните рецептори от къси извънклетъчни пептиди, по-специално хормона предсърден натриуретичен пептид (ANP), стабилен на топлина токсин грам-отрицателни бактериии др., както е известно, ANF се синтезира в атриума в отговор на увеличаване на обема на кръвта, навлиза в бъбреците с кръвта, активира гуанилат циклазата (съответно повишава нивото на cGMP), насърчавайки екскрецията на Na и вода. Клетките на гладката мускулатура на съдовете също съдържат подобна система рецептор-гуанилат циклаза, чрез която свързаният с рецептора ANF упражнява съдоразширяващ ефект, помагайки за понижаване на кръвното налягане. В чревните епителни клетки активаторът на системата рецептор-гуанилат циклаза може да служи бактериален ендотоксин, което води до по-бавно усвояване на водата в червата и развитие на диария.

Разтворимата форма на гуанилат циклазата е ензим, съдържащ хем, състоящ се от 2 субединици. В регулацията на тази форма на гуанилат циклазата участват нитровазодилататори и свободни радикали – продукти на липидната пероксидация. Един от добре познатите активатори е ендотелен фактор (EDRF), причинявайки съдова релаксация. Активна съставка, естественият лиганд на този фактор е азотен оксид NO. Тази форма на ензима се активира и от някои нитрозовазодилататори (нитроглицерин, нитропрусид и др.), използвани при сърдечни заболявания; разграждането на тези лекарства също освобождава NO.

Азотният оксид се образува от аминокиселината аргинин с участието на сложна Ca 2+ -зависима ензимна система с смесена функция, наречена NO синтаза:

Азотният оксид, когато взаимодейства с гуанилат циклазния хем, насърчава бързо образование cGMP, който намалява силата на сърдечните контракции чрез стимулиране на йонни помпи, които функционират при ниски концентрации на Ca 2+. Ефектът на NO обаче е краткотраен, няколко секунди, локализиран - близо до мястото на синтеза му. Нитроглицеринът, който освобождава NO по-бавно, има подобен ефект, но по-продължителен.

Получени са доказателства, че повечето от ефектите на cGMP се медиират чрез cGMP-зависима протеин киназа, наречена протеин киназа G. Този ензим, широко разпространен в еукариотните клетки, се получава в неговата чиста форма. Състои се от 2 субединици - каталитичен домен с последователност, подобна на последователността на С-субединица на протеин киназа А (cAMP-зависима), и регулаторен домен, подобен на R-субединица на протеин киназа А. Въпреки това, протеин киназите A и G разпознават различни протеинови последователности, като съответно регулират фосфорилирането на ОН групата на серин и треонин на различни вътреклетъчни протеини и по този начин произвеждат различни биологични ефекти.

Нивото на цикличните нуклеотиди cAMP и cGMP в клетката се контролира от съответните фосфодиестерази, които катализират тяхната хидролиза до 5"-нуклеотидни монофосфати и се различават по афинитет към cAMP и cGMP. Разтворимата калмодулин-зависима фосфодиестераза и мембранно свързана изоформа, не регулирани от Ca 2+ и калмодулин, са изолирани и характеризирани.

Система за съобщения Ca 2+

Ca 2+ йони играят централна роля в регулирането на много клетъчни функции. Промяната в концентрацията на вътреклетъчния свободен Ca 2+ е сигнал за активиране или инхибиране на ензими, които от своя страна регулират метаболизма, контрактилната и секреторната активност, адхезията и клетъчния растеж. Източниците на Ca 2+ могат да бъдат вътре- и извънклетъчни. Обикновено концентрацията на Са 2+ в цитозола не надвишава 10 -7 М, а основните му източници са ендоплазменият ретикулум и митохондриите. Неврохормоналните сигнали водят до рязко увеличениеконцентрация на Ca 2+ (до 10 –6 M), идваща както отвън през плазмената мембрана (по-точно, чрез зависими от напрежението и зависими от рецепторите калциеви канали), и от вътреклетъчни източници. Един от най-важните механизми за провеждане на хормонален сигнал в калциевата система за съобщения е стартирането на клетъчни реакции (отговори) чрез активиране на специфичен Ca 2+ -калмодулин-зависима протеин киназа.Оказа се, че регулаторната субединица на този ензим е Ca 2+ -свързващ протеин калмодулин.Когато концентрацията на Ca 2+ в клетката се увеличи в отговор на входящите сигнали, специфична протеин киназа катализира фосфорилирането на много вътреклетъчни целеви ензими, като по този начин регулира тяхната активност. Доказано е, че фосфорилаза b киназата, активирана от Ca 2+ йони, подобно на NO синтазата, включва калмодулин като субединица. Калмодулин е част от редица други Ca 2+ -свързващи протеини. С увеличаване на концентрацията на калций, свързването на Ca 2+ с калмодулин е придружено от неговите конформационни промени и в тази форма, свързана с Ca 2+, калмодулинът модулира активността на много вътреклетъчни протеини (оттук и името му).

Вътреклетъчната информационна система също така включва производни на фосфолипиди в мембраните на еукариотни клетки, по-специално фосфорилирани производни на фосфатидилинозитол. Тези производни се освобождават в отговор на хормонален сигнал (например от вазопресин или тиротропин) под действието на специфична мембранно свързана фосфолипаза С. В резултат на последователни реакции се образуват два потенциални вторични посредника - диацилглицерол и инозитол 1, 4,5-трифосфат.

Биологичните ефекти на тези вторични пратеници се реализират по различни начини. Действието на диацилглицерола, подобно на свободните Ca 2+ йони, се медиира чрез свързан с мембраната Са-зависим ензим протеин киназа С, който катализира фосфорилирането на вътреклетъчните ензими, променяйки тяхната активност. Инозитол 1,4,5-трифосфатът се свързва със специфичен рецептор на ендоплазмения ретикулум, насърчавайки освобождаването на Ca 2+ йони в цитозола.

По този начин представените данни за вторичните месинджъри показват, че всяка от тези междинни системи хормонален ефектсъответства на специфичен клас протеин кинази, въпреки че не може да се изключи възможността за тясна връзка между тези системи. Активността на тип А протеин кинази се регулира от cAMP, протеин киназа G от cGMP; Ca 2+ -калмодулин-зависимите протеин кинази са под контрола на вътреклетъчния [Ca 2+ ], а тип С протеин киназата се регулира от диацилглицерол в синергия със свободен Ca 2+ и киселинни фосфолипиди. Увеличаването на нивото на всеки вторичен посредник води до активиране на съответния клас протеин кинази и последващо фосфорилиране на техните протеинови субстрати. В резултат на това се променя не само активността, но и регулаторните и каталитичните свойства на много клетъчни ензимни системи: йонни канали, вътреклетъчни структурни елементии генетичен апарат.

2) Осъществяване на ефекта след проникването на хормона в клетката

В този случай рецепторите за хормона се намират в цитоплазмата на клетката. Хормоните с този механизъм на действие, поради тяхната липофилност, лесно проникват през мембраната в целевата клетка и се свързват със специфични рецепторни протеини в нейната цитоплазма. Комплексът хормон-рецептор навлиза в клетъчното ядро. В ядрото комплексът се разпада и хормонът взаимодейства с определени участъци от ядрената ДНК, което води до образуването на специална информационна РНК. Информационната РНК напуска ядрото и подпомага синтеза на протеин или ензимен протеин върху рибозомите. Така действат стероидните хормони и производните на тирозина - хормоните на щитовидната жлеза. Тяхното действие се характеризира с дълбоко и дългосрочно преструктуриране на клетъчния метаболизъм.

Известно е, че ефектът на стероидните хормони се осъществява чрез генетичния апарат чрез промяна на генната експресия. След като бъде доставен с кръвни протеини в клетката, хормонът прониква (чрез дифузия) през плазмената мембрана и по-нататък през ядрената мембрана и се свързва с интрануклеарния рецепторен протеин. След това стероидно-протеиновият комплекс се свързва с регулаторната област на ДНК, така наречените хормонално-чувствителни елементи, насърчавайки транскрипцията на съответните структурни гени, индуциране на de novo протеинов синтез и промени в клетъчния метаболизъм в отговор на хормонален сигнал.

Трябва да се подчертае, че основната и отличителна черта на молекулярните механизми на действие на двата основни класа хормони е, че действието на пептидните хормони се осъществява главно чрез посттранслационни (постсинтетични) модификации на протеини в клетките, докато стероидните хормони ( както и тиреоидни хормони, ретиноиди, витамин D3 хормони) действат като регулатори на генната експресия.

Инактивирането на хормоните се случва в ефекторни органи, главно в черния дроб, където хормоните претърпяват различни химични промени чрез свързване с глюкуронова или сярна киселина или в резултат на действието на ензими. Частично хормоните се екскретират непроменени с урината. Действието на някои хормони може да бъде блокирано поради секрецията на хормони, които имат антагонистичен ефект.