Системно възпаление. Необходима ли е операция? Ранно и ефективно лечение на източника на инфекция

История на произходгоспода, понятие, критериигоспода, съвременни разпоредби за диагностициране на сепсис; съвременни разпоредбигоспода.

Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS) = Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS).

През 1991 г. на консенсусна конференция на Американското дружество на гръдните хирурзи и лекарите по спешна медицинска помощ относно дефиницията на сепсис беше въведена нова концепция - Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS) или SIRS. Термините SIRS (синдром на системен възпалителен отговор) и SIRS (системен възпалителен отговор) се използват в литературата на страните от ОНД и са подобни на термина SIRS. SIRS, SIRS и SIRS са едно и също понятие, което е клинична и лабораторна проява на генерализирана форма на възпалителна реакция. На помирителната конференция (1991 г.) бяха разработени редица разпоредби на SIRS:

Тахикардия > 90 удара в минута;

Тахипнея > 20 за 1 мин. или Pa CO 2 – 32 mm Hg. Изкуство. на фона на механична вентилация;

Температура > 38,0 градуса. C или< 36,0 град. С;

Брой на левкоцитите в периферната кръв > 12 × 109/L или< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Диагнозата SIRS се поставя само в случаите, когато се установи огнище на инфекция и два или повече от горните два критерия (признака);

Установена е разликата между SIRS и сепсис - в началните стадии на възпалителния процес при SIRS инфекциозният компонент може да отсъства, но при сепсиса трябва да има генерализирана интраваскуларна инфекция, която се характеризира с бактериемия.

В началните етапи на генерализирана форма на възпаление, SIRS се образува поради прекомерно активиране на полипептид и други медиатори, както и техните клетки, които образуват цитокинова мрежа.

Впоследствие генерализираното възпаление прогресира, защитната функция на локалния възпалителен фокус се губи и в същото време се задействат механизмите на системна промяна.

Цитокиновата мрежа е комплекс от функционално свързани клетки, състоящи се от полиморфонуклеарни левкоцити, моноцити, макрофаги и лимфоцити, които секретират цитокини и други възпалителни медиатори (тъканни възпалителни медиатори, лимфокини на имунната система и други биологично активни вещества), както и от клетки (в тази група включва ендотелни клетки) с всякаква функционална специализация, които отговарят на действията на активиращи агенти.

Във връзка с появата на научни трудове през 1991-2001г. , посветен на проблема със SIRS, препоръките на консенсусната конференция в Чикаго (1991 г.) бяха счетени за твърде широки и недостатъчно конкретни. На последната конференция през 2001 г. (Вашингтон), посветена на разработването на нов подход към дефиницията на сепсис, беше призната липсата на пълна идентичност между SIRS и сепсис. И също така, за практическата медицина беше предложено да се използват допълнителни (по отношение на SIRS) разширени критерии за диагностициране на сепсис; последните се състоят от ключови и възпалителни промени, промени в хемодинамиката, прояви на органна дисфункция и показатели за тъканна хипоперфузия. Преди появата на разширени критерии за диагностициране на сепсис (до 2001 г.), диагнозата сепсис беше валидна при наличие на огнище на инфекция и два критерия. Съгласно решението на конференцията от 2001 г. (Вашингтон) и понастоящем диагнозата сепсис се поставя при наличие на огнище на инфекция и при наличие на признаци на органна дисфункция, възникваща в поне една органна система в комбинация с установено намаляване на тъканната перфузия.

- генерализирано засягане на основни механизми, които при класическото възпаление са локализирани в мястото на възпалението;

- водещата роля на микроваскуларната реакция във всички жизненоважни органи и тъкани;

- липса на биологична осъществимост за организма като цяло;

- системното възпаление има механизми за саморазвитие и е основната движеща сила в патогенезата на критичните усложнения, а именно шокови състояния от различен произходи синдром на полиорганна недостатъчност – основните причини за смърт.

XVIII. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ

Във всяка наука има малък брой такива задачи и проблеми, които потенциално могат да бъдат решени, но това решение или не се намира, или поради фатално стечение на обстоятелствата се губи. В продължение на много векове тези проблеми привличат интереса на учените. Когато се опитват да ги решат, те се правят изключителни откритияраждат се нови науки, ревизират се стари идеи, появяват се и умират нови теории. Примери за такива задачи и проблеми включват: в математиката – известната теорема на Ферма, във физиката – проблемът за търсене на елементарната структура на материята, в медицината – проблемът с туморния растеж. Този раздел е посветен на този проблем.

По-правилно е да говорим не за проблема с туморния растеж, а за проблемите на туморния растеж, тъй като тук се сблъскваме с няколко проблема.

Първо, туморът е биологичен проблем, тъй като това е единственото известно на нас заболяване, което е толкова широко разпространено в природата и се среща в почти еднаква форма при всички видове животни, птици и насекоми, независимо от тяхното ниво на организация и местообитание . Тумори (остеоми) вече са открити при изкопаеми динозаври, живели преди 50 милиона години. Неоплазмите се срещат и в растенията - под формата на коронарни жлъчки в дърветата, "рак" на картофите и др. Но има и друга страна: туморът се състои от клетки на самото тяло, следователно, чрез разбиране на законите на възникване и развитие на тумор, можем да разберем много биологични закони на растежа, деленето, възпроизводството и диференциацията на клетките. И накрая, има трета страна: тумор

представлява автономната пролиферация на клетките; следователно, когато се изучава появата на тумори, е невъзможно да се игнорират законите на биологичната интеграция на клетките.

Второ, туморът е социален проблем, дори само защото е болест на зряла и напреднала възраст: злокачествените тумори се появяват най-често на възраст 45-55 години. С други думи, от злокачествени новообразуванияЗагиват висококвалифицирани работници, които са още в периода на активна творческа дейност.

Трето, туморът представлява икономически проблем, тъй като смъртта на пациенти с рак обикновено се предшества от дълъг и болезнено заболяванеСледователно има нужда от специализирани лечебни заведения за голям брой пациенти, обучение на специализиран медицински персонал, създаване на сложно и скъпо оборудване, поддържане на изследователски институти и поддържане на неподатливи пациенти.

Четвърто, туморът представлява психологически проблем: появата на онкоболен значително променя психологическия климат в семейството и в екипа, в който работи.

Туморът, накрая, също представлява политически проблем, тъй като в победата онкологични заболявания, както и в опазването на мира, изследването на космоса, решаването на проблема с опазването на околната среда и проблема със суровините са заинтересовани всички хора на земята, независимо от тяхната раса, цвят на кожата, социална и политическа структура в техните страни. Не е изненадващо, че почти всички страни, установяващи политически и научни контакти помежду си, винаги създават двустранни и многостранни програми за борба с рака.

За обозначаване на всеки тумор се използва един от следните гръцки или латински термини: тумор, бластома, неоплазма, онкос. Когато е необходимо да се подчертае, че става дума за злокачествен туморен растеж, тогава към един от изброените термини се добавя думата malignus, а за доброкачествен растеж се добавя думата benignus.

През 1853 г. е публикувана първата работа на Вирхов (R. Vir chow), в която са изложени неговите възгледи за етиологията и патогенезата на туморите. От този момент нататък клетъчното направление в онкологията заема доминираща позиция. „Omnis cellula ex cellula“. Туморната клетка, както всяка клетка в тялото, се образува само от клетки. С изявлението си Р. Вирхов слага край на всички теории за възникване на тумори от течности, лимфа, кръв, бластоми, всякакви разновидности

връзки на хуморалните теории. Сега фокусът е върху туморната клетка и основната задача е да се проучат причините, които предизвикват трансформацията на нормална клетка в туморна клетка и пътищата, по които става тази трансформация.

Второто голямо събитие в онкологията е публикуването на дисертацията на М.А. през 1877 г. Новински за магистърска степен по ветеринарни науки с описание на своя опит в присаждането на три микросаркома от кучета върху други кучета. Авторът използва млади животни за тези експерименти и ги инокулира с малки парченца не от разлагащи се (както обикновено се правеше преди), а от живи части от кучешки тумори. Тази работа бележи, от една страна, появата на експерименталната онкология, а от друга, появата на метод за трансплантация на тумор, т.е. присаждане на спонтанно възникнали и индуцирани тумори. Подобряването на този метод позволи да се определят основните условия за успешно присаждане.

1. За ваксинация трябва да вземете живи клетки.

2. Броят на клетките може да варира. Има съобщения за успешно присаждане дори на една клетка, но все пак, колкото повече клетки въведем, толкова по-голяма е вероятността за успешно присаждане на тумор.

3. Многократните ваксинации са успешни по-бързо и туморите достигат големи размери, т.е. Ако отгледате тумор на животно, вземете клетки от него и ги инокулирате в друго животно от същия вид, тогава те оцеляват по-добре, отколкото в първото животно (първия собственик).

4. Най-добре се извършва автоложна трансплантация, т.е. трансплантация на тумор на същия гостоприемник, но на ново място. Ефективна е и сингенната трансплантация, т.е. присаждане на тумор върху животни от същата инбредна линия, към която принадлежи оригиналното животно. По-малко вероятно е туморите да се присадят в животни от същия вид, но от различен щам (алогенна трансплантация), а туморните клетки се присаждат много слабо, когато се трансплантират в животно от различен вид (ксеногенна трансплантация).

Заедно с трансплантацията на тумор голямо значениеЗа да се разберат характеристиките на злокачествения растеж, се използва и методът на експлантация, т.е. култивиране на туморни клетки извън тялото. През 1907 г. R. G. Harrison демонстрира възможността за отглеждане на клетки върху изкуствени хранителни среди, а скоро, през 1910 г., A. Carrel и M. Burrows публикуват данни за възможността за култивиране на злокачествени тъкани in vitro. Този метод направи възможно изследването на туморни клетки на различни животни

И дори човек. Последните включват щама Hela (от epi

дермоиден рак на шийката на матката), Hep-1 (също получен от шийката на матката), Hep-2 (рак на ларинкса) и др.

И двата метода не са лишени от недостатъци, сред които най-важните са следните:

при многократни ваксинации и засяване в култура свойствата на клетките се променят;

връзката и взаимодействието на туморните клетки със стромални и съдови елементи, които също са част от тумора, растящ в тялото, е нарушена;

премахва се регулаторното влияние на тялото върху тумора (при култивиране на туморна тъкан in vitro).

С помощта на описаните методи все още можем да изучаваме свойствата на туморните клетки, характеристиките на метаболизма в тях и влиянието на различни химикали и лекарства върху тях.

Появата на тумори е свързана с въздействието на различни фактори върху тялото.

1. Йонизиращо лъчение. През 1902 г. А. Фрибен в Хамбург описва рак на кожатана гърба на ръката на служител във фабрика, която произвежда рентгенови тръби. Този работник прекара четири години в проверка на качеството на тръбите чрез рентгеново облъчване на собствената си ръка.

2. Вируси. В експериментите на Елерман и Банг (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 г. и P. Rous през 1911 г. е установена вирусната етиология на левкемията и саркома. По това време обаче левкемията не е класифицирана като неопластично заболяване. И въпреки че тези учени създадоха нещо ново, много обещаваща посокав изследванията на рака тяхната работа дълго време беше игнорирана и не високо оценена. Едва през 1966 г., 50 години след откритието, П. Раус получава Нобелова награда.

Наред с множество вируси, които причиняват тумори при животните, са изолирани вируси, които действат като етиологичен фактор за индукция на тумори при хора. Сред РНК-съдържащите ретровируси, те включват вируса HTLV-I (човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус тип I), който причинява развитието на един от видовете човешка Т-клетъчна левкемия. По редица свои свойства той е подобен на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който причинява развитието на синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). ДНК-съдържащи вируси, чието участие в развитието на човешки тумори е доказано, включват човешкия папилома вирус (рак на шийката на матката), вирусите на хепатит B и C (рак на черния дроб), вируса на Epstein-Barr (в допълнение към инфекциозната мононуклеоза, той е етиологичен фактор за лимфом на Бъркит и назофарингеален карцином).

3. Химикали. През 1915 г. е публикувана работата на Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa) „Експериментално изследване на атипичната епителна пролиферация“, която описва развитието на злокачествен тумор при зайци под въздействието на дългосрочно смазване на кожата на вътрешната повърхност на ухото с въглищен катран. По-късно подобен ефект се получава при намазване на гърбовете на мишки с тази смола. Разбира се, това наблюдение е революция в експерименталната онкология, тъй като туморът е индуциран в тялото на експериментално животно. Така се появи методът за предизвикване на тумори. Но в същото време възникна въпросът: какъв е активният принцип, кое от многото вещества, които съставляват смолата, е канцероген?

Следващите години на развитие на експерименталната и клинична онкология се характеризират с натрупване на фактически данни, които от началото на 60-те години. ХХ век започнаха да се обобщават в повече или по-малко последователни теории. Въпреки това дори и днес можем да кажем, че знаем доста за туморния растеж, но все още не разбираме всичко за него и все още сме далеч от окончателното решение на онкологичните проблеми. Но какво знаем днес?

Тумор, неоплазма– патологична клетъчна пролиферация, неконтролирана от организма с относителна автономия на метаболизма и значителни разликипо структура и свойства.

Туморът е клонинг на клетки, които са образувани от една майчина клетка и имат същите или подобни свойства. Академик Р.Е. Kavetsky предлага да се разграничат три етапа в развитието на тумора: инициация, стимулация и прогресия.

Етап на иницииране

Трансформацията на нормална клетка в туморна се характеризира с това, че тя придобива нови свойства. Тези „нови“ свойства на туморната клетка трябва да бъдат свързани с промените в генетичния апарат на клетката, които са отключващи фактори за канцерогенеза.

Физическа канцерогенеза. Промените в структурата на ДНК, които водят до развитието на тумор, могат да бъдат причинени от различни физически фактори - и тук на първо място трябва да се постави йонизиращото лъчение. Под въздействието на радиоактивни вещества възникват генни мутации, някои от които могат да доведат до развитие на тумор. Що се отнася до други физични фактори, като механично дразнене, топлинни ефекти (хронични изгаряния), полимерни вещества (метално фолио, синтетично фолио), тогава

те стимулират (или активират) растежа на вече предизвикана, т.е. вече съществуващ тумор.

Химическа канцерогенеза.Промените в структурата на ДНК могат да бъдат причинени и от различни химикали, които послужиха като основа за създаването на теории за химическата канцерогенеза. За първи път за евентуална роля химически веществапоказан при индукция на тумор през 1775 г. английски лекарПърсивал Пот, който описва рак на скротума при коминочистачи и свързва появата на този тумор с излагане на сажди от комините на английските къщи. Но едва през 1915 г. това предположение получи експериментално потвърждение в трудовете на японските изследователи Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa), които предизвикаха злокачествен тумор при зайци с каменовъглен катран.

По искане на английския изследовател Дж. У. Кук през 1930 г. 2 тона смола са подложени на фракционна дестилация в газов завод. След многократна дестилация, кристализация и получаване на характерни производни беше възможно да се изолират 50 g от някакво неизвестно съединение. Това беше 3,4-бензпирен, който, както беше установено от биологични тестове, се оказа канцероген, напълно подходящ за изследване. Но 3,4-бензпиренът не е един от най-ранните чисти канцерогени. Още по-рано (1929 г.) Кук вече е синтезирал 1,2,5,6-дибензатрацен, който също се оказва активен канцероген. И двете съединения - 3,4-бензпирен и 1,2,5,6 дибензатрацен - принадлежат към класа на полицикличните въглеводороди. Представителите на този клас съдържат бензенови пръстени като основен градивен елемент, който може да се комбинира в множество пръстенни системи в различни комбинации. По-късно бяха идентифицирани други групи канцерогенни вещества, като ароматни амини и амиди - химически багрила, широко използвани в индустрията в много страни; нитрозосъединенията са алифатни циклични съединения, които задължително имат аминогрупа в структурата си (диметилнитрозамин, диетилнитрозамин, нитрозометилурея и др.); афлатоксини и други продукти от жизнедеятелността на растенията и гъбите (циказин, сафрол, алкалоиди от рага и др.); хетероциклични ароматни въглеводороди (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 и 3,4,5,6-дибензкарбазол и др.). Следователно канцерогенните вещества се различават едно от друго по химична структура, но въпреки това всички те имат редица общи свойства.

1. От момента на действие на канцерогенното вещество до появата на тумор минава известен латентен период.

2. Действието на химически канцероген се характеризира с ефект на сумиране.

3. Ефектът на канцерогените върху клетката е необратим.

4. Няма подпрагови дози за канцерогенни вещества, т.е. всяка, дори много малка доза канцероген причинява тумор. Въпреки това, при много малки дози от канцероген, латентният период може да надхвърли очакваната продължителност на живота на човек или животно и организмът умира от причина, различна от тумора. Това може да обясни и високата честота на туморни заболявания при възрастните хора (човек е изложен на ниски концентрации на канцерогени, следователно латентният период е дълъг и туморът се развива само в напреднала възраст).

5. Канцерогенезата е ускорен процес, т.е. след като започне под въздействието на канцероген, той няма да спре и спирането на ефекта на канцерогена върху тялото не спира развитието на тумора.

6. По същество всички канцерогени са токсични, т.е. способен да убие клетка. Това означава, че при особено високи дневни дози канцерогени клетките умират. С други думи, канцерогенът се намесва сам в себе си: при високи дневни дози е необходимо по-голямо количество от веществото, за да произведе тумор, отколкото при ниски.

7. Токсичният ефект на канцерогена е насочен предимно срещу нормалните клетки, в резултат на което "устойчивите" туморни клетки получават предимства при селекцията, когато са изложени на канцероген.

8. Канцерогенните вещества могат да се заменят взаимно (феноменът на синкарциногенезата).

Има два възможни варианта за поява на канцерогенни вещества в организма: навлизане отвън (екзогенни канцерогени) и образуване в самия организъм (ендогенни канцерогени).

Екзогенни канцерогени. Само няколко от известните екзогенни канцерогени, без да променят техните химическа структураспособни да причинят образуване на тумори, т.е. първоначално са канцерогенни. Сред полицикличните въглеводороди самият бензен, нафталинът, антраценът и фенантраценът не са канцерогенни. Може би най-канцерогенните са 3,4-бензпирен и 1,2,5,6-дибензантрацен, докато 3,4-бензпиренът играе специална роля в заобикалящ човекзаобикаляща среда. Остатъците от изгарянето на нефт, отработените газове, прахта по улиците, прясната почва в полето, цигареният дим и дори опушените продукти в някои случаи съдържат значителни количества от този канцерогенен въглеводород. Самите ароматни амини изобщо не са канцерогенни, което е доказано чрез директни експерименти (Georgiana

Бонсер). Следователно по-голямата част от канцерогенните вещества трябва да се образуват в тялото на животните и хората от вещества, идващи отвън. Има няколко механизма за образуване на канцерогенни вещества в организма.

Първо, вещества, които са неактивни в канцерогенно отношение, могат да се активират в тялото по време на химични трансформации. В същото време някои клетки са способни да активират канцерогенни вещества, а други не. Канцерогените, които могат да заобиколят активирането и които не трябва да преминават през метаболитни процеси в клетката, за да проявят своите разрушителни свойства, трябва да се считат за изключение. Понякога реакциите на активиране се наричат ​​​​процес на токсикация, тъй като в тялото се образуват истински токсини.

Второ, нарушаването на реакциите на детоксикация, по време на които се неутрализират токсините, включително канцерогенни вещества, също ще допринесе за канцерогенезата. Но дори и да не са нарушени, тези реакции могат да допринесат за канцерогенезата. Например, канцерогените (по-специално ароматни амини) се превръщат в естери на глюкуроновата киселина (гликозиди) и след това се екскретират от бъбреците през уретера в пикочния мехур. И урината съдържа глюкуронидаза, която, като разрушава глюкуроновата киселина, помага за освобождаването на канцерогени. Този механизъм изглежда играе важна роля в развитието на рак. Пикочен мехурпод въздействието на ароматни амини. Глюкуронидаза е открита в урината на хора и кучета, но не се открива при мишки и плъхове и в резултат на това хората и кучетата са податливи на рак на пикочния мехур, а мишките и плъховете

Ендогенни канцерогени. В човешкото и животинското тяло има много различни „суровини“ за образуването на вещества, които могат да имат канцерогенна активност - това са жлъчни киселини, витамин D, холестерол и редица стероидни хормони, по-специално полови хормони. Всичко това са обикновени компоненти на животинския организъм, в който се синтезират, претърпяват значителни химически промени и се усвояват от тъканите, което е съпроводено с промени в техните химическа структураи премахване на остатъците от техния метаболизъм от тялото. В същото време, в резултат на едно или друго метаболитно нарушение, вместо нормален, физиологичен продукт, да речем, стероидна структура, се появява някакъв много подобен, но все пак различен продукт, с различен ефект върху тъканите - така ендогенният възникват канцерогенни вещества. Както знаете, хората най-често се разболяват от рак на възраст 40-60 години. Тази възраст има

биологичните характеристики са възрастта на менопаузата в широкия смисъл на това понятие. През този период се наблюдава не толкова спиране на функцията на половите жлези, а по-скоро тяхната дисфункция, водеща до развитие на хормонално зависими тумори. Те заслужават специално внимание терапевтични меркис използването на хормони. Описани са случаи на развитие на злокачествени тумори на гърдата с прекомерно приложение на естествени и синтетични естрогени не само при жени (с инфантилизъм), но и при мъже. От това изобщо не следва, че естрогените изобщо не трябва да се предписват, но показанията за тяхното използване в необходимите случаи и особено дозите на прилаганите лекарства трябва да бъдат добре обмислени.

Механизъм на действие на канцерогенните вещества . Вече е установено, че при температури около 37° C (т.е. телесна температура) непрекъснато възникват разкъсвания на ДНК. Тези процеси протичат с доста висока скорост. Следователно съществуването на клетка, дори при благоприятни условия, е възможно само защото системата за възстановяване на ДНК обикновено „успява“ да елиминира такова увреждане. Но при определени условия на клетката и най-вече по време на нейното стареене се нарушава балансът между процесите на увреждане и възстановяване на ДНК, което е молекулярно-генетична основа за нарастване на заболеваемостта от туморни заболявания с възрастта. Химическите канцерогени могат да ускорят развитието на процеса на спонтанно увреждане на ДНК поради увеличаване на скоростта на образуване на прекъсвания на ДНК, потискат активността на механизмите, които възстановяват нормална структураДНК, както и промяна на вторичната структура на ДНК и естеството на нейната опаковка в ядрото.

Има два механизма на вирусна канцерогенеза.

Първият е индуцирана вирусна канцерогенеза. Същността на този механизъм е, че вирус, който съществува извън тялото, навлиза в клетката и причинява трансформация на тумора.

Втората е „естествената“ вирусна канцерогенеза. Вирусът, който причинява туморна трансформация, не навлиза в клетката отвън, а е продукт на самата клетка.

Индуцирана вирусна канцерогенеза. Понастоящем са известни повече от 150 онкогенни вируса, които се разделят на две големи групи: ДНК иРНК-съдържащи. Тяхното основно общо свойство е способността да трансформират нормалните клетки в туморни клетки.РНК-съдържащи Онковирусите (онкорнавирусите) представляват по-голяма уникална група.

При навлизане на вируса в клетката са възможни различни варианти на тяхното взаимодействие и взаимоотношения между тях.

1. Пълно унищожаване на вируса в клетката - в този случай няма да има инфекция.

2. Пълно възпроизвеждане на вирусни частици в клетката, т.е. пъти вирусът се размножава в клетката. Това явление се нарича продуктивна инфекция и с него най-често се сблъскват специалистите по инфекциозни заболявания. Видът животно, при което нормални условияВирусът циркулира, като се предава от едно животно на друго и се нарича негов естествен гостоприемник. Клетки на естествен гостоприемник, които са заразени с вирус и продуктивно синтезират вируси, се наричат ​​пермисивни клетки.

3. В резултат на действието на защитните клетъчни механизми върху вируса, той не се възпроизвежда напълно, т.е. клетката не е в състояние напълно да унищожи вируса, а вирусът не може напълно да осигури възпроизвеждането на вирусни частици и да унищожи клетката. Това често се случва, когато вирусът навлезе в клетките на животно от друг вид, а не в естествения му гостоприемник. Такива клетки се наричат ​​непермисивни. Следователно клетъчният геном и част от вирусния геном едновременно съществуват и взаимодействат в клетката, което води до промяна в свойствата на клетката и може да доведе до нейната туморна трансформация. Установено е, че продуктивната инфекция и клетъчната трансформация под въздействието наДНК-съдържащите онковируси обикновено се изключват взаимно: клетките на естествения гостоприемник са предимно продуктивно инфектирани (пермисивни клетки), докато клетките от друг вид са по-често трансформирани (непермисивни клетки).

IN Вече е общоприето, че абортивната инфекция, т.е. прекъсвам пълен цикълвъзпроизвеждането на онковирус на всеки етап е задължителен фактор, причиняващ тумор

y трансформация на клетката. Такова прекъсване на цикъла може да възникне по време на инфекция на генетично резистентни клетки с пълен инфекциозен вирус, по време на инфекция на пермисивни клетки с дефектен вирус и накрая, по време на инфекция на податливи клетки с пълен вирус при необичайни (непермисивни) условия, за например при висока температура (42° C).

Самите клетки, трансформирани с ДНК, съдържащи онковируси, като правило не репликират (не възпроизвеждат) инфекциозния вирус, но в такива неопластично променени клетки постоянно се реализира определена функция на вирусния геном. Оказа се, че именно тази неуспешна форма на връзка между вируса и клетката създава благоприятни условия за интегриране и включване на вирусния геном в клетъчния. За да се реши въпросът за естеството на включването на вирусния геном в ДНК на клетката, е необходимо да се отговори на въпросите: кога, къде и как се случва тази интеграция?

Първият въпрос е кога? – отнася се до фазата на клетъчния цикъл, през която е възможен процесът на интеграция. Това е възможно в S фазата на клетъчния цикъл, тъй като през този период се синтезират отделни ДНК фрагменти, които след това се свързват в една верига с помощта на ензима ДНК лигаза. Ако сред такива фрагменти от клетъчна ДНК има и фрагменти от ДНК-съдържащ онковирус, тогава те също могат да бъдат включени в новосинтезираната ДНК молекула и тя ще има нови свойства, които променят свойствата на клетката и водят до нейната туморна трансформация. Възможно е онковирусната ДНК, проникнала в нормална клетка, която не е в S-фаза, първо да е в състояние на „покой“, в очакване на S-фазата, когато се смесва с фрагменти от синтезирана клетъчна ДНК, за да след това се включва в клетъчната ДНК с помощта на ДНК-лигази

Вторият въпрос е къде? – засяга мястото, където ДНК на онкогенен вирус се вмъква в клетъчния геном. Както показват експериментите, това се случва в регулаторните гени. Включването на онковирусния геном в структурните гени е малко вероятно.

Третият въпрос е как става интеграцията?

логично следва от предишното. Минималната структурна единица на ДНК, от която се чете информация - транскрипция - е представена от регулаторни и структурни зони. Четенето на информация от ДНК-зависимата РНК полимераза започва от регулаторната зона и продължава към структурната. Точката, в която започва процесът, се нарича промотор. Ако в транскрипцията е включен ДНК вирус, той съдържа две про

моторът е клетъчен и вирусен и четенето на информация започва от вирусния промотор.

IN случай на интеграция на онковирусна ДНК между регулаторните

И структурни зониРНК полимеразата започва транскрипция от вирусния промотор, заобикаляйки клетъчния промотор. В резултат на това се образува хетерогенна химерна информационна РНК, част от която съответства на гените на вируса (започвайки от вирусния промотор), а другата - на структурния ген на клетката. Следователно, структурният ген на клетката напълно избягва контрола на своите регулаторни гени; регулацията се губи. Ако онкогенен ДНК вирус е включен в регулаторната зона, тогава част от регулаторната зона все още ще бъде транслирана и тогава загубата на регулация ще бъде частична. Но във всеки случай образуването на химерна РНК, която служи като основа за синтеза на ензимен протеин, води до промяна в свойствата на клетките. Според наличните данни до 6-7 вирусни генома могат да бъдат интегрирани с клетъчна ДНК. Всичко по-горе се отнася за ДНК-съдържащи онкогенни вируси, чиито гени са директно включени в ДНК на клетката. Но те причиняват малък брой тумори. Много повече тумори се причиняват от РНК-съдържащи вируси и техният брой е по-голям от този на ДНК-съдържащите. В същото време е добре известно, че самата РНК не може да бъде включена в ДНК; следователно канцерогенезата, причинена от вируси, съдържащи РНК, трябва да има редица характеристики. Въз основа на невъзможността от химическа гледна точка на включването на вирусна РНК на онкорнавирусите в клетъчната ДНК, американският изследовател Темин (Нобелова награда 1975 г.), въз основа на своите експериментални данни, предполага, че онкорнавирусите синтезират своя собствена вирусна ДНК, която е включена в клетъчната ДНК по същия начин, както в случая на ДНК-съдържащи вируси. Темин нарича тази форма на ДНК, синтезирана върху вирусна РНК, провирус. Тук вероятно е уместно да си припомним, че провирусната хипотеза на Темин се появява през 1964 г., когато централната позиция на молекулярната биология, че предаването на генетични

информацията върви според схемата на ДНК РНК протеин. Хипотезата на Темин въведе принципно нов етап в тази схема - РНК ДНК. Тази теория, посрещната от повечето изследователи с явно недоверие и ирония, все пак се съгласува добре с основната позиция на вирусогенетичната теория за интеграцията на клетъчни и вирусни геноми и най-важното, обяснява я.

Отне шест години, докато хипотезата на Темин получи експериментално потвърждение - благодарение на откритието на

мент, който синтезира ДНК в РНК - обратна транскриптаза. Този ензим е открит в много клетки, а също и в РНК вируси. Установено е, че обратната транскриптаза на РНК-съдържащи туморни вируси е различна от конвенционалните ДНК полимерази; информацията за неговия синтез е кодирана във вирусния геном; присъства само в заразени с вируси клетки; обратната транскриптаза се открива в човешки туморни клетки; той е необходим само за туморна трансформация на клетката и не е необходим за поддържане на туморния растеж. Когато вирусът навлезе в клетката, неговата обратна транскриптаза започва да работи и се синтезира пълно копие на вирусния геном – ДНК копие, което е провирус. След това синтезираният провирус се включва в генома на клетката гостоприемник и след това процесът се развива по същия начин, както при ДНК-съдържащите вируси. В този случай провирусът може да бъде включен изцяло на едно място в ДНК или може, след като се разпадне на няколко фрагмента, да бъде включен в различни части на клетъчната ДНК. Сега, когато се активира синтеза на клетъчна ДНК, синтезът на вируси винаги ще бъде активиран.

В тялото на естествения гостоприемник се получава пълно копиране на вирусния геном и синтез на целия вирус от провируса. В неестествен организъм настъпва частична загуба на провируса и само 30–50% от пълния вирусен геном се транскрибира, което допринася за туморната трансформация на клетките. Следователно, в случай на РНК-съдържащи вируси, трансформацията на тумора е свързана с абортивна (прекъсната) инфекция.

Досега разглеждахме вирусната канцерогенеза от гледна точка на класическата вирусология, т.е. Изхождахме от факта, че вирусът не е нормален компонент на клетката, а навлиза в нея отвън и предизвиква нейната туморна трансформация, т.е. индуцира образуването на тумор, така че тази канцерогенеза се нарича индуцирана вирусна карциногенеза.

продукти на нормални клетки (или както се наричат ​​ендогенни вируси). Тези вирусни частици имат всички характеристики, характерни за онкорнавирусите. В същото време тези ендогенни вируси като правило са апатогенни за тялото и често дори неинфекциозни (т.е. не се предават на други животни); само някои от тях имат слаби онкогенни свойства.

Към днешна дата ендогенни вируси са изолирани от нормални клетки на почти всички видове птици и всички видове мишки, както и плъхове, хамстери, морски свинчета, котки, прасета и маймуни. Установено е, че практически всяка клетка може да бъде производител на вирус, т.е. такава клетка съдържа необходимата информация за синтеза на ендогенния вирус. Частта от нормалния клетъчен геном, която кодира структурните компоненти на вируса, се нарича вироген(и).

Две основни свойства на вирогените са присъщи на всички ендогенни вируси: 1) широко разпространение - освен това една нормална клетка може да съдържа информация за производството на два или повече ендогенни вируса, които се различават един от друг; 2) вертикална наследствена трансмисия, т.е. от майка към потомство. Вирогенът може да бъде включен в клетъчния геном не само под формата на единичен блок, но и отделни гени или техните групи, които като цяло съставляват вирогена, могат да бъдат включени в различни хромозоми. Не е трудно да си представим (тъй като няма единна функционираща структура), че в повечето случаи нормалните клетки, съдържащи вироген, не образуват пълен ендогенен вирус, въпреки че могат да синтезират отделните му компоненти в различни количества. Всички функции на ендогенните вируси при физиологични условия все още не са напълно изяснени, но е известно, че те помагат за предаването на информация от клетка на клетка.

Участието на ендогенни вируси в канцерогенезата е медиирано различни механизми. В съответствие с концепцията на R.J. Huebner и Y.J. Тодаро (Hübner - Todaro) вирогенът съдържа ген (или гени), отговорен за туморната трансформация на клетката. Този ген се нарича онкоген. IN нормални условияОнкогенът е в неактивно (потиснато) състояние, тъй като неговата активност е блокирана от репресорни протеини. Канцерогенните агенти (химични съединения, радиация и др.) водят до дерепресия (активиране) на съответната генетична информация, което води до образуване на вириони от прекурсора на вируса, съдържащ се в хромозомата, който може да причини трансформацията на нормална клетка в туморна клетка . H.M. Базиран на Темин подробни проучваниятумор

как клетките се трансформират от вируса на саркома на Rous постулира, че вирогенът не съдържа онкогени, т.е. гени, които определят трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Тези гени възникват в резултат на мутации на определени участъци от клетъчна ДНК (протовируси) и последващо прехвърляне на генетична информация по път, който включва обратна транскрипция (ДНК РНК ДНК). Идващи от модерни идеиотносно молекулярните механизми на канцерогенезата може да се твърди, че мутацията на проонкоген не е единственият начин за трансформирането му в онкоген. Същият ефект може да бъде причинен от включването (вмъкването) на промотор (участък от ДНК, към който се свързва РНК полимеразата, инициирайки генна транскрипция) близо до протоонкогена. В този случай ролята на промотор се изпълнява или от ДНК копия на определени участъци от онкорновируси, или от мобилни генетични структури или "скачащи" гени, т.е. ДНК сегменти, които могат да се движат и интегрират в различни областиклетъчен геном. Трансформацията на протоонкоген в онкоген може да бъде причинена и от амплификация (лат. amplification - разпределение, увеличаване

– това е увеличаване на броя на протоонкогените, които обикновено имат малка следова активност, в резултат на което общата активност на протоонкогените се увеличава значително) или чрез транслокация (преместване) на протоонкоген към локус с действащ промоутър. За изучаване на тези механизми Нобелова наградапрез 1989г

получи Ж.М. Епископ и Н. Пр. Вармус.

Така теорията за естествената онкогенеза разглежда вирусните онкогени като гени на нормална клетка. В този смисъл закачливият афоризъм на К. Д. Дарлингтън „Вирусът е ген, който е полудял“ най-точно отразява същността на естествената онкогенеза.

Оказа се, че вирусните онкогени, за чието съществуване посочи Л.А. Zilber, кодират протеини, които регулират клетъчния цикъл, процесите на клетъчна пролиферация и диференциация и апоптоза. Понастоящем са известни повече от сто онкогени, които кодират компоненти на вътреклетъчните сигнални пътища: тирозин и серин/треонин протеин кинази, GTP-свързващи протеини на Ras-MAPK сигналния път, ядрени протеини-регулатори на транскрипция, както и растежни фактори и техните рецептори.

Протеиновият продукт на v-src гена на вируса на саркома на Rous работи като тирозин протеин киназа, чиято ензимна активност определя онкогенните свойства на v-src. Протеиновите продукти на пет други вирусни онкогена (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) също се оказаха тирозин протеин кинази. Тирозин протеин киназите са ензими, които фосфорилират различни протеини (ензими, регулаторни

хромозомни протеини, мембранни протеини и др.) на базата на тирозинови остатъци. Тирозин протеин киназите понастоящем се считат за най-важните молекули, които осигуряват трансдукция (предаване) на външен регулаторен сигнал към вътреклетъчния метаболизъм; по-специално важната роля на тези ензими в активирането и по-нататъшното задействане на пролиферацията и диференциацията на Т и В лимфоцитите чрез техните рецептори за разпознаване на антиген е доказано. Изглежда, че тези ензими и сигналните каскади, задействани от тях, са тясно включени в регулирането на клетъчния цикъл, процесите на пролиферация и диференциация на всякакви клетки.

Оказа се, че нормалните клетки, които не са заразени с ретровируси, съдържат нормални клетъчни гени, свързани с вирусни онкогени. Тази връзка първоначално е установена в резултат на откриването на хомология в нуклеотидните последователности на трансформиращия онкоген на вируса на саркома на Rous v-src (вирусен src) и нормалния пилешки ген c-src (клетъчен src). Очевидно вирусът на саркома на Rous е резултат от рекомбинации между c-src и древния стандартен птичи ретровирус. Този механизъм - рекомбинация между вирусния ген и гена на гостоприемника - предоставя очевидно обяснение за образуването на трансформиращи вируси. Поради тази причина функциите на нормалните гени и тяхната роля в невирусните неоплазми са от повишен интерес за изследователите. В природата нормалните форми на онкогените са силно запазени. За всеки от тях има човешки хомолози, някои от тях присъстват във всички еукариотни организми, включително безгръбначни и дрожди. Такъв консерватизъм показва, че тези гени изпълняват жизненоважни функции в нормалните клетки и онкогенният потенциал на гените се придобива само след функционално значителни промени(като например това, което се случва по време на рекомбинация с ретровирус). Такива гени се наричат ​​протоонкогени.

Някои от тези гени, групирани в семейството ras от клетъчни онкогени, са открити чрез трансфектиране на клетки с ДНК, взета от човешки туморни клетки. Активирането на ras гени е често срещано при някои химически индуцирани епителни карциноми при гризачи, което предполага активиране на тези гени от химически канцерогени. Доказана е важната роля на ras гените в регулирането на активирането, пролиферацията и диференциацията на нормални, нетуморни клетки, по-специално Т-лимфоцити. Идентифицирани са и други човешки протоонкогени, които действат основни функциив нормални нетуморни клетки. Изследване на протеини, кодирани от вируса

онкогени и техните нормални клетъчни хомолози, изяснява механизмите на функциониране на тези гени. Протеините, кодирани от ras протоонкогена, са свързани с вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. Тяхната функционална активност, която се състои в свързване на GTP, е проява на функционалната активност на GTP-свързващи или G протеини. Ras гените са филогенетично древни, присъстват не само в клетките на бозайници и други животни, но и в дрожди. Основната функция на техните продукти е да задействат митоген-активирания сигнален път, който е пряко включен в регулирането на клетъчната пролиферация и включва последователно каскадно активиране на MAPKKK (MAPKK фосфорилираща киназа; при гръбначни животни, серин-треонин протеин киназа Raf), MAPKK (MAPK фосфорилираща киназа; при гръбначните, при гръбначните - протеин киназа MEK; от англ. mitogen-activated и extracellularly aktived kinase) и MAPK (от англ. mitogen-activated protein kinase; при гръбначните - протеин киназа ERK; от англ. extracellular сигнал-регулирана киназа) протеин кинази. Следователно може да се окаже, че Ras трансформиращите протеини принадлежат към класа на променени G протеини, които предават конститутивен сигнал за растеж.

В клетъчното ядро ​​се намират протеини, кодирани от три други онкогена - myb, myc, fos. В някои, но не във всички клетки, нормалният myb хомолог се експресира в Gl фазата на клетъчния цикъл. Функционирането на другите два гена изглежда е тясно свързано с механизмите на действие на растежния фактор. Когато фибробластите със спрян растеж са изложени на произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, специфичен набор от гени (оценен на 10 до 30), включително протоонкогените c-fos и c-myc, започват да се експресират и нивата на клетъчната иРНК на тези гени се увеличават. Експресията на c-myc също се стимулира в Т- и В-лимфоцитите в покой след излагане на подходящи митогени. След като клетката навлезе в цикъла на растеж, експресията на c-myc остава почти постоянна. След като клетката загуби способността си да се дели (например, в случай на постмитотични диференцирани клетки), експресията на c-myc престава.

Пример за протоонкогени, които функционират като рецептори на растежен фактор, са гените, кодиращи рецепторите на епидермалния растежен фактор. При хората тези рецептори са представени от 4 протеина, обозначени като HER1, HER2, HER3 и HER4 (от англ. human епидермален растежфакторен рецептор). Всички рецепторни варианти имат подобна структура и се състоят от три домена: извънклетъчен лиганд-свързващ, трансмембранен липофилен и вътреклетъчен

Има тирозин протеин киназна активност и участва в предаването на сигнала в клетката. Рязко повишена експресия на HER2 е открита при рак на гърдата. Епидермалните растежни фактори стимулират пролиферацията, предотвратяват развитието на апоптоза, стимулират ангиогенезата и туморните метастази. Доказана е висока терапевтична ефикасност на моноклоналните антитела срещу извънклетъчния домен на HER2 ( лекарствен продукт trastuzumab, който е преминал клинични изпитвания в Съединените щати) за лечение на рак на гърдата.

Следователно, протоонкогените могат да функционират нормално като регулатори на „активирането“ на клетъчния растеж и диференциация и да служат като ядрени мишени за сигнали, генерирани от растежни фактори. Когато се променят или дерегулират, те могат да осигурят определящия стимул за нерегулиран клетъчен растеж и анормална диференциация, която характеризира неопластичните състояния. Обсъдените по-горе данни показват най-важната роля на протоон когените във функционирането на нормалните клетки, регулирането на тяхната пролиферация и диференциация. „Нарушаването” на тези механизми в клетъчната регулация (в резултат на действието на ретровируси, химически канцерогени, радиация и др.) може да доведе до злокачествена трансформация на клетката.

В допълнение към протоонкогените, които контролират клетъчната пролиферация, увреждането на инхибиращите растежа туморни супресорни гени играе важна роля в трансформацията на тумора.

(на английски: grow-inhibiting cancer-supressor genes), изпълняващи функцията на антионкогени. По-специално, в много тумори се откриват мутации в гена, кодиращ синтеза на протеина p53 (p53 туморен супресорен протеин), който задейства сигнални пътища в нормалните клетки, които участват в регулирането на клетъчния цикъл (спиране на прехода от G1 фаза до S фаза на клетъчния цикъл), индуциране на процеси на апоптоза, инхибиране на ангиогенезата. В туморни клетки на ретинобластом, остеосаркома, дребноклетъчен рак на белия дробняма синтез на ретинобластомния протеин (pRB протеин) поради мутация в RB гена, кодиращ този протеин. Този протеин участва в регулирането на G1 фазата на клетъчния цикъл. Мутацията на гените bcl-2 (анти-апоптотичен протеин В-клетъчен лимфом 2) също играе важна роля в развитието на тумори.

което води до инхибиране на апоптозата.

За възникването на тумор не по-малко важно от факторите, които го причиняват, е избирателната чувствителност на клетките към тези фактори. Установено е, че задължителна предпоставка за появата на тумор е наличието на деляща се популация в оригиналната тъкан.

движещи се клетки. Вероятно затова зрелите неврони на мозъка на възрастен, които напълно са загубили способността си да се делят, никога не образуват тумор, за разлика от глиалните елементи на мозъка. Следователно е ясно, че всички фактори, които насърчават тъканната пролиферация, също допринасят за образуването на неоплазма. Първото поколение делящи се клетки от силно диференцирани тъкани не е точно копие на родителските, високоспециализирани клетки, но се оказва „крачка назад“ в смисъл, че се характеризира с по-ниско ниво на диференциация и някои ембрионални характеристики . Впоследствие, в процеса на делене, те се диференцират в строго определена посока, като „узряват” до фенотипа, присъщ на дадена тъкан. Тези клетки имат по-малко твърда поведенческа програма от клетките с пълен фенотип; в допълнение, те могат да бъдат некомпетентни към определени регулаторни влияния. Естествено, генетичният апарат на тези клетки по-лесно преминава към пътя на туморна трансформация,

И те служат като директни мишени за онкогенни фактори. Преобразувайки се в елементи на неоплазма, те запазват някои характеристики, които характеризират етапа на онтогенетичното развитие, на който са били уловени в прехода към ново състояние. От тези позиции става ясно повишена чувствителносткъм онкогенни фактори на ембрионална тъкан, изцяло състояща се от незрели, делящи се

И диференциращи елементи. Това също до голяма степен определя явлениетотрансплацентарна бластогенеза:дози от бластомогенни химични съединения, безвредни за бременна жена, действат върху ембриона, което води до появата на тумори в бебето след раждането.

Етап на стимулиране на туморния растеж

След етапа на иницииране идва етапът на стимулиране на туморния растеж. На началния етап една клетка се дегенерира в туморна клетка, но е необходима цяла поредица от клетъчни деления, за да продължи туморният растеж. При тези многократни деления се образуват клетки с различна способност за автономен растеж. Клетките, които се подчиняват на регулаторните влияния на тялото, се унищожават и клетките, които са най-склонни към автономен растеж, получават предимства в растежа. Извършва се селекция, или селекция на най-автономните клетки и следователно най-злокачествените. Растежът и развитието на тези клетки се влияе от различни фактори - някои от тях ускоряват процеса, докато други, напротив, го инхибират, като по този начин предотвратяват развитието на тумора. Фактори, които самите

не са способни да инициират тумор, не са способни да предизвикат туморна трансформация, но стимулират растежа на вече съществуващи туморни клетки, те се наричат ​​кокарциногени. Те включват предимно фактори, които причиняват пролиферация, регенерация или възпаление. Това са фенол, карболов етер, хормони, терпентин, зарастващи рани, механични фактори, митогени, клетъчна регенерация и др. Тези фактори причиняват туморен растеж само след или в комбинация с канцероген, например рак на лигавицата на устните при пушачи на лула ( кокарциногенен механичен фактор), рак на хранопровода и стомаха (механични и термични фактори), рак на пикочния мехур (резултат от инфекция и дразнене), първичен чернодробен карцином (най-често въз основа на чернодробна цироза), рак на белия дроб (в цигарен дим, с изключение на канцерогени - бензпирен и нитрозамин, съдържат феноли, които действат като кокарциногени). Концепция съвместна карциногенезане трябва да се бърка с понятието синкарциногенеза, за които говорихме по-рано. Синкарциногенезата се разбира като синергичен ефект на канцерогените, т.е. вещества, способни да причиняват или индуцират тумори. Тези вещества могат да се заменят взаимно при индукция на тумор. Кокарциногенезата се отнася до фактори, които допринасят за канцерогенезата, но не са канцерогенни сами по себе си.

Етап на прогресия на тумора

След започване и стимулиране започва етапът на туморна прогресия. Прогресията е постоянно нарастване на злокачествените свойства на тумора по време на неговия растеж в тялото гостоприемник. Тъй като туморът е клонинг на клетки, произхождащи от една майчина клетка, следователно както растежът, така и прогресията на тумора се подчиняват на общите биологични закони на клоналния растеж. На първо място, няколко клетъчни пула или няколко групи клетки могат да бъдат разграничени в тумора: пул от стволови клетки, пул от пролифериращи клетки, пул от непролифериращи клетки и пул от губещи клетки.

Пул от стволови клетки. Тази популация от туморни клетки има три свойства: 1) способност за самоподдържане, т.е. способността да се запазва за неопределено време при липса на клетъчно снабдяване: 2) способността да се произвеждат диференцирани клетки; 3) способността за възстановяване на нормалния брой клетки след увреждане. Само стволовите клетки имат неограничен пролиферативен потенциал, докато нестволовите пролифериращи клетки неизбежно умират след поредица от деления. Следващия

Следователно стволовите клетки в туморите могат да бъдат определени като клетки, способни на неограничена пролиферация и възобновяване на растежа на тумора след увреждане, метастази и инокулация в други животни.

Пул от пролифериращи клетки. Пролиферативният пул (или фракция на растежа) е делът на клетките, участващи в момента в пролиферацията, т.е. в митотичния цикъл. Концепцията за пролиферативен пул в туморите стана широко разпространена през последните години. Той е от голямо значение във връзка с проблема за лечението на тумори. Това се дължи на факта, че много активни противотуморни агенти действат главно върху делящи се клетки и размерът на пролиферативния пул може да бъде един от факторите, определящи развитието на схеми за лечение на тумори. При изследване на пролиферативната активност на туморните клетки се оказа, че продължителността на цикъла на такива клетки е по-кратка, а пролиферативният пул от клетки е по-голям, отколкото в нормалната тъкан, но в същото време и двата показателя никога не достигат стойностите характеристика на регенерираща или стимулирана нормална тъкан. Нямаме право да говорим за рязко повишаване на пролиферативната активност на туморните клетки, тъй като нормалната тъкан може и пролиферира по време на регенерацията по-интензивно, отколкото туморът расте.

Пул от непролифериращи клетки . Представен от два вида клетки. От една страна, това са клетки, способни да се делят, но са напуснали клетъчния цикъл и са навлезли в G етапа 0 , или постнаталната фаза. Основният фактор, определящ появата на тези клетки в туморите, е недостатъчното кръвоснабдяване, което води до хипоксия. Туморната строма расте по-бавно от паренхима. Тъй като туморите растат, те превъзхождат собственото си кръвоснабдяване, което води до намаляване на пролиферативния пул. От друга страна, пулът от непролифериращи клетки е представен от зреещи клетки, т.е. Някои туморни клетки са способни на съзряване и узряване до зрели клетъчни форми. Въпреки това, по време на нормална пролиферация във възрастен организъм при липса на регенерация, има равновесие между делящи се и зреещи клетки. В това състояние 50% от клетките, образувани по време на деленето, се диференцират, което означава, че губят способността си да се възпроизвеждат. При туморите пулът от зреещи клетки намалява, т.е. По-малко от 50% от клетките се диференцират, което е предпоставка за прогресивен растеж. Механизмът на това разстройство остава неясен.

Пул от изгубени клетки.Феноменът на клетъчна загуба при тумори е известен отдавна и се определя от три различни процеса: клетъчна смърт, метастази, узряване и десквамация на клетките (по-характерно за тумори на стомашно-чревния тракт и кожата). Ясно е, че за повечето тумори основният механизъм на клетъчна загуба е клетъчната смърт. В туморите може да се случи по два начина: 1) при наличие на зона на некроза, клетките непрекъснато умират на границата на тази зона, което води до увеличаване на количеството на некротичния материал; 2) смърт на изолирани клетки далеч от зоната на некроза. Четири основни механизма могат да доведат до клетъчна смърт:

1) вътрешни дефекти на туморни клетки, т.е. дефекти на клетъчната ДНК;

2) съзряване на клетки в резултат на запазване в тумори на процес, характерен за нормалните тъкани; 3) недостатъчност на кръвоснабдяването, която възниква в резултат на забавяне на растежа на кръвоносните съдове спрямо растежа на тумора (най-важният механизъм на клетъчна смърт в тумори); 4) имунно унищожаване на туморни клетки.

Състоянието на горните групи от клетки, които изграждат тумора, определя прогресията на тумора. Законите на тази туморна прогресия са формулирани през 1949 г. от L. Foulds под формата на шест правила за развитие на необратими качествени промени в тумора, водещи до натрупване на злокачествено заболяване (злокачествено заболяване).

Правило 1. Туморите възникват независимо един от друг (злокачествените процеси протичат независимо един от друг в различни тумори на едно и също животно).

Правило 2. Прогресията при даден тумор не зависи от динамиката на процеса при други тумори на същия организъм.

Правило 3. Процесите на злокачествено заболяване не зависят от растежа на туморите

Бележки:

а) по време на първоначалната проява туморът може да бъде в различни стадии на злокачествено заболяване; б) необратими качествени промени, които настъпват в

тумори, не зависят от размера на тумора.

Правило 4. Туморната прогресия може да настъпи както постепенно, така и периодично, внезапно.

Правило 5. Прогресията на тумора (или промените в свойствата на тумора) се извършва в една (алтернативна) посока.

Правило 6. Туморната прогресия не винаги достига крайната си точка по време на живота на гостоприемника.

От всичко казано по-горе следва, че туморната прогресия е свързана с непрекъснатото делене на туморните клетки, в процеса на

Това води до появата на клетки, които се различават по своите свойства от първоначалните туморни клетки. На първо място, това се отнася до биохимични промени в туморната клетка: не толкова нови биохимични реакции или процеси възникват в тумора, а по-скоро промяна в съотношението между процесите, протичащи в клетките на нормалната, непроменена тъкан.

В туморните клетки се наблюдава намаляване на дихателните процеси (според Ото Варбург, 1955 г., нарушеното дишане е в основата на туморната трансформация на клетката). Енергийният дефицит в резултат на намаленото дишане принуждава клетката по някакъв начин да попълни загубите на енергия. Това води до активиране на аеробна и анаеробна гликолиза. Причините за увеличаване на интензивността на гликолизата са повишаване на хексокиназната активност и липсата на цитоплазмена глицерофосфат дехидрогеназа. Смята се, че около 50% от енергийните нужди на туморните клетки се задоволяват чрез гликолиза. Образуването на продукти от гликолиза (млечна киселина) в туморната тъкан причинява ацидоза. Разграждането на глюкозата в клетката също се извършва по пътя на пентозофосфата. От окислителните реакции в клетката настъпва разпадането мастни киселинии аминокиселини. В тумора рязко се повишава активността на анаболните ензими на метаболизма на нуклеиновите киселини, което показва увеличаване на техния синтез.

Повечето туморни клетки пролиферират. Поради повишената клетъчна пролиферация се увеличава протеиновият синтез. Въпреки това, в туморната клетка, в допълнение към обичайните клетъчни протеини, започват да се синтезират нови протеини, които липсват в нормалната оригинална тъкан; това е следствие дедиференциациятуморните леви клетки, по свойствата си те започват да се доближават до ембрионалните клетки и прекурсорните клетки. Тумор-специфичните протеини са подобни на ембрионалните протеини. Определянето им е важно за ранната диагностика на злокачествените новообразувания. Като пример можем да цитираме подчертания Ю.С. Татаринов и Г.И. Abelev е фетопротеин, който не се открива в кръвния серум на здрави възрастни, но се открива с голяма консистенция при някои форми на рак на черния дроб, както и при прекомерна регенерация на черния дроб в условия на увреждане. Ефективността на предложената от тях реакция беше потвърдена от тестове от СЗО. Друг протеин, изолиран от Yu.S. Татарин е трофобластен 1-гликопротеин, чийто повишен синтез се наблюдава при тумори и бременност. Определянето на карциноембрионални бели е от голямо диагностично значение.

ков с различно молекулно тегло, карциноембрионален антиген и др.

В същото време нарушението на структурата на ДНК води до факта, че клетката губи способността си да синтезира някои протеини, които синтезира при нормални условия. И тъй като ензимите са протеини, клетката губи редица специфични ензими и, като следствие, редица специфични функции. На свой ред, това води до подравняване или изравняване на ензимния спектър на различни клетки, които изграждат тумора. Туморните клетки имат относително равномерен ензимен спектър, което е отражение на тяхната дедиференциация.

Възможно е да се идентифицират редица свойства, специфични за туморите и техните съставни клетки.

1. Неконтролирана клетъчна пролиферация. Това свойство е неразделна характеристика на всеки тумор. Туморът се развива за сметка на ресурсите на тялото и с прякото участие на хуморални фактори организъм гостоприемник, но този растеж не е причинен или обусловен от неговите нужди; напротив, развитието на тумор не само не поддържа хомеостазата на тялото, но има и постоянна тенденция да я нарушава. Това означава, че под неконтролиран растеж разбират растеж, който не се определя от нуждите на тялото. В същото време локалните и системните ограничаващи фактори могат да повлияят на тумора като цяло, да забавят темпа на растеж и да определят броя на клетките, които пролиферират в него. Забавянето на растежа на тумора може да се случи и по пътя на нарастващото разрушаване на туморните клетки (както например при хепатомите на мишки и плъхове, които губят до 90% от разделените клетки по време на всеки митотичен цикъл). Днес вече нямаме право да говорим, както нашите предшественици 10–20 преди години, че туморните клетки изобщо не са чувствителни към регулаторни стимули и влияния. Така доскоро се смяташе, че туморните клетки напълно губят способността си да се подлагат на контактно инхибиране, т.е. не реагират на ограничаващото деленето влияние на съседните клетки (деляща се клетка при контакт със съседна клетка при нормални условия спира да се дели). Оказа се, че туморната клетка все още запазва способността си да претърпи контактно инхибиране, само че ефектът настъпва, когато концентрацията на клетките е по-висока от нормалната и когато туморната клетка влезе в контакт с нормалните клетки.

Туморната клетка също се подчинява на инхибиращото пролиферацията действие на инхибиторите на пролиферацията, образувани от зрели клетки (например цитокини и регулатори с ниско молекулно тегло). Влияят на туморния растеж и cAMP, cGMP, простагландини: cGMP

стимулира клетъчната пролиферация, а cAMP я инхибира. В тумора балансът се измества към cGMP. Простагландините влияят върху пролиферацията на туморните клетки чрез промяна на концентрацията на циклични нуклеотиди в клетката. И накрая, растежът на тумора може да бъде повлиян от серумни растежни фактори, които се наричат ​​поетини. различни метаболити, доставени до тумора чрез кръв.

Пролиферацията на туморните клетки е силно повлияна от клетките и междуклетъчното вещество, които формират основата на „микросредата“ на тумора. Така тумор, който расте бавно на едно място на тялото, когато се трансплантира на друго място, започва да расте бързо. Например, доброкачествен папилом на Шуп на заек, когато се трансплантира на същото животно, но в други части на тялото (мускули, черен дроб, далак, стомах, под кожата), се превръща в силно злокачествен тумор, който, инфилтрирайки се и унищожаване на съседни тъкани, за кратко време води до смърт на тялото.

В човешката патология има етапи, когато клетките на лигавицата навлизат в хранопровода и се вкореняват в него. Такава „дистопична“ тъкан има тенденция да образува тумори.

Туморните клетки обаче губят горната „граница” на броя на деленията си (т.нар. Highflick limit). Нормалните клетки се делят до определена максимална граница (при бозайници в условия на клетъчна култура - до 30-50 деления), след което умират. Туморните клетки придобиват способността да се делят безкрайно. Резултатът от това явление е обезсмъртяването („безсмъртието“) на даден клетъчен клонинг (с ограничен живот на всяка отделна клетка, която го съставя).

Следователно, нерегулираният растеж трябва да се счита за основна характеристика на всеки тумор, докато всички следните знаци, за които ще стане дума, са вторични – резултат от туморна прогресия.

2. Анаплазия (от гръцки ana - обратно, противоположно и plasis - образуване), катаплазия. Много автори смятат, че анаплазията или намаляването на нивото на тъканна диференциация (морфологични и биохимични характеристики) след нейната неопластична трансформация е характерна черта на злокачествен тумор. Туморните клетки губят способността, характерна за нормалните клетки, да образуват специфични тъканни структури и да произвеждат специфични вещества. Катаплазията е сложен феномен и не може да се обясни само със запазването на характеристиките на незрялост, съответстващи на етапа на клетъчната онтогенеза, на който е била изпреварена от непластична трансформация. Този процес засяга тумора

клетки не в същата степен, което често води до клетки, които нямат двойници в нормалната тъкан. В такива клетки има мозайка от запазени и загубени характеристики на клетки с дадено ниво на зрялост.

3. Атипия. Анаплазията е свързана с атипизъм (от гръцки а - отричане и typos - примерен, типичен) на туморни клетки. Има няколко вида атипия.

Атипично размножаване, причинено от споменатия по-горе нерегулиран клетъчен растеж и загуба на горната граница или „лимит” на броя на техните деления.

Атипия на диференциация, проявяваща се в частично или пълно инхибиране на узряването на клетките.

Морфологична атипия, която е разделена на клетъчна и тъканна. При злокачествените клетки има значителна вариабилност в размера и формата на клетките, размера и броя на отделните клетъчни органели, съдържанието на ДНК в клетките, формата

И брой хромозоми. При злокачествените тумори, наред с клетъчната атипия, възниква тъканен атипизъм, който се изразява в това, че в сравнение с нормалните тъкани, злокачествените тумори имат различна форма и размер тъканни структури. Например, размерът и формата на жлезистите клетки в тумори от аденокарциноми на жлезистата тъкан се различават рязко от оригиналните нормални тъкани. Тъканният атипизъм без клетъчен атипизъм е характерен само за доброкачествени тумори.

Метаболитна и енергийна атипия, която включва: интензивен синтез на онкопротеини („тумор-продуциращи” или „туморни” протеини); намален синтез и съдържание на хистони (транскрипционни супресорни протеини); образование, което не е характерно за зрелите

клетки от ембрионални протеини (включително фетопротеин); промяна на метода на ресинтеза на АТФ; появата на субстратни „капани“, които се проявяват чрез повишено усвояване и потребление на глюкоза за производство на енергия, аминокиселини за изграждането на цитоплазмата, холестерол за изграждане на клетъчните мембрани, както и -токоферол и други антиоксиданти за защита срещу свободни радикали и стабилизиране на мембраните; намаляване на концентрацията на вътреклетъчния месинджър cAMP в клетката.

Физикохимична атипия, която се свежда до увеличаване на съдържанието на вода и калиеви йони в туморните клетки на фона на намаляване на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони. В същото време увеличаването на водното съдържание улеснява дифузията на метаболитни субстрати

вътре в клетките и нейните продукти навън; намаляване на съдържанието на Ca2+ намалява междуклетъчна адхезия, а повишаването на концентрацията на K+ предотвратява развитието на вътреклетъчна ацидоза, причинена от повишена гликолиза и натрупване на млечна киселина в периферната, нарастваща зона на тумора, тъй като има интензивно освобождаване на K+ и протеин от разлагащите се структури.

Функционална атипия, характеризираща се с пълна или частична загуба на способността на туморните клетки да произвеждат специфични продукти (хормони, секрети, влакна); или неадекватно, неподходящо увеличение на това производство (например, увеличаване на синтеза на инсулин от инсулинома, тумор от клетките на панкреатичните острови на Лангерханс); или "извращение" на отбелязаната функция (синтез от туморни клетки на рак на гърдата на хормона на щитовидната жлеза - калциотонин или синтез от туморни клетки на рак на белия дроб на хормони на предния лоб на хипофизната жлеза - адренокортикотропен хормон, антидиуретичен хормон и др.) . Функционалният атипизъм обикновено се свързва с биохимичен атипизъм.

Антигенен атипизъм, който се проявява в антигенно опростяване или, обратно, в появата на нови антигени. В първия случай има загуба от туморни клетки на антигени, присъстващи в първоначалните нормални клетки (например загуба на орган-специфичен чернодробен h-антиген от туморни хепатоцити), а в

вторият е появата на нови антигени (например -фетопротеин).

Нетипично "взаимодействие" на туморните клетки с тялото, което се състои в това, че клетките не участват в координираната взаимосвързана дейност на органите и тъканите на тялото, а напротив, нарушават тази хармония. Например, комбинация от имуносупресия, намаляване на антитуморната резистентност и потенциране на туморния растеж от имунната система води до „бягство“ на туморните клетки от системата за имунно наблюдение. Секреция на хормони и други биологично активни вещества от туморните клетки, лишаване на организма от незаменими аминокиселини, антиоксиданти, стрес ефект на тумора и др. влоши ситуацията.

4. Инвазивност и деструктивен растеж. Способността на туморните клетки да растат (инвазивност) в околните здрави тъкани (деструктивен растеж) и да ги унищожават е характерно свойство на всички тумори. Туморът предизвиква растеж съединителната тъкан, а това води до образуването на подлежащата туморна строма, като „матрица“, без която развитието на тумора е невъзможно. Нови клетки

баня от съединителна тъкан, от своя страна, стимулират пролиферацията на туморни клетки, които прорастват в нея, освобождавайки някои биологично активни вещества. Свойствата на инвазивност, строго погледнато, са неспецифични за злокачествените тумори. Подобни процеси могат да се наблюдават при нормални възпалителни реакции.

Инфилтриращият туморен растеж води до разрушаване на нормалната тъкан в съседство с тумора. Неговият механизъм е свързан с освобождаването на протеолитични ензими (колагеназа, катепсин В и др.), освобождаването на токсични вещества и конкуренцията с нормалните клетки за енергия и пластичен материал (по-специално глюкоза).

5. Хромозомни аномалии. Те често се намират в туморните клетки и могат да бъдат един от механизмите за прогресия на тумора.

6. Метастази(от гръцки meta - среда, statis - положение). Разпространението на туморни клетки чрез отделяне от основния фокус е основната характеристика на злокачествените тумори. Обикновено активността на туморната клетка не завършва в първичния тумор; рано или късно туморните клетки мигрират от компактната маса на първичния тумор, транспортират се с кръв или лимфа и се установяват някъде в лимфен възел или друга тъкан. Има редица причини за миграцията.

Важна причина за заселване е обикновената липса на пространство (пренаселеността води до миграция): вътрешно наляганев първичния тумор продължава да се увеличава, докато клетките започнат да се изтласкват от него.

Клетките, навлизащи в митоза, стават закръглени и до голяма степен губят връзки с околните клетки, отчасти поради нарушаване на нормалната експресия на клетъчни адхезионни молекули. Тъй като в тумора се делят едновременно значителен брой клетки, техните контакти в дадена малка област отслабват и такива клетки могат да изпаднат от общата маса по-лесно от нормалните.

С напредването на туморните клетки те все повече придобиват способността да растат автономно, което ги кара да се отделят от тумора.

Разграничават се следните пътища на метастази: лимфогенен, хематогенен, хематолимфогенен, "кухинен" (прехвърляне на туморни клетки чрез течности в телесни кухини, например гръбначно-мозъчна течност), имплантация (директен преход на туморни клетки от повърхността на тумора към повърхност на тъкан или орган).

Дали туморът ще метастазира и ако да, кога, се определя от свойствата на туморните клетки и тяхната непосредствена среда. Въпреки това, организмът гостоприемник играе важна роля при определянето къде ще мигрира освободената клетка, къде ще се установи и кога ще образува зрял тумор. Клиницистите и експериментаторите отдавна отбелязват, че метастазите в тялото се разпространяват неравномерно, като очевидно се отдава предпочитание на определени тъкани. По този начин далакът почти винаги избягва тази съдба, докато черният дроб, белите дробове и лимфните възли са предпочитани места за установяване на метастатични клетки. Пристрастяването на някои туморни клетки към определени органи понякога достига крайно изразено. Например, мишият меланом е описан със специален афинитет към белодробната тъкан. При трансплантиране на такъв меланом в мишка, в чиято лапа е бил имплантиран преди това белодробна тъкан, меланомът расте само в белодробната тъкан, както в имплантираната област, така и в нормалния бял дроб на животното.

В някои случаи туморните метастази започват толкова рано и с такъв първичен тумор, че изпреварват растежа си и всички симптоми на заболяването са причинени от метастази. Дори при аутопсия понякога е невъзможно да се открие първичният източник на метастази сред много туморни огнища.

Самият факт на наличието на туморни клетки в лимфните и кръвоносните съдове не предопределя развитието на метастази. Има много случаи, когато на определен етап от заболяването, най-често под въздействието на лечението, те изчезват от кръвта и метастазите не се развиват. Повечето туморни клетки циркулират в съдово легло, след определен период от време умира. Друга част от клетките умират под въздействието на антитела, лимфоцити и макрофаги. И само най-малката част от тях намира благоприятни условия за своето съществуване и размножаване.

Метастазите се разграничават между органни, регионални и далечни. Интраорганните метастази са туморни клетки, които са се отделили, установили са се в тъканите на същия орган, в който е нараснал туморът, и са получили вторичен растеж. Най-често такива метастази възникват по лимфогенен път. Регионалните метастази са тези, които се намират в лимфните възли близо до органа, в който е нараснал туморът. В началните етапи на туморния растеж лимфните възли реагират с нарастваща хиперплазия на лимфоидната тъкан и ретикуларните клетъчни елементи. Сенсибилизирани лимфоидни клетки по време на развитие туморен процесмигрират от регионалните лимфни възли към по-отдалечени.

С развитието на метастази в лимфните възли, пролиферативните и хиперпластичните процеси в тях намаляват, настъпва дегенерация на клетъчните елементи на лимфните възли и пролиферация на туморни клетки. Лимфните възли се увеличават. Отдалечените метастази означават дисеминация или генерализация на туморния процес и са извън обсега на радикално терапевтично действие.

7. Повторение(от латински recedivas - връщане; повторно развитие на болестта). Основава се на: а) непълно отстраняване на туморни клетки по време на лечението, б) имплантиране на туморни клетки в околната нормална тъкан, в) трансфер на онкогени в нормални клетки.

Изброените свойства на туморите определят характеристиките на туморния растеж и протичането на туморното заболяване. В клиниката е обичайно да се разграничават два вида туморен растеж: доброкачествен и злокачествен, които имат следните свойства.

За доброкачествен растежОбикновено се характеризира с бавен растеж на тумора с тъканна експанзия, липса на метастази, запазване на структурата на оригиналната тъкан, ниска митотична активност на клетките и преобладаване на тъканна атипия.

За злокачествен растежОбикновено се характеризира с бърз растеж с разрушаване на оригиналната тъкан и дълбоко проникване в околните тъкани, чести метастази, значителна загуба на структурата на оригиналната тъкан, висока митотична и амитотична активност на клетките и преобладаване на клетъчна атипия.

Едно просто изброяване на характеристиките на доброкачествения и злокачествен растеж показва условността на такова разделение на тумори. Тумор, характеризиращ се с доброкачествен растеж, локализиран в жизненоважни органи, представлява не по-малка, ако не и по-голяма опасност за тялото от злокачествен тумор, локализиран далеч от жизненоважни органи. важни органи. Освен това доброкачествените тумори, особено тези от епителен произход, могат да станат злокачествени. Често е възможно да се проследи злокачествеността на доброкачествени образувания при хора.

От гледна точка на механизмите на прогресия на тумора, доброкачественият растеж (т.е. доброкачествен тумор) е етап от тази прогресия. Не може да се твърди, че доброкачественият тумор във всички случаи служи като задължителен етап от развитието на злокачествен тумор, но несъмненият факт, че това се случва често, оправдава идеята за доброкачествен туморкато една от началните фази на прогресията. Известно е, че туморите

през целия живот на тялото не стават злокачествени. По правило това са много бавно растящи тумори и е възможно тяхното злокачествено образуване да изисква време, надхвърлящо очакваната продължителност на живота на организма.

Принципи на класификация на туморите

Според клиничното протичане всички тумори се разделят на доброкачествени и злокачествени.

Според хистогенетичния принцип, който се основава на определяне дали туморът принадлежи към специфичен тъканен източник на развитие, туморите се разграничават:

епителна тъкан;

съединителната тъкан;

мускулна тъкан;

меланин-образуваща тъкан;

нервна система и менинги;

кръвоносни системи;

тератоми.

Според хистологичния принцип, който се основава на тежестта на атипията, се разграничават зрели тумори (с преобладаване на тъканна атипия) и незрели (с преобладаване на клетъчна атипия).

Въз основа на онкологичния принцип туморите се характеризират според Международната класификация на болестите.

В зависимост от разпространението на процеса се вземат предвид характеристиките на първичната лезия, метастазите в лимфните възли и далечните метастази. Използва се международната система TNM, където Т (тумор)

– характеристика на тумора, N (nodus) – наличие на метастази в лимфните възли, M (metastasis) – наличие на далечни метастази.

Имунна система и туморен растеж

Туморните клетки променят своя антигенен състав, което е показано многократно (по-специално в трудовете на академик Л. А. Зилбер, който основава първата научна лаборатория по туморна имунология у нас през 50-те години на 20 век). Следователно процесът неизбежно трябва да включва имунната система, една от най-важните функции на която е цензурата, т.е. идентифициране и унищожаване на „чужди“ в тялото. Туморните клетки, които са променили своя антигенен състав, представляват това „чуждо“, което трябва да бъде унищожено

ну. Туморната трансформация се случва постоянно и относително често през целия живот, но имунни механизмипремахване или потискане на пролиферацията на туморни клетки.

Имунохистохимичният анализ на тъканни срезове на различни човешки и животински тумори показва, че те често са инфилтрирани от клетки на имунната система. Установено е, че при наличие на Т лимфоцити, NK клетки или миелоидни дендритни клетки в тумора, прогнозата е значително по-добра. Например, петгодишната преживяемост при пациенти с рак на яйчниците в случай на откриване на Т-лимфоцити в тумор, отстранен по време на операция, е 38%, а при липса на Т-лимфоцитна инфилтрация на тумора е само 4,5%. При пациенти с рак на стомаха същият показател за туморна инфилтрация от NK клетки или дендритни клетки е съответно 75% и 78%, а при ниска инфилтрация на тези клетки съответно 50% и 43%.

Обикновено има две групи механизми на противотуморен имунитет: естествена резистентност и развитие на имунен отговор.

Водещата роля в механизмите на естествената резистентност принадлежи на NK клетките, както и на активираните макрофаги и гранулоцити. Тези клетки имат естествена и зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност спрямо туморните клетки. Поради факта, че проявата на този ефект не изисква продължителна диференциация и антиген-зависима пролиферация на съответните клетки, механизмите на естествената резистентност образуват първия ешелон на противотуморната защита на организма, тъй като те винаги се включват в него незабавно. .

Основна роля в елиминирането на туморните клетки по време на развитието на имунния отговор играят ефекторните Т-лимфоцити, които образуват втория ешелон на защитата. Трябва да се подчертае, че за развитието на имунен отговор, водещ до увеличаване на броя на цитотоксичните Т-лимфоцити (синоним: Т-лимфоцити убийци) и Т-ефекторите на свръхчувствителност от забавен тип (синоним: активиран провъзпалителен Th1 лимфоцити), отнема от 4 до 12 дни. Това се дължи на процесите на активиране, пролиферация и диференциация на клетките на съответните Т-лимфоцитни клонове. Въпреки продължителността на развитие на имунния отговор, именно този отговор осигурява втория ешелон на защитата на организма. Последното, поради високата специфичност на рецепторите за разпознаване на антигени на Т-лимфоцитите, значително увеличение (хиляди до стотици хиляди пъти) на броя на клетките на съответните клонове в резултат на пролиферация и диференциация

цитиране на предшественици, много по-селективно и ефективно. По аналогия с действащите в момента оръжейни системи на армиите на различни страни, механизмите на естествена устойчивост могат да бъдат сравнени с танковите армии, а ефекторните Т-лимфоцити могат да бъдат сравнени с високоточни космически оръжия.

Наред с увеличаването на броя на ефекторните Т-лимфоцити и тяхното активиране по време на развитието на имунен отговор към туморни антигени, в резултат на взаимодействието на Т- и В-лимфоцити, клонално активиране, пролиферация и диференциация на В-лимфоцити в плазмени клетки, произвеждащи възникват антитела. Последните в повечето случаи не инхибират растежа на туморите, а напротив, те могат да засилят растежа им (феноменът на имунологично усилване, свързан с "екранирането" на туморните антигени). В същото време антителата могат да участват в антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност. Туморните клетки с фиксирани върху тях IgG антитела се разпознават чрез рецептора за Fc фрагмента на IgG (Fc RIII, CD16) от NK клетките. При липса на сигнал от инхибиторния рецептор на убиеца (в случай на едновременно намаляване на експресията на молекули на хистосъвместимост от клас I от туморни клетки в резултат на тяхната трансформация), NK клетките лизират целевата клетка, покрита с антитела. Антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност може също да включва естествени антитела, които присъстват в тялото в нисък титър преди контакт със съответния антиген, т.е. преди развитието на имунен отговор. Образуването на естествени антитела е следствие от спонтанната диференциация на съответните клонове на В-лимфоцити.

За развитието на клетъчно-медииран имунен отговор е необходимо пълно представяне на антигенни пептиди в комплекс с молекули на главния комплекс за хистосъвместимост I (за цитотоксични Т лимфоцити) и клас II (за Th1 лимфоцити) и допълнителни костимулиращи сигнали (по-специално сигнали включващи CD80/CD86). Т-лимфоцитите получават този набор от сигнали чрез взаимодействие с професионални антиген-представящи клетки (дендритни клетки и макрофаги). Следователно, за развитието на имунен отговор е необходима туморна инфилтрация не само с Т-лимфоцити, но и с дендритни и NK клетки. Активираните NK клетки лизират туморни клетки, които експресират лиганди за рецептори, активиращи убийци, и имат намалена експресия на молекули на основния комплекс на хистосъвместимост от клас I (последните действат като лиганд за рецептори, инхибиращи убийци). Активирането на NK клетки също води до секреция на IFN-, TNF-,

гранулоцит-моноцит колония-стимулиращ фактор (GM-CSF), хемокини. На свой ред тези цитокини активират дендритни клетки, които мигрират към регионалните лимфни възли и предизвикват развитието на имунен отговор.

При нормално функциониранеимунната система, вероятността за оцеляване на единични трансформирани клетки в тялото е много ниска. Повишава се при някои вродени имунодефицитни заболявания, свързани с дисфункция на естествените резистентни ефектори, излагане на имуносупресивни лекарства, със стареенето. Експозициите, които потискат имунната система, насърчават развитието на тумори и обратно. Самият тумор има изразен имуносупресивен ефект и рязко инхибира имуногенезата. Това действие се осъществява чрез синтеза на цитокини (IL-10, трансформиращ растежен фактор-), нискомолекулни медиатори (простагландини), активиране на CD4+ CD25+ FOXP3+ регулаторни Т-лимфоцити. Експериментално е доказана възможността за директен цитотоксичен ефект на туморните клетки върху клетките на имунната система. Като се има предвид горното, нормализирането на функциите на имунната система при тумори е необходим компонент в комплексното патогенетично лечение.

Лечението, в зависимост от вида на тумора, неговия размер, разпространение и наличието или липсата на метастази, включва операция, химиотерапия и лъчетерапия, които сами по себе си могат да имат имуносупресивен ефект. Корекцията на функциите на имунната система с имуномодулатори трябва да се извършва само след края на лъчетерапията и / или химиотерапията (опасността от развитие на лекарствено индуциран имунологичен толеранс към туморни антигени в резултат на унищожаване на антитуморни клонове на Т- лимфоцити, когато тяхната пролиферация е активирана преди прилагане на цитостатици). При липса на последваща химиотерапия или лъчева терапия, използването на имуномодулатори в ранния следоперативен период (например миелопиден лимфотропен, имунофан, полиоксидоний) може значително да намали броя на следоперативните усложнения.

Понастоящем подходите за имунотерапия на неоплазми се развиват интензивно. Тестват се методи за активна специфична имунотерапия (прилагане на ваксини от туморни клетки, техни екстракти, пречистени или рекомбинантни туморни антигени); активна неспецифична имунотерапия (прилагане на BCG ваксина, ваксина на основата на Corynebacterium parvum и други микроорганизми за получаване на адювантен ефект и преминаване

Определянето и оценката на тежестта на лечението на това заболяване е достъпно за всяка медицинска институция. Понятието „синдром на системен възпалителен отговор” е прието като термин от международната общност на лекари от различни специалности в повечето страни по света.

Симптоми за развитие на синдром на системен възпалителен отговор

Честотата на заболяването при пациентите достига 50% според статистиката. В същото време при пациенти с висока температуратела (това е един от симптомите на синдрома), разположени в интензивното отделение, синдром на системен възпалителен отговор се наблюдава при 95% от пациентите.

Синдромът може да продължи само няколко дни, но може да съществува по-дълго време, докато нивата на цитокини и азотен оксид (NO) в кръвта намалеят, докато се възстанови балансът между провъзпалителните и противовъзпалителните цитокини и възстановява се функцията на имунната система да контролира производството на цитокини.

С намаляване на хиперцитокинемията симптомите на системния възпалителен отговор могат постепенно да отшумят; в тези случаи рискът от развитие на усложнения рязко намалява и възстановяването може да се очаква през следващите дни.

Симптоми на тежък синдром на системен възпалителен отговор

При тежки форми на заболяването има пряка зависимост между съдържанието на цитокини в кръвта и тежестта на състоянието на пациента. Про- и противовъзпалителните медиатори могат в крайна сметка взаимно да засилят своите патофизиологични ефекти, създавайки нарастващ имунологичен дисонанс. Именно при тези условия възпалителните медиатори започват да имат увреждащ ефект върху клетките и тъканите на тялото.

Сложното взаимодействие на цитокини и цитокин-неутрализиращи молекули в синдрома на системния възпалителен отговор вероятно определя клиничните прояви и хода на сепсиса. Дори тежкият системен отговор към възпалителния синдром не трябва да се счита за сепсис, освен ако пациентът няма първичен източник на инфекция ( входна порта), бактериемия, потвърдена чрез изолиране на бактерии от кръвта по време на множество култури.

Сепсисът като признак на системен отговор на възпалителния синдром

Сепсис как клиничен симптомСиндромът е труден за дефиниране. Консенсусната група на американските лекари определя сепсиса като много тежка формасиндром на системен отговор към възпаление при пациенти с първичен фокус на инфекция, потвърден с хемокултура, при наличие на признаци на депресия на функцията на централната нервна система и полиорганна недостатъчност.

Не трябва да забравяме за възможността за развитие на сепсис дори при липса на първичен източник на инфекция. В такива случаи микроорганизми и ендотоксини могат да се появят в кръвта поради транслокация чревни бактериии ендотоксини в кръвта.

Тогава червата се превръщат в източник на инфекция, което не е взето предвид при търсенето на причините за бактериемия. Транслокацията на бактерии и ендотоксини от червата в кръвния поток става възможна, когато бариерната функция на чревната лигавица е нарушена поради исхемия на стените по време на

• перитонит,
• остра чревна непроходимост,
• и други фактори.

При тези условия червата със синдрома на системния възпалителен отговор стават подобни на „недренирана гнойна кухина“.

Усложнения на синдрома на системния възпалителен отговор

Съвместно проучване, включващо няколко медицински центъра в Съединените щати, показва, че от общия брой пациенти със синдром на системен възпалителен отговор само 26% са развили сепсис и 4% - септичен шок. Смъртността нараства в зависимост от тежестта на синдрома. При синдрома на тежък системен възпалителен отговор той е 7%, при сепсис - 16%, а при септичен шок - 46%.

Характеристики на лечението на синдрома на системния отговор към възпаление

Познаването на патогенезата на синдрома ни позволява да разработим антицитокинова терапия, профилактика и лечение на усложнения. За тези цели при лечението на заболяването се използва следното:

моноклонални антитела срещу цитокини,

антитела срещу най-активните провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-6, тумор некрозисфактор).

Има съобщения за добра ефективност на плазмената филтрация през специални колони, които позволяват отстраняването на излишните цитокини от кръвта. За инхибиране на цитокин-продуциращата функция на левкоцитите и намаляване на концентрацията на цитокини в кръвта при лечението на синдром на системен възпалителен отговор, те се използват (макар и не винаги успешно) големи дозистероидни хормони. Най-важната роля в лечението на пациенти със симптоми на синдрома принадлежи на навременното и адекватно лечение на основното заболяване, цялостната профилактика и лечение на дисфункция на жизненоважни органи.

Сред хирургичните заболявания, острите възпалителни заболявания на коремната и гръдна кухина, меките тъкани на тялото. Напредъкът в молекулярната биология осигури основата за преразглеждане на предишните идеи за същността на възпалението и регулирането на имунния отговор към него. Установено е, че универсалният механизъм, който определя физиологичните и патологичните процеси в организма, са междуклетъчните взаимоотношения.

Основната роля в регулацията на междуклетъчните взаимоотношения се играе от група протеинови молекули, наречена цитокинова система. В тази връзка сметнахме за уместно, преди да изложим конкретни проблеми на възпалителните заболявания, да дадем кратка информацияза съвременните представи за същността на възпалението и регулацията на имунния отговор към него.

Реакцията на организма към възпалението, независимо от локализацията на възпалителния процес, се развива в съответствие с общите модели, характерни за всяко остро възпаление. Възпалителният процес и реакцията към него се развиват с участието на множество възпалителни медиатори,включително цитокиновата система, по същите модели, както по време на въвеждането на инфекция, така и под въздействието на травма, огнища на тъканна некроза, изгаряния и някои други фактори.

Клиничните прояви на остри възпалителни заболявания, наред със симптомите, общи за възпалението, имат специфични симптоми, причинени от увреждане на един или друг орган, неговата локализация: например при остър апендицит и остър холецистит общите симптоми, характерни за възпалението, са болка, повишено тяло температура, левкоцитоза и ускорен пулс. Физическият преглед разкрива симптоми, специфични за всяко заболяване, което позволява да се разграничи едно заболяване от друго. Реакцията на организма при възпаление, при което функциите на жизненоважни системи на тялото не са нарушени,Наречен местен.

При флегмон или гангрена на засегнатия орган симптомите, характерни за възпалението, стават по-изразени и обикновено започват да се появяват признаци на дисфункция на жизненоважни системи на тялотопод формата на значителна тахикардия, тахипнея, хипертермия, висока левкоцитоза. Отговорът на тежко възпаление е системен и протича като тежко общо заболяваневъзпалителен характер, включващ почти всички системи на тялото в отговора. Този тип реакция, както е предложено от помирителната комисия на американските хирурзи (1992 г.), се нарича синдром на системния отговор на организма към възпаление (Sys­ актуален Възпалителни Отговор Синдром - господа).

Възпалението е адаптивна реакция на организма, насочена към унищожаване на агента, който е причинил възпалителния процес и възстановяване на увредената тъкан.

Възпалителният процес, който се развива със задължителното участие на възпалителни медиатори, може да бъде придружен предимно от локална реакция с типични локални прояви на заболяването и умерена, незабележима обща реакция на органите и системите на тялото. Местната реакция защитава тялото, освобождава го от патогенни фактори, разграничава „чуждото“ от „своето“, което допринася за възстановяването.

Медиатори на възпаление. INтази група включва много активни химични съединения: 1) цитокини (провъзпалителни и противовъзпалителни); 2) интерферони; 3) ейкозаноиди; 4) активни кислородни радикали; 5) кръвноплазмен комплемент; 6) биологично активни вещества и хормони на стреса (хистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазопресин, простагландини, растежен хормон); 7) тромбоцитен активиращ фактор; 8) азотен оксид (N0) и др.

Възпалението и имунитетът функционират в тясно взаимодействие, те почистват вътрешната среда на тялото както от чужди елементи, така и от увредени, променени тъкани, последвано от тяхното отхвърляне Иотстраняване на последствията от щетите. Нормално функциониращите контролни механизми на имунната система предотвратяват неконтролираното освобождаване на цитокини и други възпалителни медиатори и осигуряват адекватен локален отговор на процеса (виж диаграмата).

Локална реакция на тялото към възпаление.Проникването на инфекция и излагането на други увреждащи фактори предизвикват активиране на комплемента, което от своя страна насърчава синтеза на С-реактивни протеини (С-3, С-5), стимулира производството на тромбоцитен активиращ фактор, образуването на опсонини, участващи в процес на фагоцитоза и хемотаксис. Основната задача на възпалителния фагоцитен отговор е да премахне микроорганизмите и да ограничи възпалението. През този период може да се появи преходна бактериемия. Микроорганизмите, попаднали в кръвта, се унищожават от неутрофилни левкоцити, макрофаги, които циркулират свободно в кръвта и клетки на Купфер, които действат като макрофаги. Най-важната роля в отстраняването на микроорганизми и други чужди вещества, както и в производството на цитокини и различни възпалителни медиатори, принадлежи на активираните макрофаги, както свободно циркулиращи в кръвта, така и резидентни, фиксирани в черния дроб, далака, белите дробове и други органи. Трябва да се подчертае, че клетките на Купфер, които принадлежат към резидентните макрофаги, съставляват повече от 70% от всички макрофаги в тялото. Те играят основна роля за отстраняване на микроорганизми в случай на преходна или персистираща бактериемия, продукти от разпада на протеини, ксеногенни вещества и неутрализиране на ендотоксини.

Едновременно с активирането на комплемента настъпва активиране на неутрофили и макрофаги. Неутрофилите са първите фагоцитни клетки, които се появяват на мястото на възпалението, освобождавайки реактивни кислородни радикали, които водят до увреждане и същевременно активиране на ендотелните клетки. Неутрофилите започват да секретират провъзпалителни и противовъзпалителни интерлевкини (IL), свързани с цитокиновата система. В същото време противовъзпалителните лекарства могат да отслабят ефекта на провъзпалителните интерлевкини. Благодарение на това се постига техният баланс и се намалява тежестта на възпалението.

Активиране на макрофаги.Макрофагите се появяват на мястото на нараняване в рамките на 24 часа от началото на възпалителната реакция. Активираните макрофаги транскрибират антигени (бактерии, ендотоксини и др.). Чрез този механизъм те представят антигени на лимфоцитите и насърчават тяхното активиране и пролиферация. Активираните Т-лимфоцити придобиват значително по-големи цитотоксични и цитолитични свойства и рязко повишават производството на цитокини. В-лимфоцитите започват да произвеждат специфични антитела. Поради активирането на лимфоцитите рязко се увеличава производството на цитокини и други възпалителни медиатори и възниква хиперцитокинемия. Участието на активираните макрофаги в развитието на възпаление е границата между локалните и системните отговори на възпалението.

Взаимодействието на макрофагите с Т-лимфоцитите и естествените клетки убийци чрез посредничеството на цитокини осигурява необходимите условия за унищожаване на бактерии и неутрализиране на ендотоксини, локализиране на възпалението и предотвратяване на генерализация на инфекцията. Естествените клетки убийци (NK клетки) играят важна роля в защитата на тялото от инфекция. Те произхождат от костния мозък и представляват субпопулация от големи гранулирани лимфоцити, които, за разлика от Т-клетките убийци, са способни да лизират бактерии и клетки-мишени, без първо да ги сенсибилизират. Тези клетки, подобно на макрофагите, отстраняват чужди за тялото частици и микроорганизми от кръвта, осигуряват адекватно производство на възпалителни медиатори и локална защита срещу инфекция и поддържат баланс между провъзпалителни и противовъзпалителни възпалителни медиатори. По този начин те предотвратяват нарушаването на микроциркулацията и увреждането на паренхимните органи от прекомерни количества произведени цитокини, локализират възпалението, предотвратяват развитието на тежка обща (системна) реакция на жизненоважни органи в отговор на възпалението и предотвратяват развитието на дисфункция на паренхимните органи .

Голяма стойност за регулиране остро възпалениечрез фактора на туморната некроза, те имат протеинови молекули, известни като ядрен фактор капа В, които играят важна роля в развитието на системния отговор на синдрома на възпалението и синдрома на множествена органна дисфункция. За терапевтични цели е възможно да се ограничи активирането на този фактор, което ще доведе до намаляване на производството на възпалителни медиатори и може да има благоприятен ефект чрез намаляване на увреждането на тъканите от възпалителни медиатори и намаляване на риска от развитие на органна дисфункция.

Ролята на ендотелните клетки в развитието на възпаление.Ендотелните клетки са връзката между клетките на паренхимните органи и тромбоцитите, макрофагите, неутрофилите, цитокините и техните разтворими рецептори, циркулиращи в кръвния поток, следователно ендотелиумът на микроваскулатурата реагира фино както на промените в концентрацията на възпалителни медиатори в кръвта, така и на тяхното съдържание извън съдовото легло.

В отговор на увреждане ендотелните клетки произвеждат азотен оксид (NO), ендотелиум, тромбоцитен активиращ фактор, цитокини и други медиатори. Ендотелните клетки са в центъра на всички реакции, които се развиват по време на възпаление. Именно тези клетки, след стимулиране с цитокини, придобиват способността да „насочват“ левкоцитите към мястото на увреждане.

Активираните левкоцити, разположени в съдовото легло, извършват ротационни движения по повърхността на ендотела на микроваскулатурата; възниква маргинално положение на левкоцитите. На повърхността на левкоцитите, тромбоцитите и ендотелните клетки се образуват адхезивни молекули. Кръвните клетки започват да се придържат към стените на венулите, движението им спира. В капилярите се образуват микротромби, състоящи се от тромбоцити, неутрофили и фибрин. В резултат на това първо в областта на възпалението се нарушава кръвообращението в микроваскулатурата, рязко се увеличава капилярната пропускливост, появява се подуване, улеснява се миграцията на левкоцитите извън капилярите и се появяват типични признаци на локално възпаление.

При тежка агресия настъпва хиперактивация на клетки, които произвеждат цитокини и други възпалителни медиатори. Количеството цитокини и азотен оксид се увеличава не само на мястото на възпалението, но и извън него в циркулиращата кръв. Поради излишък на цитокини и други медиатори в кръвта, микроциркулаторната система на органи и тъкани извън първичния фокус на възпалението се уврежда до известна степен. Жизнената функция е нарушена важни системии органи, синдромът започва да се развива системен отговор на възпаление (господа).

В този случай, на фона на изразени локални признаци на възпаление, дисфункция на дихателната и сърдечно-съдови системи, бъбреците, черния дроб и възпалението протича като тежко общо заболяване, обхващащо всички функционални системи на организма.

цитокиниса относително големи протеинови молекули с молекулно тегло от 10 000 до 45 000 далтона. Те са близки един до друг по химична структура, но имат различни функционални свойства. Те осигуряват взаимодействие между клетките, участващи активно в развитието на локални и системни отговори на възпаление чрез засилване или инхибиране на способността на клетките да произвеждат цитокини и други възпалителни медиатори.

Цитокините могат да повлияят на таргетните клетки - ендокринни, паракринни, автокринни и интеркринни ефекти. Ендокринният фактор се секретира от клетката и засяга целевата клетка, разположена на значително разстояние от нея. Доставя се до целевата клетка чрез кръвен поток. Паракринният фактор се секретира от клетката и засяга само близките клетки. Автокринен фактор се освобождава от клетка и засяга същата клетка. Интеркринният фактор действа вътре в клетката, без да напуска нейните граници. Много автори разглеждат тази връзка като „микроендокринна система“.

Цитокините се произвеждат от неутрофили, лимфоцити, ендотелни клетки, фибробласти и други клетки.

Цитокинова системавключва 5 широки класа съединения, групирани според техния доминиращ ефект върху други клетки.

1. Цитокините, произведени от левкоцити и лимфоцити, се наричат ​​интерлевкини (IL, IL), тъй като, от една страна, те се произвеждат от левкоцити, от друга страна, левкоцитите са клетки-мишени за IL и други цитокини.

Интерлевкините се делят на п Възпалителен(IL-1,6,8,12); противовъзпалителни (IL-4,10,11,13 и др.).

Фактор на туморна некроза [TNF].

Фактори на растежа и диференциацията на лимфоцитите.

Фактори, които стимулират растежа на популациите на макрофаги и гранулоцити.

5. Фактори, обуславящи растежа на мезенхимните клетки. Повечето цитокини принадлежат към IL (виж таблицата).

Таблица

	Място на синтеза	Целеви клетки
GM-CSF (идентичен по ефект на IL-3) Интерферони - алфа, бета, гама	фибробласти, моноцити ендотел, фибробласти, Костен мозък, Т лимфоцити Епителни клетки, фибробласти, лимфоцити, макрофаги, неутрофили Ендотелни клетки, кератинови овоцити, лимфоцити, макрофаги	Предшественик на CFU-G Прекурсори на гранулоцитни, еритроцитни, моноцитни клетки CFU-GEMM, MEG, GM Лимфоцити, макрофаги, инфектирани и ракови клетки Моноцити, макрофаги, Т и В клетки	Подпомага производството на неутрофили Подпомага пролиферацията на макрофаги, неутрофили, еозинофили и колонии, съдържащи моноцити, поддържа дългосрочна стимулация на костния мозък Потиска разпространението на вируси. Активира дефектни фагоцити, инхибира пролиферацията на ракови клетки, активира Т-убийци, инхибира синтеза на колагеназа Стимулира Т-, В-, NK- и LAK-клетките. Той стимулира активността и производството на цитокини, които могат да унищожат тумора, стимулира производството на ендогенен пироген (чрез освобождаването на простагландин PGE 2). Индуцира освобождаването на стероиди, протеини от ранната фаза на възпаление, хипотония и неутрофилен хемотаксис. Стимулира дишането
	Моноцити	Блокира IL-1 рецепторите върху Т клетки фибробласти, хондроцити, ендотелни клетки	Блокира IL-1 тип рецептори на Т клетки, фибробласти, хондроцити, ендотелни клетки. Подобрява експериментален модел на септичен шок, артрит и чревно възпаление
	Лимфоцити	Т, NK, В-активирани моноцити	Стимулира растежа на Т, В и NK клетки
	Т, N К клетки	Всички хематопоетични клетки и много други експресират рецептори	Стимулира растежа на Т и В клетките, производството на HLA клас 11 молекули
	Ендо клетки telia, фибро- взривове, лим- Фоцити, някои други тумори	Т-, В- и плазмени клетки, кератиноцити, хепатоцити, стволови клетки	Диференциация на В клетки, стимулиране на растежа на Т клетки и хемопоетични стволови клетки. Стимулира производството на протеини в ранната фаза на възпалението, растежа на кератиноцитите
	Ендо клетки telia, фибро- взривове, лим- фоцити, моно-	базофили, неутрофили,	Индуцира експресия на LECAM-1 рецептори от ендотелни клетки, бета-2 интегрини и трансмиграция на неутрофили. Стимулира дишането
	Ендо клетки telia, фибро- взривове, моно-	Моноцитен прекурсор CFU-M Моноцити	Подпомага пролиферацията на моноцитообразуващи колонии. Активира макрофагите
	Моноцити. някои туморите секретират подобни пептиди Макрофаги	Неактивирани моноцити	Известни са само специфични хемоатрактанти на моноцитите
	NK-, Т-клетки- ki, В клетки	Ендотелни клетки, моноцити, неутрофили	Стимулира растежа на Т-лимфоцитите. Насочва цитокина към определени туморни клетки. Изразен провъзпалителен ефект чрез стимулиране на IL-1 и простагландин Е-2. Когато се прилага експериментално на животни, той причинява множество симптоми на сепсис. Стимулира дишането и фагоцитозата

Списък на съкращенията на термините в таблицата

Английски			Английски
	Единица, образуваща колонии			Моноцитен хемотаксис и активиращ фактор
	Фактор, стимулиращ колониите на гранулоцитите			Фактор, стимулиращ колониите на макрофагите
	Гранулоцитно-макрофагов колониостимулиращ фактор			Моноцитна хемотаксисен пептид-1
	Интерферон			Естествен убиец
	Интерлевкин
	Рецепторен антагонист торус IL-1			трансформация- растежен фактор бета
	Липополизахариди			трансформация- растежен фактор алфа
	Лимфотоксин

Обикновено производството на цитокини е незначително и има за цел да поддържа взаимодействието между клетките, които произвеждат цитокини, и клетките, които секретират други възпалителни медиатори. Но рязко се увеличава по време на възпаление поради активирането на клетките, които ги произвеждат.

В началния стадий на възпалението едновременно се освобождават провъзпалителни и противовъзпалителни интерлевкини. Увреждащото действие на провъзпалителните интерлевкини се неутрализира до голяма степен от противовъзпалителните и се поддържа баланс в производството им. Противовъзпалителните цитокини имат благоприятен ефект, помагат за ограничаване на възпалението, намаляване на цялостния отговор на възпаление и заздравяване на рани.

Повечето реакции по време на развитието на възпаление се осъществяват чрез посредничеството на цитокини. Например, IL-1 активира Т и В лимфоцитите, стимулира образуването на С-реактивни протеини в ранната фаза на възпалението, производството на провъзпалителни медиатори (IL-6, IL-8, TNF) и фактор, активиращ тромбоцитите. Той повишава прокоагулантната активност на ендотела и активността на адхезивните молекули на повърхността на ендотелните клетки, левкоцитите и тромбоцитите, причинява образуването на микротромби в микроваскулатурата и предизвиква повишаване на телесната температура.

IL-2 стимулира Т- и В-лимфоцитите, растежа на NK клетките, производството на TNF и интерферон и повишава пролиферацията и цитотоксичните свойства на Т-лимфоцитите.

TNF има най-мощен провъзпалителен ефект: стимулира секрецията на провъзпалителни интерлевкини (IL-1, IL-6), освобождаването на простагландини, повишава активирането на неутрофили, еозинофили и моноцити; активира комплемента и коагулацията, повишава молекулярната адхезия на ендотела на левкоцитите и тромбоцитите, което води до образуването на микротромби в съдовете на микроваскулатурата. Това увеличава пропускливостта съдова стена, кръвоснабдяването на жизненоважни органи е нарушено, в което възникват огнища на исхемия, което се проявява с различни признаци на дисфункция на вътрешните органи.

Прекомерното производство на цитокини и други възпалителни медиатори води до нарушаване на регулаторната функция на имунната система, води до тяхното неконтролирано освобождаване и дисбаланс между провъзпалителните и противовъзпалителните цитокини в полза на провъзпалителните. В тази връзка възпалителните медиатори от факторите, които защитават тялото, стават увреждащи.

азотен оксид (н0) - потенциално токсичен газ. Той се синтезира от α-аргинин и действа предимно като инхибиторен невротрансмитер. Азотният оксид се синтезира не само от левкоцитите, но и от съдовия ендотел.

Малкият размер на тази частица, липсата на електрически заряд и нейната липофилност й позволяват лесно да прониква през клетъчните мембрани, да участва в много реакции и да променя свойствата на някои протеинови молекули. NO е най-активният от възпалителните медиатори.

Оптималното ниво на NO в кръвта е необходимо за поддържане на нормален венозен тонус и пропускливост на съдовата стена. В микроциркулаторното легло. NO предпазва съдовия ендотел (включително черния дроб) от увреждащите ефекти на ендотоксините и фактора на туморната некроза.

Азотният моноксид инхибира прекомерното активиране на макрофагите, като по този начин спомага за ограничаване на синтеза на излишни цитокини. Това отслабва степента на нарушаване на регулаторната роля на имунната система в производството на цитокини, спомага за поддържането на баланса между провъзпалителните и противовъзпалителните цитокини, ограничава способността на възпалителните медиатори да причиняват дисфункция на паренхимните органи и развитието на синдром на системен отговор към възпаление.

Азотният оксид отпуска мускулните клетки в стените на кръвоносните съдове, участва в регулирането на съдовия тонус, отпускането на сфинктерите и пропускливостта на съдовата стена.

Прекомерното производство на NO под въздействието на цитокини допринася за намаляване на венозния тонус, нарушена тъканна перфузия и появата на огнища на исхемия в различни органи, което благоприятства по-нататъшното активиране на клетките, произвеждащи цитокини и други възпалителни медиатори. Това увеличава тежестта на дисфункцията на имунната система, нарушава нейната способност да регулира производството на възпалителни медиатори, води до повишаване на съдържанието им в кръвта, прогресиране на системния отговор на синдрома на възпаление, намаляване на венозния тонус, намаляване при периферно съдово съпротивление, развитие на хипотония, отлагане на кръв и развитие на оток, поява на множествена органна дисфункция, често завършваща с необратима полиорганна недостатъчност.

По този начин ефектът на NO може да бъде както увреждащ, така и защитен по отношение на тъканите и органите.

Клинични проявлениясиндром на системна реакция възпалението включва неговите характерни признаци: 1) повишаване на телесната температура над 38 ° C или понижаване под 36 ° C с анергия; 2) тахикардия - увеличаване на броя на сърдечните удари над 90 в минута; 3) тахипнея - увеличаване на дихателната честота над 20 за 1 минута или намаляване на PaCO 2 по-малко от 32 mm Hg; 4) левкоцитоза над 12 10 3 на 1 mm 3 или намаляване на броя на левкоцитите под 4 10 3 на 1 mm 3 или изместване на лентата с повече от 10%

Тежестта на синдрома се определя от броя на съществуващите признаци на органна дисфункция при даден пациент. Ако са налице два от четирите описани по-горе признака, синдромът се оценява като умерена (лека) тежест, с три признака - като умерена тежест, с четири - като тежка. Когато се идентифицират три или четири признака на системен отговор на синдрома на възпаление, рискът от прогресиране на заболяването и развитие на полиорганна недостатъчност, изискващи специални мерки за корекция, рязко се увеличава.

Микроорганизмите, ендотоксините и локалните медиатори на асептичното възпаление обикновено идват от първичното място на инфекция или огнища на асептично възпаление.

При липса на първично огнище на инфекция микроорганизмите и ендотоксините могат да навлязат в кръвния поток от червата поради транслокация през чревната стена в кръвта или от първични стерилни огнища на некроза при остър панкреатит. Това обикновено се наблюдава при тежка динамична или механична чревна обструкция, причинена от остри възпалителни заболявания на коремните органи.

Синдромът на лек системен възпалителен отговор е преди всичко сигнал за излишно производство на цитокини от свръхактивирани макрофаги и други клетки, произвеждащи цитокини

Ако мерките за предотвратяване и лечение на основното заболяване не се предприемат навреме, системният отговор на синдрома на възпалението ще прогресира непрекъснато и началната множествена органна дисфункция може да се развие в множествена органна недостатъчност, която като правило е проява на генерализирана инфекция - сепсис.

По този начин системният отговор на възпалителния синдром е началото на непрекъснато развиващ се патологичен процес, който е отражение на прекомерна, недостатъчно контролирана от имунната система секреция на цитокини и други възпалителни медиатори, поради нарушаване на междуклетъчните връзки в отговор на тежки антигенни стимули от бактериална и небактериална природа.

Синдромът на системен отговор към възпаление, който възниква в резултат на тежка инфекция, е неразличим от реакцията, която възниква в отговор на асептично възпаление по време на масивна травма, остър панкреатит, травматични хирургични интервенции, трансплантация на органи и обширни изгаряния. Това се дължи на факта, че същите патофизиологични механизми и възпалителни медиатори участват в развитието на този синдром.

Диагностика и лечение.Определянето и оценката на тежестта на синдрома на системния отговор към възпаление са достъпни за всяка медицинска институция. Този термин е приет от международната общност на лекари от различни специалности в повечето страни по света.

Познаването на патогенезата на системния отговор на възпалителния синдром ни позволява да разработим антицитокинова терапия, профилактика и лечение на усложнения. За тези цели се използват моноклонални антитела срещу цитокини, антитела срещу най-активните провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-6, тумор некрозис фактор). Има съобщения за добра ефективност на плазмената филтрация през специални колони, които позволяват отстраняването на излишните цитокини от кръвта. За да се инхибира функцията на левкоцитите за производство на цитокини и да се намали концентрацията на цитокини в кръвта, се използват големи дози стероидни хормони (макар и не винаги успешно). Най-важната роля в лечението на пациентите принадлежи на навременното и адекватно лечение на основното заболяване, цялостната профилактика и лечение на дисфункция на жизненоважни органи.

Честотата на синдрома на системния отговор към възпаление при пациенти в интензивни отделения в хирургични клиники достига 50%. Освен това при пациенти с висока телесна температура (това е един от признаците на синдрома), които са в интензивното отделение, системен отговор на синдрома на възпаление се наблюдава при 95% от пациентите. Съвместно проучване, включващо няколко медицински центъра в Съединените щати, показва, че от общия брой пациенти със синдром на системен възпалителен отговор само 26% са развили сепсис и 4% - септичен шок. Смъртността нараства в зависимост от тежестта на синдрома. При тежък системен отговор на синдрома на възпаление той е 7%, при сепсис - 16%, а при септичен шок - 46%.

Синдромът на системен възпалителен отговор може да продължи само няколко дни, но може да съществува за по-дълъг период от време, докато нивата на цитокините и азотния оксид (NO) в кръвта намалеят, докато се установи балансът между провъзпалителните и противовъзпалителните цитокини се възстановява и функцията на имунната система се възстановява да контролира производството на цитокини.

С намаляването на хиперцитокинемията симптомите могат постепенно да отшумят; в тези случаи рискът от развитие на усложнения намалява рязко и в следващите дни можете да разчитате на възстановяване.

При тежки форми на синдрома има пряка връзка между съдържанието на цитокини в кръвта и тежестта на състоянието на пациента. Про- и противовъзпалителните медиатори могат в крайна сметка взаимно да засилят своите патофизиологични ефекти, създавайки нарастващ имунологичен дисонанс. Именно при тези условия възпалителните медиатори започват да имат увреждащ ефект върху клетките и тъканите на тялото.

Сложното взаимодействие на цитокини и цитокин-неутрализиращи молекули вероятно определя клиничните прояви и хода на сепсиса. Дори тежък системен отговор на синдрома на възпаление не може да се счита за сепсис, освен ако пациентът няма първичен източник на инфекция (портал на влизане), бактериемия, потвърдена чрез изолиране на бактерии от кръвта чрез множество култури.

сепсискато клиничен синдром е трудно да се дефинира. Консенсусният комитет на американските лекари определя сепсиса като много тежка форма на системен отговор на възпалителния синдром при пациенти с първично място на инфекция, потвърдено чрез хемокултура, при наличие на признаци на потискане на функцията на централната нервна система и полиорганна недостатъчност.

Не трябва да забравяме за възможността за развитие на сепсис при липса на първичен източник на инфекция. В такива случаи в кръвта могат да се появят микроорганизми и ендотоксини поради транслокацията на чревни бактерии и ендотоксини в кръвта.

Тогава червата се превръщат в източник на инфекция, което не е взето предвид при търсенето на причините за бактериемия. Транслокацията на бактерии и ендотоксини от червата в кръвния поток става възможна, когато бариерната функция на чревната лигавица е нарушена поради исхемия на стените й по време на перитонит, остра чревна непроходимост, шок и други фактори. При тези условия червата приличат на „неотцедена гнойна кухина“.

господа

Синдром на системен възпалителен отговор
(SIRS) е системен възпалителен отговор при
отговор на различни тежки увреждания
излагане на инфекциозни и неинфекциозни
природа.

господа

SIRS - синдром на системен възпалителен отговор
– SIRS (синдром на системна възпалителна реакция) –
системен отговор не само на инфекция, но и на
различни екстремни въздействия.

Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS)

критерии:
Тахикардия > 90 удара в минута
Тахипнея > 20 в минута или PaCO2< 32 мм рт. ст. на
фон IV L
Температура > 38,0 °C или< 36,0 °С
Брой на левкоцитите в периферната кръв
>12 x 109 /l или< 4 х 109 /л
или броя на незрелите форми > 10%
Наличие на поне 2 от тези симптоми
потвърдете възможното наличие на сепсис

Критерии за класификация на сепсиса (Vincent J.-L. et al., 2001)

Сепсис – SIRS и фокус на инфекцията
Тежък сепсис – сепсис + признаци
органна недостатъчност
Септичен шок – тежък сепсис +
признаци на артериална хипотония
(ADsr е по-малко от 90, въпреки достатъчно
доставка на инфузия)
Мултиорганен синдром
недостатъчност – недостатъчност 2 и
повече органи

Критерии за органна недостатъчност

сърдечно-съдови
система
Систолично кръвно налягане по-малко от 90 mm Hg, в рамките на 1 час, не
в зависимост от адекватното снабдяване с течност
Бъбреци
Отделяне на урина под 0,5 ml/kg телесно тегло/час или ниво на креатинин
повече от 0,21 µmol/l
Дъх
Респираторен индекс под 300, двустранна инфилтрация
според радиографията на ОГК
Черен дроб
Хипербилирубинемия над 30 µmol/l, повишени Ast/AlT в
два пъти по-висока от нормалната
Метаболизъм
Декомпенсирана ацидоза, лактат над 2,5 mmol/l
Коагулограма
Брой на тромбоцитите под 100, 50% намаление от изходното ниво
след два дни
ЦНС
GCS по-малко от 15 точки

Теории за сепсис

Бактериологична теория (I.V. Davydovsky, 1928). всичко
Резултатът са промените, настъпващи в тялото
развитие на гноен фокус.
Токсична теория (V.S. Savelyev et al., 1976).
Привържениците на тази теория придават голямо значение не на
микроорганизъм, и продуктите от неговата жизнена дейност – екзо- и
ендотоксини.
Алергична теория (I.G. Royx, 1983). Базиран на
данни според които бактериалните токсини причиняват
тялото на пациента има алергична реакция.
Невротрофична теория. Изграден на базата на произведения
И.П. Павлова за ролята на нервната система в регулацията
нервно-съдови реакции на тялото.
Теория на цитокините (W. Ertel, 1991) В момента е заето
времето е от първостепенно значение. Тя беше номинирана за
въз основа на експериментални и клинични изследвания.
Самият инфекциозен агент или чрез
ендотоксин индуцира навлизането в кръвта на значителни
броят на цитокините.

Естеството на инфекциозния агент

Грам (-) – 25-30%
E. coli – 9-27%
Pseudomonas aeruginosa – 8-15
Klebsiella пневмония - 2-7%
Други ентеробактерии – 6-16%
Haemophilus infl. – 2-10%
Грам (+) – 30-50%
Staphylococcus aureus – 19-36%
Други стафилококи – 1-3%
Streptococcus pneumoniae – 9-12%
Други стрептококи – 6-11%
Смесена бактериална флора – 25%
Гъби (кандида и др.) – 1-5%

Класификация на сепсиса

Първичният (криптогенен) възниква относително
Рядко. Произходът му не е ясен. Очаквана връзка с
автоинфекция (хроничен тонзилит, кариозни зъби).
Вторичният сепсис се развива на фона на съществуването в
тяло на гноен фокус:
-отогенен
-орално
-синусогенен
- тонзилогенни
-бронхопулмонална
-ентерогенен
- холангетичен
- ранен
-горя
-урологични
- гинекологични
- хирургически

2% Светкавица (1-3 дни)
40% остър (5-7 дни)
50% Подостър (7-14 дни)
10-15 хронични (месеци)
По произход:
Рана (след гнойна рана).
Следоперативен (нарушаване на асептиката).
Възпалителни (след остра хирургична инфекция).
По патоген:
Стафилококова.
Стрептококови и др.
По време на възникване:
Ранно (до 14 дни от появата на първичната лезия).
Късно (след 14 дни от появата на първичната лезия).
Според клиничните и анатомични характеристики:
Септикопиемия - сепсис с "метастази", т.е. с образуване в
органи и тъкани на гнойни огнища.
Септицемия - сепсис без "метастази", без образуване на гной
огнища (клинично по-тежки).

Концепция PIRO (предразположение, инфекция, реакция, органна дисфункция)

PIRO концепция
(предразположение, инфекция, реакция,
Органна дисфункция)
предразположение:
генетични фактори
имунен дисбаланс, съпътстваща патология,
възраст, пол,
социално-икономически фактори
Инфекция
Възпалителна реакция
Органна дисфункция

Патогенеза на сепсиса

Централната връзка е част от обвивката на грам (-) бактериите
(ендотоксин или липополизахарид). Източникът на който
е сапрофитна грам-отрицателна флора на стомашно-чревния тракт. По време на живота на макроорганизма
някои чревни ендотоксини са постоянни
прониква в лимфна системаи кръв от портала
вени, въпреки факта, че стомашно-чревната лигавица
тракт представлява мощна бариера. Отсъствие
токсични реакции към присъствието в системното кръвообращение (SC)
LPS се обяснява с наличието в тялото на естествени
хуморални и клетъчни антиендотоксични системи,
способен доста ефективно да обвързва и
детоксикирайте LPS.
С развитието на различни инфекциозни процеси, стрес,
както и заболяванията с неинфекциозен произход нарастват
проникване на чревни LPS в SC, което води до
изчерпване на антиендотоксинови имунни фактори,
намаляване на титъра на антиендотоксиновите антитела.

Ендотоксемия

Повишена концентрация на катехоламини.
Спазъм на артериолите.
Намален приток на кръв.
Синдром на утайки.
Повишена концентрация на киселина
метаболити.
Нарушение на микроциркулацията.

LPS, циркулиращи в SC, взаимодействат с
свързване на плазмени липополизахариди
протеин (LBP), образувайки комплекса LBP-LPS. Рецептор за
LBP-LPS комплекс и LPS е клъстер на диференциация
(CD).CD се експресира в различна степен върху мембраната
всички клетки на макроорганизма, особено изобилно върху мембраната
моноцити, макрофаги, неутрофили. Задачата на CD е
представяне на LPS и LBP-LPS към следващия рецептор
комплемент (CR), който осигурява трансмембран
предаване на сигнал в клетката.
Тъй като CD е в състояние да образува комплекси с LPS и с
HSP, той с право се счита за централната стартова молекула
възпалителна реакция.
Цитокините косвено повлияват функционалните
активност и оцеляване на клетките, както и стимулиране или
инхибиране на растежа им. Те осигуряват последователност
действия на имунната, ендокринната и нервната системи в
при нормални условия и в отговор на патологични влияния и техните
натрупването в кръвта се счита от много учени за SIRS.

Цитокиновата система включва 5 широки
класи, обединени от своята доминанта
действие в клетките:
1. Интерлевкини (IL).
2. Интерферони.
3. Тумор некротизиращи фактори (TNF).
4. Хемокини.
5. Колониостимулиращ фактор.
Цитокините предизвикват миграция
имунокомпетентни клетки към мястото на възпалението. При
В този случай цитокините активират съдовия ендотел.
Генерализирано ендотелно активиране
е ключов патогенетичен
фактор за развитието на SIRS.

Вещества, секретирани от ендотела
контролиране на съдовия тонус
(ендотелни модулатори на съдовия тонус),
се делят на 2 групи:
1) вазодилататори (азотен оксид (NO)),
простациклин, недиференциран
хиперполяризиращ фактор);
2) вазоконстриктори (ендотелин-1, ендотелин2, ендотелин-3).

Азотният оксид и патогенезата на сепсиса

Медиатори
възпаление
iNOS
Свободни радикали
Промяна в дейността
ензими
(GC, COX и др.)
Азотен оксид
Клетъчен
сигнали
Други ефекти
Цитотоксичен
ефекти
Откажи
адхезия
левкоцити
Потисничество
функции
митохондриите
Система
вазодилатация и
миокардна депресия
Инхибиране на адхезията и
тромбоцитна агрегация
Мултиорганна дисфункция и
септичен шок
Feihl F et al.
Pharmacol Ther 2001;91:179-213

Развитие на DIC синдром

Агрегати от червени кръвни клетки + фибрин;
Активиране на фибринолитичната система;
Освобождаване на вазоактивни вещества от кръвни съсиреци,
увреждане на стените на кръвоносните съдове;
Изчерпване на коагулационните протеини.

Клетъчен
връзка
Ендотокс
емия
Система
коагулация
Система
комплимент
цитокини
(TNF, IL-1,
НЕ)
Щета
клетки
Нарушение
перфузия

Диагнозата сепсис е извън съмнение, ако са налице 3 критерия:
инфекциозен фокус, който определя естеството на патологията
процес; SIRS (критерий за проникване на възпалителни медиатори в
системно кръвообращение); признаци на дисфункция на органна система
(критерий за разпространение на инфекциозно-възпалителна реакция
извън основния фокус).

Лабораторна диагностика на сепсис

UAC
Кръвен тест за стерилност (2 дни, 3
ограда на ден)
Култура на гной и друг секрет
Тромбоцитопения, намалени фактори
коагулация
Повишаване на CRP
Определяне на концентрацията на прокалцитонин

Диференциална диагноза между
инфекциозна и неинфекциозна етиология
патологичен процес, който е придружен
развитие на SIRS, ви позволява да проведете тест за определяне
нива на прокалцитонин (PCT). Прокалцитонин
характеризиращ се с кратък латентен период (3 часа
след инфекция), за дълъг период от време
полуживот (25 - 30 часа) и е стабилен
протеин in vitro дори при стайна температура.
Здрави лица 0,5
Хронични възпалителни процеси и автоимунни заболявания
заболявания 0,5
Вирусни инфекции 0,5
Малки и умерени локални инфекции 0,5
SIRS, политравма, изгаряния0,5-2,0
Сепсис, полиорганна недостатъчност 2 (обикновено 10-100)

Динамика на плазмените концентрации на различни маркери на сепсис

0
1
2
6
12
24
48
72
PCT, С-реактивен протеин, TNF, IL-6 и IL-8

Лечение

Терапевтичните мерки се състоят от общи
лечение (антибактериално, имунотерапия,
поддържане на системата за хомеостаза) и
хирургично лечение на лезии
инфекции.
Лечение на пациенти със сепсис и септичен шок
трябва да се извършва при условия
специализирани отделения или блок
използване на интензивни грижи
модерен мониторинг.

Ранно и ефективно лечение на източника на инфекция.

Всеки пациент с тежък сепсис трябва да бъде прегледан
наличието на фокус на инфекция, с оценка на възможната връзка
сепсис с потенциално инфектиран обект (съдов
катетър, уретрален катетър, ендотрахеална тръба,
вътрематочно устройство).
При избора на методи за саниране на лезията е необходимо да се оцени рискът
усложнения, като кървене, образуване на фистула и др.
Едновременно с търсенето на източника, комплекс
начална терапия, насочена към стабилизиране
хемодинамика. След като източникът на тежък сепсис бъде идентифициран или
септичен шок, необходими са мерки за саниране на огнището
трябва да бъде завършен възможно най-бързо.
След саниране на първичната лезия, лекарят трябва постоянно да помни и
проведе диагностично търсене по отношение на вторичния
огнища, предимно пневмония, ангиогенна инфекция,
инфекция на пикочните пътища.

Антибактериална терапия

Като правило, в началния етап на лечение на пациент със сепсис,
при липса на бактериологична диагноза се предписва
емпиричен антибактериална терапия, който
зависи от:
спектър от предполагаеми патогени в зависимост от
локализиране на първичния фокус;
фармакокинетични характеристики
антибактериални лекарства, които осигуряват
проникване и активност на мястото на инфекцията;
предишна антибактериална терапия;
ниво на резистентност на нозокомиалните патогени според
данни от болничен микробиологичен мониторинг;
условия за възникване на сепсис – придобит в обществото или
нозокомиален;
тежест на състоянието, оценена по скалата APACHE II, според наличието
полиорганна недостатъчност - SOFA скала.

Антибактериалната терапия (ABT) трябва да бъде
започна в рамките на първия час, в случай
диагноза тежък сепсис.
Предписани са антибактериални лекарства
интравенозно.
Всички пациенти трябва да получават адекватна доза
антибиотик, като се вземе предвид възможно увреждане на органите
дисфункция. Наличие на бъбречна или чернодробна
повредата обикновено изисква модификация
дози и режим на дозиране.
Антибактериалната терапия трябва винаги
преоценява се след 48-72 часа, въз основа на
получени микробиологични и клинични
данни с цел предписване на тесен антибиотик
спектър на действие.

Антибактериална терапия за сепсис
извършено до конюшня
положителна динамика
състоянието на пациента.
Критерии за достатъчност
антибактериална терапия може да бъде
представени, както следва:
стабилно нормализиране на телесната температура;
положителна динамика на основните симптоми на инфекция;
няма признаци на системно възпаление
реакции;
нормализиране на работата на стомашно-чревния тракт;
нормализиране на броя на левкоцитите в кръвта и
левкоцитна формула;
отрицателна хемокултура.

Инфузионна терапия

През първите 6 часа от лечението при тежък сепсис и септичен шок трябва да има
са постигнати следните показатели:
Централно венозно налягане (CVP) 8-12 mmHg. (108,8 –163,2 мм воден стълб)
(при пациенти на механична вентилация е допустимо CVP до 15 mm Hg (204 mm H2O))
Средното артериално налягане е по-голямо или равно на 65 mmHg.
Диурезата е по-голяма или равна на 0,5 ml/kg/час
Насищане на хемоглобина с кислород (насищане, SatO2) в горната празна вена
или смесени венозна кръв > 70%
Инфузионната терапия може да се състои от естествени или изкуствени колоиди
или кристалоиди. Ориентировъчни препоръки за качествен състав
инфузионна програма при пациенти с тежък сепсис – колоиди/кристалоиди
– 1:3, при септичен шок – 1:2 и може да варира в зависимост от клиниката
ситуации. Колоидните препарати на избор са разтвори на модифицирани
препарати от желатин (Gelofusin) и хидроксиетил нишесте (HES).
Скоростта на инфузионна терапия при пациенти със съмнение за хиповолемия е
500-1000 ml кристалоиди или 300-500 ml колоиди за 30 минути и може би
повтаря се след оценка на отговора (повишаване на кръвното налягане, скоростта на диурезата) и поносимостта
(без признаци на интраваскуларно обемно натоварване на течността).
При липса на коронарна циркулаторна недостатъчност, остра загуба на кръв,
Корекцията на анемията се препоръчва само когато нивото на хемоглобина спадне под 70
g/l.
Използване на прясно замразена плазма за корекция на лабораторни аномалии
в хемостатичната система при липса на кървене или планирани процедури с
риск от кървене не се препоръчва. Не се препоръчва препълване
прясно замразена плазма за запълване на обема на циркулиращата течност.
При пациенти с тежък сепсис трябва да се прелеят тромбоцити, когато
нивото им е под 5*109/l, независимо от наличието на симптоми на кървене. Ако
ниво на тромбоцитите 5-30*109/l, тромбоцитна маса се прелива, ако има
риск от кървене.

Вазопресори

Вазопресорната терапия трябва да бъде
започна ако на фона на адекватна
инфузионната терапия се поддържа
хипотония и хипоперфузия.
Важно е да се постигне адекватна перфузия
чрез предписване на вазопресори и
постигане на SBP 70 mmHg.
При отсъствие се използва допамин
противопоказания (предимно
нарушения на сърдечния ритъм) в доза до
10 mcg/kg/min, хипотонията продължава или
появиха се нарушения на сърдечния ритъм,
тогава предпочитаният наркотик е адреналинът.
Употребата на вазопресин може
да се има предвид при пациенти с
рефрактерен шок.

Кортикостероиди

Интравенозно
кортикостероиди –
хидрокортизон - 200-300
милиграм/ден, делено на
3-4 инжекции или като
непрекъсната инфузия за
7 дни, препоръчително за пациенти
със септичен шок, при който,
въпреки адекватното
инфузионна терапия,
остава необходимостта от
прилагане на вазопресори за
адекватно съдържание
кръвно налягане.

Рекомбинантен човешки активиран протеин С.

Активиран протеин С, дротрекогин-алфа.
Индикация: тежък сепсис с MODS (APACHE-II
>25).
Фармакологичен ефект:
1. индиректен антикоагулант
2. профибринолитичен ефект
3. противовъзпалителен ефект
Лекарството е Зигрис.
Приложение на Sigris 24 mcg/kg/час.

Респираторна подкрепа

Мишена:
SpO2 > 90%, PaO2 > 60 Hg, FiO2< 0,6
Повдигнат край на главата с 45° (превенция
пневмония)
IVL:
с RR > 40/min, енцефалопатия, SpO2< 90% на фоне
O2
Защита на белите дробове:
Vt(VT – дихателен обем) 6-7 ml/kg, Ppeak (пиково налягане
вдишване)<30 cм H2O, РЕЕР (положительное давление
край на издишването) - 10-15 cm. вода Изкуство.
ако нуждата от FiO2> 0,6 - позиция по корем,

Хранителна подкрепа

Може да се осигури хранителна подкрепа
ентерално, парентерално или комбинирано
начин, в зависимост от клиничната ситуация.
Изчислява се обемът на хранителната подкрепа
като се вземат предвид идеалните (изчислени) показатели за маса
тяло:
Белтъчини 1,5-2,5 g/kg/ден
Мазнини 0,5-1,5 g/kg/ден
Глюкоза 2-6 g/kg/ден
Енергия 30-35 kcal/kg/ден (b:f:y=20%:30%:50%)
За проследяване на хранителния статус е необходимо да се оцени
динамика на нивото на общия протеин, кръвната урея и
дневна екскреция на урея в урината (при пациенти без
знаци бъбречна недостатъчност).

Сепсис: предотвратяване на инфекция

Използване
високо качество
еднократни консумативи
материали в интензивното отделение
(дихателни филтри,
вериги, ендотрахеална и
трахеостомични тръби).
Максимум
предупреждение за предаване
нозокомиална инфекция
към пациента
Саниране на трахеята без
прекъсване на вентилацията

Предотвратяване
дълбока венозна тромбоза:
пациенти с тежки
трябва да се извърши сепсис
предотвратяване на тромбоза
дълбоки вени
ниско молекулно тегло
хепарини или ниско
дози
нефракциониран
хепарин; показано
използване на механични
средства за профилактика
(специален
завършил
компресионни чорапи,
прекъсващи устройства
компресия),
служи като противопоказание
наличие на заболявания
периферни съдове.
Предотвратяване на стреса
язви:
предотвратяване на стресови язви
трябва да се извършва за всички
пациенти с тежки
сепсис. Повечето
Ефективни са H2 хизаминоблокерите.