تشخیص جهش de novo در ژن دیستروفین و اهمیت آن برای مشاوره ژنتیک پزشکی در دیستروفی عضلانی دوشن (مشاهده بالینی). ژنتیک پزشکی

فصل 16 انتوژنز سیستم تولید مثل و اختلالات آن

فصل 17 سلامت، بار ژنتیکی و آسیب شناسی ارثی

فصل 18 روش های مرحله اول تشخیص آسیب شناسی ارثی

فصل 19 روش های مرحله دوم تشخیص آسیب شناسی ارثی

بخش 3. بیماری های مولکولی با وراثت سنتی و غیر سنتی. کلاس ها و بیمارستان ها جدا. پیشگیری از آسیب شناسی ارثی فصل 21 بیماری های مونوژنیک

فصل 27 گسترش نوکلئوتیدی تکرارهای آسیلوت دی اکسی ریبونوکلئیک و بیماری انبساط

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

اطلاعات کل

تنوع یک موجود زنده، تنوع ژنوم آن است که تفاوت های ژنوتیپی و فنوتیپی یک فرد را تعیین می کند و باعث تنوع تکاملی ژنوتیپ ها و فنوتیپ های آن می شود (به فصل های 2 و 3 مراجعه کنید).

رشد داخل رحمی جنین، جنین، جنین، رشد بیشتر پس از تولد بدن انسان (نوزادی، کودکی، نوجوانی، نوجوانی، بزرگسالی، پیری و مرگ) مطابق با برنامه ژنتیکی انتوژنز انجام می شود که از ادغام ژنوم های مادر و پدر (به فصل های 2 و 12 مراجعه کنید).

در طول انتوژنز، ژنوم بدن یک فرد و اطلاعات رمزگذاری شده در آن تحت تأثیر عوامل دگرگونی های مداوم قرار می گیرد. محیط. تغییراتی که در ژنوم رخ می دهد می تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود و باعث تنوع در خصوصیات و فنوتیپ ارگانیسم در فرزندان می شود.

در آغاز قرن بیستم. جانورشناس آلمانی دبلیو هکر شاخه ای از ژنتیک را شناسایی کرد که به مطالعه پیوندها و روابط بین ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها و تجزیه و تحلیل تنوع آنها اختصاص داشت و آن را نام برد. فنوژنتیک

در حال حاضر، فنوژنتیک ها دو دسته از تنوع را تشخیص می دهند: غیر ارثی (یا اصلاح شده)، که از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، و ارثی، که از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود.

به نوبه خود، تنوع ارثی نیز به دو دسته تقسیم می شود: ترکیبی (بازترکیبی) و جهشی. تنوع طبقه اول با سه مکانیسم تعیین می شود: برخورد تصادفی گامت ها در طول لقاح. تقاطع، یا نوترکیبی میوز (تبادل بخشهای مساوی بین کروموزومهای همولوگ در مرحله تقسیم اول میوز)؛ واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز. تغییرپذیری دوم

کلاس توسط جهش های نقطه ای، کروموزومی و ژنومی ایجاد می شود (به زیر مراجعه کنید).

اجازه دهید به طور متوالی طبقات و انواع مختلف تنوع ارگانیسم را در نظر بگیریم مراحل مختلفرشد فردی او

تنوع در طی لقاح گامت ها و شروع عملکرد ژنوم ارگانیسم نوپا

ژنوم مادر و پدر نمی توانند جدا از یکدیگر عمل کنند.

تنها دو ژنوم والدین، که در یک زیگوت متحد شده اند، منشأ حیات مولکولی، پیدایش یک نسل جدید را فراهم می کنند. وضعیت کیفی- یکی از خواص ماده بیولوژیکی.

در شکل شکل 23 نتایج برهمکنش دو ژنوم والدین را در طی لقاح گامت نشان می دهد.

با توجه به فرمول لقاح: زیگوت = تخمک + اسپرم، آغاز رشد زیگوت لحظه تشکیل یک دوتایی (دیپلوئید) است که دو مجموعه هاپلوئید از گامت های والدین به هم می رسند. پس از آن است که زندگی مولکولی به وجود می آید و زنجیره ای از واکنش های متوالی بر اساس بیان ژن های ژنوتیپ زیگوت و سپس بر روی ژنوتیپ های سلول های سوماتیک دختری که از آن بیرون آمده اند راه اندازی می شود. ژن‌ها و گروه‌هایی از ژن‌ها در ژنوتیپ‌های تمام سلول‌های بدن در طول اجرای برنامه ژنتیکی انتوژنز شروع به "روشن شدن" و "خاموش شدن" می‌کنند.

نقش اصلی در وقایعی که رخ می دهد متعلق به تخم است که در هسته و سیتوپلاسم همه چیز لازم برای جوانه زنی را دارد.

برنج. 23.نتایج تعامل دو ژنوم والدین در طول لقاح گامت (تصاویر از www.bio.1september.ru؛ www.bio.fizteh.ru؛ www. vetfac.nsau.edu.ru، به ترتیب)

توسعه و تداوم حیات، ساختاری و اجزای عملکردیهسته و سیتوپلاسم (اسانس مادرسالاری بیولوژیکی).اسپرم حاوی DNA است و حاوی اجزای سیتوپلاسمی نیست. پس از نفوذ به تخمک، DNA اسپرم با DNA آن در تماس است و بنابراین مکانیسم مولکولی اصلی که در طول زندگی ارگانیسم عمل می کند در زیگوت "روشن" می شود: تعامل DNA-DNA دو ژنوم والدین. به طور دقیق، ژنوتیپ فعال می شود، که توسط قسمت های تقریبا مساوی از توالی های نوکلئوتیدی DNA با منشاء مادری و پدری (بدون در نظر گرفتن mtDNA سیتوپلاسم) نشان داده می شود. اجازه دهید آنچه گفته شد ساده کنیم: آغاز زندگی مولکولی در زیگوت نقض ثبات محیط داخلی تخم مرغ (هموستاز آن) و تمام زندگی مولکولی بعدی است. ارگانیسم چند سلولی- تمایل به بازگرداندن هموستاز در معرض عوامل محیطی یا تعادل بین دو حالت متضاد: ثبات از یک طرفو تنوع با یکی دیگر.اینها روابط علت و معلولی هستند که ظهور و تداوم حیات مولکولی یک موجود زنده را در طول انتوژنز تعیین می کنند.

حال اجازه دهید به نتایج و اهمیت تنوع ژنوم یک موجود زنده به عنوان محصول تکامل توجه کنیم. ابتدا بیایید این سوال را در مورد منحصر به فرد بودن ژنوتیپ زیگوت یا سلول پیش ساز تمام سلول ها، بافت ها، اندام ها و سیستم های بدن در نظر بگیریم.

لقاح به خودی خود اتفاقی رخ می دهد: یک گامت ماده تنها توسط یک گامت نر از 200 تا 300 میلیون اسپرم موجود در انزال مرد بارور می شود. بدیهی است که هر تخمک و هر اسپرم با تعداد زیادی ژنوتیپی از یکدیگر متمایز می شوند صفات فنوتیپی: وجود ژن های تغییر یافته یا بدون تغییر در ترکیب و ترکیبات (نتایج تنوع ترکیبی)، توالی های مختلف توالی های نوکلئوتیدی DNA، اندازه ها، شکل های مختلف، فعالیت عملکردی (تحرک)، بلوغ گامت ها و غیره. همین تفاوت هاست که به ما اجازه می دهد. صحبت در مورد منحصر به فرد بودن ژنوم هر گامت و در نتیجه ژنوتیپ زیگوت و کل ارگانیسم: تصادفی بودن لقاح گامت ها تولد ژنتیکی را تضمین می کند. ارگانیسم منحصر به فردشخصی.

به عبارت دیگر، زندگی مولکولی یک فرد (مثل زندگی یک موجود بیولوژیکی به طور کلی) یک "هدیه سرنوشت" یا اگر بخواهید "هدیه الهی" است، زیرا به جای یک فرد معین با همان

این احتمال وجود داشت که برادران و خواهران ژنتیکی متفاوتی به دنیا بیایند.

حال اجازه دهید بحث خود را در مورد تعادل بین ثبات و تنوع مواد ارثی ادامه دهیم. که در به معنای وسیعحفظ چنین تعادلی، حفظ و تغییر (تغییر) همزمان پایداری مواد ارثی تحت تأثیر عوامل محیطی داخلی (هوموستاز) و خارجی (هنجار واکنش) است. هموستاز به ژنوتیپ ناشی از همجوشی دو ژنوم بستگی دارد (شکل 23 را ببینید). سرعت واکنش توسط برهمکنش ژنوتیپ با عوامل محیطی تعیین می شود.

هنجار و دامنه واکنش

روش خاص واکنش بدن در پاسخ به عوامل محیطی نامیده می شود هنجار واکنشاین ژن ها و ژنوتیپ هستند که مسئول توسعه و دامنه تغییرات خصوصیات فردی و فنوتیپ کل ارگانیسم هستند. در عین حال، تمام قابلیت های ژنوتیپ در فنوتیپ تحقق نمی یابد، یعنی. فنوتیپ یک مورد خاص (برای یک فرد) از اجرای یک ژنوتیپ در شرایط محیطی خاص است. بنابراین، برای مثال، بین دوقلوهای تک تخمکی که ژنوتیپ‌های کاملاً یکسان دارند (ژن‌های 100 درصد مشترک)، تفاوت‌های فنوتیپی قابل‌توجهی آشکار می‌شود اگر دوقلوها در شرایط مختلفمحیط.

هنجار واکنش می تواند محدود یا گسترده باشد. در حالت اول، ثبات یک ویژگی جداگانه(فنوتیپ) تقریباً بدون توجه به تأثیرات محیطی حفظ می شود. نمونه هایی از ژن ها با هنجار واکنش باریک یا ژن های غیر پلاستیکیژن‌هایی هستند که سنتز آنتی‌ژن‌های گروه خونی، رنگ چشم، فر کردن مو و غیره را کد می‌کنند. عملکرد آنها در هر شرایط خارجی (سازگار با زندگی) یکسان است. در حالت دوم، ثبات یک صفت فردی (فنوتیپ) بسته به تأثیر محیط تغییر می کند. نمونه ای از ژن هایی با سرعت واکنش گسترده یا ژن های پلاستیکی- ژن هایی که تعداد گلبول های قرمز خون را کنترل می کنند (برای افرادی که از کوه بالا می روند و افرادی که از کوه پایین می روند متفاوت است). نمونه دیگری از هنجار واکنش گسترده، تغییر رنگ است پوست(برنزه شدن)، با شدت و زمان قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش در بدن.

صحبت کردن در مورد محدوده پاسخ،باید تفاوت های فنوتیپی که در یک فرد (ژنوتیپ او) ظاهر می شود را در نظر داشت.

شرایط محیطی "تهی شده" یا "غنی" که ارگانیسم در آن قرار دارد. طبق تعریف I.I. Schmalhausen (1946)، "این ویژگی ها به این شکل نیست که به ارث می رسد، بلکه هنجار واکنش آنها به تغییرات در شرایط وجود موجودات است."

بنابراین، هنجار و دامنه واکنش، حدود تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی ارگانیسم در هنگام تغییر شرایط محیطی است.

همچنین لازم به ذکر است که از عوامل داخلی، تأثیرگذاری بر تظاهرات فنوتیپی ژن ها و ژنوتیپ، جنس و سن فرد از اهمیت خاصی برخوردار است.

عوامل بیرونی و درونی تعیین کننده رشد صفات و فنوتیپ ها در سه گروه از عوامل اصلی ذکر شده در فصل شامل ژن ها و ژنوتیپ، مکانیسم های تعاملات بین مولکولی (DNA-DNA) و بین ژنی بین ژنوم های والدین و عوامل محیطی قرار می گیرند.

البته اساس سازگاری ارگانیسم با شرایط محیطی (مبنای انتوژنز) ژنوتیپ آن است. به ویژه، افراد دارای ژنوتیپ هایی که اثرات منفی ژن های پاتولوژیک و عوامل محیطی را سرکوب نمی کنند، فرزندان کمتری نسبت به افرادی که اثرات ناخواستهسرکوب می شوند.

این احتمال وجود دارد که ژنوتیپ‌های موجودات زنده‌تر شامل ژن‌های ویژه (ژن‌های اصلاح‌کننده) باشد که عملکرد ژن‌های «مضر» را به‌گونه‌ای سرکوب می‌کنند که به جای آن، آلل‌های نوع طبیعی غالب شوند.

تغییرپذیری غیر ارثی

در مورد تنوع غیر ارثی مواد ژنتیکی، اجازه دهید دوباره نمونه ای از یک هنجار واکنش گسترده را در نظر بگیریم - تغییر رنگ پوست تحت تأثیر اشعه ماوراء بنفش. "تن" از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، یعنی. ارثی نیست، اگرچه ژن های پلاستیکی در بروز آن دخیل هستند.

به همین ترتیب، نتایج صدمات ارثی نیست، اسکار تغییر می کندبافت ها و غشاهای مخاطی در صورت بیماری سوختگی، سرمازدگی، مسمومیت و بسیاری از علائم دیگر که صرفاً توسط عوامل محیطی ایجاد می شود. در عین حال باید تاکید کرد: تغییرات یا اصلاحات غیر ارثی با ارثی همراه است

خواص طبیعی از یک موجود زنده، زیرا در شرایط محیطی خاص در برابر پس زمینه یک ژنوتیپ خاص تشکیل می شوند.

تنوع ترکیبی ارثی

همانطور که در ابتدای فصل بیان شد، علاوه بر مکانیسم برخورد تصادفی گامت ها در حین لقاح، تنوع ترکیبی شامل مکانیسم های عبور در اولین تقسیم میوز و واگرایی مستقل کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل دختر است. سلول ها در طول میتوز و میوز (به فصل 9 مراجعه کنید).

عبور در اولین تقسیم میوز

با توجه به مکانیسم عبور از رویپیوند ژن ها با کروموزوم به طور منظم در مرحله تقسیم اول میوز در نتیجه اختلاط (تبادل) ژن های منشاء پدری و مادری مختل می شود (شکل 24).

در آغاز قرن بیستم. هنگام باز کردن گذرگاه بر روی T.H. مورگان و شاگردانش پیشنهاد کردند که تلاقی بین دو ژن نه تنها در یک، بلکه در دو، سه (به ترتیب تقاطع دو و سه گانه) و بیشتر نیز می تواند رخ دهد. سرکوب عبور و مرور در مناطق بلافاصله در مجاورت نقاط مبادله مشاهده شد. این سرکوب نامیده شد دخالت.

در نهایت، محاسبه شد: برای یک میوز مرد از 39 تا 64 کیاسما یا نوترکیبی و برای یک میوز ماده تا 100 کیاسما وجود دارد.

برنج. 24.طرح تقاطع در بخش اول میوز (طبق گفته شوچنکو V.A. و همکاران، 2004):

الف - کروماتیدهای خواهر کروموزوم های همولوگ قبل از شروع میوز. ب - آنها در طول پاکیتن هستند (مارپیچی شدن آنها قابل مشاهده است). ج - آنها همچنین در حین دیپلوتن و دیاکینزیس هستند (فلش ها مکان های عبور از روی کیاسما یا مناطق مبادله را نشان می دهند)

در نتیجه، آنها به این نتیجه رسیدند: پیوند ژن ها با کروموزوم ها به طور مداوم در حین عبور از یکدیگر مختل می شود.

عوامل موثر در عبور از گذر

کراس اوور یکی از فرآیندهای ژنتیکی منظم در بدن است که توسط بسیاری از ژن ها هم به طور مستقیم و هم از طریق وضعیت فیزیولوژیکی سلول ها در طول میوز و حتی میتوز کنترل می شود.

عوامل موثر بر عبور از مرز عبارتند از:

جنسیت همنوع و هتروگامتیک ( ما در مورد O عبور از میتوزدر نر و ماده یوکاریوت هایی مانند مگس سرکه و کرم ابریشم). بنابراین، در مگس سرکه عبور از آن به طور معمول انجام می شود. در کرم ابریشم یا طبیعی است یا وجود ندارد. در انسان، باید به جنسیت مختلط ("سوم") و به طور خاص به نقش تلاقی در ناهنجاری های رشد جنسی در هرمافرودیتیسم نر و ماده توجه شود (به فصل 16 مراجعه کنید).

ساختار کروماتین؛ به عبور از فرکانس در مناطق مختلفکروموزوم ها تحت تأثیر توزیع هتروکروماتیک (مناطق پرسانترومریک و تلومری) و نواحی euchromatic قرار می گیرند. به طور خاص، در مناطق پری‌سانترومری و تلومر، فرکانس عبور کاهش می‌یابد و فاصله بین ژن‌هایی که با فرکانس عبور تعیین می‌شود ممکن است با واقعی مطابقت نداشته باشد.

وضعیت عملکردی بدن؛ با افزایش سن، درجه مارپیچی شدن کروموزوم و سرعت تقسیم سلولی تغییر می کند.

ژنوتیپ؛ حاوی ژن هایی است که دفعات عبور را افزایش یا کاهش می دهد. "قفل های" دومی بازآرایی های کروموزومی (وارونگی و جابجایی) هستند که ترکیب طبیعی کروموزوم ها را در زیگوتن پیچیده می کنند.

عوامل برون زا: قرار گرفتن در معرض دما، پرتوهای یونیزان و محلول های نمک غلیظ، جهش زاهای شیمیایی، داروها و هورمون ها که معمولاً دفعات عبور را افزایش می دهند.

فرکانس تلاقی میوز و میتوزی و SCO گاهی اوقات برای قضاوت در مورد اثر جهش زایی داروها، مواد سرطان زا، آنتی بیوتیک ها و سایر ترکیبات شیمیایی استفاده می شود.

عبور نابرابر

در موارد نادر، هنگام عبور از کروماتیدها، شکستگی در نقاط نامتقارن کروماتیدهای خواهر مشاهده می شود و آنها تبادل می کنند.

بین خود به مناطق نابرابر تقسیم می شوند - این است عبور نابرابر

در عین حال، مواردی توصیف شده است که در طی میتوز، کونژوگه میتوزی (جفت شدن نادرست) کروموزوم های همولوگ مشاهده می شود و نوترکیبی بین کروماتیدهای غیر خواهر رخ می دهد. این پدیده نامیده می شود تبدیل ژن

اهميت اين مكانيزم به سختي قابل برآورد است. به عنوان مثال، در نتیجه جفت شدن نادرست کروموزوم های همولوگ در امتداد تکرارهای کناری، ممکن است دو برابر شدن (تکثیر) یا از دست دادن (حذف) یک ناحیه کروموزوم حاوی ژن PMP22 رخ دهد که منجر به ایجاد اتوزومال غالب ارثی می شود. نوروپاتی حسی حرکتیشارکو-ماری-توث.

عبور نابرابر یکی از مکانیسم های بروز جهش است. به عنوان مثال، پروتئین محیطی میلین توسط ژن PMP22 که در کروموزوم 17 قرار دارد و طولی در حدود 1.5 میلیون جفت باز دارد کدگذاری می شود. این ژن توسط دو تکرار همولوگ به طول تقریبی 30 کیلوبایت احاطه شده است. (تکرارها در کناره های ژن قرار دارند).

به خصوص بسیاری از جهش ها در نتیجه تلاقی نابرابر در شبه زا رخ می دهد. سپس یا قطعه ای از یک آلل به آلل دیگر منتقل می شود یا قطعه ای از یک شبه ژن به یک ژن منتقل می شود. به عنوان مثال، هنگامی که یک توالی شبه زا به ژن 21 هیدروکسیلاز (CYP21B) در سندرم آدرنوژنیتال منتقل می شود، جهش مشابهی مشاهده می شود. هیپرپلازی مادرزادیقشر آدرنال (به فصل 14 و 22 مراجعه کنید).

علاوه بر این، به دلیل نوترکیبی ها در طول تلاقی نابرابر، می توان اشکال آللی متعددی از ژن های کد کننده آنتی ژن ها را تشکیل داد. کلاس HLAمن.

واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز

با توجه به فرآیند همانندسازی که قبل از میتوز یک سلول سوماتیک انجام می شود، تعداد کل توالی های نوکلئوتیدی DNA دو برابر می شود. تشکیل یک جفت کروموزوم همولوگ از دو کروموزوم پدری و دو کروموزوم مادری اتفاق می افتد. هنگامی که این چهار کروموزوم در دو سلول دختر توزیع می شوند، هر سلول یک کروموزوم پدری و یک کروموزوم مادری (برای هر جفت مجموعه کروموزوم) دریافت می کند، اما کدام یک از این دو، اولی یا دومی، ناشناخته است. رخ می دهد

توزیع تصادفی کروموزوم های همولوگ محاسبه آسان است: به دلیل ترکیبات مختلف 23 جفت کروموزوم، تعداد کل سلول های دختر 223 یا بیش از 8 میلیون (8 χ 10 6) گونه از ترکیب کروموزوم ها و ژن های واقع در آنها خواهد بود. در نتیجه، با توزیع تصادفی کروموزوم ها در سلول های دختر، هر یک از آنها کاریوتیپ و ژنوتیپ منحصر به فرد خود را خواهند داشت (نسخه خاص خود از ترکیب کروموزوم ها و ژن های مرتبط با آنها). لازم به ذکر است که یک نوع پاتولوژیک از توزیع کروموزوم ها در سلول های دختر وجود دارد. به عنوان مثال، ورود به یکی از دو سلول دختر تنها یک کروموزوم X (منشا پدری یا مادری) منجر به مونوزومی (سندرم شرشفسکی-ترنر، کاریوتایپ 45، XO) می شود، ورود سه اتوزوم یکسان منجر به تریزومی (داون) می شود. سندرم، 47، XY، + 21؛ Patau، 47، XX، + 13 و Edvadsa، 47، XX، + 18؛ همچنین به فصل 2 مراجعه کنید).

همانطور که در فصل 5 اشاره شد، دو کروموزوم پدری یا دو کروموزوم مادری می توانند به طور همزمان وارد یک سلول دختر شوند - این ایزودیزومی تک والدینی برای یک جفت کروموزوم خاص است: سندرم سیلور-راسل (دو کروموزوم مادری 7)، بک ویت-ویدمن (سندرم پدری). کروموزوم 11)، آنجلمن (دو کروموزوم پدری 15)، پرادر-ویلی (دو کروموزوم مادری 15). به طور کلی، حجم اختلالات توزیع کروموزوم به 1٪ از کل می رسد اختلالات کروموزومیدر انسان این اختلالات از نظر تکاملی اهمیت زیادی دارند، زیرا تنوع جمعیتی کاریوتیپ‌ها، ژنوتیپ‌ها و فنوتیپ‌های انسانی را ایجاد می‌کنند. علاوه بر این، هر گونه آسیب شناسی محصول منحصر به فرد تکامل است.

در نتیجه تقسیم دوم میوز، 4 سلول دختر تشکیل می شود. هر کدام از آنها یک کروموزوم مادری یا پدری را از هر 23 کروموزوم دریافت خواهند کرد.

برای جلوگیری خطاهای احتمالیدر محاسبات بعدی ما آن را به عنوان یک قاعده در نظر می گیریم: در نتیجه تقسیم میوز دوم، 8 میلیون نوع نیز تشکیل می شود. گامت های نرو 8 میلیون گزینه گامت های ماده. سپس پاسخ به این سوال که حجم کل ترکیبات واریانت کروموزوم ها و ژن هایی که روی آنها قرار می گیرند در هنگام برخورد دو گامت چقدر است، به شرح زیر است: 2 46 یا 64 χ 10 12، یعنی. 64 تریلیون

تشکیل چنین تعداد ژنوتیپ (از لحاظ نظری ممکن) هنگام ملاقات دو گامت به وضوح معنای ناهمگونی ژنوتیپ ها را توضیح می دهد.

ارزش تنوع ترکیبی

تنوع ترکیبی نه تنها برای ناهمگنی و منحصر به فرد بودن مواد ارثی، بلکه برای بازیابی (ترمیم) پایداری مولکول DNA در زمانی که هر دو رشته آسیب می بینند، مهم است. به عنوان مثال، ایجاد شکاف DNA تک رشته ای در مقابل یک ضایعه ترمیم نشده است. شکاف حاصل را نمی توان بدون درگیر کردن رشته DNA طبیعی در ترمیم به دقت اصلاح کرد.

تنوع جهشی

همراه با منحصر به فرد بودن و ناهمگونی ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها در نتیجه تنوع ترکیبی، سهم بزرگی در تغییرپذیری ژنوم و پدیده انسان توسط تنوع جهش ارثی و ناهمگنی ژنتیکی حاصل می شود.

تغییرات در توالی های نوکلئوتیدی DNA را می توان به طور معمول به جهش و پلی مورفیسم ژنتیکی(به فصل 2 مراجعه کنید). در عین حال، اگر ناهمگنی ژنوتیپ ها مشخصه های ثابت (طبیعی) تنوع ژنوم باشد، آنگاه تنوع جهشی- این معمولاً آسیب شناسی آن است.

تنوع پاتولوژیک ژنوم، به عنوان مثال، با عبور نابرابر، واگرایی نادرست کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر، وجود ترکیبات ژنتیکی و سری های آللی پشتیبانی می شود. به عبارت دیگر، تنوع ترکیبی و جهشی ارثی در انسان با تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی قابل توجهی آشکار می شود.

بیایید اصطلاحات را روشن کنیم و در نظر بگیریم مسائل کلینظریه های جهش

مسائل کلی در نظریه جهش ها

جهشتغییر وجود دارد سازمان ساختاریمقدار و/یا عملکرد ماده ارثی و پروتئین های سنتز شده توسط آن. این مفهوم اولین بار توسط Hugo de Vries ارائه شد

در 1901-1903 در کار خود "تئوری جهش"، جایی که او ویژگی های اساسی جهش ها را توضیح داد. آنها:

ظاهر شدن ناگهانی؛

از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود؛

بر اساس نوع غالب (که در هتروزیگوت ها و هموزیگوت ها ظاهر می شود) و نوع مغلوب (در هموزیگوت ها آشکار می شود) به ارث می رسد.

آنها هیچ جهتی ندارند ("جهش" هر مکان، ایجاد تغییرات جزئی یا تاثیر بر علائم حیاتی).

توسط تظاهرات فنوتیپیممکن است مضر (بیشتر جهش ها)، مفید (بسیار نادر) یا بی تفاوت باشد.

در سلول های سوماتیک و زایا رخ می دهد.

علاوه بر این، جهش های مشابه می تواند به طور مکرر رخ دهد.

فرآیند جهشیا جهش زایی، یک فرآیند مداوم در حال شکل گیری جهش ها تحت تأثیر عوامل جهش زا است - عوامل محیطی که به مواد ارثی آسیب می رساند.

اولین نظریه جهش زایی پیوستهدر سال 1889 توسط دانشمند روسی از دانشگاه سن پترزبورگ S.I. کورژینسکی در کتاب خود "ناهمگنی و تکامل".

همانطور که در حال حاضر تصور می شود، جهش ها می توانند به صورت خود به خود و بدون مشاهده ظاهر شوند دلایل خارجی، اما تحت تأثیر شرایط داخلی در سلول و ارگانیسم - این است جهش های خود به خودیا جهش زایی خود به خود

جهش های مصنوعی ناشی از قرار گرفتن در معرض عوامل خارجیفیزیکی، شیمیایی یا طبیعت بیولوژیکی، جهش های القایی هستند یا جهش زایی ناشی از

شایع ترین جهش ها نامیده می شوند جهش های عمده(به عنوان مثال، جهش در ژن های دیستروفی عضلانی دوشن بکر، فیبروز کیستیک، کم خونی سلول داسی شکل، فنیل کتونوری و غیره). اکنون کیت های تجاری ساخته شده اند که شناسایی خودکار مهمترین آنها را ممکن می سازد.

جهش های تازه ایجاد شده را جهش یا جهش جدید می نامند از نوبرای مثال، این جهش‌ها شامل جهش‌هایی هستند که زمینه‌ساز تعدادی از بیماری‌های اتوزومال غالب هستند، مانند آکندروپلازی (10٪ موارد بیماری اشکال خانوادگی هستند)، نوروفیبروماتوز Recklinghausen نوع I (50-70٪ اشکال خانوادگی هستند)، بیماری آلزایمر، کره هانتینگتون. .

جهش از حالت طبیعی یک ژن (ویژگی) به حالت پاتولوژیک نامیده می شود سر راست.

جهش از وضعیت پاتولوژیکژن (ویژگی) به حالت عادیمعکوس یا معکوس نامیده می شوند برگشت ها

توانایی بازگشت اولین بار در سال 1935 توسط N.V. تیموفیف-رسوفسکی.

جهش های بعدی در ژن که فنوتیپ جهش یافته اولیه را سرکوب می کند نامیده می شود. سرکوب کنندهسرکوب ممکن است باشد درون ژنی(بازیابی می کند فعالیت عملکردیسنجاب؛ اسید آمینه با اسید آمینه اصلی مطابقت ندارد، یعنی. برگشت پذیری واقعی وجود ندارد) و غیر ژنتیکی(ساختار tRNA تغییر می کند، در نتیجه tRNA جهش یافته به جای اسید آمینه ای که توسط سه گانه معیوب کدگذاری می شود، اسید آمینه دیگری را در پلی پپتید شامل می شود).

جهش در سلول های سوماتیک نامیده می شود جهش های جسمیآنها کلون های سلولی پاتولوژیک (مجموعه ای از سلول های پاتولوژیک) را تشکیل می دهند و در صورت حضور همزمان سلول های طبیعی و پاتولوژیک در بدن، منجر به موزائیسم سلولی می شوند (به عنوان مثال، در استئودیستروفی ارثی آلبرایت، بیان بیماری بستگی به تعداد سلول های غیر طبیعی).

جهش های سوماتیک می توانند خانوادگی یا پراکنده (غیر فامیلی) باشند. آنها زیربنای توسعه هستند نئوپلاسم های بدخیمو فرآیندهای پیری زودرس

پیش از این، این یک اصل بدیهی در نظر گرفته می شد که جهش های جسمی ارثی نیستند. در سال های اخیر، انتقال استعداد ارثی از نسلی به نسل دیگر 90 درصد از اشکال چند عاملی و 10 درصد از اشکال تک ژنی سرطان، که با جهش در سلول های سوماتیک آشکار می شود، به اثبات رسیده است.

جهش در سلول های زایا نامیده می شود جهش های ژرمینالاعتقاد بر این است که آنها کمتر از جهش های جسمی شایع هستند، زمینه ساز همه بیماری های ارثی و مادرزادی هستند، از نسلی به نسل دیگر منتقل می شوند و همچنین می توانند خانوادگی یا پراکنده باشند. بیشترین منطقه مورد مطالعه جهش زایی عمومی، فیزیکی و به ویژه، جهش زایی تشعشعهر منبع پرتوهای یونیزان برای سلامتی انسان مضر است، آنها، به عنوان یک قاعده، دارای یک اثر قوی جهش زا، تراتوژن و سرطان زا هستند. اثر جهش زایی یک دوز پرتو بسیار بیشتر از پرتوهای مزمن است. دوز تابش 10 راد میزان جهش را در انسان دو برابر می کند. ثابت شده است که تشعشعات یونیزان می توانند جهش هایی ایجاد کنند که منجر به جهش می شود

به ارثی (مادرزادی) و بیماری های انکولوژیکو اشعه ماوراء بنفش - باعث ایجاد خطا در همانندسازی DNA می شود.

بزرگترین خطر است جهش زایی شیمیاییحدود 7 میلیون ترکیب شیمیایی در جهان وجود دارد. در اقتصاد ملی، در تولید و در زندگی روزمره، تقریبا 50-60 هزار به طور مداوم استفاده می شود. مواد شیمیایی. هر ساله حدود هزار ترکیب جدید وارد عمل می شود. از این تعداد 10 درصد قادر به ایجاد جهش هستند. اینها عبارتند از علف کش ها و آفت کش ها (سهم جهش زاها در بین آنها به 50٪ می رسد) و همچنین تعدادی داروها(برخی آنتی بیوتیک ها، هورمون های مصنوعی، سیتواستاتیک و غیره).

نیز وجود دارد جهش زایی بیولوژیکیجهش زاهای بیولوژیکی عبارتند از: پروتئین های خارجی واکسن ها و سرم ها، ویروس ها ( آبله مرغان, سرخجه سرخجه، فلج اطفال، هرپس سیمپلکس، ایدز، آنسفالیت) و DNA، عوامل برون زا (تغذیه ضعیف پروتئین)، ترکیبات هیستامینی و مشتقات آن، هورمون های استروئیدی (عوامل درون زا). تقویت اثر جهش زاهای خارجی comutagens(سموم).

تاریخ ژنتیک نمونه های زیادی از اهمیت ارتباط بین ژن ها و صفات دارد. یکی از آنها طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها است.

طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها

این طبقه بندی جهش ها برای اولین بار در سال 1932 توسط G. Möller ارائه شد. بر اساس طبقه بندی، موارد زیر شناسایی شدند:

جهش های آمورف این وضعیتی است که در آن صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک بیان نمی شود زیرا آلل پاتولوژیک در مقایسه با آلل طبیعی غیر فعال است. چنین جهش هایی شامل ژن آلبینیسم (11q14.1) و حدود 3000 بیماری اتوزومال مغلوب می شود.

جهش های آنتی مورفیک در این حالت، مقدار صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک در مقابل مقدار صفت کنترل شده توسط آلل نرمال است. چنین جهش هایی شامل ژن حدود 5-6 هزار بیماری اتوزومال غالب است.

جهش های هیپرمورفیک در مورد چنین جهشی، صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک بارزتر از صفت کنترل شده توسط آلل طبیعی است. مثال - gete-

حامل های روزیگوتیک ژن برای بیماری های ناپایداری ژنوم (به فصل 10 مراجعه کنید). تعداد آنها حدود 3٪ از جمعیت زمین (تقریبا 195 میلیون نفر) است و تعداد خود بیماری ها به 100 نوزولوژی می رسد. از جمله این بیماری ها: کم خونی فانکونی، آتاکسی تلانژکتازی، خشکی پوست، سندرم بلوم، سندرم های پروژروئید، بسیاری از انواع سرطان و غیره. و در خود بیماران (هموزیگوت های این ژن ها) بروز سرطان ده ها برابر بیشتر از حد طبیعی است.

جهش های هیپومورفیک این وضعیتی است که در آن بیان یک صفت کنترل شده توسط یک آلل پاتولوژیک در مقایسه با صفت کنترل شده توسط یک آلل طبیعی ضعیف می شود. چنین جهش‌هایی شامل جهش در ژن‌های سنتز رنگدانه (1q31؛ 6p21.2؛ 7p15-q13؛ 8q12.1؛ 17p13.3؛ 17q25؛ 19q13؛ Xp21.2؛ Xp21.3؛ Xp22) و همچنین بیشتر از 00 بیماری های اتوزومال مغلوب

جهش های نئومورفیک گفته می شود که چنین جهشی زمانی رخ می دهد که صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک در مقایسه با صفت کنترل شده توسط آلل نرمال، کیفیت متفاوتی (جدید) داشته باشد. مثال: سنتز ایمونوگلوبولین های جدید در پاسخ به نفوذ آنتی ژن های خارجی به بدن.

در مورد اهمیت پایدار طبقه‌بندی G. Möller، باید توجه داشت که 60 سال پس از انتشار، اثرات فنوتیپی جهش‌های نقطه‌ای بسته به تأثیر آنها بر ساختار به کلاس‌های مختلفی تقسیم شدند. محصول پروتئینیژن و/یا سطح بیان آن

به خصوص، برنده جایزه نوبل Victor McKusick (1992) جهش هایی را شناسایی کرد که توالی اسید آمینه یک پروتئین را تغییر می دهند. مشخص شد که آنها مسئول تظاهرات 50-60٪ موارد بیماری های تک ژنی هستند و جهش های باقی مانده (40-50٪ موارد) جهش های موثر بر بیان ژن را تشکیل می دهند.

تغییر در ترکیب اسید آمینه پروتئین خود را در یک فنوتیپ پاتولوژیک نشان می دهد، به عنوان مثال، در موارد متهموگلوبینمی یا کم خونی سلول داسی شکل ناشی از جهش در ژن بتاگلوبین. به نوبه خود، جهش های مؤثر بر بیان ژن طبیعی جدا شد. آنها منجر به تغییر در مقدار محصول ژن می شوند و با فنوتیپ های مرتبط با کمبود یک پروتئین خاص ظاهر می شوند، به عنوان مثال،

در موارد کم خونی همولیتیک،ناشی از جهش ژن های موضعی بر روی اتوزوم ها: 9q34.3 (کمبود آدنیلات کیناز). 12p13.1 (کمبود تریوسفسفات ایزومراز)؛ 21q22.2 (کمبود فسفوفروکتوکیناز).

طبقه بندی جهش ها توسط V. McKusick (1992) البته نسل جدیدی از طبقه بندی ها است. در همان زمان، در آستانه انتشار آن، طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی به طور گسترده پذیرفته شد.

طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی

طبقه بندی شامل موارد زیر است.

جهش های نقطه ای(نقض ساختار ژن در نقاط مختلف).

به بیان دقیق، جهش‌های نقطه‌ای شامل تغییرات در نوکلئوتیدها (پایه‌های) یک ژن است که منجر به تغییر در کمیت و کیفیت محصولات پروتئینی آنها می‌شود. تغییرات پایه عبارت است از جایگزینی، درج، حرکت یا حذف آنها، که می تواند با جهش در نواحی تنظیم کننده ژن ها (پرموتر، محل پلی آدنیلاسیون)، و همچنین در مناطق کد کننده و غیر کد کننده ژن ها (اگزون ها و اینترون ها، پیوند) توضیح داده شود. سایت های). جایگزینی پایه منجر به سه نوع کدون جهش یافته می شود: جهش های نادرست، جهش های خنثی و جهش های بی معنی.

جهش های نقطه ای به عنوان صفات ساده مندلی به ارث می رسند. آنها شایع هستند: 1 مورد در 200-2000 تولد - هموکروماتوز اولیه، سرطان روده بزرگ غیر پولیپوز، سندرم مارتین بل و فیبروز کیستیک.

جهش های نقطه ای، که بسیار نادر هستند (1:1،500،000)، نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID) ناشی از کمبود آدنوزین دآمیناز هستند. گاهی اوقات جهش های نقطه ای نه به دلیل قرار گرفتن در معرض جهش زاها، بلکه به عنوان خطا در همانندسازی DNA ایجاد می شوند. علاوه بر این، فرکانس آنها از 1:10 5 -1:10 10 تجاوز نمی کند، زیرا آنها با کمک سیستم های تعمیر سلولی تقریباً توسط آنها اصلاح می شوند.

جهش های ساختارییا انحرافات کروموزومی (ساختار کروموزوم ها را مختل می کند و منجر به تشکیل گروه های پیوندی ژنی جدید می شود). اینها حذف (از دست دادن)، تکرار (دو برابر شدن)، جابجایی (حرکت)، وارونگی (چرخش 180 درجه) یا درج (درج) مواد ارثی هستند. چنین جهش هایی از ویژگی های جسمی هستند

سلول های منطقی (از جمله سلول های بنیادی). فرکانس آنها 1 در 1700 تقسیم سلولی است.

تعدادی از سندرم ها ناشی از جهش های ساختاری هستند. معروف ترین نمونه ها: سندرم "گریه گربه" (کاریوتیپ: 46,ХХ,5р-)، سندرم Wolf-Hirschhorn (46,ХХ,4р-), شکل انتقال سندرم داون (کاریوتیپ: 47, ХУ, t ( 14; 21)).

مثال دیگر سرطان خون است. هنگامی که آنها رخ می دهند، بیان ژن در نتیجه به اصطلاح جدایی (جابه جایی بین بخش ساختاری ژن و ناحیه پروموتر آن) مختل می شود و در نتیجه سنتز پروتئین مختل می شود.

ژنومیک(عددی) جهش ها- نقض تعداد کروموزوم ها یا قطعات آنها (با افزودن یا از دست دادن کل کروموزوم ها یا قطعات آنها منجر به ظهور ژنوم های جدید یا قطعات آنها می شود). منشأ این جهش‌ها به دلیل عدم تفکیک کروموزوم در میتوز یا میوز است.

در مورد اول، اینها آنئوپلوئیدها، تتراپلوئیدها با سیتوپلاسم تقسیم نشده، پلی پلوئیدها با 6، 8، 10 جفت کروموزوم یا بیشتر هستند.

در مورد دوم، این جدا نشدن کروموزوم های زوجی است که در تشکیل گامت ها (مونوسومی، تریزومی) یا لقاح یک تخمک توسط دو اسپرم (دیسپرمی یا جنین تری پلوئید) نقش دارند.

نمونه های معمول آنها قبلاً بیش از یک بار ارائه شده است - اینها عبارتند از سندرم Shereshevsky-Turner (45، XX)، سندرم Klinefelter (47، XXY)، تریزومی منظم در سندرم داون (47، XX، +21).

E.V. توزلیان، متخصص غدد اطفال، متخصص ژنتیک، کاندیدای علوم پزشکی، واحد ساختاری جداگانه "موسسه تحقیقاتی بالینی اطفال"، موسسه آموزشی بودجه دولتی آموزش عالی حرفه ای، دانشگاه ملی تحقیقات پزشکی روسیه به نام. N.I. وزارت بهداشت پیروگوف فدراسیون روسیه، مسکو کلید واژه ها : کودکان، سندرم نونان، تشخیص.
کلید واژه ها: کودکان، سندرم نونان، تشخیص.

مقاله سندرم نونان (سندرم اولریش-نونان، سندرم ترنروئید با کاریوتایپ طبیعی) را توصیف می کند - یک بیماری نادر آسیب شناسی مادرزادی، به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد، خانوادگی است، اما موارد پراکنده نیز رخ می دهد. این سندرم وجود یک ویژگی فنوتیپ سندرم شرشفسکی-ترنر را در افراد زن و مرد با کاریوتایپ طبیعی فرض می‌کند. ارائه شده توسط مشاهده بالینی. مشکلات جستجوی تشخیصی افتراقی و عدم آگاهی پزشکان در مورد این سندرمو اهمیت رویکرد میان رشته ای.

حقایق تاریخی

برای اولین بار در مورد سندرم غیر معمولدر سال 1883 توسط O. Kobylinski ذکر شده است (عکس 1).

قدیمی ترین شناخته شده مورد بالینیسندرم نونان که در سال 1883 توسط O. Kobylinski شرح داده شد

این بیماری در سال 1963 توسط متخصص قلب آمریکایی ژاکلین نونان توصیف شد که 9 بیمار مبتلا به تنگی دریچه را گزارش کرد. شریان ریوی، کوتاهی قد، هایپرتلوریسم، کاهش متوسط ​​هوش، پتوز، کریپتورکیدیسم و ​​ناهنجاری های اسکلتی. دکتر نونان، که به عنوان متخصص قلب کودکاندر دانشگاه آیووا، متوجه شد که کودکان مبتلا به یک نوع نادر نقص قلبی، تنگی دریچه ریوی، اغلب دارای نوعی ناهنجاری های فیزیکیبه شکل قد کوتاه، گردن بال مانند، چشم های پهن و گوش های کم قرار دارد. پسران و دختران به یک اندازه تحت تأثیر قرار گرفتند. دکتر جان اوپیتز، دانش آموز سابقنونان اولین کسی بود که اصطلاح "سندرم نونان" را برای توصیف وضعیت کودکانی که علائمی شبیه به آنچه که توسط نونان توصیف شده بود را ابداع کرد. نونان بعداً مقاله "هیپرتلوریسم با فنوتیپ ترنر" را نوشت و نام "سندرم نونان" در سال 1971 در سمپوزیوم بیماری های قلبی عروقی رسماً شناخته شد.

اتیولوژی و پاتوژنز

سندرم نونان یک اختلال اتوزومال غالب با بیان متغیر است (شکل 1). ژن سندرم نونان محلی است شانه بلندکروموزوم 12. ناهمگونی ژنتیکی این سندرم را نمی توان رد کرد. اشکال پراکنده و خانوادگی سندرم با فرم توارث اتوزومال غالب شرح داده شده است. در موارد خانوادگی، ژن جهش یافته، به عنوان یک قاعده، از مادر به ارث می رسد، زیرا به دلیل نقص رشد شدید سیستم تناسلی ادراریمردان مبتلا به این بیماری اغلب نابارور هستند. اکثر موارد گزارش شده پراکنده هستند که در اثر جهش های نو ایجاد می شوند.

. نوع توارث اتوزومال غالب

ترکیبات توصیف شده از سندرم نونان با نوروفیبروماتوز نوع I در چندین خانواده منجر به این فرض شد اتصال احتمالیدو جایگاه مستقل 17q11.2 کروموزوم 17. برخی از بیماران دارای ریزحذفات در جایگاه 22q11 کروموزوم 22 هستند. در این موارد تظاهرات بالینیسندرم نونان با کم کاری تیموس و سندرم دی جورج ترکیب می شود. تعدادی از نویسندگان در مورد مشارکت ژن های احتمالی لنفوژنز در پاتوژنز سندرم به دلیل وجود ناهنجاری های صورت و جسمی مشابه سندرم ترنر و فراوانی بالای پاتولوژی بحث می کنند. سیستم لنفاوی.

اکثر دلیل مشترکسندرم نونان یک جهش در ژن PTPN11 است که تقریباً در 50 درصد بیماران یافت می شود. پروتئین کدگذاری شده توسط ژن PTPN11 متعلق به خانواده ای از مولکول ها است که پاسخ سلول های یوکاریوتی به سیگنال های خارجی را تنظیم می کند. بزرگترین عددجهش‌های سندرم نونان در اگزون‌های 3، 7 و 13 ژن PTPN11 قرار دارند و دامنه‌های پروتئینی مسئول انتقال پروتئین به حالت فعال را کد می‌کنند.

ایده های احتمالی در مورد پاتوژنز با مکانیسم های زیر نشان داده می شود:

مسیر RAS-MAPK بسیار است مسیر مهمانتقال سیگنال، که از طریق آن لیگاندهای خارج سلولی - فاکتورهای رشد خاص، سیتوکین ها و هورمون ها - تکثیر سلولی، تمایز، بقا و متابولیسم را تحریک می کنند (شکل 2). پس از اتصال لیگاند، گیرنده های سطح سلولی در مکان هایی در ناحیه آندوپلاسمی خود فسفریله می شوند. این اتصال شامل پروتئین‌های آداپتور (به عنوان مثال، GRB2) است که یک کمپلکس سازنده را با فاکتورهای تبادل نوکلئوتیدی گوانین (مانند SOS) تشکیل می‌دهند که RAS غیرفعال متصل به GDP را به شکل فعال متصل به GTP تبدیل می‌کند. سپس پروتئین های RAS فعال شده، آبشار RAF-MEKERK را از طریق یک سری واکنش های فسفوریلاسیون فعال می کنند. در نتیجه، ERK فعال شده وارد هسته می‌شود تا رونویسی ژن‌های هدف را تغییر دهد و فعالیت اهداف آندوپلاسمی را برای القای پاسخ‌های سلولی کوتاه‌مدت و بلندمدت کافی به محرک تنظیم می‌کند. تمام ژن های دخیل در سندرم نونان پروتئین های جدایی ناپذیر این مسیر و جهش ها را رمزگذاری می کنند. ایجاد بیماری، معمولا سیگنال عبوری از این مسیر را تقویت می کند.

. مسیر سیگنالینگ RAS-MAPK. سیگنال های رشد از گیرنده های فعال شده با فاکتور رشد به هسته منتقل می شوند. جهش در PTPN11، KRAS، SOS1، NRAS و RAF1 با سندرم نونان همراه است و جهش در SHOC2 و CBL با یک فنوتیپ شبیه به سندرم نونان مرتبط است.

ویژگی های بالینی سندرم نونان

فنوتیپ بیماران مبتلا به سندرم نونان شبیه به سندرم ترنر است: گردن کوتاه با چین های ناخنک یا رشد کم مو، قد کوتاه، هیپرتلوریسم شقاق های کف دست (شکل 2). میکروآنومالی های صورت شامل شقاق کف دستی آنتی منگولوئید، کانتوس بیرونی رو به پایین، پتوز، اپیکانتوس، گوش های کم تنظیم، مارپیچ تا شده است. گوش هامال اکلوژن، شکاف یوولا کام نرمکام گوتیک، میکروگناتیا و میکروژنیا. قفسه سینه تیروئیدی شکل با نوک سینه های هیپوپلاستیک و با فاصله زیاد است، جناغ در قسمت فوقانی بیرون زده و در قسمت پایین فرو می رود. حدود 20 درصد از بیماران آسیب شناسی اسکلتی متوسط ​​دارند. رایج ترین تغییر شکل قیف قفسه سینهکیفوز، اسکولیوز؛ کمتر - کاهش تعداد مهره های گردنی و همجوشی آنها، یادآور ناهنجاری های سندرم کلیپل-فیل.

. فنوتیپ های سندرم نونان

بیماران مبتلا به سندرم نونان معمولا موهای بلوند، ضخیم و مجعد با رشد غیرعادی در تاج سر دارند. نقاط تاریکروی پوست، هیپرتریکوزیس، دیستروفی صفحات ناخن، ناهنجاری در رویش و محل دندان ها، تمایل به شکل گیری اسکارهای کلوئیدی، افزایش کشش پوست. یک سوم بیماران مبتلا به لنف ادم محیطی هستند؛ بیشتر اوقات، لنف ادم دست و پا در کودکان رخ می دهد. سن پایین. یک علامت مشترکیک آسیب شناسی بینایی (نزدیک بینی، استرابیسم، اگزوفتالموس متوسط ​​و غیره) است. تأخیر رشد تقریباً در 75 درصد بیماران رخ می دهد، در پسران بارزتر است و معمولاً ناچیز است. تأخیر رشد در سالهای اول زندگی خود را نشان می دهد؛ کمتر اوقات، کمبودهای جزئی در قد و وزن هنگام تولد مشاهده می شود. از ماه های اول زندگی کاهش اشتها مشاهده می شود. سن استخوانیمعمولا از پاسپورت عقب می ماند.

یکی از ویژگی های این سندرم کریپتورکیدیسم یک طرفه یا دو طرفه است که در 70-75٪ از بیماران مرد رخ می دهد؛ در بیماران بزرگسال، آزواسپرمی، اولیگواسپرمی، تغییرات دژنراتیوبیضه ها با این وجود، بلوغ خود به خود و گاهی با تاخیر اتفاق می افتد. دختران اغلب با تاخیر در شکل گیری قاعدگی مواجه می شوند و گاهی اوقات بی نظمی نیز وجود دارد چرخه قاعدگی. باروری ممکن است در بیماران هر دو جنس طبیعی باشد.

عقب ماندگی ذهنی در بیش از نیمی از بیماران، معمولا جزئی تشخیص داده می شود. ویژگی های رفتاری، عدم بازداری و اختلال کمبود توجه اغلب ذکر شده است. گفتار معمولاً بهتر از سایر حوزه های فکری توسعه می یابد. میزان کاهش هوش با شدت ارتباطی ندارد اختلالات جسمی[Marincheva G.S.، 1988]. که در موارد جدا شدهناهنجاری های مرکزی سیستم عصبی(هیدروسفالی، اسپینا بیفیداانفارکتوس مغزی ترومبوآمبولیک، احتمالاً با هیپوپلازی عروقی همراه است.

رذایل اعضای داخلیبا سندرم نونان کاملا مشخص است. معمول ترین ناهنجاری های قلبی عروقی عبارتند از: تنگی دریچهشریان ریوی (حدود 60٪ از بیماران)، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک(20-30%)، ناهنجاری های ساختاری دریچه میترالنقايص ديواره بين دهليزي، تترالوژي فالوت; کوآرکتاسیون آئورت فقط در بیماران مرد توصیف شده است.

در یک سوم بیماران، نقایص سیستم ادراری ثبت می شود (هیپوپلازی کلیه، تکثیر لگن، هیدرونفروز، مگاورتر و غیره).

اغلب، با سندرم نونان، افزایش خونریزی مشاهده می شود، به ویژه زمانی که مداخلات جراحی V حفره دهانو نازوفارنکس نقایص انعقادی مختلفی شناسایی می شود: نارسایی سیستم پلاکتی، کاهش سطوح فاکتورهای انعقادی، به ویژه XI و XII، افزایش زمان ترومبوپلاستین. گزارش هایی از ترکیب سندرم نونان با لوسمی و رابدومیوسارکوم وجود دارد که ممکن است نشان دهنده افزایش خفیف خطر بدخیمی در این بیماران باشد.

جدول 1 ویژگی های فنوتیپ در سندرم نونان را نشان می دهد که با افزایش سن بیمار تغییر می کند. جدول 2 همبستگی بین فنوتیپ و ژنوتیپ را در سندرم نونان نشان می دهد.

میز 1. ویژگی های معمولی صورت بیماران مبتلا به سندرم نونان بر اساس سن

	پیشانی، صورت، مو	چشم ها	گوش ها	بینی	دهان	گردن
نوزاد*	پیشانی بلند، خط موی کم در پشت سر	هایپرتلوریسم، شکاف های کف دستی شیب دار به سمت پایین، چین اپیکانتال	–	ریشه فرورفته کوتاه و پهن، نوک رو به بالا	فیتروم عمیق فرورفته، قله های پهن و بلند لبه قرمز لب، میکروگناتیا	پوست اضافی در پشت سر
نوزاد (2 تا 12 ماه)	سر بزرگ، پیشانی بلند و بیرون زده	هایپرتلوریسم، پتوز یا افتادگی پلک ضخیم	–	ریشه فرورفته کوتاه و پهن	–	–
کودک (1-12 سال)	ویژگی های خشن، صورت دراز	–	–	–	–	–
نوجوان (12 تا 18 سال)	صورت میوپاتیک	–	–	پل بلند و نازک است	–	تشکیل آشکار چین های دهانه رحم
بزرگسالان (بیش از 18 سال)	ویژگی های متمایز صورت اصلاح می شود، پوست نازک و شفاف به نظر می رسد	–	–	چین بینی بیرون زده	–	–
تمام سنین	–	عنبیه آبی و سبز، ابروهای الماسی شکل	گوش های پایین و چرخشی به عقب با چین های ضخیم	–	–	–

*ویژگی ها ممکن است خفیف باشند یا وجود نداشته باشند.

جدول 2. ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ در سندرم نونان*

	سیستم قلبی عروقی	ارتفاع	توسعه	پوست و مو	دیگر
PTPN11 (تقریباً 50%)	تنگی بارزتر است تنه ریوی; کمتر - کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک و نقص سپتوم دهلیزی	ارتفاع کوتاه تر؛ غلظت IGF1 پایین تر	بیماران مبتلا به N308D و N308S دارای هوش خفیف یا طبیعی هستند	–	دیاتز هموراژیک و لوسمی میلومونوسیتی نوجوانان بارزتر هستند.
SOS1 (تقریباً 10%)	نقص سپتوم دهلیزی کمتر	رشد بلندتر	کاهش کمتر در هوش، تاخیر در رشد گفتار	شبیه به سندرم قلبی - صورت	–
RAF1 (تقریباً 10%)	کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک شدیدتر	–	–	بیشتر خال های مادرزادی, لنتیگو, کافه au lait spots	–
کراس (<2%)	–	–	تاخیر شناختی شدیدتر	شبیه به سندرم قلبی - صورت	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* درصدهای داخل پرانتز نسبت بیماران مبتلا به سندرم نونان است که دارای جهش هستند.

داده های حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و عملکردی

هیچ نشانگر بیوشیمیایی خاصی برای تشخیص سندرم نونان وجود ندارد. در برخی از بیماران، کاهش ترشح خودبه‌خودی هورمون رشد در شب با پاسخ طبیعی به آزمایش‌های محرک دارویی (کلونیدین و آرژنین)، کاهش سطح سوماتومدین-C و کاهش پاسخ سوماتومدین‌ها به تجویز دارو مشاهده می‌شود. هورمون رشد.

معیارهای تشخیص

تشخیص سندرم نونان بر اساس علائم بالینی انجام می شود، در برخی موارد تشخیص با نتایج یک مطالعه ژنتیک مولکولی تایید می شود. معیارهای تشخیص سندرم شامل وجود چهره مشخص (با کاریوتایپ طبیعی) همراه با یکی از علائم زیر است: آسیب شناسی قلبی، کوتاهی قد یا کریپتورکیدیسم (در پسران)، بلوغ تاخیری (در دختران). برای شناسایی آسیب شناسی قلبی عروقی، انجام یک معاینه اولتراسوند قلب با تعیین پویا اندازه حفره ها و دیواره بطن ها ضروری است. تشخیص پیش از تولد این بیماری با استفاده از مانیتورینگ اولتراسوند امکان پذیر است که امکان شناسایی نقص های قلبی و ناهنجاری های ساختار گردن را فراهم می کند.

تشخیص های افتراقی

در دختران، تشخیص افتراقی در درجه اول سندرم ترنر است. یک مطالعه سیتوژنتیک می تواند تشخیص را روشن کند. علائم فنوتیپی سندرم نونان در تعدادی دیگر از بیماری ها دیده می شود: سندرم ویلیامز، سندرم LEOPARD، سندرم دوبوویتز، سندرم قلب و صورت، کورنلیا د لانگ، کوهن، روبینشتاین طیبی و غیره که شناسایی دقیق این بیماری ها تنها با انجام مول امکان پذیر خواهد بود. مطالعات ژنتیکی هر سندرم با مواد بالینی قابل توجهی که در حال حاضر به طور فعال در حال توسعه است.

رفتار

درمان بیماران مبتلا به سندرم نونان با هدف از بین بردن نقایص سیستم قلبی عروقی، عادی سازی عملکردهای ذهنی، تحریک رشد و رشد جنسی انجام می شود. برای درمان بیماران مبتلا به دیسپلازی دریچه ریوی، در میان روش های دیگر، بالون valvuloplasty با موفقیت استفاده می شود. برای تحریک رشد ذهنی از داروهای نوتروپیک و عروقی استفاده می شود. داروهایی با هدف تحریک رشد جنسی عمدتاً برای بیماران مبتلا به کریپتورکیدیسم تجویز می شوند. آماده سازی گنادوتروپین جفتی انسانی در دوزهای خاص سن استفاده می شود. در سنین بالاتر - در صورت وجود هیپوگنادیسم - آماده سازی تستوسترون. در سال های اخیر، اشکال نوترکیب هورمون رشد انسانی در درمان بیماران مبتلا به سندرم نونان مورد استفاده قرار گرفته است. داده های بالینی با افزایش سطح سوماتومدین-C و پروتئین اتصال ویژه در طول درمان تأیید می شود. قد نهایی بیمارانی که به مدت طولانی تحت درمان با هورمون رشد قرار می گیرند، در برخی موارد از میانگین قد اعضای خانواده بیشتر است.

پیش بینی برای زندگی با شدت آسیب شناسی قلبی عروقی تعیین می شود.

جلوگیری بیماری بر اساس داده های مشاوره ژنتیک پزشکی است.

مشاوره ژنتیک پزشکی

هنگام انجام مشاوره ژنتیک پزشکی باید از نوع وراثت اتوزومال غالب و خطر بالای (50%) عود بیماری در خانواده دارای اشکال ارثی اقدام کرد. به منظور شناسایی ماهیت نوع وراثت، لازم است یک معاینه کامل از والدین انجام شود، زیرا این سندرم می تواند با حداقل علائم بالینی خود را نشان دهد. در حال حاضر، تشخیص ژنتیکی مولکولی بیماری توسعه یافته است و با تایپ کردن جهش در ژن‌های PTPN11، SOS1، RAF1، KRAS، NRAS و غیره در حال بهبود است. روش‌هایی برای تشخیص قبل از تولد این بیماری در حال توسعه است.

مشاهده بالینی

Boy G.، 9 ساله (عکس 3)، توسط یک متخصص ژنتیک با تشخیص "آسیب شناسی کروموزومی؟، سندرم ویلیامز" (فنوتیپ خاص، ضخیم شدن برگچه های دریچه میترال، هیپرکلسمی هر 3 سال یک بار) در محل زندگی خود مشاهده شد. ?.

. ویژگی های فنوتیپ کودک مبتلا به سندرم نونان (اسکلت دراز صورت با گونه های چاق، گردن کوتاه، چین های ناخنک روی گردن، بینی کوتاه با سوراخ های بینی باز به سمت جلو، لب های چاق، چانه شیب دار، برش ضد مونگولوئید فیسسورپالپال مال اکلوژن، ماکروستومی)

شکایات برای کاهش حافظه، خستگی، کاهش نرخ رشد.

سابقه خانوادگی : والدین از نظر ملیت روسی هستند، از نظر خونی فامیل نیستند و خطرات شغلی ندارند، سالم هستند. قد پدر 192 سانتی متر و قد مادر 172 سانتی متر است و هیچ موردی از بیماری روانی، صرع و تاخیر رشدی در شجره نامه مشاهده نشد.

تاریخچه زندگی و بیماری : پسری از بارداری دوم (بارداری اول - m/a) که با تهدید به سقط جنین در تمام مدت همراه با پلی هیدرآمنیوس پیش رفت. تولد اول، به موقع، سریع، وزن هنگام تولد - 3400 گرم، طول - 50 سانتی متر. او بلافاصله فریاد زد، امتیاز آپگار - 7/9 امتیاز. در بدو تولد، متخصص نوزاد توجه را به فنوتیپ غیرمعمول کودک جلب کرد و یک مطالعه کاریوتیپ را توصیه کرد، نتیجه 46، XY (کاریوتیپ طبیعی مرد) بود. به کم کاری مادرزادی تیروئید مشکوک شد، پروفایل تیروئید بررسی شد و نتیجه وضعیت تیروئید طبیعی بود. سپس، کودک توسط یک متخصص ژنتیک با تشخیص احتمالی سندرم ویلیامز مشاهده شد. اوایل دوره پس از زایمان بدون ویژگی است. رشد حرکتی بر اساس سن، اولین کلمات - تا یک سال، گفتار عبارتی - در 2 سال و 3 ماه.

در سن 8 سالگی در مورد کاهش سرعت رشد، خستگی و کاهش حافظه توسط متخصص غدد مشاوره شد. معاینه اشعه ایکس از دست ها تاخیر متوسطی در سن استخوانی (BA) نسبت به سن پاسپورت (BA مربوط به 6 سال) بود. مطالعه پروفایل تیروئید افزایش متوسطی در هورمون محرک تیروئید با سطوح طبیعی T4 آزاد و سایر شاخص ها را نشان داد. سونوگرافی غده تیروئید - بدون آسیب شناسی. هورمون درمانی با مشاهده پویا بعدی تجویز شد.

با توجه به نامشخص بودن تشخیص در محل سکونت، متخصص ژنتیک کودک را به منظور روشن شدن تشخیص به مرکز مشاوره و تشخیصی منطقه ای مسکو برای کودکان فرستاد.

داده های تحقیق عینی:

قد - 126 سانتی متر، وزن - 21 کیلوگرم.

رشد فیزیکی پایین تر از حد متوسط، هماهنگ است. Sds رشد مطابق با -1 است (هنجار - 2+2). ویژگی های فنوتیپ (عکس 3): اسکلت صورت کشیده با گونه های چاق، گردن کوتاه، چین های ناخنک روی گردن، رشد کم مو در گردن، بینی کوتاه با سوراخ های بینی باز به جلو، لب های چاق، چانه شیب دار، برش ضد منگولوئید شقاق کف دست، مال اکلوژن، ماکروستومی، هیپرتلوریسم نوک سینه، عدم تقارن قفسه سینه، سینداکتیلی پوستی ناقص انگشتان دوم تا سوم روی پاها، بیش حرکتی شدید مفاصل بین فالانژیال، ناخن های شکننده و خشک. اندام های داخلی - بدون هیچ گونه ویژگی. رشد جنسی - Tanner I (که مربوط به دوره قبل از بلوغ است).

داده های تحقیقات آزمایشگاهی و عملکردی:

تجزیه و تحلیل بالینی خون و ادرار طبیعی است.

آزمایش خون بیوشیمیایی - شاخص ها در محدوده طبیعی هستند.

پروفایل تیروئید (TSH) - 7.5 µIU/ml (طبیعی - 0.4-4.0)، سایر شاخص ها طبیعی هستند.

هورمون سوماتوتروپیک (GH) - 7 نانوگرم در میلی لیتر (طبیعی - 7-10)، سوماتومدین-C - 250 نانوگرم در میلی لیتر (طبیعی - 88-360).

سونوگرافی غده تیروئید - بدون آسیب شناسی.

سونوگرافی اندام های داخلی - بدون هیچ ویژگی.

ECG - تاکی کاردی سینوسی، موقعیت طبیعی محور الکتریکی قلب.

EchoCG - درجه یک MVP با حداقل نارسایی، ضخیم شدن میکسوماتوز برگچه های دریچه میترال، وتر اضافی در حفره بطن چپ.

R-graphy از ستون فقرات – اسکولیوز سمت راست ستون فقرات قفسه سینه، درجه I.

R-graphy از دست ها با گرفتن ساعد - سن استخوان 7-8 سال.

هیچ الگوی EEG فعالیت صرعی ثبت نشد.

MRI مغز - بدون تغییر پاتولوژیک.

شنوایی - بدون آسیب شناسی.

تشخیص DNA: مطالعه ژنتیک مولکولی - هیچ حذفی از مکان های مورد مطالعه در ناحیه بحرانی کروموزوم 7 شناسایی نشد. جهش Gly434Ary (1230G>A) در اگزون یازدهم ژن SOS1 (تجزیه و تحلیل ژن PTPN11 - هیچ جهشی یافت نشد) شناسایی شد که مشخصه سندرم نونان است.

مشاوره تخصصی:

متخصص غدد- کم کاری تیروئید تحت بالینی، جبران ناقص دارویی.

چشم پزشک- آستیگماتیسم

متخصص مغز و اعصاب- دیستونی رویشی- عروقی. واکنش های عصبی

متخصص قلب- کاردیوپاتی عملکردی

جراح ارتوپد- وضعیت بدنی ضعیف بدشکلی قفسه سینه.

متخصص ژنتیک- سندرم نونان

با در نظر گرفتن فنوتیپ کودک، سابقه پزشکی و نتایج مطالعات تکمیلی، تشخیص سندرم نونان داده شد که نتیجه یک مطالعه ژنتیکی مولکولی تایید شد.

بنابراین، مشاهدات بالینی ارائه شده دشواری های یک جستجوی تشخیصی افتراقی، نیاز به ادغام علائم فردی در فنوتیپ کلی یک وضعیت پاتولوژیک خاص برای تشخیص به موقع و هدفمند اشکال فردی بیماری های ارثی، و اهمیت روش های ژنتیکی مولکولی برای روشن شدن را نشان می دهد. تشخیص تشخیص به موقع و روشن شدن پیدایش هر سندرم از اهمیت ویژه ای برخوردار است، زیرا به فرد امکان می دهد رویکرد بهینه برای درمان این شرایط و پیشگیری از عوارض احتمالی (تا و از جمله ناتوانی کودک) را پیدا کند. پیشگیری از عود بیماری های ارثی در خانواده های مبتلا (مشاوره پزشکی و ژنتیک). این امر نیاز به پزشکان تخصص های مختلف را برای هدایت واضح جریان آسیب شناسی ارثی تعیین می کند.

کتابشناسی - فهرست کتب:

1. Baird P., De Jong B. Noonan's syndrome (فنوتیپ XX و XY Turner) در سه نسل از یک خانواده // J. Pediatr., 1972, vol. 80، ص. 110-114.
2. Hasegawa T.، Ogata T. و همکاران. کوآرکتاسیون آئورت و هوپوپلازی کلیه در پسری با ناهنجاری‌های سطحی ترنر/نونان و کاریوتیپ 46، XY: یک مدل بالینی برای اختلال احتمالی ژن(های) لنفوژنیک احتمالی برای کلاله‌های سوماتیک ترنر // هوم. ژنت.، 1996، ج. 97، ر. 564–567.
3. Fedotova T.V.، Kadnikova V.A. و همکاران تجزیه و تحلیل ژنتیکی بالینی و مولکولی سندرم نونان. مواد کنگره ششم انجمن ژنتیک پزشکی روسیه. ژنتیک پزشکی، ضمیمه شماره 5، 1389، ص 184.
4. Ward K.A., Moss C., McKeown C. سندرم قلبی-فاسیو-جلدی: تظاهری از سندرم نونان؟ // برادر J. Dermatol., 1994, vol. 131، ر. 270-274.
5. مونیچی جی.، پاسکوینو A.M. و همکاران درمان هورمون رشد در سندرم نونان: گزارش چهار مورد که به قد نهایی رسیده اند // هورم. Res.، 1995، ج. 44، ر. 164-167.

اسکیزوفرنی یکی از مرموزترین و پیچیده ترین بیماری ها است که از بسیاری جهات می باشد. تشخیص آن دشوار است - هنوز در مورد اینکه آیا این یک بیماری است یا بسیاری از موارد مشابه، اتفاق نظر وجود ندارد. درمان آن دشوار است - اکنون فقط داروهایی وجود دارد که به اصطلاح را سرکوب می کنند. علائم مثبت (مانند هذیان)، اما آنها کمکی به بازگشت فرد به زندگی کامل نمی کنند. مطالعه اسکیزوفرنی دشوار است - هیچ حیوان دیگری به جز انسان از آن رنج نمی برد، بنابراین تقریباً هیچ مدلی برای مطالعه آن وجود ندارد. درک اسکیزوفرنی از دیدگاه ژنتیکی و تکاملی بسیار دشوار است - پر از تناقضاتی است که زیست شناسان هنوز نمی توانند آنها را حل کنند. با این حال، خبر خوب این است که در سال های اخیر، به نظر می رسد که همه چیز در نهایت پیش رفته است. ما قبلا در مورد تاریخچه کشف اسکیزوفرنی و اولین نتایج مطالعه آن با استفاده از روش های نوروفیزیولوژیکی بحث کرده ایم. این بار در مورد اینکه چگونه دانشمندان به دنبال علل ژنتیکی این بیماری هستند صحبت خواهیم کرد.

اهمیت این کار حتی در این نیست که تقریباً هر صدمین نفر روی کره زمین از اسکیزوفرنی رنج می برند و پیشرفت در این زمینه حداقل باید به طور اساسی تشخیص را ساده کند - حتی اگر امکان ایجاد یک درمان خوب فوراً وجود نداشته باشد. اهمیت تحقیقات ژنتیکی در این است که درک ما از مکانیسم های بنیادی توارث صفات پیچیده را تغییر می دهد. اگر دانشمندان بتوانند درک کنند که چگونه چنین بیماری پیچیده ای مانند اسکیزوفرنی می تواند در DNA ما "پنهان" شود، این به معنای یک پیشرفت اساسی در درک سازماندهی ژنوم خواهد بود. و اهمیت چنین کاری بسیار فراتر از روانپزشکی بالینی خواهد بود.

اول، چند واقعیت خام. اسکیزوفرنی یک بیماری روانی شدید، مزمن و ناتوان کننده است که معمولاً افراد را در سنین پایین مبتلا می کند. حدود 50 میلیون نفر در سراسر جهان (کمتر از 1٪ از جمعیت) را تحت تاثیر قرار می دهد. این بیماری با بی تفاوتی، عدم اراده، اغلب توهم، هذیان، بهم ریختگی تفکر و گفتار و اختلالات حرکتی همراه است. علائم معمولا باعث انزوای اجتماعی و کاهش بهره وری می شود. افزایش خطر خودکشی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و همچنین بیماری های جسمی همراه، منجر به کاهش طول عمر کلی آنها به میزان 10-15 سال می شود. علاوه بر این، بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی فرزندان کمتری دارند: مردان به طور متوسط ​​75 درصد، زنان - 50 درصد.

در نیم قرن گذشته پیشرفت های سریعی در بسیاری از زمینه های پزشکی مشاهده شده است، اما این پیشرفت به سختی بر پیشگیری و درمان اسکیزوفرنی تأثیر گذاشته است. مهمتر از همه، این به این دلیل است که ما هنوز ایده روشنی نداریم که دقیقاً اختلال در فرآیندهای بیولوژیکی باعث ایجاد بیماری می شود. این عدم درک منجر به این واقعیت شده است که از زمانی که اولین داروی ضد روان پریشی کلرپرومازین (نام تجاری: آمینازین) بیش از 60 سال پیش در بازار ظاهر شد، هیچ تغییر کیفی در درمان بیماری ایجاد نشده است. تمام داروهای ضد روان پریشی موجود که در حال حاضر برای درمان اسکیزوفرنی تایید شده اند (هر دو نوع معمول، از جمله کلرپرومازین و غیر معمول) مکانیسم اصلی عمل یکسانی دارند: آنها فعالیت گیرنده های دوپامین را کاهش می دهند، که توهمات و هذیان ها را از بین می برد، اما، متأسفانه، تأثیر کمی بر روی علائم منفی مانند بی تفاوتی، فقدان اراده، اختلالات فکری و غیره. ما حتی به عوارض جانبی اشاره نمی کنیم. یک ناامیدی کلی در تحقیقات اسکیزوفرنی این است که شرکت های دارویی سابقه طولانی در کاهش بودجه برای توسعه داروهای ضد روان پریشی دارند، حتی با وجود افزایش تعداد آزمایشات بالینی. با این حال، امید برای روشن شدن علل اسکیزوفرنی از یک جهت غیرمنتظره ناشی شد - این با پیشرفت بی سابقه ای در ژنتیک مولکولی همراه است.

مسئولیت جمعی

حتی اولین محققان اسکیزوفرنی متوجه شدند که خطر ابتلا به بیماری ارتباط نزدیکی با حضور بستگان بیمار دارد. تلاش برای ایجاد مکانیسم وراثت اسکیزوفرنی تقریباً بلافاصله پس از کشف مجدد قوانین مندل در همان آغاز قرن بیستم انجام شد. با این حال، بر خلاف بسیاری از بیماری های دیگر، اسکیزوفرنی در چارچوب مدل های ساده مندلی قرار نمی گیرد. با وجود وراثت پذیری بالا، ارتباط آن با یک یا چند ژن امکان پذیر نبود، بنابراین تا اواسط قرن، به اصطلاح. نظریه های روان زایی توسعه بیماری در توافق با روانکاوی، که در اواسط قرن بسیار محبوب بود، این نظریه ها وراثت پذیری ظاهری اسکیزوفرنی را نه با ژنتیک، بلکه با ویژگی های تربیتی و جو ناسالم در خانواده توضیح دادند. حتی مفهومی به عنوان "والدین اسکیزوفرنوژن" وجود داشت.

با این حال، این نظریه، با وجود محبوبیت آن، مدت زیادی دوام نیاورد. آخرین نکته در مورد این که آیا اسکیزوفرنی یک بیماری ارثی است، توسط مطالعات روان‌شناسی که قبلاً در دهه 60-70 انجام شده بود تعیین شد. اینها عمدتاً مطالعات دوقلو و همچنین مطالعاتی بر روی کودکان خوانده بودند. ماهیت مطالعات دوقلوها مقایسه احتمال بروز یک صفت خاص - در این مورد، ایجاد بیماری - در دوقلوهای همسان و برادر است. از آنجایی که تفاوت در تأثیرات محیطی روی دوقلوها به همسان یا برادر بودن آنها بستگی ندارد، تفاوت در این احتمالات باید عمدتاً از این واقعیت ناشی شود که دوقلوهای همسان از نظر ژنتیکی یکسان هستند و دوقلوهای همسان به طور متوسط ​​فقط نیمی از آنها را دارند. همان گونه های ژنی

در مورد اسکیزوفرنی، معلوم شد که همخوانی دوقلوهای همسان بیش از 3 برابر بیشتر از همخوانی دوقلوهای برادر است: برای اولی تقریبا 50 درصد و برای دومی کمتر از 15 درصد است. این کلمات را باید به صورت زیر درک کرد: اگر یک برادر دوقلو همسان دارید که از اسکیزوفرنی رنج می برد، خود شما به احتمال 50 درصد بیمار خواهید شد. اگر شما و برادرتان دوقلوهای برادر هستید، خطر ابتلا به بیماری بیش از 15 درصد نیست. محاسبات نظری، که علاوه بر آن شیوع اسکیزوفرنی را در جمعیت در نظر می گیرد، سهم وراثت پذیری در توسعه بیماری را در سطح 70-80 درصد تخمین می زند. در مقایسه، قد و شاخص توده بدنی تقریباً به یک روش به ارث می رسند - صفاتی که همیشه مرتبط با ژنتیک در نظر گرفته شده اند. به هر حال، همانطور که بعداً مشخص شد، همین وراثت پذیری بالا مشخصه سه بیماری از چهار بیماری روانی اصلی دیگر است: اختلال نقص توجه، بیش فعالی، اختلال دوقطبی و اوتیسم.

نتایج مطالعات دوقلوها هنگام مطالعه کودکانی که از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی متولد شده بودند و در اوایل دوران نوزادی توسط والدین فرزندخوانده سالم به فرزندخواندگی پذیرفته شده بودند، کاملاً تأیید شد. مشخص شد که خطر ابتلای آنها به اسکیزوفرنی در مقایسه با کودکانی که توسط والدین اسکیزوفرنی بزرگ شده اند کاهش نمی یابد، که به وضوح نقش کلیدی ژن ها را در علت شناسی نشان می دهد.

و در اینجا به یکی از مرموزترین ویژگی های اسکیزوفرنی می رسیم. واقعیت این است که اگر به شدت ارثی است و در عین حال تأثیر بسیار منفی بر تناسب اندام ناقل دارد (به یاد بیاورید که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی حداقل نصف افراد سالم را از خود به جای می گذارند)، پس چگونه می تواند حداقل در جمعیت باقی بمانند؟ این تضاد، که از بسیاری جهات مبارزه اصلی بین نظریه های مختلف حول آن جریان دارد، «پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی» نامیده می شود.

تا همین اواخر، برای دانشمندان کاملاً نامشخص بود که دقیقاً چه ویژگی های ژنوم بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پیشرفت این بیماری را از پیش تعیین می کند. برای دهه‌ها، بحث‌های داغ حتی در مورد اینکه کدام ژن در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر می‌کند، وجود نداشت، بلکه در مورد اینکه «معماری» ژنتیکی کلی این بیماری چیست.

این به معنای زیر است. ژنوم هر فرد بسیار شبیه به یکدیگر است و به طور متوسط ​​کمتر از 0.1 درصد از نوکلئوتیدها متفاوت است. برخی از این ویژگی های ژنومی متمایز در جمعیت کاملاً گسترده است. به طور متعارف، اگر در بیش از یک درصد افراد رخ دهد، می توان آنها را انواع رایج یا چندشکلی نامید. تصور می شود که این گونه های رایج بیش از 100000 سال پیش، قبل از اولین مهاجرت اجداد انسان مدرن از آفریقا، در ژنوم انسان ظاهر شده اند، بنابراین معمولاً در اکثر زیرجمعیت های انسانی وجود دارند. به طور طبیعی، برای اینکه هزاران نسل در بخش قابل توجهی از جمعیت وجود داشته باشد، اغلب پلی مورفیسم ها نباید برای ناقلان خود مضر باشند.

با این حال، در ژنوم هر فرد ویژگی های ژنتیکی دیگری وجود دارد - جوان تر و نادرتر. بسیاری از آنها هیچ مزیتی برای حاملان ارائه نمی دهند، بنابراین فراوانی آنها در جمعیت، حتی اگر ثبت شوند، ناچیز می ماند. بسیاری از این صفات (یا جهش ها) تأثیر منفی کم و بیش مشخصی بر تناسب اندام دارند، بنابراین به تدریج با انتخاب منفی حذف می شوند. در عوض، در نتیجه یک فرآیند جهش مداوم، سایر انواع مضر جدید ظاهر می شوند. فراوانی ترکیبی هر یک از جهش‌های جدید تقریباً هرگز از 0.1 درصد تجاوز نمی‌کند و چنین گونه‌هایی نادر نامیده می‌شوند.

بنابراین، منظور ما از ساختار بیماری است که کدام گونه‌های ژنتیکی - رایج یا نادر، دارای اثر فنوتیپی قوی یا فقط کمی افزایش خطر ابتلا به بیماری - ظاهر آن را تعیین می‌کنند. پیرامون همین موضوع بود که تا همین اواخر بحث اصلی در مورد ژنتیک اسکیزوفرنی مطرح شد.

تنها واقعیتی که با روش‌های ژنتیک مولکولی در مورد ژنتیک اسکیزوفرنی در یک سوم پایانی قرن بیستم ثابت شده است، پیچیدگی باورنکردنی آن است. امروزه واضح است که استعداد ابتلا به این بیماری با تغییر در ده ها ژن مشخص می شود. علاوه بر این، تمام "معماری های ژنتیکی" اسکیزوفرنی ارائه شده در این مدت را می توان در دو گروه ترکیب کرد: مدل "بیماری رایج - انواع رایج" ("بیماری رایج - انواع رایج"، CV) و "بیماری رایج - انواع نادر". مدل - انواع نادر، RV). هر یک از مدل ها توضیحات خاص خود را برای «پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی» ارائه کردند.

RV در مقابل رزومه

بر اساس مدل CV، بستر ژنتیکی اسکیزوفرنی مجموعه خاصی از ویژگی های ژنتیکی است، یک پلی ژن، شبیه به آنچه که وراثت صفات کمی مانند قد یا وزن بدن را تعیین می کند. چنین پلی ژنی مجموعه ای از پلی مورفیسم ها است که هر یک از آنها فقط اندکی بر فیزیولوژی تأثیر می گذارد (به آنها "علت" می گویند، زیرا اگرچه به تنهایی نیستند، اما منجر به ایجاد بیماری می شوند). برای حفظ میزان بروز نسبتاً بالای مشخصه اسکیزوفرنی، لازم است که این پلی ژن از انواع رایج تشکیل شده باشد - از این گذشته، جمع آوری بسیاری از گونه های نادر در یک ژنوم بسیار دشوار است. بر این اساس، هر فردی ده ها گونه از این گونه پرخطر را در ژنوم خود دارد. در مجموع، همه گزینه های علی، استعداد ژنتیکی (مسئولیت) هر فرد را به بیماری تعیین می کند. فرض بر این است که برای صفات پیچیده کیفی مانند اسکیزوفرنی، یک مقدار آستانه برای حساسیت وجود دارد و تنها افرادی که حساسیت آنها بیش از این آستانه است، به این بیماری مبتلا می شوند.

مدل آستانه حساسیت به بیماری. توزیع نرمال امتیازهای گرایش نشان داده شده است که بر روی محور افقی ترسیم شده است. افرادی که حساسیت آنها بیش از یک آستانه است به این بیماری مبتلا می شوند.

چنین مدل چند ژنی اسکیزوفرنی اولین بار در سال 1967 توسط یکی از بنیانگذاران ژنتیک روانپزشکی مدرن، ایروینگ گوتسمن، ارائه شد که او نیز سهم قابل توجهی در اثبات ماهیت ارثی این بیماری داشت. از دیدگاه پیروان مدل CV، تداوم فراوانی زیاد انواع علّی اسکیزوفرنی در یک جمعیت طی چندین نسل ممکن است چندین توضیح داشته باشد. اولاً، هر یک از این گونه‌ها تأثیر نسبتاً جزئی بر فنوتیپ دارد؛ چنین گونه‌های «شبه خنثی» ممکن است برای انتخاب نامرئی باشند و در جمعیت‌ها رایج باقی بمانند. این امر به ویژه برای جمعیت هایی با تعداد موثر کم صادق است، جایی که تأثیر شانس کمتر از فشار انتخاب مهم نیست - این شامل جمعیت گونه های ما می شود.

از سوی دیگر، فرضیاتی در مورد حضور در مورد اسکیزوفرنی به اصطلاح مطرح شده است. انتخاب متعادل کننده، یعنی تأثیر مثبت "چند شکلی های اسکیزوفرنی" بر ناقلان سالم. تصور آن چندان سخت نیست. به عنوان مثال، مشخص است که افراد اسکیزوئید با استعداد ژنتیکی بالا به اسکیزوفرنی (که بسیاری از بستگان نزدیک بیماران وجود دارند) با افزایش سطح توانایی های خلاق مشخص می شوند که می تواند کمی سازگاری آنها را افزایش دهد (این قبلا نشان داده شده است. در چندین اثر). ژنتیک جمعیت شرایطی را فراهم می کند که در آن تأثیر مثبت انواع علّی در ناقلین سالم می تواند بر عواقب منفی برای آن دسته از افرادی که بیش از حد از این "جهش های خوب" دارند، که منجر به ایجاد بیماری می شود، بیشتر باشد.

دومین مدل اساسی معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی مدل RV است. او پیشنهاد می کند که اسکیزوفرنی یک مفهوم جمعی است و هر مورد فردی یا سابقه خانوادگی این بیماری یک بیماری شبه مندلی جداگانه است که در هر مورد با تغییرات منحصر به فرد در ژنوم همراه است. در این مدل، واریانت‌های ژنتیکی علّی تحت فشار انتخاب بسیار قوی هستند و به سرعت از جمعیت حذف می‌شوند. اما از آنجایی که تعداد کمی از جهش های جدید در هر نسل رخ می دهد، تعادل خاصی بین انتخاب و پیدایش انواع علّی برقرار می شود.

از یک طرف، مدل RV می تواند توضیح دهد که چرا اسکیزوفرنی به خوبی به ارث می رسد، اما ژن های جهانی آن هنوز پیدا نشده است: از این گذشته، هر خانواده جهش های علی خود را به ارث می برد و به سادگی هیچ جهش جهانی وجود ندارد. از سوی دیگر، اگر کسی با این مدل هدایت شود، باید تشخیص دهد که جهش در صدها ژن مختلف می تواند منجر به فنوتیپ یکسان شود. از این گذشته، اسکیزوفرنی یک بیماری شایع است و ظهور جهش های جدید نادر است. به عنوان مثال، داده های مربوط به توالی یابی سه قلوهای پدر-مادر-کودک نشان می دهد که در هر نسل، به ازای هر 6 میلیارد نوکلئوتید ژنوم دیپلوئید، تنها 70 جایگزین تک نوکلئوتیدی جدید ایجاد می شود، که به طور متوسط، تنها تعداد کمی از آنها از نظر نظری می توانند اثری داشته باشند. روی فنوتیپ و جهش انواع دیگر - یک اتفاق حتی نادرتر.

با این حال، برخی شواهد تجربی به طور غیرمستقیم از این مدل از معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی حمایت می کنند. به عنوان مثال، در اوایل دهه 90 کشف شد که حدود یک درصد از تمام بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یک ریزحذف در یکی از مناطق کروموزوم 22 دارند. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، این جهش از والدین به ارث نمی رسد، بلکه رخ می دهد از نودر طول گامتوژنز از هر 2000 نفر یک نفر با این حذف کوچک متولد می شود که منجر به مشکلات مختلفی به نام سندرم دی جورج می شود. کسانی که از این سندرم رنج می برند با اختلال شدید عملکرد شناختی و ایمنی مشخص می شوند که اغلب با هیپوکلسمی همراه است و همچنین مشکلاتی در قلب و کلیه ها وجود دارد. یک چهارم افراد مبتلا به سندرم دی جورج به اسکیزوفرنی مبتلا می شوند. وسوسه انگیز است که فرض کنیم سایر موارد اسکیزوفرنی با اختلالات ژنتیکی مشابه با پیامدهای فاجعه بار توضیح داده می شوند.

مشاهدات تجربی دیگر به طور غیرمستقیم نقش را تأیید می کند از نوجهش در علت اسکیزوفرنی با خطر ابتلا به این بیماری با افزایش سن پدر مرتبط است. بنابراین، بر اساس برخی داده‌ها، در بین افرادی که پدرشان در زمان تولد بالای 50 سال سن داشته‌اند، 3 برابر بیشتر از افرادی که پدرانشان زیر 30 سال بوده‌اند، مبتلا به اسکیزوفرنی هستند. در مورد ارتباط سن پدر و وقوع مطرح شد از نوجهش ها به عنوان مثال، چنین ارتباطی مدتهاست که برای موارد پراکنده بیماری ارثی دیگر (مونوژنیک) - آکندروپلازی ایجاد شده است. این همبستگی اخیراً توسط داده های توالی سه تکراری ذکر شده در بالا تأیید شده است: تعداد از نوجهش با سن پدر مرتبط است، اما نه با سن مادر. بر اساس محاسبات دانشمندان، یک کودک به طور متوسط ​​15 جهش از مادرش بدون توجه به سن او و از پدرش دریافت می کند - اگر 20 ساله باشد 25، اگر 35 ساله باشد 55 و اگر بیش از 85 جهش داشته باشد. 50. یعنی عدد از نوجهش در ژنوم کودک با هر سال زندگی پدر دو برابر افزایش می یابد.

در مجموع، به نظر می‌رسید که این داده‌ها کاملاً به یک نقش کلیدی اشاره می‌کنند از نوجهش در علت اسکیزوفرنی با این حال، وضعیت در واقع بسیار پیچیده تر بود. پس از جداسازی دو نظریه اصلی، ژنتیک اسکیزوفرنی برای چندین دهه راکد ماند. تقریباً هیچ داده قابل اعتماد و قابل تکراری برای پشتیبانی از یکی از آنها به دست نیامده است. نه ساختار ژنتیکی کلی بیماری و نه انواع خاصی که بر خطر ابتلا به بیماری تأثیر می گذارد. یک جهش شدید در طول 7 سال گذشته رخ داده است و در درجه اول به دلیل پیشرفت های فنی است.

در جستجوی ژن

توالی یابی اولین ژنوم انسان، بهبود متعاقب آن فناوری های توالی یابی و سپس ظهور و اجرای گسترده توالی یابی با توان عملیاتی بالا این امکان را فراهم کرد تا در نهایت درک کم و بیش کاملی از ساختار تنوع ژنتیکی در جمعیت انسانی به دست آوریم. این اطلاعات جدید بلافاصله برای جستجوی تمام مقیاس برای تعیین کننده های ژنتیکی مستعد ابتلا به برخی بیماری ها، از جمله اسکیزوفرنی، مورد استفاده قرار گرفت.

ساختار چنین مطالعاتی تقریباً به این صورت است. ابتدا یک نمونه از افراد بیمار غیرمرتبط (مورد) و یک نمونه تقریباً مساوی از افراد سالم غیر مرتبط (شاهد) جمع آوری می شود. همه این افراد مصمم به داشتن انواع ژنتیکی خاص هستند - فقط در 10 سال گذشته، محققان این فرصت را داشته اند تا آنها را در سطح کل ژنوم تعیین کنند. سپس فراوانی وقوع هر یک از واریانت‌های شناسایی‌شده بین گروه‌های افراد بیمار و گروه کنترل مقایسه می‌شود. اگر بتوان غنی‌سازی آماری معنی‌داری از یک یا آن نوع در حامل‌ها پیدا کرد، به آن انجمن می‌گویند. بنابراین، در میان تعداد زیادی از انواع ژنتیکی موجود، مواردی وجود دارند که با پیشرفت بیماری مرتبط هستند.

کمیت مهمی که اثر یک نوع مرتبط با یک بیماری را مشخص می کند OD (نسبت شانس) است که به عنوان نسبت شانس ابتلا به بیماری در ناقلان یک نوع معین در مقایسه با افرادی که آن را ندارند تعریف می شود. اگر مقدار OD یک نوع 10 باشد، این به معنای زیر است. اگر یک گروه تصادفی از ناقلان واریانت و یک گروه مساوی از افرادی که این واریانت را ندارند در نظر بگیریم، معلوم می شود که در گروه اول 10 برابر بیشتر از گروه دوم بیماران وجود خواهد داشت. علاوه بر این، هرچه OD برای یک نوع مشخص به یک نزدیکتر باشد، نمونه بزرگتر مورد نیاز است تا به طور قابل اعتماد تایید شود که ارتباط واقعاً وجود دارد - که این نوع ژنتیکی واقعاً بر پیشرفت بیماری تأثیر می گذارد.

چنین کارهایی اکنون امکان تشخیص بیش از دوجین حذف زیر میکروسکوپی و تکرارهای مرتبط با اسکیزوفرنی را در سراسر ژنوم فراهم کرده است (آنها CNV نامیده می شوند - تغییرات تعداد کپی، یکی از CNV ها باعث سندرم دی جورج از قبل شناخته شده می شود). برای CNV های کشف شده که باعث اسکیزوفرنی می شوند، OD از 4 تا 60 متغیر است. این مقادیر بالا هستند، اما به دلیل نادر بودن بسیار زیاد، حتی با هم تنها بخش بسیار کمی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را در جمعیت توضیح می دهند. چه چیزی مسئول ایجاد بیماری در دیگران است؟

پس از تلاش‌های نسبتاً ناموفق برای یافتن CNV‌هایی که نه در چند مورد نادر، بلکه در بخش قابل‌توجهی از جمعیت باعث ایجاد بیماری می‌شوند، طرفداران مدل "جهش" امید زیادی به نوع متفاوتی از آزمایش داشتند. آن‌ها بین بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم، نه حضور بازآرایی‌های ژنتیکی عظیم، بلکه توالی کامل ژنوم‌ها یا اگزوم‌ها (مجموعه‌ای از تمام توالی‌های کدکننده پروتئین) را مقایسه می‌کنند. چنین داده هایی که با استفاده از توالی یابی با توان بالا به دست می آیند، یافتن ویژگی های ژنتیکی کمیاب و منحصر به فرد را که با روش های دیگر قابل شناسایی نیستند، ممکن می سازد.

کاهش هزینه تعیین توالی در سال‌های اخیر امکان انجام آزمایش‌هایی از این نوع را بر روی نمونه‌های نسبتاً بزرگ - از جمله، در مطالعات اخیر، چندین هزار بیمار و همین تعداد کنترل سالم - را ممکن ساخته است. نتیجه چیست؟ افسوس، تا کنون تنها یک ژن کشف شده است که در آن جهش های نادر به طور قابل اعتمادی با اسکیزوفرنی مرتبط است - این ژن SETD1A، یکی از پروتئین های مهم دخیل در تنظیم رونویسی را کد می کند. مانند CNV، مشکل در اینجا یکسان است: جهش در ژن SETD1Aنمی تواند بخش قابل توجهی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح دهد، زیرا آنها به سادگی بسیار نادر هستند.

رابطه بین شیوع واریانت های ژنتیکی مرتبط (محور افقی) و تاثیر آنها بر خطر ابتلا به اسکیزوفرنی (OR). در نمودار اصلی، مثلث های قرمز برخی از CNV های مرتبط با بیماری را نشان می دهند که تا به امروز کشف شده اند؛ دایره های آبی SNP ها را بر اساس داده های GWAS نشان می دهند. قسمت داخلی مناطقی از گونه های ژنتیکی نادر و رایج را در مختصات یکسان نشان می دهد.

نشانه هایی وجود دارد که انواع نادر و منحصر به فرد دیگری نیز وجود دارد که بر استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی تأثیر می گذارد. و بزرگ شدن بیشتر نمونه ها در آزمایش ها با استفاده از توالی یابی باید به یافتن برخی از آنها کمک کند. با این حال، اگرچه مطالعه انواع نادر ممکن است هنوز اطلاعات ارزشمندی را به همراه داشته باشد (به ویژه این اطلاعات برای توسعه مدل های سلولی و حیوانی اسکیزوفرنی مهم خواهد بود)، اکثر دانشمندان اکنون توافق دارند که گونه های نادر تنها نقش کوچکی در اسکیزوفرنی وراثت پذیری دارند، و مدل CV ساختار ژنتیکی بیماری را بسیار بهتر توصیف می کند. اعتماد به اعتبار مدل CV در درجه اول با توسعه مطالعاتی مانند GWAS حاصل شد که در قسمت دوم به تفصیل در مورد آن صحبت خواهیم کرد. به طور خلاصه، مطالعات این نوع تنوع ژنتیکی بسیار رایج را نشان داده است که بخش قابل توجهی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را که توسط مدل CV پیش بینی می شود، تشکیل می دهد.

پشتیبانی اضافی برای مدل CV برای اسکیزوفرنی، رابطه بین سطح استعداد ژنتیکی به اسکیزوفرنی و به اصطلاح اختلالات طیف اسکیزوفرنی است. حتی محققان اولیه اسکیزوفرنی متوجه شدند که در میان بستگان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی اغلب نه تنها بیماران دیگر مبتلا به اسکیزوفرنی، بلکه افراد "غیر متعارف" با شخصیت های عجیب و غریب و علائم مشابه اسکیزوفرنی، اما کمتر مشخص هستند. متعاقباً ، چنین مشاهداتی منجر به این مفهوم شد که مجموعه ای کامل از بیماری ها وجود دارد که با اختلالات کم و بیش مشخص در درک واقعیت مشخص می شود. این گروه از بیماری ها اختلال طیف اسکیزوفرنی نامیده می شود. علاوه بر اشکال مختلف اسکیزوفرنی، اینها شامل اختلالات هذیانی، اختلالات شخصیت اسکیزوتایپی، پارانوئید و اسکیزوئید، اختلال اسکیزوافکتیو و برخی آسیب شناسی های دیگر است. گوتسمن، با ارائه مدل چند ژنی خود از اسکیزوفرنی، پیشنهاد کرد که افرادی با مقادیر زیرآستانه حساسیت به این بیماری ممکن است آسیب شناسی های دیگری از طیف اسکیزوفرنی ایجاد کنند و شدت بیماری با سطح حساسیت مرتبط است.

اگر این فرضیه درست باشد، منطقی است که انتظار داشته باشیم که انواع ژنتیکی مرتبط با اسکیزوفرنی نیز در میان افراد مبتلا به اختلالات طیف اسکیزوفرنی غنی شود. برای ارزیابی استعداد ژنتیکی هر فرد، از یک ارزش ویژه استفاده می شود که به آن نمره ریسک چند ژنی می گویند. سطح خطر چند ژنی سهم کل همه انواع خطر رایج شناسایی شده در GWAS را در نظر می گیرد که در ژنوم یک فرد خاص نسبت به حساسیت به بیماری وجود دارد. مشخص شد که، همانطور که توسط مدل CV پیش‌بینی می‌شود، مقادیر سطح خطر چند ژنی نه تنها با خود اسکیزوفرنی (که بی‌اهمیت است)، بلکه با سایر بیماری‌های طیف اسکیزوفرنی مرتبط است و سطوح بالاتر خطر چند ژنی مطابقت دارد. به انواع شدید اختلالات

و با این حال یک مشکل باقی می ماند - پدیده "پدران پیر". اگر اکثر شواهد تجربی از مدل چند ژنی اسکیزوفرنی حمایت می‌کنند، چگونه می‌توانیم ارتباط طولانی مدت بین سن پدری و خطر ابتلای کودکان به اسکیزوفرنی را با آن تطبیق دهیم؟

یک توضیح ظریف برای این پدیده زمانی در مدل CV ارائه شد. فرض بر این بود که دیر پدر شدن و اسکیزوفرنی به ترتیب علت و معلول نیستند، بلکه دو پیامد یک علت مشترک، یعنی استعداد ژنتیکی پدران متأخر به اسکیزوفرنی هستند. از یک طرف، سطح بالایی از استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی ممکن است در مردان سالم با پدری بعدی مرتبط باشد. از سوی دیگر، بدیهی است که استعداد بالای پدر، احتمال ابتلای فرزندانش به اسکیزوفرنی را پیش‌بینی می‌کند. به نظر می رسد که ما می توانیم با دو همبستگی مستقل سروکار داشته باشیم، به این معنی که تجمع جهش در پیش سازهای اسپرم در مردان ممکن است تقریباً هیچ تأثیری بر ایجاد اسکیزوفرنی در فرزندان آنها نداشته باشد. نتایج مدل‌سازی اخیر شامل داده‌های اپیدمیولوژیک و همچنین داده‌های فرکانس مولکولی اخیر است از نوجهش‌ها دقیقاً با این توضیح پدیده «پدران پیر» مطابقت دارند.

بنابراین، در حال حاضر می‌توانیم در نظر بگیریم که تقریباً هیچ استدلال قانع‌کننده‌ای به نفع مدل RV "جهشی" اسکیزوفرنی وجود ندارد. این بدان معنی است که کلید علت بیماری در این است که مجموعه خاصی از پلی مورفیسم های رایج باعث اسکیزوفرنی مطابق با مدل CV می شود. بخش دوم داستان ما به این اختصاص خواهد داشت که ژنتیک دانان چگونه به دنبال این مجموعه هستند و آنچه قبلاً موفق به کشف آن شده اند.

آرکادی گولوف

تمام پروتئین های بدن در DNA سلولی نوشته می شوند. فقط 4 نوع از بازهای نوکلئیک - و ترکیبات بی شماری از اسیدهای آمینه. طبیعت مطمئن شد که هر شکستی حیاتی نیست و آن را زائد کرد. اما گاهی اوقات تحریف هنوز هم وجود دارد. به آن جهش می گویند. این یک تخلف در ثبت کد DNA است.

مفید - نادر

بیشتر این تحریف ها (بیش از 99٪) معنای منفی برای ارگانیسم دارند که نظریه تکامل را غیرقابل دفاع می کند. یک درصد باقی مانده قادر به ایجاد مزیت نیست، زیرا هر ارگانیسم جهش یافته فرزندی تولید نمی کند. بالاخره در طبیعت، همه حق تولید مثل ندارند. جهش سلولی بیشتر در مردان اتفاق می افتد - و همانطور که مشخص است، مردان در طبیعت اغلب بدون تولید فرزندان می میرند.

زنان مقصر هستند

با این حال، انسان ها استثنا هستند. در گونه ما، اغلب توسط رفتار غیر مسئولانه زنان ایجاد می شود. سیگار کشیدن، الکل، مواد مخدر، بیماری های مقاربتی - و عرضه محدود تخم مرغ در معرض تأثیرات منفی از اوایل کودکی. اگر برای مردان وجود داشته باشد، پس برای زنان حتی یک لیوان کوچک می تواند باعث ایجاد اختلال در تشکیل صحیح تخمک ها شود. در حالی که زنان اروپایی از آزادی لذت می برند، زنان عرب از خودداری می کنند - و فرزندان سالمی به دنیا می آورند.

اشتباه نوشته شده است

جهش یک تغییر دائمی در DNA است. این می تواند یک منطقه کوچک یا یک بلوک کامل در یک کروموزوم را تحت تاثیر قرار دهد. اما حتی حداقل نقض کد DNA را تغییر می دهد و باعث سنتز اسیدهای آمینه کاملاً متفاوت می شود - بنابراین، کل پروتئین کدگذاری شده توسط این بخش کار نخواهد کرد.

سه نوع

جهش اختلالی است از یکی از انواع - جهش ارثی، جهش de novo یا جهش موضعی. در مورد اول، این در مورد دوم، نقض در سطح اسپرم یا تخمک، و همچنین در نتیجه قرار گرفتن در معرض عوامل خطرناک پس از لقاح است. عوامل خطرناک نه تنها عادت های بد، بلکه شرایط محیطی نامطلوب (از جمله تشعشع) نیز هستند. جهش de novo یک اختلال در تمام سلول های بدن است زیرا از یک جهش اولیه غیر طبیعی ناشی می شود. در حالت سوم، موضعی است، یا در مراحل اولیه رخ نمی دهد و بر تمام سلول های بدن تأثیر نمی گذارد؛ برخلاف اختلالات نوع اول و دوم، به احتمال زیاد به فرزندان منتقل نمی شود.

اگر مشکلاتی در مراحل اولیه بارداری ایجاد شود، اختلال موزاییک رخ می دهد. در این مورد، برخی از سلول ها تحت تاثیر این بیماری قرار می گیرند، برخی نه. با این نوع، احتمال زیادی وجود دارد که کودک زنده به دنیا بیاید. اکثر اختلالات ژنتیکی قابل مشاهده نیستند، زیرا در این مورد اغلب سقط جنین رخ می دهد. مادر اغلب حتی متوجه بارداری نمی شود، به نظر می رسد که یک قاعدگی از دست رفته است. اگر یک جهش بی ضرر باشد و مکررا اتفاق بیفتد، به آن پلی مورفیسم می گویند. این گونه بود که گروه های خونی و رنگ های عنبیه به وجود آمدند. با این حال، پلی مورفیسم ممکن است احتمال بیماری های خاص را افزایش دهد.

اختلالات عصبی و روانی 13 درصد از بار جهانی بیماری را تشکیل می دهند که به طور مستقیم بیش از 450 میلیون نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می دهند. شیوع این اختلالات در نتیجه افزایش امید به زندگی در جمعیت احتمالاً همچنان در حال افزایش است. متأسفانه، تقریباً نیمی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در حال حاضر مراقبت های پزشکی مناسبی دریافت نمی کنند، تا حدی به این دلیل که علائم اولیه اسکیزوفرنی اغلب با علائمی که در سایر اختلالات روانی مشاهده می شود (مانند افسردگی روان پریشی یا اختلال دوقطبی) اشتباه گرفته می شود. سایر اختلالات مانند سندرم رت (RTT) و نوروفیبروماتوز نوع II (NF2) نیاز به رویکرد و درمان چند رشته ای در مراکز پزشکی تخصصی دارند. علاوه بر این، بیشتر این اختلالات پیچیده هستند که ناشی از تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی است.

بر اساس داده های حاصل از مطالعات دوگانه، وراثت پذیری برخی از اختلالات روانی بالا است. این امر در مورد اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی با نرخ وراثت به ترتیب حدود 90٪ و 80٪ است. با این حال، این بیماری‌ها اغلب به‌عنوان موارد منفرد نیز رخ می‌دهند، و تنها یک کودک مبتلا از والدینی غیرمبتلا به دنیا می‌آید که سابقه خانوادگی ابتلا به این بیماری را ندارد. یکی از توضیحات احتمالی برای این پدیده، ظهور جهش است از نو، که در آن جهش در طی اسپرم زایی یا اووژنز (جهش های ژرملاین) رخ می دهد و بنابراین در بیمار وجود دارد اما در والد غیرمبتلا یافت نمی شود. این مکانیسم ژنتیکی اخیراً در تبیین بخشی از اساس ژنتیکی اختلالات رشدی سیستم مغزی مورد توجه قرار گرفته است.

با توجه به اینکه ژنوم انسان حدوداً 22333 ژن تخمین زده می شود، می توان گفت که بیش از 17800 ژن در مغز انسان بیان می شود. جهش‌هایی که تقریباً بر هر یک از این ژن‌ها تأثیر می‌گذارند، در ترکیب با عوامل محیطی، می‌توانند به ایجاد اختلالات عصبی و روانپزشکی مغز کمک کنند. مطالعات اخیر تعدادی از جهش های ژنی را شناسایی کرده و نقش مهمی را که ژنتیک در اختلالات عصبی و روانپزشکی ایفا می کند، نشان داده است. این مطالعات مشارکت نادر (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 کیلوبایت تا چندین مگابایت) که ممکن است در مناطق عاری از ژن رخ دهد، یا ممکن است روی یک ژن تأثیر بگذارد، یا شامل مجموعه‌ای از ژن‌ها در علت ژنتیکی اوتیسم، اسکیزوفرنی، ناتوانی ذهنی، اختلال کمبود توجه و سایر اختلالات عصبی روانی باشد. .

مدت‌هاست که مشخص شده است که اختلالات عصبی و روانپزشکی در خانواده‌ها رخ می‌دهد که نشان دهنده وراثت‌پذیری با یک جزء ژنتیکی زمینه‌ای برای این بیماری است. برای برخی از اختلالات عصبی، مانند NF2 یا RTT، یک علت ژنتیکی شناسایی شده است. با این حال، برای اکثریت قریب به اتفاق اختلالات عصبی و روانپزشکی، مانند اسکیزوفرنی، اوتیسم، اختلال دوقطبی و سندرم پای بیقرار، علل ژنتیکی تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. پیشرفت‌های اخیر در فناوری‌های توالی‌یابی DNA، فرصت‌های جدیدی را برای درک ما از مکانیسم‌های ژنتیکی زیربنای این اختلالات باز کرده است. با استفاده از پلت فرم های موازی توالی یابی DNA (که «نسل بعدی» نیز نامیده می شود)، می توان جهش ها را در تمام ژن های ژنوم یک فرد در یک نمونه (آزمایش) جستجو کرد.

ارزش شناخته شده د نووجهش (یعنی جهش اکتسابی در فرزندان) در اختلالات روانی مانند عقب ماندگی ذهنی (ID)، اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی. در واقع، در بسیاری از مطالعات ژنومی اخیر، تجزیه و تحلیل ژنوم افراد مبتلا و مقایسه آنها با ژنوم والدین نشان داده است که تغییرات کدگذاری و غیر کدگذاری نادر است. از نوبه طور قابل توجهی با خطر ابتلا به اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی مرتبط است. پیشنهاد شده است که تعداد زیادی از موارد جدید این اختلالات تا حدودی ناشی از جهش هستند نو،که ممکن است تلفات آللی را به دلیل کاهش شدید ظرفیت تولیدمثلی جبران کند و از این طریق فرکانس بالای این بیماری ها را حفظ کند. شگفت انگیز است که جهش ها از نوبسیار رایج هستند (به ترتیب 100 جهش جدید به ازای هر کودک)، با تنها تعداد کمی (به ترتیب یک کودک) در مناطق کدگذاری.

جهش ها از نوخارج از مناطق کد کننده، مانند نواحی پروموتر، اینترونیک، یا بین ژنی نیز ممکن است با بیماری همراه باشد. با این حال، چالش این است که مشخص شود کدام یک از این جهش ها بیماریزا هستند.

هنگام ارزیابی بیماری زایی یک مورد مشاهده شده باید چندین خط اصلی شواهد در نظر گرفته شود د نووجهش: د نوونرخ جهش، عملکرد ژن، تاثیر جهش، و همبستگی های بالینی. اکنون سؤالات کلیدی را می توان به صورت زیر فرموله کرد: چه تعداد ژن در اختلالات عصبی و روانی نقش دارند؟ چه مسیرهای ژنی خاصی درگیر هستند؟ عواقب جهش چیست؟ از نوبرای مشاوره ژنتیک؟ برای بهبود تشخیص و توسعه درمان باید به این سوالات پاسخ داده شود.

نقش جهش ها از نودر بیماری های انسانی، به ویژه در زمینه ژنتیک سرطان و اختلالات غالب مندلی مانند سندرم های کابوکی و شینزل-گیدیون به خوبی شناخته شده است. هر دوی این سندرم ها با ناتوانی ذهنی شدید و ناهنجاری های مادرزادی صورت مشخص می شوند و اخیراً نشان داده شده است که در اثر جهش ایجاد می شوند. از نو V ژن های MLL2و SETBP1، به ترتیب. اخیراً تحقیقات سندرز و همکاران.، نیل و همکاران.، اورواک و همکاران. مشارکت را تایید کرد د نووجهش در علت اوتیسم هر مطالعه فهرستی از جهش ها را شناسایی کرد نو،در پروباندها وجود دارد، اما تنها چند ژن با چندین مورد شناسایی شده است از نو (CHD8، SCN2A، KATNAL2و NTNG1). برهمکنش پروتئین و آنالیزهای مبتنی بر مسیر از این مطالعات، ارتباط قابل توجهی و یک مسیر بیولوژیکی مشترک بین ژن‌های حامل جهش را نشان داد. از نودر موارد اوتیسم شبکه های پروتئینی درگیر در بازسازی کروماتین، یوبی کوئیتیناسیون و رشد عصبی به عنوان اهداف بالقوه ژن های حساسیت به اوتیسم شناسایی شده اند. در نهایت، این مطالعات نشان می دهد که 1000 یا بیشتر ژن را می توان به عنوان احتمال داشتن جهش های فراگیر که در ایجاد اوتیسم نقش دارند، تفسیر کرد.

پیشرفت‌های تکنولوژیکی در توالی‌یابی DNA اساساً مطالعه تغییرات ژنتیکی در ژنوم انسان را متحول کرده است و شناسایی بسیاری از انواع جهش‌ها، از جمله جانشینی‌های تک جفت باز، درج‌ها/حذف‌ها، CNVs، وارونگی‌ها و بسط‌های تکراری و همچنین مواردی که در نظر گرفته شده‌اند را ممکن ساخته است. جهش های سوماتیک و ژرمینال نشان داده شده است که همه این نوع جهش ها در بیماری انسان نقش دارند. به نظر می‌رسد جهش‌های تک نوکلئوتیدی عمدتاً «منشا پدری» دارند، در حالی که حذف‌ها ممکن است در درجه اول «منشا مادری» داشته باشند. این ممکن است با تفاوت بین گامتوژنز نر و ماده توضیح داده شود. به عنوان مثال، در مطالعه ای در مورد نوروفیبروماتوز، 16 جهش از 21 جهش شامل حذف هایی با منشاء مادری بود و 9 مورد از 11 جهش نقطه ای منشأ پدری داشتند.

انواع مختلفی از جهش ها می توانند از والدین به فرزند منتقل شوند یا به طور خود به خود به دست آیند. مکانیسم محرک دومی در سال های اخیر به دلیل اهمیت این نوع جهش در بیماری هایی مانند اسکیزوفرنی و اوتیسم مورد توجه قرار گرفته است. میزان جهش نو،به نظر می رسد با سن پدر غالب است. این میزان در اینجا با افزایش سن پدر افزایش می‌یابد، احتمالاً به دلیل پیامدهای کاهش بازده تکثیر DNA یا مکانیسم‌های ترمیم، که انتظار می‌رود با افزایش سن کاهش یابد. بنابراین خطر ابتلا به این بیماری باید با افزایش سن پدر افزایش یابد. مشخص شده است که این در بسیاری از موارد رخ می دهد، از جمله سندرم کروزون، نئوپلازی غدد درون ریز متعدد نوع II، و نوروفیبروماتوز نوع I. اخیراً، O'Roak و همکاران. یک مولفه قابل توجه پدری را در 51 جهش مشاهده کرد نو،از طریق مطالعه توالی 188 والدین-کودکان مبتلا به اوتیسم پراکنده شناسایی شد. این نتایج مشابه نتایجی است که در گزارش های اخیر مشاهده شده است CNN n نووبا ناتوانی ذهنی این همبستگی ممکن است با تعداد قابل توجهی بیشتر تقسیم سلولی میتوز در سلول‌های زایا یا اسپرماتوسیت‌ها قبل از میوز در طول عمر مردان در مقایسه با آنچه در طول اووژنز در زنان رخ می‌دهد توضیح داده شود.

بر اساس تعداد ثابت تقسیمات سلولی که در اووژنز (از بدو تولد تا یائسگی) در مقایسه با اسپرماتوژنز (از بلوغ تا پایان زندگی) رخ می دهد، جیمز اف. کرو تخمین زد که در سن 30 سالگی میانگین تعداد کروموزوم ها از زیگوت به اسپرم تکرار می شود. تولید 16.5 برابر بیشتر از زیگوت تا تشکیل تخم است.

موزاییک ژنتیکی ناشی از وقوع است از نوجهش‌های میتوزی، خود را خیلی زود در رشد جنینی نشان می‌دهند و به عنوان وجود کلون‌های سلولی متعدد با یک ژنوتیپ خاص در یک فرد تعریف می‌شود. موزائیسم سوماتیک و ژرمینی وجود دارد، اما موزاییک ژرمینی ممکن است در انتقال آنچه می تواند توسط جهش منتقل شود کمک کند. از نوآیندگان

جهش‌های خودبه‌خودی که در سلول‌های بدنی (در حین میتوز، پس از لقاح) رخ می‌دهند نیز می‌توانند در پیدایش بیماری‌های مرتبط با اختلالات رشدی نقش داشته باشند.