پلی مورفیسم ژنتیکی: چیست؟ چند شکلی - چیست؟ پلی مورفیسم ژنتیکی

) دو یا چند شکل ارثی مختلف که در طول چندین یا حتی چندین نسل در تعادل پویا هستند. اغلب، انتخاب ژنتیکی یا با فشارها و بردارهای مختلف (جهت) انتخاب در شرایط مختلف (مثلاً در فصول مختلف)، یا با افزایش زنده ماندن نسبی هتروزیگوت ها تعیین می شود (به هتروزیگوت مراجعه کنید). یکی از انواع تنوع ژنتیکی - تنوع ژنتیکی متعادل - با نسبت بهینه ثابت اشکال چندشکلی مشخص می شود که انحراف از آن برای گونه نامطلوب است و به طور خودکار تنظیم می شود (نسبت بهینه اشکال ایجاد می شود). اکثر ژن ها در حالت تولید متعادل ژن در انسان و حیوان هستند. انواع مختلفی از تنوع ژنتیکی وجود دارد که تجزیه و تحلیل آنها امکان تعیین تأثیر انتخاب در جمعیت های طبیعی را فراهم می کند.

روشن: Timofeev-Resovsky N.V., Svirezhev Yu.M.، در مورد چندشکلی ژنتیکی در جمعیت ها، "ژنتیک"، 1967، شماره 10.

دایره المعارف بزرگ شوروی. - م.: دایره المعارف شوروی. 1969-1978 .

ببینید "چند شکلی ژنتیکی" در فرهنگ های دیگر چیست:

پلی مورفیسم ژنتیکی- وجود طولانی مدت در جمعیتی از دو یا چند ژنوتیپ که فراوانی آنها به طور قابل اطمینانی از احتمال وقوع جهش های مکرر متناظر بیشتر است. [Arefyev V.A.، Lisovenko L.A. فرهنگ لغت توضیحی انگلیسی-روسی اصطلاحات ژنتیکی... ... راهنمای مترجم فنی

چندشکلی ژنتیکی پلی مورفیسم ژنتیکی. وجود طولانی مدت در جمعیتی از دو یا چند ژنوتیپ که فراوانی آنها به طور قابل توجهی از احتمال وقوع جهش های مکرر مربوطه بیشتر است. (منبع: «هوشمند انگلیسی-روسی... ...

پلی مورفیسم ژنتیکی- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis. atitikmenys: انگلیسی. ژنتیکی... Ekologijos terminų aiškinamasis žodynas

پلی مورفیسم ژنتیکی- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimyb. atitikmenys: انگلیسی. پلی مورفیسم ژنتیکی rus... Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas

پلی مورفیسم ژنتیکی- وجود طولانی مدت در جمعیتی از دو یا چند ژنوتیپ که فراوانی آنها به طور قابل اعتمادی از احتمال وقوع جهش های مکرر متناظر بیشتر است. فرهنگ لغت روان شناسی

چندشکلی در زیست شناسی، حضور در یک گونه از افراد است که از نظر ظاهری به شدت متفاوت هستند و اشکال انتقالی ندارند. اگر دو شکل از این قبیل وجود داشته باشد، پدیده را دوشکلی می نامند (یک مورد خاص دوشکلی جنسی است). ص شامل تفاوت های ظاهری... ...

من چندشکلی (از یونانی polýmorphos diverse) در فیزیک، کانی شناسی، شیمی، توانایی برخی از مواد برای وجود در حالت هایی با ساختارهای کریستالی اتمی متفاوت. هر یک از این حالت ها (فازهای ترمودینامیکی)،... ... دایره المعارف بزرگ شوروی

چند شکلی یک رویداد منحصر به فرد، انگلیسی. چندشکلی رویداد منحصر به فرد/UEP در تبارشناسی DNA به معنای نشانگر ژنتیکی مربوط به یک جهش بسیار نادر است. اعتقاد بر این است که همه حاملان چنین جهشی آن را از... ... ویکی پدیا به ارث می برند

تنوع ناپیوسته در آلل های همولوگ از همان مکان ژن، که ثبات یک جمعیت بر اساس آن است. حساسیت موجودات به عوامل مختلف محیطی متمایز می شود، ژنوتیپ تعیین می شود،... ... فرهنگ لغت زیست محیطی

چندشکلی چندشکلی. وجود افراد ژنتیکی متفاوت در یک گروه متقاطع (جمعیت)؛ P. ممکن است ماهیت غیر ژنتیکی (اصلاح کننده) داشته باشد، به عنوان مثال، بسته به تراکم جمعیت (نگاه کنید به. ) … زیست شناسی مولکولی و ژنتیک. فرهنگ لغت.

مرسوم است که ژن ها را چندشکلی می نامیم اگر آنها در یک جمعیت با چندین گونه نشان داده شوند - آلل ها که تنوع صفات را در گونه تعیین می کند.

پلی مورفیسم ژنتیکی (یونانی) ژنتیکی- مربوط به تولد، مبدأ؛ یونانی سیاست های- بسیاری و شکل -نوع، شکل، تصویر) - تنوع فراوانی آللی هموزیگوت ها. تفاوت بین آلل های یک ژن معمولاً شامل تغییرات جزئی در کد "ژنتیکی" آن است. بخش زیادی از پلی مورفیسم ژنتیکی با جایگزینی یک نوکلئوتید به جای نوکلئوتید و تغییر در تعداد قطعات تکرار شونده DNA ایجاد می شود که در تمام عناصر ساختاری ژنوم رخ می دهد: اگزون ها، اینترون ها، نواحی تنظیمی و غیره. مقیاس پلی مورفیسم ژنتیکی در انسان به گونه ای است که بین توالی های DNA میلیون ها تفاوت بین دو نفر وجود دارد، مگر اینکه دوقلوهای همسان باشند. این تفاوت ها به چهار دسته اصلی تقسیم می شوند:

الف) از نظر فنوتیپی بیان نمی شود (به عنوان مثال، بخش های DNA چند شکلی که برای شناسایی شخصی با استفاده از روش های ژنتیک مولکولی استفاده می شود).

ب) ایجاد تفاوت های فنوتیپی (مثلاً در رنگ مو یا قد)، اما نه مستعد ابتلا به بیماری.

ج) نقشی در پاتوژنز بیماری (به عنوان مثال در بیماری های چند ژنی) ایفا می کند.

د) نقش عمده ای در ایجاد بیماری (مثلاً در بیماری های تک ژنی) ایفا می کند.

اگرچه اکثر پلی‌مورفیسم‌های شناخته شده یا در جایگزینی یک نوکلئوتید یا در تغییرات تعداد قطعات DNA تکرار شونده بیان می‌شوند، با این وجود، تغییراتی که بر قطعات کدکننده ژن‌ها تأثیر می‌گذارد و توالی اسید آمینه محصولات آنها را تحت تأثیر قرار می‌دهد نسبتاً نادر است و به آن مربوط نمی‌شود. مشکل خاصی که در حال تجزیه و تحلیل است. اول از همه، پیامدهای احتمالی چندشکلی نیترون ها و توالی های غیر کد کننده 5 اینچی مهم هستند. که در مورد آنزیم های تشکیل و متابولیسم هورمون های استروئیدی نیز صادق است که در ادامه بحث های بیشتری در مورد آن خواهد آمد.

اگر دو یا چند آلل از آن جایگاه در یک جمعیت وجود داشته باشد به یک جایگاه چندشکلی گفته می شود. با این حال، اگر یکی از آلل ها دارای بسامد بسیار بالایی باشد، مثلاً 0.99 یا بیشتر، احتمال زیادی وجود دارد که هیچ آلل دیگری در نمونه گرفته شده از جامعه وجود نداشته باشد، مگر اینکه نمونه بسیار بزرگ باشد. بنابراین، اگر بسامد رایج ترین آلل کمتر از 0.99 باشد، یک مکان به طور کلی به عنوان چندشکلی تعریف می شود. این تقسیم بندی بسیار مشروط است و معیارهای دیگری برای چندشکلی را می توان در ادبیات پیدا کرد.

یکی از ساده‌ترین راه‌ها برای اندازه‌گیری درجه چندشکلی در یک جمعیت، محاسبه میانگین نسبت جایگاه‌های چندشکلی و تقسیم تعداد کل آنها بر تعداد کل مکان‌های نمونه است. البته چنین معیاری تا حد زیادی به تعداد افراد مورد مطالعه بستگی دارد. یک اندازه گیری دقیق تر از تنوع ژنتیکی در یک جمعیت، HETEROSYGOSITY مورد انتظار متوسط ​​یا GENE DIVERSITY است. این مقدار را می توان مستقیماً از فرکانس های ژنی به دست آورد و به دلیل خطای نمونه گیری بسیار کمتر مستعد تأثیرات است. تنوع ژن در این مکان به صورت زیر تعیین می شود:

M h = 1 - SUM x i * i=1 که در آن SUM مجموع است، x i بسامد آلل i و m تعداد کل آلل های یک مکان معین است.

برای هر مکان، h احتمال این است که دو آلل به طور تصادفی در یک جمعیت با یکدیگر متفاوت باشند. میانگین تمام h برای هر منبع مورد مطالعه، H، می تواند به عنوان تخمینی از مقدار تنوع ژنتیکی در یک جمعیت استفاده شود.

درجات تنوع ژنتیکی h و H به طور گسترده برای داده‌های به‌دست‌آمده از آنالیزهای الکتروفورتیک و آنزیم‌های محدود استفاده شده‌اند. با این حال، آنها ممکن است همیشه برای داده های به دست آمده از مطالعات توالی DNA مناسب نباشند، زیرا درجه تنوع در سطح DNA بسیار بالا است. به ویژه هنگامی که توالی های طولانی در نظر گرفته می شوند، این احتمال وجود دارد که هر کدام با توالی های دیگر در یک یا چند نوکلئوتید متفاوت باشند. سپس هر دو h و H نزدیک به 1 خواهند بود و بنابراین بین جایگاه‌ها یا جمعیت‌ها تفاوتی ندارند، بنابراین اطلاعاتی ندارند.

هنگام کار با DNA، معیار مناسب‌تر برای چندشکلی در یک جمعیت، میانگین تعداد تعویض‌های نوکلئوتیدی در هر موقعیت بین دو توالی به‌طور تصادفی انتخاب شده است. این تخمین تنوع نوکلئوتیدی نامیده می شود (Nei M., Li W.-H., 1979) و p نشان داده می شود:

P = SUM (x * x * p) i,j i j ij که در آن x i و x j بسامدهای دنباله های نوع i ام و j هستند و p ij نسبت تفاوت های نوکلئوتیدی بین i ام و j است. انواع توالی -ام

در حال حاضر، آثار متعددی در مورد مطالعه تنوع نوکلئوتیدی در سطح توالی‌های DNA وجود دارد. یکی از این کارها برای منبع کد کننده D. melanogaster الکل دهیدروژناز (Adh) انجام شد (Nei M., 1987).

11 توالی با طول 2379 نوکلئوتید مورد مطالعه قرار گرفت. با نادیده گرفتن حذف‌ها و درج‌ها، نه آلل مختلف شناسایی شد که یکی از آنها با سه و هشت الل باقی‌مانده با یک دنباله نشان داده شد. بنابراین، فرکانس های x 1 - x 8 برابر با 1/11 و x 9 = 3/11 بودند. چهل و سه موقعیت چند شکلی بودند. ابتدا نسبت تفاوت های نوکلئوتیدی برای هر جفت توالی محاسبه و در جدول نشان داده شده است:

به عنوان مثال، آلل های 1-S و 2-S در سه موقعیت از 2.379 متفاوت بودند، بنابراین n 12 = 0.13٪. مقدار n بدست آمده با استفاده از فرمول 3.20 برابر با 0.007 است.

پلی مورفیسم ژنتیکی و بیماری های ارثی.

در سال 1902، گارود پیشنهاد کرد که اختلالات متابولیک، مانند آلکاپتونوری، بیان شدیدی از فردیت شیمیایی ارگانیسم است. وسعت واقعی تنوع ژنتیکی اولین بار زمانی آشکار شد که الکتروفورز عصاره های سلولی (بدون خالص سازی آنزیمی قبلی) وجود ایزوفرم های ساختاری متعدد برای بسیاری از پروتئین ها را نشان داد. وجود ایزوفرم ها به دلیل وجود گونه های ژنی متعدد (آلل) این پروتئین در جمعیت است. آلل ها روی کروموزوم های همولوگ محل یابی یکسانی دارند.

بیشتر ژن ها در هر موجود زنده ای با دو آلل نشان داده می شوند که یکی از پدر و دیگری از مادر به ارث می رسد. اگر هر دو آلل یکسان باشند، ارگانیسم هموزیگوت در نظر گرفته می شود، اگر متفاوت باشد - هتروزیگوت.

در طول تکامل، آلل های مختلف در نتیجه جهش از یک آلل سلف منفرد بوجود آمدند؛ اغلب آنها با جایگزینی یک نوکلئوتید (جهش اشتباه) با یکدیگر متفاوت هستند. به طور معمول، پروتئین های کدگذاری شده توسط آلل های مختلف یک ژن دارای خواص عملکردی یکسانی هستند، یعنی جایگزینی اسید آمینه از نقطه نظر انتخاب طبیعی خنثی یا تقریباً خنثی است.

وجود آلل های خاص اغلب بر اساس تجزیه و تحلیل توالی اسید آمینه پروتئین های مربوطه قضاوت می شود. برای بسیاری از ژن ها (به عنوان مثال، ژن زنجیره گلوبین بتا)، می توان یک آلل طبیعی را جدا کرد - شایع ترین آلل در جمعیت، که بسیار بیشتر از سایرین رخ می دهد. گاهی اوقات در بین آلل ها حتی یک آلل وجود ندارد که بتوان آن را طبیعی در نظر گرفت. پلی مورفیسم بسیار بالا، به عنوان مثال، مشخصه ژن آپوپروتئین (a) و ژن زنجیره آلفا هاپتوگلوبین است. یک ژن در صورتی چندشکلی در نظر گرفته می شود که شایع ترین آلل آن در کمتر از 99 درصد افراد رخ دهد. این تعریف تنها شیوع آلل های مختلف را نشان می دهد و تفاوت های عملکردی آنها را نشان نمی دهد.

مفهوم پلی مورفیسم با کشف تنوع فوق العاده در توالی های DNA گسترش یافت. در ژنوم افراد مختلف، از هر 100 تا 200 جفت نوکلئوتید، 1 مورد متفاوت است. این با هتروزیگوسیتی در 1 در 250-500 جفت باز مطابقت دارد. روش‌های مدرن شناسایی جایگزین‌های تک نوکلئوتیدی را در مناطق کدکننده که ممکن است مزخرف باشند یا باعث تغییر در توالی اسید آمینه شوند، ممکن می‌سازد. پلی مورفیسم DNA حتی در نواحی غیر کد کننده ژنوم که تأثیر کمی بر بیان ژن دارند یا هیچ تأثیری ندارند، بارزتر است.

علاوه بر جایگزینی تک تک نوکلئوتیدها، پلی مورفیسم DNA مبتنی بر درج، حذف و تغییر در تعداد تکرارهای پشت سر هم است. تکرارهای پشت سر هم متفاوت از نظر تعداد (طولانی) (DNA کوچک) و کوتاه (تترا، سه، دو یا مونوکلئوتیدی) تکرارهای پشت سر هم (DNA ریزماهواره) هستند.

میزان پلی مورفیسم DNA به حدی است که میلیون ها تفاوت بین توالی DNA دو نفر وجود دارد، مگر اینکه دوقلوهای همسان باشند. این تفاوت ها به چهار دسته کلی تقسیم می شوند:

از نظر فنوتیپی بیان نمی شود (به عنوان مثال، بخش های DNA چند شکلی که برای شناسایی شخصی با استفاده از روش های ژنتیکی مولکولی استفاده می شود).

ایجاد تفاوت فنوتیپی (مثلاً در رنگ مو یا قد) اما عدم تمایل به بیماری.

ایفای نقشی در پاتوژنز بیماری (به عنوان مثال، در بیماری های چند ژنی).

ایفای نقش اصلی در ایجاد بیماری (به عنوان مثال، با

پلی‌مورفیسم‌ها علت مستقیم و اجباری ایجاد بیماری نیستند، اما ممکن است تحت تأثیر عوامل خارجی مختلف، خطر کمتر یا بیشتر توسعه آن را ایجاد کنند.

بنابراین، در صورت وجود پلی مورفیسم، آنها از افزایش خطر ابتلا به بیماری در ناقل هتروزیگوت یا هموزیگوت پلی مورفیسم خبر می دهند. خطر ابتلا به این بیماری با نسبت شانس (OR) اندازه گیری می شود.
در اروپا، آزمایش ژنتیکی بالینی جهش در ژن های زیر به طور رسمی انجام می شود: FV (Leiden)، F2 (پروترومبین)، PAI-1، MTHFR.

جهش Leiden 1691 G->A فاکتور انعقادی V (F5)

فیزیولوژی و ژنتیک.فاکتور انعقادی V یا فاکتور انعقادی خون V یک کوفاکتور پروتئینی در تشکیل ترومبین از پروترومبین است. پلی مورفیسم لیدن G1691A (جایگزینی اسید آمینه Arg (R) -> Gln (Q) در موقعیت 506، همچنین به عنوان "جهش لیدن" یا "لیدن" شناخته می شود) نشانگر خطر ابتلا به ترومبوز وریدی است. این یک جهش نقطه‌ای (تک نوکلئوتیدی) ژن کدکننده فاکتور انعقادی V است که شکل فعال فاکتور V را در برابر عملکرد تخریب‌کننده یک آنزیم تنظیم‌کننده تخصصی، پروتئین C، مقاوم می‌کند و منجر به انعقاد بیش از حد می‌شود. بر این اساس، خطر لخته شدن خون افزایش می یابد. شیوع جهش در جمعیت های اروپایی 2-6 درصد است.

خطر ترومبوز ورید عمقی(TGV): 7 برابر بیشتر در حاملان هتروزیگوت جهش لیدن ژن F5 Arg506Gln و 80 برابر بیشتر در هموزیگوت ها. عوامل اضافی مؤثر در ایجاد DVT را می توان به 3 گروه تقسیم کرد.

به اولینگروهی از عوامل شامل تغییرات در وضعیت هورمونی است:

استفاده از داروهای ضد بارداری خوراکی خطر ابتلا به DVT را 30 برابر در هتروزیگوت ها و 100 برابر در ناقلین هموزیگوت افزایش می دهد.

بارداری خطر ابتلا به DVT را 16 برابر افزایش می دهد.

درمان جایگزینی هورمونی خطرات را 2 تا 4 برابر افزایش می دهد.

شرکت دومینگروهی از عوامل شامل آسیب عروقی هستند:

کاتتریزاسیون ورید مرکزی خطر DVT را 2-3 برابر افزایش می دهد

مداخلات جراحی - 13 بار.

به سومگروهی از عوامل شامل بی حرکتی است: استراحت در بستر و پروازهای هوایی طولانی. در اینجا فقط افزایش خطر ذکر شده است، اما آمار باید کامل تر باشد:

بیماری های عفونی و سرطان نیز خطر ابتلا به DVT را افزایش می دهند. خطر ابتلا به سکته مغزی ایسکمیک در زنان 18-49 ساله با حضور جهش لیدن 2.6 برابر افزایش می یابد و هنگام مصرف داروهای ضد بارداری خوراکی 11.2 برابر افزایش می یابد.

داده های بالینیوجود جهش لیدن احتمال بروز تعدادی از عوارض بارداری را افزایش می دهد:

سقط جنین در مراحل اولیه (خطر 3 برابر افزایش می یابد)

تاخیر در رشد جنین

سمیت دیررس (ژستوز)،

نارسایی جنین جفت.

افزایش تمایل به تشکیل ترومبوز می تواند منجر به ترومبوآمبولی شریانی، انفارکتوس میوکارد و سکته شود. وجود جهش لیدن خطر ترومبوز وریدی اولیه و عود کننده را حداقل 3-6 برابر افزایش می دهد.

مثال‌های زیر ارتباط این جهش را با انواع مختلف ترومبوز و سایر بیماری‌های قلبی عروقی نشان می‌دهد.

یک مطالعه 8 ساله و چند مرکزی روی بیش از 300 بیمار مبتلا به ترومبوآمبولی وریدی (VTE) نشان داد که خطر ابتلا به VTE در حضور جهش لیدن 3.7 برابر افزایش می یابد. در مطالعه دیگری، بیماران مبتلا به ترومبوآمبولی وریدی به مدت 68 ماه مورد مطالعه قرار گرفتند. در این مدت، 14 درصد از بیماران VTE عود کننده را تجربه کردند. جهش فاکتور V لیدن منجر به افزایش چهار برابری خطر VTE مکرر می شود. برای بیماران مبتلا به VTE با جهش لیدن، درمان ضد انعقادی طولانی تری در مقایسه با بیماران با فاکتور V طبیعی توصیه می شود.
لازم به ذکر است که در صورتی که بیمار علاوه بر جهش فاکتور V لیدن، دارای جهش پلی مورفیسم T C677T در ژن متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز نیز باشد، خطر ابتلا به ترومبوز وریدی به طور قابل توجهی افزایش می یابد (8 برابر افزایش).

یکی از خطرناک ترین عوارضداروهای ضد بارداری هورمونی ترومبوز و ترومبوآمبولی هستند. بسیاری از زنان با چنین عوارضی ناقل هتروزیگوت جهش لیدن (ژنوتیپ G/A) هستند. در حین مصرف داروهای ضد بارداری هورمونی، خطر ترومبوز 6-9 برابر افزایش می یابد. در زنانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند و دارای جهش لیدن هموزیگوت (ژنوتیپ A/A) هستند، خطر ابتلا به ترومبوز سینوس مغزی (CST) در مقایسه با بیمارانی که این جهش را ندارند بیش از 30 برابر افزایش می یابد.

داده های نهایی از مطالعه ابتکار سلامت زنان استروژن پلاس پروژستین در مورد بروز ترومبوز وریدی در طول درمان جایگزینی هورمونی (HRT) خلاصه شد. این مطالعه شامل 16608 زن یائسه 50 تا 79 ساله بود که از سال 1993 تا 1998 دنبال شد. در عرض 5 سال وجود جهش لیدن خطر ترومبوز را در طول درمان جایگزینی هورمون استروژن- پروژستین در مقایسه با زنان بدون این جهش تقریباً 7 برابر افزایش داد. وجود سایر جهش های ژنتیکی (پرترومبین 20210A، متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز C677T، فاکتور XIII Val34Leu، PAI-1 4G/5G، فاکتور V HR2) بر ارتباط HRT و خطر ترومبوز وریدی تأثیری نداشت. تجزیه و تحلیل بیش از ده مطالعه مستقل نشان داد که در بین بیمارانی که قبل از 55 سالگی انفارکتوس میوکارد داشتند، شیوع جهش لیدن به طور قابل توجهی بالاتر بود. میانگین خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد 1.5 برابر افزایش می یابد. علاوه بر این، جهش لیدن منجر به افزایش 2.8 برابری در تعداد بیماران بدون تنگی شدید عروق کرونر می شود که دچار انفارکتوس میوکارد می شوند.

پلی مورفیسم 20210 G->A پروترومبین

فیزیولوژی و ژنتیک.پروترومبین (فاکتور انعقادی II یا F2) یکی از اجزای اصلی سیستم لخته شدن خون است. در طی تجزیه آنزیمی پروترومبین، ترومبین تشکیل می شود. این واکنش اولین مرحله در تشکیل لخته خون است. جهش ژن پروترومبین G20210A با جایگزینی نوکلئوتید گوانین (G) با نوکلئوتید آدنین (A) در موقعیت 20210 مشخص می شود. به دلیل افزایش بیان ژن جهش یافته، سطح پروترومبین می تواند یک و نیم تا دو برابر باشد. بالاتر از حد معمول جهش به روش اتوزومال غالب به ارث می رسد. این بدان معنی است که ترومبوفیلی حتی در یک حامل هتروزیگوت ژن تغییر یافته (G/A) رخ می دهد.

بیماری های ترومبوآمبولیک(TE) ناشی از اختلالات در سیستم لخته شدن خون است. این اختلالات همچنین منجر به بیماری های قلبی عروقی می شود. ژنوتیپ G/A نشانگر خطر ابتلا به ترومبوز و انفارکتوس میوکارد است. هنگامی که ترومبوز رخ می دهد، جهش 20210A اغلب در ترکیب با جهش لیدن رخ می دهد. ژنوتیپ G/A در موقعیت 20210 ژن پروترومبین یک عامل خطر برای همان عوارضی است که با جهش لیدن مرتبط است.
2-3٪ از نمایندگان نژاد اروپایی حامل هتروزیگوت ژن هستند.
خطر ابتلا به DVT در حاملان آلل جهش یافته (A) ژن F2 2.8 برابر افزایش می یابد. ترکیب جهش پروترومبین با جهش لیدن خطرات را بیشتر می کند.
با توجه به دستورالعمل های متخصصان زنان و زایمان (بریتانیا، 2000)، تجزیه و تحلیل ژنتیکی بالینی FV و پروترومبین 20210 به دلیل خطرات مختلف هموزیگوت ها و هتروزیگوت ها مناسب است.

بسیار بالا، بالا و متوسط ​​وجود دارد درجه ریسکترومبوز وریدی در زنان باردار:

- بالادرجه خطر در زنان با سابقه فردی و خانوادگی ترومبوز و هموزیگوت برای جهش لیدن، جهش پروترومبین G20210A یا ترکیبی از این جهش ها. چنین بیمارانی برای درمان ضد انعقاد با هپارین با وزن مولکولی پایین از اوایل تا اواسط سه ماهه دوم اندیکاسیون دارند.

- میانگیندرجه خطر در زنان با سابقه خانوادگی ترومبوز و هتروزیگوت برای جهش لیدن یا جهش G20210A. در این مورد، درمان ضد انعقادی اندیکاسیون ندارد.

نشانه هایی برای تجزیه و تحلیلانفارکتوس میوکارد، افزایش سطح پروترومبین خون، سابقه بیماری های ترومبوآمبولیک، سن بالای بیمار، سقط جنین، نارسایی جنین جفت، مرگ داخل رحمی جنین، مسمومیت، تاخیر در رشد جنین، جدا شدن جفت، آماده شدن بیماران برای اعمال جراحی بزرگ شکمی (فیبروم های رحمی، ، کیست تخمدان و غیره)، سیگار کشیدن.

داده های بالینی. مطالعه روی 500 بیمار مبتلا به انفارکتوس میوکارد و 500 اهداکننده سالم نشان داد که خطر سکته قلبی در بیماران با ژنوتیپ 20210A کمتر از 51 سال بیش از پنج برابر افزایش یافته است. تجزیه و تحلیل ژنتیکی گروهی از بیماران مبتلا به اولین انفارکتوس میوکارد (سن 18 تا 44 سال) نشان داد که نوع 20210A در مقایسه با گروه سالم چهار برابر شایع‌تر است که با افزایش 4 برابری خطر حمله قلبی مطابقت دارد. احتمال حمله قلبی به ویژه در صورت داشتن سایر عوامل خطرزای قلبی عروقی بالا بود. به عنوان مثال، سیگار کشیدن در حضور ژنوتیپ 20210A خطر سکته قلبی را بیش از 40 برابر افزایش می دهد. جهش 20210A یک عامل خطر مهم برای انفارکتوس میوکارد اولیه است.

در مطالعه ای بر روی بیماران با سابقه خانوادگی ترومبوز وریدی و گروه کنترلی از اهداکنندگان سالم، جهش 20210A منجر به افزایش سه برابری خطر ترومبوز وریدی شد. خطر ترومبوز در تمام سنین و برای هر دو جنس افزایش می یابد. این مطالعه همچنین ارتباط مستقیم بین حضور جهش 20210A و افزایش سطح پروترومبین در خون را تایید کرد.

در بیمارستان های درمانی که بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی غالب هستند، TE به شکل آمبولی ریه در 30-15 درصد موارد رخ می دهد. در بسیاری از موارد، TE ها عامل مستقیم مرگ به خصوص در بیماران پس از عمل و بیماران سرطانی هستند. مشخص شده است که در میان بیماران سرطانی در حضور TE، مرگ و میر چندین برابر افزایش می یابد، در حالی که تعداد TE بیش از میانگین آماری است. دلایل افزایش TE در بیماران سرطانی ممکن است لازم باشد در درمان انجام شده جستجو شود، که با استعداد ژنتیکی بیمار سازگار نیست. این فقط در مورد بیماران سرطانی صدق نمی کند. بر اساس گزارش های پس از مرگ، 60 درصد از بیمارانی که در بیمارستان های عمومی فوت می کنند، علائم بیماری ترومبوآمبولیک را نشان می دهند.

آگاهی از ویژگی های ژنوتیپی بیمار نه تنها به ارزیابی خطر ابتلا به شرایط تهدید کننده زندگی، بلکه همچنین تعیین صحیح روش های پیشگیری و درمان آنها و همچنین امکان استفاده از داروهای خاص کمک می کند.

نوع حساس به حرارت A222V (677 C->T) متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز

فیزیولوژی و ژنتیک.متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) نقش کلیدی در متابولیسم فولات دارد. این آنزیم کاهش 5،10-متیلن تتراهیدروفولات به 5-متیل تتراهیدروفولات را کاتالیز می کند. دومی شکل فعال اسید فولیک است که برای تشکیل متیونین از هموسیستئین و سپس S-آدنوزیل متیونین ضروری است که در فرآیند متیلاسیون DNA نقش کلیدی دارد. کمبود MTHFR نه تنها به اثرات تراتوژنیک (آسیب رساندن به جنین) بلکه جهش زا (مضر به DNA) کمک می کند. در این حالت، بسیاری از ژن های سلولی از جمله انکوژن ها غیرفعال می شوند. این یکی از دلایل علاقه انکولوژیست ها به انواع ژنتیکی MTHFR است. آمینو اسید هموسیستئین محصول واسطه ای از فرآیند سنتز متیونین است. اختلالات آنزیم MTHFR منجر به تجمع بیش از حد هموسیستئین در پلاسمای خون می شود - هیپرهموسیستئینمی.

ژن MTHFR روی کروموزوم 1p36.3 قرار دارد. حدود دوجین جهش از این ژن شناخته شده است که عملکرد آنزیم را مختل می کند. بیشترین جهش مورد مطالعه، گونه‌ای است که در آن نوکلئوتید سیتوزین (C) در موقعیت 677 با تیمیدین (T) جایگزین می‌شود که منجر به جایگزینی باقی‌مانده اسید آمینه آلانین با باقی مانده والین (موقعیت 222) در محل اتصال فولات می‌شود. . این پلی مورفیسم MTHR جهش C677T نامیده می شود. افراد هموزیگوت برای این جهش (ژنوتیپ T/T) قابلیت حرارت پذیری MTHFR و کاهش فعالیت آنزیم را تا حدود 35 درصد از مقدار متوسط ​​نشان می دهند. به طور کلی، در بین جمعیت جهان، جهش 677T ژن MTHFR در بین نمایندگان نژاد اروپایی (قفقازی) بسیار گسترده است. فراوانی دو جهش عمده (C677T و A1298C) در میان نمایندگان جمعیت ایالات متحده مورد مطالعه قرار گرفت. وجود هموزیگوت T/T در 16-10 درصد اروپایی ها و 10 درصد از افراد اسپانیایی الاصل نشان داده شد و 56 و 52 درصد از افراد مورد بررسی به ترتیب ناقلان هتروزیگوت این ژن بودند. وجود واریانت 677T (ژنوتیپ های C/T یا T/T) در 72-62 درصد موارد مشاهده شد. نتایج مشابهی در نمونه های جمعیت اروپایی یافت شد. پلی مورفیسم C677T حداقل با چهار گروه بیماری چند عاملی مرتبط است: بیماری های قلبی عروقی، نقص جنین، آدنوم کولورکتال و سرطان سینه و تخمدان.

نشانه هایی برای تجزیه و تحلیلافزایش سطح هموسیستئین خون (هیپرهموسیستئینمی)، بیماری های قلبی عروقی (به ویژه بیماری عروق کرونر قلب (CHD) و انفارکتوس میوکارد)، آترواسکلروز، آتروترومبوز. سندرم آنتی فسفولیپید شیمی درمانی سرطان قبل یا در طول بارداری. تمایل خانواده به عوارض بارداری که منجر به ناهنجاری های مادرزادی می شود: نقص سیستم عصبی جنین، آنسفالی، بدشکلی های اسکلت صورت (شکاف کام، شکاف لب)، مرگ جنین قبل از تولد. پولیپ روده، آدنوم کولورکتال ناشی از مصرف الکل، سرطان رکتوم. استعداد خانواده به سرطان، وجود جهش ژن BRCA. دیسپلازی دهانه رحم، به ویژه در ترکیب با عفونت های پاپیلوویروس.

داده های بالینی. نقص در این ژن اغلب منجر به بیماری های مختلف با طیف گسترده ای از علائم بالینی می شود: تاخیر در رشد ذهنی و جسمی، مرگ یا نقص جنین قبل از تولد، بیماری های قلبی عروقی و عصبی، دیابت، سرطان و غیره. حاملان هتروزیگوت های C/T کمبود اسید فولیک را در دوران بارداری تجربه می کنند که می تواند منجر به نقص در رشد لوله عصبی در جنین شود. سیگار کشیدن اثر جهش را افزایش می دهد. حاملان دو آلل T/T (حالت هموزیگوت) به ویژه در معرض خطر ابتلا به عوارض جانبی هنگام مصرف داروهای مورد استفاده در شیمی درمانی سرطان هستند.

هیپرهموسیستئینمی (HH) یک عامل خطر مستقل برای آترواسکلروز و آتروترومبوز (مستقل از هیپرلیپیدمی، فشار خون بالا، دیابت شیرین و غیره) است. مشخص شده است که 10٪ از خطر ابتلا به آترواسکلروز عروق کرونر به دلیل افزایش سطح هموسیستئین در پلاسمای خون است. در یک مطالعه روی گروهی از بیماران مبتلا به HH و گروهی از اهداکنندگان سالم، فرم هموزیگوت 677T در 73 درصد بیماران مبتلا به HH و تنها در 10 درصد از اهداکنندگان سالم یافت شد. وجود فرم هموزیگوت 677T منجر به افزایش تقریباً 10 برابری خطر HH می شود. بیماران مبتلا به HH همچنین سطوح پایین‌تری از اسید فولیک و ویتامین B12 داشتند، قهوه بیشتری مصرف می‌کردند و بیشتر از اهداکنندگان سالم سیگار می‌کشیدند. سطوح نرمال هموسیستئین 5-15 میکرومول در لیتر، سطوح متوسط ​​بالا 15-30 میکرومول در لیتر است. در HH شدید، افزایش 40 برابری سطح هموسیستئین امکان پذیر است. محققان علت اشکال شدید HH را به سایر جهش‌ها و عوامل مرتبط می‌دانند - جهش هموزیگوت ژن Cb S که شایع‌ترین آنها I278T و G307S هستند، اگرچه فراوانی تظاهرات آنها در کشورهای مختلف بسیار متفاوت است، و خیلی کمتر از علل شدید هستند. HH ژنوتیپ T/T MTHFR، کمبود متیونین سنتتاز و اختلال در فعالیت متیونین سنتتاز به دلیل اختلالات ژنتیکی متابولیسم ویتامین B12 است. اصلاح HH را می توان با تامین کوفاکتورهای لازم برای متابولیسم هموسیستئین (اسید فولیک، ویتامین های B12، B1 و B6 (ویژگی های ویتامین درمانی HH) در حاملان ژنوتیپ T/T MTHFR، با مصرف بهینه فولات انجام داد. سطح هموسیستئین به طور متوسط ​​افزایش می یابد (تا 50%)، اگرچه در HH شدید، ترکیب 2.5 میلی گرم اسید فولیک، 25 میلی گرم ویتامین B6 و 250 میکروگرم ویتامین B12 در روز برای کاهش پیشرفت آترواسکلروز شناخته شده است (اندازه گیری شده در پلاک کاروتید)، اما اینکه آیا درمان کاهنده هموسیستئین از عوارض عروقی قابل توجه جلوگیری می کند، هنوز در افراد مبتلا به HS متوسط ​​تأیید می شود.

اهمیت مشکل GG با این واقعیت نشان می دهد که وزارت بهداشت ایالات متحده در سال 1992 توصیه کرد که زنانی که ممکن است باردار شوند 400 میکروگرم اسید فولیک در روز مصرف کنند. سازمان غذا و داروی ایالات متحده مستلزم این است که غلات با اسید فولیک در غلظت هایی که می تواند 100 میکروگرم اضافی در روز را تامین کند، غنی شود. با این حال، دوز روزانه اسید فولیک مورد نیاز برای کاهش حداکثری سطح هموسیستئین 400 میکروگرم است، به این معنی که دوزهای بالاتر مکمل اسید فولیک در رژیم غذایی ممکن است توجیه شود.

پاتوژنز نقایص مادرزادی لوله عصبی به ویژه شامل عوامل ژنتیکی و رژیم غذایی است. در مطالعه ای بر روی 40 کودک از جنوب ایتالیا با نقص مادرزادی لوله عصبی و اهداکنندگان سالم، نشان داده شد که ژنوتیپ 677C در حالت هموزیگوت (C/C) منجر به افزایش دو برابری در خطر ابتلا به نقص می شود، در حالی که جهش یافته هموزیگوت T/T با کاهش تقریباً ده برابری خطر مطابقت دارد. در مطالعه ای بر روی نمونه ای از جمعیت ایرلندی (395 بیمار و 848 فرد سالم)، مشخص شد که بروز واریانت T در بیماران مبتلا به نقص مادرزادی لوله عصبی افزایش یافته است. دشوار است بگوییم که آیا این نتایج متضاد مطالعه به دلیل تغییرات جمعیتی است یا اینکه سایر عوامل خطر در نظر گرفته نشده است. بنابراین، هنوز نمی توان تعیین کرد که آیا واریانت T برای این بیماری محافظت می کند یا برعکس، یک عامل بیماری زا است. افزایش فراوانی ژنوتیپ 677T نه تنها با سمیت دیررس (پره اکلامپسی)، بلکه با سایر عوارض بارداری (جفت شدن جفت، محدودیت رشد جنین، مرگ جنین قبل از تولد) مشاهده شد. ترکیب جهش 677T با سایر عوامل خطر منجر به افزایش احتمال سقط جنین زودرس می شود. هنگام بررسی رابطه بین جهش 677T و بیماری قلبی عروقی، مشخص شد که جهش هموزیگوت 677T در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی بسیار شایع تر از اهداکنندگان سالم است. در بیماران جوان مبتلا به ایسکمی شریانی، هموزیگوت T/T 1.2 برابر بیشتر است.

تجزیه و تحلیل آماری 40 مطالعه مستقل (متاآنالیز) بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، که داده‌های مربوط به 11162 بیمار و 12758 اهداکننده سالم را خلاصه می‌کند، افزایش 1.16 برابری در خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر در حضور T/ را نشان داد. T هموزیگوت. درجه کم خطر با ناهمگونی نمونه های جمعیتی مورد تجزیه و تحلیل همراه است. هنگام مطالعه نمونه های همگن جمعیت (مطالعات فردی به جای متاآنالیز)، تخمین خطر به طور قابل توجهی بالاتر است. بنابراین، تفاوت در فراوانی هموزیگوت‌های T/T در بیماران و اهداکنندگان سالم با افزایش 3 برابری خطر بیماری‌های قلبی عروقی در سنین پایین مطابقت دارد. وجود جهش 677T در ژن MTHFR در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید با دوره مکرر ترومبوز ارتباط دارد.

یک رابطه قطعی، هرچند پیچیده، بین انواع MTHFR و ایجاد شرایط پیش سرطانی و سرطانی ناحیه کولورکتال شناسایی شده است. مطالعه ای بر روی گروه بزرگی از بیماران مبتلا به پولیپ کولون انجام شد. سطوح فولات RBC، همراه با ارزیابی ژنوتیپ MTHFR C/T تعیین شد. نتایج قبلی ارتباط بین سطوح پایین فولات و خطر ابتلا به آدنوماتوز را نشان داد. تجزیه و تحلیل چند متغیره نشان داد که سیگار کشیدن، وضعیت فولات و ژنوتیپ MTHFR مؤلفه های مهمی در خطر بالای آدنوماتوز هستند. معلوم شد که این خطر در افراد با سطوح فولات پایین و حامل آلل 677T به شکل همو یا هتروزیگوت بسیار زیاد است. این داده ها برهمکنش قوی بین عوامل غذایی و ژنتیکی را در ایجاد شرایط پیش سرطانی نشان داد.

مفروضات مشابهی توسط دانشمندانی که گروه بزرگی از بیماران مبتلا به سرطان کولون را بررسی کردند، مطرح شد و رابطه معناداری بین خطر ابتلا به سرطان، سن بیماران، کمبود فولات مرتبط با سن و ژنوتیپ T/T MTHFR نشان داد. مطالعه روی 379 بیمار مبتلا به آدنوم کولورکتال و 726 اهداکننده سالم نشان داد که ناقلان مرد ژنوتیپ T/T که الکل زیادی مصرف می‌کردند، 3.5 برابر بیشتر در معرض خطر ابتلا به آدنوم بودند. با این حال، برخی از محققان بر این باورند که بدون مصرف الکل به عنوان یک عامل خطر، جهش 677T یک عامل محافظتی است.

بنابراین، مطالعه روی بیماران مبتلا به سرطان پروگزیمال کولورکتال نشان داد که وجود هموزیگوت T/T در یک بیمار منجر به کاهش 2.8 برابری خطر ابتلا به سرطان کولورکتال می شود. این یافته ها نیاز به آزمایش در سایر جمعیت ها دارد. به احتمال زیاد، اهمیت یک MTHFR جهش یافته کم فعال را می توان در مقابل پس زمینه سایر عوامل خطر ذکر شده تشدید کننده در نظر گرفت، زیرا این نقص ژن می تواند ثبات ژنوم را به دلیل هیپومتیلاسیون DNA کاهش دهد. پلی مورفیسم C677T بر اثربخشی شیمی درمانی سرطان تأثیر می گذارد. فلوئورواوراسیل به طور گسترده ای برای شیمی درمانی سرطان کولورکتال استفاده می شود. احتمال پویایی مثبت در پاسخ به شیمی درمانی برای آدنوکارسینوم کولورکتال در صورتی که بیمار دارای ژنوتیپ 677T بود تقریباً سه برابر افزایش یافت. نتایج نشان می‌دهد که تعیین ژنوتیپ برای پلی‌مورفیسم C677T امکان توسعه دوره‌های شیمی‌درمانی مؤثرتر را فراهم می‌کند. با این حال، یک مطالعه بر روی نمونه های کوچک (تا 50) از بیماران مبتلا به سرطان پستان نشان داد که در حضور هموزیگوت T/T، خطر ایجاد عوارض جانبی هنگام استفاده از متوترکسات (یک آنتی متابولیت که اثر آن با مهار فعالیت آنزیم MTHFR) ده برابر افزایش می یابد.

مطالعات کمی در مورد ژنوتیپ MTHFR در سرطان های زنان وجود دارد. پلی‌مورفیسم C677T ژن MTHFR در گروه بزرگی از زنان یهودی مبتلا به سرطان سینه و تخمدان، از جمله اشکال ارثی مرتبط با جهش‌های ژن BRCA مورد مطالعه قرار گرفت. با چنین زمینه ژنتیکی نامطلوبی، وجود ژنوتیپ T/T در بیماران عامل مهمی در تشدید بیماری بود. فراوانی ژنوتیپ T/T در بین زنان مبتلا به سرطان سینه دوطرفه و سرطان تخمدان، 2 برابر بیشتر (33 درصد در مقابل 17 درصد، 0026/0 = P) در مقایسه با گروه اصلی بیماران بود. زنان با ژنوتیپ C/T هتروزیگوت دو برابر خطر ابتلا به سرطان بودند و در بیماران با ژنوتیپ T/T هموزیگوت، این خطر سه برابر بیشتر از گروه کنترل بود. در عین حال، کاهش مصرف فولات در رژیم غذایی خطر ژنتیکی را تا پنج برابر در مقایسه با گروه شاهد افزایش داد. نویسندگان همچنین این واقعیت را تأیید کردند که عفونت HPV (ویروس پاپیلوما) در بیماران مهم‌ترین عامل خطر برای ایجاد دیسپلازی دهانه رحم است. در عین حال، اهمیت ویژه ترکیب عفونت HPV با نوع T/T MTHFR مورد تاکید قرار می گیرد.

پلی مورفیسم Arg353Gln (10976 G->A) فاکتور انعقادی VII (F7)

فیزیولوژی و ژنتیک.در حالت فعال، فاکتور VII با فاکتور III تعامل دارد که منجر به فعال شدن فاکتورهای IX و X سیستم انعقاد خون می شود، یعنی فاکتور انعقادی VII در تشکیل لخته خون نقش دارد. نوع 353Gln (10976A) منجر به کاهش بهره وری (بیان) ژن فاکتور VII می شود و یک عامل محافظتی در ایجاد ترومبوز و انفارکتوس میوکارد است. شیوع این گونه در جمعیت های اروپایی 10-20 درصد است.

نشانه هایی برای تجزیه و تحلیلخطر انفارکتوس میوکارد و عاقبت کشنده ناشی از انفارکتوس میوکارد، سطح فاکتور انعقادی VII در خون، سابقه بیماری های ترومبوآمبولیک.

داده های بالینیسطوح بالای فاکتور انعقادی VII در خون با افزایش خطر مرگ ناشی از انفارکتوس میوکارد مرتبط است. داده های ارائه شده در مورد اهمیت بالینی جهش توسط مطالعات در سایر جمعیت های اروپایی تایید شده است. به طور خاص، وجود نوع 10976A با کاهش خطر انفارکتوس میوکارد کشنده همراه بود.

در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به تنگی عروق کرونر و انفارکتوس میوکارد، مشخص شد که وجود جهش 10976A منجر به کاهش 30 درصدی سطح فاکتور VII در خون و کاهش 2 برابری خطر انفارکتوس میوکارد می شود. حتی در صورت وجود آترواسکلروز قابل توجه کرونر.

در گروه بیمارانی که انفارکتوس میوکارد نداشتند، افزایش بروز ژنوتیپ های هترو و هموزیگوت به ترتیب 10976A، G/A و G/G مشاهده شد.

پلی مورفیسم - -455 G->A فیبرینوژن

فیزیولوژی و ژنتیک.هنگامی که رگ های خونی آسیب می بینند، فیبرینوژن به فیبرین، جزء اصلی لخته های خون (ترومبی) تبدیل می شود. جهش -455A فیبرینوژن بتا (FGB) با افزایش عملکرد ژن (بیان) همراه است که منجر به افزایش سطح فیبرینوژن در خون و افزایش احتمال لخته شدن خون می شود. شیوع این گونه در جمعیت های اروپایی 5-10 درصد است.

نشانه هایی برای تجزیه و تحلیل. افزایش سطح فیبرینوژن پلاسما، فشار خون بالا، سابقه بیماری های ترومبوآمبولیک، سکته مغزی.

داده های بالینی. افزایش تمایل به تشکیل لخته خون می تواند منجر به ترومبوز و بیماری های قلبی عروقی شود. سطح فیبرینوژن در خون توسط تعدادی از عوامل از جمله داروها، سیگار کشیدن، مصرف الکل و وزن بدن تعیین می شود. با این حال، هر دو ژنوتیپ G و A با تفاوت قابل توجهی در سطح فیبرینوژن خون (10-30٪ بر اساس مطالعات مختلف) مطابقت دارند.

در مطالعه ای بر روی گروهی از اهداکنندگان سالم، مشخص شد که جهش -455A منجر به افزایش سطح فیبرینوژن در خون می شود. مطالعه EUROSTROKE در مقیاس بزرگ نشان داد که خطر سکته مغزی (ایسکمیک یا هموراژیک) با افزایش سطح فیبرینوژن خون 2-3 برابر افزایش می یابد. این خطر بیشتر با افزایش فشار خون سیستولیک (بیش از 160 میلی متر جیوه) افزایش می یابد. این داده ها توسط مطالعات جمعیت های غیر اروپایی تایید شده است.

با فشار خون بالا، وجود ژنوتیپ -455A خطر سکته مغزی ایسکمیک را افزایش می دهد.

بیماران سکته مغزی با ژنوتیپ -455A با ضایعات چند کانونی مشخص می شوند: آنها ممکن است سه یا بیشتر انفارکتوس عروق مغزی لکونار داشته باشند، به طور متوسط، خطر سکته مغزی 2.6 برابر افزایش می یابد.

با افزایش فشار خون در بیماران مبتلا به جهش، خطر سکته چند کانونی بیش از 4 برابر افزایش می یابد (فنلاند).

پلی مورفیسم - IIeMet (66 a-g) جهش متیونین سنتتاز ردوکتاز

فیزیولوژی و ژنتیک.ژن MTRR آنزیم متیونین سنتاز ردوکتاز (MSR) را کد می کند که در تعداد زیادی از واکنش های بیوشیمیایی مرتبط با انتقال گروه متیل نقش دارد. یکی از عملکردهای MCP تبدیل معکوس هموسیستئین به متیونین است. ویتامین B12 (کوبالامین) به عنوان کوفاکتور در این واکنش شرکت می کند.

پلی مورفیسم I22M A->G با جایگزینی اسید آمینه در مولکول آنزیم MCP همراه است. در نتیجه این جایگزینی، فعالیت عملکردی آنزیم کاهش می یابد، که منجر به افزایش خطر اختلالات رشد جنین - نقص لوله عصبی می شود. اثر پلی مورفیسم با کمبود ویتامین B12 تشدید می شود. هنگامی که پلی مورفیسم I22M A->G در ژن MTRR با پلی مورفیسم 677C->T در ژن MTHFR ترکیب شود، خطر افزایش می یابد.

پلی مورفیسم I22M A->G در ژن MTRR همچنین باعث افزایش هیپرهموسیستئینمی ناشی از پلی مورفیسم 677C->T در ژن MTHFR می شود. پلی مورفیسم A66G (Ile22Met) در ژن MTRR در هر دو نوع هتروزیگوت (AG) و هموزیگوت (GG) غلظت هموسیستئین را تنها در صورت ترکیب با ژنوتیپ MTHFR 677TT به طور قابل توجهی افزایش می دهد.

پلی مورفیسم MTRR 66 A-G خطر داشتن فرزند مبتلا به سندرم داون را 2.57 برابر افزایش می دهد. ترکیبی از پلی مورفیسم ها در ژن های MTHFR و MTRR این خطر را تا 4.08 درصد افزایش می دهد.

پلی مورفیسم - جهش 1 675 5G/4G مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن (PAI)

فیزیولوژی و ژنتیک. این پروتئین (همچنین به عنوان SERPINE1 و PAI-1 شناخته می شود) یکی از اجزای اصلی سیستم پلاسمینوژن- پلاسمین ترومبولیتیک است. PAI-1 فعال کننده های پلاسمینوژن بافت و اوروکیناز را مهار می کند. بر این اساس، PAI-1 نقش مهمی در تعیین حساسیت به بیماری های قلبی عروقی ایفا می کند. نوع هموزیگوت 4G پلی مورفیسم 4G/5G -675 یک عامل خطر برای ایجاد ترومبوز و انفارکتوس میوکارد است. شیوع فرم هموزیگوت این گونه در جمعیت های قفقازی 8-5 درصد است. ژن PAI-1 از نظر حداکثر پاسخ به استرس با تمام ژن های شناخته شده انسانی متفاوت است. ارتباط آلل جهش یافته 4G با افزایش خطر ابتلا به DVT در بسیاری از مطالعات مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است، اما نتایج آنها متناقض است.

به گفته محققان روسی (سن پترزبورگ)، خطر ابتلا به ترومبوز مغزی در افراد با سابقه خانوادگی بیماری های قلبی عروقی در حضور آلل 4G 6 برابر افزایش می یابد. ارتباط حمل پلی مورفیسم 4G با سقط مکرر نشان داده شده است.

نکات بالینی. نوع 4G منجر به افزایش بیان ژن و در نتیجه افزایش سطح PAI-1 در خون می شود. در نتیجه، سیستم ترومبولیتیک مهار می شود و خطر ترومبوز افزایش می یابد.

در مطالعه ای بر روی نمونه های بزرگ جمعیت (357 بیمار و 281 اهداکننده سالم)، مشخص شد که نوع 4G/4G خطر ترومبوز را به طور متوسط ​​1.7 برابر افزایش می دهد. افزایش خطر برای زیر گروه های بیماران مبتلا به ترومبوز ورید پورتال و ترومبوز احشایی بسیار بیشتر بود. با این حال، هیچ ارتباط آماری معنی‌داری برای زیر گروه‌های بیماران مبتلا به ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز مغزی یا شبکیه یافت نشد. نوع 4G با افزایش خطر انفارکتوس میوکارد همراه است. در حضور واریانت 4G در PAI-1 و L33P در ژن ITGB3، میانگین خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد 4.5 برابر افزایش یافت؛ در مردان، خطر 6 برابر در حضور این دو گونه افزایش یافت.

مطالعه 1179 اهداکننده سالم و بستگان نزدیک آنها نشان داد که نوع 4G با سابقه خانوادگی بیماری عروق کرونر و/یا قلبی مرتبط است. در این مطالعه بر روی یک نمونه جمعیت بزرگ، میانگین افزایش خطر در حضور هموزیگوت ها 1.6 برابر بود. انواع پلی مورفیسم 4G/5G به ویژه با میانگین سطح خونی PAI-1 در حضور چاقی ارتباط قوی دارد. پیشنهاد شده است که تأثیر نوع 4G به چاقی مرکزی و نه محیطی مرتبط است. از آنجایی که بیماران مبتلا به چاقی مرکزی به ویژه در معرض خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی هستند، تأثیر پلی مورفیسم ها بر سطح PAI-1 خون ممکن است منجر به افزایش بیشتر خطر شود.

نشانه هایی برای تجزیه و تحلیلپلی مورفیسم. ترومبوز ورید پورتال، ترومبوز احشایی، انفارکتوس میوکارد، سابقه خانوادگی انفارکتوس میوکارد، بیماری عروق کرونر/قلبی، سطح PAI-1 خون، چاقی.

تنوع ژنتیکی یا چندشکلی ژنتیکی، تنوع جمعیت ها بر اساس صفات یا نشانگرهای ماهیت ژنتیکی است. یکی از انواع تنوع زیستی. تنوع ژنتیکی جزء مهمی از ویژگی های ژنتیکی یک جمعیت، گروهی از جمعیت ها یا گونه ها است. تنوع ژنتیکی، بسته به انتخاب نشانگرهای ژنتیکی مورد بررسی، با چندین پارامتر قابل اندازه گیری مشخص می شود:

1. هتروزیگوسیتی متوسط.

2. تعداد آلل در هر مکان.

3. فاصله ژنتیکی (برای ارزیابی تنوع ژنتیکی بین جمعیتی).

چند شکلی اتفاق می افتد:

کروموزومی؛

انتقال؛

متعادل.

پلی مورفیسم ژنتیکی زمانی اتفاق می افتد که یک ژن با بیش از یک آلل نشان داده شود. یک مثال سیستم های گروه خونی است.

پلی مورفیسم کروموزومی - تفاوت هایی بین افراد در کروموزوم های فردی وجود دارد. این نتیجه انحرافات کروموزومی است. در مناطق هتروکروماتیک تفاوت هایی وجود دارد. اگر تغییرات عواقب پاتولوژیک نداشته باشند - پلی مورفیسم کروموزومی، ماهیت جهش ها خنثی است.

چندشکلی انتقالی جایگزینی یک آلل قدیمی در جمعیت با یک آلل جدید است که در شرایط معین مفیدتر است. انسان ها یک ژن هاپتوگلوبین دارند - Hp1f، Hp 2fs. آلل قدیمی Hp1f و آلل جدید Hp2fs است. HP با هموگلوبین کمپلکس تشکیل می دهد و باعث چسبندگی گلبول های قرمز در مرحله حاد بیماری ها می شود.

پلی مورفیسم متعادل زمانی رخ می دهد که هیچ یک از ژنوتیپ ها مزیتی دریافت نکنند و انتخاب طبیعی به نفع تنوع باشد.

همه اشکال پلی مورفیسم در طبیعت در جمعیت همه موجودات بسیار گسترده هستند. در جمعیت های موجوداتی که از طریق جنسی تولید مثل می کنند، همیشه چندشکلی وجود دارد.

حیوانات بی مهره نسبت به مهره داران چندشکلی ترند. هرچه یک جمعیت چندشکلی تر باشد، از نظر تکاملی پلاستیک بیشتری دارد. در یک جمعیت، استخرهای بزرگ از آلل ها حداکثر تناسب اندام را در یک مکان معین در یک زمان معین ندارند. این ذخایر در مقادیر کم و در حالت هتروزیگوت وجود دارند. پس از تغییر در شرایط زندگی، آنها می توانند مفید باشند و شروع به تجمع کنند - چند شکلی انتقالی. ذخایر ژنتیکی بزرگ به جمعیت کمک می کند تا به محیط خود واکنش نشان دهند. یکی از مکانیسم هایی که تنوع را حفظ می کند، برتری هتروزیگوت ها است. با غلبه کامل، هیچ تظاهری وجود ندارد، با غلبه ناقص، هتروزیس مشاهده می شود. در یک جمعیت، انتخاب یک ساختار هتروزیگوت ژنتیکی ناپایدار را حفظ می کند و چنین جمعیتی شامل 3 نوع فرد (AA، Aa، aa) است. در نتیجه انتخاب طبیعی، مرگ ژنتیکی رخ می دهد و پتانسیل تولیدمثلی جمعیت را کاهش می دهد. جمعیت در حال کاهش است. بنابراین مرگ ژنتیکی باری بر دوش جمعیت است. به آن بار ژنتیکی نیز می گویند.

بار ژنتیکی بخشی از تنوع ارثی یک جمعیت است که تعیین کننده ظهور افراد کمتر تناسب است که در معرض مرگ انتخابی در نتیجه انتخاب طبیعی هستند.

3 نوع بار ژنتیکی وجود دارد.

1. جهش.

2. تفکیک.

3. جایگزینی.

هر نوع بار ژنتیکی با نوع خاصی از انتخاب طبیعی مرتبط است.

بار ژنتیکی جهش یکی از عوارض جانبی فرآیند جهش است. تثبیت انتخاب طبیعی جهش های مضر را از جمعیت حذف می کند.

بار ژنتیکی جداسازی مشخصه جمعیت هایی است که از هتروزیگوت ها استفاده می کنند. افراد هموزیگوت با سازگاری کمتر حذف می شوند. اگر هر دو هموزیگوت کشنده باشند، نیمی از فرزندان می میرند.

بار ژنتیکی جایگزین - آلل قدیمی با یک آلل جدید جایگزین می شود. مربوط به شکل محرک انتخاب طبیعی و چندشکلی انتقالی است.

پلی مورفیسم ژنتیکی همه شرایط را برای تکامل مداوم ایجاد می کند. هنگامی که یک عامل جدید در محیط ظاهر می شود، جمعیت قادر به انطباق با شرایط جدید است. به عنوان مثال مقاومت حشرات در برابر انواع حشره کش ها.

تنوع ژنتیکی محدود به یک گونه (در مورد ما هومو ساپینس) چندشکلی ژنتیکی (GP) نامیده می شود.

ژنوم همه افراد، به استثنای دوقلوهای همسان، متفاوت است.

تفاوت‌های بارز جمعیت، قومی و مهم‌تر از همه، تفاوت‌های فردی در ژنوم‌ها هم در بخش معنایی آن‌ها (اگزون‌ها) و هم در توالی‌های غیرکدکننده (فضاهای بین ژنی، اینترون‌ها و غیره) ناشی از جهش‌های مختلفی است که منجر به HP می‌شود. دومی معمولاً به عنوان یک صفت مندلی تعریف می شود که در یک جمعیت در حداقل 2 نوع با فراوانی حداقل 1٪ برای هر یک رخ می دهد. مطالعه GP وظیفه اصلی برنامه به سرعت در حال رشد "تنوع ژنتیکی انسان" است (جدول 1.1 را ببینید).

GP می تواند کیفی باشد، زمانی که جایگزینی نوکلئوتید رخ می دهد، یا کمی، زمانی که تعداد تکرارهای نوکلئوتیدی با طول های مختلف در DNA متفاوت است. هر دو نوع GPs هم از نظر معنی (کد کننده پروتئین) و هم در توالی های خارج ژنی مولکول DNA یافت می شوند.

GP با کیفیت بالا عمدتاً با جایگزینی های تک نوکلئوتیدی، به اصطلاح پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) نشان داده می شود. این رایج ترین پزشک عمومی است. قبلاً اولین مطالعه مقایسه ای ژنوم ها در نمایندگان نژادها و گروه های قومی مختلف نه تنها ارتباط ژنتیکی عمیق همه افراد (شباهت ژنومی - 99.9٪) را نشان داد، بلکه امکان به دست آوردن اطلاعات ارزشمند در مورد منشاء انسان، مسیرها را نیز فراهم کرد. استقرار او در این سیاره و مسیرهای قوم زایی. حل بسیاری از مشکلات جغرافیای ژنتیکی، منشاء انسانی، تکامل ژنوم در فیلوژنی و قوم زایی - این طیفی از مشکلات اساسی است که این رشته به سرعت در حال توسعه با آن مواجه است.

GP کمی با تغییرات در تعداد تکرارهای پشت سر هم (STR - تکرارهای پشت سر هم کوتاه) به شکل 1-2 نوکلئوتید (DNA میکروماهواره) یا 3-4 یا بیشتر نوکلئوتید در هر واحد هسته (تکرار کننده) نشان داده می شود. این به اصطلاح DNA minisatellite است. در نهایت، تکرارهای DNA می توانند دارای طول زیاد و ساختار داخلی متغیر در ترکیب نوکلئوتیدی باشند - به اصطلاح VNTR (تکرارهای متوالی تعداد متغیر).

به عنوان یک قاعده، GP کمی مربوط به نواحی غیرمعنای غیر کد کننده (کدکننده) ژنوم است. تنها استثناء تکرارهای تری نوکلئوتیدی است. اغلب این CAG (سیتوزین-آدنین-گوانین) است - یک سه گانه رمزکننده اسید گلوتامیک. آنها همچنین می توانند در توالی های کد کننده تعدادی از ژن های ساختاری رخ دهند. به طور خاص، چنین پزشکان عمومی مشخصه ژن های "بیماری گسترش" هستند (به فصل 3 مراجعه کنید). در این موارد، با رسیدن به تعداد کپی معینی از تکرار سه نوکلئوتیدی (پلی نوکلئوتیدی)، GPها از نظر عملکردی خنثی نیستند و خود را به عنوان نوع خاصی از به اصطلاح "جهش های پویا" نشان می دهند. مورد دوم مخصوصاً برای گروه بزرگی از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (کره هانتینگتون، بیماری کندی، آتاکسی نخاعی مخچه‌ای و غیره) مشخص است. ویژگی‌های بالینی مشخص چنین بیماری‌هایی عبارتند از: تظاهر دیررس، اثر پیش‌بینی (افزایش شدت بیماری در نسل‌های بعدی)، عدم وجود روش‌های درمانی مؤثر (به فصل 3 مراجعه کنید).

همه مردمی که امروزه در سیاره ما ساکن هستند واقعاً از نظر ژنتیکی برادر و خواهر هستند. علاوه بر این، تنوع بین فردی، حتی هنگام تعیین توالی ژن های نمایندگان نژادهای سفید، زرد و سیاه، از 0.1٪ تجاوز نمی کند و عمدتاً به دلیل تعویض های تک نوکلئوتیدی، SNP (چند شکلی های تک نوکلئوتیدی) است. چنین جایگزینی بسیار زیاد است و هر 250-400 جفت باز رخ می دهد. تعداد کل آنها در ژنوم 10-13 میلیون تخمین زده شده است (جدول 1.2). فرض بر این است که حدود نیمی از تمام SNP ها (5 میلیون) در قسمت معنی (بیان شده) ژنوم قرار دارند. این جایگزینی ها هستند که به ویژه برای تشخیص مولکولی بیماری های ارثی مهم هستند. آنها نقش عمده ای در GP انسان دارند.

امروزه به خوبی شناخته شده است که پلی مورفیسم تقریباً برای همه ژن های انسان مشخص است. علاوه بر این، مشخص شده است که دارای ویژگی قومی و جمعیتی است. این ویژگی امکان استفاده گسترده از نشانگرهای ژن چندشکلی را در مطالعات قومیتی و جمعیتی فراهم می کند. پلی مورفیسم تأثیرگذار بر بخش های معنایی ژن ها اغلب منجر به جایگزینی اسیدهای آمینه و ظهور پروتئین هایی با ویژگی های عملکردی جدید می شود. جایگزینی یا تکرار نوکلئوتیدها در نواحی تنظیمی (پرموتور) ژن ها می تواند تأثیر قابل توجهی بر فعالیت بیان ژن ها داشته باشد. تغییرات ژن چندشکلی ارثی نقش تعیین کننده ای در تعیین مشخصات بیوشیمیایی منحصر به فرد هر فرد، در ارزیابی استعداد ارثی وی به بیماری های رایج چند عاملی (چند عاملی) دارد. مطالعه جنبه های پزشکی HP پایه مفهومی و روش شناختی پزشکی پیش بینی را تشکیل می دهد (به 1.2.5 مراجعه کنید).

همانطور که مطالعات در سال های اخیر نشان داده است، جایگزینی های تک نوکلئوتیدی (SNPs) و تکرارهای کوتاه پشت سر هم تک، دی و سه نوکلئوتیدی غالب هستند، اما به هیچ وجه تنها گونه های پلی مورفیسم در ژنوم انسان نیستند. اخیراً گزارش شده است که حدود 12 درصد از کل ژن های انسان در بیش از دو نسخه وجود دارد. بنابراین، تفاوت های واقعی بین ژنوم افراد مختلف احتمالاً به طور قابل توجهی از 0.1٪ فرض شده قبلی فراتر می رود. بر این اساس، در حال حاضر اعتقاد بر این است که نزدیکی ژنوم های نامرتبط نه 99.9٪، همانطور که قبلاً تصور می شد، بلکه تقریباً برابر با حدود 99.0٪ است. به خصوص شگفت‌انگیز این واقعیت بود که نه تنها تعداد نسخه‌های ژن‌های فردی، بلکه حتی کل قطعات کروموزوم با اندازه‌های 0.65-1.3 مگاباز (1 Mgb = 106bp) می‌تواند در ژنوم متفاوت باشد. در سال‌های اخیر، با استفاده از روش هیبریداسیون ژنومی مقایسه‌ای بر روی تراشه‌های حاوی پروب‌های DNA مربوط به کل ژنوم انسان، داده‌های شگفت‌انگیزی برای اثبات پلی‌مورفیسم ژنوم‌های منفرد در قطعات DNA بزرگ (5-20 مگابایت) به دست آمده است. این چندشکلی، تنوع عددی کپی نامیده می شود؛ سهم آن در آسیب شناسی انسانی در حال حاضر به طور فعال در حال مطالعه است.

بر اساس داده های مدرن، پلی مورفیسم کمی در ژنوم انسان بسیار گسترده تر از آن چیزی است که قبلا تصور می شد. نوع کیفی اصلی پلی مورفیسم جایگزینی های تک نوکلئوتیدی - SNPs است.

1.2.З.1. پروژه بین المللی "ژنوم هاپلوئید" (HapMar)

نقش تعیین کننده در مطالعه پلی مورفیسم ژنومی متعلق به پروژه بین المللی برای مطالعه ژنوم هاپلوئید انسان - "Haploid Map" - HapMap است.

این پروژه به ابتکار موسسه تحقیقات ژنوم انسانی (ایالات متحده آمریکا) در سال 2002 راه اندازی شد. این پروژه توسط 200 محقق از 6 کشور (ایالات متحده آمریکا، انگلستان، کانادا، ژاپن، چین، نیجریه) که کنسرسیوم علمی را تشکیل دادند، اجرا شد. هدف این پروژه به دست آوردن یک نقشه ژنتیکی از نسل بعدی است که باید بر اساس توزیع جانشینی های تک نوکلئوتیدی (SNPs) در مجموعه هاپلوئید تمام 23 کروموزوم انسانی باشد.

ماهیت پروژه این است که هنگام تجزیه و تحلیل توزیع SNP های از قبل شناخته شده (SNP) در افراد چندین نسل، SNP های همسایه یا نزدیک در DNA یک کروموزوم به صورت بلوک به ارث می رسند. چنین بلوک SNP یک هاپلوتیپ است - یک مجموعه آللی از چندین مکان واقع در یک کروموزوم (از این رو نام پروژه HapMar). در این مورد، هر یک از SNP های نگاشت شده به عنوان یک نشانگر مولکولی مستقل عمل می کنند. با این حال، برای ایجاد یک نقشه ژنومی از SNP ها، مهم است که پیوند ژنتیکی بین دو SNP همسایه بسیار قابل اعتماد باشد. بر اساس پیوند چنین نشانگرهای SNP با صفت مورد مطالعه (بیماری، علامت)، محتمل ترین مکان های محلی سازی ژن های کاندید مشخص می شود که جهش (پلی مورفیسم) آنها با یک بیماری چند عاملی خاص مرتبط است. به طور معمول، چندین SNP که ارتباط نزدیکی با یک ویژگی مندلی از قبل شناخته شده دارند برای نقشه برداری انتخاب می شوند. چنین SNPهایی که به خوبی مشخص می شوند با فراوانی آلل های نادر حداقل 5٪، SNP های نشانگر (tagSNPs) نامیده می شوند. انتظار می رود که در نهایت، از حدود 10 میلیون SNP موجود در ژنوم هر فرد، تنها حدود 500000 tagSNP در طول پروژه انتخاب شود.

اما این عدد برای پوشش کل ژنوم انسان با نقشه OZ کافی است. به طور طبیعی، اشباع تدریجی ژنوم با چنین نشانگرهای مولکولی نقطه‌ای، که برای تجزیه و تحلیل گسترده ژنوم مناسب است، چشم‌انداز بزرگی را برای نقشه‌برداری از بسیاری از ژن‌های هنوز ناشناخته، که گونه‌های آللی آن‌ها با بیماری‌های جدی مختلف مرتبط هستند، باز می‌کند.

مرحله اول پروژه NarMar به ارزش 138 میلیون دلار در اکتبر 2005 تکمیل شد. بیش از یک میلیون NCD (1007329) در 270 نماینده از 4 جمعیت (90 آمریکایی اروپایی، 90 نیجریه، 45 چینی و 45 ژاپنی) ژنوتیپ شدند. نتیجه کار یک نقشه هاپلوئید SNP حاوی اطلاعاتی در مورد توزیع و فراوانی SNP های نشانگر در جمعیت های مورد مطالعه بود.

در نتیجه مرحله دوم پروژه HapMap که در دسامبر 2006 به پایان رسید، همان نمونه از افراد (269 نفر) برای 4600000 SNP دیگر ژنوتیپ شد. تا به امروز، نقشه ژنتیکی نسل بعدی (NaM) در حال حاضر حاوی اطلاعات بیش از 5.5 میلیون بیماری غیرواگیر است. در نسخه نهایی آن، که با توجه به سرعت فزاینده نقشه برداری SNP، در آینده نزدیک در دسترس قرار خواهد گرفت، اطلاعاتی در مورد 9،000،000 SNP از مجموعه هاپلوئید وجود خواهد داشت. به لطف HapMar، که شامل نه تنها SNP های ژن های قبلاً نقشه برداری شده با فنوتیپ های شناخته شده، بلکه SNP های ژن های هنوز شناسایی نشده است، دانشمندان یک ناوبر جهانی قدرتمند را در دست دارند که برای تجزیه و تحلیل عمیق ژنوم هر فرد ضروری است. نقشه برداری سریع و کارآمد از ژن هایی که انواع آللی آنها مستعد ابتلا به بیماری های چند عاملی مختلف است، برای انجام مطالعات در مقیاس بزرگ بر روی ژنتیک جمعیت انسانی، فارماکوژنتیک و پزشکی فردی.

به گفته فرانسیس کالینز، مدیر مؤسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی (ایالات متحده): «از 20 سال پیش، زمانی که در مورد برنامه ژنوم انسانی بحث می‌کردم، رویای زمانی را در سر می‌پرورانم که رویکرد ژنومی به ابزاری برای تشخیص، درمان و پیشگیری از بیماری‌های شایع تبدیل شود. بیماری هایی که افراد بیمار را تحت تاثیر قرار می دهند بیمارستان ها، کلینیک ها و مطب پزشکان ما را تحت تاثیر قرار می دهد. موفقیت

پروژه NarMar به ما اجازه می دهد تا امروز گامی جدی به سوی این رویا برداریم.» (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).

در واقع، با استفاده از تکنیک HapMar، نقشه برداری سریع از ژن مسئول دژنراسیون ماکولا، شناسایی ژن اصلی و چندین نشانگر ژن بیماری قلبی، شناسایی مناطق کروموزومی و یافتن ژن های مرتبط با پوکی استخوان، آسم برونش، نوع 1 و نوع 2 امکان پذیر شد. دیابت و همچنین سرطان پروستات. با استفاده از فناوری HapMar، نه تنها می‌توان غربالگری گسترده ژنوم را انجام داد، بلکه می‌توان بخش‌های جداگانه ژنوم (قطعه‌های کروموزوم) و حتی ژن‌های کاندید را نیز مطالعه کرد. ترکیبی از فناوری Nar-Mar با قابلیت‌های تراشه‌های DNA هیبریداسیون با وضوح بالا و یک برنامه رایانه‌ای خاص، غربالگری انجمن گسترده ژنوم را در دسترس قرار داد و انقلابی واقعی در پزشکی پیش‌بینی از نظر شناسایی مؤثر ژن‌های حساسیت به MDهای مختلف ایجاد کرد. فصل 8 و 9).

با توجه به اینکه پلی مورفیسم ژنتیکی به هیچ وجه محدود به OCD نیست و تغییرات مولکولی ژنوم بسیار متنوع تر است، دانشمندان و ناشران مجله علمی Human Mutation Richard Cotton (استرالیا) و Haig Kazazian (ایالات متحده آمریکا) پروژه Human Variom را آغاز کردند. هدف آن ایجاد یک داده بانک جهانی است که شامل اطلاعات نه تنها در مورد جهش های منجر به بیماری های تک ژنی مختلف، بلکه در مورد چندشکلی های مستعد بیماری های چند عاملی است - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = News . با در نظر گرفتن مرزهای نسبتاً متعارف بین "چند ریختی" و "جهش"، ایجاد چنین کتابخانه جهانی از تغییرات ژنومی تنها می تواند مورد استقبال قرار گیرد.

متأسفانه باید اعتراف کنیم که اگر در مورد پروژه ژنوم انسانی در روسیه همچنان تلاش هایی برای مشارکت در تحقیقات مشترک انجام شد، در اجرای پروژه بین المللی NarMar عملاً دانشمندان داخلی دخالتی نداشتند. بر این اساس، استفاده از فناوری غربالگری SNP در سطح ژنوم در روسیه در غیاب سخت‌افزار و نرم‌افزار لازم بسیار مشکل‌ساز است، در همین حال، با در نظر گرفتن ویژگی‌های جمعیتی پلی‌مورفیسم ژنتیکی، معرفی فناوری GWAS در روسیه کاملاً ضروری است (به فصل 9 مراجعه کنید). ).

با تأسف عمیق باید اعلام کنیم که شکاف عظیم موجود بین علم داخلی و پیشرفته جهان در زمینه مطالعه ژنوم انسان تنها پس از تکمیل برنامه NarMar به سرعت افزایش خواهد یافت.

1.2.З.2. پروژه های جدید برای مطالعه ژنوم انسان

پروژه NarMar تنها پروژه نیست، اگرچه پیشرفته ترین پروژه در تحقیق در مورد سازماندهی ساختاری و عملکردی ژنوم انسان در زمان ما است. یکی دیگر از پروژه های بین المللی ENCODE "دانشنامه عناصر DNA" است که توسط موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی (NIHGR) آغاز شده است. هدف آن شناسایی دقیق و نقشه برداری از تمام ژن های سنتز کننده پروتئین و عناصر عملکردی مهم ژنوم انسان است. به عنوان یک مطالعه آزمایشی، این پروژه در نظر دارد به طور مکرر توالی یابی و با جزئیات یک قطعه ژنوم را با اندازه گیری تا 1٪ از کل طول DNA تعیین کند. محتمل ترین نامزد یک ناحیه ژنومی با حدود 30 مگاباز (میلیون جفت باز) در بازوی کوتاه کروموزوم 6 است. در آنجا مکان HLA است که از نظر ساختاری و عملکردی بسیار پیچیده است و مسئول سنتز آنتی ژن های سازگاری بافتی است. ، واقع شده است. برنامه ریزی شده است که ناحیه HLA را در 100 بیمار مبتلا به بیماری های خودایمنی (لوپوس اریتماتوز سیستمیک، دیابت نوع 1، مولتیپل اسکلروزیس، آسم برونش و غیره) و در 100 اهدا کننده سالم از نظر جسمی به منظور درک ماهیت مولکولی ویژگی های ژن در این بیماری ها تعیین شود. آسیب شناسی ها به روشی مشابه، انتظار می‌رود که ژن‌های کاندید در جایگاه‌هایی که ارتباط غیرتصادفی با بیماری‌های شدید مکرر ماهیت چندعاملی نشان می‌دهند، شناسایی شود. نتایج پروژه ENCODE قبلاً تا حدی منتشر شده است، با این حال، منبع HLA در آن گنجانده نشده است.

پروژه دیگری - NIHGR "Chemical Genomics" - با هدف ایجاد یک کتابخانه در دسترس عموم از مواد شیمیایی، عمدتاً ترکیبات آلی، مناسب برای مطالعه مسیرهای متابولیک اصلی بدن، تعامل مستقیم با ژنوم و نویدبخش ایجاد داروهای جدید است.

پروژه ژنوم به زندگی بر ویژگی های متابولیکی و سازماندهی ژنوم موجودات تک سلولی که برای انسان بیماری زا هستند، تمرکز دارد. فرض بر این است که نتیجه اجرای آن مدل های کامپیوتری واکنش میکروب ها به تأثیرات خارجی خواهد بود. تحقیقات بر روی چهار حوزه اصلی متمرکز خواهد شد: پروتئین های باکتریایی، مکانیسم های تنظیمی عملکرد ژن، انجمن های میکروبی (همزیستی)، تعامل با بدن انسان (www.genomestolife.org).

در نهایت، سازمان اصلی تامین مالی پروژه های علمی در بریتانیا، Wellcome Trust، کنسرسیوم ساختاری ژنومیک را ایجاد کرده است. هدف آن استفاده از داده های حاصل از مطالعه ژنوم انسان برای افزایش کارایی جستجو و سنتز داروهای هدفمند جدید است.

پروژه ژنوم محیطی، که در ایالات متحده آمریکا و اروپای غربی در حال توسعه است، همچنین به طور مستقیم با پزشکی پیش بینی و فارماکوژنتیک مرتبط است. برخی از جزئیات این پروژه در فصل بعدی مورد بحث قرار خواهد گرفت.