„Co dziesiąty gen wpływa na układ rozrodczy człowieka. Objawy choroby - zaburzenia rozrodcze

Pewną rolę odgrywa nieprawidłowa kondensacja homologów chromosomów, która prowadzi do maskowania i zanikania punktów inicjacji koniugacji, aw konsekwencji do błędów mejozy występujących w każdej z jej faz i etapów. Niewielka część zaburzeń jest spowodowana defektami synaptycznymi w profazie pierwszego podziału w

w postaci mutacji asynaptycznych hamujących spermatogenezę do stadium pachytenu w profazie I, co prowadzi do nadmiaru liczby komórek w leptoten i zygotenu, braku pęcherzyka płciowego w pachytynie oraz warunkuje obecność nie- segment koniugacyjny dwuwartościowego i niecałkowicie uformowanego kompleksu synaptonemalnego.

Częstsze są mutacje desynaptyczne, które blokują gametogenezę do stadium metafazy I, powodując defekty SC, w tym jego fragmentację, całkowity brak lub nieregularność oraz asymetrię koniugacji chromosomów.

Jednocześnie można zaobserwować częściowo zsynaptowane kompleksy bi- i multisynaptonemalne, ich asocjacje z biwalentami płciowymi XY, nie przesuwającymi się na obrzeża jądra, ale „zakotwiczającymi” w jego centralnej części. W takich jądrach nie powstają ciała płciowe, a komórki z tymi jądrami selekcjonowane są na etapie pachytenu – jest to tzw. faulowe aresztowanie.

Klasyfikacja genetycznych przyczyn niepłodności

1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespoły Klinefeltera (kariotypy: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidia; inwersje płciowe (46,XX i 45,X - mężczyźni); mutacje strukturalne chromosomu Y (delecje, inwersje, chromosomy pierścieniowe, izochromosomy).

2. Zespoły autosomalne spowodowane: translokacjami wzajemnymi i robertsonowskimi; inne rearanżacje strukturalne (w tym chromosomy markerowe).

3. Zespoły spowodowane trisomią chromosomu 21 (choroba Downa), częściowymi duplikacjami lub delecjami.

4. Heteromorfizmy chromosomalne: inwersja chromosomu 9 lub Ph (9); rodzinna inwersja chromosomu Y; zwiększona heterochromatyna chromosomu Y (Ygh+); zwiększona lub zmniejszona pericentromeryczna konstytutywna heterochromatyna; powiększone lub zduplikowane satelity chromosomów akrocentrycznych.

5. Aberracje chromosomowe plemników: ciężka pierwotna jądra (konsekwencje radioterapii lub chemioterapii).

6. Mutacje genów sprzężonych z Y (na przykład mikrodelecja w locus AZF).

7. Mutacje genów sprzężonych z chromosomem X: zespół niewrażliwości na androgeny; Zespoły Kalmana i Kennedy'ego. Rozważmy zespół Kalmana - wrodzone (często rodzinne) zaburzenie wydzielania gonadotropin u obu płci. Zespół jest spowodowany defektem podwzgórza, objawiającym się niedoborem hormonu uwalniającego gonadotropiny, co prowadzi do zmniejszenia produkcji gonadotropin przez przysadkę mózgową i rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Towarzyszy mu defekt nerwy węchowe i objawia się anosmią lub hiposmią. U chorych mężczyzn obserwuje się eunuchoidyzm (jądra pozostają na poziomie dojrzewania pod względem wielkości i konsystencji), nie ma widzenie kolorów występuje wrodzona głuchota, rozszczep wargi i podniebienia, wnętrostwo oraz patologia kości ze skróceniem IV kości śródręcza. Czasem dochodzi do ginekomastii. Badanie histologiczne ujawnia niedojrzałe kanaliki nasienne wyłożone komórkami Sertoliego, spermatogoniami lub pierwotnymi spermatocytami. Komórki Leydiga są nieobecne; zamiast tego prekursory mezenchymalne rozwijają się w komórki Leydiga po podaniu gonadotropin. Postać sprzężona z chromosomem X zespołu Kalmana jest spowodowana mutacją w genie KAL1 kodującym anosminę. Białko to odgrywa kluczową rolę w migracji komórek wydzielających i wzroście nerwów węchowych do podwzgórza. Opisano również autosomalne dominujące i autosomalne recesywne dziedziczenie tej choroby.

8. Zespoły genetyczne, w których bezpłodność jest objawem wiodącym: mutacje w genie mukowiscydozy z towarzyszącym brakiem nasieniowodów; zespoły CBAVD i CUAVD; mutacje w genach kodujących podjednostkę beta LH i FSH; mutacje w genach kodujących receptory dla LH i FSH.

9. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza itp.); niewydolność aktywności reduktazy; Niedokrwistość Fanconiego, hemochromatoza, talasemia beta, dystrofia miotoniczna, ataksja móżdżkowa z hipogonadyzm hipogonadotropowy; Zespoły Bardeta-Biedla, Noonana, Pradera-Williego i Prune-Belliego.

Niepłodność u kobiet dzieje się z następującymi naruszeniami. 1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespół Szereszewskiego-Turnera; dysgenezja gonad z niskim wzrostem -

kariotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; izochromosom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Dysgenezja gonad z linią komórkową z chromosomem Y: dysgenezja mieszana (45,X/46,XY); dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY (zespół Swyera); dysgenezja gonad prawdziwy hermafrodytyzm z linią komórkową niosącą chromosom Y lub mającą translokacje między chromosomem X a autosomami; dysgenezja gonad w zespole triplo-X (47,XXX), w tym formy mozaikowe.

3. Zespoły autosomalne spowodowane inwersjami lub translokacjami wzajemnymi i robertsonowskimi.

4. Aberracje chromosomowe w oocytach kobiet powyżej 35 roku życia, a także w oocytach kobiet z prawidłowym kariotypem, w których 20% lub więcej oocytów może mieć aberracje chromosomalne.

5. Mutacje w genach sprzężonych z chromosomem X: pełna postać feminizacji jąder; zespół łamliwego chromosomu X (FRAXA, zespół fraX); Zespół Kalmana (patrz wyżej).

6. Zespoły genetyczne, w których wiodącym objawem jest niepłodność: mutacje w genach kodujących podjednostkę FSH, receptory LH i FSH oraz receptor GnRH; Zespoły BPES (blepharophimosis, ptosis, epicanthus), Denis-Drash i Frazier.

7. Zespoły genetyczne, w których bezpłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności aromatycznej; niewydolność enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza, 17-beta-hydroksylaza); talasemia beta, galaktozemia, hemochromatoza, dystrofia miotoniczna, mukowiscydoza, mukopolisacharydozy; mutacje w genie DAX1; Zespół Pradera-Williego.

Jednak ta klasyfikacja nie bierze pod uwagę choroby dziedziczne związany z mężczyzną i niepłodność kobieca. W szczególności nie obejmował heterogennej grupy chorób, które łączy wspólna nazwa „autosomalny recesywny zespół Kartagenera”, czy zespół unieruchomienia rzęsek komórek nabłonka rzęskowego górnych dróg oddechowych, wici plemników, włókienek kosmki jajowodów. Na przykład do tej pory zidentyfikowano ponad 20 genów, które kontrolują tworzenie wici plemników, w tym szereg mutacji genów

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Zespół ten charakteryzuje się obecnością rozstrzeni oskrzeli, zapalenia zatok, całkowitym lub częściowym odwróceniem narządy wewnętrzne, wady rozwojowe kości klatka piersiowa, wrodzona wada serca, niewydolność poliendokrynna, infantylizm płucny i sercowy. Mężczyźni i kobiety z tym zespołem są często, ale nie zawsze, bezpłodni, ponieważ ich niepłodność zależy od stopnia uszkodzenia aktywności ruchowej wici plemników lub włókien kosmków jajowodu. Ponadto pacjenci mają wtórnie rozwinięty brak węchu, umiarkowany ubytek słuchu i polipy nosa.

WNIOSEK

Jako integralna część ogólnego programu rozwoju genetycznego, ontogeneza narządów układu rozrodczego jest procesem wielokierunkowym, niezwykle wrażliwym na działanie szerokiego spektrum czynników mutagennych i teratogennych, powodujących rozwój dziedzicznych i wrodzonych wad choroby, zaburzenia funkcja reprodukcyjna i niepłodność. Dlatego ontogeneza narządów układu rozrodczego jest najbardziej wyraźnym przejawem wspólności przyczyn i mechanizmów rozwoju i powstawania zarówno prawidłowych, jak i patologicznych funkcji związanych z głównymi systemami regulacyjnymi i ochronnymi organizmu.

Charakteryzuje się szeregiem cech.

Sieć genów zaangażowana w ontogenezę ludzkiego układu rozrodczego obejmuje: kobiece ciało- 1700 + 39 genów, w ciele mężczyzny - 2400 + 39 genów. Niewykluczone, że w najbliższych latach cała sieć genowa narządów układu rozrodczego zajmie drugie miejsce pod względem liczby genów po sieci neuroontogenezy (gdzie genów jest 20 tys.).

Działanie poszczególnych genów i kompleksów genów w obrębie tej sieci genowej jest ściśle związane z działaniem hormonów płciowych i ich receptorów.

Zidentyfikowano liczne chromosomalne zaburzenia różnicowania płci związane z niedysjunkcją chromosomów w anafazie mitozy i profazie mejozy, anomalie liczbowe i strukturalne gonosomów i autosomów (lub ich mozaikowych wariantów).

Stwierdzono zaburzenia w rozwoju płci somatycznej związane z defektami tworzenia się receptorów hormonów płciowych w tkankach docelowych oraz rozwojem fenotypu żeńskiego z kariotypem męskim – zespół pełnej feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Zidentyfikowano genetyczne przyczyny niepłodności i opublikowano ich najbardziej kompletną klasyfikację.

Tym samym w ostatnie lata W badaniach nad ontogenezą układu rozrodczego człowieka zaszły istotne zmiany i osiągnięto sukces, którego wdrożenie z pewnością poprawi metody leczenia i profilaktyki zaburzeń rozrodu oraz niepłodności męskiej i żeńskiej.

Ludność wielu krajów rozwiniętych boryka się z poważnym problemem niepłodności męskiej i żeńskiej. U 15% par małżeńskich w naszym kraju dochodzi do naruszenia funkcji rozrodczej. Niektóre obliczenia statystyczne mówią, że odsetek takich rodzin jest jeszcze wyższy. W 60% przypadków przyczyną tego jest niepłodność kobieca, aw 40% niepłodność męska.

Przyczyny zaburzeń rozrodu męskiego

Zaburzenia wydzielnicze (miąższowe)., w którym upośledzona jest produkcja plemników w kanalikach nasiennych jąder, co objawia się aspermią (w ejakulacie nie ma komórek spermatogenezy, a także bezpośrednio plemników), azoospermią (nie ma plemników, ale komórki spermatogenezy są obecne) , oligozoospermia (zmiana struktury i ruchliwości plemników).

dysfunkcja jąder.
Zaburzenie hormonalne. Hipogonadyzm hipogonadotropowy to niedobór hormonów przysadki luteinizującej i folikulotropowej, biorących udział w tworzeniu plemników i testosteronu.
Zaburzenia autoimmunologiczne. Własny komórki odpornościowe wytwarzają przeciwciała przeciwko plemnikom, niszcząc je w ten sposób.

zaburzenie wydalnicze. Naruszenie drożności (niedrożność, obturacja) nasieniowodu, powodujące upośledzenie produkcji Składowych elementów plemniki do cewki moczowej przez drogi rodne. Może być stały lub tymczasowy, jednostronny lub dwustronny. W skład nasienia wchodzą plemniki, wydzielina gruczołu krokowego i wydzielina pęcherzyków nasiennych.

Naruszenie mieszane. Wydalniczo-zapalne lub wydalniczo-toksyczne. Występuje w wyniku pośredniego uszkodzenia nabłonka spermatogennego przez toksyny, zaburzenia metabolizmu i syntezy hormonów płciowych, a także bezpośredniego szkodliwego działania toksyn bakteryjnych i ropy na plemniki, co prowadzi do pogorszenia jego właściwości biochemicznych.

Inne powody:

Seksowny. zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku.
Psychologiczny. Anejakulacja (brak wytrysku).
Neurologiczne (z powodu uszkodzenia rdzenia kręgowego).

Przyczyny naruszeń funkcji rozrodczych kobiet

Hormonalny
Nowotwory jąder (cystoma)
Konsekwencje procesów zapalnych w miednicy małej. Należą do nich powstawanie zrostów, czynnik jajowodowo-otrzewnowy, czyli innymi słowy niedrożność jajowodów.
endometrioza
Nowotwory macicy (mięśniaki)

Leczenie niepłodności żeńskiej

Na podstawie wyników badań lekarz przepisuje określone metody leczenia niepłodności. Zwykle główne siły skierowane są na prawidłowe rozpoznanie przyczyn niepłodności.

Gdy patologia endokrynologiczna leczenie ma na celu normalizację podłoże hormonalne, a także w stosowaniu leków stymulujących czynność jajników.

W przypadku niedrożności rurek leczenie obejmuje laparoskopię.

Endometriozę leczy się również laparoskopowo.

Wady rozwoju macicy eliminuje się wykorzystując możliwości chirurgii rekonstrukcyjnej.

Immunologiczna przyczyna niepłodności jest eliminowana przez sztuczne zapłodnienie nasieniem męża.

Najtrudniej jest leczyć niepłodność, jeśli nie można dokładnie określić przyczyny. Z reguły w tym wykonaniu stosuje się technologie IVF - sztuczne zapłodnienie.

Leczenie niepłodności męskiej

Jeśli mężczyzna ma niepłodność, która ma charakter wydzielniczy, to znaczy związany z naruszeniem spermatogenezy, rozpoczęcie leczenia polega na wyeliminowaniu przyczyn. są leczeni choroba zakaźna, są eliminowane procesy zapalne, stosować środki hormonalne do normalizacji spermatogenezy.

Jeśli mężczyzna ma choroby takie jak np przepuklina pachwinowa, wnętrostwo, żylaki powrózka nasiennego i inne są przepisywane chirurgia. Chirurgia pokazano w przypadkach niepłodności u mężczyzn z powodu niedrożności nasieniowodów. Największą trudnością jest leczenie niepłodności męskiej w przypadku narażenia na czynniki autoimmunologiczne, gdy ruchliwość plemników jest zaburzona, działają ciałka antyspermowe. W tej postaci przepisywane są leki hormonalne, stosowana jest terapia laserowa, a także plazmafereza i inne.

Ostatnio w medycynie rozrodu aktywnie badano wpływ czynników biologicznych męskiego organizmu na jego płodność (płodność), a także na zdrowie potomstwa. Spróbujmy odpowiedzieć na kilka pytań związanych z tym tematem.Zdolność do reprodukcji, czyli reprodukcji, jest główną cechą wyróżniającą istoty żywe. U ludzi do pomyślnego przebiegu tego procesu wymagane jest zachowanie funkcji rozrodczych – zarówno ze strony kobiety, jak i mężczyzny. Agregat różne czynniki które wpływają na zdolność reprodukcyjną (płodność) u mężczyzn nazywa się czynnikiem „męskim”. Choć w większości przypadków termin ten rozumiany jest jako różne okoliczności, które niekorzystnie wpływają na męską płodność, to oczywiście czynnik „męski” należy traktować jako pojęcie szersze.

Niepłodność małżeńska, nieskuteczność jej leczenia, w tym metodami wspomaganego rozrodu (zapłodnienie pozaustrojowe itp.), różne formy poronień (poronienia nawracające), takie jak poronienia, poronienia samoistne, mogą wiązać się z negatywny wpływ czynnik „męski”. Jeśli weźmiemy pod uwagę wkład genetyczny rodziców w zdrowie ich potomstwa, ogólnie rzecz biorąc, jest on mniej więcej taki sam dla kobiet i mężczyzn. Ustalono, że przyczyną niepłodności w małżeństwie w około jednej trzeciej przypadków jest naruszenie funkcji rozrodczych u kobiety, w jednej trzeciej u mężczyzny, a w jednej trzeciej przypadków występuje kombinacja takich zaburzeń oboje małżonkowie.

Przyczyny niepłodności męskiej

Niepłodność u mężczyzn najczęściej wiąże się z naruszeniem drożności nasieniowodu i/lub powstawaniem plemników (spermatogeneza). Tak więc w około połowie przypadków niepłodności u mężczyzn wykrywa się spadek ilościowych i / lub jakościowych parametrów nasienia. Jest świetna ilość przyczyny dysfunkcji rozrodczych u mężczyzn, a także czynniki mogące predysponować do ich wystąpienia. Czynniki te mogą mieć charakter fizyczny (narażenie na wysokie lub niskie temperatury, promieniowanie radioaktywne i inne rodzaje promieniowania itp.), chemiczne (narażenie na różne substancje toksyczne ” efekt uboczny narkotyki itp.), biologiczne (infekcje przenoszone drogą płciową, różne choroby narządów wewnętrznych) i społeczne (przewlekły stres). Przyczyna niepłodności u mężczyzn może być związana z obecnością chorób dziedzicznych, chorób układu hormonalnego, zaburzenia autoimmunologiczne- wytwarzanie w organizmie człowieka przeciwciał przeciwko własnym komórkom, np. plemnikom.

Przyczyną problemów z reprodukcją u mężczyzn mogą być zaburzenia genetyczne, w szczególności zmiany w genach, które biorą udział w kontroli wszelkich procesów zachodzących w organizmie.

W dużej mierze stan funkcji rozrodczych u mężczyzn zależy od rozwój narządów układu moczowo-płciowego, dojrzewanie. Procesy kontrolujące rozwój układu rozrodczego zaczynają działać już w okresie prenatalnym. Jeszcze przed ułożeniem gruczołów płciowych pierwotne komórki rozrodcze są izolowane poza tkankami zarodka, które przemieszczają się w obszar przyszłych jąder. Ten etap jest bardzo ważny dla przyszłej płodności, ponieważ brak lub niedobór pierwotnych komórek rozrodczych w rozwijających się jądrach może być przyczyną poważne naruszenia spermatogenezy, takich jak brak plemników w płynie nasiennym (azoospermia) lub ciężka oligozoospermia (liczba plemników poniżej 5 milionów/ml). Różne naruszenia Rozwój gonad i innych narządów układu rozrodczego często ma podłoże genetyczne i może prowadzić do upośledzenia rozwoju płciowego, a w przyszłości do bezpłodności lub obniżonej płodności. Ważną rolę w rozwoju i dojrzewaniu układu rozrodczego odgrywają hormony, przede wszystkim hormony płciowe. Różne zaburzenia endokrynologiczne związane z niedoborem lub nadmiarem hormonów, upośledzenie wrażliwości na jakikolwiek hormon kontrolujący rozwój narządów układu rozrodczego, często prowadzą do niepowodzenia rozrodczego.

Centralne miejsce w męskiej sferze rozrodczej zajmuje spermatogeneza. Jest to złożony, wieloetapowy proces rozwoju i dojrzewania plemników z niedojrzałych komórek rozrodczych. Średnio czas dojrzewania plemników trwa około dwóch i pół miesiąca. Prawidłowy przebieg spermatogenezy wymaga skoordynowanego wpływu wielu czynników (genetycznych, komórkowych, hormonalnych i innych). Ta złożoność sprawia, że spermatogeneza jest „łatwym celem” dla wszelkiego rodzaju negatywnych wpływów. Różne choroby, niekorzystne czynniki środowiskowe, niezdrowy tryb życia (mała aktywność fizyczna, złe nawyki itp.), przewlekły stresujące sytuacje, w tym związane z aktywnością zawodową, mogą prowadzić do zaburzeń spermatogenezy, a w efekcie do obniżenia płodności.

W ostatnich dziesięcioleciach obserwuje się wyraźne pogorszenie wskaźników jakości nasienia. W związku z tym normy dotyczące jakości płynu nasiennego były wielokrotnie zmieniane. deska normalna kwota(stężenie) plemników zostało kilkakrotnie obniżone i wynosi obecnie 20 mln/ml. Uważa się, że przyczyna takiego „spadku” jakości nasienia związana jest przede wszystkim z pogorszeniem się sytuacji środowiskowej. Oczywiście wraz z wiekiem następuje spadek ilości i jakości plemników (liczby, ruchliwości i proporcji prawidłowych plemników), a także innych parametrów nasienia, które mogą wpływać na męską płodność. Należy jednak zauważyć, że stan spermatogenezy jest w dużej mierze zdeterminowany czynnikami genetycznymi, obecnością chorób i/lub czynnikami, które niekorzystnie wpływają na powstawanie plemników.

Pomimo zastosowania wielu nowoczesnych metod diagnostycznych przyczyna niepłodności pozostaje niewyjaśniona w prawie połowie przypadków. Wyniki licznych badań wskazują, że przyczyny genetyczne zajmują jedno z czołowych miejsc wśród przyczyn zarówno niepłodności, jak i poronień nawracających. Ponadto czynniki genetyczne mogą być pierwotną przyczyną nieprawidłowości w rozwoju płciowym, a także szeregu chorób endokrynologicznych, immunologicznych i innych, które prowadzą do niepłodności.

Mutacje chromosomalne (zmiana liczby i / lub struktury chromosomów), a także zaburzenia genów kontrolujących funkcje rozrodcze u mężczyzn mogą powodować bezpłodność lub poronienie. Tak więc bardzo często niepłodność męska związana z poważnym naruszeniem spermatogenezy jest spowodowana anomaliami liczbowymi chromosomów płciowych. Zaburzenia chromosomu Y na określonym obszarze są jedną z najczęstszych genetycznych przyczyn (około 10%) niepłodności u mężczyzn związanej z azoospermią i ciężką oligozoospermią. Częstość tych zaburzeń sięga 1 na 1000 mężczyzn. Naruszenie drożności nasieniowodu może być spowodowane obecnością tak częstej choroby genetycznej, jak mukowiscydoza (mukowiscydoza trzustki) lub jej nietypowych postaci.

W ostatnich latach wpływ czynniki epigenetyczne (supranetyczne). na funkcje rozrodcze i ich rolę w patologii dziedzicznej. Różne supramolekularne zmiany w DNA, które nie są związane z naruszeniem jego sekwencji, mogą w dużej mierze determinować aktywność genów, a nawet być przyczyną szeregu chorób dziedzicznych (tzw. chorób imprintingowych). Niektórzy badacze wskazują na kilkukrotny wzrost takiego ryzyka choroby genetyczne po zastosowaniu metod zapłodnienie in vitro. Niewątpliwie zaburzenia epigenetyczne mogą powodować zaburzenia rozrodu, jednak ich rola w tym obszarze pozostaje słabo poznana.

Należy zauważyć, że przyczyny genetyczne nie zawsze objawiają się pierwotną niepłodnością (kiedy ciąża nigdy się nie wydarzyła). W szeregu przypadków niepłodności wtórnej, tj. gdy ciąże nawracające nie występują, przyczyna może być związana z czynnikami genetycznymi. Opisano przypadki, gdy mężczyźni, którzy już mieli dzieci, mieli następnie poważne naruszenie spermatogenezy, aw rezultacie bezpłodność. Dlatego badania genetyczne pacjentów lub par z problemami rozrodczymi przeprowadza się niezależnie od tego, czy mają dzieci, czy nie.

Sposoby na pokonanie niepłodności

Przezwyciężanie niepłodności, w tym w niektórych przypadkach tak ciężkich postaci zaburzeń rozrodu u mężczyzn jak azoospermia (brak plemników w ejakulacie), oligozoospermia (zmniejszenie liczby plemników) i astenozoospermia (zmniejszenie liczby form ruchomych, a także szybkość przemieszczania się plemników w nasieniu) w dużym stopniu, stało się możliwe dzięki rozwojowi metod zapłodnienia in vitro (IVF). Ponad dziesięć lat temu opracowano taką metodę zapłodnienia in vitro, jak zapłodnienie komórki jajowej pojedynczym plemnikiem (ICSI, ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection). Podobnie jak konwencjonalne zapłodnienie in vitro, technika ta jest szeroko stosowana w klinikach IVF. Należy jednak pamiętać, że zastosowanie technologii wspomaganego rozrodu może nie tylko rozwiązać problem rodzenia dzieci, ale także przenosić zaburzenia genetyczne, zwiększając ryzyko dziedziczenia mutacji związanych z patologia reprodukcyjna. Dlatego wszyscy pacjenci, a także dawcy komórek rozrodczych, muszą przejść medyczne badanie genetyczne i poradnictwo przed programami IVF.

cyto badania genetyczne(analiza zestawu chromosomów) jest przepisywana wszystkim parom z niepłodnością lub nawracającymi poronieniami. Jeśli jest to wskazane, zalecane są dodatkowe badania genetyczne.

W przeciwieństwie do kobiet (zwłaszcza starszych niż 35 lat), mężczyźni nie doświadczają poważnego wzrostu liczby komórek rozrodczych z niewłaściwym zestawem chromosomów wraz z wiekiem. Dlatego uważa się, że wiek mężczyzny nie ma wpływu na częstotliwość nieprawidłowości chromosomalne u potomstwa. Fakt ten tłumaczy się osobliwościami gametogenezy żeńskiej i męskiej - dojrzewania komórek rozrodczych. U kobiet z urodzenia jajniki zawierają ostateczną liczbę komórek rozrodczych (około 450-500), która jest wykorzystywana dopiero z początkiem dojrzewania. Podział komórek rozrodczych i dojrzewanie plemników utrzymuje się u mężczyzn do późnej starości. Większość mutacji chromosomalnych występuje w komórkach rozrodczych. Średnio 20% wszystkich oocytów (jajeczek) zdrowych młodych kobiet jest nosicielami nieprawidłowości chromosomalnych. U mężczyzn 5-10% wszystkich plemników ma nieprawidłowości chromosomalne. Ich częstość może być wyższa, jeśli występują zmiany (anomalie chromosomów liczbowych lub strukturalnych) w męskim zestawie chromosomów. Ciężkie zaburzenia spermatogenezy mogą również prowadzić do wzrostu liczby plemników z nieprawidłowym zestawem chromosomów. Istnieje możliwość oceny poziomu mutacji chromosomowych w męskich komórkach rozrodczych za pomocą cytogenetycznego badania molekularnego (analiza FISH) plemników. Takie badanie zarodków uzyskanych po zapłodnieniu in vitro umożliwia selekcję zarodków bez nieprawidłowości chromosomalnych, a także selekcję płci nienarodzonego dziecka, np. w przypadku chorób dziedzicznych związanych z płcią.

Niezależnie od wieku, pary planujące ciążę i zaniepokojone stanem zdrowia przyszłego potomstwa, w szczególności narodzinami dzieci z wadami genetycznymi, mogą skorzystać z odpowiedniej pomocy medycznej poradni genetycznej. Przeprowadzenie badania genetycznego ujawnia obecność czynników, które nie sprzyjają urodzeniu zdrowego potomstwa.

Jeśli nie ma powodu do niepokoju, należy zastosować specjalne przygotowanie do przyszła ciąża nie wykonano. A jeśli to konieczne, biorąc pod uwagę czas dojrzewania plemników, takie przygotowania należy rozpocząć z co najmniej trzymiesięcznym wyprzedzeniem, a najlepiej od sześciu miesięcy do roku. W tym okresie odradza się stosowanie silnych leków. Mężczyzna powinien się powstrzymać lub pozbyć złe nawyki, jeśli to możliwe, eliminować lub ograniczać wpływ specjalistów i innych osób szkodliwe czynniki. Rozsądna równowaga między aktywnością fizyczną a odpoczynkiem jest bardzo przydatna. Należy pamiętać, że nastrój psycho-emocjonalny ma niemałe znaczenie dla pary planującej ciążę.

Niewątpliwie bardzo ważne są elementy biologiczne przekazywane dziecku od rodziców. Jednak czynniki społeczne mają również istotny wpływ na zdrowie i rozwój dziecka. Liczne badania wykazały, że poziom zdolności intelektualne i charakter osoby w pewnym stopniu ze względu na czynniki genetyczne. Należy jednak zauważyć, że stopień rozwoju zdolności umysłowe w dużej mierze determinowane właśnie przez czynniki społeczne – wychowanie. Sam wiek rodziców nie może wpływać na poziom rozwoju dzieci. Dlatego powszechne przekonanie, że geniusze częściej rodzą się ze starszych ojców, jest bezpodstawne.

Podsumowując, pragnę zauważyć, że zdrowie dziecka w równym stopniu zależy od zdrowia obojga rodziców. I dobrze, jeśli przyszły tata i przyszła mama będzie o tym pamiętać.

Kompleksowe badanie, które pozwala określić wiodące genetyczne przyczyny niepłodności męskiej oraz dobrać odpowiednią taktykę postępowania z pacjentem.

W badaniu uwzględniono najczęstsze genetyczne przyczyny niepłodności męskiej: wykrywanie delecji w rejonie locus AZF wpływających na spermatogenezę, określenie liczby powtórzeń CAG w genie AR związane ze zmianami wrażliwości na androgeny i poszukiwaniem mutacji w genie CFTR, odpowiedzialny za rozwój choroby, której kliniczną manifestacją jest obturacyjna azoospermia.

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Nabłonek policzkowy (policzkowy), krew żylna.

Jak właściwie przygotować się do badań?

Nie wymaga przygotowania.

Ogólne informacje o badaniu

Niepłodność męska (MB) jest poważnym stanem patologicznym wymagającym kompleksowej, kompleksowej diagnostyki, pilnej korekcji, aw niektórych przypadkach profilaktyki.

Niepłodność dotyka 15-20% par w wieku rozrodczym. W połowie przypadków jest to związane z „ czynnik męski", objawiająca się odchyleniami w parametrach ejakulatu.

Złożoność diagnozowania MB polega na dużej liczbie przyczyn, które ją powodują. Należą do nich nieprawidłowości układu moczowo-płciowego, nowotwory, infekcje dróg moczowych, zaburzenia endokrynologiczne, czynniki immunologiczne, mutacje genetyczne i inne W przeciwieństwie do powyższych powodów, genetyczne nie zawsze mają objawy kliniczne, ale są niezwykle ważne dla diagnozy MB u pacjenta.

Ważne jest, aby zrozumieć, że można postawić diagnozę „MB” i jej formy tylko lekarz specjalista na podstawie danych anamnestycznych, danych z badań, wyników badań instrumentalnych i laboratoryjnych. Następujące przyczyny mogą być powodem wizyty u lekarza:

niemożność poczęcia dziecka w ciągu roku, pod warunkiem, że partner nie ma oznak niepłodności żeńskiej;
naruszenia funkcji erekcji i wytrysku;
współistniejące choroby układu moczowo-płciowego (zapalne, nowotworowe, autoimmunologiczne, wrodzone itp.);
przyjmowanie leków hormonalnych i cytostatycznych;
dyskomfort w okolicy moczowo-płciowej.

Częstą przyczyną męskiej niepłodności są naruszenia struktury i ilości plemników, wpływające na ich ruchliwość i zdolność do zapłodnienia.

Głównymi genetycznymi przyczynami rozwoju MB są:

1) delecje (usunięcie fragmentów genetycznych) locus AZF;

2) polimorfizm (zwiększona liczba powtórzeń fragmentu genetycznego – CAG) genu AR;

3)M mutacje (naruszenie sekwencji) genu CFTR .

Obecnie markery te stanowią integralną część standardowych kryteriów dla kompleksowa diagnostyka genetyczne manifestacje MB, występujące w grupie pacjentów w 10-15% przypadków.

Delecje locus AZF i genu SRY

Ważną rolę w rozwoju patologii, takich jak oligozoospermia i azoospermia, odgrywają odchylenia w określonym regionie chromosomu Y - AZF- locus (czynnik azoospermii). Zawarte w jego determinują prawidłowy przebieg spermatogenezy i naruszają strukturę genetyczną AZF-locus tworzenie się męskich komórek rozrodczych może być poważnie zakłócone.

AZF- locus znajduje się na długim ramieniu chromosomu Y (q11). Geny znajdujące się w tym locus grają ważna rola podczas spermatogenezy.

Mikrodelecja chromosomu Y to utrata pewnych obszarów, stwierdzana średnio w 10-15% przypadków azoospermii i w 5-10% przypadków ciężkiej oligozoospermii i powoduje zaburzenia spermatogenezy i niepłodność u mężczyzn.

Miejsce AZF podzielony na 3 sekcje: AZFa, AZFb I AZF C. W każdym z nich zidentyfikowano geny biorące udział w kontroli spermatogenezy. Delecje w locus AZF mogą być kompletny, tj. całkowite usunięcie jednego z nich AZF-regiony lub więcej, oraz częściowy gdy nie obejmują całkowicie żadnego z jego trzech regionów.

w pełni AZF-delecji, istnieje dość wyraźna zależność stopnia upośledzenia spermatogenezy od wielkości i lokalizacji delecji, co może mieć wartość prognostyczną w uzyskaniu plemników nadających się do programów zapłodnienia pozaustrojowego.

Brak całego locus AZF, a także usunięcia, które całkowicie przechwytują regiony AZFa i/lub AZFb wskazują na niemożność uzyskania plemników.
Prawie wszyscy pacjenci z delecjami AZFb Lub AZFb+c zwróć uwagę na azoospermię spowodowaną ciężkimi zaburzeniami spermatogenezy (zespół „tylko komórki Sertoliego”).
Z całkowitym usunięciem regionu AZFc objawy wahają się od azoospermii do oligozoospermii. Średnio 50-70% pacjentów z delecją całkowicie wychwytuje AZF c, możliwe jest uzyskanie plemników nadających się do sztucznego zapłodnienia.
Z częściowym AZF w przypadku delecji c manifestacje wahają się od azoospermii do normozoospermii.

Badania państwowe AZF- locus chromosomu Y u pacjentów z azoospermią i ciężką oligozoospermią umożliwia ustalenie genetycznej przyczyny zaburzeń spermatogenezy, diagnostyka różnicowa niepłodności u mężczyzn i dostosować leczenie, sprawdzić możliwość pozyskania plemników do biopsji jądra oraz możliwość pozyskania plemników do ICSI (intracytoplazmic sperm injection).

Należy wziąć pod uwagę, że w sprawie pomyślne użycie technologii wspomaganego rozrodu delecja chromosomu Y jest przenoszona przez linię męską. To pokazuje potrzebę obserwacja ambulatoryjna dla chłopców urodzonych po ICSI, których ojcowie mają mikrodelecje w chromosomie Y, w celu oceny ich stanu płodności.

Wskazania do badań przesiewowych AZF-delecje są oparte na liczbie plemników i obejmują azoospermię i ciężką oligozoospermię (

Gen jest szczególnie ważny w genetycznej kontroli rozwoju typu męskiego. SRY(Region determinujący płeć Y). To w nim stwierdzono największą liczbę mutacji związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci. Jeśli nie ma części chromosomu zawierającej gen SRY, fenotyp będzie żeński z męskim kariotypem 46XY.

To badanie genetyczne obejmuje analizę AZF-locus chromosomu - 13 istotnych klinicznie delecji: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, a także określenie delecji genu SRY.

Gen receptora androgenowego AR

Innym czynnikiem determinującym niepłodność u mężczyzn jest naruszenie regulacji hormonalnej spermatogenezy, w której kluczową rolę odgrywają męskie hormony płciowe androgeny. Oddziałują ze specyficznymi receptorami androgenowymi, warunkując rozwój męskich cech płciowych i aktywując spermatogenezę. Receptory znajdują się w komórkach jąder, prostaty, skóry, komórek system nerwowy i inne tkaniny. Gen receptora androgenowego charakteryzuje się obecnością sekwencji powtórzeń CAG (cytozyna-adenina-guanina), których liczba może się znacznie różnić (od 8 do 25). Trójka CAG koduje aminokwas glutaminę, a gdy zmienia się liczba powtórzeń nukleotydów CAG, odpowiednio zmienia się ilość aminokwasu glutaminy w białku. Liczba powtórzeń w genie AR zależy od wrażliwości receptora na , a zależność jest odwrotnie proporcjonalna: im więcej powtórzeń, tym mniej wrażliwy receptor. Wzrost liczby powtórzeń CAG w receptorach zmniejsza ich aktywność, stają się one mniej wrażliwe na testosteron, co może prowadzić do upośledzonej spermatogenezy, wzrasta ryzyko rozwoju oligozoospermii i azoospermii. Istnieją również dowody na to, że przy zmniejszonej liczbie powtórzeń CAG (AR) notuje się zwiększoną wrażliwość na androgeny i zwiększa się ryzyko u mężczyzn.Wzrost liczby powtórzeń CAG do 38-62 prowadzi do spinobulbar zanik mięśni, typu Kennedy'ego.

Wynik badania pozwala ocenić aktywność spermatogenezy iw razie potrzeby podjąć odpowiednie działania kompensujące patologię.

Niepłodność męska w przebiegu mukowiscydozy

hormon luteinizujący (LH)

Hormon folikulotropowy (FSH)

Wspólny antygen swoisty dla prostaty (wspólny PSA)

Badanie kariotypu

Ważne notatki

Dane dotyczące całego życia markery genetyczne nie zmieniają się, badanie przeprowadza się jednorazowo.

Literatura

Naina Kumar i Amit Kant Singh Trendy niepłodności męskiej, ważna przyczyna niepłodności: przegląd literatury J Hum Reprod Sci. 2015 październik-grudzień; 8(4): 191–196.

Wszystkie informacje

Proces reprodukcji lub rozmnażania człowieka odbywa się za pomocą systemu wielopołączeniowego narządy rozrodcze, które zapewniają gametom zdolność do zapłodnienia, poczęcia, preimplantacji i implantacji zygoty, wewnątrzmaciczny rozwój zarodka, zarodka i płodu, funkcję rozrodczą kobiety, a także przygotowanie organizmu noworodka do nowych warunków istnienie w środowisku zewnętrznym.

Ontogeneza narządów rozrodczych jest integralną częścią programu genetycznego całościowego rozwoju organizmu, mającego na celu zapewnienie optymalnych warunków do rozmnażania się potomstwa, począwszy od powstania gonad i wytwarzanych przez nie gamet, ich zapłodnienia, a skończywszy na narodziny zdrowego dziecka.

Obecnie identyfikuje się wspólną sieć genów odpowiedzialną za ontogenezę i powstawanie narządów układu rozrodczego. Obejmuje: 1200 genów zaangażowanych w rozwój macicy, 1200 genów prostaty, 1200 genów jąder, 500 genów jajników i 39 genów kontrolujących różnicowanie komórek rozrodczych. Wśród nich zidentyfikowano geny, które determinują kierunek różnicowania komórek bipotencjalnych albo według rodzaju męskiego, albo typ kobiecy.

Wszystkie etapy procesu rozrodczego są niezwykle wrażliwe na negatywny wpływ czynników środowiskowych, prowadzących do dysfunkcji rozrodczych, niepłodności męskiej i żeńskiej oraz pojawiania się chorób genetycznych i pozagenetycznych.

ONTOGENEZA NARZĄDÓW UKŁADU ROZRODCZEGO

Wczesna ontogeneza

Ontogeneza narządów rozrodczych rozpoczyna się wraz z pojawieniem się pierwotnych komórek rozrodczych lub gonocytów, które są już wykryte na

stadium dwutygodniowego zarodka. Gonocyty migrują z obszaru ektodermy jelitowej przez endodermę woreczka żółtkowego do obszaru zarodków gonad lub fałdów płciowych, gdzie dzielą się przez mitozę, tworząc pulę przyszłych komórek rozrodczych (do 32 dni embriogenezy). Chronologia i dynamika dalszego różnicowania gonocytów zależy od płci rozwijającego się organizmu, natomiast ontogeneza gonad związana jest z ontogenezą narządów. układ moczowy i nadnercza, które razem tworzą dno.

Na samym początku ontogenezy, u trzytygodniowego zarodka, w okolicy rdzenia nefrogennego (pochodna mezodermy pośredniej) pojawia się zaczątek kanalików nerki pierwotnej (pronephros) lub przednercze. W 3-4 tygodniu rozwoju, ogonowo do kanalików przednercza (obszar nefrotomu), zalążka nerki pierwotnej lub śródnercze. Pod koniec 4 tygodnia po brzusznej stronie śródnercza zaczynają tworzyć się zaczątki gonad, rozwijające się z mezotelium i reprezentujące obojętne (dwupotencjalne) formacje komórkowe, a kanaliki przednerczowe (przewody) łączą się z kanalikami mesonephros, które są tzw przewody wilka. Z kolei paramesonephric, czyli kanały Müllera powstają z odcinków mezodermy pośredniej, które są izolowane pod wpływem przewodu Wolffa.

Na dystalnym końcu każdego z dwóch przewodów wilczych, w strefie ich wejścia do kloaki, tworzą się wyrostki w postaci zaczątków moczowodów. Po 6-8 tygodniach rozwoju kiełkują w mezodermie pośredniej i tworzą kanaliki. śródnercza- jest to nerka wtórna lub końcowa (ostateczna), utworzona przez komórki pochodzące z tylnych części kanałów wilka i tkanki nefrogennej tylnego śródnercza.

Rozważmy teraz ontogenezę płci biologicznej człowieka.

Formacja płci męskiej

Kształtowanie się płci męskiej rozpoczyna się w 5-6 tygodniu rozwoju zarodka wraz z przekształceniem przewodów wilczych i kończy się do 5 miesiąca rozwoju płodu.

W 6-8 tygodniu rozwoju zarodka z pochodnych tylnych części kanałów wilczych i tkanki nefrogennej tylnej części śródnercza mezenchym rośnie wzdłuż górnej krawędzi nerki pierwotnej, tworząc sznur płciowy (sznurek) , który dzieli się, łącząc się z kanalikami nerki pierwotnej, która wpływa do jej przewodu i daje

początek kanalików nasiennych jąder. Z kanałów wilczych powstają ścieżki wydalnicze. Środkowa część przewodów wilczych wydłuża się i przekształca w przewody odprowadzające, az dolnej części tworzą się pęcherzyki nasienne. Górna część przewodu nerki pierwotnej staje się przydatkiem jądra (najądrza), a dolna część przewodu staje się kanałem odprowadzającym. Następnie kanały Müllera ulegają zmniejszeniu (zanikowi) i pozostają z nich tylko górne końce (mruganie bąblowicy) i dolne końce (męska macica). Ten ostatni znajduje się w grubości gruczołu krokowego (prostaty) u zbiegu nasieniowodu do cewki moczowej. Prostata, jądra i gruczoły Coopera (opuszkowe) rozwijają się z nabłonka ściany zatoki moczowo-płciowe (cewka moczowa) pod wpływem testosteronu, którego poziom we krwi 3-5 miesięcznego płodu osiąga poziom we krwi dojrzałego płciowo mężczyzny, co zapewnia maskulinizację narządów płciowych.

Pod kontrolą testosteronu z przewodów i kanalików wilczych śródnercza górnego rozwijają się struktury wewnętrznych męskich narządów płciowych, a pod wpływem dihydrotestosteronu (pochodna testosteronu) powstają zewnętrzne męskie narządy płciowe. Elementy mięśniowe i tkanki łącznej gruczołu krokowego rozwijają się z mezenchymu, a światło gruczołu krokowego tworzy się po urodzeniu w okresie dojrzewania. Penis powstaje z podstawy główki prącia w guzku narządów płciowych. W tym samym czasie fałdy narządów płciowych zrastają się razem i tworzą skórną część moszny, do której przez kanał pachwinowy wrastają wypustki otrzewnej, do której następnie przemieszczane są jądra. Przemieszczenie jąder do miednicy w miejsce przyszłych kanałów pachwinowych rozpoczyna się w 12-tygodniowym zarodku. Zależny jest od działania androgenów i hormonu kosmówkowego i występuje na skutek przemieszczenia struktur anatomicznych. Jądra przechodzą przez kanały pachwinowe i docierają do moszny dopiero w 7-8 miesiącu rozwoju. W przypadku opóźnienia w opuszczaniu jąder do moszny (z różnych przyczyn, w tym genetycznych) rozwija się jednostronne lub obustronne wnętrostwo.

Formacja samicy

Kształtowanie płci żeńskiej odbywa się przy udziale przewodów Mullera, z których przez 4-5 tygodni rozwoju powstają zaczątki wewnętrznych żeńskich narządów płciowych: macica, jajowody,

górne dwie trzecie pochwy. Kanalizacja pochwy, tworzenie się jamy, trzonu i szyjki macicy następuje dopiero u 4-5 miesięcznego płodu poprzez rozwój mezenchymu od podstawy trzonu nerki pierwotnej, co przyczynia się do zniszczenia wolnej końce sznurów płciowych.

Rdzeń jajników powstaje z pozostałości ciała pierwotnej nerki, a od grzbietu narządów płciowych (podstawa nabłonka) trwa wrastanie sznurów płciowych w korową część przyszłych jajników. W wyniku dalszego kiełkowania sznury te dzielą się na pęcherzyki pierwotne, z których każdy składa się z gonocytu otoczonego warstwą nabłonka pęcherzykowego – jest to rezerwa dla powstania przyszłych dojrzałych oocytów (około 2 tys.) podczas owulacji. Wrastające sznury płciowe utrzymują się po urodzeniu dziewczynki (do końca pierwszego roku życia), ale nie tworzą się już nowe pęcherzyki pierwotne.

Pod koniec pierwszego roku życia mezenchym oddziela początek sznurów płciowych od grzbietów płciowych, a ta warstwa tworzy błonę tkanki łącznej (białkowej) jajnika, na której pozostają resztki grzbietów narządów płciowych w postaci nieaktywnego nabłonka szczątkowego.

Poziomy zróżnicowania płciowego i ich naruszenia

Płeć osoby jest ściśle związana z cechami ontogenezy i reprodukcji. Istnieje 8 poziomów zróżnicowania płci:

Płeć genetyczna (molekularna i chromosomalna), czyli płeć na poziomie genów i chromosomów;

Płeć gametyczna, czyli budowa morfogenetyczna gamet męskich i żeńskich;

Płeć gonadalna, czyli struktura morfogenetyczna jąder i jajników;

Seks hormonalny lub równowaga męskich lub żeńskich hormonów płciowych w organizmie;

płeć somatyczna (morfologiczna), czyli dane antropometryczne i morfologiczne genitaliów i drugorzędowych cech płciowych;

Płeć umysłowa, czyli psychiczne i seksualne samostanowienie jednostki;

Płeć społeczna, czyli określenie roli jednostki w rodzinie i społeczeństwie;

Płeć cywilna lub płeć zarejestrowana w momencie wydawania paszportu. Nazywana jest również płcią rodzicielską.

Przy zbiegu wszystkich poziomów zróżnicowania płciowego i normalizacji wszystkich etapów procesu rozrodczego osoba rozwija się z normalną biologiczną płcią męską lub żeńską, normalnymi potencjami seksualnymi i rozrodczymi, samoświadomością seksualną, orientacją i zachowaniem psychoseksualnym.

Schemat zależności między różnymi poziomami zróżnicowania płciowego u ludzi przedstawiono na ryc. 56.

Za początek różnicowania płci należy uznać 5 tygodni embriogenezy, kiedy to w wyniku wzrostu mezenchymu tworzy się guzek narządów płciowych, potencjalnie reprezentujący albo zalążek żołędzi prącia, albo zalążek łechtaczki - to zależy od ukształtowania się w przyszłości płeć biologiczna. Mniej więcej w tym czasie fałdy narządów płciowych przekształcają się w mosznę lub wargi sromowe. W drugim przypadku pierwotny otwór narządów płciowych otwiera się między guzkiem narządów płciowych a fałdami narządów płciowych. Każdy poziom zróżnicowania płciowego jest ściśle związany z kształtowaniem się zarówno prawidłowych funkcji rozrodczych, jak i ich zaburzeń, którym towarzyszy całkowita lub niepełna niepłodność.

płeć genetyczna

Poziom genów

Poziom genów różnicowania płciowego charakteryzuje się ekspresją genów, które określają kierunek różnicowania płciowego dwupotencjalnych formacji komórkowych (patrz wyżej) według typu męskiego lub żeńskiego. To jest o o całej sieci genów, w tym genów zlokalizowanych zarówno na gonosomach, jak i na autosomach.

Według stanu na koniec 2001 roku do genów kontrolujących ontogenezę narządów rozrodczych i różnicowanie komórek rozrodczych przypisywano 39 genów (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Podobno teraz jest ich jeszcze więcej. Rozważmy najważniejsze z nich.

Niewątpliwie centralne miejsce w sieci genetycznej kontroli różnicowania płci męskiej zajmuje gen SRY. Ten jednokopiowy, wolny od intronów gen znajduje się na dystalnym krótkim ramieniu chromosomu Y (Yp11.31-32). Wytwarza czynnik determinacji jąder (TDF), który występuje również u mężczyzn XX i kobiet XY.

Ryż. 56. Schemat zależności między różnymi poziomami zróżnicowania płciowego u ludzi (wg Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001). Geny biorące udział w różnicowaniu gonad i ontogenezie narządów płciowych: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormony i receptory hormonalne: FSH (hormon folikulotropowy), LH (hormon luteinizujący), AMH (hormon antymullerowski), AMHR (gen receptora AMHR), T, AR (gen receptora androgenowego), GnRH (gen hormonu uwalniającego gonadotropiny) ), GnRH-R (gen receptora GnRH), LH-R (gen receptora LH), FSH-R (gen receptora FSH). Znaki: „-” i „+” wskazują na brak i obecność efektu

Początkowo aktywacja genu SRY zachodzi w komórkach Sertoliego, które wytwarzają hormon antymüllerowski, który oddziałuje na wrażliwe komórki Leydiga, co indukuje rozwój kanalików nasiennych i regresję przewodów Müllera w wyłaniającym się męskim ciele. Ten gen ma dużą liczbę mutacji punktowych związanych z dysgenezją gonad i/lub inwersją płci.

W szczególności gen SRY może ulec delecji na chromosomie Y, a podczas koniugacji chromosomu w profazie pierwszego podziału mejotycznego może dokonać translokacji do chromosomu X lub dowolnego autosomu, co również prowadzi do dysgenezji gonad i/lub inwersji płci.

W drugim przypadku rozwija się ciało kobiety XY, które ma prążkowate gonady z żeńskimi zewnętrznymi narządami płciowymi i feminizację budowy ciała (patrz poniżej).

Jednocześnie powstanie męskiego organizmu XX, charakteryzującego się męskim fenotypem z żeńskim kariotypem, jest prawdopodobnie zespołem de la Chapelle (patrz poniżej). Translokacja genu SRY do chromosomu X podczas mejozy u mężczyzn występuje z częstością 2% i towarzyszy jej ciężkie upośledzenie spermatogenezy.

W ostatnich latach zauważono, że w proces różnicowania płciowego typu męskiego zaangażowanych jest szereg genów zlokalizowanych poza strefą locus SRY (jest ich kilkadziesiąt). Na przykład normalna spermatogeneza wymaga nie tylko obecności gonad zróżnicowanych męsko, ale także ekspresji geny kontrolujące rozwój komórek rozrodczych. Geny te obejmują gen czynnika azoospermii AZF (Yq11), którego mikrodelecje powodują zaburzenia spermatogenezy; u nich obserwuje się zarówno prawie normalną liczbę plemników, jak i oligozoospermię. Ważną rolę odgrywają geny zlokalizowane na chromosomie X i autosomach.

W przypadku lokalizacji na chromosomie X jest to gen DAX1. Znajduje się w Xp21.2-21.3, tak zwanym wrażliwym na dawkę locus inwersji płci (DDS). Uważa się, że ten gen jest normalnie eksprymowany u samców i bierze udział w kontrolowaniu rozwoju ich jąder i nadnerczy, co może prowadzić do zespół nadnerczowo-płciowy(AGS). Na przykład stwierdzono, że duplikacja DDS jest związana z odwróceniem płci u osób XY, a jej utrata jest związana z fenotypem męskim i wrodzoną niewydolnością nadnerczy sprzężoną z chromosomem X. W sumie zidentyfikowano trzy rodzaje mutacji w genie DAX1: duże delecje, delecje pojedynczych nukleotydów i substytucje zasad. Wszystkie prowadzą do hipoplazji kory nadnerczy i hipoplazji jąder na skutek upośledzonego różnicowania.

renirovanie komórek steroidogennych podczas ontogenezy nadnerczy i gonad, co objawia się AGS i hipogonadyzmem hipogonadotropowym z powodu niedoboru glukokortykoidów, mineralokortykoidów i testosteronu. U takich pacjentów obserwuje się poważne naruszenia spermatogenezy (aż do całkowitego zablokowania) i dysplazję struktury komórkowej jąder. I chociaż u pacjentów rozwijają się drugorzędne cechy płciowe, często obserwuje się wnętrostwo z powodu niedoboru testosteronu podczas migracji jąder do moszny.

Innym przykładem lokalizacji genu na chromosomie X jest gen SOX3, który należy do rodziny SOX i należy do genów wczesnego rozwoju (patrz rozdział 12).

W przypadku lokalizacji genów na autosomach jest to po pierwsze gen SOX9, który jest spokrewniony z genem SRY i zawiera kasetę HMG. Gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q24-q25). Jego mutacje powodują dysplazję kampomeliczną, która objawia się mnogimi anomaliami szkieletu i narządów wewnętrznych. Ponadto mutacje w genie SOX9 prowadzą do inwersji płci XY (pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim). U tych pacjentów zewnętrzne narządy płciowe są rozwinięte zgodnie z typem żeńskim lub mają podwójną budowę, a ich dysgenetyczne gonady mogą zawierać pojedyncze komórki rozrodcze, ale częściej są reprezentowane przez struktury pasmowe (pasemka).

Następujące geny to grupa genów, które regulują transkrypcję podczas różnicowania komórek i biorą udział w ontogenezie gonad. Wśród nich są geny WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Co więcej, pierwsze 2 geny biorą udział w pierwotnym, a drugie dwa geny - we wtórnym determinowaniu płci.

Pierwotne określenie gonad według płci zaczyna się w 6 tygodniu życia zarodka, a różnicowanie wtórne jest spowodowane hormonami produkowanymi przez jądra i jajniki.

Przyjrzyjmy się niektórym z tych genów. W szczególności gen WT1, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p13) i związany z guzem Wilmsa. Jego ekspresja występuje w mezodermie pośredniej, mezenchymie różnicującym metanephros i gonadach. Wykazano rolę tego genu jako aktywatora, koaktywatora, a nawet represora transkrypcji, która jest niezbędna już na etapie komórek bipotencjalnych (przed etapem aktywacji genu SRY).

Przyjmuje się, że gen WT1 jest odpowiedzialny za rozwój guzka sromowego i reguluje wychodzenie komórek z nabłonka celomicznego, co daje początek komórkom Sertoliego.

Uważa się również, że mutacje w genie WT1 mogą powodować inwersję płci w przypadku niedoboru czynników regulujących różnicowanie płciowe. Często mutacje te są związane z zespołami charakteryzującymi się dziedziczeniem autosomalnym dominującym, w tym zespołem WAGR, zespołem Denisa-Drasha i zespołem Fraziera.

Na przykład zespół WAGR jest spowodowany delecją genu WT1 i towarzyszy mu guz Wilmsa, aniridia, wady wrodzone rozwój układu moczowo-płciowego, upośledzenie umysłowe, dysgenezja gonad i predyspozycje do gonadoblastoma.

Zespół Denisa-Drasha jest spowodowany mutacją zmiany sensu w genie WT1 i tylko czasami jest łączony z guzem Wilmsa, ale prawie zawsze charakteryzuje się wczesną manifestacją ciężkiej nefropatii z utratą białka i zaburzeniami rozwoju seksualnego.

Zespół Fraziera jest spowodowany mutacją w miejscu splicingu dawcy eksonu 9 genu WT1 i objawia się dysgenezją gonad (fenotyp żeński z kariotypem męskim), późny start nefropatia i stwardnienie ogniskowe kłębuszków nerkowych.

Rozważmy jeszcze gen SF1 zlokalizowany na chromosomie 9 i pełniący funkcję aktywatora (receptora) transkrypcji genów biorących udział w biosyntezie hormony steroidowe. Produkt tego genu aktywuje syntezę testosteronu w komórkach Leydiga oraz reguluje ekspresję enzymów kontrolujących biosyntezę hormonów steroidowych w nadnerczach. Ponadto gen SF1 reguluje ekspresję genu DAX1, w którym miejsce SF1 znajduje się w promotorze. Przyjmuje się, że podczas morfogenezy jajników gen DAX1 zapobiega transkrypcji genu SOX9 poprzez represję transkrypcji genu SF1. Wreszcie gen CFTR, znany jako gen mukowiscydozy, jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7 (7q31) i koduje białko odpowiedzialne za transbłonowy transport jonów chlorkowych. Rozważenie tego genu jest właściwe, ponieważ samce niosące zmutowany allel genu CFTR często mają obustronny brak nasieniowodów i anomalie najądrzy, co prowadzi do obturacyjnej azoospermii.

Poziom chromosomów

Jak wiesz, komórka jajowa zawsze zawiera jeden chromosom X, podczas gdy plemnik ma jeden chromosom X lub jeden chromosom Y (ich stosunek jest w przybliżeniu taki sam). Jeśli jajo jest zapłodnione

zostaje skradziony przez plemnik z chromosomem X, wówczas w przyszłym organizmie kształtuje się płeć żeńska (kariotyp: 46, XX; zawiera dwa identyczne gonosomy). Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona przez plemnik z chromosomem Y, powstaje płeć męska (kariotyp: 46,XY; zawiera dwa różne gonosomy).

Zatem kształtowanie się płci męskiej zwykle zależy od obecności jednego chromosomu X i jednego chromosomu Y w zestawie chromosomów. W różnicowaniu płci decydującą rolę odgrywa chromosom Y. Jeśli go nie ma, zróżnicowanie płci następuje po typie żeńskim, niezależnie od liczby chromosomów X. Obecnie na chromosomie Y zidentyfikowano 92 geny. Oprócz genów tworzących płeć męską, na długim ramieniu tego chromosomu zlokalizowane są:

GBY (gen gonadoblastoma) czyli onkogen inicjujący nowotwór w dysgenetycznych gonadach rozwijających się w postaci mozaikowej z kariotypem 45,X/46,XY u osobników z fenotypem męskim i żeńskim;

GCY (locus kontroli wzrostu) zlokalizowany proksymalnie do części Yq11; jego utrata lub naruszenie sekwencji powoduje niski wzrost;

SHOX (pseudoautosomalny region I locus) zaangażowany w kontrolę wzrostu;

Gen białka błony komórkowej lub antygen H-Y zgodności tkankowej, wcześniej błędnie uważany za główny czynnik determinujący płeć.

Rozważmy teraz naruszenia płci genetycznej na poziomie chromosomów. Zaburzenia te są zwykle związane z nieprawidłową segregacją chromosomów w anafazie mitozy i profazie mejozy, a także z mutacjami chromosomowymi i genomowymi, w wyniku których zamiast dwóch identycznych lub dwóch różnych gonosomów i autosomów mogą wystąpić:

Numeryczne anomalie chromosomów, w których w kariotypie wykryto jeden lub więcej dodatkowych gonosomów lub autosomów, brak jednego z dwóch gonosomów lub ich mozaikowe warianty. Przykładami takich zaburzeń są: zespoły Klinefeltera – polisomia na chromosomie X u mężczyzn (47, XXY), polisomia na chromosomie Y u mężczyzn (47, XYY), zespół triplo-X (polisomia na chromosomie X u kobiet (47, XYY), XXX ), zespół Shereshevsky'ego-Turnera (monosomia na chromosomie X u kobiet, 45, X0), mozaikowe przypadki aneuploidii na gonosomach; marker

Lub mini-chromosomy pochodzące z jednego z gonosomów (jego pochodne), a także zespoły autosomalnej trisomii, w tym zespół Downa (47, XX, +21), zespół Patau (47, XY, +13) i zespół Edwardsa (47, XX, +18)). Anomalie strukturalne chromosomów polegające na wykryciu części jednego gonosomu lub autosomu w kariotypie, co definiuje się jako mikro- i makrodelecje chromosomów (odpowiednio utrata poszczególnych genów i całych odcinków). Do mikrodelecji należą: delecja długiego ramienia chromosomu Y (locus Yq11) i związana z nią utrata locus AZF lub czynnika azoospermii, a także delecja genu SRY, prowadząca do upośledzenia spermatogenezy, różnicowania gonad i inwersji płci XY. Locus AZF zawiera w szczególności szereg genów i rodzin genów odpowiedzialnych za określone etapy spermatogenezy i płodności u mężczyzn. W locus są trzy aktywne podregiony: a, b i c. Locus jest obecny we wszystkich komórkach z wyjątkiem erytrocytów. Jednak locus jest aktywne tylko w komórkach Sertoliego.

Uważa się, że częstość mutacji locus AZF jest 10 razy większa niż częstość mutacji w autosomach. Przyczyną niepłodności męskiej jest wysokie ryzyko przekazania synom delecji Y wpływających na to locus. W ostatnich latach badania locus stały się wiążąca reguła z zapłodnieniem in vitro (IVF), a także u mężczyzn z liczbą plemników poniżej 5 milionów / ml (azoospermia i ciężka oligospermia).

Do makrodelecji należą: zespół de la Chapelle (46, XX-mężczyzna), zespół Wolffa-Hirschhorna (46, XX, 4p-), zespół kociego krzyku (46, XY, 5p-), zespół częściowej monosomii chromosomu 9 (46, XX, 9p-). Na przykład zespół de la Chapelle to hipogonadyzm z męskim fenotypem, męską orientacją psychospołeczną i żeńskim genotypem. Klinicznie przypomina zespół Klinefeltera, połączony z niedorozwojem jąder, azoospermią, spodziectwem (niedobór testosteronu na skutek wewnątrzmacicznej niewydolności jego syntezy przez komórki Leydiga), umiarkowanie nasiloną ginekomastią, objawami ocznymi, zaburzeniami przewodzenia w sercu i opóźnieniem wzrostu. Mechanizmy patogenetyczne są ściśle związane z mechanizmami prawdziwego hermafrodytyzmu (patrz poniżej). Obie patologie rozwijają się sporadycznie, często w tych samych rodzinach; większość przypadków SRY jest ujemna.

Oprócz mikro- i makrodelecji wyróżnia się inwersje około- i paracentryczne (obrót fragmentu chromosomu o 180° wewnątrz chromosomu z udziałem centromeru lub wewnątrz ramienia bez udziału centromeru). Według najnowszej nomenklatury chromosomów inwersję oznacza się symbolem Ph. Pacjenci z niepłodnością i poronieniami często mają spermatogenezę mozaikową i oligospermię związaną z inwersjami następujących chromosomów:

chromosom 1; często obserwowany Ph 1p34q23, powodujący całkowity blok spermatogenezy; rzadziej wykrywa się Ph 1p32q42, co prowadzi do zablokowania spermatogenezy na etapie pachytenu;

Chromosomy 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Wzajemne i niewzajemne translokacje (wzajemna równa i nierówna wymiana między niehomologicznymi chromosomami) zachodzą między chromosomami wszystkich sklasyfikowanych grup. Przykładem translokacji wzajemnej jest translokacja autosomalna Y, której towarzyszy naruszenie różnicowania płci, reprodukcji i niepłodności u mężczyzn z powodu aplazji nabłonka spermatogennego, zahamowania lub zablokowania spermatogenezy. Innym przykładem są rzadkie translokacje między gonosomami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takich pacjentów może być żeński, męski lub podwójny. U samców z translokacją Y-Y obserwuje się oligo- lub azoospermię w wyniku częściowego lub całkowitego zablokowania spermatogenezy na etapie tworzenia spermatocytu I.

Szczególną klasą są translokacje typu Robertsona między chromosomami akrocentrycznymi. Występują częściej u mężczyzn z zaburzeniami spermatogenezy i/lub niepłodnością niż translokacje wzajemne. Na przykład translokacja Robertsona między chromosomami 13 i 14 prowadzi albo do całkowitego braku spermatogonii w kanalikach nasiennych, albo do niewielkich zmian w ich nabłonku. W drugim przypadku mężczyźni mogą zachować płodność, chociaż najczęściej mają blokadę spermatogenezy na etapie spermatocytów. Do klasy translokacji zalicza się również chromosomy policentryczne lub dicentryczne (z dwoma centromerami) oraz chromosomy pierścieniowe (pierścienie centryczne). Te pierwsze powstają w wyniku wymiany dwóch centrycznych fragmentów homologicznych chromosomów, są wykrywane u pacjentów z zaburzeniami reprodukcji. Te ostatnie to struktury zamknięte w pierścieniu z udziałem centromeru. Ich powstanie wiąże się z uszkodzeniem obu ramion chromosomu, w wyniku czego wolne końce jego fragmentu,

płeć gamety

Dla ilustracji Możliwe przyczyny i mechanizmów naruszenia poziomu gamet zróżnicowania płci, rozważymy na podstawie danych z mikroskopii elektronowej proces tworzenia gamet podczas normalnej mejozy. na ryc. Rycina 57 przedstawia model kompleksu synaptonemalnego (SC), który odzwierciedla sekwencję zdarzeń podczas synapsy i desynapsji chromosomów zaangażowanych w crossing-over.

W początkowej fazie pierwszego podziału mejozy, odpowiadającej zakończeniu interfazy (stadium proleptotenu), homologiczne chromosomy rodzicielskie ulegają dekondensacji i widoczne są w nich zaczynające się formować elementy osiowe. Każdy z dwóch pierwiastków zawiera dwie chromatydy siostrzane (odpowiednio 1 i 2 oraz 3 i 4). Na tym i następnym (drugim) etapie - leptotenu - następuje bezpośrednie tworzenie elementów osiowych chromosomów homologicznych (widoczne są pętle chromatyny). Początek trzeciego etapu - zygotenu - charakteryzuje się przygotowaniem do złożenia centralnego elementu SC, a na końcu zygotenu, synapsy lub koniugacja(trzymam się

Ryż. 57. Model kompleksu synaptonemalnego (według Prestona D., 2000). Liczby 1, 2 i 3, 4 oznaczają chromatydy siostrzane chromosomów homologicznych. Inne wyjaśnienia znajdują się w tekście.

długości) dwóch bocznych elementów SC, tworzących łącznie element centralny, czyli dwuwartościowy, obejmujący cztery chromatydy.

Podczas pasażu zygoty homologiczne chromosomy są zorientowane swoimi telomerowymi końcami do jednego z biegunów jądra. Tworzenie centralnego elementu SC jest całkowicie zakończone na kolejnym (czwartym) etapie - pachyten, kiedy w wyniku procesu koniugacji powstaje haploidalna liczba biwalentów płciowych. Każdy biwalent ma cztery chromatydy - jest to tak zwana struktura chromomeryczna. Począwszy od stadium pachytenu, biwalent płciowy stopniowo przesuwa się na obrzeża jądra komórkowego, gdzie przekształca się w gęste ciało płciowe. W przypadku mejozy męskiej będzie to plemnik pierwszego rzędu. Na kolejnym (piątym) etapie - diplotenie - kończy się synapsa homologicznych chromosomów i następuje ich desynapsja lub wzajemne odpychanie. W tym samym czasie SC jest stopniowo redukowany i jest zachowywany tylko w obszarach lub strefach skrzyżowania, w których bezpośrednio zachodzi crossing-over lub rekombinacyjna wymiana materiału dziedzicznego między chromatydami (patrz rozdział 5). Takie strefy nazywane są guzkami rekombinacyjnymi.

Zatem chiazm jest sekcją chromosomu, w której dwie z czterech chromatyd biwalentu płciowego krzyżują się ze sobą. To właśnie chiasmy utrzymują chromosomy homologiczne w jednej parze i zapewniają rozbieżność homologów do różnych biegunów w anafazie I. Odpychanie, które zachodzi w diplotenie, trwa w kolejnym (szóstym) etapie - diakinezie, kiedy elementy osiowe są modyfikowane separacją osi chromatyd. Diakineza kończy się kondensacją chromosomów i zniszczeniem błony jądrowej, co odpowiada przejściu komórek do metafazy I.

na ryc. 58 przedstawia schematyczne przedstawienie elementów osiowych lub dwóch bocznych (owalnych) pasm - prętów środkowej przestrzeni SC z utworzeniem między nimi cienkich linii poprzecznych. W centralnej przestrzeni SC między pręcikami bocznymi widoczna jest gęsta strefa superpozycji linii poprzecznych oraz widoczne są pętle chromatyny odchodzące od pręcików bocznych. Jaśniejsza elipsa w centralnej przestrzeni SC to węzeł rekombinacyjny. W trakcie dalszej mejozy (np. męskiej) na początku anafazy II cztery chromatydy rozchodzą się, tworząc uniwalenty w oddzielnych gonosomach X i Y, a zatem z każdej dzielącej się komórki powstają cztery komórki siostrzane, czyli spermatydy. Każdy plemnik ma zestaw haploidalny

chromosomów (zredukowanych o połowę) i zawiera rekombinowany materiał genetyczny.

W okresie dojrzewania męskiego organizmu plemniki wchodzą w proces spermatogenezy i dzięki serii przemian morfofizjologicznych zamieniają się w plemniki aktywne funkcjonalnie.

Gametyczne zaburzenia płciowe są albo wynikiem upośledzonej kontroli genetycznej migracji pierwotnych komórek rozrodczych (PPC) do anlage gonad, co skutkuje zmniejszeniem liczby lub nawet całkowita nieobecność Komórki Sertoliego (zespół komórek Sertoliego) lub wynik występowania mutacji mejotycznych, które powodują naruszenie koniugacji homologicznych chromosomów w zygotynie.

Z reguły zaburzenia płci gamet są spowodowane anomaliami chromosomowymi w samych gametach, co np. w przypadku mejozy męskiej objawia się oligo-, azoospermią i teratozoospermią, co niekorzystnie wpływa na zdolność rozrodczą samców.

Wykazano, że anomalie chromosomowe w gametach prowadzą do ich eliminacji, śmierci zygoty, zarodka, płodu i noworodka, powodują bezwzględną i względną niepłodność męską i żeńską, są przyczyną samoistnych poronień, poronień, urodzeń martwych dzieci, urodzeń dzieci z wadami rozwojowymi i wczesna śmiertelność niemowląt.

Seks gonadalny

Zróżnicowanie płci gonad obejmuje stworzenie w ciele morfogenetycznej struktury gonad: jąder lub jajników (patrz ryc. 54 powyżej).

Przy zmianach płci gonad spowodowanych działaniem czynników genetycznych i środowiskowych głównymi zaburzeniami są:

Ryż. 58. Schematyczne przedstawienie centralnej przestrzeni kompleksu synaptonemalnego (według Sorokina T.M., 2006)

nezja lub dysgenezja gonad (w tym typ mieszany) i prawdziwy hermafrodytyzm. Układ rozrodczy obu płci rozwija się na początku ontogenezy wewnątrzmacicznej według jednego planu równolegle z rozwojem układu wydalniczego i nadnerczy – tzw. etap obojętny. Pierwsze ułożenie układu rozrodczego w postaci nabłonka koelomicznego zachodzi w zarodku na powierzchni pierwotnej nerki - ciała Wilka. Następnie następuje faza gonoblastów (nabłonka grzbietów narządów płciowych), z których rozwijają się gonocyty. Są otoczone komórkami nabłonka pęcherzykowego, które zapewniają trofizm.

W zrębie nerki pierwotnej z fałdów płciowych przechodzą pasma składające się z gonocytów i komórek pęcherzykowych, a jednocześnie z korpusu nerki pierwotnej do kloaki przechodzi przewód Mullera (paramesonephric). Następnie następuje oddzielny rozwój gonad męskich i żeńskich. Dzieje się co następuje.

A. Męska płeć. Mezenchyma rośnie wzdłuż górnej krawędzi nerki pierwotnej, tworząc sznur płciowy (sznurek), który rozdziela się, łącząc się z kanalikami nerki pierwotnej, które wpływają do jej przewodu i dają początek kanalikom nasiennym jąder. W tym przypadku kanaliki odprowadzające tworzą się z kanalików nerkowych. Dalej Górna część przewód nerki pierwotnej staje się przydatkiem jądra, a dolny zamienia się w nasieniowód. Jądra i prostata rozwijają się ze ściany zatoki moczowo-płciowej.

Działanie hormonów męskich gonad (androgenów) zależy od działania hormonów przedniego płata przysadki mózgowej. Wytwarzanie androgenów zapewnia wspólne wydzielanie komórek śródmiąższowych jąder, nabłonka spermatogennego i komórek podporowych.

Gruczoł krokowy jest narządem gruczołowo-mięśniowym składającym się z dwóch płatków bocznych i przesmyku (płatka środkowego). W gruczole krokowym znajduje się około 30-50 gruczołów, których sekret uwalniany jest do nasieniowodu w momencie wytrysku. Do produktów wydzielanych przez pęcherzyki nasienne i gruczoł krokowy (plemniki pierwotne), przemieszczających się przez nasieniowody i cewkę moczową, dodawane są śluzowate i podobne produkty gruczołów opuszkowo-cewkowych lub komórki miedziane (w górnej części cewki moczowej). Wszystkie te produkty mieszają się i wychodzą w postaci ostatecznego nasienia – płynu o lekko zasadowym odczynie, w którym znajdują się plemniki i zawierają one substancje niezbędne do ich funkcjonowania: fruktozę, kwas cytrynowy,

cynk, wapń, ergotonina, szereg enzymów (proteinazy, glukozydazy i fosfatazy).

B. Kobieta. Mezenchym rozwija się u podstawy trzonu nerki pierwotnej, co prowadzi do zniszczenia wolnych końców sznurów płciowych. W tym przypadku przewód pierwotnej nerki zanika, a przewód Mullera przeciwnie, różnicuje się. Jego górne części stają się jajowodami, których końce otwierają się w formie lejków i zakrywają jajniki. Dolne części przewodów Müllera łączą się i tworzą macicę i pochwę.

Resztki ciała pierwotnej nerki stają się mózgową częścią jajników, a od grzbietu narządów płciowych (podstawa nabłonka) trwa wzrost sznurów płciowych do części korowej przyszłych jajników. Produkty gonad żeńskich to hormon folikulotropowy (estrogen) lub folikulina i progesteron.

Wzrost pęcherzyków, owulacja, cykliczne zmiany w ciałku żółtym, naprzemienne wytwarzanie estrogenu i progesteronu są określone przez stosunki (przesunięcia) między hormonami gonadotropowymi przysadki a specyficznymi aktywatorami strefy nadnerczy podwzgórza, która kontroluje przysadkę mózgową . Zatem naruszenia mechanizmów regulacyjnych na poziomie podwzgórza, przysadki mózgowej i jajników, które rozwinęły się np. przedwczesnego dojrzewania lub nieregularnych miesiączek.

Seks hormonalny

Seks hormonalny to utrzymanie równowagi w organizmie męskich i żeńskich hormonów płciowych (androgenów i estrogenów). Decydującym początkiem rozwoju organizmu według typu męskiego są dwa hormony androgenne: hormon anty-Mullerowski, czyli AMH (czynnik MIS), który powoduje regresję przewodów Müllera, oraz testosteron. Czynnik MIS jest aktywowany pod wpływem genu GATA4, zlokalizowanego w 19p13.2-33 i kodującego glikoproteinę. Jego promotor zawiera miejsce rozpoznające gen SRY, z którym wiąże się sekwencja konsensusowa AACAAT/A.

Wydzielanie hormonu AMN rozpoczyna się w 7 tygodniu embriogenezy i trwa do okresu dojrzewania, po czym u dorosłych gwałtownie spada (przy zachowaniu bardzo niskiego poziomu).

Uważa się, że AMN jest niezbędny do rozwoju jąder, dojrzewania plemników i hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Pod kontrolą testosteronu z wilczych przewodów powstają wewnętrzne męskie narządy rozrodcze. Hormon ten przekształca się w 5-alfatestosteron i za jego pomocą z zatoki moczowo-płciowej powstają zewnętrzne męskie narządy płciowe.

Biosynteza testosteronu jest aktywowana w komórkach Leydiga pod wpływem aktywatora transkrypcji kodowanego przez gen SF1 (9q33).

Oba te hormony mają zarówno miejscowe, jak i akcja ogólna na maskulinizację docelowych tkanek pozagenitalnych, co powoduje dysmorfię płciową ośrodkowego układu nerwowego, narządów wewnętrznych i rozmiarów ciała.

Tak więc ważną rolę w ostatecznym ukształtowaniu zewnętrznych męskich narządów płciowych odgrywają androgeny wytwarzane w nadnerczach i jądrach. Co więcej, jest to konieczne nie tylko normalny poziom androgenów, ale ich normalnie funkcjonujących receptorów, w przeciwnym razie rozwija się zespół niewrażliwości na androgeny (ATS).

Receptor androgenowy jest kodowany przez gen AR zlokalizowany w Xq11. W genie tym zidentyfikowano ponad 200 mutacji punktowych (głównie substytucje pojedynczych nukleotydów) związanych z inaktywacją receptora. Z kolei estrogeny i ich receptory odgrywają ważną rolę we wtórnym determinowaniu płci u mężczyzn. Są one niezbędne do poprawy ich funkcji rozrodczych: dojrzewania plemników (poprawa ich wskaźników jakościowych) oraz tkanki kostnej.

Hormonalne zaburzenia płciowe powstają na skutek defektów biosyntezy i metabolizmu androgenów i estrogenów zaangażowanych w regulację budowy i funkcjonowania narządów układu rozrodczego, co prowadzi do rozwoju szeregu chorób wrodzonych i dziedzicznych, takich jak AGS , hipogonadyzm hipergonadotropowy itp. Na przykład zewnętrzne narządy płciowe u mężczyzn są ukształtowane zgodnie z typem żeńskim z niedoborem lub całkowitym brakiem androgenów, niezależnie od obecności lub braku estrogenów.

Płeć somatyczna

Somatyczne (morfologiczne) zaburzenia płciowe mogą być spowodowane defektami w tworzeniu receptorów hormonów płciowych w docelowych tkankach (narządach), co wiąże się z rozwojem żeńskiego fenotypu z męskim kariotypem lub zespołem pełnej feminizacji jąder (zespół Morrisa).

Zespół charakteryzuje się dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X i jest najczęstszą przyczyną fałszywego hermafrodytyzmu męskiego, który objawia się w postaci pełnej i niepełnej. Są to pacjenci z fenotypem żeńskim i kariotypem męskim. Ich jądra znajdują się dootrzewnowo lub wzdłuż kanałów pachwinowych. Zewnętrzne narządy płciowe mają różny stopień maskulinizacji. Pochodne przewodów Mullera - macica, jajowody - są nieobecne, wyrostek pochwowy jest skrócony i kończy się ślepo.

Pochodne przewodów wilczych - nasieniowody, pęcherzyki nasienne i najądrza - są w różnym stopniu hipoplastyczne. W okresie dojrzewania pacjenci mają normalny rozwój gruczoły sutkowe, z wyjątkiem bladości i zmniejszenia średnicy otoczek sutków, skąpych włosów łonowych i pachowych. Czasami nie ma wtórnego wzrostu włosów. U pacjentów interakcja androgenów i ich specyficznych receptorów jest zaburzona, więc genetyczni mężczyźni czują się jak kobiety (w przeciwieństwie do transseksualistów). Badanie histologiczne ujawnia hiperplazję komórek Leydiga i komórek Sertoliego oraz brak spermatogenezy.

Przykładem niepełnej feminizacji jąder jest zespół Reifensteina. Jest to typowo męski fenotyp ze spodziectwem, ginekomastią, męskim kariotypem i niepłodnością. Jednak może istnieć fenotyp męski ze znacznymi defektami maskulinizacji (mikropenis, spodziectwo krocza i wnętrostwo), jak również fenotyp żeński z umiarkowanym powiększeniem łechtaczki i niewielkim zrośnięciem warg. Ponadto u mężczyzn fenotypowych z pełną maskulinizacją, miękki kształt zespół feminizacji jąder z ginekomastią, oligozoospermią lub azoospermią.

Płeć umysłowa, społeczna i obywatelska

Rozważanie naruszeń płci psychicznej, społecznej i cywilnej u osoby nie jest zadaniem tego podręcznika, ponieważ takie naruszenia dotyczą odchyleń w samoświadomości seksualnej i samokształceniu, orientacji seksualnej i roli płciowej jednostki oraz podobnych , psychologiczne i inne społecznie istotne czynniki rozwoju seksualnego.

Rozważmy przykład transseksualizmu (jedno z częstych naruszeń płci psychicznej), któremu towarzyszy patologiczne pragnienie zmiany płci przez jednostkę. Często ten syndrom

zwany inwersją seksualno-estetyczną (eolizmem) lub mentalnym hermafrodytyzmem.

Samoidentyfikacja i zachowania seksualne jednostki kształtują się już w prenatalnym okresie rozwoju organizmu poprzez dojrzewanie struktur podwzgórza, co w niektórych przypadkach może prowadzić do rozwoju transseksualności (interseksualności), tj. dwoistość struktury zewnętrznych narządów płciowych, na przykład z AGS. Taka dwoistość prowadzi do błędnej rejestracji płci cywilnej (paszportowej). Objawy wiodące: odwrócenie tożsamości płciowej i uspołecznienie osobowości, przejawiające się odrzuceniem własnej płci, niedostosowaniem psychospołecznym i zachowaniami autodestrukcyjnymi. Średni wiek pacjentów, z reguły, wynosi 20-24 lat. Transseksualizm mężczyzn jest znacznie bardziej powszechny niż transseksualizm kobiet (3:1). Opisano przypadki rodzinne oraz przypadki transseksualizmu wśród bliźniąt jednojajowych.

Natura choroby jest niejasna. Hipotezy psychiatryczne na ogół nie są obsługiwane. W pewnym stopniu wyjaśnieniem może być zależne od hormonów różnicowanie mózgu, które zachodzi równolegle z rozwojem genitaliów. Na przykład wykazano, że poziom hormonów płciowych i neuroprzekaźników w krytycznych okresach rozwoju dziecka jest powiązany z tożsamością płciową i orientacją psychospołeczną. Ponadto przyjmuje się, że genetyczną przesłanką transseksualizmu kobiet może być brak 21-hydroksylazy u matki lub płodu, spowodowany stresem prenatalnym, którego częstość jest znacznie większa u pacjentek w porównaniu z populacją ogólną.

Na przyczyny transseksualizmu można patrzeć z dwóch perspektyw.

Pierwsza pozycja- jest to naruszenie zróżnicowania płci umysłowej z powodu rozbieżności między zróżnicowaniem zewnętrznych narządów płciowych a zróżnicowaniem seksualnego centrum mózgu (prowadzącego pierwsze i pozostające w tyle za drugim zróżnicowaniem).

Druga pozycja- jest to naruszenie zróżnicowania płci biologicznej i kształtowanie się późniejszych zachowań seksualnych w wyniku defektu receptorów hormonów płciowych lub ich nieprawidłowej ekspresji. Niewykluczone, że receptory te mogą znajdować się w strukturach mózgu niezbędnych do kształtowania się późniejszych zachowań seksualnych. Należy również zauważyć, że transseksualizm jest przeciwieństwem zespołu jąder.

feminizacji, w której pacjentki nigdy nie mają wątpliwości co do swojej przynależności Płeć żeńska. Ponadto zespół ten należy odróżnić od zespołu transwestytyzmu jako problemu psychiatrycznego.

Klasyfikacje genetycznych zaburzeń rozrodu

Obecnie istnieje wiele klasyfikacji genetycznych zaburzeń rozrodu. Co do zasady uwzględniają cechy zróżnicowania płci, polimorfizm genetyczny i kliniczny w zaburzeniach rozwoju płciowego, spektrum i częstość występowania zaburzeń genetycznych, chromosomalnych, hormonalnych i inne cechy. Rozważmy jedną z najnowszych, najbardziej kompletnych klasyfikacji (Grumbach M. i in., 1998). Podkreśla następujące.

I. Zaburzenia różnicowania gonad.

Prawdziwy hermafrodytyzm.

Dysgenezja gonad w zespole Klinefeltera.

Zespół dysgenezji gonad i jego odmiany (zespół Shereshevsky'ego-Turnera).

Kompletne i niekompletne formy XX-dysgenezy i XY-dysgenezy gonad. Jako przykład rozważmy dysgenezję gonad w kariotypie 46, XY.Jeśli gen SRY determinuje różnicowanie się gonad w jądra, to jego mutacje prowadzą do dysgenezji gonad w zarodkach XY. Są to osobniki o żeńskim fenotypie, wysokim wzroście, męskiej budowie ciała i kariotypie. Mają żeńską lub podwójną budowę zewnętrznych narządów płciowych, nie ma rozwoju gruczołów sutkowych, pierwotnego braku miesiączki, słabego wzrostu włosów płciowych, niedorozwoju macicy i jajowody oraz same gonady, które są reprezentowane przez pasma tkanki łącznej zlokalizowane wysoko w miednicy małej. Często zespół ten nazywany jest czystą postacią dysgenezji gonad z kariotypem 46,XY.

II. Żeński fałszywy hermafrodytyzm.

Wywołane przez androgeny.

Wrodzona hipoplazja kory nadnerczy lub AHS. Jest to powszechna choroba autosomalna recesywna, która w 95% przypadków jest wynikiem niedoboru enzymu 21-hydroksylazy (cytochrom P45 C21). W zależności od obrazu klinicznego dzieli się na postać „klasyczną” (częstość w populacji 1:5000-10000 noworodków) i „nieklasyczną” (częstość 1:27-333). gen 21-hydroksylazy

(CYP21B) jest zmapowany na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.3). W tym locus wyizolowano dwa tandemowo zlokalizowane geny – funkcjonalnie aktywny gen CYP21B i pseudogen CYP21A, nieaktywny z powodu delecji w eksonie 3, insercji z przesunięciem ramki odczytu w eksonie 7 lub mutacji nonsensownej w eksonie 8. pseudogenu prowadzi do zaburzenia parowania chromosomów w mejozie, a w konsekwencji do konwersji genu (przeniesienia fragmentu genu aktywnego do pseudogenu) lub usunięcia części genu sensownego, co zaburza funkcję genu aktywnego. Konwersja genów odpowiada za 80% mutacji, a delecje za 20% mutacji.

Niedobór aromatazy lub mutacja genu CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), zlokalizowana jest w segmencie 15q21.1.

Przyjmowanie androgenów i syntetycznych progestagenów od matki.

Nieandrogenna, spowodowana czynnikami teratogennymi i związana z wadami rozwojowymi jelit i dróg moczowych.

III. Męski fałszywy hermafrodytyzm.

1. Niewrażliwość tkanki jądra na hCG i LH (agenezja i hipoplazja komórek).

2. wady wrodzone biosynteza testosteronu.

2.1. Wady enzymów, które wpływają na biosyntezę kortykosteroidów i testosteronu (warianty wrodzonego przerostu nadnerczy):

■ defekt STAR (lipidowa postać wrodzonego przerostu nadnerczy);

■ niedobór 3 beta-HSD (dehydrogenaza 3 betahydrokortykoidowa);

■ Niedobór genu CYP 17 (gen cytochromu P450C176) lub 17alfa-hydroksylazy-17,20-liazy.

2.2. Defekty enzymów, które przede wszystkim zakłócają biosyntezę testosteronu w jądrach:

■ niedobór CYP 17 (gen cytochromu P450C176);

■ niedobór dehydrogenazy 17 beta-hydrosteroidowej typu 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Wady wrażliwości tkanek docelowych na androgeny.

■ 2.3.1. Niewrażliwość (oporność) na androgeny:

zespół całkowitej feminizacji jąder (syndrom

Morrisa);

zespół niepełnej feminizacji jąder (choroba Reifensteina);

niewrażliwość na androgeny u fenotypowo normalnych mężczyzn.

■ 2.3.2. Wady metabolizmu testosteronu tkanki obwodowe- niedobór 5-gamma-reduktazy (SRD5A2) lub rzekomopochwowe spodziectwo krocza i moszny.

■ 2.3.3. Dysgenetyczny pseudohermafrodytyzm męski:

niepełna dysgenezja XY gonad (mutacja genu WT1) lub zespół Fraziera;

Mozaicyzm X/XY i anomalie strukturalne (Xp+, 9p-,

mutacja zmiany sensu genu WT1 lub zespół Denisa-Drasha; delecja genu WT1 lub zespół WAGR; mutacja genu SOX9 lub dysplazja kampomeliczna; mutacja genu SF1;

Feminizacja jąder sprzężona z chromosomem X lub zespół Morrisa.

■ 2.3.4. Wady syntezy, wydzielania i odpowiedzi na hormon anty-Mullerowski - zespół przetrwałego przewodu Müllera

■ 2.3.5. Dysgenetyczny męski pseudohermafrodytyzm spowodowany przez matczyne progestageny i estrogeny.

■ 2.3.6. Wywołany ekspozycją dysgenetyczny męski pseudohermafrodytyzm czynniki chemiczneśrodowisko.

IV. Niesklasyfikowane formy anomalii rozwoju seksualnego u mężczyzn: spodziectwo, podwójny rozwój genitaliów u mężczyzn XY z mCD.

GENETYCZNE PRZYCZYNY NIEPŁODNOŚCI

Genetyczne przyczyny niepłodności to: mutacje synaptyczne i desynaptyczne, nieprawidłowa synteza i montaż elementów SC (patrz płeć gametyczna powyżej).

Klasyfikacja genetycznych przyczyn niepłodności

2. Zespoły autosomalne spowodowane: translokacjami wzajemnymi i robertsonowskimi; inne rearanżacje strukturalne (w tym chromosomy markerowe).

3. Zespoły spowodowane trisomią chromosomu 21 (choroba Downa), częściowymi duplikacjami lub delecjami.

5. Aberracje chromosomowe plemników: ciężka pierwotna jądra (konsekwencje radioterapii lub chemioterapii).

6. Mutacje genów sprzężonych z Y (na przykład mikrodelecja w locus AZF).

7. Mutacje genów sprzężonych z chromosomem X: zespół niewrażliwości na androgeny; Zespoły Kalmana i Kennedy'ego. Rozważmy zespół Kalmana - wrodzone (często rodzinne) zaburzenie wydzielania gonadotropin u obu płci. Zespół jest spowodowany defektem podwzgórza, objawiającym się niedoborem hormonu uwalniającego gonadotropiny, co prowadzi do zmniejszenia produkcji gonadotropin przez przysadkę mózgową i rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Towarzyszy mu defekt nerwów węchowych i objawia się anosmią lub hiposmią. U chorych mężczyzn obserwuje się eunuchoidyzm (jądra pozostają na poziomie dojrzewania pod względem wielkości i konsystencji), brak widzenia barw, występuje wrodzona głuchota, rozszczep wargi i podniebienia, wnętrostwo oraz patologia kości ze skróceniem IV kości śródręcza. Czasem dochodzi do ginekomastii. Badanie histologiczne ujawnia niedojrzałe kanaliki nasienne wyłożone komórkami Sertoliego, spermatogoniami lub pierwotnymi spermatocytami. Komórki Leydiga są nieobecne; zamiast tego prekursory mezenchymalne rozwijają się w komórki Leydiga po podaniu gonadotropin. Postać sprzężona z chromosomem X zespołu Kalmana jest spowodowana mutacją w genie KAL1 kodującym anosminę. Białko to odgrywa kluczową rolę w migracji komórek wydzielających i wzroście nerwów węchowych do podwzgórza. Opisano również autosomalne dominujące i autosomalne recesywne dziedziczenie tej choroby.

9. Zespoły genetyczne, w których niepłodność nie jest objawem wiodącym: brak aktywności enzymów steroidogenezy (21-beta-hydroksylaza itp.); niewydolność aktywności reduktazy; niedokrwistość Fanconiego, hemochromatoza, talasemia beta, dystrofia miotoniczna, ataksja móżdżkowa z hipogonadyzmem hipogonadotropowym; Zespoły Bardeta-Biedla, Noonana, Pradera-Williego i Prune-Belliego.

Niepłodność u kobiet dzieje się z następującymi naruszeniami. 1. Zespoły gonosomalne (w tym formy mozaikowe): zespół Szereszewskiego-Turnera; dysgenezja gonad z niskim wzrostem -

kariotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; izochromosom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Dysgenezja gonad z linią komórkową z chromosomem Y: dysgenezja mieszana (45,X/46,XY); dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY (zespół Swyera); dysgenezja gonad z prawdziwym hermafrodytyzmem z linią komórkową niosącą chromosom Y lub mającą translokacje między chromosomem X a autosomami; dysgenezja gonad w zespole triplo-X (47,XXX), w tym formy mozaikowe.

3. Zespoły autosomalne spowodowane inwersjami lub translokacjami wzajemnymi i robertsonowskimi.

4. Aberracje chromosomowe w oocytach kobiet powyżej 35 roku życia, a także w oocytach kobiet z prawidłowym kariotypem, w których 20% lub więcej oocytów może mieć aberracje chromosomalne.

5. Mutacje w genach sprzężonych z chromosomem X: pełna postać feminizacji jąder; zespół łamliwego chromosomu X (FRAXA, zespół fraX); Zespół Kalmana (patrz wyżej).

Klasyfikacja ta nie uwzględnia jednak szeregu chorób dziedzicznych związanych z niepłodnością męską i żeńską. W szczególności nie obejmował heterogennej grupy chorób, które łączy wspólna nazwa „autosomalny recesywny zespół Kartagenera”, czy zespół unieruchomienia rzęsek komórek nabłonka rzęskowego górnych dróg oddechowych, wici plemników, włókienek kosmki jajowodów. Na przykład do tej pory zidentyfikowano ponad 20 genów, które kontrolują tworzenie wici plemników, w tym szereg mutacji genów

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Zespół ten charakteryzuje się obecnością rozstrzeni oskrzeli, zapalenia zatok, całkowitym lub częściowym odwróceniem funkcji narządów wewnętrznych, wadami rozwojowymi kości klatki piersiowej, wrodzonymi wadami serca, niewydolnością poliendokrynną, infantylizmem płucnym i sercowym. Mężczyźni i kobiety z tym zespołem są często, ale nie zawsze, bezpłodni, ponieważ ich niepłodność zależy od stopnia uszkodzenia aktywności ruchowej wici plemników lub włókien kosmków jajowodu. Ponadto pacjenci mają wtórnie rozwinięty brak węchu, umiarkowany ubytek słuchu i polipy nosa.

WNIOSEK

Jako integralna część ogólnego genetycznego programu rozwoju, ontogeneza narządów układu rozrodczego jest procesem wielokierunkowym, niezwykle wrażliwym na działanie szerokiego spektrum czynników mutagennych i teratogennych, powodujących rozwój dziedzicznych i choroby wrodzone, zaburzenia rozrodu i bezpłodność. Dlatego ontogeneza narządów układu rozrodczego jest najbardziej wyraźnym przejawem wspólności przyczyn i mechanizmów rozwoju i powstawania zarówno prawidłowych, jak i patologicznych funkcji związanych z głównymi systemami regulacyjnymi i ochronnymi organizmu.

Charakteryzuje się szeregiem cech.

W sieci genów biorących udział w ontogenezie układu rozrodczego człowieka znajduje się: w organizmie kobiety - 1700 + 39 genów, w ciele mężczyzny - 2400 + 39 genów. Niewykluczone, że w najbliższych latach cała sieć genowa narządów układu rozrodczego zajmie drugie miejsce pod względem liczby genów po sieci neuroontogenezy (gdzie genów jest 20 tys.).

Działanie poszczególnych genów i kompleksów genów w obrębie tej sieci genowej jest ściśle związane z działaniem hormonów płciowych i ich receptorów.

KATEGORIE

Ekranizacja

USG kończyn

Rodzaje ultradźwięków

USG jamy brzusznej

USG klatki piersiowej

POPULARNE ARTYKUŁY

	Negacja nie z czasownikami (w formie osobowej, w bezokoliczniku, w formie gerunda) jest zapisywana osobno: nie bierz, nie było, nie wiedząc, powoli
	Prezentacja, przedstaw główne cechy filozofii renesansu
	Styl fikcyjny
	Dzieci ziemi Prezentacja Jesteśmy dziećmi ziemi dla ogrodu
	Prezentacja na temat barier w komunikacji, praca została wykonana przez uczniów.Bez komunikacji zamykamy się w sobie.

2023 „kingad.ru” - badanie ultrasonograficzne narządów ludzkich