Problemet e grave, ose pse mjeku ju kërkon të hani më shumë. Intoksikimi me barna - trajtimi me barna që përmbajnë folinat dinatriumi

Dinatriumi folinat - substancë aktive, antidot ndaj antagonistëve acid folik, përdoret për trajtimin e helmimeve nga disa barna, për shembull, metotreksat.

efekt farmakologjik

Acidi folik është jashtëzakonisht substancë e rëndësishme rregullimin e proceseve sasi të konsiderueshme proceset biokimike, të cilat kanë një rol të rëndësishëm metabolik. Në veçanti, ai merr pjesë në reaksionet e biosintezës bazat purine, nukleotide pirimidine dhe përbërës të tjerë biologjikisht aktivë, pa të cilët është e pamundur të imagjinohet punë normale shumica dërrmuese e organizmave të gjallë.

Antagonistët e acidit folik shpesh formojnë bazën e efektit terapeutik tek pacienti në prani të sëmundjeve të tilla si leuçemia akute, neoplazite malinje organet sistemi i tretjes, kanceri i mitrës dhe disa sëmundje të tjera.

Dinatriumi folinati, duke qenë një derivat i acidit folik, është në gjendje të zvogëlojë efektin e antagonistëve të kësaj substance në trup, duke ndihmuar në rivendosjen e reaksioneve të sintezës së acidit nukleik, duke rimbushur mungesën e kësaj biologjikisht. komponent aktiv, duke shtypur efektet toksike të disa përbërjeve medicinale.

Në administrim intravenoz, nën ndikimin e disa enzimave, folinati i natriumit shndërrohet në acid 5-metiltetrahidrofolik, i cili është një metabolit aktiv.

Në reaksione të mëtejshme, acidi 5-metiltetrahidrofolik shndërrohet në acid folik, i cili përfshihet në grupin përkatës dhe dërgohet për të plotësuar nevojat aktuale të trupit.

Në procesin e konvertimit të folinatit të dinatriumit, sintetizohen metabolitë të tjerë që nuk kanë aktivitet të theksuar biokimik, të cilët ekskretohen përmes organeve të sistemit ekskretues.

Folinati i natriumit depërton shpejt në shumicën e barrierave të indeve. Prania e kësaj substance përcaktohet në Qumështi i gjirit, lëngu amniotik dhe hematoencefalik. Kjo rrethanë vendos kufizime serioze në përdorimin e barnave që përmbajnë këtë komponent.

Substanca medicinale nuk është e prirur për grumbullim (akumulim). Për shkak të kësaj, rastet e mbidozimit të folinatit të dinatriumit nuk janë regjistruar. Për më tepër, nuk ka të dhëna për praninë e efekteve toksike në trupin e pacientit.

Indikacionet për përdorim

Ilaçet përshkruhen në rastet e mëposhtme:

Trajtimi i intoksikimit të trupit me metotreksat, pirimetaminë dhe antagonistë të tjerë të acidit folik;
Parandalimi i dehjes së trupit me antagonistë të acidit folik;
Si pjese trajtim kompleks sëmundje individuale onkologjike.

Përdorimi i barnave që përmbajnë folinat dinatriumi është i mundur vetëm pas një ekzaminimi gjithëpërfshirës të pacientit. Përdorimi i mjeteve të tilla duhet të kryhet vetëm me pjesëmarrjen e specialist me përvojë.

Kundërindikimet për përdorim

Përshkrimi i barnave farmaceutike është i papranueshëm në prani të kushteve të mëposhtme:

Kushtet anemike, të cilat bazohen në mungesën e cianokobalaminës;
Shtatzënia dhe laktacioni.

Përveç kësaj, ilaçi është kundërindikuar për intolerancës individuale.

Aplikimi dhe dozimi

Ilaçet janë të disponueshme në formën e solucioneve dhe duhet të administrohen në mënyrë intravenoze me bolus ose infuzion. Doza duhet të llogaritet në bazë të indikacioneve për përdorim dhe ashpërsisë së gjendjes së pacientit. Si rregull, për këtë duhet të përdoren tabela të veçanta, duke marrë parasysh përmbajtjen e metotreksatit në plazmën e gjakut të pacientit.

Në mënyrë tipike, doza e rekomanduar është nga 100 deri në 500 miligramë të barit për 1 metër katror lëkurën. Në raste jashtëzakonisht të rënda, doza mund të jetë deri në 15 gram. Kohëzgjatja e trajtimit përcaktohet nga mjeku.

Efekte anësore

Për shkak të mungesës së toksicitetit, përgatitjet folinate të natriumit nuk kanë pothuajse asnjë efekt anësor. Në mjaft në raste të rralla zhvillimi i mundshëm reaksione alergjike si skuqje të lëkurës, manifestime anafilaktike dhe kështu me radhë.

Ndodhin edhe më rrallë çrregullime dispeptike në formën e diarresë, nauzesë, të vjellave, fryrjes së barkut, gjëmimit në stomak dhe dhimbjes difuze.

udhëzime të veçanta

Përshkrimi i barnave duhet të kryhet sa më shpejt që të jetë e mundur pas diagnostikimit të helmimit me antagonistë të acidit folik. Me efektet toksike të zgjatura të metotreksatit, efektiviteti i barnave zvogëlohet ndjeshëm.

Në pacientët që marrin trajtim antiepileptik, frekuenca e krizave mund të rritet. Kjo është për shkak të një rënie të përqendrimit antikonvulsantët në gjak. Nëse është e nevojshme, mjeku që merr pjesë duhet të përditësojë dozën e barnave përkatëse.

Administrimi i barit duhet të kombinohet me hidratimin e pacientit. Në mënyrë tipike, rekomandohet të jepen tre litra lëngje në ditë, të cilat duhet të ndihmojnë në eliminimin e acidifikimit të urinës dhe eliminimin e shpejtë të antagonistëve të acidit folik.

Preparate që përmbajnë folinat dinatriumi

Kjo substancë gjendet në vijim agjentët farmakologjikë: Acidi folinik,.

konkluzioni

Folëm se si dhe si trajtohet dehja nga droga - trajtimi me barna që përmbajnë folinat dinatriumi. Trajtimi i helmimit me metotreksat, siç u përmend më herët, duhet të kryhet sa më shpejt që të jetë e mundur. Vetëm në këtë rast efektet toksike do të shprehet minimalisht dhe në shumicën e rasteve do të jetë e mundur të shmanget pasoja të rënda dehje.

Ji i shendetdhem!

Tatyana, www.site
Google

- Të dashur lexues tanë! Ju lutemi, theksoni gabimin që keni gjetur dhe shtypni Ctrl+Enter. Na shkruani se çfarë nuk shkon atje.
- Ju lutemi lini komentin tuaj më poshtë! Ne ju pyesim! Duhet të dimë mendimin tuaj! Faleminderit! Faleminderit!

Antagonistët e folatit

Metotreksat(Metotreksat) - një analog i acidit folik; frenon në mënyrë të pakthyeshme reduktazën dihidrofolat dhe kështu prish shndërrimin e acidit dihidrofolik në acid tetrahidrofolik. Në këtë drejtim, formimi i bazave purine dhe timidilati dhe, në përputhje me rrethanat, sinteza e ADN-së dhe ndarja e qelizave janë ndërprerë. Metotreksati ka veti antitumorale, imunosupresive dhe anti-inflamatore.

Metotreksati përshkruhet me gojë, intravenoz dhe intramuskular për kancerin Vezika urinare, korionepitelioma e mitrës, akute leucemia limfoblastike. Në doza relativisht të ulëta, metotreksati përdoret për artrit rheumatoid si një agjent anti-inflamator dhe imunosupresiv.

Efekte anësore metotreksat:

– stomatiti ulceroz;

– gastrit;

– diarre;

– shtypje palca e eshtrave(leukopeni, trombocitopeni);

– nefrotoksiciteti.

Për të zvogëluar efektet anësore të metotreksatit, është përshkruar folinat kalciumi(Folinati i kalciumit; kalciumi leucovorin; faktori citrovorum; acidi folinik; Ν-5-formiltetrahidrofolat) është një antidot për antagonistët e acidit folik, i cili në prani të metotreksatit mund të shndërrohet në koenzima pa e shndërruar acidin dihidrofolik në tetrahidrofolat. Meqenëse qelizat normale, ndryshe nga qelizat e tumorit, janë në gjendje të përqendrojnë acidin folinik, qëllimi i folinatit të kalciumit është të parandalojë vdekjen e qelizave jo tumorale nga efekt toksik metotreksat; parandalon efektin frenues në palcën e eshtrave. Në sfondin e folinatit të kalciumit, është e mundur të rritet doza e metotreksatit. Folinati i kalciumit përdoret në mënyrë intramuskulare ose intravenoze.

Analogët e purinës

Merkaptopurina(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) është një tioanalog i hipoksantinës, i cili është një pararendës i adeninës dhe guaninës. Konkuron me hipoksantinën dhe guaninën për hipoksadenin guaninë fosforiboziltransferazën dhe kështu prish sintezën e nukleotideve. Ilaçi përshkruhet me gojë për leucemia akute, leucemia mieloide kronike, korionepitelioma e mitrës.

Tioguaninë(Tioguanine) – antimetabolit purine; struktura dhe mekanizmi i veprimit të tij janë të ngjashëm me merkaptopurinën. Ka një efekt selektiv në qelizat e palcës së eshtrave. Përshkruhet nga goja për leuçeminë akute, eritreminë.

Efekte anesore mercaptopurina dhe tioguanina - shtypja e palcës së eshtrave.

Fludarabina(Fludarabina) frenon polimerazën e ADN-së dhe prish sintezën e ADN-së. Frenon ARN polimerazën dhe prish sintezën e proteinave. Administrohet në mënyrë intravenoze për leuçeminë limfocitare kronike.

Analogët e pirimidinës

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) konvertohet në 5-fluorodeoksiuridin monofosfat në qelizat e tumorit, i cili frenon sintetazën timidilate dhe kështu prish sintezën e ADN-së. Fluorouracil administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e ezofagut, stomakut, pankreasit, zorrës së trashë dhe rektumit dhe qafës së mitrës.

Efektet anësore: shtypja e palcës së eshtrave, ulçera e mukozës së gojës dhe e traktit gastrointestinal.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – prodrogë; në trup ai shndërrohet në 5-fluorouracil, i cili frenon sintetazën timidilate dhe sintetazën e uracilit të përfshirë në sintezën e acideve nukleike. Ilaçi përshkruhet nga goja për kancerin e stomakut, zorrës së trashë dhe rektumit.

Kapecitabinë(Kapecitabina) në indet tumorale nën ndikimin e timidinës fosforilazës shndërrohet në 5-fluorouracil, aktiviteti i të cilit në tumor është 4 herë më i lartë se në indet e shëndetshme. Përshkruhet nga goja për kancerin e gjirit dhe zorrës së trashë.

Citarabina(Citarabine) – arabinozid i citozinës. Inhibon polimerazën e ADN-së. Ka një efekt të theksuar në leukocitet (fosforilimi i citarabinës ndodh më intensivisht në mieloblaste, limfoblaste dhe limfocitet). Administrohet në mënyrë intravenoze për leuçeminë akute dhe limfogranulomatozën.

Antagonistët e biosintezës dhe përdorimit të acidit folik janë të njohur. Rreth historisë së zbulimit të sulfonamideve antibakteriale - përfaqësues tipik antagonistët e biosintezës së tij, të përmendur tashmë në seksion. 2.1 dhe 6.3.1.

Në vitin 1940, Woods tregoi se efekti antibakterial i streptocidit përcaktohet nga konkurrenca e tij me metabolitin natyror, acidin para-aminobenzoik (PAB) (9.7). Më pas u zbulua se ky proces ndodh në vendin e enzimës dihidrofolat sintetazë, e cila përdor PAB për të ndërtuar molekulën e acidit dihidrofolik (2.14).

Enzima e gabon streptocidin për substratin e saj normal për shkak të ngjashmërisë së madhe të strukturës së tyre elektronike dhe hapësinore. PAB ka pKa=4.9 dhe nuk është

një jon bipolar amfoterik, si glicina; me sa duket biologjikisht formë aktive- anioni i tij (9.7). Streptocidi - dukshëm më shumë acid i dobët(pKa=10.3) dhe prandaj është pak i jonizuar në vlerat fiziologjike pH. Amino-grupet parësore të të dy substancave janë të dobëta bazë (pKa 2.5 dhe 2.6, respektivisht) dhe janë jojonizues në fiziologjik vlerat aktive pH. Madhësitë e anionit PAB (2.12) dhe molekulës së streptocidit jo të jonizuar (2.13) janë pothuajse të njëjta. Të dyja molekulat janë të sheshta në të dyja, grupi amino primar është në pozicionin para në raport me grupin e tërheqjes së elektroneve. Kështu, faktet e listuara tregojnë një shkallë të lartë ngjashmërie midis dy molekulave dhe, për rrjedhojë, mundësinë e manifestimit aktiviteti biologjik molekulë analoge. Madhësitë e treguara të substancave në diskutim ndryshojnë pak gjatë jonizimit.

Acidi para-amiobenzoik (PAB)

Pas futjes së streptocidit (9.2) në praktikën klinike Janë bërë përpjekje për të modifikuar molekulën e saj për të krijuar më shumë analoge aktive. U zbulua se më të përshtatshmet për këtë qëllim janë ato sulfonamide në të cilat radikali R në molekulë (9.8) është një unazë heterociklike. Bell dhe Roblin (1942) treguan se kjo rrit shkallën e jonizimit të acidit dhe se sulfonamidet, plotësisht të jonizuara në pH 7, dhe për këtë arsye më të ngjashme me PAB, janë agjentët më të fuqishëm antibakterialë (Seksioni 10.5). Sulfonamidet që nuk janë të afta për jonizimin e acidit mund të kenë gjithashtu një efekt antibakterial (për shembull, difenilsulfon, sulgin), por është gjithmonë shumë më i dobët se ai i sulfonamideve lehtësisht të jonizuara. Pra, përqendrimi minimal frenues i sulfazinës në lidhje me E. coli është 1.02 µmol/l, që është afërsisht. 100 herë më e ulët se streptocidi. Kjo është në përputhje me lehtësinë më të madhe të jonizimit të sulfazinës (pKa = 6.5), 75% e së cilës shndërrohet në anion në pH 7. Në të gjitha këto sulfonamide të zëvendësuara me N, radikali R i lidhur me atomin e azotit zhvendoset jashtë rrafshin e pjesës tjetër të molekulës dhe, për rrjedhojë, nuk mund të shërbejë si pengesë për përthithjen e saj në receptorin, i zënë normalisht nga anioni PAB (9.7).

Selektiviteti veprim antibakterial sulfonamidet janë për faktin se gjitarët nuk janë në gjendje të sintetizojnë acidin dihidrofolik dhe ta marrin atë nga ushqimi. Ne te njejten kohe bakteret patogjene nuk mund të thithin acidin dihidrofolik ekzogjen dhe për këtë arsye janë të prekshëm ndaj veprimit të sulfonamideve, të cilat pengojnë sintezën e tij.

Sulfapiridina, sulfonamidi i parë me një zëvendësues heterociklik, u zëvendësua shpejt nga sulfatiazoli, i cili nga ana tjetër u zëvendësua nga tre sulfopirimidina të tjera selektive të paraqitura në Tabelën. 2.5 (vëll. 1). Këto barna orale janë përdorur gjerësisht në trajtimin e numer i madh infeksionet bakteriale.

Aktualisht, sulfonamidet antibakteriale zakonisht përdoren si uroantiseptikë, për shembull, për sëmundjet e shkaktuara nga E. coli dhe Proteus mirabilis. Ato gjithashtu përshkruhen për nokardiozën e mushkërive ose këmbëve, trakomën e syrit, limfogranuloma venereum dhe dermatitin herpetik. Rëndësia e tyre për parandalimin është e madhe infeksionet streptokokale në pacientët e predispozuar për to, si dhe për të parandaluar rikthimet e inflamacionit reumatizmale.

Sulfonamidet antibakteriale mund të ndahen në dy klasa kryesore: (a) eliminohen shpejt nga trupi dhe (b) qarkullojnë në qarkullimin e gjakut për një kohë të gjatë. Komponimet më të përdorura të klasës (a): 1) sulfazina, M"-(pirimidin-2-il) sulfonamidi (9.9), është në fakt përbërja standarde me të cilën krahasohen të gjithë të tjerët (sfera e zbatimit të saj zgjerohet me aftësia e tij për të depërtuar në përqendrime terapeutike në lëngu cerebrospinal); 2) medikament sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)sulfanilamid gamë të gjerë veprim, i karakterizuar nga një përqendrim më i lartë në urinë në krahasim me sulfadiazinën; 3) sulfametoksazoli (9.11), i cili ka një gjysmë jetë mjaft të gjatë për këtë klasë, është një nga barnat më të mira, për shkak të sinergjisë së tij me trimetoprim (seksioni 9.6); 4) sulfacitina (9.12) dhe 5) sulfametizoli (9.13) janë më të preferuarat si uroantiseptikë për shkak të gjysmëjetës së tyre të shkurtër në qarkullimin e gjakut dhe mungesës së akumulimit specifik.

Sulfonamidet e klasës (a), si dhe derivatet e tyre acetil, në të cilat ato gjithmonë shndërrohen të paktën pjesërisht, duhet të ekskretohen shpejt nga trupi dhe, në përputhje me rrethanat, të kenë tretshmëri të lartë në urinë. Përdorimi i barnave që nuk i plotësojnë këto kërkesa mund të përbëjë një kërcënim për jetën e pacientëve. Kështu, në vitet '40 u raportuan shumë vdekje për shkak të bllokadës së veshkave të shkaktuar nga marrja e sulfatiazolit. Probleme të këtij lloji nuk lindin me sulfonamidet e klasës (b), d.m.th përqëndrim të lartë të cilat qëndrojnë në gjak për aq kohë sa një dozë e vetme shpesh është e mjaftueshme për të arritur një efekt. Disavantazhi kryesor i këtyre barnave është kohëzgjatja e simptomave që ato shkaktojnë. reaksione negative, ndonjëherë deri në disa ditë. Reagimet negative më të rrezikshme ndaj këtyre barnave janë sindroma Stevens-Jones dhe eritremia e shumëfishtë, të cilat, edhe pse të rralla, mund të jenë fatale. Më i përdorur gjerësisht barnat e mëposhtme kjo klasë: 1) sulfapiridazinë (9.14)-N"- (6-metoksipiridazinë-3-

yl) sulfanilamid; 2) sulfametoksidiazine, N"-(5-metoksipirimidin-2-il) sulfanilamid; 3) sulfametopirazine, N"-(3-Metoksipirazin-2-il) sulfanilamid (9.15); 4) sulfadimetoksinë, 1M"-(3,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid; 5) sulfadoksinë, N"-(5,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid - një nga sulfonamidet më pak toksike, të përdorur gjerësisht së bashku me një diaminopirimidinë për të arritur bllokimin sekuencial (seksioni 9.6). Përveç kësaj, në raste të veçanta përdoret: sulfazina argjendi (nga jashtë për djegie të rënda), sulfacetamid natriumi (9.16) ( infeksionet e syve), sulfapiridinë ( dermatiti herpetik), sulfazalazina (koliti) dhe ftalilsulfatiazoli (para operacioneve për të shtypur florën intestinale).

Faktorët që përcaktojnë shpërndarjen e barnave sulfonamide diskutohen në Sekt. 10.5.

Ka shumë analoge të njohur të PAB që nuk janë sulfonamide. Nga këto, më i përdoruri është diafenilsulfoni (9.17), ilaçi kryesor për trajtimin e lebrës. Disa nga barnat e këtij lloji nuk përmbajnë një atom squfuri, por kanë ngjashmërinë e nevojshme hapësinore dhe elektronike me PAB. Për shembull, futja e një atomi klori në pozicionin 2 ose 3 të PAB rezulton në formimin e një antagonisti aktiv të PAB. Diaminobenzil (2.15) është një ilaç antibakterial disa herë më aktiv se streptocidi, por efekti i tij është i kthyeshëm nën ndikimin e PAB. Përveç kësaj, acidi para-aminobenzolarsonik - atoksil (6.2) ka një efekt tipik sulfonamid. Edhe pse në përgjithësi acidet e arsenikut nuk janë barna antibakteriale, atoksili është një përjashtim, pasi është mjaft afër PAB si në parametrat gjeometrikë ashtu edhe elektronikë dhe mund të jetë konkurrent i tij.

o=s=o

Deafenilsulfon

Në mënyrë që një substancë të ndërveprojë me dihidrofolat sintetazën në vend të PAB, janë të nevojshme dy kushte. Substanca e parë dhe shumë thelbësore duhet të përmbajë një grup amino aromatik primar. Në pozicionin para, në vend të një grupi N, mund të futen vetëm ato që do të shpërbëhen lehtësisht në trup dhe do të çlirojnë grupin primar amino. Është e qartë se grupet azo ose grupet azometinike, ndryshe nga grupet acilamino ose alkilamino, ndahen në këtë mënyrë, për shembull, në sulfahrizoidinë (3.30). Kushti i dytë është që molekula duhet të përmbajë një grup të ngarkuar negativisht të vendosur në pozicionin para ndaj grupit amino dhe në të njëjtën distancë si në PAB. Rëndësia e distancës ndërmjet grupit amino dhe elektronegativ për shfaqjen e vetive antagoniste mund të ilustrohet me shembullin e 4-amino-4"-sulfonamidodifenilit (9.18), i cili nuk i posedon këto veti.

Mafenide (4-aminometilbenzensulfonamide) (9.19), sipas formula strukturore që i ngjan streptocidit, është një substancë shumë bazike me veprimtari specifike Nga
në lidhje me Clostridia (duke shkaktuar gangrenë gazi). Ilaçi nuk është një antagonist i PAB dhe nuk duket se luan ndonjë rol në metabolizmin e acidit folik.

Shumë nga barnat e përdorura zakonisht që përmbajnë grupe sulfonamide nuk klasifikohen si agjentë antibakterialë, sepse gjatë krijimit të tyre nuk u përpoqën për një analogji me PAB; disa prej tyre janë diuretikë (seksioni 9.4.7), të tjerët janë agjentë antidiabetikë (seksioni 12.4).

Antagonistët e biosintezës dhe përdorimit të acidit folik janë të njohur. Historia e zbulimit të sulfonamideve antibakteriale, përfaqësuesit tipikë të antagonistëve të biosintezës së tij, është diskutuar tashmë në seksion. 2.1 dhe 6.3.1.

Në vitin 1940, Woods tregoi se efekti antibakterial i streptocidit përcaktohet nga konkurrenca e tij me metabolitin natyror, acidin para-aminobenzoik (PAB) (9.7). Më pas u zbulua se ky proces ndodh në vendin e enzimës dihidrofolat sintetazë, e cila përdor PAB për të ndërtuar molekulën e acidit dihidrofolik (2.14).

Enzima e gabon streptocidin për substratin e saj normal për shkak të ngjashmërisë së madhe të strukturës së tyre elektronike dhe hapësinore. PAB ka pK a = 4.9 dhe nuk është një jon bipolar amfoterik, si glicina; Me sa duket, forma biologjikisht aktive është anioni i tij (9.7). Streptocidi është një acid dukshëm më i dobët (pK a = 10.3) dhe për këtë arsye është i jonizuar dobët në vlerat fiziologjike të pH. Amino-grupet parësore të të dy substancave janë pak bazike (pKa 2.5 dhe 2.6, përkatësisht) dhe të neojonizuar në vlerat e pH fiziologjikisht aktive. Madhësitë e anionit PAB (2.12) dhe molekulës së streptocidit jo të jonizuar (2.13) janë pothuajse të njëjta. Të dy molekulat janë të sheshta në të dyja, grupi amino primar është në pozicionin para në lidhje me grupin e tërheqjes së elektroneve. Kështu, faktet e listuara tregojnë një shkallë të lartë ngjashmërie midis dy molekulave dhe, për rrjedhojë, mundësinë që molekula analoge të shfaqë aktivitet biologjik. Madhësitë e treguara të substancave në diskutim ndryshojnë pak gjatë jonizimit.

Pas futjes së streptocidit (9.2) në praktikën klinike, u bënë përpjekje për të modifikuar molekulën e tij për të krijuar analoge më aktive. U zbulua se më të përshtatshmet për këtë qëllim janë ato sulfonamide në të cilat radikali R në molekulën (9.8) është një 7-unazë heterociklike. Bell dhe Roblin (1942) treguan se kjo rrit shkallën e jonizimit të acidit dhe se sulfonamidet, plotësisht të jonizuara në pH 7, dhe për këtë arsye më të ngjashme me PAB, janë agjentët më të fuqishëm antibakterialë (Seksioni 10.5). Sulfonamidet që nuk janë të afta për jonizimin e acidit mund të kenë gjithashtu një efekt antibakterial (për shembull, difenilsulfon, sulgin), por është gjithmonë shumë më i dobët se ai i sulfonamideve lehtësisht të jonizuara. Pra, përqendrimi minimal frenues i sulfazinës në lidhje me E. coli është 1.02 µmol/l, që është afërsisht. 100 herë më e ulët se streptocidi. Kjo është në përputhje me lehtësinë më të madhe të jonizimit të sulfazinës (pKa = 6.5), 75% e së cilës shndërrohet në anion në pH 7. Në të gjitha këto sulfonamide të zëvendësuara me N, radikali R i lidhur me atomin e azotit zhvendoset jashtë rrafshin e pjesës tjetër të molekulës dhe, për rrjedhojë, nuk mund të shërbejë si pengesë për përthithjen e saj në receptorin, i zënë normalisht nga anioni PAB (9.7).

Selektiviteti i veprimit antibakterial të sulfonamideve është për shkak të faktit se gjitarët nuk janë në gjendje të sintetizojnë acidin dihidrofolik dhe ta marrin atë nga ushqimi. Në të njëjtën kohë, bakteret patogjene nuk mund të thithin acidin dihidrofolik ekzogjen dhe, për rrjedhojë, janë të prekshme ndaj veprimit të sulfonamideve, të cilat pengojnë sintezën e tij.

Sulfapiridina, sulfonamidi i parë me një zëvendësues heterociklik, u zëvendësua shpejt nga sulfatiazoli, i cili nga ana tjetër u zëvendësua nga tre sulfopirimidina të tjera selektive të paraqitura në Tabelën. 2.5 (vëll. 1). Këto barna orale janë përdorur gjerësisht në trajtimin e një numri të madh infeksionesh bakteriale.

Aktualisht, sulfonamidet antibakteriale përdoren zakonisht si uroantiseptikë, për shembull, për sëmundjet e shkaktuara nga E. coli dhe Proteus mirabilis. Ato gjithashtu përshkruhen për nokardiozën e mushkërive ose këmbëve, trakomën e syrit, limfogranuloma venereum dhe dermatitin herpetik. Rëndësia e tyre është e madhe për parandalimin e infeksioneve streptokoksike tek pacientët e predispozuar për to, si dhe për parandalimin e rikthimeve të inflamacionit reumatizmale.

Sulfonamidet antibakteriale mund të ndahen në dy klasa kryesore: (a) eliminohen shpejt nga trupi dhe (b) qarkullojnë në qarkullimin e gjakut për një kohë të gjatë. Komponimet më të përdorura të klasës (a): 1) sulfazina, N"-(pirimidin-2-il) sulfonamidi (9.9), është në fakt përbërja standarde me të cilën krahasohen të gjithë të tjerët (sfera e zbatimit të saj zgjerohet me aftësia e tij për të depërtuar në përqendrime terapeutike në lëngun cerebrospinal; urina në krahasim me sulfadiazinën; 3) sulfametoksazoli (9.11), i cili ka një gjysmë jetë mjaft të gjatë për këtë klasë, është një nga barnat më të mira për shkak të sinergjisë së tij me trimetoprim (seksioni.

9.6); 4) sulfacitina (9.12) dhe 5) sulfametizoli (9.13) janë më të preferuarat si uroantiseptikë për shkak të gjysmëjetës së tyre të shkurtër në qarkullimin e gjakut dhe mungesës së akumulimit specifik.

Streptocidi (anion) (R=H)

në formulën (9.8):

Sulfonamidet e klasës (a), si dhe derivatet e tyre acetil, në të cilat ato gjithmonë shndërrohen të paktën pjesërisht, duhet të ekskretohen shpejt nga trupi dhe, në përputhje me rrethanat, të kenë tretshmëri të lartë në urinë. Përdorimi i barnave që nuk i plotësojnë këto kërkesa mund të përbëjë një kërcënim për jetën e pacientëve. Kështu, në vitet '40 u raportuan shumë vdekje për shkak të bllokadës së veshkave të shkaktuar nga marrja e sulfatiazolit. Probleme të këtij lloji nuk lindin me sulfonamidet e klasës (b), d.m.th., me ato, përqendrimet e larta të të cilave në gjak mbeten për aq kohë sa një dozë e vetme shpesh është e mjaftueshme për të arritur një efekt. Disavantazhi kryesor i këtyre barnave është kohëzgjatja e reaksioneve negative që ato shkaktojnë, ndonjëherë deri në disa ditë. Reagimet negative më të rrezikshme ndaj këtyre barnave janë sindroma Stevens-Jones dhe eritremia e shumëfishtë, të cilat, edhe pse të rralla, mund të jenë fatale. Barnat më të përdorura të kësaj klase janë: 1) sulfapiridazina (9.14) - N"-(6-metoksipiridazin-3-il) sulfanilamide; 2) sulfa metoksi diazinë, N"- (5-metoksipirimidin-2-il) sulfonamide ; 3) sulfametopirazinë, N"-(3-Me-toksipirazin-2-il) sulfonamid (9.15); 4) sulfadimetok

syn, N"-(3,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid; 5) sulfadoksina, N"-(5,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid - një nga sulfonamidet më pak toksike, i përdorur gjerësisht në lidhje me diaminopirimidine për të arritur bllokimin sekuencial (seksioni 9.6). Përveç kësaj, në raste të veçanta përdoren: sulfazina e argjendit (nga jashtë për djegie të rënda), sulfacetamidi i natriumit (9.16) (infeksionet e syve), sulfapiridina (dermatiti herpetik), sulfasalazina (koliti) dhe ftalilsulfatiazoli (para operacioneve për të shtypur testin e florës. ).

Faktorët që përcaktojnë shpërndarjen e barnave sulfonamide diskutohen në Sekt. 10.5.

Ka shumë analoge të njohur të PAB që nuk janë sulfonamide. Nga këto, më i përdoruri është diafenilsulfoni (9.17), ilaçi kryesor për trajtimin e lebrës. Disa nga barnat e këtij lloji nuk përmbajnë një atom squfuri, por kanë ngjashmërinë e nevojshme hapësinore dhe elektronike me PAB. Për shembull, futja e një atomi klori në pozicionin 2 ose 3 të PAB rezulton në formimin e një antagonisti aktiv të PAB. Diaminobenzil (2.15) është një ilaç antibakterial disa herë më aktiv se streptocidi, por efekti i tij është i kthyeshëm nën ndikimin e PAB. Përveç kësaj, acidi para-aminobenzolarsonik - atoksil (6.2) ka një efekt tipik sulfonamid. Edhe pse në përgjithësi acidet e arsenikut nuk janë barna antibakteriale, atoksili është një përjashtim, pasi është mjaft afër PAB si në parametrat gjeometrikë ashtu edhe elektronikë dhe mund të jetë konkurrent i tij.

Në mënyrë që një substancë të ndërveprojë me dihidrofolat sintetazën në vend të PAB, janë të nevojshme dy kushte. Substanca e parë dhe shumë thelbësore duhet të përmbajë një grup amino aromatik primar. Në pozicionin para, në vend të një grupi N, mund të futen vetëm ato që do të shpërbëhen lehtësisht në trup dhe do të çlirojnë grupin primar amino. Është e qartë se grupet azo ose grupet azometinike, ndryshe nga grupet acilamino ose alkilamino, ndahen në këtë mënyrë, për shembull, në sulfahrizoidinë (3.30). Kushti i dytë është që molekula duhet të përmbajë një grup të ngarkuar negativisht të vendosur në pozicionin para ndaj grupit amino dhe në të njëjtën distancë si në PAB. Rëndësia e distancës ndërmjet grupit amino dhe elektronegativ për shfaqjen e vetive antagoniste mund të ilustrohet me shembullin e 4-amino-4"-sulfonamidodifenilit (9.18), i cili nuk i posedon këto veti.

Mafenidi (4-aminometilbenzensulfonamid) (9.19), formula strukturore e të cilit i ngjan streptocidit, është një substancë shumë bazë me aktivitet specifik në

kundër Clostridia (që shkakton gangrenë gazore). Ilaçi nuk është një antagonist i PAB dhe nuk duket se luan ndonjë rol në metabolizmin e acidit folik.

Shumë nga ilaçet e përdorura gjerësisht që përmbajnë grupe sulfonamide nuk janë agjentë antibakterialë, pasi gjatë krijimit të tyre ata nuk u përpoqën për analogji me PAB; disa prej tyre janë diuretikë (seksioni 9.4.7), të tjerët janë agjentë antidiabetikë (seksioni 12.4).

Metotreksat(Metotreksat) - një analog i acidit folik; frenon në mënyrë të pakthyeshme reduktazën dihidrofolat dhe kështu prish shndërrimin e acidit dihidrofolik në acid tetrahidrofolik. Në këtë drejtim, formimi i bazave purine dhe timidilati dhe, në përputhje me rrethanat, sinteza e ADN-së dhe ndarja e qelizave janë ndërprerë. Metotreksati ka veti antitumorale, imunosupresive dhe anti-inflamatore.

Metotreksati përshkruhet oral, intravenoz dhe intramuskular për kancerin e fshikëzës, korionepitelioma e mitrës dhe leuçeminë limfoblastike akute. Në doza relativisht të ulëta, metotreksati përdoret për artritin reumatoid si një agjent anti-inflamator dhe imunosupresiv.

Efektet anësore të metotreksatit:

– stomatiti ulceroz;

– gastrit;

– diarre;

– shtypja e palcës së eshtrave (leukopeni, trombocitopeni);

– nefrotoksiciteti.

Për të zvogëluar efektet anësore të metotreksatit, është përshkruar folinat kalciumi(Folinati i kalciumit; kalciumi leucovorin; faktori citrovorum; acidi folinik; Ν-5-formiltetrahidrofolat) është një antidot për antagonistët e acidit folik, i cili në prani të metotreksatit mund të shndërrohet në koenzima pa e shndërruar acidin dihidrofolik në tetrahidrofolat. Meqenëse qelizat normale, ndryshe nga qelizat e tumorit, janë në gjendje të përqendrojnë acidin folinik, qëllimi i folinatit të kalciumit është të parandalojë vdekjen e qelizave jo tumorale nga efektet toksike të metotreksatit; parandalon efektin frenues në palcën e eshtrave. Në sfondin e folinatit të kalciumit, është e mundur të rritet doza e metotreksatit. Folinati i kalciumit përdoret në mënyrë intramuskulare ose intravenoze.

Analogët e purinës

Merkaptopurina(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) është një tioanalog i hipoksantinës, i cili është një pararendës i adeninës dhe guaninës. Konkuron me hipoksantinën dhe guaninën për hipoksadenin guaninë fosforiboziltransferazën dhe kështu prish sintezën e nukleotideve. Ilaçi përshkruhet nga goja për leuçeminë akute, leuçeminë mieloide kronike dhe korionepitelioma e mitrës.

Tioguaninë(Tioguanine) – antimetabolit purine; struktura dhe mekanizmi i veprimit të tij janë të ngjashëm me merkaptopurinën. Ka një efekt selektiv në qelizat e palcës së eshtrave. Përshkruhet nga goja për leuçeminë akute, eritreminë.

Një efekt anësor i mercaptopurinës dhe tioguaninës është shtypja e palcës së eshtrave.

Fludarabina(Fludarabina) frenon polimerazën e ADN-së dhe prish sintezën e ADN-së. Frenon ARN polimerazën dhe prish sintezën e proteinave. Administrohet në mënyrë intravenoze për leuçeminë limfocitare kronike.

Analogët e pirimidinës

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) konvertohet në 5-fluorodeoksiuridin monofosfat në qelizat e tumorit, i cili frenon sintetazën timidilate dhe kështu prish sintezën e ADN-së. Fluorouracil administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e ezofagut, stomakut, pankreasit, zorrës së trashë dhe rektumit dhe qafës së mitrës.

Efektet anësore: shtypja e palcës së eshtrave, ulçera e mukozës së gojës dhe e traktit gastrointestinal.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – prodrogë; në trup ai shndërrohet në 5-fluorouracil, i cili frenon sintetazën timidilate dhe sintetazën e uracilit të përfshirë në sintezën e acideve nukleike. Ilaçi përshkruhet nga goja për kancerin e stomakut, zorrës së trashë dhe rektumit.

Kapecitabinë(Kapecitabina) në indet tumorale nën ndikimin e timidinës fosforilazës shndërrohet në 5-fluorouracil, aktiviteti i të cilit në tumor është 4 herë më i lartë se në indet e shëndetshme. Përshkruhet nga goja për kancerin e gjirit dhe zorrës së trashë.

Citarabina(Citarabine) – arabinozid i citozinës. Inhibon polimerazën e ADN-së. Ka një efekt të theksuar në leukocitet (fosforilimi i citarabinës ndodh më intensivisht në mieloblaste, limfoblaste dhe limfocitet). Administrohet në mënyrë intravenoze për leuçeminë akute dhe limfogranulomatozën.

Efekti anësor është shtypja e palcës së eshtrave.

Gemcitabinë(Gemcitabine) është një analog i citarabinës. Metabolitët e gemcitabinës inkorporohen në ADN dhe prishin sintezën e saj. Ilaçi administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e pankreasit (ilaç i zgjedhur), Jo kanceri me qeliza të vogla kanceri i mushkërive, fshikëzës. .

Altretamina(Altretamin; hexalen) është një ilaç, metabolitët e të cilit formojnë lidhje kovalente me ADN-në. I përshkruar nga goja për kancerin e vezoreve.

Substancat origjinë bimore dhe derivatet e tyre sintetike

Substancat me origjinë bimore përfshijnë:

1) Alkaloidet e Vinca rosea– vinblastine, vincristine, vinorelbine;

2) Podophyllum alkaloide tiroide– podophyllotoxin, etoposide, teniposide;

3) taksanet(të marra nga produktet e përpunimit të gjilpërave të yews) - paclitaxel, docetaxel;

4) camptotheceps (derivat alkaloid të Campotheca acuminata)– topotekan, irinotekan.

Alkaloide të Vinca rosea

Alkaloide të Vinca rosea(Alkaloide Vinca) – vinblastinë, vinkristin, vinorelbinë – parandalojnë polimerizimin e tubulinës dhe nxisin depolimerizimin e saj; në këtë drejtim, ato prishin formimin dhe funksionet e mikrotubulave në qelizat tumorale dhe në këtë mënyrë parandalojnë ndarjen e qelizave.

Vinblastinë(Vinblastine; rosevin) administrohet në mënyrë intravenoze për limfomat, kancerin e testikujve, si dhe për limfogranulomatozën, leucemia kronike, kanceri i mushkërive, veshkave, fshikëzës, vezores, korionepitelioma e mitrës, sarkoma e Kaposit.

Efektet anësore: mielosupresion, parestezi.

Vinorelbine(Vinorelbine; navelbine) është një derivat gjysmë sintetik i vinblastinës. Administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e mushkërive me qeliza jo të vogla dhe kancerin e gjirit.

Vincristine(Vincristin) administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e mushkërive, fshikëzës, vezores, korionepitelioma e mitrës, leuçeminë akute, limfomën.

Efektet anësore: neuropatitë periferike (funksionet e dëmtuara të mikrotubulave në fibrat nervore periferike).

Alkaloide të tiroides podofile

Alkaloidet tiroide të podofilit dhe derivatet e tyre frenojnë topizomerazën-II (ADN gyraza) dhe kështu ndërhyjnë në replikimin dhe mitozën e ADN-së.

Podofilotoksina(Podofilotoksina) është një alkaloid i podofilit. Përdoret për të jashtme lythat gjenitale. Zgjidhja e drogës aplikohet në kondilomat.

Etoposide(Etoposide) është një derivat gjysmë sintetik i podofilotoksinës. Ilaçi administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e mushkërive, stomakut, vezores, testikulit; limfogranulomatoza.

Efekte anesore:

– shtypja e palcës së eshtrave;

– alopecia;

– reaksione alergjike.

Teniposide(Teniposide) është një derivat i podofilotoksinës. Administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e mushkërive dhe fshikëzës; limfogranulomatoza, leuçemia akute.

Taksanet

Paklitaksel(Paclitaxel; taxol) përftohet nga lëvorja e pemës së yewit të Paqësorit (Taxus baccata). Stimulon grumbullimin e mikrotubulave me defekt nga dimerët e tubulinës, parandalon depolimerizimin e tubulinës (stabilizon strukturën e mikrotubulave) dhe në këtë mënyrë parandalon mitozën.

Paclitaxel administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e mushkërive me qeliza jo të vogla, kancerin ovarian, kancerin e gjirit dhe sarkomën Kaposi në pacientët me SIDA.

Efekti anësor: neutropenia.

Docetaxel(Docetaxel; taxotere) është një derivat gjysmë sintetik i një përbërjeje të marrë nga gjilpërat e yewit evropian. Struktura dhe veprimi janë të ngjashme me paklitakselin.

Docetaxel administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e gjirit, kancerin e mushkërive me qeliza jo të vogla dhe kancerin ovarian.

Efekte anësore:

– shtypja e palcës së eshtrave;

- neurotoksiciteti;

– reaksionet e mbindjeshmërisë.

Camptothecines

Camptothecin është një alkaloid nga pema Campotheca acuminata; frenues i topizomerazës-1 (një enzimë e përfshirë në mbimbështjelljen e ADN-së).

Topotecan(Topotekani) është një analog gjysmë sintetik i kamptotecinës. Ilaçi administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e mushkërive me qeliza të vogla dhe kancerin ovarian.

Irinotecan(Irinotecan; campto) është një derivat gjysmë sintetik i kamptotecinës. Administrohet në mënyrë intravenoze për kancerin e stomakut, pankreasit, zorrës së trashë dhe rektumit.

Efektet anësore të kaptothecinave:

– shtypja e palcës së eshtrave;