A működő fehérjék szintézisének károsodása által okozott betegségek. Humorális változások az epilepsziában

Ismeretes, hogy a fehérjék hidrolízisen mennek keresztül a gyomorban, a hasnyálmirigyben és a belekben képződő endo- és exopeptidázok hatására. Az endopeptidázok (pepszin, tripszin és kimotripszin) a fehérje középső részének albuminná és peptonná történő lebomlását okozzák. A hasnyálmirigyben és a vékonybélben képződő exopeptidázok (karbopeptidáz, aminopeptidáz és dipeptidáz) biztosítják a fehérjemolekulák terminális szakaszainak és bomlástermékeinek aminosavakká történő hasadását, amelyek felszívódása a vékonybélben történik az ATP részvételével.

A fehérjehidrolízis zavarait számos ok okozhatja: gyulladás, gyomor-, bél-, hasnyálmirigy-daganat; a gyomor és a belek reszekciója; általános folyamatok, például láz, túlmelegedés, hipotermia; fokozott perisztaltikával a neuroendokrin szabályozás zavarai miatt. A fenti okok mindegyike a hidrolitikus enzimek hiányához vagy a perisztaltika felgyorsulásához vezet, amikor a peptidázoknak nincs idejük biztosítani a fehérjék lebomlását.

Az emésztetlen fehérjék bejutnak a vastagbélbe, ahol a mikroflóra hatására rothadási folyamatok indulnak meg, amelyek aktív aminok (kadavirin, tiramin, putreszcin, hisztamin) és aromás vegyületek, például indol, skatol, fenol, krezol képződéséhez vezetnek. Ezek mérgező anyagok a májban kénsavval kombinálva semlegesítik. A bomlási folyamatok éles növekedése esetén a szervezet mérgezése lehetséges.

A felszívódási zavarokat nemcsak lebomlási zavarok okozzák, hanem az ATP-hiány is, amely a légzés és az oxidatív foszforiláció összekapcsolódásának gátlásával és e folyamat blokkolásával jár a vékonybél falában hipoxia, phloridzin-monojódacetát-mérgezés során.

A fehérjék lebomlásának és felszívódásának károsodása, valamint a fehérjék szervezetbe történő elégtelen bevitele fehérjeéhezéshez, fehérjeszintézis zavarához, vérszegénységhez, hipoproteinémiához, ödémára való hajlamhoz és immunhiányhoz vezet. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg rendszer és a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy rendszer aktiválódása következtében megnövekszik a glükokortikoidok és a tiroxin képződése, amelyek serkentik a szöveti proteázokat és a fehérje lebomlását az izmokban, a gyomor-bél traktusban és a limfoid rendszerben. Ebben az esetben az aminosavak energiaszubsztrátként szolgálhatnak, ráadásul intenzíven kiürülnek a szervezetből, biztosítva a negatív nitrogénegyensúly kialakulását. A fehérjemobilizáció a disztrófia egyik oka, beleértve az izmokat, a nyirokcsomókat és a gyomor-bélrendszert, ami súlyosbítja a fehérje lebontásának és felszívódásának megzavarását.

A fel nem osztott fehérje felszívódásakor a szervezet allergiás reakciója lehetséges. Így a gyermekek mesterséges táplálása gyakran a test allergiás reakciójához vezet a fehérjével kapcsolatban tehéntejés egyéb fehérjetermékek. A fehérje lebontási és felszívódási zavarok okait, mechanizmusait és következményeit a 8. ábra mutatja be.

8. séma. A fehérje hidrolízis és felszívódás zavarai
	Hidrolízis rendellenességek	Felszívódási zavarok
Okoz	Gyulladások, daganatok, gyomor és belek reszekciója, fokozott perisztaltika (idegrendszeri hatások, csökkent gyomorsav, rossz minőségű élelmiszer fogyasztása)
Mechanizmusok	Endopeptidázok (pepszin, tripszin, kimotripszin) és exopeptidázok (karbo-, amino- és dipeptidázok) hiánya	ATP-hiány (az aminosavak felszívódása aktív folyamat, és az ATP részvételével történik)
Következmények	Fehérjeéhezés -> hipoproteinémia, ödéma, vérszegénység; csökkent immunitás -> fogékonyság a fertőző folyamatokra; hasmenés, a hormontranszport zavara. A fehérjekatabolizmus aktiválása -> az izmok, nyirokcsomók, a gyomor-bél traktus sorvadása, a hidrolízis folyamatainak súlyosbodásával és nemcsak a fehérjék, vitaminok, hanem más anyagok felszívódásával is; negatív nitrogénmérleg. A fel nem bontott fehérje felszívódása -> a szervezet allergiása. Amikor az emésztetlen fehérjék bejutnak a vastagbélbe, fokozódnak a bakteriális lebomlási (rothadási) folyamatok aminok (hisztamin, tiramin, kadaverin, putreszcin) és aromás toxikus vegyületek (indol, fenol, krezol, skatol) képződésével.

Az ilyen típusú kóros folyamatok közé tartozik a szintézis elégtelensége, a fehérjék fokozott lebontása és az aminosavak átalakulásának zavarai a szervezetben.

• A fehérjeszintézis zavara.

  A fehérje bioszintézise a riboszómákon megy végbe. A transzfer RNS és az ATP részvételével a riboszómákon elsődleges polipeptid képződik, amelyben az aminosavak sorrendjét a DNS határozza meg. Az albumin, a fibrinogén, a protrombin, az alfa- és a béta-globulinok szintézise a májban történik; A gamma-globulinok a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben képződnek. A fehérjeszintézis zavarai fehérjeéhezés során (éhezés vagy károsodott lebomlás és felszívódás következtében), májkárosodással (keringési zavarok, hipoxia, cirrhosis, toxikus-fertőző elváltozások, anabolikus hormonok hiánya) figyelhetők meg. Fontos ok a B-immunrendszer örökletes károsodása, melyben fiúknál a gamma-globulinok képződése gátolt (örökletes agammaglobulinemia).

  A fehérjeszintézis elégtelensége hipoproteinémiához, csökkent immunitáshoz, degeneratív folyamatokhoz a sejtekben és a véralvadás esetleges lelassulásához vezet a fibrinogén és a protrombin csökkenése miatt.

  A fehérjeszintézis növekedését az inzulin, az androgének és a szomatotropin túltermelése okozza. Így az eozinofil sejteket érintő agyalapi mirigy daganat esetén feleslegben lévő szomatotropin képződik, ami a fehérjeszintézis aktiválásához és a növekedési folyamatok növekedéséhez vezet. Ha a szomatotropin túlzott képződése nem teljes növekedésű szervezetben fordul elő, akkor a test és a szervek növekedése fokozódik, ami gigantizmus és makroszómia formájában nyilvánul meg. Ha a szomatotropin fokozott szekréciója felnőtteknél fordul elő, akkor a fehérjeszintézis növekedése a test kiálló részei (kezek, lábak, orr, fülek, szemöldökbordák, alsó állkapocs stb.) növekedéséhez vezet. Ezt a jelenséget akromegáliának nevezik (a görög acros - tip, megalos - nagy szóból). A mellékvesekéreg retikuláris zónájának daganata, a hidrokortizon képződésének veleszületett hibája, valamint a herék daganata esetén fokozódik az androgének képződése és aktiválódik a fehérjeszintézis, ami az izomzat növekedésében nyilvánul meg mennyisége és a másodlagos nemi jellemzők korai kialakulása. A megnövekedett fehérjeszintézis a pozitív nitrogén egyensúly oka.

  Az allergiás és autoallergiás folyamatok során fokozódik az immunglobulinok szintézise.

  Egyes esetekben előfordulhat, hogy a fehérjeszintézis torzul, és olyan fehérjék képződnek, amelyek általában nem találhatók meg a vérben. Ezt a jelenséget paraproteinémiának nevezik. Paraproteinémia myelomában, Waldenström-kórban és néhány gammopathiában figyelhető meg.

  Reuma, súlyos gyulladásos folyamatok, szívinfarktus, hepatitis esetén új, úgynevezett C-reaktív fehérje szintetizálódik. Nem immunglobulin, bár megjelenése a szervezet sejtkárosodás termékeire adott reakciójának köszönhető.

• Fokozott fehérje lebontás.

  A fehérjeéhezés, a tiroxin és a glükokortikoidok képződésének izolált növekedése (pajzsmirigy-túlműködés, szindróma és Cushing-kór), a szöveti katepsinek és a fehérjelebontás aktiválódik, elsősorban a harántcsíkolt izmok sejtjeiben, a nyirokcsomókban és a gyomor-bélrendszerben. A keletkező aminosavak feleslegben ürülnek ki a vizelettel, ami hozzájárul a negatív nitrogénegyensúly kialakulásához. A tiroxin és a glükokortikoidok túlzott termelése az immunitás károsodásában és a fertőző folyamatokkal szembeni fokozott érzékenységben, a különböző szervek (harántcsíkolt izmok, szív, nyirokcsomók, gyomor-bél traktus) disztrófiájában is megnyilvánul.

  A megfigyelések azt mutatják, hogy egy felnőtt szervezetében három hét alatt a fehérjék felére megújulnak az élelmiszerből származó aminosavak felhasználása, valamint a lebontás és újraszintézis révén. McMurray (1980) szerint nitrogén-egyensúly mellett naponta 500 g fehérje szintetizálódik, azaz 5-ször több, mint amennyi élelmiszerből származik. Ez az aminosavak újrafelhasználásával érhető el, beleértve azokat is, amelyek a szervezetben a fehérjék lebontása során keletkeznek.

  A fehérjeszintézis és -lebomlás fokozásának folyamatait, valamint ezek szervezetben bekövetkező következményeit a 9. és 10. ábra mutatja be.

  10. séma. Nitrogén egyensúlyhiány
  	Pozitív nitrogén egyensúly	Negatív nitrogén egyensúly
  Okoz	A szintézis növekedése, és ennek következtében a szervezetből a nitrogén kiválasztásának csökkenése (az agyalapi mirigy daganatai, a mellékvesekéreg retikuláris zónája).	A szervezetben a fehérjelebontás túlsúlya, és ennek következtében a bevitelhez képest nagyobb mennyiségben történő nitrogén felszabadulása.
  Mechanizmusok	A fehérjeszintézist biztosító hormonok termelésének és szekréciójának erősítése (inzulin, szomatotropin, androgén hormonok).	A fehérjekatabolizmust serkentő hormonok fokozott termelése a szöveti katepeinek aktiválásával (tiroxin, glükokortikoidok).
  Következmények	A növekedési folyamatok felgyorsulása, korai pubertás.	Disztrófia, beleértve a gyomor-bélrendszert, csökkent immunitás.

• Az aminosavak átalakulásának zavarai.

  Az intersticiális metabolizmus során az aminosavak transzamináción, dezamináción és dekarboxiláción mennek keresztül. A transzamináció célja új aminosavak képzése egy aminocsoport ketosavvá történő átvitelével. A legtöbb aminosav aminocsoportjának akceptorja az alfa-ketoglutársav, amely glutaminsavvá alakul. Ez utóbbi ismét aminocsoportot adhat. Ezt a folyamatot a transzaminázok szabályozzák, amelyek koenzimje a piridoxál-foszfát, a B 6-vitamin (piridoxin) származéka. A transzaminázok a citoplazmában és a mitokondriumban találhatók. Az aminocsoportok donora a glutaminsav, amely a citoplazmában található. A citoplazmából a glutaminsav a mitokondriumokba kerül.

  A transzaminációs reakciók gátlása hipoxia, B6-vitamin hiány esetén, beleértve a bél mikroflóra szulfonamidok és a B6-vitamint részben szintetizáló ftivazid általi elnyomását, valamint toxikus-fertőző májelváltozások esetén.

  Súlyos sejtkárosodás esetén nekrózissal (infarktus, hepatitis, hasnyálmirigy-gyulladás) a citoplazmából származó transzaminázok nagy mennyiségben kerülnek a vérbe. Így akut hepatitisben McMurray (1980) szerint a glutamát-allanin transzferáz aktivitása a vérszérumban 100-szorosára nő.

  Az aminosavak pusztulásához (lebontásukhoz) vezető fő folyamat a nem-aminálás, melynek során amino-oxidáz enzimek hatására ammónia és ketosav képződik, amelyek a trikarbonsav körfolyamatban tovább alakulnak C0 2-vé, ill. H 2 0. A hipoxia, hypovitaminosis C, PP, B 2, B 6 ezen az úton gátolja az aminosavak lebomlását, ami hozzájárul a vérben való növekedéshez (aminoacidémia) és a vizelettel történő kiválasztásához (aminoaciduria). Általában, ha a dezamináció blokkolva van, néhány aminosav dekarboxiláción megy keresztül számos biológiailag aktív amin képződésével - hisztamin, szerotonin, gama-amino-vajsav, tiramin, DOPA stb. A dekarboxilációt gátolja a pajzsmirigy-túlműködés és a glükokortikoidok feleslege.

Az aminosavak dezaminációja következtében ammónia képződik, amely erős citotoxikus hatással bír, különösen az idegrendszer sejtjeire. A test sorozatot alkotott kompenzációs folyamatok, biztosítva az ammónia megkötését. A máj karbamidot szintetizál az ammóniából, amely viszonylag ártalmatlan termék. A sejtek citoplazmájában az ammónia glutaminsavhoz kötve glutamint képez. Ezt a folyamatot amidálásnak nevezik. A vesékben az ammónia hidrogénionnal egyesül, és a vizelettel ammóniumsók formájában ürül ki. Ez az ammóniogenezisnek nevezett folyamat egyben fontos élettani mechanizmus is a sav-bázis egyensúly fenntartására.

Így a máj dezaminációs és szintetikus folyamatai következtében a nitrogén anyagcsere olyan végtermékei keletkeznek, mint az ammónia és a karbamid. A trikarbonsavciklusban az intersticiális fehérjeanyagcsere termékeinek átalakulása során - acetil-koenzim-A, alfa-ketoglutarát, szukcinil-koenzim-A, fumarát és oxálacetát - ATP, víz és CO 2 képződik.

A nitrogén anyagcsere végtermékei különböző módon ürülnek ki a szervezetből: karbamid és ammónia - főként vizelettel; víz a vizelettel, a tüdőn keresztül és izzadással; CO 2 - főként a tüdőn keresztül, valamint sók formájában a vizeletben és az izzadságban. Ezek a nitrogént tartalmazó nem fehérje anyagok maradék nitrogént alkotnak. Normál esetben a vér tartalma 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

A fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződésében és kiválasztásában fellépő zavarok fő jelensége a nem fehérje nitrogén szintjének növekedése a vérben (hiperazotémia). Az eredettől függően a hiperazotémia termelődésre (máj) és retencióra (vese) osztható.

A produktív hiperazotémiát májkárosodás (gyulladás, mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), hipoproteinémia okozza. Ebben az esetben a karbamid szintézise megszakad, és az ammónia felhalmozódik a szervezetben, ami citotoxikus hatást vált ki.

Retenciós hiperazotémia akkor fordul elő, ha a vesék károsodnak (gyulladás, keringési zavarok, hipoxia) vagy károsodott vizeletkiáramlás. Ez a vérben a maradék nitrogén késleltetéséhez és növekedéséhez vezet. Ezt a folyamatot kombinálják a nitrogéntartalmú termékek (bőrön, gyomor-bélrendszeren, tüdőn keresztül) történő felszabadulás alternatív útvonalainak aktiválásával. Retenciós hiperazotémia esetén a maradék nitrogén növekedése elsősorban a karbamid felhalmozódása miatt következik be.

A karbamid képződésének és a nitrogéntartalmú termékek felszabadulásának zavarai a víz- és elektrolit-egyensúly zavaraival, a szervek és testrendszerek működési zavarával, különösen idegrendszer. Lehetséges máj- vagy urémiás kóma kialakulása.

A hiperazotémia okait, mechanizmusait és a szervezetben végbemenő változásokat a 11. ábra mutatja be.

11. séma. A fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának zavarai
HIPERAZOTÉMIA
	Máj (produktív)	Vese (retenció)
Okoz	Májkárosodás (mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), fehérjeéhezés	Károsodott karbamid képződés a májban
Mechanizmusok	Vesegyulladás, keringési zavarok, vizeletkiáramlási zavarok	A nitrogéntartalmú termékek elégtelen kiválasztódása a vizeletben
Változások a szervezetben	Következmények- A szervek és rendszerek, különösen az idegrendszer működési zavarai. Lehetséges máj- vagy urémiás kóma kialakulása. Kompenzációs mechanizmusok- Amidáció a sejtekben, ammóniogenezis a vesékben, nitrogéntartalmú termékek felszabadulása alternatív utakon (bőrön, nyálkahártyán, gyomor-bél traktuson keresztül)

Forrás: Ovsyannikov V.G. Kóros élettan, jellemző kóros folyamatok. Oktatóanyag. Szerk. Rosztovi Egyetem, 1987. - 192 p.

A tudósok azt találták, hogy a hosszú távú memória kialakításában szerepet játszó fehérje termelésének fokozása megelőzi az epilepsziás rohamokat. A tanulmány során a tudósoknak sikerült jelentősen növelniük a fehérjeszintézist a géntechnológia segítségével. eEF2 laboratóriumi egerekben. E fehérje hatása és az epilepszia közötti összefüggés korábban nem volt ismert, ami reményt ad a betegség kezelésében új lehetőségek kibontakozásához.

A vizsgálatot a Haifa Egyetemen (Izrael) végezték a Milánói Egyetem tudósaival és számos más kutatóval együtt. európai egyetemek. Coby Rosenblum professzor, a tanulmány vezető kutatója a következőket mondta: "A genetikai kód megváltoztatásával meg tudtuk akadályozni, hogy az egereknél, amelyek ilyen betegséggel születtek volna, kifejlődjenek epilepszia, valamint meg tudtuk gyógyítani azokat az egereket, amelyeknél már volt ilyen állapot."

Az epilepszia egy neurológiai betegség, amelyben az agykéreg idegsejtjeiben hirtelen és ellenőrizetlen aktivitás lép fel, ami változó gyakoriságú és erősségű epilepsziás rohamokat eredményez. Az epilepszia kezelésére ma alkalmazott gyógyszerek csak egyes betegeknél tudják megszüntetni vagy csökkenteni a betegség rohamainak számát. Egyes esetekben minimálisan invazív idegsebészeti műtétekhez folyamodnak, amelyek megadják jó eredmények. Előfordulhat azonban, hogy nem minden betegnél alkalmazhatók.

Érdekes módon az izraeli tudósok kezdetben azt tervezték, hogy tanulmányt készítenek a hosszú távú memória kialakulását befolyásoló mechanizmusok tanulmányozására. A tudósok célja az volt, hogy tanulmányozzák azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek hozzájárulnak a hosszú távú memória kialakulásához, és a hipotalamuszban (az agy egy régiójában) helyezkednek el. Ennek érdekében a fehérje tanulmányozására összpontosítottak eEF2, amely részt vesz a memória kialakulásának és az idegrendszer új sejtjeinek kialakulásában. A géntechnológiai módszerekkel a tudósok fokozott fehérjetermelést tudtak elérni, ami az epilepsziás rohamok kialakulásáért felelős idegsejtek aktivitásának megváltozásához vezetett.

Annak tesztelésére, hogy e fehérje termelése hogyan befolyásolja az epilepsziás rohamok kialakulását, az egereket két csoportra osztották. Az első csoport génmutációval rendelkezett, és ennek megfelelően intenzíven termelt fehérjét eEF2, a második kontrollcsoportban pedig nem volt semmilyen genetikai változás. A tudósok mindkét csoportba tartozó egereket olyan oldattal fecskendezték be, amely okozza epilepsziás rohamok. Ez epilepsziás rohamokhoz vezetett a kontroll egerekben, de a genetikai mutációval rendelkező egereknél nem alakultak ki epilepszia jelei.

A tudósok azonban nem álltak meg itt, és úgy döntöttek, hogy tesztelik a mutáció hatását az örökletes epilepsziában. Ennek érdekében egereket kereszteztek egy génmutációval eEF2 egerekkel, amelyekben az epilepszia kialakulásáért felelős gén volt. A kísérlet eredményei szerint fehérjemutációval rendelkező egerekben nem figyeltek meg epilepsziás rohamokat. A vizsgálat során az egereken átestek különféle szövegek, a motoros, kognitív és viselkedési funkciók meghatározása. Mindegyik normális maradt azokban az egerekben, amelyeknek mutációja volt ebben a fehérjében.

"A vizsgálat eredményei jobban megértjük a hipotalamuszban zajló gerjesztési és gátlási folyamatokat, amelyek megzavarása az idegrendszer különböző patológiáihoz kapcsolódik" - mondja Rosenblum professzor. "Folytatjuk a kutatást ebben az irányban, hogy jobban megértsük. az epilepsziás rohamok kialakulásának oka. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy a jövőben új kezeléseket hozzunk létre a betegség kezelésére.”

Vissza a számhoz

Epilepszia a veleszületett anyagcserezavarokban gyermekeknél/

Szerzők: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Gyermek Neurológiai Osztály, Egyetemi Gyermekkórház, Heidelberg, Németország; Robert SOURTES, Neurológiai Kutatói Ösztöndíj, Gyermekegészségügyi Intézet, University College, London, Egyesült Királyság

Összegzés

Bár az anyagcsere veleszületett hibái elég ritkák ahhoz, hogy epilepszia okának tekintsék, a görcsrohamok az anyagcserezavarok gyakori tünetei. E rendellenességek némelyikében az epilepszia diétával vagy étrend-kiegészítőkkel reagál specifikus kezelésre. Az esetek többségében azonban az ilyen kezelés hatástalan, ezért hagyományos antiepileptikus kezelést kell előírni, amely gyakran szintén hatástalan. A görcsrohamok ritkán bizonyos anyagcsere-rendellenességekre specifikusak, és általában nem rögzítik őket az EEG-n. A diagnózis felállításához figyelembe kell venni más tüneteket és szindrómákat, valamint bizonyos esetekben további vizsgálati módszereket is. Áttekintést adunk a veleszületett anyagcsere-, memória-, mérgezés- és neurotranszmitter-rendszeri zavarok által okozott epilepszia legfontosabb tüneteiről. Áttekintjük a vitaminérzékeny epilepsziát és számos más anyagcsere-rendellenességet is, amelyek patogenezisében hasonlóak lehetnek, valamint ezek tüneteinek fontosságát a diagnózis és a kezelés szempontjából.

Kulcsszavak

veleszületett anyagcsere-rendellenességek, memóriazavarok, neurotranszmitterek, vitamin-érzékeny epilepszia, epilepszia.

A görcsrohamok az újszülöttkorban és gyermekkorban előforduló nagyszámú anyagcserezavar gyakori tünete. Néha a rohamok csak addig jelentkeznek, amíg megfelelő kezelést nem írnak elő, vagy akut dekompenzált anyagcserezavar, például hiperammonémia vagy hipoglikémia következményei. Más esetekben a görcsrohamok jelentik a betegség fő megnyilvánulását, és gyógyszerrezisztens epilepsziához vezethetnek, például az egyik kreatininhiány-szindrómában és a guanidin-acetát-metiltranszferáz (GAMT) hiányában. Az anyagcserezavarok egyes esetekben az epilepszia megelőzhető korai időpont egyeztetés személyre szabott „metabolikus” kezelés, amelyet egyes országokban a fenilketonuriában (PKU) vagy biotinidáz-hiányban szenvedő újszülöttek szűrése után vezettek be. Egyes rendellenességek esetén, mint például az 1-es típusú cöliákia aciduria (GA 1), „metabolikus” terápiát kell előírni a hagyományos antiepileptikumokkal együtt; számos anyagcserezavar esetén azonban a rohamok megszüntetésének egyetlen módja az antiepileptikumokkal végzett monoterápia.

Az anyagcsere veleszületett hibái miatt kialakuló epilepszia többféleképpen osztályozható. Az egyik helyes opciók patogenetikai mechanizmusok használata az osztályozáshoz: a rohamokat okozhatja az energiafelhasználás hiánya, mérgezés, memóriazavar, a neurotranszmitter rendszerek károsodása, gerjesztés vagy gátlás hiánya esetén, vagy összefüggésbe hozható agyi érrendszeri rendellenességekkel (1. táblázat). . Más osztályozások figyelembe veszik a klinikai megnyilvánulásokat, különös hangsúlyt fektetve a rohamok szemiotikájára, az epilepsziás szindrómákra és azok EEG-re vonatkozó megnyilvánulásaira (2. táblázat) vagy a betegség kezdetének korára (3. táblázat). Az ilyen típusú epilepsziák megszervezése azt jelenti, hogy azonosítani kell azokat, amelyek ugyanarra a kezelésre reagálnak és nem reagálnak, mint az anyagcserezavarok (4. táblázat). Ebben az áttekintésben a patogenezisre és a diagnózisban és a kezelésben betöltött szerepére összpontosítunk.

Epilepszia az energia-anyagcsere veleszületett rendellenességei miatt

Mitokondriális rendellenességek

A mitokondriális rendellenességeket gyakran kombinálják az epilepsziával, bár e téren kevés pontos adat áll rendelkezésre, csak néhány publikáció található e témában. Újszülöttkorban és gyermekkorban az összes mitokondriális rendellenesség 20-60%-ában észlelnek epilepsziát. Az általános alcsoportban, a Leigh-szindrómában, az epilepsziát a betegek felében észlelik. Tapasztalataink szerint az epilepszia az általános betegség a pszichomotoros fejlődés korai kezdetével és súlyos késleltetésével, ami a betegség enyhébb eseteiben ritkábban fordul elő, és amelyekben az MRI-n túlnyomórészt fehér zárványok vannak. Minden támadás klinikailag nyilvánul meg.

Az ATP, a megszakadt légzési lánc alatti fő biokémiai anyag, csökkent termelése valószínűleg instabil membránpotenciálhoz és idegrendszeri éberséghez vezet, mivel a neuronok körülbelül 40%-ának Na-K-ATPázra van szüksége az ATP termeléséhez és a membránpotenciál fenntartásához. A mitokondriális DNS (mtDNS) egyik mutációja mioklónusos epilepsziát okoz intermittáló vörös hullámokkal (MREW), károsodott kalcium anyagcsere, ami fokozott görcsös készenléthez vezet. Jelenleg egy másik lehetséges mechanizmust vitatnak meg, és a mitokondriális glutamát fontosságáról kimutatták, hogy közvetíti a korai myoclonus encephalopathiát (EME), aminek oka lehet a serkentő neurotranszmitterek egyensúlyhiánya is. Az egyik első leírandó mitokondriális rendellenesség, a MEPLE, a lizin mitokondriális tRNS-ének mutációja okozza, amely a második évtizedben vagy később progresszív myoklonus epilepsziaként jelenik meg, tipikus EEG-változásokkal, nagy amplitúdójú szomatoszenzoros potenciálokkal és fényérzékenységgel. Klinikailag a betegek corticalis myoclonust, valamint más típusú rohamokat tapasztalnak. Egy másik mitokondriális rendellenesség, amelyet a mitokondriális tRNS leucin mutációja okoz, a mitokondriális encephalopathia tejsavas acidózissal és stroke-szerű epizódokkal (MELIE) szintén gyakran okoz görcsrohamokat, különösen akut stroke-szerű epizódok során, amikor gócos rohamok lépnek fel az érintett kérgi területeken. (1. ábra). , ami fokális orrvérzéshez vezet. Ez a kifejezett epilepsziás aktivitás a felelős néhány akut epizódban megfigyelhető terjedő károsodásért is.

A mitokondriális encephalopathia újszülöttkori vagy gyermekkori fellépésekor gyakoriak a myoklonusos rohamok, néha ritka, izolált klinikai megnyilvánulásokkal (szemhéjremegés) és súlyos mentális retardációval. Az EEG-minták a szupresszív kitörésektől a szabálytalan polispike-hullámú paroxizmusokig terjednek a myoclonus során. Azonban más típusú rohamok is előfordulhatnak - tónusos, tónusos-klónusos, részleges, hipo- és hipermotoros rohamok vagy infantilis görcsök. Egy tanulmány kimutatta, hogy a csecsemőkori görcsökben szenvedő gyermekek 8%-ának volt mitokondriális rendellenessége. Epistatust is megfigyeltek görcsrohamokkal vagy anélkül. A hosszan tartó részleges epilepszia, például a fokális epilepszia gyakori az Alpers-kórban, amelynek egyes eseteit a mitokondriális DNS polimeráz gamma mutációja okozza, amelyet a mitokondriális kimerülés okoz. Az Alpers-kórt gyanítani kell az ilyen tünetekkel küzdő gyermekeknél, és meg kell különböztetni a Ramussen-encephalitistől.

A nem görcsös orrvérzés vagy a hypoarrhythmia kialakulása fokozatosan kialakuló demenciához vezethet, amely összetéveszthető az alapbetegség állandó és kezelhetetlen progressziójával, de kezelni kell.

A kreatin anyagcsere zavarai

A kreatin anyagcsere zavarai három különböző rendellenességet foglalnak magukban: a kreatin agyba történő szállításának károsodása a kapcsolt kreatintranszporter hibája miatt, valamint a kreatinszintézis károsodása a GAMT (guanidinium-acetát-metiltranszferáz) és az AGAT (arginin-glicin-amidin transzferáz) hibái miatt. Csak a GAMT-hiány társul következetesen a hagyományos kezelésnek ellenálló epilepsziával (2. ábra). A kreatin kiegészítés gyakran javulást eredményez. Egyes betegeknél azonban a guanidin-acetát toxikus összetevőinek csökkentésével az arginin bevitelének korlátozásával és az ornitin kiegészítéssel sikerült az epilepsziát kontrollálni. Ezenkívül a megelőző kezelés lehetővé teszi a neurológiai tünetek megjelenésének megelőzését. Sokféle roham létezik, ezek változatosak. Az újszülötteket West-szindróma jellemzi atipikus hiányokkal, asztatikus és generalizált tónusos-klónusos rohamokkal, majd általános generalizációval. Az ilyen leletek még felnőtt betegeknél is normálisak lehetnek, de néhány betegnél a basalis ganglionok kóros jelei vannak. A GAMT-hiány diagnózisát megkérdőjelezheti a guanidin-összetevők fokozott vizeletürítésének biokémiai kimutatása; Mindhárom rendellenesség megengedett, ha az agy proton mágneses rezonancia spektroszkópiája vagy az SMPS szabad kreatin vagy kreatin-foszfát hiányát tárja fel.

GLUT-1 hiány

A glükóznak a véren keresztül az agyba történő szállításának zavarát a glükóz transzporter 1 (GLUT-1) domináns génjének mutációja okozza. A mutáció általában de novo történik, bár néhány családban autoszomális domináns öröklődést írtak le. A gyógyszerrezisztens epilepszia klinikai megnyilvánulásai az első életévben kezdődnek, és kiegészülnek a mikrokefália és az értelmi károsodás kialakulásával. Az ataxia gyakori lelet, és mozgászavarok, például dystonia is előfordulnak. A tünetek gyorsan fejlődhetnek, és az EEG fokozott generalizált vagy lokális epileptiform elváltozásokat mutathat ki, amelyek étkezés után visszafejlődnek. Az agyi képalkotás normális. Ezt a diagnózist gyanítani kell, ha alacsony vércukorszintet észlelnek (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом génmutációk. A kezelés megfelelő, és magában foglalja a ketogén diétát is, mivel a ketontestek alternatív energiahordozók az agy számára. Különféle görcsoldók, különösen a fenobarbitál, a hidroklorid és a diazepam tovább csökkenthetik a GLUT-1-et, ezért nem alkalmazhatók ebben a betegségben.

Hipoglikémia

A hipoglikémia gyakori és könnyen korrigálható anyagcserezavar, amely görcsrohamokhoz vezet, ezért minden görcsrohamban szenvedő betegnél ki kell zárni. A hipoglikémia okozta hosszan tartó rohamok hippocampalis szklerózist és ezt követően parietális lebeny epilepsziát okozhatnak; újszülötteknél a halántéklebeny károsodása dominál. A hipoglikémia bizonyos anyagcsere-betegségeket is okozhat, például a glükoneogenezis hibáit, ezért további vizsgálatok szükségesek. Minden hipoglikémiás gyermeket meg kell vizsgálni vércukorszintre, béta-hidroxi-butirátra, aminosavra, acilkarnitinre, ammóniumra, inzulinra, növekedési hormonra, kortizolra, agyi ketontestekre és szerves savakra.

Memóriazavar okozta idegrendszeri diszfunkció

Számos memóriazavar társul az epilepsziához, és nehéz kezelni. Az epilepszia a Ty-Sachs-kór vezető tünete, mely myoclonusszal, atipikus abszansz rohamokkal és motoros rohamokkal jár.

Az 1-es típusú sialidosis progresszív myoclonus epilepszia kialakulásához vezet, jellegzetes tünet a retina „cseresznyegödör” tünete. Különféle neuronális szeroid lipofuscinózisokban (NSL, Batten-kór) a legtöbb esetben epilepszia fordul elő. A csecsemőkori formákban (NSL-1) a rohamok az első életévben kezdődnek és fejeződnek be, és myoklonus, atópiás és tónusos-klónusos rohamok formájában nyilvánulnak meg. Az EEG korai mély depressziót mutat. A diagnózist a gyorsan előrehaladó demencia és az epilepszia kialakulása után szinte azonnal mozgászavar-komplexum kialakulása igazolja. Az NSL-vel végzett MRI a kéreg, a kisagy és a fehérállomány sorvadását, valamint a fehérállomány másodlagos patológiás jelét tárja fel (3. ábra). Az elektroretinogramok nagyon ritkák, és a kiváltott potenciálok gyorsan eltűnnek. Az enyhébb változatai hasonlóak a betegség késői, fiatalkori formáihoz.

A késői infantilis formák (LID-2) klinikai megnyilvánulásai általában a második életévben jelentkeznek. A beszédfunkció átmeneti lelassulása alakul ki, de a rohamok kialakulása további kutatásokra késztetett. A rohamok lehetnek generalizáltak, tónusos-klónusosak, atonikusak és mioklónusosak; A gyermekeknél előfordulhat a myoclonus-asztatikus epilepszia klinikai képe. Az EEG lassú fotostimuláció mellett tüskéket mutat (4. ábra). A nagy amplitúdójú potenciálokat vizuálisan kiváltott és szomatoszenzoros válaszokkal detektálják. A támadások gyakran ellenállnak a kezelésnek. Korai klinikai diagnosztikai tünet az aktív myoclonus jelenléte, amely összetéveszthető cerebelláris ataxiával.

Az NSL-1 és NSL-2 diagnózisa jelenleg olyan enzimek aktivitásának meghatározásán alapul, mint a palmiteil-protein-tioészteráz (PTP-1) vagy a tripeptidil-peptidáz (PTP-2) vérfoltokban vagy fehérvérsejtekben, vagy génmutációs vizsgálatokkal. NSL-1, NSL-2 és késői infantilis változatokban SLN-5, SLN-6, SLN-8). A juvenilis forma (NSL-3) epilepszia kialakulását is okozza, bár nem azonnal alakul ki, és nem tartozik a korai klinikai tünetek közé.

Mérgező hatások

Karbamid ciklus zavar

Alatt korai fejlesztés hyperammonemia, görcsök gyakran a mély kóma kialakulása előtt alakulnak ki, különösen újszülötteknél. Jó metabolikus kontroll mellett az epilepszia ritka tünet az ilyen rendellenességeknél.

Aminosav anyagcsere zavarok

Kezeletlen fenilketonuria esetén az epilepszia a betegek hozzávetőleg negyedénél vagy felénél alakul ki. A West-szindróma a hypsarrhythmiával és csecsemőkori rohamokkal az újszülöttek leggyakoribb szindróma, amely felírásra teljesen visszafejlődik. tüneti terápia. Az újszülöttkori juharszirup betegséget görcsrohamok kísérhetik; Az EEG „fésűszerű” ritmust mutat, hasonlóan az agy központi régióiban tapasztalható ritmushoz. Ha megfelelő étrendet írnak elő, az epilepszia nem alakul ki. Néhány ritka aminosav-anyagcsere-zavar esetén az epilepszia lehet az egyik fő tünet.

Szerves sav anyagcsere zavarok

Különféle szerves aciduriák rohamokhoz vagy akut dekompenzációs epizódokhoz vezethetnek. A legfontosabbak a metilmalon-acidémia és a propion-acidémia. Megfelelő kezelés mellett a rohamok ritkák, és tartós agykárosodást tükröznek. Az 1-es típusú glutaric aciduriában akut esetekben rohamok alakulhatnak ki, amelyek a megfelelő kezelés megkezdése után enyhülnek. A 2-metil-3-hidroxi-butirát-CoA-dehidrogenáz-hiányban, amelyet a közelmúltban a brachiocephalicus elhízásért és az izoleucin-anyagcsere zavaráért felelős veleszületett savas rendellenességként írtak le, gyakori a súlyos epilepszia.

A purin és pirimidin anyagcsere zavarai

Adenil-szukcinát-hiány esetén, amelynek de novo hatása purinszintézist indukál, gyakran az első életévben vagy az újszülött korban alakul ki epilepszia. A betegek emellett súlyos pszichomotoros károsodást és autizmust mutatnak. A módosított Bratton-Marshall tesztet használják a vizelet vizsgálatára. Erre a betegségre nincs megfelelő kezelés, ezért a prognózis a legtöbb esetben kedvezőtlen. A dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek felében görcsrohamok is kialakulnak.

A neurotranszmitter rendszerek zavarai

Nem ketotikus hiperglikémia

A glicin elégtelen lebomlásának ez a rendellenessége jellemzően az újszülöttkori korai szakaszban jelentkezik letargiával, hipotenzióval, csuklással (amelyet a születés előtt észlelnek), oftalmoplegiával és autonóm zavarokkal. A kóma súlyosbodásával apnoe és gyakori gócos izomrángások alakulnak ki. A következő 5 hónapban (általában több mint 3 hónapban) súlyos, nehezen kezelhető epilepszia alakul ki myoklonusos rohamokkal, a legtöbb esetben csecsemőkori görcsökkel vagy részleges motoros rohamokkal. A súlyos mentális retardáció és a tetraplegia kialakulása is bizonyított. Az első napokban, hetekben az EEG normál háttéraktivitást mutat, de megjelennek az epilepsziás éles hullámok (ún. szuppresszív kitörések) területei, ezt követi a nagy amplitúdójú lassú aktivitás, majd 3 hónapon belül, ha az újszülött túléli a hypsarrhythmia. A diagnózis alapja magas koncentráció glicin az összes testnedvben és az agy-gerincvelői folyadékban (> 0,08), amit a máj glicin lebontó rendszerének csökkent aktivitása igazol. Az MRI a corpus callosum normális megjelenését, agenezisét vagy hypoplasiáját mutathatja. A glicin a neurotranszmitterek egyik fő inhibitora az agyban és a gerincvelőben. Az agy és a gerincvelő szerkezetének túlzott gátlása a betegség klinikáján az első tüneteket okozza. A glicin azonban az exotoxikus glutamát NMDA receptor társantagonistája is lehet. Fiziológiás körülmények között a koantagonista nem helyezkedik el teljesen az NMDA receptoron, és megkötése előfeltétele annak, hogy az ion áthaladjon a receptoron. Feltételezik, hogy a felesleges glicin telíti az NMDA receptor koantagonista kötőhelyét, ami a neurotranszmisszió túlzott gerjesztését és posztszinaptikus toxicitást okoz. Izgalmas toxikus hatás A túlműködő NMDA receptor nyilvánvalóan az epilepszia és részben a tetraplegia és a mentális retardáció oka. Specifikus kezelés nem megfelelő, bár a glicinszint nátrium-benzoáttal történő csökkentése túlélést biztosít. Egyes betegek NMDA-antagonista terápiás vizsgálatokon vesznek részt, bizonyos EEG-megnyilvánulásokkal és gyakori görcsrohamokkal. A túlélő betegek súlyos epilepsziáját általában hagyományos antiepileptikumokkal kezelik. A valproinsavat elméletben nem használják, mert gátolja a máj glicin lebontó rendszerét.

GABA anyagcserezavarok

A GABA-transzamináz-hiány meglehetősen ritka patológia, mindössze 3 betegnél írták le. Születéstől kezdve görcsöket észlelnek. A GABA szintje a CSF-ben és a plazmában nő. Csak 2 beteg élte túl a felnőttkort. Erre a betegségre még nincs kezelési terv. A szukcinát-szemialdehid-dehidrogenáz hiánya súlyos mentális retardációt okoz. A betegek csaknem felénél epilepszia és egyéb neurológiai tünetek, főként ataxia alakul ki. Biokémiai jel a 4-hidroxi-butirát felhalmozódása a testnedvekben. A GABA transzaminázt visszafordíthatatlanul gátoló vagabatrin epilepszia elleni gyógyszer sok betegnél hatásos, de egyeseknél az állapot rosszabbodását okozhatja.

Malformációk az agyban

A peroxiszomális rendellenességek közül a súlyos Zellweger-szindrómát az agykéreg fejlődési rendellenességei jellemzik. Gyakori a frontális és opercularis régió polymicrogyria, és esetenként pachygyria is előfordul. Jellemzőek a veleszületett ciszták a caudothalamikus ganglionokban (5. ábra). A Zellweger-szindrómában az epilepszia jellemzően részleges motoros rohamokkal jár, amelyek standard antiepileptikumokkal kezelhetők, és jelzik, hogy az agy melyik területén van jelen a malformáció. A károsodott O-glikoziláció (Walker-Warburg-szindróma, szemizom-betegség, agybetegség, Fukuyama-izomdystrophia) agyi rendellenességekhez vezet, beleértve a lissencephaliát (6. ábra). A betegeknek gyakran vannak olyan görcsrohamai, amelyek nem reagálnak a kezelésre. Az EEG abnormális béta aktivitást mutat.

Vitaminfüggő epilepszia

Piridoxin-függő epilepszia és piridox(am)in-foszfát-oxigenáz-hiány

A piridoxin-dependens epilepszia jelensége 1954 óta ismert, de molekuláris alapjait még tisztázni kellett. A betegség lehetséges metabolikus markere a plazmában és a CSF-ben lévő pipekolsav volt, amely a piridoxin előtt növekedett, és a kezelés alatt csökkent, bár még mindig a normális alatt van. A genetika tanulmányozása során néhány családban láncot azonosítottak, beleértve az 5q-31 kromoszómát.

A piridoxin-dependens epilepszia osztályozása tipikus, korai, az élet első napjaiban jelentkező és atipikus, késői, 34 éves korig jelentkező epilepsziára oszlik. Ha korán jelentkezik, a terhesség 20. hetében előfordulhatnak prenatális rohamok. Újszülöttkori encephalopathia fokozott szorongással, ingerlékenységgel és érzékenységgel külső ingerek. Szisztémás károsodással járhat, mint például légzési distressz szindróma, hányinger, hasi rendellenességek és metabolikus acidózis. Sok roham az élet első napjaiban kezdődik, és nem reagál a szokásos kezelésre. Strukturális agyi rendellenességek, például a corpus callosum hátsó részének hypoplasiája, agyi hypoplasia vagy hydrocephalus és egyéb rendellenességek, például vérzések vagy az agy fehérállományának szerves elváltozásai figyelhetők meg. Tiszta (legfeljebb percekig terjedő) reakciót észlelünk a görcsös aktivitás megszűnése formájában 100 mg piridoxin intravénás beadására. A piridoxin-függő epilepsziában szenvedő újszülöttek 20%-ánál azonban az első adag piridoxin depressziót okozhat: az újszülöttek hipotóniás állapotba kerülnek és több órát alszanak, ritkábban alakul ki apnoe és diszfunkció. a szív-érrendszerés izoelektromos mintázat az EEG-n. A piridoxin első adagja miatti agyi depresszió gyakrabban fordul elő, ha görcsoldó szereket írnak fel újszülötteknek.

Éppen ellenkezőleg, a későn jelentkező piridoxin-függő epilepszia esetén nem alakul ki encephalopathia és strukturális agyi rendellenességek. 3 évesnél idősebb gyermekeknél a rohamok bármely életévben kialakulnak. Gyakran lázas állapotok összefüggésében alakulnak ki, és orrvérzéssé alakulhatnak át. Az antiepileptikumok általában pozitív hatást fejtenek ki, de akkor is nehéz lesz ezeket a rohamokat kontrollálni. Piridoxin benne napi adag 100 mg per os 2 napos időszakra biztosítja a görcsös aktivitás megszűnését. Késői kezdetű piridoxin-függő epilepszia esetén agyi depresszió nem figyelhető meg.

Jelenleg a piridoxin-függő epilepszia diagnózisának egyetlen megerősítése a rohamok megszűnése piridoxin felírásakor. A kezelés élethosszig tartó, a piridoxin napi adagja 15-500 mg/kg. A piridoxin-függő epilepszia tartós tünete a tanulási nehézségek, különösen a nyelvtanulás során. A kezelés több hónapra vagy évre történő leállítása súlyos mozgászavarokat, tanulási nehézségeket, érzékszervi zavarokat okoz. Minden görcsrohamban szenvedő újszülöttnek, még azoknak is, akiknél perinatális asphyxia vagy szepszis van diagnosztizálva, piridoxint kell felírni.

A piridox(am)in-foszfát-oxidáz (PPO) katalizálja a piridoxin-foszfát átalakulását aktív kofaktorrá, a piridoxál-foszfáttá. A PPO-hiány újszülöttkori görcsrohamokat okoz, hasonlóan a korai kezdetű piridoxin-hiányos epilepsziához, de ezek piridoxinnal nem kezelhetők, hanem piridoxál-foszfáttal kezelik, napi 10-50 mg/ttkg dózisban. A piridoxál-foszfát különböző enzimek kofaktora a neurotranszmitterek szintézisében, valamint a treonin és a glicin lebontásában. A betegség biokémiai markere a homovanillinsav és az 5-hidroxi-indol-acetát (a dopamin és a szerotonin bomlásterméke) koncentrációjának csökkenése, valamint a 3-metoxitirozin, glicin és treonin koncentrációjának növekedése a cerebrospinális folyadékban. A PPO-hiány kezelésének prognózisa nem világos. Feltételezhető, hogy ha nem kezelik, halál lesz.

Folsavfüggő rohamok

Ez ritka betegség, amelyet folsavval kezelnek. Molekuláris alap ez a patológia nem egyértelmű. Eddig minden esetben azonosítatlan anyagot mutattak ki az agy-gerincvelői folyadékban. A folsavfüggő epilepsziában szenvedő újszülötteknek próbadózisra van szükségük folsav abban az esetben, ha a piridoxinnak és a piridoxál-foszfátnak nincs hatása.

Biotinidáz és holokarboxiláz szintáz hiány

A biotinidáz különféle karboxilázok kofaktora. Különféle metabolitok halmozódnak fel a vizeletben, és gyakran tejsavas acidózis alakul ki. Biotinidáz hiány esetén a biotin anyagcsere endogén rendellenességei alakulnak ki. Az epilepszia általában 3-4 hónapos kor után kezdődik, és gyakoriak a csecsemőkori görcsök, a látóideg-sorvadás és a halláskárosodás. A diagnózis kulcsa az alopecia és a dermatitis jelenléte. A támadásokat általában leállítják, ha a biotint napi 5-20 mg dózisban írják fel. Holokarboxiláz szintáz hiány esetén a tünetek az újszülött korban jelentkeznek. A görcsök csak a betegek 25-50% -ánál figyelhetők meg. A biotin hatásos a fent leírt dózisban, bár egyes gyermekeknél nagyobb dózisok is szükségesek lehetnek.

Vegyes jogsértések

Molibdén-kofaktor és szulfitoxidáz hiánya

Ezek a ritka veleszületett anyagcsere-hibák általában az újszülött korban jelentkeznek encephalopathiával, kezelhetetlen görcsrohamokkal (általában myoklonussal) és a lencse elmozdulásával. Az MRI cisztákat tár fel az agy fehérállományában és súlyos sorvadást. Az egyszerű szűrővizsgálat egy egyszerű szulfitcsíkos teszt, amelyet frissen gyűjtött vizeletmintába mártva végeznek. A fibroblasztok különböző enzimek hiányát mutatják. Erre a patológiára még nincsenek kezelési rendek.

Menkes-betegség

Az ilyen recesszív X-kromoszóma hibában szenvedő gyermekek mindig epilepsziában szenvednek, gyakran kezelésre rezisztens infantilis görcsökkel. A diagnózist a vérszérum alacsony réz- és ceruloplazminszintjének kimutatása erősíti meg. Célja szubkután beadás A réz hisztidinát a rohamok leállását és a betegség kialakulásának leállítását okozhatja.

Szerin bioszintézis hiánya

A szerin bioszintézisét két enzim hiánya rontja: a 3-foszfát-glicerát-dehidrogenáz és a 3-foszfoszerin-foszfatáz. Ennek a patológiának csak egy esetét írták le, amely idősebb korcsoportban fordult elő. Általában ez egy meglehetősen ritka betegség. Az ilyen patológiában szenvedő gyermekek mikrokefáliával születnek. Az első életévben rohamok alakulnak ki, leggyakrabban West-szindróma. A görcsök orális szerinpótlással visszafejlődnek. A helyes diagnózis kulcsa az alacsony szerinszint kimutatása a cerebrospinális folyadékban. Az MRI kimutatja az agy fehérállományának sorvadását és demyelinizációját.

Veleszületett glikozilációs rendellenességek (CDG)

Az 1a típusú SUD-ban (foszfomannomutáz-hiány) szenvedő gyermekeknél az epilepszia ritka, néha csak akut stroke-szerű epizódok formájában. Ez azonban gyakori szindróma az 1-es típusú SNG-ben.Izolált rohamokat írtak le az 1-es típusú SNG más altípusaiban szenvedő betegeknél. A támadások klinikai képe alcsoportonként változik. A standard antiepileptikumokkal végzett kezelést a rohamok klinikai képétől függően végzik. A diagnózis felállítása a transzferrin izoelektromos fókuszálása alapján történik, amely a nem meghatározott epilepsziás és mentális retardációban szenvedő gyermekek vizsgálatának része.

Az agy ingerlékenységének veleszületett rendellenességei

Az anyagcsere veleszületett hibáinak fogalma az, hogy a név az anyagok áramlásának megsértésére utal. sejtmembránok. A neuronális ingerlékenység a membránpotenciál megjelenésével ér véget, amelyet egy energiafüggő ionpumpa (Na-K-ATPáz és K/Cl transzporter) tart fenn, és a fehérjecsatornákon áthaladó ionáramlás modulál. A ligandumok (például a neurotranszmitterek) hatására vagy a membránpotenciál változásaira válaszul folyamatosan zárnak és nyitnak (ezáltal lehetővé teszik az ionok áramlását a membránon keresztül). Az ioncsatornák genetikai hibái különböző epilepsziás szindrómák okai lehetnek. Így bizonyos esetekben, például anyagcserezavarok következtében primer epilepszia alakulhat ki.

Az alfa-2 alegység-Na-K-ATPáz 1 genetikai hibái az egyik oka a családi migrációs hemiplegiának gyermekeknél. Mindkét esetben magas az epilepszia valószínűsége. Az egyik családban azt próbálták kideríteni, hogy a családi görcsök elszigetelt betegség-e, vagy kombinálják-e migrációs hemiplegiával. A K/Cl transzporter 3 genetikai hibái az Andermann-szindróma (Charlevox-kór, vagy a corpus callosum agenesise perifériás neuropátiával kombinálva) egyik oka. Ezzel a betegséggel gyakran epilepszia is kialakul.

A kapuzott ioncsatornák ligandumzavara szintén episzindrómához vezethet. A nikotinos acetilkolin (alfa 4 vagy béta 2 alegységek) idegi receptorainak genetikai hibái az autoszomális domináns homloklebeny epilepszia egyik oka. A GABA-A receptor alfa 1 alegységének öröklött hibái a myoklonus juvenilis epilepszia egyik oka. Ennek a receptornak a gamma 2 alegységének génkódjának mutációi generalizált epilepsziás lázas rohamokat (GEFS+), újszülöttkori súlyos myoclonus epilepsziát (SMEN) és hiányos rohamokat okoznak gyermekeknél.

Más veleszületett csatornabántalmak is megjelenhetnek episzindrómaként. A feszültségfüggő káliumcsatornák hibái a családi újszülöttkori görcsök egyik oka. A feszültségfüggő kloridcsatornák zavarai a juvenilis abszansz rohamok, a juvenilis myoclonus epilepszia és a grand-mal rohamokkal járó generalizált epilepszia egyik oka. Az agy feszültségfüggő káliumcsatornáinak különböző alfa-alegységeit kódoló gének mutációi újszülöttkori infantilis görcsöket (II. típusú alfa alegység), GEPS+-t és TMEN-t okoznak. Mivel a GEPS+ és a TMEN– allél rendellenességek két különböző lókuszban találhatók, és az epilepszia mindkét formája előfordulhat ugyanannak a családnak a tagjaiban, a TMEN a legsúlyosabb fenotípus a GEPS+ epilepszia spektrumában.

Következtetés

Veleszületett anyagcsere-hibák ritkán fordulnak elő epilepsziával. Az epilepsziás szindróma azonban gyakran más anyagcserezavarokra is jellemző. Mely betegeknél és milyen anyagcserezavarok esetén van szükség szűrővizsgálatra? A válasz erre a kérdésre természetesen nem egyszerű. Anyagcserezavarra kell gyanakodni, ha az epilepszia ellenáll a szokásos kezelésnek, és ha olyan tünetek jelentkeznek, mint a mentális retardáció és mozgászavarok. Néha a páciens vizsgálatának leletei egy adott anyagcserezavarra jellemzőek, például mitokondriális rendellenességekre jellemző MRI-kép. Ha az első roham felnőttkorban jelentkezik, az anyagcserezavarok spektruma szűkebb, mint a gyermekeknél.

A gyerekeknek van ilyen vagy olyan diagnosztikai módszerek kortól függően használják. Az újszülött korban mindenkinek piridoxint vagy piridoxál-foszfátot kell felírni diagnosztikai célból, még akkor is, ha a rohamot szepszis vagy perinatális asphyxia okozza. Ha a rohamok nem reagálnak a standard antiepileptikumokra, folsav-próbára van szükség. Veleszületett myoclonus encephalopathia jelenlétében gyakran veleszületett anyagcsere-hibát feltételeznek, bár ennek természete néha nem tisztázható. További vizsgálatokat írnak elő, ha az étkezés előtti EEG romlást (GLUT-1 hiány), mozgászavart (kreatinhiány), bőr- és hajelváltozást (Menkes-kór és biotinidáz-hiány), diszmorfológiai tüneteket (Zellweger-szindróma), egyéb rendellenességeket ( mitokondriális betegségek). A részleges epilepsziában (kivéve Ramussen-szindrómában) és AED-rezisztens epilepsziában szenvedő betegeket mitokondriális rendellenességek, különösen a mitokondriális DNS kimerülése szempontjából értékelni kell, ami gyakori az Alpers-kórban. Az alapvető metabolikus vizsgálatoknak tartalmazniuk kell olyan vizsgálatokat, mint a szérum és a liquor glükózszintje, a vér és a liquor laktátja, az ammónium- és aminosavszintek, valamint a húgysavszintek.

A görcsrohamokkal küzdő beteg anyagcserezavarának diagnosztizálása lehetővé teszi a megfelelő kezelés kiválasztását és ezáltal a beteg állapotának javítását. Bármi is legyen, gyakran antiepileptikumokat kell felírni. Ha nem lehetséges specifikus kezelést előírni, nem specifikus antiepileptikumokat írnak fel; bizonyos típusú rohamok esetén a valproinsav kivételével az epilepszia elleni gyógyszerek bármelyikét tanácsos felírni. Nem alkalmazzák mitokondriális rendellenességek, karbamidciklus zavarai esetén, és sok más anyagcsere-rendellenesség esetén is óvatosan írják elő. A diagnózis tisztázása nem csak a kezelési taktika meghatározását segíti elő, hanem azt is lehetővé teszi, hogy elmondják a beteg családtagjainak, mi a legfontosabb a beteg állapotának megváltoztatásában.

Bibliográfia

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glycin encephalopathia (nem ketotikus hiperglikémia): áttekintés és frissítés // J Inherit Metab Dis, 2004; 27, 417-22 (1999)].

2. Barkovich A.J., Peck W.W. Zellweger-szindróma MR // AJNR, 1997; 18, 1163-1170 (1999)].

3. Baxter P. A piridoxinfüggő és a piridoxinra reagáló rohamok epidemiológiája az Egyesült Királyságban // Arch. Dis. Child., 1999; 81, 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Piridoxin-függő rohamok: demográfiai, klinikai, MRI és pszichometriai jellemzők, valamint a dózis hatása az intelligencia hányadosára // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Jóindulatú familiáris újszülött-csecsemőkori rohamok: egy új nátrium-csatorna-kór jellemzése // Ann Neurol, 2004; 55, 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinikai és laboratóriumi eredmények újszülöttkori epilepsziás encephalopathiában szenvedő ikreknél, amelyek utánozzák az aromás L-aminosav-dekarboxiláz hiányát // Neuropediatrics, 2002; 33, 113-17.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Kalcium jelátviteli hiba a mitokondriális DNS patogenezisében, öröklött oxidatív foszforilációs hiány // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autoszomális domináns glut-1-hiány szindróma és családi epilepszia // Ann Neurol, 2001; 50, 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Az adenil-szukcinát liáz hiányának szűrése: klinikai, biokémiai és molekuláris eredmények négy betegnél // Neuropediatrics, 2002; 33, 186-9 (1999)].

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Pórusmutáció egy új KQT-szerű káliumcsatorna génben egy idiopátiás epilepsziás családban // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. A de novo SCN1A mutációk a csecsemőkori súlyos myoklonus epilepszia fő okai // Hum Mutat, 2003; 21, 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Az SCN1A nátrium-csatorna gén de novo mutációi súlyos csecsemőkori myoclonus epilepsziát okoznak // Am J Hum Genet ., 2001; 68, 1 322-7 (1999)].

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Újszülöttkori epilepsziás encephalopathia // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biotinidáz-hiány: korai neurológiai bemutatás // Dev Med Child Neurol 1994; 36, 268-70.

15. Cooper J.D. A Batten-kór vagy a neuronális ceroid lipofuscinosis neurobiológiája felé tett előrehaladás // Curr Opin Neurol, 2003; 16, 121-8 (1999).

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. A piridoxin-függő epilepszia génje az 5q31 kromoszómára térképeződik // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. A GABRA1 mutációja a juvenilis myoklonus epilepszia autoszomális domináns formájában // Nat Genet, 2002; 31, 184-9 (1999)].

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. A mitokondriális encephalomyopathiák előfordulása gyermekkorban: klinikai jellemzők és morfológiai, biokémiai és DNS-rendellenességek // Ann Neurol, 2001; 49, 377-83 (1999)].

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. A nikotinreceptor béta 2 alegysége mutáns az éjszakai homloklebeny epilepsziában // Nat Genet, 2000; 26, 275-6 (1999)].

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Szerinhiányos szindrómák // Curr Opin Neurol, 2004; 17, 197-204.

21. Dupre N., Howard H. C., Mathieu J. et al. Örökletes motoros és szenzoros neuropátia a corpus callosutn agenesisével // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. A neuronális nátriumcsatornát kódoló SCN1A mutációi két családban GEFS+2-vel // Nat Genet, 2000; 24, 343-5 (1999)].

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilis hepatocerebrális szindrómák, amelyek a mitokondriális DNS polimeráz mutációihoz kapcsolódnakgA // Agy, 2005; 128, 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. A piridoxin-függő rohamok atipikus megjelenései: a kezelhetetlen epilepszia kezelhető oka csecsemőknél // Ann Neurol, 1985; 17, 117-20 (1999).

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glikozilációs hibák: új mechanizmus az izomdisztrófiához? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin és újabb beavatkozások a borostyánkősav szemialdehid-dehidrogenáz hiányában // Ann Neurol, 2003; 54 (6. melléklet): S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Az Ic típusú glikozilációs veleszületett rendellenesség klinikai és biokémiai jellemzői, az első felismert endoplazmatikus retikulum defektus az N-glikán szintézisben // Ann Neurol, 2000; 47, 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. A nagy dózisú benzoát és a dextrometorfán hosszú távú alkalmazása nem ketotikus hiperglikémia kezelésére // J Pediatr, 1998; 1 32, 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. A GABA(A)-receptor γ2 alegységének csonkítása generalizált epilepsziában szenvedő családban, lázrohamokkal plusz // Am J Hum Genet., 2002; 70, 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. A feszültségfüggő kloridcsatornát kódoló CLCN2 mutációi idiopátiás generalizált epilepsziákkal járnak // Nat Genet, 2003; 33, 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. A K-CI kotranszporter KCC3 mutáns a corpus callosum agenesisével összefüggő súlyos perifériás neuropátiában // Nat Genet, 2002; 32, 384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Piridoxin-függőség: jelentés egy olyan esetről, amikor egy piridoxin által kontrollált csecsemőben kezelhetetlen görcsök fordultak elő // Pediatrics, 1954; 13, 140-5 (1999)].

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS // Neurology, 2003; 61, 1238-1244.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronális túlingerlékenység a MELAS-szindróma stroke-szerű epizódjaiban // Neurology, 2002; 59, 816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginin: gly-cin amidinotranszferáz hiány: a kreatin metabolizmus harmadik veleszületett hibája emberekben // Am J Hum Genet, 2001; 69, 1127-1133.

36. Jaeken J. A gamma-amino-vajsav, a glicin és a szerin genetikai rendellenességei, mint az epilepszia okai // J Child Neurol, 2002; 17 (3. melléklet): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower előadás. A glikoziláció veleszületett rendellenességei (CDC): minden benne van! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetát (valproát) és glicin metabolizmus // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1-hiány: a barbiturátok in vitro potencírozzák a haploinsufficienciát // Pediatr. Res., 1999; 46, 677-83.

40. Kunz W.S. A mitokondriumok szerepe az epileptogenezisben // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15, 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Piridoxál-foszfátra reagáló epilepszia piridoxin-rezisztenciával // Pediatr Neurol., 2002; 26, 146-17 (1999).

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproát nem ketotikus hiperglikémiában // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. A palmitoil-protein tioészteráz gén (PPT; CLN1) mutációi, amelyek juvenilis neuronális ceroid lipofuscinózist okoznak szemcsés ozmiofil lerakódásokkal // Hum Mol Genet, 1998; 7, 291-7 (1999)].

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Károsodott mitochon-driális glutamát transzport autoszomális recesszív újszülött myoklonus epilepsziában // Am J Hum Genet., 2004; 76, 334-39 (1999)].

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Alp-ers" szindrómával és mitokondriális DNS-kimerüléssel kapcsolatos POLC mutációk // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. A borostyánkősav szemialdehid-dehidrogenáz hiányának klinikai spektruma // Neurology, 2003; 60, 1413-17.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with Pyridoxine-dependent epilepsy // Ann Neurol., 2000; 48, 121-15 (1999)].

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leigh-szindróma: klinikai jellemzők és biokémiai és DNS-rendellenességek // Ann Neurol., 1996; 39, 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Görcsök határozott és valószínű mitokondriális betegségben szenvedő gyermekeknél // Eur J Neurol., 2004; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. A biotinidáz-hiányhoz kapcsolódó rohamok jellemzése // Neurology, 1993; 43, 1351-1355.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X-kapcsolt kreatin-transzporter gén (SLC6A8) hiba: új kreatin-hiányos szindróma // Am I Hum Genet, 2001; 68, 1497-500 (1999)].

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Kreatin hiánya az izmokban és az agyban GAMT-hiányban szenvedő felnőtteknél // Ann Neurol, 2003; 53, 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. A guanidinoacetát metiltranszferáz hiányának kezelésének javítása: a guanidinoecetsav csökkentése a testfolyadékokban arginin restrikcióval és ornitin kiegészítéssel // Mol Genet Metab, 2001; 74, 413-9 (1999)].

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. A vér-agy gát hexózhordozó haploinsufficienciája által okozott GLUT-1-hiányszindróma // Nat Genet, 1998; 18, 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilis spasms and Menkes-kór // Epileptic Disord, 2000; 2, 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Egy új káliumcsatorna-gén, a KCNQ2, mutálódik újszülöttek öröklött epilepsziájában // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Súlyos csecsemőkori myoclonus epilepszia: a GEFS+ kiterjesztett spektruma? // Epilepszia, 2001; 42, 837-44.

58. Tehát N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Myoclonus epilepszia és rongyos-vörös rostok (MERRF). 2. Elektrofiziológiai vizsgálatok és összehasonlítás más progresszív myoclonus epilepsziákkal // Brain, 1989; 112, 1261-1276 (1999)].

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. A neuronális nikotin-acetilkolin-receptor alfa 4 alegységének missense mutációja autoszomális domináns éjszakai frontális lebeny epilepsziával társul // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58, 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Váltakozó gyermekkori hemiplegia vagy családi hemiplegiás migrén? Egy új ATP1A2 mutáció // Ann Neurol, 2004; 55, 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. Peroxiszómális epilepszia. Betegségek // Epilepszia, 1997; 38, 182-8 (1999)].

63. Tharp B.R. Egyedülálló EGK-minta (fésűszerű ritmus) újszülöttkori juharszirup vizeletbetegségben // Pediatr. Neurol., 1992; 8, 65-8.

64. Thomson A.M. A glicin az NMDA receptor/csatorna komplex koagonistája // Prog Neurobiol., 1990; 35, 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinsavra reagáló újszülöttkori rohamok // J. Child Neurol, 1999; 14, 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. A purin nukleotid ciklus veleszületett hibái: adenylosuccinase deficiency // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20, 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotípus és fenotípus dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Új mutációk az ATP1A2 Na+, K+-ATPáz pumpa génben, amelyek családi hemiplegikus migrénhez és jóindulatú családi csecsemőkori görcsökhöz kapcsolódnak // Ann Neurol., 2003; 54, 360-6 (1999)].

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. A glut-1-hiány szindróma EGK jellemzői // Epilepsia, 2002; 43, 941-5 (1999)].

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Mutáns GABA(A) receptor γ2-alegység gyermekkori hiányepilepsziában és lázas rohamokban // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitokondriális rendellenességek: javaslat konszenzusos diagnosztikai kritériumokra csecsemőknél és gyermekeknél // Neurology, 2002; 59, 1402-1405 (1999)].

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. 228 fenilketonuriában szenvedő beteg klinikai vizsgálata Kínában // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (2. melléklet): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J. P., Brand J. et al. A 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA-dehidrogenáz hiánya által okozott progresszív infantilis neuro-degeneráció: az elágazó láncú zsírsav- és izoleucin-anyagcsere új veleszületett hibája // Pediatr. Res., 2000; 48, 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresszív myoclonus epilepsia // Cerebellum, 2004; 3, 156-71.

A fehérjék azok a kémiai vegyületek, amelyek aktivitása normális tulajdonságok kialakulásához vezet egészséges test. Egy adott fehérje szintézisének leállása vagy szerkezetének megváltozása kóros tünetek kialakulásához és betegségek kialakulásához vezet. Nevezzünk meg több olyan betegséget, amelyet a fehérjeszintézis szerkezetének vagy intenzitásának zavarai okoznak.

1. 
   A klasszikus hemofíliát az okozza, hogy a vérplazmában hiányzik a véralvadásban részt vevő egyik fehérje; A betegek fokozott vérzést tapasztalnak
2. 
   A sarlósejtes vérszegénységet a hemoglobin elsődleges szerkezetének megváltozása okozza: beteg embereknél a vörösvértestek sarló alakúak, a vörösvértestek száma csökken a pusztulásuk felgyorsult folyamata következtében; a hemoglobin a normálisnál kevesebb oxigént köt meg és szállít.
3. 
   A gigantizmust a növekedési hormon megnövekedett mennyisége okozza; a betegek túl magasak.
4. 
   A színvakságot a retina kúp pigmentjének hiánya okozza, amely részt vesz a színérzékelés kialakulásában; A színvakok bizonyos színeket nem tudnak megkülönböztetni.
5. 
   A cukorbetegség az inzulin hormon úgynevezett hiányával jár, aminek különböző okai lehetnek: a szekretált inzulin mennyiségének csökkenése vagy szerkezetének megváltozása, az inzulin mennyiségének csökkenése vagy szerkezetének megváltozása. inzulin receptor. Beteg emberekben van megnövekedett mennyiség a vér glükózszintje és a kísérő kóros tünetek alakulnak ki.
6. 
   A rosszindulatú koleszterinszint hiánya miatt alakul ki citoplazmatikus membrán normál receptor fehérjesejtek, amelyek felismerik a koleszterinmolekulákat hordozó transzportfehérjét; a betegek szervezetében a sejtek számára szükséges koleszterin nem hatol be a sejtekbe, hanem nagy mennyiségben felhalmozódik a vérben és lerakódik a falban. véredény, ami szűkülésükhöz és gyors fejlődés magas vérnyomás korai életkorban.

A progresszív xerodermát azon enzimek működésének zavara okozza, amelyek rendesen helyreállítják az UV-sugarak által károsodott DNS-területeket a bőrsejtekben; A betegek nem tartózkodhatnak a fényben, mivel ilyen körülmények között számos bőrfekély és gyulladás alakul ki náluk.

8. A cisztás fibrózist a fehérje primer szerkezetének megváltozása okozza, amely a külső plazmamembránban az SG ionok számára csatornát képez; betegeknél felhalmozódik a légutakban nagyszámú nyálka, ami légúti betegségek kialakulásához vezet.

2. Proteomika

Az elmúlt 20. századot olyan tudományágak megjelenése és gyors fejlődése jellemezte, amelyek egy biológiai jelenséget alkotóelemeire osztottak, és az életjelenségeket a molekulák, elsősorban az élő szervezeteket alkotó biopolimerek tulajdonságainak leírásán keresztül próbálták megmagyarázni. Ezek a tudományok a következők voltak: biokémia, biofizika, molekuláris biológia, molekuláris genetika, virológia, sejtbiológia, bioorganikus kémia. Jelenleg olyan tudományos irányok vannak kidolgozás alatt, amelyek az összetevők tulajdonságai alapján igyekeznek mindenről holisztikus képet adni. biológiai jelenség. Ez az új, integráló stratégia az élet megértéséhez óriási mennyiséget igényel további információ. Az új évszázad tudományai – a genomika, a proteomika és a bioinformatika – már megkezdték a forrásanyag beszerzését.

A genomika egy biológiai tudományág, amely a szerkezetet és a mechanizmusokat vizsgálja

a genom működése élő rendszerekben. Genom- bármely szervezet összes génjének és intergénikus régiójának összessége. A strukturális genomika a génaktivitás szabályozásában nagy szerepet játszó gének és intergenikus régiók szerkezetét vizsgálja. A funkcionális genomika a gének funkcióit és fehérjetermékeik funkcióit vizsgálja. Az összehasonlító genomika tárgya a különböző élőlények genomja, amelyek összehasonlítása lehetővé teszi az élőlények evolúciós mechanizmusainak és a gének ismeretlen funkcióinak megértését. A genomika az 1990-es évek elején jelent meg a Human Genome Projecttel. A projekt célja az volt, hogy az emberi genomban található összes nukleotid szekvenciáját 0,01%-os pontossággal meghatározzuk. 1999 végére sok tucat baktériumfaj, élesztőgomba, orsóféreg, Drosophila és Arabidopsis genomszerkezete teljesen feltárult. 2003-ban megfejtették az emberi genomot. Az emberi genom körülbelül 30 ezer fehérjét kódoló gént tartalmaz. Csak 42%-uk ismeri molekuláris funkcióját. Kiderült, hogy az örökletes betegségeknek csak 2%-a kapcsolódik gének és kromoszómák hibáihoz; A betegségek 98%-a normális gén szabályozási zavarával jár. A gének szintetizált fehérjékben mutatják meg tevékenységüket, amelyek különféle funkciókat látnak el a sejtben és a testben.

Minden egyes sejtben egy bizonyos időpontban egy meghatározott fehérjecsoport működik - proteom. Proteomika- egy tudomány, amely a fehérjék összességét vizsgálja a különböző sejtekben élettani állapotokés a fejlődés különböző időszakaiban, valamint e fehérjék funkciói. Jelentős különbség van a genomika és a proteomika között - a genom egy adott fajra nézve stabil, míg a proteom nemcsak ugyanannak a szervezetnek különböző sejtjeire, hanem állapotától (osztódás, nyugalmi állapot, differenciálódás) függően egy-egy sejt esetében is egyedi. stb.). A többsejtű szervezetekben rejlő proteomok sokasága rendkívül megnehezíti tanulmányozásukat. Az emberi szervezetben lévő fehérjék pontos száma még nem ismert. Egyes becslések szerint több százezer; Mindössze néhány ezer fehérjét izoláltak már, és még kisebb hányadukat vizsgálták részletesen. A fehérjék azonosítása és jellemzése technikailag rendkívül összetett folyamat, amely biológiai és számítógépes elemzési módszerek kombinációját igényli. Azonban fejlesztés alatt áll utóbbi évek A génaktivitás termékeinek – mRNS-molekulák és fehérjék – azonosítására szolgáló módszerek lehetővé teszik, hogy gyors előrelépésben reménykedjünk ezen a területen. Már kidolgoztak olyan módszereket, amelyek lehetővé teszik több száz sejtfehérje egyidejű azonosítását és a fehérjekészletek összehasonlítását különböző sejtekés a szövetek normál körülmények között és különféle patológiákban. Az egyik ilyen módszer a használata biológiai chipek, lehetővé teszi több ezer objektum észlelését a vizsgált objektumban egyszerre különböző anyagok: nukleinsavak és fehérjék. Nagy lehetőségek nyílnak a gyakorlati orvoslás előtt: proteomikai térképpel, a teljes fehérje komplexum részletes atlaszával az orvosok végre megkapják a régóta várt lehetőséget, hogy magát a betegséget kezeljék, és ne a tüneteket.

A genomika és a proteomika olyan hatalmas információmennyiséggel működik, amivé vált sürgős szükség V bioinformatika- gyűjtő, válogató, leíró, elemző és feldolgozó tudomány új információ a génekről és a fehérjékről. Használata matematikai módszerekés a számítástechnika, a tudósok génhálózatokat építenek, biokémiai és egyéb sejtfolyamatokat modelleznek. 10-15 év múlva a genomika és a proteomika eléri azt a szintet, hogy lehet majd tanulmányozni metabolom- egy élő sejtben lévő összes fehérje kölcsönhatásainak összetett sémája. A sejteken és a testen végzett kísérleteket számítógépes modellekkel végzett kísérletek váltják fel. Lehetőség lesz egyedi gyógyszerek létrehozására és felhasználására, valamint egyéni megelőző intézkedések kidolgozására. Az új ismeretek különösen erős hatással lesznek a fejlődésbiológiára. Lehetővé válik, hogy holisztikus és egyben meglehetősen részletes képet kapjunk az egyes sejtekről, a petesejttől és a spermiumtól a differenciált sejtekig. Ez először teszi lehetővé az egyes sejtek kölcsönhatásának kvantitatív nyomon követését különböző szakaszaiban embriogenezis, amely mindig is a fejlődésbiológiával foglalkozó tudósok dédelgetett álma volt. Új távlatok nyílnak meg az olyan problémák megoldásában, mint a karcinogenezis és az öregedés. A genomika, proteomika és bioinformatika fejlődése döntő hatással lesz az élőlények evolúciós elméletére és taxonómiájára.
3. Protein engineering
A természetes fehérjék fizikai és kémiai tulajdonságai gyakran nem felelnek meg azoknak a feltételeknek, amelyek között ezeket a fehérjéket az ember felhasználja. Elsődleges szerkezetének megváltoztatása szükséges, amely biztosítja a korábbitól eltérő térszerkezetű és új fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező fehérje kialakulását, amely lehetővé teszi, hogy más körülmények között is kiteljesítse benne rejlő tulajdonságait. természetes fehérje funkciókat. Fehérjéket tervez fehérjemérnökség. A módosított fehérje előállításához módszereket alkalmaznak kombinatorikus kémiaés végrehajtani helyspecifikus mutagenezis- specifikus változások bevezetése a DNS kódoló szekvenciáiban, ami bizonyos változásokhoz vezet az aminosavszekvenciákban. A kívánt tulajdonságokkal rendelkező fehérje hatékony tervezéséhez ismerni kell a fehérje térszerkezetének kialakulási mintázatait, amelyektől a tulajdonságai függenek. fizikai-kémiai jellemzőkés funkciói, vagyis tudni kell, hogy a fehérje elsődleges szerkezete, egyes aminosavmaradékai hogyan befolyásolják a fehérje tulajdonságait, funkcióit. Sajnos a legtöbb fehérje harmadlagos szerkezete ismeretlen, nem mindig ismert, hogy melyik aminosavat vagy aminosav-szekvenciát kell megváltoztatni, hogy a kívánt tulajdonságokkal rendelkező fehérjét kapjuk. A számítógépes elemzést használó tudósok már most megjósolhatják számos fehérje tulajdonságait az aminosavak szekvenciája alapján. Egy ilyen elemzés nagymértékben leegyszerűsíti a kívánt fehérjék létrehozásának folyamatát. Mindeközben a kívánt tulajdonságokkal rendelkező módosított fehérje előállítása érdekében főként más módon járnak el: több mutáns gént szereznek be, és megtalálják a megfelelőt. fehérje termék az egyik, amelyik rendelkezik a kívánt tulajdonságokkal.

Különféle kísérleti megközelítéseket alkalmaznak a helyspecifikus mutagenezishez. Miután megkapta a módosított gént, beépül egy genetikai konstrukcióba, és bekerül a prokarióta vagy eukarióta sejtekbe, amelyek szintetizálják az e genetikai konstrukció által kódolt fehérjét. A fehérjetechnológia lehetőségei a következő.

1. 
   Az átalakítandó anyag - a szubsztrát - enzimhez való kötődési erősségének változtatásával növelhető az enzimreakció általános katalitikus hatékonysága.
2. 
   A fehérje stabilitásának széles hőmérséklet- és savassági tartományban történő növelésével olyan körülmények között használható, amelyek mellett az eredeti fehérje denaturálódik és elveszti aktivitását.
3. 
   Vízmentes oldószerekben működő fehérjék létrehozásával lehetőség nyílik katalitikus reakciók lefolytatására nem fiziológiás körülmények között.

4. Az enzim katalitikus centrumának megváltoztatásával növelheti specifitását és csökkentheti a nem kívánt mellékreakciók számát

5. A fehérje rezisztenciájának növelésével az azt lebontó enzimekkel szemben, a tisztítási eljárás leegyszerűsíthető.

b) A fehérje megváltoztatásával, hogy a szokásos nem aminosav komponense (vitamin, fématom stb.) nélkül tudjon működni, felhasználható néhány folyamatos technológiai folyamatban.

7. Az enzim szabályozó szakaszainak szerkezetének megváltoztatásával a negatív visszacsatolás típusának megfelelően csökkenthető az enzimreakció terméke általi gátlásának mértéke, és ezáltal növelhető a termék hozama.

8. Lehetőség van olyan hibrid fehérje létrehozására, amely kettő vagy több fehérje funkcióját tölti be. 9. Lehetőség van olyan hibrid fehérje létrehozására, amelynek egyik szakasza elősegíti a hibrid fehérje felszabadulását a tenyésztett sejtből, illetve a keverékből való kivonását.

Találkozzunk néhányan a fehérjék génsebészetének eredményei.

1. A T4 bakteriofág lizozim több aminosavának ciszteinnel való helyettesítésével nagyszámú diszulfidkötést tartalmazó enzimet kaptunk, melynek köszönhetően ez az enzim magasabb hőmérsékleten is megőrizte aktivitását.

2. Az Escherichia coli által szintetizált humán β-interferon molekulájában egy cisztein-maradék szerin-maradékkal való helyettesítése megakadályozta az intermolekuláris komplexek képződését, ami körülbelül 10-szeresére csökkentette ennek a gyógyszernek a vírusellenes aktivitását.

3. A tirozil-tRNS-szintetáz enzim molekulájában az 51. pozícióban lévő treoninmaradék pótlása egy prolinmaradékkal megtízszerezte ennek az enzimnek a katalitikus aktivitását: gyorsan elkezdte kötni a tirozint a tRNS-hez, amely ezt az aminosavat a riboszómába szállítja. fordítás közben.

4. A szubtilizinek szerinben gazdag enzimek, amelyek lebontják a fehérjéket. Számos baktérium választja ki őket, és az emberek széles körben használják biológiai lebontásra. Szilárdan megkötik a kalcium atomokat, növelve azok stabilitását. Az ipari folyamatokban azonban vannak olyan kémiai vegyületek, amelyek megkötik a kalciumot, ami után a szubtilizinek elvesztik aktivitásukat. A gén megváltoztatásával a tudósok eltávolították az enzimből a kalciumkötésben részt vevő aminosavakat, és az egyik aminosavat másikkal helyettesítették a szubtilizin stabilitásának növelése érdekében. A módosított enzim stabilnak és funkcionálisan aktívnak bizonyult az ipari körülményekhez közeli körülmények között.

5. Kimutatták, hogy lehetséges olyan enzimet létrehozni, amely úgy működik, mint egy restrikciós enzim, amely szigorúan meghatározott helyeken hasítja a DNS-t. A tudósok létrehoztak egy hibrid fehérjét, amelynek egyik fragmentuma felismerte egy bizonyos sorrend nukleotid-maradékok a DNS-molekulában, a másik pedig ebben a régióban hasítja a DNS-t.

6. Szöveti plazminogén aktivátor - egy enzim, amelyet a klinikán a vérrögök feloldására használnak. Sajnos gyorsan kiürül a keringési rendszerből, és ismételten vagy nagy adagban kell beadni, ami mellékhatásokhoz vezet. Három célzott mutáció bejuttatásával ennek az enzimnek a génjébe egy hosszú élettartamú enzimet kaptunk, amely megnövekedett affinitással rendelkezik a degradált fibrinhez, és ugyanolyan fibrinolitikus aktivitással rendelkezik, mint az eredeti enzim.

7. Az inzulinmolekula egy aminosavának cseréjével a tudósok biztosították, hogy amikor ezt a hormont cukorbetegeknek szubkután adták be, ennek a hormonnak a koncentrációjának változása a vérben közel volt az étkezés után fellépő fiziológiás változáshoz.

8. Az interferonoknak három osztálya van, amelyek antivirális és rákellenes hatással rendelkeznek, de eltérő specifitást mutatnak. Csábító volt egy hibrid interferon létrehozása, amely a három interferontípus tulajdonságaival rendelkezik. Hibrid géneket hoztak létre, amelyek többféle természetes interferon gén fragmentumát tartalmazták. Ezen gének egy része a baktériumsejtekbe integrálódva biztosította a hibrid interferonok szintézisét, amelyek nagyobb rákellenes aktivitással rendelkeznek, mint az anya molekulák.

9. A természetes emberi növekedési hormon nem csak ennek a hormonnak a receptorához kötődik, hanem egy másik hormon - a prolaktin - receptorához is. A nem kívántak elkerülése érdekében mellékhatások A kezelési folyamat során a tudósok úgy döntöttek, hogy kiküszöbölik annak lehetőségét, hogy a növekedési hormon kapcsolódjon a prolaktin receptorhoz. Ezt úgy érték el, hogy géntechnológiával helyettesítettek néhány aminosavat a növekedési hormon elsődleges szerkezetében.

10. A HIV-fertőzés elleni gyógyszerek kifejlesztése során a tudósok egy hibrid fehérjét kaptak, amelynek egyik fragmentuma csak a vírus által érintett limfocitákhoz biztosította e fehérje specifikus kötődését, egy másik fragmentum pedig a hibrid fehérje behatolását az érintett sejtbe, ill. egy másik fragmentum megzavarta a fehérjeszintézist az érintett sejtben, ami a nő halálához vezetett.

Így meg vagyunk győződve arról, hogy a fehérjemolekula meghatározott részeinek megváltoztatásával lehetőség nyílik a meglévő fehérjéknek új tulajdonságokat kölcsönözni és egyedi enzimeket létrehozni.

A fehérjék a fő cél gyógyszerekhez. Jelenleg mintegy 500 célpont ismert a kábítószer-akció számára. A következő években számuk 10 000-re emelkedik, ami lehetővé teszi új, hatékonyabb, ill. biztonságos gyógyszerek. A közelmúltban alapvetően új megközelítéseket dolgoztak ki a gyógyszerkutatásban: nem egyes fehérjéket, hanem azok komplexeit, fehérje-fehérje kölcsönhatásait és fehérje feltekeredését tekintik célpontnak.