İşleyen proteinlerin bozulmuş sentezinin neden olduğu hastalıklar. Epilepside humoral değişiklikler
Proteinlerin mide, pankreas ve bağırsaklarda oluşan endo ve ekzopeptidazların etkisi altında hidrolize uğradığı bilinmektedir. Endopeptidazlar (pepsin, trypsin ve kimotripsin), orta kısmındaki proteinin albümin ve peptonlara parçalanmasına neden olur. Pankreas ve ince bağırsakta oluşan ekzopeptidazlar (karbopeptidaz, aminopeptidaz ve dipeptidaz), protein moleküllerinin terminal bölümlerinin ve bunların parçalanma ürünlerinin, ATP'nin katılımıyla ince bağırsakta emilimi meydana gelen amino asitlere bölünmesini sağlar.
Protein hidroliz bozuklukları birçok nedenden kaynaklanabilir: iltihaplanma, mide, bağırsak, pankreas tümörleri; mide ve bağırsakların rezeksiyonu; ateş, aşırı ısınma, hipotermi gibi genel süreçler; nöroendokrin düzenleme bozuklukları nedeniyle artan peristaltizm ile. Yukarıdaki nedenlerin tümü, peptidazların proteinlerin parçalanmasını sağlamak için zamanı olmadığında hidrolitik enzimlerin eksikliğine veya peristalsisin hızlanmasına yol açar.
Sindirilmemiş proteinler kalın bağırsağa girer ve burada mikrofloranın etkisi altında çürüme süreçleri başlar ve aktif aminlerin (kadaverin, tiramin, putresin, histamin) ve indol, skatol, fenol, kresol gibi aromatik bileşiklerin oluşumuna yol açar. Bunlar zehirli maddeler karaciğerde sülfürik asitle birleşerek nötralize edilir. Çürüme süreçlerinde keskin bir artış olması durumunda vücudun sarhoş olması mümkündür.
Emilim bozuklukları sadece bozulma bozukluklarından değil, aynı zamanda solunum ve oksidatif fosforilasyonun birleşmesinin inhibisyonu ve hipoksi sırasında ince bağırsak duvarında bu sürecin bloke edilmesi, floridzin, monoiyodoasetat ile zehirlenme ile ilişkili ATP eksikliğinden de kaynaklanır.
Proteinlerin bozulmuş parçalanması ve emiliminin yanı sıra proteinlerin vücuda yetersiz alımı, protein açlığına, protein sentezinin bozulmasına, anemiye, hipoproteinemiye, ödem eğilimine ve bağışıklık yetersizliğine yol açar. Hipotalamik-hipofiz-adrenal korteks sistemi ve hipotalamik-hipofiz-tiroid sisteminin aktivasyonu sonucunda kaslarda, gastrointestinal sistemde ve lenfoid sistemde doku proteazlarını ve protein parçalanmasını uyaran glikokortikoid ve tiroksin oluşumu artar. Bu durumda amino asitler bir enerji substratı görevi görebilir ve ayrıca vücuttan yoğun bir şekilde atılarak negatif nitrojen dengesinin oluşmasını sağlar. Protein mobilizasyonu, kaslar, lenf düğümleri ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere protein parçalanması ve emiliminin bozulmasını ağırlaştıran distrofinin nedenlerinden biridir.
Bölünmemiş proteini emerken vücudun alerjisi mümkündür. Bu nedenle, çocukların yapay beslenmesi sıklıkla vücudun proteine karşı alerjisine yol açar. inek sütü ve diğer protein ürünleri. Protein parçalanması ve emilimindeki bozuklukların nedenleri, mekanizmaları ve sonuçları Şema 8'de sunulmaktadır.
| Şema 8. Protein hidrolizi ve emilim bozuklukları | ||
| Hidroliz bozuklukları | Emilim bozuklukları | |
| Nedenler | İltihap, tümörler, mide ve bağırsakların rezeksiyonu, peristaltizm artışı (sinirsel etkiler, mide asiditesinin azalması, kalitesiz gıda tüketimi) | |
| Mekanizmalar | Endopeptidazların (pepsin, trypsin, kimotripsin) ve ekzopeptidazların (karbo-, amino- ve dipeptidazlar) eksikliği | ATP eksikliği (amino asitlerin emilimi aktif bir süreçtir ve ATP'nin katılımıyla oluşur) |
| Sonuçlar | Protein açlığı -> hipoproteinemi, ödem, anemi; bozulmuş bağışıklık -> bulaşıcı süreçlere duyarlılık; ishal, hormon taşınmasının bozulması. Protein katabolizmasının aktivasyonu -> kasların, lenf düğümlerinin, gastrointestinal sistemin atrofisi ve ardından sadece proteinlerin, vitaminlerin değil aynı zamanda diğer maddelerin hidroliz ve emilim süreçlerindeki bozuklukların şiddetlenmesi; negatif nitrojen dengesi. Bölünmemiş proteinin emilmesi -> vücudun alerjisi. Sindirilmemiş proteinler kalın bağırsağa girdiğinde, aminlerin (histamin, tiramin, kadaverin, putresin) ve aromatik toksik bileşiklerin (indol, fenol, kresol, skatol) oluşumuyla bakteriyel parçalanma (çürüme) süreçleri artar. |
|
Bu tür patolojik süreçler arasında sentez yetersizliği, proteinlerin parçalanmasının artması ve amino asitlerin vücutta dönüşümündeki bozukluklar yer alır.
- Protein sentezinin ihlali.
Protein biyosentezi ribozomlarda gerçekleşir. Transfer RNA ve ATP'nin katılımıyla, ribozomlar üzerinde amino asit dizisinin DNA tarafından belirlendiği birincil bir polipeptit oluşur. Albümin, fibrinojen, protrombin, alfa ve beta globulinlerin sentezi karaciğerde meydana gelir; Gama globulinler retiküloendotelyal sistemin hücrelerinde oluşur. Protein açlığı sırasında (açlık veya bozulmuş parçalanma ve emilimin bir sonucu olarak), karaciğer hasarı (dolaşım bozuklukları, hipoksi, siroz, toksik-enfeksiyöz lezyonlar, anabolik hormon eksikliği) ile birlikte protein sentezi bozuklukları gözlenir. Önemli bir neden, erkek çocuklarda gama globulin oluşumunun engellendiği B-bağışıklık sistemindeki kalıtsal hasardır (kalıtsal agammaglobulinemi).
Protein sentezinin yetersizliği, hipoproteinemiye, bağışıklığın bozulmasına, hücrelerde dejeneratif süreçlere ve fibrinojen ve protrombindeki azalmaya bağlı olarak kanın pıhtılaşmasında olası bir yavaşlamaya yol açar.
Protein sentezindeki artışa aşırı insülin, androjen ve somatotropin üretimi neden olur. Böylece, eozinofilik hücreleri içeren bir hipofiz tümörü ile aşırı miktarda somatotropin oluşur, bu da protein sentezinin aktivasyonuna ve büyüme süreçlerinin artmasına yol açar. Büyümesi tamamlanmamış bir organizmada aşırı somatotropin oluşumu meydana gelirse, o zaman vücudun ve organların büyümesi artar, devlik ve makrozomi şeklinde kendini gösterir. Yetişkinlerde somatotropinin salgılanmasında artış meydana gelirse, protein sentezindeki artış vücudun çıkıntılı kısımlarının (eller, ayaklar, burun, kulaklar, kaş sırtları, alt çene vb.) büyümesine yol açar. Bu fenomene akromegali denir (Yunanca akros - uç, megalos - büyük kelimesinden gelir). Adrenal korteksin retiküler bölgesinin bir tümörü, hidrokortizon oluşumunda konjenital bir kusur ve testis tümörü ile androjen oluşumu artar ve kaslarda bir artışla kendini gösteren protein sentezi aktive edilir. hacim ve ikincil cinsel özelliklerin erken oluşumu. Artan protein sentezi pozitif nitrojen dengesinin nedenidir.
Alerjik ve otoalerjik süreçler sırasında immünoglobulinlerin sentezinde bir artış meydana gelir.
Bazı durumlarda protein sentezini bozarak normalde kanda bulunmayan proteinler oluşturmak mümkündür. Bu olguya paraproteinemi denir. Paraproteinemi miyelomda, Waldenström hastalığında ve bazı gamopatilerde görülür.
Romatizma, şiddetli inflamatuar süreçler, miyokard enfarktüsü, hepatit ile yeni, sözde C-reaktif protein sentezlenir. Görünüşü vücudun hücre hasarı ürünlerine reaksiyonundan kaynaklansa da, bir immünoglobulin değildir.
- Artan protein yıkımı.
Protein açlığı ile, tiroksin ve glukokortikoidlerin (hipertiroidizm, sendrom ve Cushing hastalığı) oluşumunda izole bir artış, doku katepsinleri ve protein parçalanması, öncelikle çizgili kasların, lenfoid düğümlerin ve gastrointestinal sistemin hücrelerinde aktive edilir. Ortaya çıkan amino asitler idrarla aşırı miktarda atılır ve bu da negatif nitrojen dengesinin oluşmasına katkıda bulunur. Aşırı tiroksin ve glukokortikoid üretimi aynı zamanda bağışıklık sisteminin bozulması ve bulaşıcı süreçlere karşı artan duyarlılık, çeşitli organların distrofisi (çizgili kaslar, kalp, lenfoid düğümler, gastrointestinal sistem) ile de kendini gösterir.
Gözlemler, bir yetişkinin vücudunda üç hafta içinde proteinlerin, besinlerden alınan amino asitlerin kullanımı ve parçalanma ve yeniden sentez yoluyla yarı yarıya yenilendiğini göstermektedir. McMurray'e (1980) göre nitrojen dengesinde günde 500 g protein, yani yiyeceklerden gelenin 5 katı daha fazla sentezlenir. Bu, vücuttaki proteinlerin parçalanması sırasında oluşanlar da dahil olmak üzere amino asitlerin yeniden kullanılmasıyla sağlanabilir.
Protein sentezini ve parçalanmasını arttırma süreçleri ve bunların vücuttaki sonuçları Şema 9 ve 10'da sunulmaktadır.
Şema 10. Azot dengesizliği Pozitif nitrojen dengesi Negatif nitrojen dengesi Nedenler Sentezde bir artış ve bunun sonucunda nitrojenin vücuttan atılımında bir azalma (hipofiz bezinin tümörleri, adrenal korteksin retiküler bölgesi). Vücutta protein parçalanmasının baskınlığı ve bunun sonucunda, alımla karşılaştırıldığında daha büyük miktarlarda nitrojen salınımı. Mekanizmalar Protein sentezini sağlayan hormonların (insülin, somatotropin, androjenik hormonlar) üretim ve salgısının güçlendirilmesi. Doku katepeinlerini (tiroksin, glukokortikoidler) aktive ederek protein katabolizmasını uyaran hormonların üretiminin artması. Sonuçlar Büyüme süreçlerinin hızlanması, erken ergenlik. Gastrointestinal sistem de dahil olmak üzere distrofi, bozulmuş bağışıklık. - Amino asitlerin dönüşümündeki bozukluklar.
İnterstisyel metabolizma sırasında amino asitler transaminasyon, deaminasyon ve dekarboksilasyona uğrar. Transaminasyon, bir amino grubunun bir ketoasite aktarılmasıyla yeni amino asitlerin oluşmasını amaçlamaktadır. Amino asitlerin çoğunun amino gruplarının alıcısı, glutamik aside dönüştürülen alfa-ketoglutarik asittir. İkincisi yine bir amino grubu bağışlayabilir. Bu işlem, koenzimi B6 vitamininin (piridoksin) bir türevi olan piridoksal fosfat olan transaminazlar tarafından kontrol edilir. Transaminazlar sitoplazmada ve mitokondride bulunur. Amino gruplarının donörü sitoplazmada bulunan glutamik asittir. Sitoplazmadan glutamik asit mitokondriye girer.
Transaminasyon reaksiyonlarının inhibisyonu, hipoksi, B6 vitamini eksikliği, bağırsak mikroflorasının sülfonamidler ve kısmen B6 vitamini sentezleyen ftivazid tarafından baskılanması ve ayrıca toksik-enfeksiyöz karaciğer lezyonları sırasında meydana gelir.
Nekrozlu ciddi hücre hasarı durumunda (enfarktüs, hepatit, pankreatit), sitoplazmadan gelen transaminazlar kana büyük miktarlarda girer. Böylece McMurray'e (1980) göre akut hepatitte kan serumundaki glutamat-allanin transferazın aktivitesi 100 kat artar.
Amino asitlerin yok edilmesine (bozunmalarına) yol açan ana süreç, amino oksidaz enzimlerinin etkisi altında, trikarboksilik asit döngüsünde C02'ye daha fazla dönüşüme uğrayan amonyak ve keto asidin oluştuğu aminasyon değildir ve H 2 0. Hipoksi, hipovitaminoz C, PP, B 2 , B 6, amino asitlerin bu yol boyunca parçalanmasını bloke eder, bu da kandaki artışa (aminoasidemi) ve idrarla atılımına (aminoasidüri) katkıda bulunur. Genellikle, deaminasyon bloke edildiğinde, bazı amino asitler, bir dizi biyolojik olarak aktif aminlerin (histamin, serotonin, gama-amino-bütirik asit, tiramin, DOPA vb.) oluşumuyla dekarboksilasyona uğrar. Dekarboksilasyon, hipertiroidizm ve aşırı glukokortikoidler tarafından inhibe edilir.
Amino asitlerin deaminasyonu sonucu, özellikle sinir sistemi hücreleri için güçlü sitotoksik etkiye sahip olan amonyak oluşur. Vücut bir dizi oluşturdu telafi edici süreçler amonyağın bağlanmasını sağlar. Karaciğer, nispeten zararsız bir ürün olan amonyaktan üre sentezler. Hücrelerin sitoplazmasında amonyak glutamik asit ile bağlanarak glutamin oluşturur. Bu işleme amidasyon denir. Böbreklerde amonyak bir hidrojen iyonuyla birleşir ve idrarla amonyum tuzları şeklinde atılır. Amonyojenez adı verilen bu süreç aynı zamanda asit-baz dengesinin korunmasını amaçlayan önemli bir fizyolojik mekanizmadır.
Böylece karaciğerdeki deaminasyon ve sentetik işlemler sonucunda nitrojen metabolizmasının amonyak ve üre gibi son ürünleri oluşur. İnterstisyel protein metabolizması ürünlerinin - asetil koenzim-A, alfa-ketoglutarat, süksinil koenzim-A, fumarat ve oksaloasetat - ATP, su ve CO2'nin trikarboksilik asit döngüsündeki dönüşümü sırasında oluşur.
Nitrojen metabolizmasının son ürünleri vücuttan farklı yollarla atılır: üre ve amonyak - esas olarak idrarla; idrar yoluyla, akciğerlerden ve terleme yoluyla su; CO 2 - esas olarak akciğerler yoluyla ve idrar ve terdeki tuzlar şeklinde. Azot içeren bu protein olmayan maddeler artık azotu oluşturur. Normalde kandaki içeriği %20-40 mg'dır (14,3-28,6 mmol/l).
Protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumu ve atılımındaki bozuklukların ana olgusu, kandaki protein olmayan nitrojenin artmasıdır (hiperazotemi). Kaynağına bağlı olarak hiperazotemi üretim (hepatik) ve retansiyon (böbrek) olarak ikiye ayrılır.
Üretken hiperazotemi, karaciğer hasarından (iltihap, zehirlenme, siroz, dolaşım bozuklukları), hipoproteinemiden kaynaklanır. Bu durumda üre sentezi bozulur ve vücutta amonyak birikerek sitotoksik etki yaratır.
Tutma hiperazotemisi, böbrekler hasar gördüğünde (iltihap, dolaşım bozuklukları, hipoksi) veya idrar çıkışında bozulma meydana geldiğinde ortaya çıkar. Bu, kandaki artık nitrojenin gecikmesine ve artmasına neden olur. Bu süreç, nitrojenli ürünlerin salınımına yönelik alternatif yolların (deri, gastrointestinal sistem, akciğerler yoluyla) aktivasyonuyla birleştirilir. Retansiyon hiperazotemisi ile artık nitrojendeki artış esas olarak üre birikiminden kaynaklanır.
Üre oluşumundaki ve azotlu ürünlerin salınımındaki bozukluklara, su ve elektrolit dengesi bozuklukları, organların ve vücut sistemlerinin fonksiyon bozuklukları, özellikle de eşlik eder. gergin sistem. Hepatik veya üremik koma gelişimi mümkündür.
Hiperazoteminin nedenleri, mekanizmaları ve vücuttaki değişiklikler Diyagram 11'de sunulmaktadır.
| Şema 11. Protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumu ve atılımındaki bozukluklar | ||
| HİPERAZOTEMİ | ||
| Hepatik (üretken) | Böbrek (tutma) | |
| Nedenler | Karaciğer hasarı (zehirlenme, siroz, dolaşım bozuklukları), protein açlığı | Karaciğerde bozulmuş üre oluşumu |
| Mekanizmalar | Böbrek iltihabı, dolaşım bozuklukları, idrar çıkışında bozukluklar | Azotlu ürünlerin idrarla yetersiz atılımı |
| Vücuttaki değişiklikler | Sonuçlar- Organ ve sistemlerin, özellikle de sinir sisteminin işlev bozukluğu. Hepatik veya üremik koma gelişimi mümkündür. Tazminat Mekanizmaları- Hücrelerde amidasyon, böbreklerde amonyak oluşumu, azotlu ürünlerin alternatif yollardan salınması (deri, mukoza, gastrointestinal sistem yoluyla) |
|
Kaynak: Ovsyannikov V.G. Patolojik fizyoloji, tipik patolojik süreçler. Öğretici. Ed. Rostov Üniversitesi, 1987. - 192 s.
Bilim insanları, uzun süreli hafızanın oluşumunda rol oynayan bir proteinin üretimini artırmanın epilepsi ataklarını önlediğini buldu. Çalışma sırasında bilim insanları genetik mühendisliğini kullanarak protein sentezini önemli ölçüde artırmayı başardılar. eEF2 laboratuvar farelerinde. Bu proteinin etkisi ile epilepsi arasındaki bağlantının daha önce bilinmemesi, hastalığın tedavisinde yeni olanakların geliştirilmesi için umut veriyor.
Çalışma, Hayfa Üniversitesi'nde (İsrail), Milano Üniversitesi'nden bilim adamları ve diğer birkaç kişiyle birlikte gerçekleştirildi. Avrupa üniversiteleri. Araştırmanın baş araştırmacısı Profesör Coby Rosenblum şunları söyledi: "Genetik kodu değiştirerek, bu hastalıkla doğmuş olan farelerin epilepsi geliştirmesini engelleyebildik ve aynı zamanda zaten bu duruma sahip olan fareleri de iyileştirebildik."
Epilepsi, serebral korteksteki sinir hücrelerinde ani ve kontrolsüz aktivitenin meydana geldiği, değişen sıklıkta ve güçte epileptik nöbetlerle sonuçlanan nörolojik bir hastalıktır. Günümüzde epilepsi tedavisinde kullanılan ilaçlar, yalnızca bazı hastalarda hastalığın ataklarını ortadan kaldırabilmekte veya atak sayısını azaltabilmektedir. Bazı durumlarda minimal invazif beyin cerrahisi operasyonlarına başvuruyorlar. iyi sonuçlar. Ancak her hastaya uygulanmayabilir.
İlginçtir ki, İsrailli bilim adamları başlangıçta uzun süreli hafızanın oluşumunu etkileyen mekanizmaları incelemek için bir çalışma yapmayı planladılar. Bilim adamlarının amacı, uzun süreli hafızanın oluşumuna katkıda bulunan ve hipotalamusta (beynin bir bölgesi) yer alan moleküler mekanizmaları incelemekti. Bunu yapmak için protein çalışmalarına odaklandılar eEF2 hafıza oluşumu ve sinir sisteminin yeni hücrelerinin oluşumu süreçlerinde yer alır. Bilim adamları, genetik mühendisliği yöntemlerini kullanarak, epileptik nöbetlerin oluşumundan sorumlu sinir hücrelerinin aktivitesinde bir değişikliğe yol açan protein üretimini artırmayı başardılar.
Bu proteinin üretiminin epileptik atakların gelişimini nasıl etkilediğini test etmek amacıyla fareler iki gruba ayrıldı. İlk grupta gen mutasyonu vardı ve buna bağlı olarak yoğun protein üretildi eEF2 ve ikinci kontrol grubu farelerde herhangi bir genetik değişiklik yoktu. Bilim insanları her iki gruptan farelere, aşağıdaki sorunlara yol açan bir solüsyon enjekte etti: epileptik nöbetler. Bu, kontrol farelerinde epileptik nöbetlere yol açtı, ancak genetik mutasyona sahip farelerde epilepsi belirtileri gelişmedi.
Ancak bilim insanları bununla da yetinmediler ve mutasyonun kalıtsal epilepsideki etkisini test etmeye karar verdiler. Bunu yapmak için gen mutasyonuna sahip fareleri çaprazladılar eEF2 epilepsi gelişiminden sorumlu bir gene sahip olan farelerle. Deney sonuçlarına göre protein mutasyonuna sahip farelerde epilepsi atakları gözlenmedi. Çalışma boyunca farelere çeşitli metinler motor, bilişsel ve davranışsal işlevlerin belirlenmesi. Bu proteinde mutasyon olan farelerde bunların hepsi normal kaldı.
Profesör Rosenblum şöyle diyor: "Çalışmanın sonuçları, hipotalamustaki uyarılma ve inhibisyon süreçleri hakkında daha fazla bilgi sahibi olmamızı sağlıyor; bu süreçlerin bozulması sinir sisteminin çeşitli patolojileriyle ilişkilidir." epileptik nöbetlerin gelişmesinin nedeni. Bu, gelecekte hastalık için yeni tedaviler oluşturmamıza olanak tanıyacak."
Numaraya dön
Çocuklarda doğuştan metabolizma bozukluklarında epilepsi/
Yazarlar: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Çocuk Nörolojisi Bölümü, Üniversite Çocuk Hastanesi, Heidelberg, Almanya; Robert SOURTES, Nörolojik Araştırma Bursu, Çocuk Sağlığı Enstitüsü, University College, Londra, Birleşik Krallık
Özet
Her ne kadar doğuştan gelen metabolizma hataları epilepsi nedeni olarak kabul edilecek kadar nadir olsa da, nöbetler metabolik bozuklukların yaygın belirtileridir. Bu bozuklukların bazılarında epilepsi, diyet veya takviyelerle yapılan spesifik tedaviye yanıt verir. Bununla birlikte, çoğu durumda, bu tür bir tedavi etkisizdir ve genellikle etkisiz olan geleneksel antiepileptik tedavinin reçete edilmesi gerekir. Nadiren belirli metabolik bozukluklara özgü nöbet türleri vardır ve genellikle EEG'ye kaydedilmez. Tanı koymak için diğer semptom ve sendromların yanı sıra bazı durumlarda ek muayene yöntemlerini de dikkate almak gerekir. Doğuştan metabolizma bozuklukları, hafıza, zehirlenmeler ve nörotransmitter sistem bozukluklarının neden olduğu epilepsinin en önemli semptomlarına genel bir bakış sunuyoruz. Ayrıca vitamine duyarlı epilepsi ve patogenezi benzer olabilecek çeşitli diğer metabolik bozuklukları ve semptomlarının tanı ve tedavi açısından önemini de gözden geçiriyoruz.
Anahtar Kelimeler
doğuştan gelen metabolizma hataları, hafıza bozuklukları, nörotransmiterler, vitamine duyarlı epilepsi, epilepsi.
Nöbetler, yenidoğan döneminde ve çocukluk döneminde ortaya çıkan çok sayıda metabolik bozukluğun ortak bir belirtisidir. Bazen ataklar ancak yeterli tedavi reçete edilene kadar ortaya çıkar veya hiperammonemi veya hipoglisemi gibi akut dekompanse metabolik bozukluğun bir sonucudur. Diğer durumlarda, nöbetler hastalığın ana belirtisidir ve kreatinin eksikliği sendromlarından birinde ve guanidin asetat metiltransferaz (GAMT) eksikliğinde olduğu gibi ilaca dirençli epilepsiye yol açabilir. Bazı metabolik bozukluklarda epilepsi önlenebilir erken randevu Bazı ülkelerde fenilketonüri (PKU) veya biyotinidaz eksikliği olan yenidoğanların taranmasını takiben uygulamaya konulan kişiye özel “metabolik” tedavi. Çölyak asidüri tip 1 (GA 1) gibi bazı bozukluklar için, geleneksel antiepileptik ilaçlarla birlikte “metabolik” tedavi reçete edilmelidir; ancak birçok metabolik bozukluk için nöbetleri ortadan kaldırmanın tek yolu antiepileptik ilaçlarla monoterapidir.
Doğuştan metabolizma hatalarına bağlı epilepsi farklı şekillerde sınıflandırılabilir. Biri doğru seçenekler Sınıflandırma için patojenik mekanizmaların kullanılmasıdır: Ataklar, enerji harcamasının olmaması, zehirlenme, hafıza bozukluğu, uyarım veya inhibisyon eksikliği vakalarıyla birlikte nörotransmiter sistemlerindeki hasardan kaynaklanabilir veya serebral vasküler malformasyonlarla ilişkili olabilir (Tablo 1). . Diğer sınıflandırmalar, nöbetlerin göstergebilimine, epileptik sendromlara ve bunların EEG'deki belirtilerine (Tablo 2) veya hastalığın başladığı yaşa (Tablo 3) vurgu yaparak klinik belirtileri dikkate alır. Bu tür epilepsileri organize etmek, metabolik bozukluklarla aynı tedaviye yanıt veren ve vermeyenleri belirlemek anlamına gelir (Tablo 4). Bu derlemede patogenezi, tanı ve tedavideki rolü üzerinde durulacaktır.
2006/23/2.png)
2006/23/3.png)
2006/23/4.png)
Konjenital enerji metabolizması bozukluklarına bağlı epilepsi
Mitokondriyal bozukluklar
Mitokondriyal bozukluklar sıklıkla epilepsi ile birleştirilir, bu alanda çok az kesin veri olmasına rağmen, bu konuda sadece birkaç yayın bulunmaktadır. Yenidoğan döneminde ve çocukluk döneminde tüm mitokondriyal bozuklukların %20-60'ında epilepsi saptanır. Leigh sendromunun genel alt grubunda tüm hastaların yarısında epilepsi tespit edilir. Deneyimlerimize göre epilepsi genel hastalık Hastalığın daha hafif vakalarında daha az görülen ve MR'da ağırlıklı olarak beyaz kapanımların olduğu psikomotor gelişimde erken başlangıçlı ve ciddi gecikmeyle karakterizedir. Tüm saldırılar klinik olarak ortaya çıkar.
Bozulan solunum zincirinin ana biyokimyasal aşağı akışı olan ATP üretiminin azalması, muhtemelen kararsız membran potansiyeline ve sinir sistemi uyanıklığına neden olur çünkü nöronların yaklaşık %40'ı, ATP üretmek ve membran potansiyelini korumak için Na-K-ATPaz'a ihtiyaç duyar. Mitokondriyal DNA'daki (mtDNA) mutasyonlardan biri, aralıklı kırmızı dalgalarla (MREW) miyoklonik epilepsiye neden olur. kalsiyum metabolizması, konvülsif hazırlığın artmasına yol açar. Şu anda başka bir olası mekanizma tartışılmaktadır ve mitokondriyal glutamatın öneminin, aynı zamanda uyarıcı nörotransmiterlerin dengesizliğinden de kaynaklanabilecek erken miyoklonik ensefalopatiye (EME) aracılık ettiği gösterilmiştir. Tanımlanacak ilk mitokondriyal bozukluklardan biri olan MEPLE, mitokondriyal tRNA'da lizin için bir mutasyondan kaynaklanır; ikinci on yılda veya daha sonra, yüksek amplitüdlü somatosensoriyel potansiyeller ve ışığa duyarlılık gibi tipik EEG değişiklikleri ile ilerleyici miyoklonik epilepsi olarak ortaya çıkar. Klinik olarak hastalar kortikal miyoklonusun yanı sıra diğer nöbet türlerini de yaşarlar. Lösin için mitokondriyal tRNA'daki bir mutasyonun neden olduğu başka bir mitokondriyal bozukluk, laktik asidoz ve felç benzeri ataklarla (MELIE) mitokondriyal ensefalopati de sıklıkla nöbetlerle sonuçlanır, özellikle ilgili kortikal bölgelerde fokal nöbetler meydana geldiğinde akut felç benzeri ataklar sırasında (Şekil 1). , fokal epistatusa yol açar. Bu belirgin epileptik aktivite aynı zamanda bazı akut ataklarda görülen yayılan hasarın da sorumlusudur.
2006/23/5.png)
Yenidoğan döneminde veya çocukluk döneminde mitokondriyal ensefalopatinin başlangıcında, miyoklonik nöbetler sıklıkla görülür, bazen nadir izole klinik belirtiler (göz kapaklarında titreme) ve derin zeka geriliği görülür. EEG modelleri, miyoklonus sırasında baskılayıcı patlamalardan düzensiz çok dikenli dalga paroksizmlerine kadar değişir. Ancak tonik, tonik-klonik, kısmi, hipo ve hipermotor nöbetler veya çocuk spazmları gibi başka nöbet türleri de ortaya çıkabilir. Bir çalışma, infantil spazmı olan tüm çocukların %8'inin mitokondriyal bozukluklara sahip olduğunu buldu. Epistatus ayrıca nöbet olsun ya da olmasın gözlemlenmiştir. Fokal epilepsi gibi uzun süreli kısmi epilepsi, Alpers hastalığında yaygındır; bazı vakalar, mitokondriyal tükenmenin neden olduğu mitokondriyal DNA polimeraz gama mutasyonundan kaynaklanır. Bu semptomu olan çocuklarda Alpers hastalığından şüphelenilmeli ve Ramussen ensefalitinden ayırt edilmelidir.
Konvülsif olmayan epistatus veya hipoaritmi gelişimi, yavaş yavaş gelişen demansa yol açabilir; bu, altta yatan hastalığın sürekli ve tedavi edilemeyen ilerlemesi ile karıştırılabilir, ancak bunların tedavi edilmesi gerekir.
Kreatin metabolizması bozuklukları
Kreatin metabolizması bozuklukları üç farklı kusuru içerir: kreatinin kreatin taşıyıcısındaki bir kusur nedeniyle beyine bozulmuş taşınması ve GAMT (guanidinyum asetat metiltransferaz) ve AGAT (arginin glisin amidin transferaz) kusurlarından dolayı bozulmuş kreatin sentezi. Yalnızca GAMT eksikliği, geleneksel tedaviye dirençli epilepsi ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir (Şekil 2). Kreatin takviyesi sıklıkla iyileşmeyle sonuçlanır. Bununla birlikte, bazı hastalarda arginin alımını sınırlandırarak ve ornitin takviyesi yaparak guanidin asetatın toksik bileşenlerinin azaltılması epilepsiyi kontrol edebilmiştir. Ayrıca koruyucu tedavi nörolojik semptomların başlamasını önlemeyi mümkün kılar. Nöbetlerin pek çok türü vardır ve çeşitlidir. Yenidoğanlar, atipik yokluklar, astatik ve jeneralize tonik-klonik nöbetler ve ardından genel genelleme ile West sendromu ile karakterize edilir. Bu tür bulgular yetişkin hastalarda bile normal olabilir ancak bazı hastalarda bazal ganglionlardan anormal sinyal gelebilir. GAMT eksikliği tanısı, guanidin bileşenlerinin idrarla artan atılımının biyokimyasal tespiti ile sorgulanabilir; Beynin proton manyetik rezonans spektroskopisi veya SMPS, serbest kreatin veya kreatin fosfatın olmadığını ortaya çıkardığında üç bozukluğa da izin verilir.
2006/23/6.png)
GLUT-1 eksikliği
Glikozun kan yoluyla beyne taşınmasının bozulması, glikoz taşıyıcı 1 (GLUT-1) için baskın gendeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bazı ailelerde otozomal dominant kalıtım tanımlanmış olmasına rağmen mutasyon genellikle de novo olarak ortaya çıkar. İlaca dirençli epilepsinin klinik belirtileri yaşamın ilk yılında başlar ve mikrosefali ve zihinsel bozukluğun gelişimi ile tamamlanır. Ataksi sık görülen bir bulgudur ve distoni gibi hareket bozuklukları da ortaya çıkar. Semptomlar hızla gelişebilir ve EEG, yemekten sonra gerileyen genel veya lokal epileptiform değişikliklerin arttığını ortaya çıkarabilir. Beyin görüntülemesi normaldir. Düşük kan şekeri seviyeleri tespit edilirse bu tanıdan şüphelenilmelidir (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом gen mutasyonları. Keton cisimleri beyin için alternatif bir enerji substratı olduğundan tedavi uygundur ve ketojenik diyeti içerir. Çeşitli antikonvülsanlar, özellikle fenobarbital, hidroklorür ve diazepam, GLUT-1'i daha da azaltabilir ve bu hastalıkta kullanılmamalıdır.
Hipoglisemi
Hipoglisemi, nöbetlere yol açan yaygın ve kolaylıkla düzeltilebilen bir metabolik bozukluktur ve bu nedenle nöbet geçiren tüm hastalarda dışlanması gerekir. Hipogliseminin neden olduğu uzun süreli ataklar, hipokampal skleroza ve ardından paryetal lob epilepsisine neden olabilir; yenidoğanlarda temporal lobdaki hasar baskındır. Hipoglisemi ayrıca glukoneogenezdeki kusurlar gibi bazı metabolik hastalıklara da neden olabilir, bu nedenle daha ileri testler gereklidir. Hipoglisemisi olan her çocuk kan şekeri, beta-hidroksibutirat, amino asitler, asilkarnitin, amonyum, insülin, büyüme hormonu, kortizol, beyin keton cisimleri ve organik asitler açısından test edilmelidir.
Hafıza bozukluğunun neden olduğu sinir sistemi fonksiyon bozukluğu
Pek çok hafıza bozukluğu epilepsi ile ilişkilidir ve tedavi edilmesi zordur. Epilepsi, miyoklonus, atipik absans nöbetleri ve motor nöbetlerle birlikte Ty-Sachs hastalığının önde gelen belirtisidir.
Tip 1 sialidoz, ilerleyici miyoklonik epilepsi gelişimine yol açar, karakteristik semptom retinal “kiraz çekirdeği” belirtisidir. Çeşitli nöronal seroid lipofusinozlarda (NSL, Batten hastalığı), çoğu durumda epilepsi ortaya çıkar. İnfantil formlarda (NSL-1) nöbetler yaşamın ilk yılında başlayıp biter ve miyoklonik, atopik ve tonik-klonik nöbetler şeklinde kendini gösterir. EEG erken dönemde derin depresyonu gösterir. Tanı, hızla ilerleyen demans ve epilepsinin gelişmesinden hemen sonra bir hareket bozuklukları kompleksinin gelişmesiyle doğrulanır. NSL'li MRI, korteks, beyincik ve beyaz maddede atrofiyi ve beyaz maddeden ikincil bir patolojik sinyali ortaya çıkarır (Şekil 3). Elektroretinogramlar çok seyrektir ve uyarılmış potansiyeller hızla kaybolur. Daha hafif varyantlar, hastalığın geç başlangıçlı genç formlarına benzer.
2006/23/7.png)
Geç infantil formların (LID-2) klinik belirtileri genellikle yaşamın ikinci yılında ortaya çıkar. Konuşma işlevinde geçici bir yavaşlama gelişir, ancak nöbetlerdeki bu gelişme daha fazla araştırmaya yol açmıştır. Nöbetler genelleştirilmiş, tonik-klonik, atonik ve miyoklonik olabilir; Çocuklarda miyoklonik-astatik epilepsinin klinik tablosu olabilir. EEG, yavaş fotostimülasyonla birlikte ani artışları ortaya çıkarır (Şekil 4). Görsel olarak uyarılmış ve somatosensoriyel tepkilere sahip yüksek genlikli potansiyeller tespit edilir. Ataklar sıklıkla tedaviye dirençlidir. Erken bir klinik tanı semptomu, serebellar ataksi ile karıştırılabilecek aktif miyoklonusun varlığıdır.
2006/23/8.png)
NSL-1 ve NSL-2'nin tanısı şu anda kan lekelerinde veya beyaz kan hücrelerinde palmiteil protein tiyoesteraz (PTP-1) veya tripeptidil peptidaz (PTP-2) gibi enzimlerin aktivitesinin belirlenmesine veya gen mutasyon analizlerine dayanmaktadır. NSL-1, NSL-2 ve geç infantil varyantlarda SLN-5, SLN-6, SLN-8). Jüvenil form (NSL-3) da hemen gelişmese ve erken klinik semptomlardan biri olmasa da epilepsi gelişimine neden olur.
Toksik etkiler
Üre döngüsü bozukluğu
Sırasında erken gelişme hiperammonemi, özellikle yenidoğanlarda derin koma başlamadan önce konvülsiyonlar sıklıkla gelişir. İyi metabolik kontrol ile epilepsi bu tür bozukluklarda nadir görülen bir semptomdur.
Amino asit metabolizma bozuklukları
Tedavi edilmeyen fenilketonüride epilepsi hastaların yaklaşık dörtte ila yarısında gelişir. Hipsaritmi ve infantil nöbetlerle birlikte West sendromu, yenidoğanlarda en sık görülen sendromdur ve reçete edildiğinde tamamen geriler. semptomatik tedavi. Yenidoğan döneminde akçaağaç şurubu hastalığına nöbetler eşlik edebilir; EEG, beynin merkezi bölgelerindeki ritme benzeyen “tarak benzeri” bir ritim ortaya koyuyor. Yeterli bir diyet uygulandığında epilepsi gelişmez. Bazı nadir amino asit metabolizması bozukluklarında epilepsi ana semptomlardan biri olabilir.
Organik asit metabolizma bozuklukları
Çeşitli organik asidüriler ataklara veya akut dekompansasyon ataklarına yol açabilir. En önemlileri metilmalonik asidemi ve propiyonik asidemidir. Yeterli tedavi ile nöbetler nadirdir ve kalıcı beyin hasarını yansıtır. Glutarik asidüri tip 1'de akut vakalarda ataklar gelişebilir, ancak yeterli tedaviye başlandıktan sonra ataklar geçer. Son zamanlarda brakiyosefalik obeziteden sorumlu konjenital asit bozukluğu ve izolösin metabolizması bozukluğu olarak tanımlanan 2-metil-3-hidroksibutirat-CoA dehidrojenaz eksikliğinde şiddetli epilepsi yaygındır.
Pürin ve pirimidin metabolizma bozuklukları
Yeni etkileri pürin sentezini tetikleyen adenilsüksinat eksikliği vakalarında epilepsi sıklıkla yaşamın ilk yılında veya yenidoğan döneminde gelişir. Hastalarda ayrıca ciddi psikomotor bozukluk ve otizm de görülür. Modifiye Bratton-Marshall testi idrarı test etmek için kullanılır. Bu hastalığın yeterli tedavisi yoktur, bu nedenle çoğu durumda prognoz olumsuzdur. Dihidropirimidin dehidrojenaz eksikliği olan hastaların yarısında da nöbetler gelişir.
Nörotransmitter sistem bozuklukları
Ketotik olmayan hiperglisemi
Tipik olarak, glisinin yetersiz parçalanmasından kaynaklanan bu bozukluk, yenidoğan döneminde erken dönemde uyuşukluk, hipotansiyon, hıçkırık (doğumdan önce tespit edilen), oftalmopleji ve otonomik bozukluklarla kendini gösterir. Koma kötüleştikçe apne ve sık fokal miyoklonik sıçramalar gelişir. Sonraki 5 ay boyunca (genellikle 3'ten fazla), miyoklonik nöbetlerle birlikte şiddetli, tedavisi zor epilepsi gelişir; çoğu vakada infantil spazmlar veya kısmi motor nöbetler bulunur. Şiddetli zeka geriliği ve tetraplejinin gelişimi de kanıtlanmıştır. İlk günler ve haftalarda, EEG normal arka plan aktivitesi gösterir, ancak epileptik keskin dalga alanları (sözde baskılayıcı patlamalar) ortaya çıkar, bunu yüksek amplitüdlü yavaş aktivite ve ardından eğer yenidoğan hayatta kalırsa 3 ay içinde hipsaritmi izler. Teşhis dayanmaktadır yüksek konsantrasyon tüm vücut sıvılarında ve beyin omurilik sıvısında glisin (> 0,08), bu da hepatik glisin parçalama sisteminin azalmış aktivitesi ile doğrulanır. MRI korpus kallosumun normal görünümünü veya agenezisini veya hipoplazisini gösterebilir. Glisin, beyin ve omurilikteki nörotransmiterlerin ana inhibitörlerinden biridir. Beyin ve omurilik yapılarının aşırı inhibisyonu, hastalığın kliniğinde ilk semptomların ortaya çıkmasına neden olur. Ancak glisin aynı zamanda ekzotoksik glutamat NMDA reseptörünün ortak antagonisti de olabilir. Fizyolojik koşullar altında koantagonist, NMDA reseptörü üzerinde tam olarak yerleşmez ve bunun bağlanması, iyonun reseptörden geçişi için bir ön koşuldur. Aşırı glisinin, NMDA reseptörünün koantagonist bağlama bölgesini doyurarak nörotransmisyonun aşırı uyarılmasına ve postsinaptik toksisiteye neden olduğu varsayılmaktadır. Heyecan verici toksik etki Aşırı aktif bir NMDA reseptörü açıkça epilepsinin ve kısmen tetraplejinin ve zeka geriliğinin nedenidir. Sodyum benzoat ile glisin seviyelerinin düşürülmesi hayatta kalmayı sağlasa da spesifik tedavi uygun değildir. Bazı hastalar, bazı EEG belirtileri ve sık görülen nöbetlerle birlikte NMDA antagonisti terapötik denemeleriyle başvururlar. Hayatta kalan hastalardaki şiddetli epilepsi genellikle geleneksel antiepileptik ilaçlarla tedavi edilir. Valproik asit, hepatik glisinin parçalanma sistemini inhibe ettiği için teoride kullanılmaz.
GABA Metabolizma Bozuklukları
GABA transaminaz eksikliği oldukça nadir görülen bir patolojidir ve sadece 3 hastada tanımlanmıştır. Konvülsiyonlar doğumdan itibaren not edilir. BOS ve plazmadaki GABA düzeyi artar. Sadece 2 hasta yetişkinliğe kadar hayatta kaldı. Bu hastalığın henüz bir tedavi planı yok. Süksinat semialdehit dehidrojenaz eksikliği ciddi zeka geriliğine neden olur. Hastaların neredeyse yarısında epilepsi ve başta ataksi olmak üzere diğer nörolojik semptomlar gelişir. Biyokimyasal bir işaret, vücut sıvılarında 4-hidroksibutiratın birikmesidir. GABA transaminazını geri dönüşümsüz olarak inhibe eden antiepileptik ilaç vagabatrin birçok hastada etkilidir ancak bazılarında durumun kötüleşmesine neden olabilir.
Beyindeki malformasyonlar
Peroksizomal bozukluklar arasında şiddetli Zellweger sendromu, serebral korteksteki malformasyonlarla karakterizedir. Frontal ve operküler bölgelerdeki polimikrogiri yaygındır ve bazen pakigiri de bulunur. Kaudotalamik ganglionlardaki konjenital kistler tipiktir (Şekil 5). Zellweger sendromunda epilepsi tipik olarak standart antiepileptik ilaçlarla tedavi edilebilen ve malformasyonun beynin hangi bölgesinde mevcut olduğunu gösteren kısmi motor nöbetleri içerir. Bozulmuş O-glikozilasyon (Walker-Warburg sendromu, göz kası hastalığı, beyin hastalığı, Fukuyama kas distrofisi), lisensefali de dahil olmak üzere beyin malformasyonlarına yol açar (Şekil 6). Hastalarda sıklıkla tedaviye dirençli nöbetler görülür. EEG anormal beta aktivitesi gösteriyor.
2006/23/9.png)
2006/23/10.png)
Vitamine bağımlı epilepsi
Piridoksin bağımlı epilepsi ve piridoks(am)in fosfat oksijenaz eksikliği
Piridoksin bağımlı epilepsi olgusu 1954'ten beri bilinmektedir ancak moleküler temelinin hala aydınlatılması gerekmektedir. Bu hastalık için olası bir metabolik belirteç, plazma ve BOS'taki pipekolik asit gibi görünmektedir; bu oran, piridoksinden önce artmış ve tedavi sırasında hala normalin altında olmasına rağmen azalmıştır. Genetik çalışırken, bazı ailelerde 5q-31 kromozomu da dahil olmak üzere bir zincir tanımlandı.
Piridoksin bağımlı epilepsinin sınıflandırması, yaşamın ilk günlerinde ortaya çıkan tipik, erken başlangıçlı ve 34 yaşına kadar kendini gösteren atipik, geç başlangıçlı olarak ikiye ayrılır. Başlangıç erken ise, hamileliğin 20. haftası civarında meydana gelen doğum öncesi nöbetler olabilir. Artan anksiyete, sinirlilik ve duyarlılıkla birlikte neonatal ensefalopati dış uyaranlar. Solunum sıkıntısı sendromu, bulantı, karın bozuklukları ve metabolik asidoz gibi sistemik hasarlar da eşlik edebilir. Atakların çoğu yaşamın ilk günlerinde başlar ve standart tedaviye yanıt vermez. Korpus kallosumun arka kısmının hipoplazisi, serebral hipoplazi veya hidrosefali gibi yapısal beyin anormallikleri ve beynin beyaz maddesinde kanamalar veya organik lezyonlar gibi diğer bozukluklar gözlemlenebilir. 100 mg piridoksinin intravenöz uygulanmasına konvülsif aktivitenin kesilmesi şeklinde net (dakikalara kadar) bir reaksiyon tespit edilir. Ancak piridoksine bağımlı epilepsisi olan yenidoğanların %20'sinde piridoksinin ilk dozu depresyona neden olabilir: yenidoğanlar hipotonik hale gelir ve birkaç saat uyurlar, apne ve fonksiyon bozuklukları daha az gelişir. kardiyovasküler sistemin ve EEG'de izoelektrik desen. Yenidoğanlara antikonvülzanlar reçete edildiğinde piridoksinin ilk dozundan kaynaklanan beyin depresyonu daha yaygındır.
Aksine geç başlangıçlı piridoksin bağımlı epilepside ensefalopati ve yapısal beyin bozuklukları gelişmez. 3 yaşın üzerindeki çocuklarda nöbetler yaşamın herhangi bir yılında gelişir. Çoğunlukla ateşli durumlar bağlamında gelişir ve epistatusa dönüşebilirler. Genellikle antiepileptik ilaçlar olumlu etki gösterir ancak daha sonra bu nöbetleri kontrol etmek yine de zorlaşır. Piridoksin günlük doz Ağız yoluyla 100 mg, konvülsif aktivitenin 2 günlük bir süre boyunca durdurulmasını sağlar. Geç başlangıçlı piridoksine bağımlı epilepside serebral depresyon gözlenmez.
Şu anda, piridoksin bağımlı epilepsi tanısının tek doğrulanması, piridoksin reçete edildiğinde nöbetlerin kesilmesidir. Tedavi ömür boyu olup, piridoksinin günlük dozu 15-500 mg/kg'dır. Piridoksin bağımlı epilepsinin kalıcı bir belirtisi, özellikle dil öğrenirken öğrenme güçlüğüdür. Tedavinin birkaç ay veya yıl süreyle durdurulması, ciddi hareket bozukluklarının, öğrenme güçlüklerinin ve duyu bozukluklarının gelişmesine neden olur. Nöbet geçiren her yenidoğana, perinatal asfiksi veya sepsis teşhisi konmuş olsa bile, piridoksin reçete edilmelidir.
Piridoks(am)in fosfat oksidaz (PPO), piridoksin fosfatın aktif kofaktör olan piridoksal fosfata dönüşümünü katalize eder. PPO eksikliği, erken başlangıçlı piridoksin eksikliği olan epilepsidekine benzer şekilde neonatal nöbetlere neden olur, ancak bunlar piridoksin ile tedavi edilemez, ancak günlük 10-50 mg/kg dozda piridoksal fosfat ile tedavi edilir. Piridoksal fosfat, nörotransmitterlerin sentezinde ve treonin ile glisinin parçalanmasında çeşitli enzimler için bir kofaktördür. Hastalığın biyokimyasal bir belirteci, beyin omurilik sıvısındaki homovanilik asit ve 5-hidroksiindol asetat (dopamin ve serotoninin parçalanma ürünü) konsantrasyonunda bir azalma ve 3-metoksitirozin, glisin ve treonin konsantrasyonunda bir artıştır. PPO eksikliğinin tedavisine yönelik prognoz belirsizdir. Tedavi edilmediği takdirde ölümün gerçekleşeceği varsayılmaktadır.
Folat bağımlı nöbetler
Bu nadir hastalık folik asit ile tedavi edilir. Moleküler temel bu patoloji açık değildir. Bugüne kadar yaşanan tüm vakalarda beyin omurilik sıvısında tanımlanamayan bir madde tespit edildi. Folat bağımlı epilepsisi olan yenidoğanların deneme dozuna ihtiyacı vardır folik asit piridoksin ve piridoksal fosfattan herhangi bir etki olmaması durumunda.
Biyotinidaz ve holokarboksilaz sentaz eksikliği
Biyotinidaz, çeşitli karboksilazlar için bir kofaktördür. İdrarda çeşitli metabolitler birikir ve sıklıkla laktik asidoz gelişir. Biyotinidaz eksikliği ile biyotin metabolizmasının endojen bozuklukları gelişir. Epilepsi genellikle 3-4 aydan sonra başlar ve infantil spazmlar, optik atrofi ve işitme kaybı yaygındır. Tanının anahtarı alopesi ve dermatitin varlığıdır. Ataklar genellikle biyotin 5-20 mg/gün dozunda reçete edildiğinde durdurulur. Holokarboksilaz sentaz eksikliğinde semptomlar yenidoğan döneminde ortaya çıkar. Hastaların sadece %25-50'sinde konvülsiyonlar görülür. Biotin yukarıda açıklanan dozajda etkilidir, ancak bazı çocuklarda daha yüksek dozlar gerekli olabilir.
Karışık ihlaller
Molibden kofaktörü ve sülfit oksidaz eksikliği
Bu nadir doğuştan metabolizma hataları genellikle neonatal dönemde ensefalopati, tedavi edilemeyen nöbetler (genellikle miyoklonik) ve lens kayması ile ortaya çıkar. MR, beynin beyaz maddesindeki kistleri ve ciddi atrofiyi ortaya çıkarır. Kolay tarama testi, taze toplanmış idrar örneğine batırılarak gerçekleştirilen basit bir sülfit şerit testidir. Fibroblastlar çeşitli enzimlerin eksikliğini gösterir. Bu patoloji için henüz bir tedavi rejimi yoktur.
Menkes hastalığı
Bu resesif X kromozomu bozukluğuna sahip çocuklar her zaman epilepsiden muzdariptir ve sıklıkla tedaviye dirençli çocukluk çağı spazmlarıyla birliktedir. Kan serumunda düşük düzeyde bakır ve seruloplazmin tespit edilmesiyle tanı doğrulanır. Amaç deri altı uygulama Bakır histidinat atakların durmasına neden olabilir ve hastalığın gelişimini durdurabilir.
Serin biyosentezi eksikliği
Serin biyosentezi iki enzimin eksikliği nedeniyle bozulur: 3-fosfat gliserat dehidrojenaz ve 3-fosfoserin fosfataz. Daha ileri yaş grubunda meydana gelen bu patolojinin yalnızca bir vakası tanımlanmıştır. Genel olarak bu oldukça nadir görülen bir hastalıktır. Bu patolojiye sahip çocuklar mikrosefali ile doğarlar. Yaşamın ilk yılında, çoğunlukla West sendromunda ataklar geliştirirler. Oral serin takviyesi ile nöbetler geriler. Doğru tanının anahtarı, beyin omurilik sıvısında düşük düzeyde serin tespit edilmesidir. MR beyindeki beyaz madde atrofisini ve demiyelinizasyonunu ortaya koyuyor.
Konjenital glikozilasyon bozuklukları (CDG)
SUD tip 1a (fosfomannomutaz eksikliği) olan çocuklarda epilepsi nadirdir, bazen sadece akut felç benzeri ataklar şeklindedir. Ancak bu, tip 1 SNG'de sık görülen bir sendromdur.Tip 1 SNG'nin diğer alt tiplerine sahip hastalarda izole nöbet vakaları tanımlanmıştır. Atakların klinik tablosu alt gruplara göre değişmektedir. Atakların klinik tablosuna göre standart antiepileptik ilaçlarla tedavi yapılmaktadır. Tanı, belirtilmemiş epilepsi ve zeka geriliği olan çocukların muayenesinin bir parçası olan transferrinin izoelektrik odaklanması temel alınarak konur.
Beyin uyarılabilirliğinin konjenital bozuklukları
Doğuştan metabolizma hataları kavramı, ismin, maddelerin kan yoluyla akışında bir bozulmayı ima etmesidir. hücre zarları. Nöronal uyarılabilirlik, enerjiye bağımlı bir iyon pompası (Na-K-ATPase ve K/Cl taşıyıcı) tarafından sürdürülen ve protein kanalları boyunca iyon akışıyla modüle edilen bir membran potansiyelinin ortaya çıkmasıyla sona erer. Ligandların (nörotransmiterler gibi) etkisine veya membran potansiyelindeki değişikliklere yanıt olarak sürekli olarak kapatılır ve açılır (böylece iyonların membran boyunca akışına izin verir). İyon kanallarındaki genetik bozukluklar çeşitli epileptik sendromların nedeni olabilir. Bu nedenle bazı durumlarda metabolik bozukluklar sonucu primer epilepsi gelişebilmektedir.
Alfa-2 alt birimi-Na-K-ATPase 1'deki genetik kusurlar, çocuklarda ailesel gezici hemiplejinin nedenlerinden biridir. Her iki durumda da epilepsi olasılığı yüksektir. Bir ailede ailesel spazmların izole bir hastalık mı yoksa gezici hemipleji ile birleşmiş mi olduğunu bulmaya çalıştılar. K/Cl taşıyıcısı 3'teki genetik kusurlar, Andermann sendromunun (Charlevox hastalığı veya periferik nöropati ile birlikte korpus kallosum agenezisi) nedenlerinden biridir. Epilepsi de sıklıkla bu hastalıkla birlikte gelişir.
Kapılı iyon kanallarının ligand bozulması da episendroma neden olabilir. Nikotinik asetilkolin (alfa 4 veya beta 2 alt birimleri) için nöral reseptörlerdeki genetik kusurlar, otozomal dominant frontal lob epilepsisinin nedenlerinden biridir. GABA-A reseptörünün alfa 1 alt ünitesindeki kalıtsal kusurlar, miyoklonik juvenil epilepsinin nedenlerinden biridir. Bu reseptörün gamma 2 alt biriminin gen kodundaki mutasyonlar, jeneralize epileptik febril artı nöbetlere (GEFS+), yenidoğanın şiddetli miyoklonik epilepsisine (SMEN) ve çocuklarda absans nöbetlerine neden olur.
Diğer konjenital kanalopatiler de episendromlar olarak ortaya çıkabilir. Voltaj kapılı potasyum kanallarındaki kusurlar ailesel yenidoğan spazmlarının nedenlerinden biridir. Voltaj kapılı klorür kanallarındaki bozukluklar, juvenil absans nöbetlerinin, juvenil miyoklonik epilepsinin ve grand-mal nöbetleriyle birlikte jeneralize epilepsinin nedenlerinden biridir. Beyindeki voltaj kapılı potasyum kanallarının çeşitli alfa alt birimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, neonatal infantil spazmlara (tip II alfa alt birimi), GEPS+ ve TMEN'e neden olur. GEPS+ ve TMEN- alelik bozuklukların iki farklı lokasyonda olması ve her iki epilepsi formunun da aynı ailenin üyelerinde ortaya çıkabilmesi nedeniyle TMEN, GEPS+ epilepsi spektrumundaki en şiddetli fenotip olarak kabul edilir.
2006/23/11.png)
Çözüm
Doğuştan metabolizma bozuklukları epilepside nadiren ortaya çıkar. Ancak epileptik sendrom sıklıkla diğer metabolik bozuklukların karakteristiğidir. Hangi hastalar hangi metabolik bozuklukların varlığında taramaya ihtiyaç duyar? Bu sorunun cevabı elbette basit değil. Epilepsinin standart tedaviye dirençli olması, zeka geriliği, hareket bozuklukları gibi belirtilerin olması durumunda metabolik bozukluklardan şüphelenilmelidir. Bazen bir hastanın muayenesinden elde edilen bulgular, örneğin mitokondriyal bozukluklar için tipik bir MRI resmi gibi belirli bir metabolik bozukluğun karakteristiğidir. İlk atak yetişkinlikte meydana gelirse metabolik bozuklukların spektrumu çocuklara göre daha dardır.
Çocuklarda biri veya diğeri var teşhis yöntemleri Yaşa bağlı olarak kullanılır. Yenidoğan döneminde, ataklar sepsis veya perinatal asfiksiden kaynaklansa bile herkese tanı amaçlı piridoksin veya piridoksal fosfat reçete edilmelidir. Nöbetler standart antiepileptik ilaçlara yanıt vermiyorsa folik asit denemesi gereklidir. Konjenital miyoklonik ensefalopati varlığında, bazen doğası açıklanamasa da, genellikle doğuştan metabolizma hatası olduğu varsayılır. Yemek öncesi EEG'de bozulma (GLUT-1 eksikliği), hareket bozuklukları (kreatin eksikliği), cilt ve saçta değişiklikler (Menkes hastalığı ve biyotinidaz eksikliği), dismorfolojik semptomlar (Zellweger sendromu), diğer bozukluklar ( mitokondriyal hastalıklar). Kısmi epilepsisi (Ramussen sendromu hariç) ve AEİ'ye dirençli epilepsisi olan hastalar, mitokondriyal bozukluklar, özellikle de Alpers hastalığında yaygın olan mitokondriyal DNA tükenmesi açısından değerlendirilmelidir. Temel metabolik incelemeler serum ve beyin omurilik sıvısı glukoz düzeyleri, kan ve beyin omurilik sıvısı laktat, amonyum ve amino asit düzeyleri, ürik asit düzeyleri gibi testleri içermelidir.
Nöbet geçiren bir hastada metabolik bozukluğun tanısı, doğru tedaviyi seçmeyi ve böylece hastanın durumunu iyileştirmeyi mümkün kılar. Çoğu zaman, ne olursa olsun, antiepileptik ilaçların reçete edilmesi gerekir. Spesifik bir tedavi reçete etmek mümkün değilse spesifik olmayan antiepileptik ilaçlar reçete edilir; Bazı atak türlerinde valproik asit dışında antiepileptik ilaçlardan herhangi birinin reçete edilmesi tavsiye edilir. Mitokondriyal bozukluklarda, üre döngüsü bozukluklarında kullanılmaz ve diğer birçok metabolik bozuklukta dikkatle reçete edilir. Teşhisin açıklığa kavuşturulması sadece tedavi taktiklerinin belirlenmesine yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda hastanın aile üyelerine hastanın durumunu değiştirmede en önemli şeyin ne olduğunu söylemeyi de mümkün kılar.
Kaynakça
1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glisin ensefalopatisi (nonketotik hiperglisinemi): gözden geçirme ve güncelleme // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.
2. Barkovich A.J., Peck W.W. Zellweger sendromunun MR'ı // AJNR, 1997; 18: 1163-70.
3. Baxter P. Birleşik Krallık'ta piridoksine bağımlı ve piridoksine duyarlı nöbetlerin epidemiyolojisi // Arch. Dis. Çocuk., 1999; 81: 431-3.
4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Piridoksin bağımlı nöbetler: demografik, klinik, MRI ve psikometrik özellikler ve dozun zeka bölümü üzerindeki etkisi // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.
5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. ve diğerleri. İyi huylu ailesel neonatal-infantil nöbetler: yeni bir sodyum kanalopatisinin karakterizasyonu // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.
6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. ve diğerleri. Aromatik L-amino asit dekarboksilaz eksikliğini taklit eden neonatal epileptik ensefalopatili ikizlerde klinik ve laboratuvar bulgular // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.
7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Mitokondriyal DNA kalıtsal oksidatif fosforilasyon eksikliğinin patogenezinde bir kalsiyum sinyalleme kusuru // Nat Med 1999; 5:951-4.
8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. ve ark. Otozomal dominant glut-1 eksikliği sendromu ve ailesel epilepsi // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.
9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. ve diğerleri. Adenilosüksinat liyaz eksikliği taraması: dört hastada klinik, biyokimyasal ve moleküler bulgular // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.
10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. ve ark. İdiyopatik bir epilepsi ailesinde yeni bir KQT benzeri potasyum kanalı genindeki gözenek mutasyonu // Nat Genet, 1998; 18:53-5.
11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. ve diğerleri. De novo SCN1A mutasyonları bebeklik çağındaki şiddetli miyoklonik epilepsinin ana nedenidir // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.
12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Sodyum kanalı geni SCN1A'daki de novo mutasyonları, bebeklik döneminde ciddi miyoklonik epilepsiye neden olur // Am J Hum Genet ., 2001; 68: 1 322-7.
13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Yenidoğan epileptik ensefalopatisi // Lancet, 2003; 361:1614.
14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biyotinidaz eksikliği: erken nörolojik sunum // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.
15. Cooper J.D. Batten hastalığı veya nöronal seroid lipofusinozun nörobiyolojisine yönelik ilerleme anlayışı // Curr Opin Neurol, 2003; 16: 121-8.
16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. ve diğerleri. Piridoksin bağımlı epilepsiye yönelik bir gen, kromozom 5q31 ile eşleşir // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.
17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. ve diğerleri. Jüvenil miyoklonik epilepsinin otozomal dominant formunda GABRA1'in mutasyonu // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.
18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Çocukluk çağında mitokondriyal ensefalomiyopatilerin görülme sıklığı: klinik özellikler ve morfolojik, biyokimyasal ve DNA anormallikleri // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.
19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. ve diğerleri. Nikotinik reseptör beta 2 alt birimi, gece frontal lob epilepsisinde mutanttır // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.
20. de Koning T.J., Klomp L.W. Serin eksikliği sendromları // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.
21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. ve diğerleri. Korpus kallosutn agenezisi ile kalıtsal motor ve duyusal nöropati // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.
22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. ve ark. GEFS+2'li iki ailede nöronal bir sodyum kanalını kodlayan SCN1A mutasyonları // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.
23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. ve diğerleri. Mitokondriyal DNA polimerazdaki mutasyonlarla ilişkili infantil hepatoserebral sendromlarGA // Beyin, 2005; 128:723-31.
24. Coutieres F., Aicardi J. Piridoksin bağımlı nöbetlerin atipik sunumları: bebeklerde tedavi edilemez epilepsinin tedavi edilebilir bir nedeni // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.
25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glikosilasyon kusurları: kas distrofisi için yeni bir mekanizma mı? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.
26. Gropman A. Vigabatrin ve süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliğinde yeni müdahaleler // Ann Neurol, 2003; 54(Ek 6):S66-S72.
27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. ve diğerleri. N-glikan sentezinde tanınan ilk endoplazmik retikulum defekti olan glikosilasyon tip Ic'nin konjenital bozukluğunun klinik ve biyokimyasal özellikleri // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.
28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Ketotik olmayan hiperglisineminin tedavisi için yüksek dozda benzoat ve dekstrometorfanın uzun süreli kullanımı // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.
29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. ve ark. Ateşli nöbetlerin eşlik ettiği genel epilepsili bir ailede GABA(A)-reseptör γ2 alt ünitesinin kesilmesi artı // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.
30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. ve ark. Voltaj kapılı bir klorür kanalını kodlayan CLCN2'deki mutasyonlar idiyopatik jeneralize epilepsilerle ilişkilidir // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.
31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. ve diğerleri. K-CI ortak taşıyıcısı KCC3, korpus kallozum agenezisi ile ilişkili şiddetli periferik nöropatide mutanttır // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.
32. Hunt Jr. AD, Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Piridoksin bağımlılığı: piridoksin tarafından kontrol edilen bir bebekte inatçı konvülsiyon vakasının raporu // Pediatrics, 1954; 13: 140-5.
33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. MELAS'ta felç benzeri lezyonların yavaş ilerleyen yayılması // Nöroloji, 2003; 61: 1238-44.
34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. ve diğerleri. MELAS sendromunun felç benzeri ataklarında nöronal aşırı uyarılma // Nöroloji, 2002; 59:816-24.
35. Madde C.B., Stockler-İpsiroğlu S., Stromberger C. ve diğerleri. Arginin:gli-sin amidinotransferaz eksikliği: insanlarda kreatin metabolizmasının üçüncü doğuştan hatası // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.
36. Jaeken J. Epilepsinin nedenleri olarak gama-aminobütirik asit, glisin ve serin genetik bozuklukları // J Child Neurol, 2002; 17(Ek 3): 3S84-3S87.
37. Jaeken J. Komrower Dersi. Konjenital glikozilasyon bozuklukları (CDC): hepsi bu kadar! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.
38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilasetat (valproat) ve glisin metabolizması // Lancet 1977; 2: 617.
39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 -eksikliği: barbitüratlar in vitro haploins yetmezliğini güçlendirir // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.
40. Kunz W.S. Mitokondrinin epileptogenezdeki rolü // Curr. Görüş. Neurol., 2002; 15:179-84.
41. Kuo M.F., Wang H.S. Piridoksine dirençli piridoksal fosfata duyarlı epilepsi // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.
42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Ketotik olmayan hiperglisinemide valproat // Pediatrics, 1980; 65:624.
43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. ve ark. Palmitoil-protein tioesteraz genindeki (PPT; CLN1) mutasyonlar, granüler osmiofilik birikintilerle birlikte jüvenil nöronal seroid lipofusinozise neden olur // Hum Mol Genet, 1998; 7: 291-7.
44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. ve diğerleri. Otozomal resesif neonatal miyoklonik epilepside bozulmuş mitokondriyal glutamat taşınması // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.
45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Alp-ers sendromu ve mitokondriyal DNA tükenmesi ile ilişkili POLC mutasyonları // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.
46. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. ve ark. Süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliğinin klinik spektrumu // Nöroloji, 2003; 60: 1413-7.
47. Plecko B., Stockler-lpsiroğlu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Piridoksin bağımlı epilepsili iki hastanın plazma ve beyin omurilik sıvısında pipekolik asit yükselmesi // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.
48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. ve ark. Leigh sendromu: klinik özellikler ve biyokimyasal ve DNA anormallikleri // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.
49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. ve diğerleri. Kesin ve olası mitokondri hastalığı olan çocuklarda spazmlar // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.
50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Biyotinidaz eksikliği ile ilişkili nöbetlerin karakterizasyonu // Neurology, 1993; 43: 1351-5.
51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. ve ark. X'e bağlı kreatin taşıyıcı gen (SLC6A8) kusuru: yeni bir kreatin eksikliği sendromu // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.
52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. ve diğerleri. GAMT eksikliği olan bir yetişkinde kas ve beyinde kreatin eksikliği // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.
53. Schulze A., Ebinger F., Derecelendirme D., Mayatepek E. Guanidinoasetat metiltransferaz eksikliğinin tedavisinin iyileştirilmesi: arginin kısıtlaması ve ornitin takviyesi ile vücut sıvılarındaki guanidinoasetik asidin azaltılması // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.
54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. ve ark. Kan-beyin bariyeri heksoz taşıyıcısının haploins yetmezliğinin neden olduğu GLUT-1 eksikliği sendromu // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.
55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. İnfantil spazmlar ve Menkes hastalığı // Epileptik Disord, 2000; 2: 227-30.
56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. ve diğerleri. Yeni bir potasyum kanalı geni olan KCNQ2, yeni doğanların kalıtsal bir epilepsisinde mutasyona uğramıştır // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.
57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. ve ark. Bebeklik döneminde şiddetli miyoklonik epilepsi: GEFS+'nin genişletilmiş spektrumu? // Epilepsi, 2001; 42:837-44.
58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Miyoklonus epilepsisi ve düzensiz kırmızı lifler (MERRF). 2. Elektrofizyolojik çalışmalar ve diğer ilerleyici miyoklonus epilepsileriyle karşılaştırılması // Brain, 1989; 112: 1261-76.
59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. ve diğerleri. Nöronal nikotinik asetilkolin reseptörü alfa 4 alt ünitesindeki bir yanlış mutasyon, otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi ile ilişkilidir // Nat Genet 1995; 11: 201-3.
60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Kuanidinoasetat metiltransferaz eksikliği: insanda kreatin metabolizmasının ilk doğuştan hatası // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.
61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. ve diğerleri. Çocukluk çağının alternatif hemiplejisi mi yoksa ailesel hemiplejik migren mi? Yeni bir ATP1A2 mutasyonu // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.
62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. ve diğerleri. Peroksizomalde epilepsi. Hastalıklar // Epilepsi, 1997; 38: 182-8.
63. Tharp B.R. Yenidoğan akçaağaç şurubu idrar hastalığında benzersiz EEC modeli (tarak benzeri ritim) // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.
64.Thomson A.M. Glisin, NMDA reseptör/kanal kompleksinde bir koagonisttir // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.
65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinik asit duyarlı neonatal nöbetler // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.
66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Pürin nükleotid döngüsünün doğuştan gelen hataları: adenilosüksinaz eksikliği // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.
67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. ve ark. Dihidropirimidin dehidrojenaz eksikliği olan hastalarda genotip ve fenotip // Hum Genet., 1999; 104:1-9.
68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. ve ark. Ailesel hemiplejik migren ve iyi huylu ailesel infantil konvülsiyonlarla ilişkili Na+, K+-ATPase pompa geni ATP1A2'deki yeni mutasyonlar // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.
69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. ve diğerleri. Glutat-1 eksikliği sendromunun EEC özellikleri // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.
70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. ve diğerleri. Çocukluk çağında absans epilepsisi ve ateşli nöbetlerde MutantGABA(A) reseptörü γ2-alt birimi // Nat Genet 2001; 28:49-52.
71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitokondriyal bozukluklar: bebeklerde ve çocuklarda fikir birliği tanı kriterleri için bir öneri // Nöroloji, 2002; 59: 1402-5.
72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Çin anakarasındaki fenilketonürili 228 hastanın klinik araştırması // Güneydoğu Asya J TropMed Halk Sağlığı, 1999; 30(Ek 2): 58-60.
73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. ve diğerleri. 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrojenaz eksikliğinin neden olduğu ilerleyici infantil nöro-dejenerasyon: dallı zincirli yağ asidi ve izolösin metabolizmasının yeni bir doğuştan hatası // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.
74. Zupanc M.L., Legros B. Progresif miyoklonik epilepsi // Cerebellum, 2004; 3: 156-71.
Proteinler, aktiviteleri normal özelliklerin oluşumuna yol açan kimyasal bileşiklerdir. sağlıklı vücut. Belirli bir proteinin sentezinin durdurulması veya yapısındaki değişiklik, patolojik belirtilerin oluşmasına ve hastalıkların gelişmesine yol açar. Protein sentezinin yapısındaki veya yoğunluğundaki bozuklukların neden olduğu birkaç hastalığı adlandıralım.
Klasik hemofili, kanın pıhtılaşmasında rol oynayan proteinlerden birinin kan plazmasında bulunmamasından kaynaklanır; Hasta kişilerde kanamanın arttığı görülür
Orak hücreli anemi, hemoglobinin birincil yapısındaki bir değişiklikten kaynaklanır: hasta insanlarda kırmızı kan hücreleri orak şeklindedir, hızlandırılmış yıkım sürecinin bir sonucu olarak kırmızı kan hücrelerinin sayısı azalır; Hemoglobin normal miktardan daha az oksijene bağlanır ve taşır.
Devlik, büyüme hormonunun artan miktarlarından kaynaklanır; Hastalar aşırı uzundur.
Renk körlüğü, renk algısının oluşumunda rol oynayan retinal koni pigmentinin yokluğundan kaynaklanır; Renk körü insanlar bazı renkleri ayırt edemezler.
Diyabet, insülin hormonunun sözde eksikliği ile ilişkilidir ve bu durum çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir: salgılanan insülinin miktarında azalma veya yapısında bir değişiklik, miktarında bir azalma veya insülinin yapısında bir değişiklik. insülin reseptörü. Hasta insanlarda var artan miktar kandaki glikoz seviyeleri ve buna eşlik eden patolojik bulgular gelişir.
Malign kolesterolemi eksikliğinden kaynaklanır. Sitoplazmik membran kolesterol moleküllerini taşıyan taşıma proteinini tanıyan normal reseptör protein hücreleri; Hastaların vücudunda hücrelerin ihtiyaç duyduğu kolesterol hücrelere nüfuz etmez, kanda büyük miktarlarda birikir ve duvarda birikir. kan damarları bu onların daralmasına yol açar ve hızlı gelişim Erken yaşta hipertansiyon.
8. Kistik fibroz, dış plazma zarında SG iyonları için bir kanal oluşturan proteinin birincil yapısındaki bir değişiklikten kaynaklanır; hastalarda solunum yollarında birikir çok sayıda solunum yolu hastalıklarının gelişmesine yol açan mukus.
2. Proteomik
Geçtiğimiz 20. yüzyıl, biyolojik bir olguyu kurucu bileşenlerine ayıran ve yaşam olgusunu, başta canlı organizmaları oluşturan biyopolimerler olmak üzere moleküllerin özelliklerinin tanımlanması yoluyla açıklamaya çalışan bilimsel disiplinlerin ortaya çıkışı ve hızlı gelişimi ile karakterize edildi. Bu bilimler biyokimya, biyofizik, moleküler biyoloji, moleküler genetik, viroloji, hücre biyolojisi, biyoorganik kimyaydı. Şu anda, bileşenlerin özelliklerine dayanarak her şeyin bütünsel bir resmini vermeye çalışan bilimsel yönler geliştirilmektedir. biyolojik olay. Hayatı anlamaya yönelik bu yeni, bütünleştirici strateji, muazzam miktarda bilgi gerektirir. Ek Bilgiler. Yeni yüzyılın bilimleri - genomik, proteomik ve biyoinformatik - şimdiden bunun için kaynak materyal sağlamaya başladı.
Genomik, yapı ve mekanizmayı inceleyen biyolojik bir disiplindir.
Canlı sistemlerde genomun işleyişi. Genetik şifre- herhangi bir organizmanın tüm genlerinin ve genler arası bölgelerinin toplamı. Yapısal genomik, gen aktivitesinin düzenlenmesinde önemli rol oynayan genlerin ve genler arası bölgelerin yapısını inceler. Fonksiyonel genomik, genlerin fonksiyonlarını ve protein ürünlerinin fonksiyonlarını inceler. Karşılaştırmalı genomiğin konusu, farklı organizmaların genomlarıdır; bunların karşılaştırılması, organizmaların evrim mekanizmalarını ve genlerin bilinmeyen işlevlerini anlamayı mümkün kılacaktır. Genomik, 1990'ların başında İnsan Genomu Projesi ile ortaya çıktı. Bu projenin amacı insan genomundaki tüm nükleotidlerin dizilimini %0,01 doğrulukla belirlemekti. 1999 yılının sonuna gelindiğinde onlarca bakteri, maya, yuvarlak kurt, Drosophila ve Arabidopsis türünün genom yapısı tamamen ortaya çıkarıldı. 2003 yılında insan genomu çözüldü. İnsan genomu yaklaşık 30 bin protein kodlayan gen içerir. Bunlardan sadece %42'sinin moleküler fonksiyonu bilinmektedir. Tüm kalıtsal hastalıkların yalnızca %2'sinin gen ve kromozomlardaki kusurlarla ilişkili olduğu ortaya çıktı; Hastalıkların %98'i normal bir genin düzensizliği ile ilişkilidir. Genler, hücre ve vücutta çeşitli işlevleri yerine getiren sentezlenmiş proteinlerde aktivitelerini gösterirler.
Her spesifik hücrede, zamanın belirli bir noktasında, spesifik bir protein seti görev yapar. proteom. Proteomik- Hücrelerdeki proteinlerin toplamını farklı koşullar altında inceleyen bir bilim fizyolojik koşullar ve farklı gelişim dönemlerinde ve bu proteinlerin işlevleri. Genomik ve proteomik arasında önemli bir fark vardır - genom belirli bir tür için stabildir, proteom ise yalnızca aynı organizmanın farklı hücreleri için değil aynı zamanda durumuna bağlı olarak bir hücre için de bireyseldir (bölünme, uyku hali, farklılaşma, vesaire.). Çok hücreli organizmalarda bulunan proteomların çokluğu bunların incelenmesini oldukça zorlaştırmaktadır. İnsan vücudundaki proteinlerin kesin sayısı hala bilinmemektedir. Bazı tahminlere göre yüz binlerce kişi var; Halihazırda yalnızca birkaç bin protein izole edildi ve daha da küçük bir kısmı ayrıntılı olarak incelendi. Proteinlerin tanımlanması ve karakterizasyonu, biyolojik ve bilgisayar analiz yöntemlerinin bir kombinasyonunu gerektiren, teknik açıdan son derece karmaşık bir süreçtir. Ancak geliştirilmekte olan son yıllar Gen aktivitesinin ürünlerini (mRNA molekülleri ve proteinler) tanımlamaya yönelik yöntemler, bu alanda hızlı ilerleme kaydedileceğini umut etmemizi sağlıyor. Yüzlerce hücresel proteinin eş zamanlı olarak tanımlanmasını ve protein kümelerinin aynı anda karşılaştırılmasını mümkün kılan yöntemler halihazırda oluşturulmuştur. farklı hücreler normal koşullar altında ve çeşitli patolojilerde dokular. Böyle bir yöntem kullanmaktır biyolojik çipler, incelenen nesnedeki binlerce nesnenin aynı anda tespit edilmesine olanak sağlar farklı maddeler: nükleik asitler ve proteinler. Pratik tıp için büyük fırsatlar açılıyor: proteomik bir haritaya, tüm protein kompleksinin ayrıntılı bir atlasına sahip olan doktorlar, nihayet uzun zamandır beklenen semptomları değil, hastalığın kendisini tedavi etme fırsatına sahip olacaklar.
Genomik ve proteomik o kadar büyük miktarda bilgiyle çalışır ki, acil ihtiyaç V biyoinformatik- toplayan, sıralayan, tanımlayan, analiz eden ve işleyen bilim yeni bilgi Genler ve proteinler hakkında. Kullanma matematiksel yöntemler ve bilgisayar teknolojisi sayesinde bilim insanları gen ağları oluşturuyor, biyokimyasal ve diğer hücresel süreçleri modelliyor. 10-15 yıl içinde genomik ve proteomik, üzerinde çalışılabilecek düzeye ulaşacak metabolom- canlı bir hücredeki tüm proteinlerin etkileşimlerinin karmaşık bir şeması. Hücreler ve vücut üzerinde yapılan deneylerin yerini bilgisayar modelleriyle yapılan deneyler alacak. Bireysel ilaçların yaratılması, kullanılması ve bireysel önleyici tedbirlerin geliştirilmesi mümkün olacaktır. Yeni bilginin gelişimsel biyoloji üzerinde özellikle güçlü bir etkisi olacaktır. Yumurta ve spermden farklılaşmış hücrelere kadar tek tek hücrelerin bütünsel ve aynı zamanda oldukça detaylı bir görünümünü elde etmek mümkün olacaktır. Bu, ilk kez tek tek hücrelerin etkileşiminin niceliksel olarak izlenmesini mümkün kılacaktır. Farklı aşamalar embriyogenez, gelişim biyolojisi üzerinde çalışan bilim adamlarının her zaman en büyük hayali olmuştur. Kanser oluşumu ve yaşlanma gibi sorunların çözümünde yeni ufuklar açılıyor. Genomik, proteomik ve biyoenformatikteki ilerlemeler, organizmaların evrim teorisi ve sınıflandırması üzerinde belirleyici bir etkiye sahip olacaktır.
3. Protein mühendisliği
Doğal proteinlerin fiziksel ve kimyasal özellikleri çoğu zaman bu proteinlerin insanlar tarafından kullanılacağı koşulları karşılamamaktadır. Birincil yapısında, öncekinden farklı bir uzaysal yapıya ve yeni fizikokimyasal özelliklere sahip bir proteinin oluşumunu sağlayacak ve doğal özelliklerini diğer koşullar altında yerine getirmesine olanak sağlayacak bir değişiklik gereklidir. doğal protein işlevler. Proteinleri tasarlar protein mühendisliği. Modifiye proteini elde etmek için yöntemler kullanılır kombinatoryal kimya ve uygulamak Bölgeye yönelik mutagenez- DNA'nın kodlama dizilerine spesifik değişikliklerin getirilmesi, amino asit dizilerinde belirli değişikliklere yol açar. İstenilen özelliklere sahip bir proteini etkili bir şekilde tasarlamak için, proteinin özelliklerinin bağlı olduğu uzaysal yapısının oluşum modellerini bilmek gerekir. fizikokimyasal özellikler ve fonksiyonları, yani proteinin birincil yapısının, amino asit kalıntılarının her birinin, proteinin özelliklerini ve fonksiyonlarını nasıl etkilediğini bilmek gerekir. Ne yazık ki çoğu protein için üçüncül yapı bilinmemektedir; istenen özelliklere sahip bir protein elde etmek için hangi amino asidin veya amino asit dizisinin değiştirilmesi gerektiği her zaman bilinmemektedir. Artık bilgisayar analizlerini kullanan bilim insanları, amino asit kalıntılarının dizilişine dayanarak birçok proteinin özelliklerini tahmin edebiliyor. Böyle bir analiz, istenen proteinleri oluşturma prosedürünü büyük ölçüde basitleştirecektir. Bu arada, istenilen özelliklere sahip değiştirilmiş bir protein elde etmek için genellikle farklı bir yola başvururlar: Birkaç mutant gen elde ederler ve bunlardan birini bulurlar. protein ürünü istenilen özelliklere sahip olanlardan biridir.
Sahaya yönelik mutajenez için çeşitli deneysel yaklaşımlar kullanılır. Modifiye edilmiş geni aldıktan sonra, genetik bir yapıya yerleştirilir ve bu genetik yapı tarafından kodlanan proteini sentezleyen prokaryotik veya ökaryotik hücrelere dahil edilir. Protein mühendisliğinin potansiyeli aşağıdaki gibidir.
Dönüştürülen maddenin (substrat) enzime bağlanma gücünü değiştirerek, enzimatik reaksiyonun genel katalitik verimliliğini arttırmak mümkündür.
Proteinin stabilitesini geniş bir sıcaklık ve asitlik aralığında artırarak, orijinal proteinin denatüre olduğu ve aktivitesini kaybettiği koşullar altında kullanılabilir.
Susuz çözücülerde işlev görebilen proteinler oluşturularak fizyolojik olmayan koşullar altında katalitik reaksiyonların gerçekleştirilmesi mümkündür.
5. Proteinin kendisini parçalayan enzimlere karşı direncini artırarak saflaştırma prosedürü basitleştirilebilir.
b.Protein, amino asit olmayan olağan bileşeni (vitamin, metal atomu vb.) olmadan çalışabilecek şekilde değiştirilerek bazı sürekli teknolojik işlemlerde kullanılabilir.
7. Enzimin düzenleyici bölümlerinin yapısını değiştirerek, negatif geri besleme türüne göre enzimatik reaksiyon ürünü tarafından inhibisyon derecesinin azaltılması ve böylece ürünün veriminin arttırılması mümkündür.
8. İki veya daha fazla proteinin işlevini yerine getiren hibrit bir protein oluşturmak mümkündür. 9. Bölümlerinden biri hibrit proteinin kültürlenmiş hücreden salınmasını veya karışımdan ekstraksiyonunu kolaylaştıran bir hibrit protein oluşturmak mümkündür.
Biraz tanışalım Proteinlerin genetik mühendisliğinin başarıları.
1. Bakteriyofaj T4 lizoziminin birkaç amino asit kalıntısının sistein ile değiştirilmesiyle, çok sayıda disülfit bağına sahip bir enzim elde edildi, bu enzimin aktivitesini daha yüksek bir sıcaklıkta muhafaza etmesi nedeniyle.
2. Escherichia coli tarafından sentezlenen insan β-interferon molekülündeki bir sistein kalıntısının bir serin kalıntısıyla değiştirilmesi, bu ilacın antiviral aktivitesini yaklaşık 10 kat azaltan moleküller arası komplekslerin oluşumunu önledi.
3. 51. pozisyondaki treonin kalıntısının, tirozil-tRNA sentetaz enziminin molekülündeki bir prolin kalıntısıyla değiştirilmesi, bu enzimin katalitik aktivitesini on kat arttırdı: tirozini, bu amino asidi ribozoma aktaran tRNA'ya hızlı bir şekilde bağlamaya başladı. çeviri sırasında.
4.Subtilisinler, proteinleri parçalayan serin açısından zengin enzimlerdir. Birçok bakteri tarafından salgılanırlar ve insanlar tarafından biyolojik bozunma için yaygın olarak kullanılırlar. Kalsiyum atomlarını sıkı bir şekilde bağlayarak stabilitelerini arttırırlar. Ancak endüstriyel işlemlerde kalsiyumu bağlayan kimyasal bileşikler bulunur ve bunun ardından subtilisinler aktivitelerini kaybeder. Bilim adamları, geni değiştirerek, kalsiyum bağlanmasında rol oynayan amino asitleri enzimden çıkardılar ve subtilisin stabilitesini arttırmak için bir amino asidi diğeriyle değiştirdiler. Modifiye edilmiş enzimin endüstriyel koşullara yakın koşullar altında stabil ve fonksiyonel olarak aktif olduğu ortaya çıktı.
5. DNA'yı kesin olarak tanımlanmış yerlerden parçalayan, kısıtlama enzimi gibi çalışan bir enzim yaratmanın mümkün olduğu gösterildi. Bilim insanları, bir parçası tanınabilen hibrit bir protein yarattı belirli bir sıra DNA molekülündeki nükleotid kalıntıları, diğeri de bu bölgedeki DNA'yı böler.
6. Doku plazminojen aktivatörü – klinikte kan pıhtılarını çözmek için kullanılan bir enzim. Ne yazık ki dolaşım sisteminden hızlı bir şekilde elimine edilir ve tekrar tekrar veya büyük dozlarda uygulanması gerekir, bu da yan etkilere neden olur. Bu enzimin genine üç hedefli mutasyon ekleyerek, bozulmuş fibrin için artan afiniteye sahip ve orijinal enzimle aynı fibrinolitik aktiviteye sahip, uzun ömürlü bir enzim elde ettik.
7. Bilim adamları, insülin molekülündeki bir amino asidi değiştirerek, bu hormonun diyabetli hastalara deri altından uygulanması durumunda, bu hormonun kandaki konsantrasyonundaki değişimin, yemekten sonra meydana gelen fizyolojik değişime yakın olmasını sağladılar.
8. Antiviral ve antikanser aktiviteye sahip ancak farklı özellikler sergileyen üç interferon sınıfı vardır. Üç tip interferonun özelliklerine sahip olacak bir hibrit interferon yaratmak cazip geliyordu. Çeşitli türlerdeki doğal interferon genlerinin parçalarını içeren hibrit genler oluşturuldu. Bakteri hücrelerine entegre olan bu genlerden bazıları, ana moleküllerden daha fazla antikanser aktivitesine sahip hibrit interferonların sentezini sağladı.
9. Doğal insan büyüme hormonu yalnızca bu hormonun reseptörüne değil, aynı zamanda başka bir hormonun (prolaktin) reseptörüne de bağlanır. İstenmeyen durumları önlemek için yan etkiler Tedavi sürecinde bilim insanları, büyüme hormonunun prolaktin reseptörüne bağlanma olasılığını ortadan kaldırmaya karar verdi. Bunu, genetik mühendisliği kullanarak büyüme hormonunun birincil yapısındaki bazı amino asitleri değiştirerek başardılar.
10. Bilim insanları, HIV enfeksiyonuna karşı ilaç geliştirirken bir hibrit protein elde etti; bu proteinin bir parçası, bu proteinin yalnızca virüsten etkilenen lenfositlere spesifik bağlanmasını sağladı, diğer parçası ise hibrit proteinin etkilenen hücreye nüfuz etmesini sağladı. başka bir parça etkilenen hücredeki protein sentezini bozdu ve bu da onun ölümüne yol açtı.
Böylece protein molekülünün belirli kısımlarını değiştirerek mevcut proteinlere yeni özellikler kazandırmanın ve benzersiz enzimler yaratmanın mümkün olduğuna inanıyoruz.
Proteinler ana hedef ilaçlar için. Şu anda uyuşturucu eylemi için yaklaşık 500 hedef bilinmektedir. Önümüzdeki yıllarda sayıları 10.000'e çıkacak ve bu da yeni, daha verimli ve daha verimli yaratmayı mümkün kılacak. güvenli ilaçlar. Son zamanlarda ilaç keşfine yönelik temelde yeni yaklaşımlar geliştirildi: tek tek proteinler değil, bunların kompleksleri, protein-protein etkileşimleri ve protein katlanması hedef olarak kabul ediliyor.
