SIRS olarak da bilinen sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS), aşağıdakilerle ilişkili patolojik bir durumdur: artan tehlikeler hasta için ciddi sonuçlar. SIRS, şu anda son derece yaygın olan cerrahi müdahalelerin arka planında mümkündür, özellikle de Konuşuyoruz malign patolojiler hakkında. Aksi takdirde ameliyat dışında hasta iyileştirilemez ancak yapılan müdahale SIRS'yi tetikleyebilir.

Soru Özellikleri

Ameliyatta sistemik inflamatuar yanıt sendromu, genel halsizlik, hastalık, olasılık arka planına karşı tedavi verilen hastalarda daha sık meydana geldiğinden şiddetli kurs Belirli bir durumda kullanılan diğer terapötik yöntemlerin yan etkilerinden dolayı. Ameliyatın neden olduğu yaralanma nerede olursa olsun, erken bir rehabilitasyon dönemi, ikincil hasar risklerinin artmasıyla ilişkilidir.

Patolojik anatomiden bilindiği gibi, sistemik inflamatuar yanıt sendromu da herhangi bir ameliyatın akut bir biçimde enflamasyonu tetiklemesinden kaynaklanmaktadır. Böyle bir reaksiyonun ciddiyeti, olayın ciddiyeti, bir dizi yardımcı fenomen tarafından belirlenir. Operasyonun geçmişi ne kadar elverişsizse, VSSO o kadar zor olacaktır.

Ne ve nasıl?

Sistemik inflamatuar yanıt sendromu kendini takipne, ateş, kalp ritmi bozukluğu ile gösteren patolojik bir durumdur. Analizler lökositozu gösteriyor. Birçok yönden, vücudun bu tepkisi, sitokinlerin aktivitesinin özelliğinden kaynaklanmaktadır. SIRS ve sepsisi açıklayan proinflamatuar hücresel yapılar, sistemik inflamasyonun azalmaması nedeniyle sekonder arabulucu dalgasını oluşturur. Bu, kişinin kendi vücudunun dokularına ve organlarına zarar veren patolojik bir durum olan hipersitokinemi tehlikesiyle ilişkilidir.

R65 kodu ile şifrelenmiş ICD-10'da sistemik inflamatuar yanıt sendromu olasılığını belirleme ve tahmin etme sorunu, yokluğunda uygun yöntem hastanın başlangıç ​​durumunun değerlendirilmesi. Hastanın sağlık durumunun ne kadar kötü olduğunu belirlemenizi sağlayan birkaç seçenek ve derecelendirme vardır, ancak bunların hiçbiri SIRS riskleriyle bağlantılı değildir. Müdahaleden sonraki ilk 24 saat içinde SIRS'nin hatasız olarak ortaya çıktığı, ancak durumun yoğunluğunun değiştiği dikkate alınır - bu, bir dizi faktör tarafından belirlenir. Fenomen şiddetliyse, uzarsa, komplikasyon olasılığı, pnömoni artar.

Terimler ve teori hakkında

ICD-10'da R65 olarak kodlanan sistemik inflamatuar yanıt sendromu, 1991 yılında yoğun bakım ve göğüs hastalıklarının önde gelen uzmanlarını bir araya getiren bir konferansta ele alındı. SIRS'nin, enfeksiyöz nitelikteki herhangi bir enflamatuar süreci yansıtan kilit bir özellik olarak tanınmasına karar verildi. Böyle bir sistemik reaksiyon, sitokinlerin aktif dağılımı ile ilişkilidir ve bu sürecin vücut güçleri tarafından kontrol altına alınması mümkün değildir. Enflamatuar mediatörler birincil odakta üretilir enfeksiyon, buradan çevredeki dokulara hareket ederler, böylece kan dolaşım sistemi. İşlemler, makrofajların, aktivatörlerin katılımıyla devam eder. Vücudun birincil odaktan uzak diğer dokuları, benzer maddelerin oluşum alanı haline gelir.

Sistemik inflamatuar yanıt sendromunun patofizyolojisine göre en sık histamin kullanılmaktadır. Benzer etkiler, nekrotik tümör süreçleriyle ilişkili olanların yanı sıra trombositleri aktive eden faktörlere sahiptir. Belki de hücrenin yapışkan moleküler yapılarının, tamamlayıcı bölümlerinin, nitrik oksitlerin katılımı. SIRS, oksijen dönüşümü ve lipid peroksidasyonun toksik ürünlerinin aktivitesi ile açıklanabilir.

patogenez

ICD-10'da R65 kodu ile sabitlenen sistemik inflamatuar yanıt sendromu, kişinin bağışıklığının inflamatuar süreçleri başlatan faktörlerin sistemik aktif yayılımını kontrol altına alıp söndüremediği durumlarda görülür. Dolaşım sistemindeki aracıların içeriğinde bir artış vardır, bu da sıvı mikro sirkülasyonunun bozulmasına yol açar. Kılcal damarların endoteli daha geçirgen hale gelir, yataktan gelen toksik bileşenler bu dokunun çatlaklarından damarları çevreleyen hücrelere nüfuz eder. Zamanla, iltihaplı odaklar birincil bölgeden uzakta görünür, çeşitli iç yapıların çalışmasında kademeli olarak ilerleyen bir yetersizlik gözlenir. Böyle bir sürecin sonucu olarak - DIC sendromu, bağışıklık felci, çoklu organ formunda işleyiş yetersizliği.

Obstetrik, cerrahi, onkolojide sistemik inflamatuar yanıt sendromunun oluşumuna ilişkin çok sayıda çalışmanın gösterdiği gibi, böyle bir yanıt hem enfeksiyöz bir ajan vücuda girdiğinde hem de belirli bir stres faktörüne yanıt olarak ortaya çıkar. SIRS tetiklenebilir veya bir kişinin yaralanması ile tetiklenebilir. Bazı durumlarda, kök neden bir ilaca alerjik reaksiyon, vücudun belirli bölgelerinde iskemidir. Bir dereceye kadar SIRS, insan vücudunun içinde meydana gelen sağlıksız süreçlere verdiği evrensel bir tepkidir.

Sorunun incelikleri

Kadın doğum, cerrahi ve tıbbın diğer dallarında sistemik inflamatuar yanıt sendromunu inceleyen bilim adamları, böyle bir durumu belirleme kurallarına ve çeşitli terminolojileri kullanmanın inceliklerine özel önem verdiler. Özellikle, enfeksiyöz bir odak, sistemik bir biçimde inflamasyonun nedeni haline gelirse sepsis hakkında konuşmak mantıklıdır. Ayrıca vücudun bazı bölgelerinin işleyişi bozulursa sepsis görülür. Sepsis ancak her iki bulgunun da zorunlu olarak seçilmesiyle teşhis edilebilir: SSVR, vücudun enfeksiyonu.

İç organların ve sistemlerin işlev bozukluğundan şüphelenmesine izin veren belirtiler gözlenirse, yani reaksiyon birincil odaktan daha geniş yayılırsa, sepsisin şiddetli bir varyantı tespit edilir. Bir tedavi seçerken, bulaşıcı sürecin genelleşmesine yol açmayan geçici bakteriyemi olasılığını hatırlamak önemlidir. Bu SIRS'nin nedeni haline geldiyse, organ disfonksiyonu, sepsis için belirtilen bir terapötik rotayı seçmek gerekir.

Kategoriler ve önem derecesi

Sistemik inflamatuar yanıt sendromu için tanı kriterlerine odaklanarak, durumun dört formunu ayırt etmek alışılmış bir durumdur. SIRS hakkında konuşmanıza izin veren temel işaretler:

• 38 derecenin üzerinde ateş veya 36 derecenin altında ateş;
• kalp, dakikada 90'dan fazla hareket sıklığı ile azalır;
• nefes alma sıklığı dakikada 20 eylemi aşıyor;
• IVL RCO2 ile 32 birimden az;
• analizde lökositler 12*10^9 birim olarak tanımlanır;
• lökopeni 4*10^9 birim;
• yeni lökosit, toplamın %10'undan fazlasını oluşturur.

SIRS tanısı konulabilmesi için hastanın bu belirtilerden iki veya daha fazlasına sahip olması gerekir.

Seçenekler Hakkında

Bir hastada sistemik enflamatuar yanıt sendromunun yukarıdaki belirtilerinin iki veya daha fazla belirtisi varsa ve çalışmalar bir enfeksiyon odağı gösteriyorsa, kan örneklerinin analizi duruma neden olan patojen hakkında bir fikir verir, sepsis teşhisi konur.

Çoklu organ senaryosuna göre gelişen yetersizlik durumunda, hastanın ruhsal durumundaki akut bozulmalar, laktik asidoz, oligüri, arterlerde patolojik olarak ciddi derecede kan basıncı düşmesi durumunda ağır sepsis tanısı konur. Durum, yoğun terapötik yaklaşımlarla korunabilir.

Sepsis ağır formda gelişirse, stabil bir varyantta düşük tansiyon gözlenirse, perfüzyon başarısızlıkları stabilse ve klasik yöntemlerle kontrol altına alınamıyorsa septik şok saptanır. SIRS'de hipotansiyon, parametrede bir azalmaya neden olabilecek başka hiçbir faktör olmadığında, hastanın başlangıç ​​​​durumuna göre basıncın 90 birimden az veya 40 birimden az olduğu bir durum olarak kabul edilir. Bazı ilaçların alımına, basınç yeterince korunurken organ disfonksiyonunu, bir perfüzyon problemini gösteren belirtilerin eşlik edebileceği dikkate alınır.

Daha kötü olabilirdi?

Sistemik inflamatuar yanıt sendromunun seyrinin en şiddetli varyantı, hastanın canlılığını sürdürmek için gerekli olan bir çift veya daha fazla organın işlevselliğinde bozulma olması durumunda görülür. Bu duruma çoklu organ yetmezliği sendromu denir. SIRS çok zorsa, ilaç ve enstrümantal yöntemler yoğun tedavi yöntemleri ve yöntemleri dışında homeostazı kontrol etmeye ve stabilize etmeye izin vermezse bu mümkündür.

Geliştirme konsepti

Şu anda, tıpta SIRS'nin gelişimini tanımlayan iki fazlı bir kavram bilinmektedir. Sitokin kaskadı, patolojik sürecin temeli haline gelir. Aynı zamanda, enflamatuar süreçleri başlatan sitokinler ve onlarla birlikte enflamatuar sürecin aktivitesini engelleyen aracılar aktive edilir. Birçok yönden, sistemik inflamatuar yanıt sendromunun nasıl ilerleyeceği ve gelişeceği, tam olarak sürecin bu iki bileşeninin dengesi tarafından belirlenir.

SIRS aşamalar halinde ilerler. Bilimde ilk tümevarım olarak adlandırılır. Bu, bazı agresif faktörlerin etkisine karşı normal bir organik reaksiyona bağlı olarak enflamasyonun odağının yerel olduğu dönemdir. İkinci aşama, vücutta dolaşım sistemine nüfuz edebilen çok fazla enflamatuar aracının üretildiği bir kaskaddır. Üçüncü aşamada, kişinin kendi hücrelerine yönelik ikincil saldırganlık gerçekleşir. Bu, yetersiz organ işlevselliğinin erken belirtileri olan sistemik inflamatuar yanıt sendromunun seyrinin tipik modelini açıklar.

Dördüncü aşama, immünolojik felçtir. Gelişimin bu aşamasında, derinden bastırılmış bir bağışıklık durumu gözlenir, organların çalışması büyük ölçüde bozulur. Beşinci ve son aşama, son aşamadır.

Bir şey yardımcı olabilir mi?

Sistemik inflamatuvar yanıt sendromunun seyrini hafifletmek gerekirse, klinik öneri, düzenli olarak vital bulgular alınarak hastanın durumunun izlenmesidir. önemli organlar ve ilaçların kullanımı. Gerekirse hasta özel ekipmanlara bağlanır. Son zamanlarda, çeşitli tezahürlerinde SIRS'nin rahatlatılması için özel olarak tasarlanmış ilaçlar özellikle umut verici görünmektedir.

SIRS'de etkili olan ilaçlar, difosfopiridin nükleotit bazlıdır ve ayrıca inosin içerir. Sürümün bazı versiyonları digoksin, lisinopril içerir. Katılan doktorun takdirine bağlı olarak seçilen kombinasyon ilaçları, patolojik sürece neyin sebep olduğuna bakılmaksızın SIRS'yi engeller. Üreticiler, belirgin bir etkinin mümkün olan en kısa sürede elde edilebileceğini garanti eder.

Ameliyat gerekli mi?

SIRS'de ek cerrahi reçete edilebilir. Gerekliliği, durumun ciddiyeti, seyri ve gelişme tahminleri ile belirlenir. Kural olarak, süpürasyon alanının boşaltıldığı organ koruyucu bir müdahale yapmak mümkündür.

İlaçlar hakkında daha fazla bilgi

ifşa tıbbi özellikler difosfopiridin nükleotidi, inosin ile birleştiğinde doktorlara yeni fırsatlar sağladı. Böyle bir ilaç, uygulamanın gösterdiği gibi, kardiyologlar ve nefrologlar, cerrahlar ve pulmonologların çalışmalarında uygulanabilir. Bu bileşime sahip müstahzarlar anestezistler, jinekologlar, endokrinologlar tarafından kullanılır. Şu anda, ilaçlar şu alanlarda kullanılmaktadır: cerrahi operasyonlar yoğun bakım ünitesindeki hastaya yardımcı olmak için gerekirse kalp ve kan damarları üzerinde.

Bu kadar geniş bir kullanım alanı, sepsisin genel semptomları, yanıkların sonuçları, dekompanse bir handikapta meydana gelen diyabet belirtileri, travmanın arka planındaki şok, DFS, pankreastaki nekrotik süreçler ve diğer birçok ciddi patolojik durumla ilişkilidir. ayaklanmalar. SIRS'de bulunan ve difosfopiridin nükleotid ile inozin kombinasyonu tarafından etkili bir şekilde durdurulan semptom kompleksi, zayıflık, ağrı ve uyku bozukluklarını içerir. İlaç, baş ağrısı ve baş dönmesi olan bir hastanın durumunu hafifletir, ensefalopati semptomları ortaya çıkar, cilt solgunlaşır veya sararır, kalp kasılmalarının ritmi ve sıklığı bozulur ve kan akışı bozulur.

konunun alaka düzeyi

Gosterildigi gibi istatistiksel çalışmalar, SIRS şu anda, bireysel dokulardaki hücrelerin güçlü bir yıkıcı aktivitesi olan şiddetli hipoksi gelişimi için en yaygın seçeneklerden biridir. Ek olarak, kronik zehirlenmenin arka planında yüksek olasılıkla böyle bir sendrom gelişir. SIRS'ye yol açan durumların patogenezi ve etiyolojisi büyük ölçüde farklıdır.

Herhangi bir şokta, SIRS her zaman gözlemlenir. Reaksiyon, travma veya yanıkların neden olduğu patolojik bir durum olan sepsisin yönlerinden biri haline gelir. Kişi TBH veya ameliyat geçirmişse önlenemez. Gözlemlerin gösterdiği gibi, bronş, akciğer, üremi, onkoloji hastalıkları ve cerrahi patolojik durumları olan hastalarda SIRS teşhisi konur. Pankreasta, karın boşluğunda inflamatuar veya nekrotik bir süreç gelişirse SIRS'yi dışlamak imkansızdır.

Spesifik çalışmaların gösterdiği gibi, SIRS ayrıca daha olumlu gelişen bazı hastalıklarda da gözlenmektedir. Kural olarak, bu durum hastanın hayatını tehdit etmez, ancak kalitesini düşürür. Kalp krizi, iskemi, hipertansiyon, preeklampsi, yanıklar, osteoartritten bahsediyoruz.

- klasik enflamasyonda enflamasyonun odağında lokalize olan temel mekanizmaların genelleştirilmiş aktivasyonu;

- tüm hayati organ ve dokularda mikrodamarların reaksiyonunun öncü rolü;

- bir bütün olarak organizma için biyolojik uygunluğun olmaması;

- sistemik inflamasyon kendini geliştirme mekanizmalarına sahiptir ve ana itici güç kritik komplikasyonların patogenezi, yani: şok koşullarıölümcül sonuçların ana nedenleri olan çeşitli oluşumlar ve çoklu organ yetmezliği sendromu.

XVIII. TÜMÖR BÜYÜMESİNİN PATOFİZYOLOJİSİ

Her bilimde potansiyel olarak çözülebilecek az sayıda bu tür görev ve problem vardır, ancak bu çözüm ya bulunamamıştır ya da ölümcül koşullar nedeniyle kaybolmuştur. Yüzyıllar boyunca bu problemler bilim adamlarının ilgisini çekmiştir. Onları çözmeye çalışırken olağanüstü keşifler yapılır, yeni bilimler doğar, eski fikirler gözden geçirilir, yeni teoriler ortaya çıkar ve ölür. Bu tür görevlere ve sorunlara örnekler: matematikte - ünlü Fermat teoremi, fizikte - maddenin temel yapısını bulma sorunu, tıpta - tümör büyümesi sorunu. Bu bölüm bu soruna ayrılmıştır.

Tümör büyümesi probleminden değil, tümör büyümesi problemlerinden bahsetmek daha doğrudur, çünkü burada birkaç problemle karşı karşıyayız.

Birincisi, tümör biyolojik bir sorundur, çünkü doğada bu kadar yaygın olan ve organizasyon düzeyleri ve yaşam alanları ne olursa olsun tüm hayvan, kuş ve böcek türlerinde hemen hemen aynı biçimde ortaya çıkan, bildiğimiz tek hastalıktır. . Tümörler (osteomalar) 50 milyon yıl önce yaşamış dinozor fosillerinde zaten bulundu. Neoplazmalar bitkilerde de bulunur - ağaçlarda taç urları, patates "kanseri" vb. Tümörün gelişimi, hücrelerin büyümesi, bölünmesi, çoğalması ve farklılaşması gibi birçok biyolojik yasayı anlayabileceğiz. Son olarak, üçüncü bir taraf daha var: tümör

hücrelerin özerk bir çoğalmasıdır, bu nedenle, tümörlerin oluşumu üzerine yapılan çalışmalarda, hücrelerin biyolojik entegrasyon yasalarını atlamak imkansızdır.

İkincisi, tümör, yalnızca olgun ve yaşlı bir hastalık olduğu için sosyal bir sorundur: kötü huylu tümörler en sık 45-55 yaşlarında ortaya çıkar. Başka bir deyişle, hala aktif yaratıcı faaliyet döneminde olan yüksek vasıflı işçiler, kötü huylu neoplazmalardan ölmektedir.

Üçüncüsü, tümör ekonomik bir sorundur, çünkü kanser hastalarının ölümü genellikle uzun ve ağrılı bir hastalıktan önce gelir, bu nedenle çok sayıda hasta için uzmanlaşmış tıbbi kurumlara, uzman tıbbi personelin eğitimine, kompleks oluşturulmasına ihtiyaç vardır. ve pahalı ekipman, araştırma kurumlarının bakımı, inatçı hastaların bakımı.

Dördüncüsü, tümör psikolojik bir sorundur: Bir kanser hastasının görünümü, ailedeki ve çalıştığı ekipteki psikolojik iklimi önemli ölçüde değiştirir.

Nihayet tümör, aynı zamanda siyasi bir sorundur, çünkü dünyadaki tüm insanlar, ülkelerindeki ırkları, ten renkleri, sosyal ve siyasi yapıları ne olursa olsun. Hemen hemen tüm ülkelerin kendi aralarında siyasi ve bilimsel bağlantılar kurarak kanserle mücadele için her zaman ikili ve çok taraflı programlar oluşturmaları boşuna değildir.

Herhangi bir tümör için aşağıdaki Yunanca veya Latince terimlerden biri kullanılır: tümör, blastoma, neoplazma, onkos. Bir tümörün habis büyümesinden bahsettiğimizi vurgulamak gerektiğinde, listelenen terimlerden birine habis kelimesi eklenir, selim büyüme - selim kelimesi.

1853'te R. Virchow'un tümörlerin etiyolojisi ve patogenezi hakkındaki görüşlerini özetleyen ilk çalışması yayınlandı. O andan itibaren onkolojide hücresel yön baskın bir pozisyon aldı. "Omnis cellula ex cellula". Bir tümör hücresi, vücuttaki herhangi bir hücre gibi, yalnızca hücrelerden oluşur. R. Virchow yaptığı açıklamayla, sıvılardan, lenflerden, kandan, patlamalardan, her türden tümörlerin ortaya çıktığına dair tüm teorilere son verdi.

sty humoral teoriler. Artık odak tümör hücresindedir ve asıl görev, normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesine neden olan nedenleri ve bu dönüşümün meydana gelme yollarını incelemektir.

Onkolojideki ikinci büyük olay, M.A.'nın 1877'de yayınlanmasıydı. Novinsky, köpeklerin üç mikrosarkomunu diğer köpeklere nakletme konusundaki deneylerinin bir açıklamasıyla veterinerlik bilimlerinde yüksek lisans derecesi için. Yazar, bu deneyler için genç hayvanları kullandı ve onlara çürümekten değil (genellikle daha önce yapıldığı gibi) köpek tümörlerinin canlı kısımlarından küçük parçalar aşıladı. Bu çalışma, bir yandan deneysel onkolojinin ortaya çıkışına, diğer yandan tümör nakli yönteminin, yani kendiliğinden oluşan ve indüklenen tümörlerin transplantasyonu. Bu yöntemin iyileştirilmesi, başarılı aşılama için ana koşulların belirlenmesini mümkün kılmıştır.

1. Aşı için canlı hücreler alınmalıdır.

2. Hücre sayısı değişebilir. Bir hücrenin bile başarılı bir şekilde aşılandığına dair raporlar var, ancak yine de ne kadar çok hücre enjekte edersek, o kadar çok hücre enjekte ediyoruz. büyük olasılıkla başarılı tümör aşılama.

3. Tekrarlanan aşılamalar daha çabuk başarılı olur ve tümörler büyük boyutlara ulaşır, yani; bir hayvanda tümör geliştirirseniz, ondan hücreler alıp aynı türden başka bir hayvana aşılarsanız, o zaman ilk hayvandan (ilk sahibi) daha iyi kök salırlar.

4. Otolog transplantasyon en iyi şekilde gerçekleştirilir, yani aynı konakçıya, ancak yeni bir yere tümör nakli. Syngeneic transplantasyon da etkilidir; tümörün orijinal hayvanla aynı soydan olan hayvanlara aşılanması. Tümörler, aynı türden ancak farklı bir soydan olan hayvanlarda daha kötü kök salmaktadır (allojenik transplantasyon) ve tümör hücreleri, başka bir türden bir hayvana nakledildiğinde (ksenojenik transplantasyon) çok zayıf bir şekilde kök salmaktadır.

Tümör transplantasyonu ile birlikte eksplantasyon yöntemi de malign büyümenin özelliklerini anlamak için büyük önem taşımaktadır; tümör hücrelerinin vücut dışında yetiştirilmesi. 1907'de, R.G. Harrison, yapay besleyici ortamda hücre yetiştirme olasılığını gösterdi ve kısa bir süre sonra, 1910'da A. Carrel ve M. Burrows, habis dokuların in vitro kültivasyonu olasılığına ilişkin veriler yayınladı. Bu yöntem, çeşitli hayvanların tümör hücrelerini incelemeyi mümkün kıldı.

Ve hatta bir kişi. İkincisi, Hela türünü içerir (epik

dermoid rahim ağzı kanseri), Hep-1 (serviksten de elde edilir), Hep-2 (laringeal kanser), vb.

Her iki yöntem de dezavantajsız değildir ve aralarında en önemlileri şunlardır:

kültürde tekrarlanan aşılamalar ve mahsuller ile hücrelerin özellikleri değişir;

tümör hücrelerinin vücutta büyüyen tümörün bir parçası olan stromal ve vasküler elementlerle oranı ve etkileşimi bozulur;

organizmanın tümör üzerindeki düzenleyici etkisi ortadan kalkar (tümör dokusu in vitro kültürlendiğinde).

Açıklanan yöntemlerin yardımıyla hala tümör hücrelerinin özelliklerini, metabolizmalarının özelliklerini ve çeşitli kimyasal ve tıbbi maddelerin onlar üzerindeki etkisini inceleyebiliriz.

Tümörlerin oluşumu, çeşitli faktörlerin vücut üzerindeki etkisi ile ilişkilidir.

1. İyonlaştırıcı radyasyon. 1902'de Hamburg'daki A. Frieben, X-ışını tüpleri üreten bir fabrikada çalışan bir işçide elin arkasındaki cilt kanserini tanımladı. Bu işçi boruların kalitesini kendi eliyle kontrol etmek için dört yıl harcadı.

2. Virüsler. Ellerman ve Bang'in (C. Ellerman, O. Bang) deneylerinde

V 1908 ve P. Rous 1911'de lösemi ve sarkomun viral etiyolojisini ortaya koydu. Ancak o zamanlar lösemi neoplastik bir hastalık olarak kabul edilmiyordu. Ve bu bilim adamları, kanser araştırmalarında yeni, çok umut verici bir yön yaratmış olsalar da, çalışmaları uzun zamandır görmezden gelinmiş ve hafife alınmıştır. Sadece 1966'da, keşiften 50 yıl sonra, P. Raus Nobel Ödülü'ne layık görüldü.

Hayvanlarda tümöre neden olan çok sayıda virüsün yanı sıra, insanlarda tümör oluşumunda etyolojik faktör olarak görev yapan virüsler de izole edilmiştir. RNA içeren retrovirüsler arasında HTLV-I virüsü (eng. insan T-hücresi lenfotropik virüs tip I), gelişimsel bir tür insan T hücreli lösemi. Bazı özelliklerinde, edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) gelişmesine neden olan insan immün yetmezlik virüsüne (HIV) benzer. İnsan tümörlerinin gelişimine katılımı kanıtlanmış DNA içeren virüsler arasında insan papilloma virüsü (rahim ağzı kanseri), hepatit B ve C virüsleri (karaciğer kanseri), Epstein-Barr virüsü (enfeksiyöz mononükleoza ek olarak, lenfoma için bir etiyolojik faktördür) bulunur. Burkitt ve nazofaringeal karsinom).

3. Kimyasallar. 1915'te Yama Giwa ve Ichikawa'nın (K. Yamagiwa ve K. Ichikawa) çalışmaları yayınlandı. Pilot çalışma kulağın iç yüzeyindeki derinin kömür katranı ile uzun süreli yağlanmasının etkisi altında tavşanlarda malign bir tümörün gelişimini tanımlayan atipik epitel proliferasyonu”. Daha sonra farelerin sırtlarına bu reçine sürülerek benzer bir etki elde edildi. Kuşkusuz, bu gözlem deneysel onkolojide bir devrimdi, çünkü tümör bir deney hayvanının vücudunda indüklendi. Tümör indüksiyon yöntemi böyle ortaya çıktı. Ancak aynı zamanda şu soru ortaya çıktı: aktif ilke nedir, reçineyi oluşturan birçok maddeden hangisi kanserojen görevi görür?

Deneysel ve klinik onkolojinin sonraki gelişim yılları, 60'ların başından beri gerçek verilerin birikmesiyle karakterize edilir. 20. yüzyıl az ya da çok tutarlı teoriler halinde genelleştirilmeye başlandı. Bununla birlikte, bugün bile tümör büyümesi hakkında oldukça fazla şey bildiğimizi söyleyebiliriz, ancak hala her şeyi anlamış değiliz ve hala onkolojik sorunların nihai çözümünden çok uzaktayız. Ama bugün ne biliyoruz?

Tümör, neoplazm- Metabolizmanın göreceli özerkliği ve yapı ve özelliklerde önemli farklılıklar ile vücut tarafından kontrol edilemeyen patolojik hücre çoğalması.

Bir tümör, aynı ana hücreden kaynaklanan ve aynı veya benzer özelliklere sahip bir hücre klonudur. Akademisyen R.E. Kavetsky, tümör gelişimindeki üç aşamayı ayırt etmeyi önerdi: başlatma, uyarma ve ilerleme.

Başlatma aşaması

Normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesi, yeni özellikler kazanmasıyla karakterize edilir. Bir tümör hücresinin bu "yeni" özellikleri, karsinojenezi tetikleyen hücrenin genetik aparatındaki değişikliklerle ilişkilendirilmelidir.

Fiziksel karsinojenez. Tümör gelişimine yol açan DNA yapısındaki değişiklikler çeşitli fiziksel faktörlerden kaynaklanabilir ve iyonlaştırıcı radyasyon burada ilk sıraya konulmalıdır. Radyoaktif maddelerin etkisi altında, bazıları bir tümörün gelişmesine yol açabilen gen mutasyonları meydana gelir. Mekanik tahriş, termal etkiler (kronik yanıklar), polimerik maddeler (metal folyo, sentetik folyo) gibi diğer fiziksel faktörlere gelince,

zaten uyarılmış olanın büyümesini uyarırlar (veya etkinleştirirler), yani. zaten var olan bir tümör.

kimyasal karsinojenez. DNA'nın yapısındaki değişikliklere, kimyasal karsinojenez teorilerinin oluşturulmasına temel teşkil eden çeşitli kimyasallar da neden olabilir. Kimyasalların tümör oluşumundaki olası rolü ilk kez 1775 yılında Dr. İngiliz doktor Baca temizleyicilerinde skrotum kanserini tanımlayan ve bu tümörün oluşumunu İngiliz evlerinin bacalarından çıkan kuruma maruz kalma ile ilişkilendiren Percivall Pott. Ancak bu varsayım, yalnızca 1915'te, kömür katranlı tavşanlarda kötü huylu bir tümöre neden olan Japon araştırmacılar Yamagiwa ve Ichikawa'nın (K. Yamagiwa ve K. Ichikawa) çalışmalarında deneysel olarak doğrulandı.

İngiliz araştırmacı J.W. Cook'un isteği üzerine 1930'da bir gaz fabrikasında 2 ton reçine fraksiyonel damıtma işlemine tabi tutuldu. Tekrarlanan damıtma, kristalleştirme ve karakteristik türevlerin hazırlanmasından sonra, 50 g bazı bilinmeyen bileşik izole edildi. Biyolojik testlerle kanıtlandığı gibi araştırma için çok uygun bir kanserojen olduğu ortaya çıkan 3,4-benzpiren idi. Ancak 3,4-benzpiren, ilk saf kanserojenlerden biri değildir. Daha önce (1929), Cooke, aynı zamanda aktif bir kanserojen olduğu ortaya çıkan 1,2,5,6-dibenzatrasen'i zaten sentezlemişti. Her iki bileşik, 3,4-benzpiren ve 1,2,5,6 dibenzoatrasen, polisiklik hidrokarbonlar sınıfına aittir. Bu sınıfın temsilcileri, çeşitli kombinasyonlarda çok sayıda halka sistemine birleştirilebilen ana yapı taşı olarak benzen halkaları içerir. Daha sonra, birçok ülkede endüstride yaygın olarak kullanılan aromatik aminler ve amidler, kimyasal boyalar gibi diğer kanserojen madde grupları belirlendi; nitroso bileşikleri, yapılarında zorunlu olarak bir amino grubuna sahip olan alifatik siklik bileşiklerdir (dimetilnitrosamin, dietilnitrosamin, nitrozometilüre, vb.); aflatoksinler ve bitki ve mantarların hayati aktivitesinin diğer ürünleri (sikasin, safrole, kanarya otu alkaloidleri, vb.); heterosiklik aromatik hidrokarbonlar (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 ve 3,4,5,6-dibenzkarbazol, vb.). Sonuç olarak, kanserojenler kimyasal yapı olarak birbirlerinden farklıdır, ancak yine de hepsinin bir takım ortak özellikleri vardır.

1. Kanserojen bir maddenin etki ettiği andan tümörün ortaya çıkmasına kadar belli bir gizli dönem geçer.

2. Bir kimyasal kanserojenin etkisi, bir toplama etkisi ile karakterize edilir.

3. Kanserojenlerin hücre üzerindeki etkisi geri döndürülemez.

4. Kanserojenler için eşik altı dozlar yoktur, örn. Herhangi bir kanserojenin çok küçük bir dozu bile tümöre neden olur. Bununla birlikte, bir kanserojenin çok düşük dozlarında gizli dönem, bir insan veya hayvanın ömrünü aşabilir ve organizma, tümör dışındaki bir nedenle ölür. Bu aynı zamanda yaşlı insanlarda tümör hastalıklarının yüksek sıklığını açıklayabilir (bir kişi düşük konsantrasyonlarda kanserojenlere maruz kalır, bu nedenle gizli dönem uzundur ve tümör yalnızca yaşlılıkta gelişir).

5. Karsinojenez hızlandırılmış bir süreçtir, yani bir kanserojenin etkisi altında başlayan, durmaz ve bir kanserojenin vücut üzerindeki etkisinin kesilmesi bir tümörün gelişimini durdurmaz.

6. Esasen, tüm kanserojenler toksiktir; hücreyi öldürebilir. Bu, özellikle yüksek günlük kanserojen dozlarında hücrelerin öldüğü anlamına gelir. Başka bir deyişle, kanserojen kendi kendine müdahale eder: yüksek günlük dozlarda, bir tümör oluşturmak için düşük dozlara göre daha fazla miktarda madde gerekir.

7. Bir kanserojenin toksik etkisi öncelikle normal hücrelere yöneliktir, bunun sonucunda "dirençli" tümör hücreleri bir kanserojene maruz kaldıklarında seçimde avantaj kazanırlar.

8. Kanserojen maddeler birbirinin yerini alabilir (senkarsinojenez olgusu).

Vücutta kanserojenlerin ortaya çıkması için iki seçenek vardır: dışarıdan alım (eksojen kanserojenler) ve vücudun kendisinde oluşum (endojen kanserojenler).

Eksojen kanserojenler. Bilinen ekzojen karsinojenlerden sadece birkaçı değişmeden kimyasal yapı bir tümör oluşumuna neden olabilir, yani başlangıçta kanserojendir. Polisiklik hidrokarbonlar arasında, benzenin kendisi, naftalin, antrasen ve fenantrasen kanserojen değildir. Belki de en kanserojen 3,4-benzpiren ve 1,2,5,6-dibenzantrasendir, 3,4-benzpiren ise insan ortamında özel bir rol oynar. Yağ kalıntıları, egzoz dumanları, sokak tozu, tarladaki taze toprak, sigara dumanı ve hatta tütsülenmiş ürünler bazı durumlarda önemli miktarda bu kanserojen hidrokarbon içerir. Aromatik aminlerin kendileri hiç kanserojen değildir, bu doğrudan deneylerle kanıtlanmıştır (Georgiana

Bonser). Sonuç olarak, bir hayvanın ve bir kişinin vücudunda kanserojen maddelerin büyük bir kısmının dışarıdan gelen maddelerden oluşması gerekir. Vücutta kanserojen oluşumu için çeşitli mekanizmalar vardır.

Birincisi, kanserojenlik açısından inaktif olan maddeler, vücutta kimyasal dönüşümler sırasında aktive edilebilir. Aynı zamanda, bazı hücreler kanserojen maddeleri aktive etme yeteneğine sahipken, diğerleri değildir. Aktivasyon olmadan yapabilen ve yıkıcı özelliklerini göstermek için hücrede metabolik süreçlerden geçmesi gerekmeyen kanserojenler bir istisna olarak düşünülmelidir. Bazen aktive edici reaksiyonlar, vücutta gerçek toksinlerin oluşumu meydana geldiğinden, bir zehirlenme süreci olarak adlandırılır.

İkincisi, kanserojenler de dahil olmak üzere toksinlerin nötralize edildiği detoksifikasyon reaksiyonlarının ihlali de karsinojeneze katkıda bulunacaktır. Ancak rahatsız edilmese bile bu reaksiyonlar kanser oluşumuna katkıda bulunabilir. Örneğin, karsinojenler (özellikle aromatik aminler) glukuronik asidin esterlerine (glikozitler) dönüştürülür ve daha sonra böbrekler tarafından üreter yoluyla mesaneye atılır. Ve idrar, glukuronik asidi yok ederek kanserojenlerin salınmasını destekleyen glukuronidaz içerir. Görünüşe göre bu mekanizma, aromatik aminlerin etkisi altında mesane kanseri oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Glukuronidaz insan ve köpek idrarında bulunmuştur, ancak farelerde ve sıçanlarda bulunmamıştır ve sonuç olarak insanlar ve köpekler mesane kanserine eğilimlidir ve fareler ve sıçanlar

Endojen kanserojenler. İnsan ve hayvan vücudunda, kanserojen aktiviteye sahip olabilecek maddelerin ortaya çıkması için pek çok çeşitli "hammadde" vardır - bunlar safra asitleri, D vitamini ve kolesterol ve özellikle cinsiyet olmak üzere bir dizi steroid hormondur. hormonlar. Bütün bunlar, hayvan organizmasının içinde sentezlendikleri, önemli kimyasal değişikliklere uğradıkları ve dokular tarafından kullanıldıkları, kimyasal yapılarının değişmesi ve metabolizmalarının kalıntılarının vücuttan atılmasıyla birlikte kullanılan olağan bileşenleridir. Aynı zamanda, şu veya bu metabolik bozukluğun bir sonucu olarak, normal, fizyolojik bir ürün yerine, diyelim ki bir steroid yapısı, dokular üzerinde farklı bir etkiye sahip, çok yakın ama yine de farklı bir ürün ortaya çıkıyor - işte bu kadar endojen kanserojen maddeler ortaya çıkar. Bildiğiniz gibi insanlar en sık 40-60 yaşlarında kansere yakalanıyor. bu yaş var

biyolojik özellikler - bu, terimin en geniş anlamıyla menopoz çağıdır. Bu dönemde, gonadların işlevinde bir kesinti olmaz, işlev bozuklukları hormona bağlı tümörlerin gelişmesine yol açar. özel dikkat hormonların kullanımı ile terapötik önlemler almaya değer. gelişme vakaları malign tümörler doğal ve sentetik östrojenlerin aşırı atanması ile meme bezi, sadece kadınlarda (infantilizm ile), aynı zamanda erkeklerde de. Bundan östrojenlerin hiç reçete edilmemesi gerektiği sonucu çıkmaz, ancak kullanımlarına ilişkin endikasyonlar gerekli durumlar ve özellikle verilen ilaçların dozları iyi düşünülmelidir.

Kanserojenlerin etki mekanizması . Şu anda, yaklaşık 37°C'de (yani vücut sıcaklığında) DNA kırılmalarının sürekli olarak meydana geldiği tespit edilmiştir. Bu işlemler oldukça yüksek bir hızla ilerlemektedir. Sonuç olarak, uygun koşullar altında bile bir hücrenin varlığı, ancak DNA onarım (onarım) sisteminin genellikle bu tür hasarı ortadan kaldıracak zamana sahip olması nedeniyle mümkündür. Bununla birlikte, hücrenin belirli koşulları altında ve öncelikle yaşlanması sırasında, yaşla birlikte tümör hastalıklarının sıklığındaki artışın moleküler genetik temeli olan DNA hasarı ve onarımı süreçleri arasındaki denge bozulur. Kimyasal kanserojenler, DNA kırılma oluşum hızındaki artış nedeniyle spontan (spontan) DNA hasarı sürecinin gelişimini hızlandırabilir, geri yükleyen mekanizmaların aktivitesini baskılayabilir. normal yapı DNA'nın yanı sıra DNA'nın ikincil yapısını ve çekirdekteki ambalajının doğasını değiştirir.

Viral karsinojenezin iki mekanizması vardır.

Birincisi indüklenmiş viral karsinojenezdir. Bu mekanizmanın özü, vücut dışında var olan virüsün hücreye girerek tümör dönüşümüne neden olmasıdır.

İkincisi, "doğal" viral karsinojenezdir. Tümör dönüşümüne neden olan virüs, hücreye dışarıdan girmez, hücrenin kendisinin bir ürünüdür.

indüklenmiş viral karsinojenez. Şu anda, iki büyük gruba ayrılan 150'den fazla onkojenik virüs bilinmektedir: DNA ve RNA içeren. Ana ortak özellikleri, normal hücreleri tümör hücrelerine dönüştürme yeteneğidir. RNA içeren onkovirüsler (onkornavirüsler) daha büyük, benzersiz bir grubu temsil eder.

Bir virüs bir hücreye girdiğinde, aralarındaki etkileşimin ve ilişkilerin farklı varyantları mümkündür.

1. Hücredeki virüsün tamamen yok edilmesi - bu durumda enfeksiyon olmayacaktır.

2. Viral partiküllerin hücrede tam olarak çoğaltılması, yani. virüsün hücre içinde replikasyonu. Bu fenomene prodüktif enfeksiyon denir ve en sık bulaşıcı hastalık uzmanları tarafından görülür. Virüsün normal koşullar altında dolaşarak bir hayvandan diğerine bulaştığı bir hayvan türüne doğal konakçı denir. Bir virüsle enfekte olan ve üretken bir şekilde virüsleri sentezleyen doğal konağın hücrelerine izin veren hücreler denir.

3. Koruyucu hücresel mekanizmaların virüs üzerindeki etkisi sonucunda tam olarak çoğalmaz; hücre virüsü tamamen yok edemez ve virüs, viral partiküllerin çoğalmasını tam olarak sağlayamaz ve hücreyi yok edemez. Bu genellikle virüs, doğal olmayan bir konağın, ancak başka türden bir hayvanın hücrelerine girdiğinde ortaya çıkar. Bu tür hücrelere izin vermeyen denir. Sonuç olarak, hücre genomu ve viral genomun bir kısmı aynı anda hücrede bulunur ve etkileşime girer, bu da hücrenin özelliklerinde bir değişikliğe yol açar ve tümör dönüşümüne yol açabilir. Etkisi altında üretken enfeksiyon ve hücre dönüşümünün olduğu tespit edilmiştir. DNA içeren onkovirüsler genellikle birbirlerini karşılıklı olarak dışlarlar: doğal konakçının hücreleri esas olarak verimli bir şekilde enfekte olurken (izin veren hücreler), başka bir türün hücreleri daha sıklıkla dönüştürülür (izin vermeyen hücreler).

İÇİNDE artık genel olarak abortif enfeksiyonun, yani. onkovirüs üremesinin tam döngüsünün herhangi bir aşamada kesintiye uğraması, tümöre neden olan zorunlu bir faktördür

hücre dönüşümü. Döngünün bu şekilde kesintiye uğraması, genetik olarak dirençli hücrelerden oluşan eksiksiz bir enfeksiyöz virüs ile enfeksiyon sırasında, kusurlu bir izin veren hücreler virüsü ile enfeksiyon sırasında ve son olarak, olağandışı (izin vermeyen) koşullar altında duyarlı hücrelerden oluşan tam bir virüs ile enfeksiyon sırasında meydana gelebilir. örneğin, yüksek sıcaklıkta (42 ° C).

DNA içeren onkovirüslerle transforme edilmiş hücreler, kural olarak, bulaşıcı virüsü çoğaltmaz (yeniden üretmez), ancak bu tür neoplastik olarak değiştirilmiş hücrelerde, viral genomun belirli bir işlevi sürekli olarak gerçekleştirilir. Hücredeki viral genom da dahil olmak üzere gömülmek için uygun koşulları yaratanın, virüs ile hücre arasındaki ilişkinin bu abortif biçimi olduğu ortaya çıktı. Virüs genomunun bir hücrenin DNA'sına dahil edilmesinin doğası sorununu çözmek için şu soruları cevaplamak gerekir: bu entegrasyon ne zaman, nerede ve nasıl gerçekleşir?

İlk soru ne zaman? - entegrasyon sürecinin mümkün olduğu hücre döngüsünün aşamasını ifade eder. Bu, hücre döngüsünün S fazında mümkündür, çünkü bu periyod sırasında bireysel DNA fragmanları sentezlenir ve bunlar daha sonra DNA ligaz enzimi kullanılarak tek bir sarmal halinde birleştirilir. Hücresel DNA'nın bu tür fragmanları arasında ayrıca onkovirüs içeren bir DNA'nın fragmanları varsa, bunlar da yeni sentezlenen DNA molekülüne dahil edilebilir ve hücrenin özelliklerini değiştiren ve tümör transformasyonuna yol açan yeni özelliklere sahip olacaktır. S-fazında olmayan normal bir hücreye nüfuz eden bir onkovirüsün DNA'sının, sentezlenmiş hücresel DNA'nın fragmanları ile karıştığında, S-fazı beklentisiyle ilk olarak "dinlenme" durumunda olması mümkündür. , daha sonra DNA-ligazların yardımıyla hücresel DNA'ya dahil olmak için.

İkinci soru nerede? - onkogen virüsünün DNA'sının hücre genomuna dahil edildiği yeri ifade eder. Deneyler, düzenleyici genlerde meydana geldiğini göstermiştir. Onkovirüs genomunun yapısal genlere dahil edilmesi olası değildir.

Üçüncü soru entegrasyon nasıl gidiyor?

mantıksal olarak bir öncekinden sonra gelir. Bilginin okunduğu DNA'nın minimal yapısal birimi olan transkripsiyon, düzenleyici ve yapısal bölgelerle temsil edilir. Bilginin DNA'ya bağımlı RNA polimeraz tarafından okunması, düzenleyici bölgeden başlar ve yapısal bölgeye doğru ilerler. Sürecin başladığı noktaya destekleyici denir. Bir DNA virüsü bir transkriptona dahil edilmişse, iki tane içerir.

motorlar hücresel ve viraldir ve bilgi okuması viral promotörden başlar.

İÇİNDE düzenleyiciler arasında onkovirüs DNA'sının entegrasyonu vakası

Ve yapısal bölgeler RNA polimeraz, hücresel promotörü atlayarak viral promotörden transkripsiyonu başlatır. Sonuç olarak, bir kısmı virüs genlerine (viral promotörden başlayarak) karşılık gelen ve diğer kısmı hücrenin yapısal genine karşılık gelen heterojen bir kimerik haberci RNA oluşur. Sonuç olarak, hücrenin yapısal geni, düzenleyici genlerinin tamamen kontrolünden çıkar; düzen kaybolur. Düzenleyici bölgeye bir onkojenik DNA virüsü dahil edilirse, düzenleyici bölgenin bir kısmı yine de çevrilecek ve ardından düzenleme kaybı kısmi olacaktır. Ancak her durumda, enzim protein sentezinin temelini oluşturan kimerik RNA'nın oluşumu, hücre özelliklerinde bir değişikliğe yol açar. Mevcut verilere göre, 6-7'ye kadar viral genom, hücresel DNA ile entegre olabilir. Yukarıdakilerin tümü, genleri doğrudan hücrenin DNA'sına dahil edilen DNA içeren onkojenik virüslere atıfta bulunur. Ancak az sayıda tümöre neden olurlar. Çok daha fazla tümöre RNA içeren virüsler neden olur ve sayıları DNA içeren virüslerden daha fazladır. Aynı zamanda, RNA'nın kendi kendine DNA'ya dahil edilemeyeceği iyi bilinmektedir, bu nedenle RNA içeren virüslerin neden olduğu karsinojenezin bir takım özelliklere sahip olması gerekir. Onkornavirüslerin viral RNA'sını hücresel DNA'ya dahil etmenin kimyasal bir bakış açısıyla imkansızlığına dayanarak, Amerikalı araştırmacı Temin (N.M. Temin, 1975'te Nobel Ödülü), deneysel verilerine dayanarak, onkornavirüslerin üreme sürecinde olduğunu öne sürdü. DNA içeren virüslerde olduğu gibi hücresel DNA'ya dahil olan kendi viral DNA'larını sentezlerler. Temin, viral RNA'dan sentezlenen bu DNA formuna provirüs adını verdi. Temin'in proviral hipotezinin, moleküler biyolojinin genetik transferinin merkezi konumu olduğu 1964'te ortaya çıktığını burada hatırlamak muhtemelen uygun olacaktır.

bilgi şemaya göre gider DNA RNA proteini. Temin'in hipotezi, bu şemaya temelde yeni bir aşama getirdi - DNA RNA. Araştırmacıların çoğunluğu tarafından bariz bir güvensizlik ve ironi ile karşılanan bu teori, yine de, virogenetik teorinin hücresel ve viral genomların entegrasyonu konusundaki ana pozisyonuyla iyi bir uyum içindeydi ve en önemlisi onu açıkladı.

Keşfi sayesinde Temin'in hipotezinin deneysel olarak onaylanması altı yıl sürdü.

DNA sentezinin RNA üzerinde gerçekleştirilmesi, - ters transkriptaz. Bu enzim birçok hücrede bulunmuştur ve ayrıca RNA virüslerinde de bulunmuştur. Tümör virüslerini içeren RNA'nın ters transkriptazının geleneksel DNA polimerazlardan farklı olduğu bulundu; sentezi hakkında bilgi viral genomda kodlanır; sadece virüs bulaşmış hücrelerde bulunur; insan tümör hücrelerinde ters transkriptaz bulunmuştur; sadece hücrenin tümör transformasyonu için gereklidir ve tümör büyümesini sürdürmek için gerekli değildir. Virüs hücreye girdiğinde, ters transkriptazı çalışmaya başlar ve viral genomun tam bir kopyasının sentezi gerçekleşir - bir provirüs olan bir DNA kopyası. Sentezlenen provirüs daha sonra konakçı hücrenin genomuna dahil edilir ve ardından süreç, DNA içeren virüslerde olduğu gibi gelişir. Bu durumda, provirüs DNA'da tamamen bir yere dahil edilebilir veya birkaç parçaya ayrıştıktan sonra DNA'ya dahil edilebilir. çeşitli bölümler hücresel DNA. Şimdi, hücresel DNA'nın sentezi aktive edildiğinde, virüslerin sentezi her zaman aktif olacaktır.

Doğal konağın vücudunda, viral genomun tam kopyalanması ve tam virüsün sentezi provirüsten meydana gelir. Doğal olmayan bir organizmada, provirüs kısmen kaybolur ve tam viral genomun yalnızca %30-50'si kopyalanır, bu da tümör hücresi dönüşümüne katkıda bulunur. Sonuç olarak, RNA içeren virüsler söz konusu olduğunda, tümör transformasyonu abortif (kesintiye uğramış) enfeksiyon ile ilişkilidir.

Şimdiye kadar viral karsinojenezi klasik viroloji açısından ele aldık, yani. virüsün hücrenin normal bir bileşeni olmadığı, dışarıdan girip tümör dönüşümüne neden olduğu gerçeğinden yola çıktılar, yani. tümör oluşumunu indükler; bu nedenle, bu tür karsinojenez, indüklenmiş viral karsinojenez olarak adlandırılır.

normal bir hücrenin ürünleri (veya adlandırıldıkları şekliyle endojen virüsler). Bu viral parçacıklar, onkornavirüslerin tüm özelliklerine sahiptir. Aynı zamanda, bu endojen virüsler, kural olarak, organizma için apatojeniktir ve çoğu zaman bulaşıcı bile değildirler (yani, diğer hayvanlara bulaşmazlar), sadece bazılarının zayıf onkojenik özellikleri vardır.

Bugüne kadar endojen virüsler, hemen hemen tüm kuş türlerinin ve tüm fare türlerinin yanı sıra fareler, hamsterler, kobaylar, kediler, domuzlar ve maymunların normal hücrelerinden izole edilmiştir. Herhangi bir hücrenin pratik olarak bir virüs üreticisi olabileceği tespit edilmiştir; böyle bir hücre, endojen bir virüsün sentezi için gerekli bilgileri içerir. Normal hücresel genomun virüsün yapısal bileşenlerini kodlayan kısmına virojen (virojenler) denir.

Virojenlerin iki ana özelliği, tüm endojen virüslerde doğaldır: 1) her yerde dağıtım - ayrıca, bir normal hücre, birbirinden farklı iki veya daha fazla endojen virüsün üretimi için bilgi içerebilir; 2) dikey kalıtsal aktarım, yani. anneden yavruya. Virojen, hücresel genoma yalnızca tek bir blok olarak dahil edilemez, aynı zamanda virojeni bir bütün olarak oluşturan tek tek genler veya bunların grupları, farklı kromozomlara dahil edilebilir. Çoğu durumda, bileşimlerinde bir virojen içeren normal hücrelerin, bireysel bileşenlerini çeşitli miktarlarda sentezleyebilmelerine rağmen, tam bir endojen virüs oluşturmadıklarını hayal etmek (çünkü tek bir işleyen yapı olmadığı için) zor değildir. Endojen virüslerin fizyolojik koşullardaki tüm işlevleri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır ancak hücreden hücreye bilgi aktarmak için kullanıldıkları bilinmektedir.

Endojen virüslerin karsinojeneze katılımına çeşitli mekanizmalar aracılık eder. R.J. Huebner ve Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virojeni, hücrenin tümör transformasyonundan sorumlu bir gen (veya genler) içerir. Bu gene onkogen denir. Normal koşullar altında onkogen, aktivitesi baskılayıcı proteinler tarafından bloke edildiğinden aktif olmayan (bastırılmış) bir durumdadır. Kanserojen ajanlar (kimyasal bileşikler, radyasyon vb.), karşılık gelen genetik bilginin baskı altına alınmasına (aktivasyonuna) yol açarak, normal bir hücrenin tümöre dönüşmesine neden olabilen kromozomda bulunan virüs öncüsünden viryonların oluşmasına neden olur. hücre. H.M. Ayrıntılı tümör çalışmalarına dayanan Temin

Rous sarkoma virüsü tarafından yapılan hücre transformasyonu çalışması, virojenin onkogen içermediğini varsaymıştır; normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşümünü belirleyen genler. Bu genler, hücresel DNA'nın (protovirüsler) belirli bölgelerindeki mutasyonların ve ardından genetik bilginin ters transkripsiyonu (DNA RNA DNA) içeren bir yol boyunca aktarılmasının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Dışında çağdaş fikirler Karsinojenezin moleküler mekanizmaları hakkında, bir proonkogenin mutasyonunun, onun bir onkogen haline dönüşmesinin tek yolu olmadığı tartışılabilir. Bir promotörün (RNA polimerazın gen transkripsiyonunu başlatmak için bağlandığı DNA bölgesi) protoonkojenin yakınına dahil edilmesi (yerleştirilmesi) aynı etkiye yol açabilir. Bu durumda, bir destekleyicinin rolü, ya onkornovirüslerin belirli bölümlerinin DNA kopyaları tarafından ya da mobil genetik yapılar ya da "sıçrayan" genler, yani. Hareket edebilen ve hücre genomunun farklı bölümlerine entegre olabilen DNA segmentleri. Bir proto-onkogenin bir onkojene dönüşümü ayrıca amplifikasyona (lat.amplificatio - dağılım, artış) bağlı olabilir.

- bu, normalde küçük bir eser aktiviteye sahip olan protoonkojenlerin sayısındaki bir artıştır, bunun sonucunda protoonkojenlerin toplam aktivitesi önemli ölçüde artar) veya bir protoonkogenin çalışan bir promotör ile bir lokusa translokasyonu (hareketi). Bu mekanizmaların incelenmesi için 1989'da Nobel Ödülü.

alınan J.M. Piskopos ve H.E. Varmus.

Bu nedenle, doğal onkogenez teorisi, viral onkogenleri normal bir hücrenin genleri olarak kabul eder. Bu anlamda, Darlington'ın akılda kalıcı aforizması (C.D. Darlington) "Bir virüs çıldırmış bir gendir", doğal onkogenezin özünü en doğru şekilde yansıtır.

Varlığı L.A. tarafından işaret edilen viral onkogenlerin olduğu ortaya çıktı. Silber, hücre döngüsünün düzenleyicileri olan proteinleri kodlar, hücre çoğalması ve farklılaşması süreçleri ve apoptoz. Şu anda, hücre içi sinyal yollarının bileşenlerini kodlayan yüzden fazla onkogen bilinmektedir: tirozin ve serin/treonin protein kinazlar, Ras-MAPK sinyal yolunun GTP-bağlayıcı proteinleri, nükleer transkripsiyon düzenleyici proteinlerin yanı sıra büyüme faktörleri ve bunların reseptörleri .

Rous sarkoma virüsünün v-src geninin protein ürünü, enzimatik aktivitesi v-src'nin onkojenik özelliklerini belirleyen bir tirozin protein kinaz olarak işlev görür. Protein ürünleri diğer beş viral onkogenin (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) da tirozin yeni protein kinazlar olduğu ortaya çıktı. Tirozin protein kinazlar, çeşitli proteinleri fosforile eden enzimlerdir (enzimler, düzenleyici

kromozom proteinleri, membran proteinleri vb.) tirozin kalıntıları ile. Tirozin protein kinazlar şu anda bir dış düzenleyici sinyalin hücre içi metabolizmaya iletilmesini (iletilmesini) sağlayan en önemli moleküller olarak kabul edilmektedir; özellikle bu enzimlerin T- proliferasyonunun ve farklılaşmasının aktivasyonu ve daha fazla tetiklenmesindeki önemli rolü. ve B-lenfositlerinin antijen tanıyan reseptörleri aracılığıyla kanıtlanmıştır. Bu enzimlerin ve onlar tarafından tetiklenen sinyal zincirlerinin, hücre döngüsünün düzenlenmesinde, herhangi bir hücrenin çoğalma ve farklılaşma süreçlerinde yakından yer aldığı izlenimi edinilir.

Normal, retrovirüs ile enfekte olmayan hücrelerin viral onkogenlerle ilgili normal hücre genleri içerdiği ortaya çıktı. Bu ilişki başlangıçta, dönüşen Rous sarkoma virüsü onkojen v-src (viral src) ve normal tavuk c-src geninin (hücresel src) nükleotid dizilerindeki homolojinin keşfedilmesinin bir sonucu olarak kuruldu. Görünüşe göre Rous sarkoma virüsü, c-src ile antik standart kuş retrovirüsü arasındaki rekombinasyonların sonucuydu. Bu mekanizma, viral gen ile konakçı gen arasındaki rekombinasyon, dönüşen virüslerin oluşumu için açık bir açıklamadır. Bu nedenle normal genlerin işlevleri ve viral olmayan neoplazmalardaki rolleri araştırmacıların büyük ilgisini çekmektedir. Doğada normal formlar onkogenler çok muhafazakardır. Her biri için insan homologları vardır, bazıları omurgasızlar ve mayalar dahil olmak üzere tüm ökaryotik organizmalarda bulunur. Bu tür muhafazakarlık, bu genlerin normal hücrelerde hayati işlevleri yerine getirdiğini ve onkojenik potansiyelin genler tarafından yalnızca işlevsel olarak önemli değişikliklerden sonra (bir retrovirüs ile rekombinasyon üzerine meydana gelenler gibi) elde edildiğini gösterir. Bu genlere proto-onkogenler denir.

Hücresel onkogenlerin ras ailesinde gruplanan bu genlerin bazıları, insan tümör hücrelerinden alınan DNA ile hücre transfeksiyonu yoluyla keşfedilmiştir. Ras genlerinin aktivasyonu, kimyasal olarak indüklenen bazı kemirgen epitelyal karsinomlarında yaygındır, bu da bu genlerin kimyasal karsinojenler tarafından aktivasyonunu düşündürür. Ras genlerinin normal, tümör olmayan hücrelerin, özellikle T-lenfositlerin aktivasyonu, çoğalması ve farklılaşmasının düzenlenmesindeki önemli rolü kanıtlanmıştır. Normal tümör olmayan hücrelerde en önemli işlevleri yerine getiren diğer insan protoonkogenleri de tanımlanmıştır. Virüs tarafından kodlanan proteinlerin incelenmesi

onkogenler ve bunların normal hücresel homologları, bu genlerin işleyiş mekanizmalarını açıklamaktadır. Ras protoonkojen tarafından kodlanan proteinler, hücre zarının iç yüzeyi ile ilişkilidir. GTP'nin bağlanmasından oluşan fonksiyonel aktiviteleri, fonksiyonel aktivite GTP bağlayıcı veya G-proteinleri. Ras genleri filogenetik olarak eskidir; sadece memelilerin ve diğer hayvanların hücrelerinde değil, aynı zamanda mayalarda da bulunurlar. Ürünlerinin ana işlevi, hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde doğrudan yer alan ve MAPKKK'nın (MAPKK'yı fosforile eden bir kinaz; omurgalılarda, serin-treonin protein kinaz Raf) sıralı kademeli aktivasyonunu içeren mitojenle aktive olan bir sinyal yolunu tetiklemektir. MAPKK (MAPK'yı fosforile eden bir kinaz; omurgalılarda - protein kinaz MEK; İngiliz mitojenle aktive olan ve hücre dışı olarak aktive olan kinazdan) ve MAPK (İngiliz mitojenle aktive olan protein kinazdan; omurgalılarda - protein kinaz ERK; İngiliz hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz) protein kinazlar. Bu nedenle, dönüştürücü Ras proteinlerinin, yapısal bir büyüme sinyali ileten değiştirilmiş G proteinleri sınıfına ait olduğu ortaya çıkabilir.

Diğer üç onkogen tarafından kodlanan proteinler - myb, myc, fos - hücre çekirdeğinde bulunur. Tüm hücrelerde olmasa da bazılarında, normal myb homologu, hücre döngüsünün Gl fazı sırasında ifade edilir. Diğer iki genin işleyişi, büyüme faktörünün etki mekanizmalarıyla yakından ilişkili görünmektedir. Bodur fibroblastlar trombosit türevli büyüme faktörüne maruz kaldığında, c-fos ve c-myc proto-onkogenleri dahil olmak üzere spesifik bir gen setinin (10 ila 30 olarak tahmin edilir) ifadesi ifade edilmeye başlar ve hücresel mRNA seviyeleri bu genler artar. c-myc ekspresyonu, ilgili mitojenlere maruz kaldıktan sonra istirahat halindeki T- ve B-lenfositlerinde de uyarılır. Hücre büyüme döngüsüne girdikten sonra c-myc ifadesi neredeyse sabit kalır. Hücre bölünme yeteneğini kaybettikten sonra (örneğin, postmitotik farklılaşmış hücreler durumunda), c-myc ifadesi durur.

Büyüme faktörü reseptörleri olarak işlev gören protoonkogenlerin bir örneği, epidermal büyüme faktörü reseptörlerini kodlayan genlerdir. İnsanlarda bu reseptörler, HER1, HER2, HER3 ve HER4 (İngiliz insan epidermal büyüme faktörü reseptöründen) olarak adlandırılan 4 protein ile temsil edilir. Tüm reseptör varyantları benzer bir yapıya sahiptir ve üç alandan oluşur: hücre dışı ligand bağlama, transmembran lipofilik ve hücre içi.

tirosin protein kinaz aktivitesine sahip olan ve hücreye sinyal iletiminde yer alan th. Meme kanserinde keskin bir şekilde artan HER2 ekspresyonu bulundu. Epidermal büyüme faktörleri proliferasyonu uyarır, apoptoz gelişimini önler ve anjiyogenezi ve tümör metastazını uyarır. Meme kanseri tedavisinde HER2'nin hücre dışı alanına (ABD'de klinik deneylerden geçmiş ilaç trastuzumab) karşı monoklonal antikorların yüksek terapötik etkinliği kanıtlanmıştır.

Bu nedenle, protoonkogenler normal olarak hücre büyümesinin ve farklılaşmasının "aktivasyonunun" düzenleyicileri olarak işlev görebilir ve büyüme faktörleri tarafından üretilen sinyaller için nükleer hedefler olarak hizmet edebilir. Değiştirildiklerinde veya düzensizleştirildiklerinde, neoplastik koşulların karakteristiği olan, düzensiz hücre büyümesi ve anormal farklılaşma için tanımlayıcı bir uyarı sağlayabilirler. Yukarıda tartışılan veriler, protoonkogenlerin normal hücrelerin işleyişinde ve bunların çoğalması ve farklılaşmasının düzenlenmesindeki en önemli rolünü göstermektedir. Bu hücre içi düzenleme mekanizmalarının "bozulması" (retrovirüslerin, kimyasal karsinojenlerin, radyasyonun vb. etkisinin bir sonucu olarak) hücrenin habis transformasyonuna yol açabilir.

Hücre proliferasyonunu kontrol eden proto-onkogenlere ek olarak, büyümeyi inhibe eden tümör baskılayıcı genlerdeki hasar, tümör transformasyonunda önemli bir rol oynar.

(eng. büyümeyi engelleyen kanser baskılayıcı genler), anti-onkogenlerin işlevini yerine getirir. Özellikle birçok tümör, hücre döngüsünün düzenlenmesinde yer alan (G1 fazından G1 fazına geçişi durduran) normal hücrelerde sinyal yollarını tetikleyen p53 proteininin (p53 tümör baskılayıcı protein) sentezini kodlayan gende mutasyonlara sahiptir. hücre döngüsünün S fazı), apoptoz süreçlerinin indüksiyonu, anjiyogenezin inhibisyonu. Retinoblastoma, osteosarkomlar ve küçük hücreli akciğer kanserinin tümör hücrelerinde, bu proteini kodlayan RB geninin bir mutasyonu nedeniyle retinoblastoma proteininin (pRB proteini) sentezi yoktur. Bu protein, hücre döngüsünün G1 fazının düzenlenmesinde yer alır. Tümörlerin gelişiminde önemli bir rol, bcl-2 genlerinin mutasyonu ile de oynanır (anti-apoptotik protein B-hücreli lenfoma 2),

apoptozun inhibisyonuna yol açar.

Bir tümörün ortaya çıkması için, buna neden olan faktörlerden daha az önemli olmayan, hücrelerin bu faktörlere karşı seçici duyarlılığıdır. Bir tümörün ortaya çıkması için vazgeçilmez bir ön koşulun, bölünen bir popülasyonun başlangıç ​​​​dokusunda varlığı olduğu tespit edilmiştir.

hareketli hücreler Yetişkin bir organizmada bölünme yeteneğini tamamen kaybetmiş olan olgun beyin nöronlarının, beynin glial elemanlarının aksine asla bir tümör oluşturmamasının nedeni muhtemelen budur. Bu nedenle, doku proliferasyonunu destekleyen tüm faktörlerin aynı zamanda neoplazmların ortaya çıkmasına da katkıda bulunduğu açıktır. Oldukça farklılaşmış dokuların ilk nesil bölünen hücreleri, ebeveynsel, oldukça özelleşmiş hücrelerin tam bir kopyası değildir, ancak daha düşük bir farklılaşma seviyesi ve bazı embriyonik özellikler ile karakterize edilmesi anlamında bir "geri adım" gibi görünür. . Daha sonra, bölünme sürecinde, belirli bir dokuda bulunan fenotipe "olgunlaşarak" kesin olarak belirlenmiş bir yönde farklılaşırlar. Bu hücreler, tam bir fenotipe sahip hücrelerden daha az katı bir davranış programına sahiptir; ayrıca, bazı düzenleyici etkilere karşı yetersiz olabilirler. Doğal olarak, bu hücrelerin genetik aparatı, tümör transformasyonu yoluna daha kolay geçer,

Ve onkojenik faktörler için doğrudan hedef görevi görürler. Neoplazm unsurlarına dönüşerek, yeni bir duruma geçişle yakalandıkları ontogenetik gelişim aşamasını karakterize eden bazı özellikleri korurlar. Bu pozisyonlardan, netleşiyor aşırı duyarlılık tamamen olgunlaşmamış, bölünen embriyonik dokunun onkojenik faktörlerine

Ve farklılaştıran unsurlardır. Aynı zamanda fenomeni büyük ölçüde belirler.transplasental blastomogenez: hamile dişi için zararsız olan blastomojenik kimyasal bileşiklerin dozları embriyoya etki ederek doğumdan sonra yavruda tümörlerin ortaya çıkmasına neden olur.

Tümör büyümesinin uyarılma aşaması

Başlatma aşamasını, tümör büyümesinin uyarılma aşaması takip eder. Başlangıç ​​aşamasında, bir hücre dejenere olarak bir tümör hücresine dönüşür, ancak tümörün büyümesini sürdürmek için hala bir dizi hücre bölünmesine ihtiyaç vardır. Bu tekrarlanan bölünmeler sırasında, otonom büyüme için farklı yeteneklere sahip hücreler oluşur. Vücudun düzenleyici etkilerine uyan hücreler yok edilir ve otonom büyümeye en yatkın hücreler büyüme avantajları elde eder. En özerk hücrelerin ve dolayısıyla en habis olanların bir seçimi veya seçimi vardır. Bu hücrelerin büyümesi ve gelişmesi çeşitli faktörlerden etkilenir - bazıları süreci hızlandırır, bazıları ise tam tersine onu engeller, böylece bir tümörün gelişimini engeller. Faktörler kendi içinde

Bir tümörü başlatma yeteneğine sahip olmayan, tümör transformasyonuna neden olma yeteneğine sahip olmayan, ancak zaten ortaya çıkmış olan tümör hücrelerinin büyümesini uyaran, kokkarsinojenler olarak adlandırılır. Bunlar öncelikle çoğalmaya, yenilenmeye veya iltihaplanmaya neden olan faktörleri içerir. Bunlar fenol, karbolik eter, hormonlar, terebentin, iyileşen yaralar, mekanik faktörler, mitojenler, hücre yenilenmesi vb. kokarsinojenik mekanik faktör), yemek borusu ve mide kanseri (mekanik ve termal faktörler), mesane kanseri (enfeksiyon ve tahriş sonucu), primer karaciğer karsinomu (çoğunlukla karaciğer sirozuna dayanır), akciğer kanseri (sigara dumanında, kanserojenler - benzpiren ve nitrozamin, kokkarsinojenler gibi davranan fenoller içerir). kavram ortak karsinojenez kavramı ile karıştırılmamalıdır. senkarsinojenez, daha önce bahsettiğimiz. Karsinojenlerin sinerjistik etkisi, senkarsinojenez, yani neden olabilecek maddeler, bir tümörü indükler. Bu maddeler, tümör indüksiyonunda birbirinin yerini alabilir. Kokarsinojenez, karsinojeneze katkıda bulunan ancak kendi başlarına kanserojen olmayan faktörleri ifade eder.

Tümör ilerleme aşaması

Başlatma ve stimülasyonun ardından, tümörün ilerleme aşaması başlar. Progresyon, konakçı organizmada büyümesi sırasında bir tümörün habis özelliklerinde sürekli bir artıştır. Bir tümör, tek bir ana hücreden kaynaklanan bir hücre klonu olduğundan, bu nedenle, bir tümörün hem büyümesi hem de ilerlemesi, klonal büyümenin genel biyolojik modellerine uyar. Her şeyden önce, bir tümörde birkaç hücre havuzu veya birkaç hücre grubu ayırt edilebilir: kök hücre havuzu, çoğalan hücreler havuzu, çoğalmayan hücreler havuzu ve kayıp hücreler havuzu.

kök hücre havuzu. Bu tümör hücresi popülasyonunun üç özelliği vardır: 1) kendi kendini idame ettirme yeteneği, yani. hücre kaynağının yokluğunda süresiz olarak devam etme yeteneği: 2) farklılaşmış hücreler üretme yeteneği; 3) hasardan sonra normal hücre sayısını geri yükleme yeteneği. Yalnızca kök hücreler sınırsız çoğalma potansiyeline sahipken, kök olmayan çoğalan hücreler bir dizi bölünmeden sonra kaçınılmaz olarak ölürler. kızak

Sonuç olarak, tümörlerdeki kök hücreler, yaralanma, metastaz ve diğer hayvanlara aşılama sonrasında sınırsız çoğalma ve tümör büyümesini yeniden başlatma yeteneğine sahip hücreler olarak tanımlanabilir.

Çoğalan hücre havuzu. Proliferatif havuz (veya büyüme fraksiyonu), halihazırda proliferasyona katılan hücrelerin oranıdır, örn. mitotik döngüde. Tümörlerde proliferatif havuz kavramı son yıllarda yaygınlaşmıştır. Tümörlerin tedavi edilmesi sorunu ile bağlantılı olarak büyük önem taşımaktadır. Bunun nedeni, birçok aktif antitümör ajanın esas olarak bölünen hücreler üzerinde hareket etmesi ve proliferatif havuzun boyutunun, tümör tedavi rejimlerinin gelişimini belirleyen faktörlerden biri olabilmesidir. Tümör hücrelerinin proliferatif aktivitesini incelerken, bu tür hücrelerde döngü süresinin daha kısa olduğu ve proliferatif hücre havuzunun normal dokudan daha büyük olduğu, ancak aynı zamanda bu göstergelerin her ikisinin de asla ulaşamadığı ortaya çıktı. rejenere veya uyarılmış normal dokunun karakteristik değerleri. Tümör hücrelerinin proliferatif aktivitesinde keskin bir artıştan bahsetme hakkımız yok, çünkü normal doku rejenerasyon sırasında tümörün büyümesinden daha yoğun bir şekilde çoğalabilir ve çoğalabilir.

Çoğalamayan hücre havuzu . İki tip hücre ile temsil edilir. Bunlar bir yandan bölünebilen ancak hücre döngüsünden çıkıp G aşamasına girmiş hücrelerdir. 0 veya içinde bulunduğu bir aşama. Tümörlerde bu hücrelerin görünümünü belirleyen ana faktör, hipoksiye yol açan yetersiz kan beslemesidir. Tümörlerin stroması parankimden daha yavaş büyür. Tümörler büyüdükçe, kendi kan kaynaklarını aşarlar, bu da proliferatif havuzda bir azalmaya yol açar. Öte yandan, çoğalmayan hücreler havuzu, olgunlaşan hücreler tarafından temsil edilir; bazı tümör hücreleri, olgun hücre formlarına olgunlaşma ve olgunlaşma yeteneğine sahiptir. Bununla birlikte, rejenerasyonun olmadığı yetişkin bir organizmada normal çoğalma sırasında, bölünen ve olgunlaşan hücreler arasında bir denge vardır. Bu durumda bölünme sırasında oluşan hücrelerin %50'si farklılaşır, yani üreme yeteneğini kaybeder. Tümörlerde olgunlaşan hücre havuzu azalır; hücrelerin %50'den azı farklılaşır, bu da ilerleyici büyüme için bir ön koşuldur. Bu bozulmanın mekanizması belirsizliğini koruyor.

Kayıp hücre havuzu. Tümörlerde hücre kaybı fenomeni uzun zamandır bilinmektedir; üç farklı süreç tarafından belirlenir: hücre ölümü, metastaz, olgunlaşma ve hücrelerin dökülmesi (mide-bağırsak sistemi ve deri tümörleri için daha tipiktir). Açıkçası, çoğu tümör için hücre kaybının ana mekanizması hücre ölümüdür. Tümörlerde iki şekilde ilerleyebilir: 1) bir nekroz zonu varlığında, hücreler bu zonun sınırında sürekli olarak ölür, bu da nekrotik materyal miktarının artmasına neden olur; 2) izole hücrelerin nekroz bölgesinden uzakta ölümü. Dört ana mekanizma hücre ölümüne yol açabilir:

1) tümör hücrelerinin iç kusurları, yani hücre DNA kusurları;

2) normal dokulara özgü bir sürecin tümörlerinde korunmasının bir sonucu olarak hücrelerin olgunlaşması; 3) tümör büyümesinden kaynaklanan vasküler büyümenin gecikmesinden kaynaklanan yetersiz kan temini (tümörlerde hücre ölümünün en önemli mekanizması); 4) tümör hücrelerinin immün yıkımı.

Tümörü oluşturan yukarıdaki hücre havuzlarının durumu, tümörün ilerlemesini belirler. Bu tümör ilerlemesinin yasaları, 1949'da L. Foulds tarafından, bir tümörde malignite (malignite) birikimine yol açan geri dönüşü olmayan niteliksel değişikliklerin gelişimi için altı kural olarak formüle edildi.

Kural 1. Tümörler birbirinden bağımsız olarak ortaya çıkar (aynı hayvanda farklı tümörlerde malignite süreçleri birbirinden bağımsız ilerler).

Kural 2. Bu tümördeki ilerleme, aynı organizmanın diğer tümörlerindeki sürecin dinamiklerine bağlı değildir.

Kural 3. Malignite süreçleri tümör büyümesine bağlı değildir.

notlar:

a) birincil tezahür sırasında, tümör farklı bir malignite aşamasında olabilir; b) meydana gelen geri dönüşü olmayan niteliksel değişiklikler

tümörler, tümör boyutundan bağımsızdır.

Kural 4. Tümörün ilerlemesi kademeli olarak veya aniden, aniden gerçekleştirilebilir.

Kural 5. Tümörün ilerlemesi (veya tümörün özelliklerindeki değişiklik) bir (alternatif) yönde ilerler.

Kural 6. Tümör ilerlemesi, konağın yaşamı boyunca her zaman gelişiminin son noktasına ulaşmaz.

Yukarıdakilerden, tümör ilerlemesinin, tümör hücrelerinin sürekli bölünmesiyle ilişkili olduğu sonucu çıkar.

Bundan sonra, özelliklerinde orijinal tümör hücrelerinden farklı olan hücreler ortaya çıkar. Her şeyden önce, bu, tümör hücresindeki biyokimyasal kaymalarla ilgilidir: tümörde çok fazla yeni biyokimyasal reaksiyon veya süreç ortaya çıkmaz, ancak normal, değişmemiş doku hücrelerinde meydana gelen süreçler arasındaki orandaki değişiklik meydana gelir.

Tümör hücrelerinde solunum işlemlerinde bir azalma gözlenir (Otto Warburg, 1955'e göre, solunum yetmezliği, tümör hücresi dönüşümünün temelidir). Solunumun azalmasından kaynaklanan enerji eksikliği, hücreyi bir şekilde enerji kayıplarını telafi etmeye zorlar. Bu, aerobik ve anaerobik glikolizin aktivasyonuna yol açar. Glikoliz yoğunluğunun artmasının nedenleri, hekzokinaz aktivitesinde bir artış ve sitoplazmik gliserofosfat dehidrojenazın yokluğudur. Tümör hücrelerinin enerji ihtiyacının yaklaşık %50'sinin glikoliz tarafından karşılandığı düşünülmektedir. Tümör dokusunda glikoliz ürünlerinin (laktik asit) oluşumu asidoza neden olur. Hücrede glikozun parçalanması da pentoz fosfat yolu boyunca ilerler. Hücredeki oksidatif reaksiyonlardan yağ asitlerinin ve amino asitlerin parçalanması gerçekleşir. Tümörde, nükleik asit metabolizmasının anabolik enzimlerinin aktivitesi, sentezlerinde bir artış olduğunu gösteren keskin bir şekilde artar.

Çoğu tümör hücresi çoğalır. Artan hücre proliferasyonu nedeniyle, protein sentezi artar. Bununla birlikte, tümör hücresinde, olağan hücresel proteinlere ek olarak, normal orijinal dokuda bulunmayan yeni proteinler sentezlenmeye başlar, bu bir sonucudur. farklılaşma tümör hücreleri, özellikleri bakımından embriyonik hücrelere ve progenitör hücrelere yaklaşmaya başlarlar. Tümöre özgü proteinler, embriyonik proteinlere benzer. Belirlenmesi malign neoplazmaların erken teşhisi için önemlidir. Örnek olarak Yu.S. Tatarinov ve G.I. Abelev, sağlıklı yetişkinlerin kan serumunda saptanmayan, ancak bazı karaciğer kanseri türlerinde ve ayrıca hasar koşulları altında aşırı karaciğer rejenerasyonunda büyük bir süreklilik ile bulunan bir fetoproteindir. Önerdikleri reaksiyonun etkinliği, DSÖ doğrulaması ile doğrulandı. Yu.S. tarafından izole edilen başka bir protein. Tatarinov, tümörlerde ve gebelikte sentezinde artış gözlenen trofoblastik bir 1-glikoproteindir. Önemli bir teşhis değeri, karsinoembriyonik proteinlerin belirlenmesidir.

farklı moleküler ağırlığa sahip kov, kanser embriyonik antijeni, vb.

Aynı zamanda DNA yapısındaki hasar, hücrenin normal koşullarda sentezlediği bazı proteinleri sentezleme yeteneğini kaybetmesine yol açar. Ve enzimler protein olduklarından, hücre bir takım spesifik enzimleri ve bunun sonucunda bir takım spesifik fonksiyonları kaybeder. Buna karşılık, bu, tümörü oluşturan çeşitli hücrelerin enzimatik spektrumunun hizalanmasına veya seviyelendirilmesine yol açar. Tümör hücreleri, farklılaşmamalarını yansıtan nispeten tekdüze bir enzim spektrumuna sahiptir.

Tümörlere ve onları oluşturan hücrelere özgü bir dizi özellik tanımlanabilir.

1. Kontrolsüz hücre çoğalması. Bu özellik, herhangi bir tümörün temel bir özelliğidir. Tümör, vücudun kaynakları pahasına ve hümoral faktörlerin doğrudan katılımıyla gelişir. konakçı organizma, ancak bu büyüme, onun ihtiyaçlarından kaynaklanmaz veya koşullanmaz; aksine, bir tümörün gelişimi vücudun homeostazını korumakla kalmaz, aynı zamanda onu sürekli bozma eğilimi gösterir. Bu, kontrolsüz büyüme ile vücudun ihtiyaçlarından kaynaklanmayan büyümeyi kastettikleri anlamına gelir. Aynı zamanda, lokal ve sistemik sınırlayıcı faktörler tümörü bir bütün olarak etkileyebilir, büyüme hızını yavaşlatabilir ve içinde çoğalan hücre sayısını belirleyebilir. Tümör büyümesinin yavaşlaması, tümör hücrelerinin artan tahribatı yolu boyunca da ilerleyebilir (örneğin, her mitotik döngü sırasında bölünmüş hücrelerin %90'ına kadarını kaybeden fare ve sıçan hepatomlarında olduğu gibi). Bugün artık seleflerimizin yaptığı gibi konuşma hakkımız yok. 10–20 yıllar önce, tümör hücreleri genellikle düzenleyici uyaranlara ve etkilere duyarlı değildir. Bu nedenle, yakın zamana kadar, tümör hücrelerinin inhibisyonla temas etme yeteneklerini tamamen kaybettiğine inanılıyordu; komşu hücrelerin etkisinin bölünmesini engellemeye uygun değildir (bölünen bir hücre, normal koşullar altında komşu bir hücreyle temas ettiğinde bölünmeyi durdurur). Tümör hücresinin hala inhibisyonla temas etme yeteneğini koruduğu, yalnızca etkinin normalden daha yüksek hücre konsantrasyonunda ve tümör hücresinin normal hücrelerle teması üzerine meydana geldiği ortaya çıktı.

Tümör hücresi aynı zamanda olgun hücreler tarafından oluşturulan proliferasyon inhibitörlerinin (örneğin sitokinler ve düşük molekül ağırlıklı düzenleyiciler) proliferasyonu inhibe edici etkisine de uyar. Tümör büyümesini ve cAMP, cGMP, prostaglandinleri etkiler: cGMP

hücre proliferasyonunu uyarırken, cAMP onu inhibe eder. Tümörde denge cGMP'ye doğru kaymıştır. Prostaglandinler, hücredeki siklik nükleotitlerin konsantrasyonundaki bir değişiklik yoluyla tümör hücrelerinin çoğalmasını etkiler. Son olarak, poetinler olarak adlandırılan serum büyüme faktörleri, tümör büyümesini etkileyebilir. çeşitli metabolitler kan yoluyla tümöre iletilir.

Tümör mikroçevresinin temelini oluşturan hücreler ve hücreler arası madde, tümör hücrelerinin çoğalmasında büyük etkiye sahiptir. Yani vücudun bir yerinde yavaş büyüyen bir tümör başka bir yere nakledilerek hızla büyümeye başlar. Örneğin, aynı hayvana, ancak vücudun diğer bölgelerine (kaslar, karaciğer, dalak, mide, deri altı) nakledilen bir Shoup tavşanının iyi huylu bir papilloması, sızan ve oldukça kötü huylu bir tümöre dönüşür. bitişik dokuları yok ederek, hızla organizmanın ölümüne yol açar.

İnsan patolojisinde, mukoza zarının hücrelerinin yemek borusuna girip içinde kök saldığı aşamalar vardır. Bu tür "distopik" doku, tümör oluşturma eğilimindedir.

Bununla birlikte, tümör hücreleri, bölünme sayısındaki üst "sınırı" (Hayflick sınırı olarak adlandırılır) kaybeder. Normal hücreler belirli bir maksimum sınıra kadar bölünürler (hücre kültürü koşullarında memelilerde 30-50 bölünmeye kadar) ve ardından ölürler. Tümör hücreleri sonsuz bölünme yeteneği kazanır. Bu fenomenin sonucu, belirli bir hücre klonunun ölümsüzleştirilmesidir (“ölümsüzlük”) (her bir hücrenin, bileşeninin sınırlı bir ömrü ile).

Bu nedenle, düzensiz büyüme, herhangi bir tümörün temel bir özelliği olarak düşünülmelidir, oysa aşağıda tartışılacak olan tüm özellikler ikincildir - tümörün ilerlemesinin sonucu.

2. Anaplazi (Yunanca ana - zıt, zıt ve plasis - oluşum), kataplazi. Birçok yazar, neoplastik dönüşümünden sonra anaplazinin veya doku farklılaşma seviyesindeki (morfolojik ve biyokimyasal özellikler) bir düşüşün, kötü huylu bir tümörün karakteristik bir özelliği olduğuna inanmaktadır. Tümör hücreleri, normal hücrelerin özelliği olan, spesifik doku yapıları oluşturma ve spesifik maddeler üretme yeteneğini kaybeder. Kataplazi karmaşık bir fenomendir ve yalnızca, plastik olmayan transformasyon tarafından üstlenildiği hücre ontogenezi aşamasına karşılık gelen olgunlaşmamışlık özelliklerinin korunmasıyla açıklanamaz. Bu süreç tümör içerir

hücreler aynı ölçüde değildir, bu da genellikle normal dokuda analogları olmayan hücrelerin oluşumuna yol açar. Bu tür hücrelerde, belirli bir olgunluk düzeyindeki hücrelerin korunmuş ve kaybolmuş özelliklerinin bir mozaiği vardır.

3. Atipizm. Anaplazi, tümör hücrelerinin atipizmiyle (Yunanca a - olumsuzlama ve typicos - örnek, tipik) ilişkilidir. Birkaç atipi türü vardır.

Daha önce bahsedilen hücrelerin düzensiz büyümesi ve bölünme sayısının üst sınırının veya "sınırının" kaybı nedeniyle üreme atipizmi.

Hücre olgunlaşmasının kısmen veya tamamen inhibisyonunda kendini gösteren farklılaşma atipizmi.

Hücresel ve dokuya ayrılan morfolojik atipizm. Kötü huylu hücrelerde, hücrelerin boyutu ve şekli, tek tek hücre organellerinin boyutu ve sayısı, hücrelerdeki DNA içeriği, şekli ve şekli bakımından önemli bir değişkenlik vardır.

Ve kromozom sayısı Malign tümörlerde, hücre atipizminin yanı sıra, normal dokularla karşılaştırıldığında, malign tümörlerin farklı şekil ve boyutta doku yapılarına sahip olmasıyla ifade edilen doku atipizmi vardır. Örneğin, tümörlerdeki glandüler hücrelerin boyutu ve şekli glandüler doku adenokarsinomlar, orijinal normal dokulardan keskin bir şekilde farklıdır. Hücresel atipizm olmaksızın doku atipizmi sadece iyi huylu tümörler için tipiktir.

Aşağıdakileri içeren metabolik ve enerji atipizmi: onkoproteinlerin (“tümör” veya “tümör” proteinleri) yoğun sentezi; histonların (transkripsiyon baskılayıcı proteinler) sentezinde ve içeriğinde azalma; olgunların özelliği olmayan eğitim

embriyonik proteinlerin hücreleri (-fetoprotein dahil); ATP yeniden sentezi yöntemindeki değişiklik; Enerji üretimi için glukoz, sitoplazmayı inşa etmek için amino asitler, hücre zarlarını inşa etmek için kolesterol ve bunlara karşı korunmak için a-tokoferol ve diğer antioksidanların alımını ve tüketimini arttırarak kendini gösteren substrat "tuzaklarının" ortaya çıkışı. serbest radikaller ve membranların stabilizasyonu; hücre içi haberci cAMP konsantrasyonunda azalma.

Kalsiyum ve magnezyum iyonlarının konsantrasyonundaki bir düşüşün arka planına karşı tümör hücrelerinde su ve potasyum iyonlarının içeriğinde bir artışa indirgenen fizikokimyasal atipizm. Aynı zamanda, su içeriğindeki bir artış, metabolik substratların difüzyonunu kolaylaştırır.

hücre içinde ve dışında; Ca2+ içeriğindeki bir azalma hücreler arası adezyonu azaltır ve K+ konsantrasyonundaki bir artış, yoğun bir çıkış olduğu için tümörün büyüyen periferik bölgesinde artan glikoliz ve laktik asit birikiminin neden olduğu hücre içi asidoz gelişimini önler. K+ ve proteinin çürüyen yapıları.

Tümör hücrelerinin spesifik ürünler (hormonlar, salgılar, lifler) üretme yeteneğinin tamamen veya kısmen kaybı ile karakterize edilen fonksiyonel atipizm; veya bu üretimin yetersiz, uygun olmayan şekilde arttırılması (örneğin, pankreas Langerhans adacıklarının hücrelerinden bir tümör olan insuloma ile insülin sentezinde bir artış); veya belirtilen işlevin "sapkınlığı" (meme kanserinde tümör hücreleri tarafından hormon sentezi) tiroid bezi- kalsiotonin veya ön hipofiz hormonlarının akciğer kanseri tümör hücreleri tarafından sentezi - adrenokortikotropik hormon, antidiüretik hormon, vb.). Fonksiyonel atipizm genellikle biyokimyasal atipizm ile ilişkilidir.

Kendini antijenik basitleştirmede veya tersine yeni antijenlerin görünümünde gösteren antijenik atipizm. İlk durumda, tümör hücreleri orijinal normal hücrelerde bulunan antijenleri kaybeder (örneğin, tümör hepatositleri tarafından organa özgü karaciğer h-antijeninin kaybı) ve

ikincisi, yeni antijenlerin (örneğin, -fetoprotein) ortaya çıkmasıdır.

Tümör hücrelerinin vücutla "etkileşiminin" atipizmi, hücrelerin vücudun organlarının ve dokularının koordineli birbirine bağlı aktivitesine katılmaması, aksine bu uyumu bozması gerçeğinden oluşur. Örneğin, immün baskılama, antitümör direncinde bir azalma ve immün sistem tarafından tümör büyümesinin güçlendirilmesi kombinasyonu, tümör hücrelerinin immün sürveyans sisteminden kaçmasına yol açar. Hormonların ve diğer biyolojik olarak aktif maddelerin tümör hücreleri tarafından salgılanması, vücudun esansiyel amino asitler ve antioksidanlardan yoksun bırakılması, tümör stres etkisi vb. durumu ağırlaştırmak.

4. İstilacılık ve yıkıcı büyüme. Tümör hücrelerinin çevredeki sağlıklı dokulara büyüyebilme (invazivlik) (yıkıcı büyüme) ve onları yok edebilme yeteneği, tüm tümörlerin karakteristik özellikleridir. Tümör, bağ dokusunun büyümesini indükler ve bu, tümör gelişiminin imkansız olduğu bir "matris" gibi, altta yatan tümör stromasının oluşumuna yol açar. neoplazma hücreleri

Bağ dokusu banyosu, içinde büyüyen tümör hücrelerinin üremesini uyarır ve bazı biyolojik olarak aktif maddeleri serbest bırakır. İstilacılık özellikleri, tam anlamıyla, habis tümörler için spesifik değildir. Sıradan enflamatuar reaksiyonlarda benzer süreçler gözlemlenebilir.

Sızan tümör büyümesi, tümöre bitişik normal dokuların tahrip olmasına yol açar. Mekanizması proteolitik enzimlerin (kollajenaz, katepsin B vb.) zehirli maddeler, enerji ve plastik malzeme (özellikle glikoz için) için normal hücrelerle rekabet.

5. Kromozom anormallikleri. Genellikle tümör hücrelerinde bulunurlar ve tümör ilerlemesinin mekanizmalarından biri olabilirler.

6. metastaz(Yunanca meta - orta, statis - konum). Tümör hücrelerinin ana odaktan ayrılarak yayılması kötü huylu tümörlerin ana belirtisidir. Genellikle, bir tümör hücresinin aktivitesi birincil tümörde sona ermez, er ya da geç tümör hücreleri birincil tümörün kompakt kütlesinden göç eder, kan veya lenf yoluyla taşınır ve lenf düğümünde veya başka bir yerde bir yere yerleşir. doku. Göç etmenin çeşitli nedenleri vardır.

Yerleşmenin önemli bir nedeni, basit bir alan eksikliğidir (aşırı nüfus göçe yol açar): Primer tümördeki iç basınç, hücreler buradan dışarı itilene kadar artmaya devam eder.

Mitoza giren hücreler, kısmen hücre adezyon moleküllerinin normal ekspresyonunun bozulması nedeniyle yuvarlaklaşır ve çevredeki hücrelerle bağlantılarını büyük ölçüde kaybeder. Tümörde önemli sayıda hücre aynı anda bölündüğü için bu küçük alandaki temasları zayıflar ve bu tür hücreler normal hücrelere göre toplam kütleden daha kolay düşebilir.

İlerleme sürecinde, tümör hücreleri giderek daha fazla otonom büyüme yeteneği kazanır ve bunun sonucunda tümörden ayrılırlar.

Aşağıdaki metastaz yolları vardır: lenfojen, hematojen, hematolenfojenik, "kaviter" (tümör hücrelerinin vücut boşluklarındaki sıvılarla transferi, örneğin beyin omurilik sıvısı), implantasyon (tümör hücrelerinin tümör yüzeyinden doğrudan yüzeyine geçişi) bir doku veya organ).

Bir tümörün metastaz yapıp yapmayacağı ve eğer öyleyse ne zaman metastaz yapacağı, tümör hücrelerinin ve yakın çevrelerinin özelliklerine göre belirlenir. Ancak salınan hücre nereye göç edecek, nereye yerleşecek ve ondan olgun bir tümör oluştuğunda konak organizmaya önemli bir rol düşmektedir. Klinisyenler ve deneyciler, vücuttaki metastazların düzensiz bir şekilde yayıldığını ve görünüşe göre belirli dokuları tercih ettiğini uzun zamandır not ettiler. Bu nedenle, karaciğer, akciğerler ve lenf düğümleri metastaz yapan hücrelerin yerleşmesi için favori yerler iken, dalak neredeyse her zaman bu kaderden kaçar. Bazı tümör hücrelerinin belirli organlara bağımlılığı bazen aşırı ifadeye ulaşır. Örneğin, fare melanomu, akciğer dokusu için özel bir afinite ile tarif edilmiştir. Akciğer dokusu daha önce pençesine implante edilen bu tür fare melanomunun nakli sırasında, melanom, hem implante edilen bölgede hem de hayvanın normal akciğerinde sadece akciğer dokusunda büyüdü.

Bazı durumlarda, tümör metastazı o kadar erken başlar ve o kadar erken başlar ki, büyümesinin önüne geçer ve hastalığın tüm semptomları metastazlardan kaynaklanır. Otopside bile, birçok tümör odağı arasında birincil metastaz kaynağını bulmak bazen imkansızdır.

Lenfatik ve kan damarlarında tümör hücrelerinin varlığı gerçeği, metastaz gelişimini önceden belirlemez. Hastalığın seyrinin belirli bir aşamasında, çoğunlukla tedavinin etkisi altında, kandan kayboldukları ve metastazların gelişmediği çok sayıda vaka bilinmektedir. Damar yatağında dolaşan tümör hücrelerinin çoğu belli bir süre sonra ölür. Hücrelerin başka bir kısmı, antikorların, lenfositlerin ve makrofajların etkisi altında ölür. Ve sadece en önemsiz kısmı, varlıkları ve üremeleri için uygun koşullar bulur.

İntraorganik, bölgesel ve uzak metastazları ayırt eder. İntraorganik metastazlar, tümörün büyüdüğü aynı organın dokularında fikse olan ve sekonder büyüme sağlayan, ayrılmış tümör hücreleridir. Çoğu zaman, bu tür metastazlar lenfojen yoldan meydana gelir. Tümörün büyüdüğü organa bitişik lenf düğümlerinde bulunan bölgesel metastazlar denir. Tümör büyümesinin ilk aşamalarında, lenf düğümleri, lenfoid doku ve retiküler hiperplazi ile reaksiyona girer. hücresel elemanlar. Tümör ilerledikçe, hassaslaşmış lenfoid hücreler bölgesel lenf düğümünden daha uzak olanlara göç eder.

Lenf düğümlerinde metastazların gelişmesiyle içlerindeki proliferatif ve hiperplastik süreçler azalır, lenf düğümünün hücresel elemanlarının distrofisi ve tümör hücrelerinin çoğalması meydana gelir. Lenf düğümleri büyümüştür. Uzak metastazlar, tümör sürecinin yayılmasını veya genelleşmesini işaret eder ve radikal terapötik etkinin kapsamı dışındadır.

7. Nüks(lat. recedivas'tan - dönüş; yeniden geliştirme hastalık). Şunlara dayanır: a) tedavi sırasında tümör hücrelerinin eksik çıkarılması, b) tümör hücrelerinin çevredeki normal dokuya implantasyonu, c) onkogenlerin normal hücrelere transferi.

Tümörlerin listelenen özellikleri, tümör büyümesinin özelliklerini, bir tümör hastalığının seyrinin özelliklerini belirler. Klinikte, iki tür tümör büyümesini ayırt etmek gelenekseldir: aşağıdaki özelliklere sahip iyi huylu ve kötü huylu.

İçin iyi huylu büyüme tipik, kural olarak, doku genişlemesi, metastazların olmaması, orijinal dokunun yapısının korunması, hücrelerin düşük mitotik aktivitesi ve doku atipizminin yaygınlığı ile yavaş tümör büyümesi.

İçin kötü huylu büyüme tipik olarak orijinal dokunun yıkımı ve çevre dokulara derin penetrasyon ile hızlı büyüme, sık metastaz, orijinal dokunun yapısında önemli kayıp, yüksek mitotik ve amitotik hücre aktivitesi ve hücresel atipizmin baskınlığı ile karakterize edilir.

İyi huylu ve kötü huylu büyümenin özelliklerinin basit bir şekilde sıralanması, böyle bir tümör bölünmesinin gelenekselliğini gösterir. Farklı bir tümör iyi huylu büyüme, hayati organlarda lokalize, vücut için hayati organlardan uzakta lokalize habis bir tümörden daha az, hatta daha tehlikeli değildir. Ayrıca, iyi huylu tümörler, özellikle epitel kaynaklı olanlar, kötü huylu hale gelebilir. İnsanlarda iyi huylu büyümelerin malignitesini izlemek genellikle mümkündür.

Tümör ilerleme mekanizmaları açısından bakıldığında, iyi huylu büyüme (yani iyi huylu bir tümör) bu ilerlemede bir aşamadır. Her durumda iyi huylu bir tümörün, kötü huylu bir tümörün gelişiminde zorunlu bir aşama olduğu tartışılamaz, ancak bunun genellikle böyle olduğu şüphesiz gerçeği, ilerlemenin ilk aşamalarından biri olarak iyi huylu bir tümör fikrini haklı çıkarır. . Tümörler biliniyor

organizmanın ömrü boyunca malign hale gelmez. Bunlar kural olarak çok yavaş büyüyen tümörlerdir ve malignitelerinin organizmanın ömründen daha uzun sürmesi mümkündür.

Tümörlerin sınıflandırılma ilkeleri

Klinik seyrine göre, tüm tümörler iyi huylu ve kötü huylu olarak ayrılır.

Bir tümörün belirli bir doku gelişim kaynağına ait olup olmadığını belirlemeye dayanan histogenetik prensibe göre, tümörler ayırt edilir:

epitel dokusu;

bağ dokusu;

kas dokusu;

melanin oluşturan doku;

beynin sinir sistemi ve zarları;

kan sistemleri;

teratom.

Atipinin ciddiyetine dayanan histolojik ilkeye göre, olgun tümörler (doku atipi ağırlıklı) ve olgunlaşmamış (hücresel atipizm ağırlıklı) ayırt edilir.

Onkolojik ilkeye göre, tümörler Uluslararası Hastalık Sınıflandırmasına göre karakterize edilir.

İşlemin yaygınlığına göre primer odak, lenf bezlerine metastazlar ve uzak metastazların özellikleri dikkate alınır. Uluslararası TNM sistemi kullanılır, burada T (tümör)

– tümörün özellikleri, N (nodus) – lenf düğümlerinde metastaz varlığı, M (metastaz) – uzak metastaz varlığı.

Bağışıklık sistemi ve tümör büyümesi

Tümör hücreleri antijenik kompozisyonlarını değiştirirler ki bu defalarca kanıtlanmıştır (özellikle 1950'lerde ülkemizde tümör immünolojisinin ilk bilimsel laboratuvarını kuran Akademisyen L.A. Zilber'in çalışmalarında). Sonuç olarak, süreç kaçınılmaz olarak en önemli işlevlerinden biri sansür olan bağışıklık sistemini de içermelidir, yani vücuttaki “yabancı”nın tespiti ve yok edilmesi. Antijenik bileşimini değiştiren tümör hücreleri, yıkıma tabi olan bu “yabancıyı” temsil eder.

niyu. Tümör dönüşümü, yaşam boyunca sürekli ve nispeten sık meydana gelir, ancak bağışıklık mekanizmaları, tümör hücrelerinin çoğalmasını ortadan kaldırır veya baskılar.

Çeşitli insan ve hayvan tümörlerinin doku bölümlerinin immünohistokimyasal analizi, bunların sıklıkla bağışıklık sisteminin hücreleri ile infiltre olduğunu göstermektedir. Tümörde T-lenfositleri, NK-hücreleri veya miyeloid dendritik hücrelerin varlığında prognozun çok daha iyi olduğu tespit edilmiştir. Örneğin, ameliyat sırasında çıkarılan bir tümörde T lenfositlerin saptanması durumunda yumurtalık kanserli hastalarda beş yıllık sağkalım sıklığı %38 ve tümörün T-lenfosit infiltrasyonu olmaması durumunda sadece %4,5'tir. Mide kanserli hastalarda, NK hücreleri veya dendritik hücreler tarafından tümör infiltrasyonu ile aynı gösterge sırasıyla %75 ve %78'dir ve bu hücreler tarafından düşük infiltrasyon ile sırasıyla %50 ve %43'tür.

Geleneksel olarak, iki grup antitümör bağışıklığı mekanizması ayırt edilir: doğal direnç ve bir bağışıklık tepkisinin gelişimi.

Doğal direnç mekanizmalarında lider rol, NK hücrelerinin yanı sıra aktive edilmiş makrofajlar ve granülositlere aittir. Bu hücreler, tümör hücrelerine karşı doğal ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisiteye sahiptir. Bu etkinin tezahürünün, karşılık gelen hücrelerin uzun vadeli farklılaşmasını ve antijene bağımlı çoğalmasını gerektirmemesi nedeniyle, doğal direnç mekanizmaları, her zaman dahil oldukları için vücudun antitümör savunmasının ilk kademesini oluşturur. hemen.

İmmün yanıtın gelişimi sırasında tümör hücrelerinin ortadan kaldırılmasındaki ana rol, ikinci savunma kademesini oluşturan efektör T-lenfositleri tarafından oynanır. Sitotoksik T-lenfositlerin (eş anlamlısı: T-katilleri) ve gecikmiş tip aşırı duyarlılığın T-efektörlerinin (eş anlamlısı: aktive edilmiş proinflamatuar Th1-) sayısında bir artışla sonuçlanan bir bağışıklık tepkisinin gelişmesi için vurgulanmalıdır. lenfositler), 4 ila 12 gün sürer. Bunun nedeni, karşılık gelen T-lenfosit klonlarının hücrelerinin aktivasyon, çoğalma ve farklılaşma süreçlerinden kaynaklanmaktadır. Bağışıklık tepkisinin gelişme süresine rağmen, vücudun savunmasının ikinci kademesini sağlayan odur. İkincisi, T-lenfositlerin antijen tanıyan reseptörlerinin yüksek özgüllüğü nedeniyle, çoğalma ve farklılaşmanın bir sonucu olarak karşılık gelen klonların hücrelerinin sayısında önemli bir artış (binlerce ila yüz binlerce kez)

seleflerine göre çok daha seçici ve etkilidir. Çeşitli ülkelerin ordularının mevcut silah sistemlerine benzetilerek, doğal direniş mekanizmaları, yüksek hassasiyetli uzay tabanlı silahlara sahip tank orduları ve efektör T-lenfositleri ile karşılaştırılabilir.

Efektör T lenfosit sayısındaki ve aktivasyonundaki artışla birlikte, T ve B lenfositlerinin etkileşimi sonucu tümör antijenlerine karşı bir bağışıklık tepkisinin gelişmesi, B lenfositlerinin klonal aktivasyonuna, çoğalmasına ve plazma hücrelerine farklılaşmasına yol açar. antikorlar üretmek. İkincisi çoğu durumda tümörlerin büyümesini engellemez, aksine büyümelerini artırabilirler (tümör antijenlerinin "korunması" ile ilişkili immünolojik güçlendirme olgusu). Aynı zamanda, antikorlar, antikora bağlı hücresel sitotoksisiteye katılabilir. Sabit IgG antikorlarına sahip tümör hücreleri, IgG Fc fragmanı (Fc RIII, CD16) için reseptör yoluyla NK hücreleri tarafından tanınır. Öldürücü inhibitör reseptörden bir sinyalin yokluğunda (transformasyonlarının bir sonucu olarak tümör hücreleri tarafından sınıf I histo-uyumluluk moleküllerinin ekspresyonunda eş zamanlı bir azalma olması durumunda), NK hücreleri, antikorlarla kaplı hedef hücreyi lize eder. Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite, ilgili antijenle temastan önce vücutta düşük titrede bulunan doğal antikorları da içerebilir, örn. Bir bağışıklık tepkisi gelişmeden önce. Doğal antikorların oluşumu, karşılık gelen B-lenfosit klonlarının kendiliğinden farklılaşmasının bir sonucudur.

Hücre aracılı bir bağışıklık tepkisinin gelişimi, ana histokompatibilite kompleksi I molekülleri ile kombinasyon halinde antijenik peptitlerin eksiksiz bir sunumunu gerektirir (için sitotoksik T-lenfositler) ve sınıf II (Th1 lenfositleri için) ve ek yardımcı uyarıcı sinyaller (özellikle, CD80/CD86 içeren sinyaller). T-lenfositleri, profesyonel antijen sunan hücrelerle (dendritik hücreler ve makrofajlar) etkileşime girerken bu sinyal setini alırlar. Bu nedenle, bir bağışıklık tepkisinin gelişimi, tümörün sadece T lenfositleri tarafından değil, aynı zamanda dendritik ve NK hücreleri tarafından da infiltrasyonunu gerektirir. Aktive edilmiş NK hücreleri, öldürücü aktive edici reseptörler için ligandları eksprese eden ve sınıf I majör histo-uyumluluk kompleksi moleküllerinin ekspresyonunu azaltan (ikincisi, öldürücü inhibe edici reseptörler için bir ligand görevi görür) tümör hücrelerini lize eder. NK hücrelerinin aktivasyonu aynı zamanda IFN-, TNF-,

granülosit-monosit koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), kemokinler. Buna karşılık, bu sitokinler, bölgesel lenf düğümlerine göç eden ve bir bağışıklık tepkisinin gelişimini tetikleyen dendritik hücreleri aktive eder.

-de normal işleyen bağışıklık sisteminde, vücutta tek tek dönüştürülmüş hücrelerin hayatta kalma olasılığı çok düşüktür. Doğal direnç efektörlerinin işlev bozukluğu, immünsüpresif ajanlara maruz kalma ve yaşlanma ile ilişkili bazı konjenital immün yetmezlik hastalıklarında artar. Bağışıklık sistemini baskılayan etkiler, tümörlerin oluşumuna katkıda bulunur ve bunun tersi de geçerlidir. Tümörün kendisi belirgin bir immünosüpresif etkiye sahiptir, immünogenezi keskin bir şekilde inhibe eder. Bu etki, sitokinlerin (IL-10, dönüştürücü büyüme faktörü-), düşük moleküler ağırlıklı aracıların (prostaglandinler) sentezi, CD4+ CD25+ FOXP3+ düzenleyici T-lenfositlerin aktivasyonu yoluyla gerçekleştirilir. Tümör hücrelerinin bağışıklık sistemi hücreleri üzerinde doğrudan sitotoksik etki olasılığı deneysel olarak kanıtlanmıştır. Yukarıdakilerin ışığında, tümörlerde bağışıklık sisteminin fonksiyonlarının normalleşmesi, karmaşık patogenetik tedavide gerekli bir bileşendir.

Tedavi, tümörün tipine, büyüklüğüne, yayılmasına, metastaz olup olmamasına bağlı olarak, kendileri de immünosüpresif etkiye sahip olabilen cerrahi, kemoterapi ve radyasyon terapisini içerir. Bağışıklık sisteminin fonksiyonlarının immünomodülatörlerle düzeltilmesi, yalnızca radyasyon tedavisi ve / veya kemoterapinin sona ermesinden sonra yapılmalıdır (T-'nin antitümör klonlarının yok edilmesinin bir sonucu olarak tümör antijenlerine ilaca bağlı immünolojik tolerans geliştirme riski). sitostatiklerin atanmasından önce çoğalmaları aktive edildiğinde lenfositler). Sonraki kemoterapi veya radyasyon tedavisinin yokluğunda, erken postoperatif dönemde immünomodülatörlerin (örneğin, miyelopid lenfotropik, imunofan, polioksidonyum) kullanılması, postoperatif komplikasyonların sayısını önemli ölçüde azaltabilir.

Şu anda, neoplazmların immünoterapisine yönelik yaklaşımlar yoğun bir şekilde geliştirilmektedir. Aktif spesifik immünoterapi yöntemleri test edilmektedir (tümör hücrelerinden aşıların uygulanması, bunların özleri, saflaştırılmış veya rekombinant tümör antijenleri); aktif spesifik olmayan immünoterapi (adjuvan etki elde etmek ve değiştirmek için BCG aşısının, Corynebacterium parvum ve diğer mikroorganizmalara dayalı aşıların uygulanması)

Bu hastalığın tedavisinin şiddetinin belirlenmesi ve değerlendirilmesi herhangi bir tıp kurumunda mevcuttur. Terim olarak "sistemik inflamatuar yanıt sendromu" kavramı, dünyanın birçok ülkesinde çeşitli uzmanlık dallarındaki uluslararası doktorlar topluluğu tarafından kabul edilmektedir.

Sistemik inflamatuar yanıt sendromu gelişiminin belirtileri

Hastalardaki hastalık sıklığı istatistiklere göre %50'ye ulaşmaktadır. Bununla birlikte, hastalarda Yüksek sıcaklık vücut (bu sendromun semptomlarından biridir) yoğun bakım ünitesinde yer alan hastaların %95'inde sistemik inflamatuar yanıt sendromu görülür.

Sendrom sadece birkaç gün sürebilir, ancak kandaki sitokinler ve nitrik monoksit (NO) seviyesi düşene kadar, proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokinler arasındaki denge yeniden sağlanana kadar daha uzun bir süre devam edebilir. ve bağışıklık sistemi, sitokinlerin üretimini kontrol etme işlevi görür.

Hipersitokinemide bir azalma ile sistemik bir inflamatuar yanıtın semptomları yavaş yavaş azalabilir, bu durumlarda komplikasyon gelişme riski keskin bir şekilde azalır ve önümüzdeki günlerde iyileşme beklenebilir.

Şiddetli sistemik inflamatuar yanıt sendromunun belirtileri

Hastalığın şiddetli formunda, kandaki sitokinlerin içeriği ile hastanın durumunun ciddiyeti arasında doğrudan bir ilişki vardır. Pro- ve anti-inflamatuar mediatörler, sonunda patofizyolojik etkilerini karşılıklı olarak güçlendirerek, büyüyen bir immünolojik uyumsuzluk yaratabilir. Bu koşullar altında, enflamatuar mediatörler, vücudun hücreleri ve dokuları üzerinde zararlı bir etkiye sahip olmaya başlar.

Sitokinlerin ve sitokin nötrleştirici moleküllerin sistemik inflamatuar yanıt sendromundaki karmaşık karmaşık etkileşimi, muhtemelen sepsisin klinik belirtilerini ve seyrini belirler. Enflamasyona karşı ciddi bir sistemik yanıt sendromu bile, hastanın birincil bir enfeksiyon odağı (giriş kapısı), bakteriyemi ve çoklu kültürler sırasında kandan bakteri izolasyonu ile doğrulanan bakteriyemi yoksa sepsis olarak kabul edilemez.

Enflamasyona sistemik yanıt sendromunun bir belirtisi olarak sepsis

Sendromun klinik bir semptomu olarak sepsisi tanımlamak zordur. Amerikan Doktorları Uzlaştırma Komisyonu, sepsisi, merkezi sinir sistemi depresyonu ve çoklu organ yetmezliği belirtileri olan, kan kültürleri ile doğrulanmış, birincil enfeksiyon odağı olan hastalarda inflamasyon sendromuna karşı sistemik bir yanıtın çok şiddetli bir şekli olarak tanımlamaktadır.

Birincil bir enfeksiyon odağı olmasa bile sepsis geliştirme olasılığını unutmamalıyız. Bu gibi durumlarda translokasyon nedeniyle kanda mikroorganizmalar ve endotoksinler görünebilir. bağırsak bakterileri ve kandaki endotoksinler.

Daha sonra bağırsak, bakteriyeminin nedenleri ararken dikkate alınmayan bir enfeksiyon kaynağı haline gelir. Bakteri ve endotoksinlerin bağırsaktan kan dolaşımına translokasyonu, bağırsak mukozasının bariyer fonksiyonu, duvarların iskemisi nedeniyle bozulduğunda mümkün olur.

• peritonit,
• akut bağırsak tıkanıklığı,
• ve diğer faktörler.

Bu koşullar altında, sistemik enflamatuar yanıt sendromundaki bağırsak, "drenajsız cerahatli boşluğa" benzer hale gelir.

Sistemik inflamatuar yanıt sendromunun komplikasyonları

Amerika Birleşik Devletleri'ndeki birkaç tıp merkezini kapsayan ortak bir çalışma, sistemik inflamatuar yanıt sendromu olan toplam hasta sayısının yalnızca %26'sında sepsis ve %4'ünde geliştiğini göstermiştir. - septik şok. Mortalite, sendromun şiddetine bağlı olarak arttı. Şiddetli sistemik inflamatuar yanıt sendromunda %7, sepsiste %16 ve septik şokta %46 idi.

Enflamasyona sistemik yanıt sendromu tedavisinin özellikleri

Sendromun patogenezi hakkında bilgi, antisitokin tedavisinin geliştirilmesine, komplikasyonların önlenmesine ve tedavisine olanak tanır. Bu amaçlar için, hastalığın tedavisinde şunları kullanırlar:

sitokinlere karşı monoklonal antikorlar,

en aktif proinflamatuar sitokinlere (IL-1, IL-6, tümör nekroz faktörü) karşı antikorlar.

Fazla sitokinlerin kandan uzaklaştırılmasına izin veren özel kolonlar aracılığıyla plazma filtrasyonunun iyi etkinliğine dair raporlar vardır. Sistemik inflamatuar yanıt sendromunun tedavisinde lökositlerin sitokin üretme fonksiyonunu inhibe etmek ve kandaki sitokin konsantrasyonunu azaltmak için kullanılırlar (her zaman başarılı olmasa da). büyük dozlar steroid hormonları. Sendrom semptomları olan hastaların tedavisinde en önemli rol, altta yatan hastalığın zamanında ve yeterli tedavisine, hayati organların işlev bozukluğunun kapsamlı bir şekilde önlenmesine ve tedavisine aittir.

İyi çalışmalarınızı bilgi bankasına göndermek basittir. Aşağıdaki formu kullanın

Bilgi tabanını çalışmalarında ve işlerinde kullanan öğrenciler, lisansüstü öğrenciler, genç bilim adamları size çok minnettar olacaklar.

http://www.allbest.ru/ adresinde barındırılmaktadır

Makale

İLEsistemik inflamatuar yanıt.sepsis

giriiş

"Sepsis" terimi, bugünkü anlayışa yakın bir anlamda, ilk olarak iki bin yılı aşkın bir süre önce Hippoktas tarafından kullanılmıştır. Bu terim başlangıçta, kaçınılmaz olarak çürüme, hastalık ve ölümün eşlik ettiği doku parçalanma süreci anlamına geliyordu.

Mikrobiyoloji ve immünolojinin kurucularından Louis Pasteur'ün buluşları, cerrahi enfeksiyonların araştırılmasında ampirik deneyimden bilimsel yaklaşıma geçişte belirleyici rol oynamıştır. O zamandan beri, cerrahi enfeksiyonların ve sepsisin etiyolojisi ve patogenezi sorunu, makro ve mikroorganizmalar arasındaki ilişki açısından ele alınmıştır.

Seçkin Rus patolog I.V.'nin eserlerinde. Davydovsky'ye göre, sepsisin patogenezinde makroorganizma reaktivitesinin öncü rolü fikri açıkça formüle edildi. Klinisyenleri bir yandan patojenin yok edilmesini, diğer yandan da makroorganizmanın organ ve sistemlerinin işlev bozukluğunu düzeltmeyi amaçlayan akılcı tedaviye yönlendiren kesinlikle ilerici bir adımdı.

1. ModernEnflamasyon hakkındaki bu fikirler

Enflamasyon, vücudun hasara karşı evrensel, filogenetik olarak belirlenmiş bir reaksiyonu olarak anlaşılmalıdır.

Enflamasyon, vücudun savunma mekanizmalarının yerel hasara tepkisi nedeniyle uyarlanabilir bir yapıya sahiptir. Lokal inflamasyonun klasik belirtileri - hiperemi, lokal ateş, şişlik, ağrı - şunlarla ilişkilidir:

postkapiller venüllerin endoteliyositlerinin morfolojik ve fonksiyonel yeniden düzenlenmesi,

postkapiller venüllerde kanın pıhtılaşması,

lökositlerin adezyonu ve transendotelyal migrasyonu,

tamamlayıcı aktivasyon,

kininogenez,

arteriyollerin genişlemesi

Mast hücrelerinin degranülasyonu.

Sitokin ağı, enflamatuar mediatörler arasında özel bir yere sahiptir.

Bağışıklık ve enflamatuar reaktivite uygulama süreçlerinin kontrol edilmesi

Ana sitokin üreticileri, T hücreleri ve aktive edilmiş makrofajların yanı sıra değişen derecelerde diğer lökosit türleri, postkapiller venüllerin endoteliyositleri, trombositler ve çeşitli stromal hücrelerdir. Sitokinler, birincil olarak enflamasyonun odağında ve reaksiyona giren lenfoid organlarda etki ederek sonuçta bir dizi koruyucu işlev gerçekleştirir.

Küçük miktarlardaki aracılar, makrofajları ve trombositleri aktive edebilir, endotelden adezyon moleküllerinin salınmasını ve büyüme hormonu üretimini uyarabilir.

Gelişen akut faz reaksiyonu, proinflamatuar aracılar interlökinler IL-1, IL-6, IL-8, TNF ve ayrıca bunların IL-4, IL-10, IL-13, çözünür TNF gibi endojen antagonistleri tarafından kontrol edilir. anti-inflamatuar mediatörler olarak adlandırılan reseptörler. Normal koşullar altında, pro- ve anti-inflamatuar mediatörler arasındaki ilişkilerin dengesini koruyarak, yara iyileşmesi, patojenik mikroorganizmaların yok edilmesi ve homeostazın sürdürülmesi için ön koşullar yaratılır. Akut inflamasyondaki sistemik adaptif değişiklikler şunları içerir:

nöroendokrin sistemin stres reaktivitesi,

ateş

Nötrofillerin damar ve kemik iliğinden dolaşım yatağına salınması

kemik iliğinde artan lökositopoez,

karaciğerde akut faz proteinlerinin hiper üretimi,

bağışıklık tepkisinin genelleştirilmiş formlarının gelişimi.

Düzenleyici sistemler homeostazı sürdüremediğinde, sitokinlerin ve diğer aracıların yıkıcı etkileri baskın olmaya başlar, bu da kapiller endotelyumun geçirgenliğinin ve işlevinin bozulmasına, DIC'nin tetiklenmesine, sistemik enflamasyonun uzak odaklarının oluşumuna ve gelişmesine yol açar. organ disfonksiyonu. Aracıların kümülatif etkileri, sistemik inflamatuar yanıt sendromunu (SIR) oluşturur.

Vücudun lokal doku tahribatına verdiği yanıtı karakterize eden sistemik bir enflamatuar reaksiyon için kriterler olarak aşağıdakiler kullanılır: ESR, C-reaktif protein, sistemik sıcaklık, lökosit zehirlenme indeksi ve farklı duyarlılık ve özgüllüğe sahip diğer göstergeler.

1991 yılında Chicago'da Roger Bone (R. Bone) önderliğinde düzenlenen American College of Pulmonologists and the Society for Critical Care Medicine'in Konsensüs Konferansında, dört birleşik işaretten en az üçünün şu şekilde değerlendirilmesi önerildi: vücudun sistemik inflamatuar yanıtı için kriterler:

* kalp atış hızı dakikada 90'ın üzerinde;

* Solunum hareketlerinin sıklığı 1 dakikada 20'den fazladır;

* vücut ısısı 38°C'nin üzerinde veya 36°C'nin altında;

* lökosit sayısı Periferik kan 12x106'dan büyük veya daha az

4x106 veya olgunlaşmamış formların sayısı %10'dan fazladır.

Sistemik inflamatuar yanıtı belirlemek için R. Bon tarafından önerilen yaklaşım, klinisyenler arasında - tam onaydan kategorik redde kadar - belirsiz yanıtlara neden oldu. Uzlaşma Konferansı kararlarının yayınlanmasından bu yana geçen yıllar, sistemik inflamasyon kavramına yönelik bu yaklaşıma yönelik çok sayıda eleştiriye rağmen, bugün genel olarak tanınan ve yaygın olarak kullanılan tek yaklaşım olduğunu göstermiştir.

2. Kürkanism ve inflamasyonun yapısı

sepsis pastör inflamatuar cerrahi

Enflamasyon, enflamatuvar yanıtın gelişiminde yer alan beş ana bağlantının ayırt edilebildiği temel bir model alınarak hayal edilebilir:

· Pıhtılaşma sistemi aktivasyonu- bazı görüşlere göre, iltihaplanmanın önde gelen halkası. Bununla birlikte, lokal hemostaz sağlanır ve sürecinde aktive olan Hegeman faktörü (faktör 12), inflamatuar yanıtın müteakip gelişiminde merkezi bağlantı haline gelir.

· Hemostazın trombosit bağlantısı- pıhtılaşma faktörleri ile aynı biyolojik işlevi yerine getirir - kanamayı durdurur. Bununla birlikte, tromboksan A2, prostaglandinler gibi trombosit aktivasyonu sırasında salınan ürünler, vazoaktif özelliklerinden dolayı, daha sonraki inflamasyon gelişiminde çok önemli bir rol oynamaktadır.

· Mast hücreleri faktör XII tarafından aktive edilen ve trombosit aktivasyon ürünleri histamin ve diğer vazoaktif elementlerin salınımını uyarır. Doğrudan düz kaslara etki eden histamin ikincisini gevşetir ve mikrovasküler yatağın vazodilatasyonunu sağlar, bu da vasküler duvarın geçirgenliğinde bir artışa, bu bölgeden toplam kan akışında bir artışa yol açarken kan akış hızını azaltır.

· Kallikrein-kinin aktivasyonu Sistem aynı zamanda prekallikreinin, bradikinin sentezi için bir katalizör olan kallikrenin'e dönüşmesini sağlayan faktör XII sayesinde de mümkün hale gelir;

· Tamamlayıcı sistemin aktivasyonu hem klasik hem de alternatif yollarda ilerler. Bu, mikroorganizmaların hücresel yapılarının parçalanması için koşulların yaratılmasına yol açar, ayrıca aktive edilmiş tamamlayıcı elementler önemli vazoaktif ve kemoatraktan özelliklere sahiptir.

En önemli ortak mülkiyet enflamatuar yanıtın bu beş farklı indükleyicisinin - etkileşimleri ve etkinin karşılıklı olarak güçlendirilmesi. Bu, herhangi biri hasar bölgesinde göründüğünde, diğerlerinin etkinleştirildiği anlamına gelir.

Enflamasyon aşamaları.

Enflamasyonun ilk aşaması indüksiyon aşamasıdır. Enflamasyon aktivatörlerinin bu aşamadaki etkisinin biyolojik anlamı, enflamasyonun ikinci aşamasına - aktif fagositoz aşamasına geçişi hazırlamaktır. Bu amaçla lezyonun hücreler arası boşluğunda lökositler, monositler ve makrofajlar birikir. Bu süreçte en önemli rolü endotel hücreleri oynar.

Endotel hasar gördüğünde, endotel hücreleri aktive olur ve nitrik oksit üretimine ve bozulmamış damarların maksimum dilatasyonuna ve lökositlerin ve trombositlerin hızlı hareketine yol açan maksimum NO-sentetaz sentezi meydana gelir. hasarlı alan.

Enflamasyonun ikinci aşaması (fagositoz aşaması), kemokin konsantrasyonunun uygun bir lökosit konsantrasyonu oluşturmak için gerekli olan kritik seviyeye ulaştığı andan itibaren başlar. kemokinlerin konsantrasyonu (odakta lökositlerin seçici birikimini destekleyen bir protein) uygun bir lökosit konsantrasyonu oluşturmak için gerekli olan kritik bir düzeye ulaştığında.

Bu fazın özü, lökositlerin yanı sıra monositlerin yaralanma bölgesine göç etmesidir. monositler yaralanma bölgesine ulaşır ve burada biri mikroorganizmaları öldürmeye, diğeri nekrotik dokunun fagositozuna adanmış iki ayrı alt popülasyona ayrılırlar. Doku makrofajları antijenleri işler ve onları mikroorganizmaların yok edilmesinde rol oynayan T ve B hücrelerine iletir.

Bununla birlikte, iltihaplanma eyleminin başlamasıyla aynı anda anti-enflamatuar mekanizmalar başlatılır. Doğrudan anti-inflamatuar etkisi olan sitokinleri içerirler: IL-4, IL-10 ve IL-13. IL-1 reseptörü antagonisti gibi reseptör antagonistlerinin ifadesi de vardır. Bununla birlikte, inflamatuar yanıtı sonlandıran mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır. Buna neden olan süreçlerin aktivitesinde bir azalmanın, enflamatuar reaksiyonun durdurulmasında kilit rol oynamasının büyük olasılıkla olduğu kanısındayız.

3. Sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS)

R. Bonom ve diğerleri tarafından 1991'de Uzlaşma Konferansı'nda önerilen terim ve kavramların klinik uygulamaya girmesinden sonra, sepsis, patogenezi, tanı ve tedavi ilkeleri çalışmasında yeni bir aşama başladı. Odaklanan tek bir terim ve kavram dizisi Klinik işaretler. Onlara dayanarak, şu anda genelleştirilmiş enflamatuar reaksiyonların patogenezi hakkında oldukça kesin fikirler var. Önde gelen kavramlar “iltihap”, “enfeksiyon”, “sepsis” idi.

Sistemik inflamatuar yanıt sendromunun gelişimi, lokal enflamasyonun kısıtlayıcı işlevinin bozulması (kırılması) ve proinflamatuar sitokinlerin ve inflamatuar mediatörlerin sistemik dolaşıma girmesiyle ilişkilidir.

Bugüne kadar, enflamatuar sürecin uyarıcıları ve anti-enflamatuar koruma görevi gören çok sayıda aracı grubu bilinmektedir. Tablo bunlardan bazılarını göstermektedir.

R. Bon ve diğerlerinin hipotezi. (1997), şu anda önde gelen olarak kabul edilen septik sürecin gelişim kalıpları üzerine, kemoatraktanların ve proinflamatuar sitokinlerin inflamasyon indükleyicileri olarak aktivasyonunun, yüklenicilerin salınmasını uyardığını doğrulayan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır - ana işlevi inflamatuar yanıtın şiddetini azaltmak olan anti-inflamatuar sitokinler.

Enflamatuar indükleyicilerin aktivasyonunu hemen takip eden bu süreç, orijinal transkripsiyonda "anti-inflamatuar telafi edici yanıt" olarak adlandırılır - "telafi edici anti-inflamatuar yanıt sendromu (CARS)". Şiddet açısından, anti-inflamatuar telafi edici reaksiyon, yalnızca pro-inflamatuar reaksiyon derecesine ulaşmakla kalmaz, aynı zamanda onu da aşar.

Serbest dolaşımdaki sitokinleri belirlerken, hata olasılığının (hücre yüzeyindeki sitokinler-2 dikkate alınmadan) o kadar önemli olduğu bilinmektedir ki, bu kriter bir teşhis kriteri olarak kullanılamaz.

°~ anti-inflamatuar telafi edici reaksiyon sendromu için.

Septik sürecin klinik seyri için seçenekleri değerlendirerek, dört hasta grubu ayırt edilebilir:

1. Ağır yaralanma, yanık, cerahatli hastalığı olan, sistemik inflamatuar yanıt sendromunun klinik bulguları olmayan ve altta yatan patolojinin şiddeti hastalığın seyrini ve prognozunu belirleyen hastalardır.

2. Orta derecede sistemik inflamatuar yanıt sendromu geliştiren sepsis veya ciddi hastalığı (travma) olan hastalarda, yeterli tedavi ile yeterince hızlı iyileşen bir veya iki organda disfonksiyon meydana gelir.

3. Şiddetli sepsis veya septik şok olan ciddi bir sistemik inflamatuar yanıt sendromu formunu hızla geliştiren hastalar. Bu hasta grubunda mortalite maksimumdur.

4. Birincil yaralanmaya karşı enflamatuar tepkinin çok belirgin olmadığı, ancak bulaşıcı sürecin belirtilerinin başlamasından birkaç gün sonra, organ yetmezliğinin ilerlediği hastalar (iki zirve şeklinde olan iltihaplanma sürecinin bu tür dinamikleri) , "çift tümsek eğri" olarak adlandırılır). Bu hasta grubunda mortalite de oldukça yüksektir.

Bununla birlikte, sepsisin klinik seyrinin varyantlarındaki bu kadar önemli farklılıklar, proinflamatuar mediatörlerin aktivitesi ile açıklanabilir mi? Bu sorunun cevabı, R. Bon ve diğerleri tarafından önerilen septik sürecin patogenezi hipotezi ile verilmektedir. Buna göre, sepsisin beş aşaması ayırt edilir:

1. Yaralanma veya enfeksiyona karşı lokal reaksiyon. Birincil mekanik hasar, birbirleriyle etkileşimin üst üste binen çoklu etkileri ile karakterize edilen proinflamatuar aracıların aktivasyonuna yol açar. Böyle bir yanıtın ana biyolojik anlamı, lezyonun hacmini, lokal sınırlamasını nesnel olarak belirlemek ve müteakip olumlu bir sonuç için koşullar yaratmaktır. Anti-inflamatuar mediatörlerin bileşimi şunları içerir: IL-4,10,11,13, IL-1 reseptörü antagonisti.

Monositik histokompatibilite kompleksinin ekspresyonunu azaltırlar ve hücrelerin anti-inflamatuar sitokinler üretme yeteneğini azaltırlar.

2. Birincil sistemik reaksiyon. Şiddetli derecede birincil hasar ile proinflamatuar ve daha sonra antiinflamatuar mediatörler sistemik dolaşıma girer. Pro-enflamatuar mediatörlerin sistemik dolaşıma girmesi nedeniyle bu dönemde meydana gelen organ bozuklukları, kural olarak geçicidir ve hızla düzelir.

3. Büyük sistemik inflamasyon. Proinflamatuar yanıtın düzenlenmesinin etkinliğindeki bir azalma, klinik olarak sistemik bir inflamatuar yanıt sendromu belirtileri ile kendini gösteren belirgin bir sistemik reaksiyona yol açar. Bu tezahürlerin temeli, aşağıdaki patofizyolojik değişiklikler olabilir:

* mikrovasküler geçirgenlikte bir artışa yol açan endotelin progresif disfonksiyonu;

* mikrodolaşım yatağının tıkanmasına, kan akışının yeniden dağılımına ve iskemiyi takiben postperfüzyon bozukluklarına yol açan staz ve trombosit agregasyonu;

* pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu;

* derin vazodilatasyon, sıvının hücreler arası boşluğa ekstravazasyonu, kan akışının yeniden dağılımı ve şok gelişimi ile birlikte. Bunun ilk sonucu, organ yetmezliğine dönüşen organ disfonksiyonudur.

4. Aşırı bağışıklık bastırma. Antiinflamatuar sistemin aşırı aktivasyonu nadir değildir. Yerli yayınlarda hipoerji veya anerji olarak bilinir. Yabancı literatürde bu duruma immünparaliz veya “immün yetmezliğe açılan pencere” adı verilmektedir. Ortak yazarlarla birlikte R. Bon, bu duruma anti-enflamatuar telafi edici reaksiyon sendromu adını vermeyi önerdi ve bunun anlamına immünoparalizden daha geniş bir anlam yatırdı. Antiinflamatuar sitokinlerin baskınlığı, aşırı, patolojik enflamasyonun yanı sıra yara sürecini tamamlamak için gerekli olan normal inflamatuar sürecin gelişmesine izin vermez. Çok sayıda patolojik granülasyon ile uzun süreli iyileşmeyen yaraların nedeni vücudun bu reaksiyonudur. Bu durumda, onarıcı rejenerasyon süreci durmuş gibi görünüyor.

5. İmmünolojik uyumsuzluk. Çoklu organ yetmezliğinin son aşamasına “immünolojik uyumsuzluk aşaması” denir. Bu süre zarfında, hem ilerleyici inflamasyon hem de zıt durumu, derin bir anti-inflamatuar telafi edici reaksiyon sendromu meydana gelebilir. İstikrarlı bir dengenin olmaması en karakteristik bu aşama

Acad'a göre. RAS ve RAMS V.S. Saveliev ve Sorumlu Üye. RAMS AI Kiriyenko'nun yukarıdaki hipotezine göre, proinflamatuar ve antiinflamatuar sistemler arasındaki denge üç durumdan birinde bozulabilir:

*enfeksiyon, ciddi yaralanma, kanama vb. o kadar güçlü ki bu, sürecin büyük bir genelleşmesi, sistemik inflamatuar yanıt sendromu, çoklu organ yetmezliği için oldukça yeterli;

* önceden ciddi bir hastalık veya yaralanma nedeniyle, hastalar sistemik bir inflamatuar yanıt sendromu ve çoklu organ yetmezliği gelişimine "hazır" olduğunda;

* Hastanın önceden var olan (arka plan) durumu, tam olarak sitokinlerin patolojik düzeyi ile yakından ilişkili olduğunda.

Acad kavramına göre. RAS ve RAMS V.S. Saveliev ve Sorumlu Üye. RAMS AI Kirienko'ya göre, klinik belirtilerin patogenezi, pro-inflamatuar (sistemik bir inflamatuar reaksiyon için) ve anti-inflamatuar mediatörlerin (anti-inflamatuar telafi edici bir reaksiyon için) kaskadı oranına bağlıdır. Bu çok faktörlü etkileşimin klinik tezahürünün şekli, uluslararası kabul görmüş ölçeklerden (APACHE, SOFA, vb.) biri temelinde belirlenen çoklu organ yetmezliğinin ciddiyetidir. Buna göre, sepsisin şiddetinin üç derecesi ayırt edilir: sepsis, şiddetli sepsis, septik şok.

Teşhis

Uzlaşma Konferansı kararlarına göre, sistemik ihlallerin şiddeti aşağıdaki ayarlara göre belirlenir.

"Sepsis" tanısının, kanıtlanmış bir enfeksiyöz süreçle (doğrulanmış bakteriyemi dahil) sistemik bir inflamatuar reaksiyonun iki veya daha fazla semptomunun varlığında kurulması önerilmektedir.

Sepsisli bir hastada organ yetmezliği varlığında “şiddetli sepsis” tanısının konması önerilmektedir.

Organ yetmezliğinin teşhisi, SOFA ölçeğinin (Sepsis yönelimli başarısızlık değerlendirmesi) temelini oluşturan üzerinde anlaşmaya varılan kriterler temelinde yapılır.

Tedavi

Sepsis, şiddetli sepsis ve septik şokun üzerinde anlaşmaya varılan tanımlarının benimsenmesinden sonra tedavi metodolojisinde belirleyici bir değişiklik meydana geldi.

Bu, farklı araştırmacıların aynı kavramları ve terimleri kullanarak aynı dili konuşmasına izin verdi. İkinci en önemli faktör, kanıta dayalı tıp ilkelerinin klinik uygulamaya girmesiydi. Bu iki durum, 2003 yılında yayınlanan ve "Barselona Deklarasyonu" olarak adlandırılan sepsis tedavisi için kanıta dayalı önerilerin geliştirilmesine yol açmıştır. "Sepsisin etkili tedavisi için hareket" (Sepsisten sağ çıkma kampanyası) olarak bilinen uluslararası bir programın oluşturulduğunu duyurdu.

Birincil yoğun bakım önlemleri. Yoğun bakımın ilk 6 saatinde (aktiviteler tanı konulduktan hemen sonra başlar) aşağıdaki parametre değerlerine ulaşılması hedeflenir:

* CVP 8-12 mm Hg. Sanat.;

* Ortalama BP >65 mmHg Sanat.;

* atılan idrar miktarı > 0.5 mlDkghh);

* Karışık venöz kanın doygunluğu >%70.

Çeşitli infüzyon ortamlarının transfüzyonu, CVP'de ve karışık venöz kanın doygunluk seviyesinde belirtilen rakamlara bir artış sağlayamazsa, o zaman tavsiye edilir:

* %30'luk bir hematokrit düzeyi elde etmek için eritromas transfüzyonu;

* dakikada 20 mcg/kg dozunda dobutamin infüzyonu.

Belirtilen önlemler kompleksinin uygulanması, ölüm oranını% 49,2'den% 33,3'e düşürmeyi sağlar.

antibiyotik tedavisi

* Mikrobiyolojik çalışmalar için tüm numuneler, hasta kabul edilir edilmez, antibiyotik tedavisine başlanmadan hemen önce alınır.

*Geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedavi tanı konulduğu ilk bir saat içinde başlar.

*Mikrobiyolojik çalışmaların sonuçlarına bağlı olarak, 48-72 saat sonra, kullanılan antibakteriyel ilaçların şeması gözden geçirilerek daha dar ve hedefe yönelik bir tedavi seçilir.

Enfeksiyöz sürecin kaynağının kontrolü.Şiddetli sepsis belirtileri olan her hasta, enfeksiyöz sürecin kaynağını belirlemek ve üç cerrahi müdahale grubunu içeren uygun kaynak kontrol önlemlerini uygulamak için dikkatlice incelenmelidir:

1. Apse boşluğunun boşaltılması. Bir apse, bir enflamatuar kaskadın tetiklenmesi ve nekrotik doku, polimorfonükleer lökositler ve mikroorganizmalardan oluşan ve klinisyenler tarafından irin olarak iyi bilinen sıvı bir substratı çevreleyen bir fibrin kapsülünün oluşması sonucu oluşur.

Bir apsenin boşaltılması zorunlu bir prosedürdür.

2. İkincil cerrahi tedavi (nekrektomi). Enfeksiyöz süreçte yer alan nekrotik dokuların çıkarılması, kaynak kontrolünün sağlanmasındaki ana görevlerden biridir.

3. Enfeksiyöz süreci destekleyen (başlatan) yabancı cisimlerin çıkarılması.

Kanıta dayalı olan ve "Sepsisin etkili tedavisi için hareket" belgelerine yansıtılan şiddetli sepsis ve septik şok için ana tedavi alanları şunları içerir:

İnfüzyon tedavisi algoritması;

vazopresör kullanımı;

İnotropik tedavi algoritması;

Düşük dozda steroid kullanımı;

Rekombinant aktifleştirilmiş protein C'nin kullanımı;

Transfüzyon tedavisi algoritması;

Akut akciğer hasarı sendromu / solunum - yetişkin sıkıntı sendromu (ADS / ARDS) için ALV algoritması;

Ağır sepsisli hastalarda sedasyon ve analjezi protokolü;

glisemik kontrol protokolü;

Akut böbrek yetmezliği tedavisi için protokol;

Bikarbonat protokolü;

Derin ven trombozunun önlenmesi;

Stres ülserlerinin önlenmesi.

Çözüm

Enflamasyon, onarıcı rejenerasyonun gerekli bir bileşenidir ve onsuz iyileşme süreci imkansızdır. Bununla birlikte, sepsisin modern yorumunun tüm kanonlarına göre, savaşılması gereken patolojik bir süreç olarak düşünülmelidir. Bu çelişki, sepsiste önde gelen tüm uzmanlar tarafından iyi anlaşılmıştır, bu nedenle 2001 yılında, esasen R. Bohn'un teorisini sürdüren ve geliştiren sepsise yeni bir yaklaşım geliştirmek için bir girişimde bulunuldu. Bu yaklaşıma PIRO konsepti (PIRO - predispozisyon enfeksiyon yanıt sonucu) denir. P harfi yatkınlığı temsil eder ( Genetik faktörler, önceki kronik hastalıklar vb.), I - enfeksiyon (mikroorganizmaların türü, sürecin lokalizasyonu vb.), P - sonuç (sürecin sonucu) ve O - yanıtı (çeşitli vücut sistemlerinin tepkisinin doğası) enfeksiyon). Böyle bir yorum çok umut verici görünüyor, ancak sürecin karmaşıklığı, heterojenliği ve klinik belirtilerin aşırı genişliği şimdiye kadar bu belirtilerin birleştirilmesini ve resmileştirilmesini mümkün kılmadı. R. Bon tarafından önerilen yorumun sınırlamalarını anlayarak, iki fikir temelinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

İlk olarak, şiddetli sepsisin, bu soruna dahil olan tüm bilim adamları tarafından kabul edilen bir veya birkaç önde gelen yaşam destek sisteminin işlevlerinde bozulmaya yol açan mikroorganizmalar ve bir makroorganizma arasındaki etkileşimin sonucu olduğuna şüphe yoktur.

İkinci olarak, şiddetli sepsis tanısında kullanılan yaklaşımın basitliği ve uygunluğu (sistemik bir enflamatuar yanıt için kriterler, enfeksiyöz süreç, organ bozukluklarının teşhisi için kriterler), az çok homojen hasta gruplarını ayırmayı mümkün kılar. Bu yaklaşımın kullanılması, günümüzde "septisemi", "septikopemi", "kroniosepsis", "refrakter septik şok" gibi belirsiz tanımlanmış kavramlardan kurtulmayı mümkün kılmıştır.

Allbest.ru'da barındırılıyor

Benzer Belgeler

Sepsisin en yaygın nedensel ajanları. Nozokomiyal kan enfeksiyonlarının etiyolojik yapısı. Sepsiste patofizyolojik değişiklikler ve ilişkili farmakokinetik etkiler. Hastalığın klinik tablosu, semptomları, seyri ve komplikasyonları.

sunum, 10/16/2014 eklendi


Sepsisin gelişme mekanizması ve mikro nedensel ajanları, vücudun aynı tip reaksiyonu ve klinik tablo ile karakterize edilen ciddi bir patolojik durumdur. Sepsis tedavisinin temel ilkeleri. hemşirelik bakımı sepsis ile. Teşhisin özellikleri.

özet, 25/03/2017 eklendi


Şiddetli mekanik travmalı hastalarda sistemik inflamatuar yanıt ve sepsis. Erken şok sonrası dönemin karmaşık olmayan sürecinde işlevsel bilgisayar izleme sistemi. Yoğun bakım ve ameliyat öncesi durumun değerlendirilmesi.

özet, 09/03/2009 eklendi


Sepsis teşhisi için kriterler ile tanışma. Sepsis etken maddelerinin belirlenmesi: bakteri, mantar, protozoa. Septik şokun klinik özellikleri. İnfüzyon tedavisinin özelliklerinin araştırılması ve analizi. Septik şok patogenezinin incelenmesi.

sunum, 11/12/2017 eklendi


Teşhis kriterleri ve sepsis belirtileri, gelişim aşamaları ve doğru tanı koyma prosedürü. Şiddetli sepsiste organ disfonksiyonu kriterleri ve sınıflandırılması. Sepsisin terapötik ve cerrahi tedavisi, komplikasyonların önlenmesi.

özet, 29.10.2009 tarihinde eklendi


Obstetrik-jinekolojik sepsiste mortalite. Sepsis kavramları ve sınıflandırılması. Pürülan enfeksiyon seyrinin aşamaları. Septik durumların etken maddeleri. Hageman faktörü ve kollajen yapıları aktive ederek kan pıhtılaşmasının iç mekanizması.

özet, 25.12.2012 tarihinde eklendi


Maksillofasiyal bölgedeki enfeksiyöz ve enflamatuar süreçlerin bir komplikasyonu olarak pürülan mediastinit, nedenleri, klinik tablo, semptomlar. Pürülan odağın açılması - mediastinotomi. Yüz damarlarının tromboflebiti. Odontojenik sepsis: tanı ve tedavi.

sunum, 05/25/2012 eklendi


Otojenik sepsisin üç döneminin özellikleri: konservatif-terapötik, cerrahi, profilaktik. Etiyoloji, patogenez, klinik tablo, sepsis semptomları. Kronik süpüratif otitis medialı bir hastada sepsis tanı ve tedavisi.

dönem ödevi, 21.10.2014 tarihinde eklendi


Genelleştirilmiş enflamatuar süreçlerin sınıflandırılması. Sterilite ve bakteriyemi oluşumu için kan örneklemesi için gerekli koşullar. Yeni sepsis belirteci. Enfeksiyon odağının sanitasyonu. Klinik, tanı, tedavi rejimi. Doku perfüzyonunun restorasyonu.

ders, 10/09/2014 eklendi


Enflamatuar periodontal hastalıkların nedensel faktörleri, bunların birincil ve ikincil olarak ayrılması. Periodontitis patogenezi kavramı. Plak birikiminden sonraki 2-4 gün içinde klinik olarak sağlıklı bir diş etinden periodontal lezyon gelişimi. Ana koruma türleri.