Ο μηχανισμός δράσης των ορμονών. Ταξινομήσεις ορμονών

Οι ορμόνες συμμετέχουν στον έλεγχο του μεταβολισμού με τον εξής τρόπο. Ροή πληροφοριών κατάστασης εσωτερικό περιβάλλονσώμα και αλλαγές που σχετίζονται με εξωτερικές επιρροέςμπαίνει νευρικό σύστημα, εκεί επεξεργάζεται και παράγεται το σήμα απόκρισης. Φτάνει στα τελεστικά όργανα με τη μορφή νευρικών ερεθισμάτων κατά μήκος των φυγόκεντρων νεύρων και έμμεσα μέσω του ενδοκρινικού συστήματος.

Το σημείο όπου συγχωνεύονται οι ροές νευρικών και ενδοκρινικών πληροφοριών είναι ο υποθάλαμος - οι άνθρωποι μπαίνουν εδώ νευρικές ώσειςαπό διάφορα μέρη του εγκεφάλου. Καθορίζουν την παραγωγή και την έκκριση των ορμονών του υποθαλάμου, οι οποίες με τη σειρά τους επηρεάζουν την παραγωγή ορμονών από τους περιφερειακούς ενδοκρινείς αδένες μέσω της υπόφυσης. Οι ορμόνες από τους περιφερικούς αδένες, ιδιαίτερα τον μυελό των επινεφριδίων, ελέγχουν την έκκριση των υποθαλαμικών. Τελικά, η περιεκτικότητα σε ορμόνες στην κυκλοφορία του αίματος διατηρείται σύμφωνα με την αρχή της αυτορρύθμισης. Ένα υψηλό επίπεδο της ορμόνης απενεργοποιεί ή αποδυναμώνει το σχηματισμό της μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης, χαμηλό επίπεδοενισχύει τα προϊόντα.

Οι ορμόνες δρουν επιλεκτικά στους ιστούς, κάτι που οφείλεται στην άνιση ευαισθησία των ιστών σε αυτούς. Όργανα και κύτταρα πιο ευαίσθητα στην επιρροή μια ορισμένη ορμόνη, συνήθως ονομάζεται ο στόχος της ορμόνης (όργανο-στόχος ή κύτταρο-στόχος).

Έννοια ιστού στόχου.Ο ιστός στόχος είναι ένας ιστός στον οποίο μια ορμόνη προκαλεί μια συγκεκριμένη φυσιολογική (βιοχημική) αντίδραση Γενική αντίδρασηο ιστός στόχος καθορίζει τη δράση της ορμόνης ολόκληρη γραμμήπαράγοντες. Πρώτα απ 'όλα, αυτή είναι η τοπική συγκέντρωση της ορμόνης κοντά στον ιστό-στόχο, ανάλογα με:

1. ρυθμός σύνθεσης και έκκρισης της ορμόνης.

2. Ανατομική εγγύτητα του ιστού στόχου με την πηγή της ορμόνης.

3. Σταθερές δέσμευσης της ορμόνης με μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη φορέα (εάν υπάρχει).

4. ο ρυθμός μετατροπής της ανενεργής ή χαμηλής ενεργού μορφής της ορμόνης σε ενεργό.

5. ο ρυθμός εξαφάνισης της ορμόνης από το αίμα ως αποτέλεσμα αποσύνθεσης ή απέκκρισης.

Η ίδια η απόκριση των ιστών καθορίζεται από:

Σχετική δραστηριότητα και (ή) βαθμός κατάληψης συγκεκριμένων υποδοχέων

Κατάσταση ευαισθητοποίησης – απευαισθητοποίησης του κυττάρου.

Η ειδικότητα των ορμονών σε σχέση με τα κύτταρα στόχους οφείλεται στην παρουσία του συγκεκριμένους υποδοχείς.

Όλοι οι ορμονικοί υποδοχείς μπορούν να χωριστούν σε 2 τύπους:

1) εντοπισμένο εξωτερική επιφάνειακυτταρική μεμβράνη;

2) κύτταρα που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα.

Ιδιότητες υποδοχέα:

Καθαρή ειδικότητα υποστρώματος.

Διαβρεκτό;

Συγγένεια για την ορμόνη εντός των ορίων των βιολογικών συγκεντρώσεων της ορμόνης.

Αναστρεψιμότητα της δράσης.

Ανάλογα με το πού στο κελί γίνεται η μεταφορά πληροφοριών, διακρίνονται τα ακόλουθα: επιλογές για δράση ορμονών:

1) Μεμβράνη (τοπική).

2) Μεμβρανική-ενδοκυτταρική ή μεσολαβούμενη.

3) Κυτοπλασματικό (άμεσο).

Τύπος μεμβράνηςΗ δράση πραγματοποιείται στο σημείο δέσμευσης της ορμόνης στην πλασματική μεμβράνη και συνίσταται σε επιλεκτική αλλαγή της διαπερατότητάς της. Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης, η ορμόνη σε αυτή την περίπτωση δρα ως αλλοστερικός τελεστής συστήματα μεταφορώνμεμβράνες. Για παράδειγμα, η διαμεμβρανική μεταφορά της γλυκόζης εξασφαλίζεται από τη δράση της ινσουλίνης, των αμινοξέων και ορισμένων ιόντων. Συνήθως ο μεμβρανικός τύπος δράσης συνδυάζεται με τον μεμβρανικό-ενδοκυτταρικό.

Μεμβρανική-ενδοκυτταρική δράσηΟι ορμόνες χαρακτηρίζονται από το γεγονός ότι η ορμόνη δεν διεισδύει στο κύτταρο, αλλά επηρεάζει την ανταλλαγή σε αυτό μέσω ενός ενδιάμεσου, που είναι, σαν να ήταν, ένας εκπρόσωπος της ορμόνης στο κύτταρο - ένας δευτερεύων αγγελιοφόρος (ο κύριος αγγελιοφόρος είναι ο η ίδια η ορμόνη). Τα κυκλικά νουκλεοτίδια (cAMP, cGMP) και τα ιόντα ασβεστίου δρουν ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι.

Η ρύθμιση είναι ένας πολύπλοκος πολύπλοκος μηχανισμός που ανταποκρίνεται διάφορα είδηεπιπτώσεις των αλλαγών στο μεταβολισμό και τη διατήρηση της σταθερότητας του εσωτερικού περιβάλλοντος.

Ρύθμιση μέσω cAMP ή cGMP. Ένα ένζυμο είναι ενσωματωμένο στην κυτταροπλασματική μεμβράνη του κυττάρου αδενυλική κυκλάση, που αποτελείται από 3 μέρη - αναγνώριση(ένα σύνολο υποδοχέων που βρίσκονται στην επιφάνεια της μεμβράνης), σύζευξη(Ν-πρωτεΐνη που καταλαμβάνει τη λιπιδική διπλοστιβάδα της μεμβράνης ενδιάμεση θέσημεταξύ του υποδοχέα και του καταλυτικού μέρους) και καταλυτικός(η πραγματική ενζυμική πρωτεΐνη, το ενεργό κέντρο της οποίας βλέπει προς το εσωτερικό του κυττάρου). Η καταλυτική πρωτεΐνη έχει ξεχωριστές θέσεις για σύνδεση cAMP και cGMP.

Η μετάδοση πληροφοριών, η πηγή της οποίας είναι η ορμόνη, γίνεται ως εξής:

Η ορμόνη συνδέεται με τον υποδοχέα.

Το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα αλληλεπιδρά με τη Ν-πρωτεΐνη, αλλάζοντας τη διάταξή της.

Η αλλαγή στη διαμόρφωση έχει ως αποτέλεσμα τη μετατροπή του ΑΕΠ (που υπάρχει στην ανενεργή πρωτεΐνη) σε GTP.

Το σύμπλεγμα πρωτεΐνης-GTP ενεργοποιεί την ίδια την αδενυλική κυκλάση.

Η ενεργή αδενυλική κυκλάση παράγει cAMP μέσα στο κύτταρο (ATP ¾® cAMP + H 4 P 2 O 7)

Η αδενυλική κυκλάση λειτουργεί όσο παραμένει το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα, έτσι ένα μόριο του συμπλόκου καταφέρνει να σχηματίσει από 10 έως 100 μόρια cAMP.

Η σύνθεση της cGMP ενεργοποιείται με τον ίδιο τρόπο, με τη μόνη διαφορά ότι το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα ενεργοποιεί τη γουανυλική κυκλάση, η οποία παράγει cGMP από το GTP.

Τα κυκλικά νουκλεοτίδια ενεργοποιούν πρωτεϊνικές κινάσες (εξαρτώμενες από cAMP ή cGMP).

Οι ενεργοποιημένες πρωτεϊνικές κινάσες φωσφορυλιώνουν διάφορες πρωτεΐνες χρησιμοποιώντας ΑΤΡ.

Η φωσφορυλίωση συνοδεύεται από αλλαγή στη λειτουργική δραστηριότητα (ενεργοποίηση ή αναστολή) αυτών των πρωτεϊνών.

Τα κυκλικά νουκλεοτίδια (cAMP και cGMP) δρουν σε διαφορετικές πρωτεΐνες, επομένως το αποτέλεσμα εξαρτάται από τον μεμβρανικό υποδοχέα που δεσμεύει την ορμόνη. Η φύση του υποδοχέα καθορίζει εάν θα αλλάξει η δραστηριότητα των πρωτεϊνών ενζύμων που εξαρτώνται από cAMP ή cGMP. Συχνά αυτά τα νουκλεοτίδια έχουν αντίθετα αποτελέσματα. Επομένως, βιοχημικές διεργασίες σε ένα κύτταρο υπό την επίδραση μιας ορμόνης μπορούν να ενεργοποιηθούν ή να ανασταλούν, ανάλογα με τους υποδοχείς που έχει το κύτταρο. Για παράδειγμα, η αδρεναλίνη μπορεί να συνδεθεί με τους β- και τους υποδοχείς α. Τα πρώτα περιλαμβάνουν αδενυλική κυκλάση και το σχηματισμό cAMP, τα δεύτερα - γουανυλική κυκλάση και το σχηματισμό cGMP. Τα κυκλικά νουκλεοτίδια ενεργοποιούν διαφορετικές πρωτεΐνες, άρα η φύση μεταβολικές αλλαγέςστο κύτταρο δεν εξαρτάται από την ορμόνη, αλλά από τους υποδοχείς που έχει το κύτταρο.

Η επίδραση των κυκλικών νουκλεοτιδίων στο μεταβολισμό διακόπτεται με τη βοήθεια των ενζύμων της φωσφοδιεστεράσης.

Έτσι, η διαδικασία που ελέγχεται μέσω του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης εξαρτάται από τη σχέση μεταξύ του ρυθμού παραγωγής cAMP ή cGMP και του ρυθμού διάσπασής τους.

Ο μηχανισμός δράσης των ορμονών, συμπεριλαμβανομένου του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης, είναι εγγενής στις ορμόνες πρωτεϊνικής και πολυπεπτιδικής φύσης, καθώς και στις κατεχολαμίνες (αδρεναλίνη, νορεπινεφρίνη).

Ο κυτταροπλασματικός μηχανισμός δράσης είναι εγγενής στις στεροειδείς ορμόνες.

Οι υποδοχείς στεροειδών ορμονών βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Αυτές οι ορμόνες (με λιπόφιλες ιδιότητες), διεισδύοντας στο κύτταρο, αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς για να σχηματίσουν ένα σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα, το οποίο, μετά από μοριακή αναδιάταξη που οδηγεί στην ενεργοποίησή του, εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου αλληλεπιδρά με τη χρωματίνη. Σε αυτή την περίπτωση, τα γονίδια ενεργοποιούνται και στη συνέχεια αναπτύσσεται μια αλυσίδα διεργασιών, που συνοδεύεται από ενισχυμένη σύνθεση RNA, συμπεριλαμβανομένων των ενημερωτικών. Αυτό οδηγεί στην επαγωγή των αντίστοιχων ενζύμων κατά τη διαδικασία μετάφρασης, η οποία συνεπάγεται αλλαγή στην ταχύτητα και την κατεύθυνση των μεταβολικών διεργασιών στο κύτταρο.

Έτσι, σε αυτή την περίπτωση, η ορμονική επίδραση πραγματοποιείται στο επίπεδο της γενετικής συσκευής του κυττάρου στόχου.

Οι βιολογικές επιδράσεις των ορμονών που επηρεάζουν τη γενετική συσκευή του κυττάρου εκδηλώνονται κυρίως στην επιρροή τους στην ανάπτυξη και διαφοροποίηση ιστών και οργάνων.

Μικτού τύπουΗ μετάδοση πληροφοριών είναι χαρακτηριστικό των ιωδοθυρονινών(θυρεοειδικές ορμόνες), οι οποίες ως προς τις λιπόφιλες ιδιότητες καταλαμβάνουν μια ενδιάμεση θέση μεταξύ των υδατοδιαλυτών και των λιπόφιλων (στεροειδών) ορμονών. Αυτή η ομάδα ορμονών αντιλαμβάνεται την επίδρασή της μέσω μεμβρανικών-ενδοκυτταρικών και κυτταροπλασματικών μηχανισμών.

Αρχικά, ο όρος «ορμόνη» υποδήλωνε χημικές ουσίες που εκκρίνονται από ενδοκρινείς αδένες σε λεμφικά ή αιμοφόρα αγγεία, κυκλοφορούν στο αίμα και έχουν επίδραση σε διάφορα όργανα και ιστούς που βρίσκονται σε σημαντική απόσταση από τον τόπο σχηματισμού τους. Αποδείχθηκε, ωστόσο, ότι ορισμένες από αυτές τις ουσίες (για παράδειγμα, η νορεπινεφρίνη), που κυκλοφορούν στο αίμα ως ορμόνες, λειτουργούν ως νευροδιαβιβαστές, ενώ άλλες (σωματοστατίνη) είναι τόσο ορμόνες όσο και νευροδιαβιβαστές. Επιπλέον, ορισμένες χημικές ουσίες εκκρίνονται από ενδοκρινείς αδένες ή κύτταρα με τη μορφή προορμονών και μόνο στην περιφέρεια μετατρέπονται σε βιολογικά ενεργές ορμόνες (τεστοστερόνη, θυροξίνη, αγγειοτενσινογόνο κ.λπ.).

Ορμόνες, σε με ευρεία έννοιαοι λέξεις είναι βιολογικά δραστικές ουσίες και φορείς συγκεκριμένων πληροφοριών, με τη βοήθεια των οποίων η επικοινωνία μεταξύ διαφορετικά κύτταρακαι των ιστών, που είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση πολλών λειτουργιών του σώματος. Οι πληροφορίες που περιέχονται στις ορμόνες φτάνουν στον αποδέκτη τους χάρη στην παρουσία υποδοχέων, οι οποίοι τις μεταφράζουν σε μια μετα-υποδοχική δράση (επιρροή), που συνοδεύεται από ένα ορισμένο βιολογικό αποτέλεσμα.

Επί του παρόντος, διακρίνονται οι ακόλουθες επιλογές για τη δράση των ορμονών:

1) ορμονικό, ή αιμοκρινικό, δηλ. δράση σε σημαντική απόσταση από τον τόπο σχηματισμού.

2) ισοκρινής, ή τοπική, όταν μια χημική ουσία που συντίθεται σε ένα κύτταρο έχει επίδραση σε ένα κύτταρο που βρίσκεται σε στενή επαφή με το πρώτο και η απελευθέρωση αυτής της ουσίας πραγματοποιείται στο διάμεσο υγρό και στο αίμα.

3) νευροκρινή, ή νευροενδοκρινική (συναπτική και μη συναπτική), δράση, όταν μια ορμόνη, που απελευθερώνεται από νευρικές απολήξεις, εκτελεί τη λειτουργία ενός νευροδιαβιβαστή ή νευροδιαμορφωτή, δηλ. μια ουσία που αλλάζει (συνήθως ενισχύει) τη δράση ενός νευροδιαβιβαστή.

4) παρακρινικό - ένας τύπος ισοκρινούς δράσης, αλλά στην περίπτωση αυτή η ορμόνη που παράγεται σε ένα κύτταρο εισέρχεται στο μεσοκυττάριο υγρό και επηρεάζει έναν αριθμό κυττάρων που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση.

5) juxtacrine - ένας τύπος παρακρινής δράσης, όταν η ορμόνη δεν εισέρχεται στο μεσοκυττάριο υγρό και το σήμα μεταδίδεται μέσω της πλασματικής μεμβράνης ενός άλλου κυττάρου που βρίσκεται κοντά.

6) αυτοκρινή δράση, όταν μια ορμόνη που απελευθερώνεται από ένα κύτταρο επηρεάζει το ίδιο κύτταρο, αλλάζοντας το λειτουργική δραστηριότητα;

7) σολινοκρινική δράση, όταν μια ορμόνη από ένα κύτταρο εισέρχεται στον αυλό του πόρου και έτσι φτάνει σε ένα άλλο κύτταρο, ασκώντας μια συγκεκριμένη επίδραση σε αυτό (για παράδειγμα, ορισμένες γαστρεντερικές ορμόνες).

Η σύνθεση των πρωτεϊνικών ορμονών, όπως και άλλες πρωτεΐνες, είναι υπό γενετικό έλεγχο και τα τυπικά κύτταρα θηλαστικών εκφράζουν γονίδια που κωδικοποιούν μεταξύ 5.000 και 10.000 διάφορες πρωτεΐνες, και μερικά εξαιρετικά διαφοροποιημένα κύτταρα - έως και 50.000 πρωτεΐνες. Οποιαδήποτε πρωτεϊνική σύνθεση ξεκινά με τη μεταφορά τμημάτων DNA, στη συνέχεια μεταγραφή, μετα-μεταγραφική επεξεργασία, μετάφραση, μετα-μεταφραστική επεξεργασία και τροποποίηση. Πολλές πολυπεπτιδικές ορμόνες συντίθενται με τη μορφή μεγάλων πρόδρομων προορμονών (προϊνσουλίνη, προγλυκαγόνη, προοπιομελανοκορτίνη κ.λπ.). Η μετατροπή των προορμονών σε ορμόνες συμβαίνει στη συσκευή Golgi.

Σύμφωνα με τη χημική τους φύση, οι ορμόνες χωρίζονται σε πρωτεϊνικά, στεροειδή (ή λιπίδια) και παράγωγα αμινοξέων.

Οι πρωτεϊνικές ορμόνες χωρίζονται σε πεπτιδικές ορμόνες: ACTH, σωματοτροπική ορμόνη (GH), ορμόνη διέγερσης μελανοκυττάρων (MSH), προλακτίνη, παραθυρεοειδική ορμόνη, καλσιτονίνη, ινσουλίνη, γλυκαγόνη και πρωτεϊνικές ορμόνες - γλυκοπρωτεΐνες: θυρεοτροπική ορμόνη (TSH), ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH), ωχρινοτρόπος ορμόνης (LH), θυρεοσφαιρίνη. Οι υποφυσιοτρόπες ορμόνες και οι ορμόνες του γαστρεντερικού σωλήνα ανήκουν σε ολιγοπεπτίδια, ή μικρά πεπτίδια. Οι στεροειδείς (λιπιδικές) ορμόνες περιλαμβάνουν κορτικοστερόνη, κορτιζόλη, αλδοστερόνη, προγεστερόνη, οιστραδιόλη, οιστριόλη, τεστοστερόνη, οι οποίες εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων και τους γονάδες. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει επίσης στερόλες βιταμίνης D - καλσιτριόλη. Τα παράγωγα του αραχιδονικού οξέος είναι, όπως ήδη αναφέρθηκε, οι προσταγλανδίνες και ανήκουν στην ομάδα των εικοσανοειδών. Η αδρεναλίνη και η νορεπινεφρίνη, που συντίθενται στον μυελό των επινεφριδίων και σε άλλα κύτταρα χρωμαφίνης, καθώς και οι ορμόνες του θυρεοειδούς είναι παράγωγα του αμινοξέος τυροσίνη. Οι πρωτεϊνικές ορμόνες είναι υδρόφιλες και μπορούν να μεταφερθούν στο αίμα τόσο ελεύθερες όσο και μερικώς συνδεδεμένες με τις πρωτεΐνες του αίματος. Οι στεροειδείς και οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι λιπόφιλες (υδρόφοβες), έχουν χαμηλή διαλυτότητα και το μεγαλύτερο μέρος τους κυκλοφορεί στο αίμα σε κατάσταση δεσμευμένη με πρωτεΐνη.

Οι ορμόνες πραγματοποιούν τη βιολογική τους δράση συνδυάζοντας με υποδοχείς - μόρια πληροφοριών που μετατρέπουν το ορμονικό σήμα σε ορμονική δράση. Οι περισσότερες ορμόνες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που βρίσκονται στις πλασματικές μεμβράνες των κυττάρων, ενώ άλλες ορμόνες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που εντοπίζονται ενδοκυτταρικά, δηλ. με κυτταροπλασματικό και πυρηνικό.

Οι πρωτεϊνικές ορμόνες, οι αυξητικοί παράγοντες, οι νευροδιαβιβαστές, οι κατεχολαμίνες και οι προσταγλανδίνες ανήκουν στην ομάδα των ορμονών για τις οποίες οι υποδοχείς βρίσκονται στις πλασματικές μεμβράνες των κυττάρων. Οι υποδοχείς πλάσματος, ανάλογα με τη δομή τους, χωρίζονται σε:

1) υποδοχείς, το διαμεμβρανικό τμήμα των οποίων αποτελείται από επτά θραύσματα (βρόχους).

2) υποδοχείς, το διαμεμβρανικό τμήμα των οποίων αποτελείται από ένα θραύσμα (θηλιά ή αλυσίδα).

3) υποδοχείς, το διαμεμβρανικό τμήμα των οποίων αποτελείται από τέσσερα θραύσματα (θηλιές).

Οι ορμόνες των οποίων ο υποδοχέας αποτελείται από επτά διαμεμβρανικά θραύσματα περιλαμβάνουν: ACTH, TSH, FSH, LH, ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη, προσταγλανδίνες, γαστρίνη, χολοκυστοκινίνη, νευροπεπτίδιο Υ, νευρομεδίνη Κ, βαζοπρεσίνη, αδρεναλίνη (a-1 και 2, b-1 και 2). , ακετυλοχολίνη (M1, M2, M3 και M4), σεροτονίνη (1A, 1B, 1C, 2), ντοπαμίνη (D1 και D2), αγγειοτασίνη, ουσία Κ, ουσία P ή νευροκινίνη τύπους 1, 2 και 3, θρομβίνη, ιντερλευκίνη -8, γλυκαγόνη, καλσιτονίνη, σεκρετίνη, σωματολιβερίνη, VIP, πεπτίδιο που ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση της υπόφυσης, γλουταμικό (MG1 – MG7), αδενίνη.

Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει ορμόνες που έχουν ένα διαμεμβρανικό θραύσμα: αυξητική ορμόνη, προλακτίνη, ινσουλίνη, σωματομαμοτροπίνη ή γαλακτογόνο πλακούντα, IGF-1, αυξητικούς παράγοντες νεύρων ή νευροτροφίνες, αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων, κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Α, Β και Γ, ογκοστατίνη , ερυθροποιητίνη, ακτινωτός νευροτροφικός παράγοντας, ανασταλτικός παράγοντας λευχαιμίας, παράγοντας νέκρωσης όγκου (p75 και p55), νευρικός αυξητικός παράγοντας, ιντερφερόνες (a, b και g), επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, παράγοντας νευροδιαφοροποίησης, αυξητικοί παράγοντες ινοβλαστών, αυξητικοί παράγοντες αιμοπεταλίων Α και Β , παράγοντας διέγερσης αποικιών μακροφάγων, ακτιβίνη, αναστολίνη, ιντερλευκίνες-2, 3, 4, 5, 6 και 7, παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων, παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, τρανσφερρίνη, IGF-2, ενεργοποιητής πλασμινογόνου ουροκινάσης.

Οι ορμόνες της τρίτης ομάδας, ο υποδοχέας της οποίας έχει τέσσερα διαμεμβρανικά θραύσματα, περιλαμβάνουν ακετυλοχολίνη (νικοτινικός μυς και νεύρο), σεροτονίνη, γλυκίνη, g-αμινοβουτυρικό οξύ.

Οι μεμβρανικοί υποδοχείς είναι αναπόσπαστα συστατικά των πλασματικών μεμβρανών. Η σύνδεση της ορμόνης με τον αντίστοιχο υποδοχέα χαρακτηρίζεται από υψηλή συγγένεια, δηλ. υψηλό βαθμό συγγένειας υποδοχέα για αυτή την ορμόνη.

Η βιολογική επίδραση των ορμονών που αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που εντοπίζονται στην πλασματική μεμβράνη πραγματοποιείται με τη συμμετοχή ενός «δεύτερου αγγελιοφόρου» ή πομπού.

Ανάλογα με το ποια ουσία εκτελεί τη λειτουργία της, οι ορμόνες μπορούν να χωριστούν στις ακόλουθες ομάδες:

1) ορμόνες που έχουν βιολογική επίδραση με τη συμμετοχή της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP).

2) ορμόνες που πραγματοποιούν τη δράση τους με τη συμμετοχή της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανιδίνης (cGMP).

3) ορμόνες που μεσολαβούν στη δράση τους με τη συμμετοχή ιονισμένου ασβεστίου ή φωσφατιδυλινοσιτιδίων (τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλη) ή και των δύο ενώσεων ως ενδοκυτταρικός δεύτερος αγγελιοφόρος.

4) ορμόνες που ασκούν την επίδρασή τους διεγείροντας έναν καταρράκτη κινασών και φωσφατάσης.

Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στο σχηματισμό των δεύτερων αγγελιοφόρων λειτουργούν μέσω της ενεργοποίησης της αδενυλικής κυκλάσης, της γουανυλικής κυκλάσης, της φωσφολιπάσης C, της φωσφολιπάσης Α2, των κινασών τυροσίνης, των διαύλων Ca2+ κ.λπ.

Κορτικολιμπερίνη, σωματολιμπερίνη, VIP, γλυκαγόνη, βαζοπρεσίνη, LH, FSH, TSH, ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη, ACTH, παραθυρεοειδική ορμόνη, προσταγλανδίνες τύπου E, D και I, β-αδρενεργικές κατεχολαμίνες έχουν ορμονική δράση μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων μέσω διέγερσης του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης - cAMP. Ταυτόχρονα, μια άλλη ομάδα ορμονών, όπως η σωματοστατίνη, η αγγειοτενσίνη II, η ακετυλοχολίνη (μουσκαρινική δράση), η ντοπαμίνη, τα οπιοειδή και οι α2-αδρενεργικές κατεχολαμίνες, αναστέλλουν το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης-cAMP.

Το σύστημα φωσφολιπάσης C και η τριφωσφορική ινοσιτόλη εμπλέκονται στο σχηματισμό δευτερογενών αγγελιοφόρων για ορμόνες όπως η γοναδολιβερίνη, η ορμόνη απελευθέρωσης της θυρεοτροπίνης, η ντοπαμίνη, η θρομβοξάνη Α2, τα ενδοϋπεροξείδια, τα λευκοτριένια, η αγνιοτενσίνη II, η ενδοθηλαμίνη, η νευροκατηγορμονική ορμόνη. , ακετυλοχολίνη, βραδυκινίνη, βαζοπρεσίνη, εξαρτώμενη από Ca2+ πρωτεϊνική κινάση C. Ινσουλίνη, παράγοντας διέγερσης αποικίας μακροφάγων, αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια μεσολαβούν στη δράση τους μέσω της κινάσης τυροσίνης και της κολπικής νατριουρητικής ορμόνης, της ισταμίνης, της ακετυλοχολίνης, της παραγοντικής ράχης ή της βραδυκινίνης. μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο με τη σειρά του εμπλέκεται στη μεσολάβηση της αγγειοδιασταλτικής δράσης της βραδυκινίνης, και της ακετυλοχολίνης μέσω της γουανυλικής κυκλάσης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η διαίρεση των ορμονών σύμφωνα με την αρχή των συστημάτων ενεργοποίησης ή ενός ή άλλου δευτερεύοντος αγγελιοφόρου είναι αυθαίρετη, καθώς πολλές ορμόνες, αφού αλληλεπιδράσουν με τον υποδοχέα, ενεργοποιούν ταυτόχρονα πολλούς δευτερεύοντες αγγελιοφόρους.

Οι περισσότερες ορμόνες που αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς του πλάσματος, οι οποίοι έχουν 7 διαμεμβρανικά θραύσματα, ενεργοποιούν δευτερογενείς αγγελιοφόρους μέσω της δέσμευσης σε γουανυλικές πρωτεΐνες νουκλεοτιδίων ή G-πρωτεΐνες ή ρυθμιστικές πρωτεΐνες (G-proteins), οι οποίες είναι ετεροτριμερείς πρωτεΐνες που αποτελούνται από a-, b-, g- υπομονάδες . Έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερα από 16 γονίδια που κωδικοποιούν την α-υπομονάδα και αρκετά γονίδια για τις β- και g-υπομονάδες. Διαφορετικοί τύποι α-υπομονάδων έχουν μη πανομοιότυπα αποτελέσματα. Έτσι, η a-s-υπομονάδα αναστέλλει τα κανάλια αδενυλικής κυκλάσης και Ca2+, η a-q-υπομονάδα αναστέλλει τη φωσφολιπάση C, η a-i-υπομονάδα αναστέλλει τα κανάλια αδενυλικής κυκλάσης και Ca2+ και διεγείρει τα κανάλια φωσφολιπάσης C, K+ και φωσφοδιεστεράσης. Η β-υπομονάδα διεγείρει τα κανάλια φωσφολιπάσης C, αδενυλικής κυκλάσης και Ca2+ και η υπομονάδα g διεγείρει τα κανάλια Κ+, τη φωσφοδιεστεράση και αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση. Η ακριβής λειτουργία άλλων υπομονάδων ρυθμιστικών πρωτεϊνών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Οι ορμόνες που συμπλέκονται με έναν υποδοχέα που έχει ένα διαμεμβρανικό θραύσμα ενεργοποιούν τα ενδοκυτταρικά ένζυμα (κινάση τυροσίνης, γουανυλική κυκλάση, κινάση σερίνης-θρεονίνης, φωσφατάση τυροσίνης). Οι ορμόνες, οι υποδοχείς των οποίων έχουν 4 διαμεμβρανικά θραύσματα, μεταδίδουν το ορμονικό σήμα μέσω διαύλων ιόντων.

Ερευνα τα τελευταία χρόνιαΈχει αποδειχθεί ότι οι δευτερεύοντες αγγελιοφόροι δεν είναι απλώς μία από τις ενώσεις που αναφέρονται, αλλά ένα σύστημα πολλαπλών σταδίων (καταρράκτη), το τελικό υπόστρωμα (ουσία) του οποίου μπορεί να είναι μία ή περισσότερες βιολογικά ενεργές ενώσεις. Έτσι, οι ορμόνες που αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που έχουν 7 διαμεμβρανικά θραύσματα και ενεργοποιούν την πρωτεΐνη G στη συνέχεια διεγείρουν την αδενυλική κυκλάση, τη φωσφολιπάση ή και τα δύο ένζυμα, γεγονός που οδηγεί στο σχηματισμό αρκετών δευτερογενών αγγελιοφόρων: cAMP, τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλη. Μέχρι σήμερα, αυτή η ομάδα αντιπροσωπεύεται από τον μεγαλύτερο αριθμό (πάνω από 100) υποδοχέων, οι οποίοι περιλαμβάνουν πεπτιδεργικούς, ντοπαμινεργικούς, αδρενεργικούς, χολινεργικούς, σεροτονινεργικούς και άλλους υποδοχείς. Σε αυτούς τους υποδοχείς, 3 εξωκυτταρικά θραύσματα (βρόγχοι) είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση και τη δέσμευση της ορμόνης, 3 ενδοκυτταρικά θραύσματα (θηλιές) δεσμεύουν την πρωτεΐνη G. Οι διαμεμβρανικές (ενδομεμβρανικές) περιοχές είναι υδρόφοβες και τα εξω- και ενδοκυτταρικά θραύσματα (βρόγχοι) είναι υδρόφιλα. Το C-τελικό κυτταροπλασματικό άκρο της πολυπεπτιδικής αλυσίδας του υποδοχέα περιέχει περιοχές όπου, υπό την επίδραση ενεργοποιημένων G-πρωτεϊνών, λαμβάνει χώρα φωσφορυλίωση, χαρακτηρίζοντας την ενεργή κατάσταση του υποδοχέα με τον ταυτόχρονο σχηματισμό δευτερογενών αγγελιοφόρων: cAMP, τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλη.

Η αλληλεπίδραση της ορμόνης με τον υποδοχέα, ο οποίος έχει ένα διαμεμβρανικό θραύσμα, οδηγεί στην ενεργοποίηση ενζύμων (κινάση τυροσίνης, φωσφορική-τυροσινοφωσφατάση κ.λπ.) που φωσφορυλιώνουν τα υπολείμματα τυροσίνης στα πρωτεϊνικά μόρια.

Η συμπλοκοποίηση της ορμόνης με έναν υποδοχέα που ανήκει στην τρίτη ομάδα και έχει 4 διαμεμβρανικά θραύσματα οδηγεί στην ενεργοποίηση διαύλων ιόντων και την είσοδο ιόντων, τα οποία με τη σειρά τους είτε διεγείρουν (ενεργοποιούν) κινάσες σερίνης-θρεονίνης που μεσολαβούν στη φωσφορυλίωση ορισμένων τμημάτων η πρωτεΐνη, ή οδηγεί σε εκπόλωση της μεμβράνης. Η μετάδοση σήματος με οποιονδήποτε από τους αναφερόμενους μηχανισμούς συνοδεύεται από επιδράσεις χαρακτηριστικές της δράσης μεμονωμένων ορμονών.

Η ιστορία της μελέτης των δεύτερων αγγελιοφόρων ξεκινά με τις μελέτες των Sutherland et al. μεμβρανικό ένζυμο αδενυλική κυκλάση, η οποία καταλύει τη μετατροπή της ενδοκυτταρικής τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) σε cAMP (Σχήμα 1).

Σχήμα 1. Μετατροπή ATP σε cAMP.

Η ίδια η αδενυλική κυκλάση είναι μια γλυκοπρωτεΐνη με μοριακό βάρος περίπου 150.000 kDa. Η αδενυλική κυκλάση συμμετέχει με ιόντα Mg2+ στο σχηματισμό του cAMP, η συγκέντρωση του οποίου στο κύτταρο είναι περίπου 0,01-1 μg mol/l, ενώ η περιεκτικότητα σε ATP στο κύτταρο φτάνει έως και 1 μg mol/l.

Ο σχηματισμός του cAMP συμβαίνει με τη βοήθεια του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης, το οποίο είναι ένα από τα συστατικά του υποδοχέα. Η αλληλεπίδραση μιας ορμόνης με τον υποδοχέα της πρώτης ομάδας (υποδοχείς με 7 διαμεμβρανικά θραύσματα) περιλαμβάνει τουλάχιστον 3 διαδοχικά στάδια: 1) ενεργοποίηση του υποδοχέα, 2) μετάδοση του ορμονικού σήματος και 3) κυτταρική δράση.

Το πρώτο στάδιο, ή επίπεδο, είναι η αλληλεπίδραση της ορμόνης (συνδέτης) με τον υποδοχέα, η οποία πραγματοποιείται μέσω ιοντικών δεσμών και δεσμών υδρογόνου και υδρόφοβων ενώσεων που περιλαμβάνουν τουλάχιστον 3 μεμβρανικά μόρια της G-πρωτεΐνης ή της ρυθμιστικής πρωτεΐνης, που αποτελείται από -, b- και g- υπομονάδες. Αυτό με τη σειρά του ενεργοποιεί τα συνδεδεμένα με τη μεμβράνη ένζυμα (φωσφολιπάση C, αδενυλική κυκλάση) με τον επακόλουθο σχηματισμό αγγελιοφόρων 3 δευτερολέπτων: τριφωσφορική ινοσιτόλη, διακυλογλυκερόλη και cAMP.

Το σύστημα υποδοχέα αδενυλικής κυκλάσης αποτελείται από 3 συστατικά: τον ίδιο τον υποδοχέα (διεγερτικά και ανασταλτικά μέρη), μια ρυθμιστική πρωτεΐνη με τις α-, β- και g-υπομονάδες της και μια καταλυτική υπομονάδα (η ίδια η αδενυλική κυκλάση), που βρίσκονται στο φυσιολογικό ( δηλ. μη διεγερμένη) κατάσταση διαχωρίζονται μεταξύ τους (Σχήμα 2). Ο υποδοχέας (και τα δύο μέρη του - διεγερτικό και ανασταλτικό) βρίσκεται στο εξωτερικό και η ρυθμιστική μονάδα βρίσκεται στην εσωτερική επιφάνεια της πλασματικής μεμβράνης. Η ρυθμιστική μονάδα, ή πρωτεΐνη G, δεσμεύεται από τη διφωσφορική γουανοσίνη (GDP) απουσία ορμόνης. Η συμπλοκοποίηση της ορμόνης με τον υποδοχέα προκαλεί διάσταση του συμπλέγματος G-πρωτεΐνη-GDP και την αλληλεπίδραση της G-πρωτεΐνης, δηλαδή της α-υπομονάδας της με την τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) και τον ταυτόχρονο σχηματισμό του συμπλέγματος b/g-υπομονάδας, που μπορεί να προκαλέσει ορισμένες βιολογικές επιπτώσεις. Το σύμπλοκο GTP-a-υπομονάδας, όπως έχει ήδη σημειωθεί, ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση και τον επακόλουθο σχηματισμό cAMP. Η τελευταία ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α με αντίστοιχη φωσφορυλίωση διαφόρων πρωτεϊνών, η οποία εκδηλώνεται επίσης με ένα ορισμένο βιολογικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, το ενεργοποιημένο σύμπλοκο GTP-a-υπομονάδας σε ορισμένες περιπτώσεις ρυθμίζει τη διέγερση των καναλιών φωσφολιπάσης C, cGMP, φωσφοδιεστεράσης, Ca2+ και K+ και έχει ανασταλτική δράση στα κανάλια Ca2+ και την αδενυλική κυκλάση.

Σχήμα 2. Ο μηχανισμός δράσης των πρωτεϊνικών ορμονών με ενεργοποίηση του cAMP (επεξηγήσεις στο κείμενο).

RS – υποδοχέας δέσμευσης ορμονών διέγερσης

St – διεγερτική ορμόνη,

Ru – ανασταλτικός υποδοχέας δέσμευσης ορμονών

Το Ug είναι μια ανασταλτική ορμόνη

Ac-αδενυλική κυκλάση,

Gy – ορμονοκατασταλτική πρωτεΐνη,

Το Gc είναι μια ορμονοδιεγερτική πρωτεΐνη.

Ο ρόλος της ορμόνης, επομένως, είναι να αντικαταστήσει το σύμπλεγμα G-protein-GDP με το σύμπλεγμα G-protein-GTP. Η τελευταία ενεργοποιεί την καταλυτική υπομονάδα, μετατρέποντάς την σε κατάσταση με υψηλή συγγένεια για το σύμπλεγμα ATP-Mg2+, το οποίο μετατρέπεται γρήγορα σε cAMP. Ταυτόχρονα με την ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης και το σχηματισμό cAMP, το σύμπλεγμα πρωτεΐνης G-GTP προκαλεί διάσπαση του συμπλέγματος ορμονικού υποδοχέα μειώνοντας τη συγγένεια του υποδοχέα για την ορμόνη.

Το cAMP που προκύπτει ενεργοποιεί με τη σειρά του τις εξαρτώμενες από cAMP πρωτεϊνικές κινάσες. Είναι ένζυμα που πραγματοποιούν φωσφορυλίωση των αντίστοιχων πρωτεϊνών, δηλ. μεταφορά μιας φωσφορικής ομάδας από ΑΤΡ στην υδροξυλομάδα σερίνης, θρεονίνης ή τυροσίνης που περιλαμβάνεται στο μόριο πρωτεΐνης. Οι πρωτεΐνες που φωσφορυλιώνονται με αυτόν τον τρόπο εκτελούν άμεσα τη βιολογική επίδραση της ορμόνης.

Έχει πλέον αποδειχθεί ότι οι ρυθμιστικές πρωτεΐνες αντιπροσωπεύονται από περισσότερες από 50 διαφορετικές πρωτεΐνες ικανές να συμπλέκονται με GTP, οι οποίες διαιρούνται σε G-πρωτεΐνες μικρού μοριακού βάρους (20-25 kDa) και σε υψηλού μοριακού χαρακτήρα πρωτεΐνες G, που αποτελούνται από 3 υπομονάδες (a - c μοριακό βάρος 39-46 kDa, b – 37 kDa και g-υπομονάδα – 8 kDa). Η α-υπομονάδα είναι ουσιαστικά μια GTPάση που υδρολύει την GTP σε GDP και ελεύθερο ανόργανο φωσφορικό. Οι β- και g-υπομονάδες συμμετέχουν στο σχηματισμό του ενεργού συμπλόκου μετά την αλληλεπίδραση του συνδέτη με τον αντίστοιχο υποδοχέα. Απελευθερώνοντας το GDP στις θέσεις δέσμευσής του, η α-υπομονάδα προκαλεί διάσταση και απενεργοποίηση του ενεργού συμπλόκου, αφού η επαναλαμβανόμενη σύνδεση της α-υπομονάδας - GDP με τις β- και g-υπομονάδες επιστρέφει το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης σε την αρχική κατάσταση. Έχει διαπιστωθεί ότι η α-υπομονάδα της G-πρωτεΐνης σε διάφορους ιστούς αντιπροσωπεύεται από μορφές 8, b – 4 και g – 6. Η διάσπαση των υπομονάδων της πρωτεΐνης G στην κυτταρική μεμβράνη μπορεί να οδηγήσει στον ταυτόχρονο σχηματισμό και αλληλεπίδραση διαφόρων σημάτων που έχουν βιολογικά αποτελέσματα άνισης ισχύος και ποιότητας στο τέλος του συστήματος.

Η ίδια η αδενυλική κυκλάση είναι μια γλυκοπρωτεΐνη με μοριακό βάρος 115–150 kDa. Σε διάφορους ιστούς, έχουν εντοπιστεί 6 ισομορφές, οι οποίες αλληλεπιδρούν με τις α-, β- και g-υπομονάδες, καθώς και με την καλμοδουλίνη Ca2+. Σε ορισμένους τύπους υποδοχέων, εκτός από τις ρυθμιστικές διεγερτικές πρωτεΐνες (GS) και τις ρυθμιστικές ανασταλτικές πρωτεΐνες (Ι), έχει εντοπιστεί μια επιπλέον πρωτεΐνη, η τρανντουκίνη.

Ο ρόλος των ρυθμιστικών πρωτεϊνών στη μετάδοση ορμονικών σημάτων είναι μεγάλος· η δομή αυτών των πρωτεϊνών συγκρίνεται με μια «κασέτα» και η ποικιλομορφία της απόκρισης συνδέεται με την υψηλή κινητικότητα της ρυθμιστικής πρωτεΐνης. Έτσι, ορισμένες ορμόνες μπορούν να ενεργοποιηθούν ταυτόχρονα ποικίλους βαθμούςκαι ο Γς και ο Γη. Επιπλέον, η αλληλεπίδραση ορισμένων ορμονών με τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες των υποδοχέων προκαλεί την έκφραση αντίστοιχων πρωτεϊνών που ρυθμίζουν το επίπεδο και τον βαθμό της ορμονικής απόκρισης. Η ενεργοποίηση, όπως φαίνεται παραπάνω, των ρυθμιστικών πρωτεϊνών είναι συνέπεια της διάστασής τους από το σύμπλεγμα ορμονικών υποδοχέων. Σε ορισμένα συστήματα υποδοχέων, αυτή η αλληλεπίδραση περιλαμβάνει έως και 20 ή περισσότερες ρυθμιστικές πρωτεΐνες, οι οποίες, εκτός από τη διέγερση του σχηματισμού cAMP, ενεργοποιούν ταυτόχρονα κανάλια ασβεστίου.

Ορισμένος αριθμός υποδοχέων που ανήκουν στην πρώτη ομάδα, με 7 διαμεμβρανικά θραύσματα, μεσολαβούν στη δράση τους από δευτερογενείς αγγελιοφόρους που σχετίζονται με παράγωγα φωσφατιδυλινοσιτόλης: τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλη. Η τριφωσφορική ινοσιτόλη ελέγχει τις κυτταρικές διεργασίες μέσω της παραγωγής ενδοκυτταρικού ασβεστίου. Αυτό το σύστημα αγγελιοφόρου μπορεί να ενεργοποιηθεί με δύο τρόπους, δηλαδή μέσω ρυθμιστικής πρωτεΐνης ή πρωτεϊνών φωσφοτυροσίνης. Και στις δύο περιπτώσεις, η φωσφολιπάση C ενεργοποιείται περαιτέρω, η οποία υδρολύει το σύστημα πολυφωσφοϊνοσίδης. Αυτό το σύστημα, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, περιλαμβάνει δύο ενδοκυτταρικούς δεύτερους αγγελιοφόρους που σχηματίζονται από μια πολυφωσφοϊνοσίδη μεμβράνης που ονομάζεται φωσφατιδυλινοσιτόλη-4,5-διφωσφορική (PIF2). Η συμπλοκοποίηση της ορμόνης με τον υποδοχέα προκαλεί υδρόλυση της φωσφορυλάσης PIF2, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό των ενδεικνυόμενων αγγελιοφόρων - τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και διακυλογλυκερόλη. Το IP3 προάγει την αύξηση του επιπέδου του ενδοκυττάριου ασβεστίου, κυρίως λόγω της κινητοποίησης του τελευταίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο, όπου εντοπίζεται στα λεγόμενα ασβεστοσώματα, και στη συνέχεια λόγω της εισόδου του εξωκυτταρικού ασβεστίου στο κύτταρο. Η διακυλογλυκερόλη, με τη σειρά της, ενεργοποιεί συγκεκριμένες πρωτεϊνικές κινάσες και, ειδικότερα, την πρωτεϊνική κινάση C. Η τελευταία φωσφορυλιώνει ορισμένα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για το τελικό βιολογικό αποτέλεσμα. Είναι πιθανό η καταστροφή του FIF2, μαζί με την απελευθέρωση δύο αγγελιαφόρων και την αύξηση της περιεκτικότητας σε ενδοκυτταρικό ασβέστιο, να προκαλεί επίσης το σχηματισμό προσταγλανδινών, οι οποίες είναι πιθανοί διεγέρτες του cAMP.

Αυτό το σύστημα μεσολαβεί στη δράση ορμονών όπως η ισταμίνη, η σεροτονίνη, οι προσταγλανδίνες, η βαζοπρεσσίνη, η χολοκυστοκινίνη, η σωματολιμπερίνη, η ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης, η ωκυτοκίνη, η παραθυρεοειδική ορμόνη, το νευροπεπτίδιο Υ, η ουσία P, η αγγειοτενσίνη II, οι κατεχολαμίνες που δρουν μέσω των α1-ενεργών υποδοχέων.

Η ομάδα ενζύμων φωσφολιπάση C περιλαμβάνει έως και 16 ισομορφές, οι οποίες με τη σειρά τους χωρίζονται σε β-, g- και d-φωσφολιπάση C. Έχει αποδειχθεί ότι η β-φωσφολιπάση C αλληλεπιδρά με ρυθμιστικές πρωτεΐνες και η g-φωσφολιπάση C με κινάσες τυροσίνης .

Η τριφωσφορική ινοσιτόλη δρα μέσω των δικών της ειδικών τετραμερών υποδοχέων με μοριακό βάρος 4x313 kDa. Μετά τη συμπλοκοποίηση με έναν τέτοιο υποδοχέα, εντοπίστηκαν οι λεγόμενοι «μεγάλοι» υποδοχείς τριφωσφορικής ινοσιτόλης ή υποδοχείς ρυανοδίνης, οι οποίοι επίσης ανήκουν σε τετραμερή και έχουν μοριακό βάρος 4x565 kDa. Είναι πιθανό ότι οι ενδοκυτταρικοί δίαυλοι ασβεστίου των υποδοχέων ρυανοδίνης ρυθμίζονται από έναν νέο δεύτερο αγγελιοφόρο, την cADP-ριβόζη (L. Meszaros et al., 1993). Ο σχηματισμός αυτού του αγγελιοφόρου διαμεσολαβείται από το cGMP και το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), το οποίο ενεργοποιεί την κυτταροπλασματική γουανυλική κυκλάση. Έτσι, το μονοξείδιο του αζώτου μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα από τα στοιχεία στη μετάδοση της ορμονικής δράσης με τη συμμετοχή ιόντων ασβεστίου.

Όπως είναι γνωστό, το ασβέστιο βρίσκεται μέσα στο κύτταρο σε κατάσταση δεσμευμένη με πρωτεΐνη και σε ελεύθερη μορφήστο εξωκυττάριο υγρό. Έχουν αναγνωριστεί ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες που δεσμεύουν το ασβέστιο, όπως η καλρετικουλίνη και η καλσεκεστρίνη. Το ενδοκυτταρικό ελεύθερο ασβέστιο, το οποίο δρα ως δεύτερος αγγελιοφόρος, προέρχεται από το εξωκυττάριο υγρό μέσω διαύλων ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη πλάσματος ή απελευθερώνεται ενδοκυτταρικά από τη δέσμευση των πρωτεϊνών. Το ενδοκυτταρικό ελεύθερο ασβέστιο επηρεάζει τις αντίστοιχες κινάσες φωσφορυλάσης μόνο όταν συνδέεται με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη καλμοδουλίνη (Σχήμα 3).

Σχήμα 3. Ο μηχανισμός δράσης των πρωτεϊνικών ορμονών μέσω του CA2+ (επεξηγήσεις στο κείμενο) P – υποδοχέας; G – ορμόνη; Η πρωτεΐνη Ca+ είναι ενδοκυτταρικό ασβέστιο σε μορφή δεσμευμένη σε πρωτεΐνες.

Η καλμοδουλίνη, μια πρωτεΐνη υποδοχέα με υψηλή συγγένεια για το ασβέστιο, αποτελείται από 148 υπολείμματα αμινοξέων και υπάρχει σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα. Το μοριακό του βάρος (mol.m.) είναι 17.000 kDa, κάθε μόριο έχει 4 υποδοχείς για τη δέσμευση ασβεστίου.

Σε κατάσταση λειτουργικής ηρεμίας, η συγκέντρωση του ελεύθερου ασβεστίου στο εξωκυττάριο υγρό είναι υψηλότερη από ό,τι στο εσωτερικό του κυττάρου, λόγω της λειτουργίας της αντλίας ασβεστίου (ATPase) και της μεταφοράς του ασβεστίου από το κύτταρο στο μεσοκυττάριο υγρό. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η καλμοδουλίνη είναι σε ανενεργή μορφή. Η συμπλοκοποίηση της ορμόνης με τον υποδοχέα οδηγεί σε αύξηση του ενδοκυτταρικού επιπέδου του ελεύθερου ασβεστίου, το οποίο συνδέεται με την καλμοδουλίνη, τη μετατρέπει σε ενεργή μορφή και επηρεάζει τις ευαίσθητες στο ασβέστιο πρωτεΐνες ή ένζυμα που είναι υπεύθυνα για την αντίστοιχη βιολογική επίδραση της ορμόνης.

Το αυξημένο επίπεδο ενδοκυττάριου ασβεστίου στη συνέχεια διεγείρει την αντλία ασβεστίου, η οποία «αντλάει» ελεύθερο ασβέστιο στο μεσοκυττάριο υγρό, μειώνει το επίπεδό του στο κύτταρο, με αποτέλεσμα η καλμοδουλίνη να γίνεται ανενεργή και να αποκαθίσταται η κατάσταση λειτουργικής ανάπαυσης στο κύτταρο. Η καλμοδουλίνη επηρεάζει επίσης αδενυλική κυκλάση, γουανυλική κυκλάση, φωσφοδιεστεράση, κινάση φωσφορυλάσης, κινάση μυοσίνης, φωσφολιπάση A2, Ca2+- και Mg2+-ATPase, διεγείρει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, φωσφορυλίωση πρωτεϊνών μεμβράνης. Αλλάζοντας τη μεταφορά ασβεστίου, το επίπεδο και τη δραστηριότητα των κυκλικών νουκλεοτιδίων και έμμεσα τον μεταβολισμό του γλυκογόνου, η καλμοδουλίνη εμπλέκεται στις εκκριτικές και άλλες λειτουργικές διεργασίες που συμβαίνουν στο κύτταρο. Είναι ένα δυναμικό συστατικό της μιτωτικής συσκευής, ρυθμίζει τον πολυμερισμό του συστήματος μικροσωληναρίων-λαχνών, τη σύνθεση της ακτομυοσίνης και την ενεργοποίηση των μεμβρανών «αντλίας» ασβεστίου. Calmodulin - ανάλογο μυϊκή πρωτεΐνητροπονίνη C, η οποία, δεσμεύοντας το ασβέστιο, σχηματίζει ένα σύμπλεγμα ακτίνης και μυοσίνης, και επίσης ενεργοποιεί την ΑΤΡάση της μυοσίνης, η οποία είναι απαραίτητη για την επαναλαμβανόμενη αλληλεπίδραση ακτίνης και μυοσίνης.

Το σύμπλεγμα Ca2+-καλμοδουλίνης ενεργοποιεί την εξαρτώμενη από Ca2+-καλμοδουλίνη πρωτεϊνική κινάση, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη μετάδοση νευρικών σημάτων (σύνθεση και απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών), στη διέγερση ή αναστολή της φωσφολιπάσης Α2 και ενεργοποιεί μια ειδική πρωτεϊνική φωσφατάση σερίνης-θρεονίνης. ονομάζεται καλσινευρίνη, η οποία μεσολαβεί στη δράση του υποδοχέα των Τ-κυττάρων στα Τ-λεμφοκύτταρα.

Οι εξαρτώμενες από την καλμοδουλίνη πρωτεϊνικές κινάσες χωρίζονται σε δύο ομάδες: τις πολυλειτουργικές, οι οποίες είναι καλά χαρακτηρισμένες και τις ειδικές ή «ειδικού σκοπού». Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει αυτές όπως η πρωτεϊνική κινάση Α, η οποία μεσολαβεί στη φωσφορυλίωση πολλών ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών. Οι πρωτεϊνικές κινάσες «ειδικού σκοπού» φωσφορυλιώνουν ορισμένα υποστρώματα, όπως η κινάση ελαφριάς αλυσίδας μυοσίνης, η κινάση φωσφορυλάσης κ.λπ.

Η πρωτεϊνική κινάση C αντιπροσωπεύεται από διάφορες ισομορφές (mol. wt. από 67 έως 83 kDa), οι οποίες κωδικοποιούνται από 10 διαφορετικά γονίδια. Η κλασική πρωτεϊνική κινάση C περιλαμβάνει 4 διαφορετικές ισομορφές (a-, b1-, b2- και g-ισομορφές). 4 άλλες πρωτεϊνικές ισομορφές (δέλτα, - έψιλον, - πι και ωμέγα) και 2 άτυπες μορφές πρωτεΐνης.

Οι κλασικές πρωτεϊνικές κινάσες ενεργοποιούνται από ασβέστιο και διακυλογλυκερόλη, νέες πρωτεϊνικές κινάσες από διακυλογλυκερόλη και εστέρες φορβόλης και μία από τις άτυπες πρωτεϊνικές κινάσες δεν ανταποκρίνεται σε κανέναν από αυτούς τους ενεργοποιητές, αλλά απαιτεί την παρουσία φωσφατιδυλοσερίνης για τη δράση της.

Σημειώθηκε παραπάνω ότι οι ορμόνες, οι υποδοχείς των οποίων έχουν 7 διαμεμβρανικά θραύσματα, μετά τον σχηματισμό του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα συνδέονται με πρωτεΐνες G, οι οποίες έχουν μικρό μοριακό βάρος (20-25 kDa) και αποδίδουν διαφορετική λειτουργία. Οι πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με τον υποδοχέα της κινάσης τυροσίνης ονομάζονται πρωτεΐνες ras και οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μεταφορά κυστιδίων ονομάζονται πρωτεΐνες ραβδιού. Η ενεργοποιημένη μορφή είναι μια πρωτεΐνη G συμπλεγμένη με GTP. η ανενεργή μορφή της πρωτεΐνης ras είναι συνέπεια της συμπλοκοποίησης της με το ΑΕΠ. Η πρωτεΐνη απελευθέρωσης νουκλεοτιδίων γουανίνης εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της πρωτεΐνης ras και η διαδικασία αδρανοποίησης πραγματοποιείται με υδρόλυση της GTP υπό την επίδραση της GTPase. Η ενεργοποίηση της πρωτεΐνης ras, με τη σειρά της, μέσω της φωσφολιπάσης C διεγείρει το σχηματισμό δευτερογενών αγγελιοφόρων: τριφωσφορική ινοσιτόλη και διακυλογλυκερόλη. Οι πρωτεΐνες Ras περιγράφηκαν αρχικά ως ογκογονίδια (A.G. Gilman, 1987), αφού αυξημένη έκφραση ή μετάλλαξη αυτών των πρωτεϊνών ανιχνεύθηκε σε κακοήθη νεοπλάσματα. Κανονικά, οι πρωτεΐνες ras εμπλέκονται σε διάφορες ρυθμιστικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης.

Ορισμένες πρωτεϊνικές ορμόνες (ινσουλίνη, IGF I, κ.λπ.) εκτελούν την αρχική τους δράση ενεργοποίησης του υποδοχέα μέσω μιας ορμονοευαίσθητης κινάσης τυροσίνης. Η δέσμευση της ορμόνης στον υποδοχέα οδηγεί σε διαμορφωτικές αλλαγές ή διμερισμό, που προκαλεί ενεργοποίηση της κινάσης τυροσίνης και επακόλουθη αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα. Μετά την αλληλεπίδραση των ορμονικών υποδοχέων, η αυτοφωσφορυλίωση ενισχύει τόσο τη δραστηριότητα της κινάσης της τυροσίνης στο άλλο διμερές όσο και τη φωσφορυλίωση των ενδοκυτταρικών υποστρωμάτων. Η υποδοχέας τυροσινοκινάση είναι ένα αλλοστερικό ένζυμο στο οποίο η εξωκυτταρική περιοχή είναι η ρυθμιστική υπομονάδα και η ενδοκυτταρική (κυτταροπλασματική) περιοχή είναι η καταλυτική υπομονάδα. Η ενεργοποίηση ή η φωσφορυλίωση της κινάσης τυροσίνης λαμβάνει χώρα μέσω της δέσμευσης σε έναν προσαρμογέα ή πρωτεΐνη SH2, που αποτελείται από δύο τομείς SH2 και έναν τομέα SH3. Οι περιοχές SH2 δεσμεύουν ειδικούς υποδοχείς κινάσης τυροσίνης φωσφοτυροσίνες και οι περιοχές SH3 δεσμεύουν ένζυμα ή μόρια σηματοδότησης. Οι φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες (φωσφοτυροσίνες) συντομεύονται από 4 αμινοξέα, γεγονός που καθορίζει την ειδική δέσμευσή τους υψηλής συγγένειας με τις περιοχές SH2.

Τα σύμπλοκα (πεπτίδια φωσφοτυροσίνης – τομείς SH2) καθορίζουν την εκλεκτικότητα της μετάδοσης ορμονικού σήματος. Το τελικό αποτέλεσμα της μετάδοσης ορμονικού σήματος εξαρτάται από δύο αντιδράσεις - φωσφορυλίωση και αποφωσφορυλίωση. Η πρώτη αντίδραση είναι υπό τον έλεγχο διαφόρων κινασών τυροσίνης, η δεύτερη - φωσφατάσες φωσφοτυροσίνης. Μέχρι σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερες από 10 διαμεμβρανικές φωσφοτυροσινικές φωσφατάσες, οι οποίες χωρίζονται σε 2 ομάδες: α) μεγάλες διαμεμβρανικές πρωτεΐνες/τενδικές περιοχές και β) μικρά ενδοκυτταρικά ένζυμα με μία μόνο καταλυτική περιοχή.

Τα ενδοκυτταρικά θραύσματα φωσφατάσης φωσφοτυροσίνης είναι πολύ διαφορετικά. Η λειτουργία των φωσφατασών φωσφοτυροσίνης της περιοχής SH2 (τύποι Ι και II) πιστεύεται ότι είναι η μείωση του σήματος αποφωσφορυλιώνοντας θέσεις φωσφορυλίωσης στον υποδοχέα κινάσης τυροσίνης ή η ενίσχυση του σήματος μέσω της δέσμευσης πρωτεϊνών σηματοδότησης φωσφορυλίωσης τυροσίνης σε μία ή και στις δύο περιοχές SH2 καθώς και μεταγωγή σήματος μέσω της αλληλεπίδρασης μιας πρωτεΐνης SH2 με μια άλλη πρωτεΐνη ή αδρανοποίησης με τη διαδικασία αποφωσφορυλίωσης φωσφορυλιωμένων δευτερογενών αγγελιοφόρων μορίων τυροσίνης, όπως η φωσφολιπάση C-g ή η src-τυροσινοκινάση.

Σε ορισμένες ορμόνες, η μετάδοση ορμονικού σήματος πραγματοποιείται με φωσφορυλίωση των υπολειμμάτων αμινοξέων τυροσίνη, καθώς και σερίνης ή θρεονίνης. Χαρακτηριστικός από αυτή την άποψη είναι ο υποδοχέας ινσουλίνης, στον οποίο μπορεί να συμβεί φωσφορυλίωση τόσο της τυροσίνης όσο και της σερίνης και η φωσφορυλίωση της σερίνης συνοδεύεται από μείωση της βιολογικής επίδρασης της ινσουλίνης. Η λειτουργική σημασία της ταυτόχρονης φωσφορυλίωσης αρκετών υπολειμμάτων αμινοξέων του υποδοχέα κινάσης τυροσίνης δεν είναι απολύτως σαφής. Ωστόσο, αυτό επιτυγχάνει τη διαμόρφωση του ορμονικού σήματος, το οποίο αναφέρεται σχηματικά ως το δεύτερο επίπεδο των μηχανισμών σηματοδότησης του υποδοχέα. Αυτό το επίπεδο χαρακτηρίζεται από την ενεργοποίηση πολλών πρωτεϊνικών κινασών και φωσφατάσης (όπως πρωτεϊνική κινάση C, εξαρτώμενη από cAMP πρωτεϊνική κινάση, εξαρτώμενη από cGMP πρωτεϊνική κινάση, εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη κινάση πρωτεΐνης, κ.λπ.), οι οποίες πραγματοποιούν φωσφορυλίωση ή αποφωσφορυλίωση της σερίνης, υπολείμματα τυροσίνης ή θρεονίνης, που προκαλεί αντίστοιχες διαμορφωτικές αλλαγές, απαραίτητες για την εκδήλωση της βιολογικής δραστηριότητας.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ένζυμα όπως φωσφορυλάση, κινάση, κινάση καζεΐνης II, κινάση ακετυλο-CoA καρβοξυλάσης, τριγλυκεριδική λιπάση, φωσφορυλάση γλυκογόνου, πρωτεϊνική φωσφατάση Ι, κιτρική λυάση ATP ενεργοποιούνται με τη διαδικασία της φωσφορυλίωσης της φωσφορυλάσης και της γλυκογονασης, και, Η πυροσταφυλική κινάση ενεργοποιείται με τη διαδικασία της αποφωσφορυλίωσης.

Το τρίτο επίπεδο ρυθμιστικών μηχανισμών σηματοδότησης στη δράση των ορμονών χαρακτηρίζεται από αντίστοιχη απόκριση σε κυτταρικό επίπεδο και εκδηλώνεται με αλλαγές στο μεταβολισμό, τη βιοσύνθεση, την έκκριση, την ανάπτυξη ή τη διαφοροποίηση. Αυτό περιλαμβάνει τις διαδικασίες μεταφοράς διαφόρων ουσιών μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, πρωτεϊνοσύνθεση, διέγερση της ριβοσωμικής μετάφρασης, ενεργοποίηση του μικρολαχνικού σωληναριακού συστήματος και μετατόπιση εκκριτικών κόκκων στην κυτταρική μεμβράνη. Έτσι, η ενεργοποίηση της μεταφοράς αμινοξέων και γλυκόζης μέσω της κυτταρικής μεμβράνης πραγματοποιείται από τις αντίστοιχες μεταφορικές πρωτεΐνες 5-15 λεπτά μετά την έναρξη της δράσης ορμονών όπως η αυξητική ορμόνη και η ινσουλίνη. Υπάρχουν 5 πρωτεΐνες μεταφορείς για τα αμινοξέα και 7 για τη γλυκόζη, 2 από τις οποίες ανήκουν σε συμμεταφορείς ή συμμεταφορείς νατρίου-γλυκόζης.

Οι δεύτεροι αγγελιοφόροι της ορμόνης επηρεάζουν την έκφραση των γονιδίων τροποποιώντας τις διαδικασίες μεταγραφής. Έτσι, το cAMP ρυθμίζει τον ρυθμό μεταγραφής ενός αριθμού γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση ορμονών. Αυτή η δράση διαμεσολαβείται από την πρωτεΐνη ενεργοποίησης του στοιχείου απόκρισης cAMP (CREB). Η τελευταία πρωτεΐνη (CREB) συμπλέκεται με συγκεκριμένες περιοχές του DNA, αποτελώντας γενικό μεταγραφικό παράγοντα.

Πολλές ορμόνες που αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που βρίσκονται στην πλασματική μεμβράνη, μετά τον σχηματισμό ενός συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα, υφίστανται μια διαδικασία εσωτερίκευσης, ή ενδοκυττάρωσης, δηλ. μετατόπιση ή μεταφορά του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα στο κύτταρο. Αυτή η διαδικασία συμβαίνει σε δομές που ονομάζονται «επικαλυμμένα κοιλώματα», που βρίσκονται στην εσωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, επενδεδυμένη με την πρωτεΐνη κλαθρίνη. Τα σύμπλοκα ορμόνης-υποδοχέα που συσσωματώνονται με αυτόν τον τρόπο, τα οποία εντοπίζονται σε «επικαλυμμένα λάκκους», στη συνέχεια εσωτερικεύονται με εισβολή της κυτταρικής μεμβράνης (ένας μηχανισμός πολύ παρόμοιος με τη διαδικασία της φαγοκυττάρωσης), μετατρέποντας σε κυστίδια (ενδοσώματα ή υποδοχείς) και τα τελευταία μετατοπίζονται στο κελί.

Κατά τη μετατόπιση, το ενδοσώμα υφίσταται μια διαδικασία οξίνισης (παρόμοια με αυτή που συμβαίνει στα λυσοσώματα), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αποικοδόμηση του συνδέτη (ορμόνη) ή διάσπαση του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα. Στην τελευταία περίπτωση, ο απελευθερωμένος υποδοχέας επιστρέφει στην κυτταρική μεμβράνη, όπου αλληλεπιδρά ξανά με την ορμόνη. Η διαδικασία εμβάπτισης του υποδοχέα μαζί με την ορμόνη στο κύτταρο και η επιστροφή του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη ονομάζεται διαδικασία ανακύκλωσης του υποδοχέα. Κατά την περίοδο λειτουργίας του υποδοχέα (ο χρόνος ημιζωής του υποδοχέα κυμαίνεται από αρκετές έως 24 ώρες ή περισσότερο), καταφέρνει να πραγματοποιήσει από 50 έως 150 τέτοιους κύκλους «σαΐτας». Η διαδικασία της ενδοκυττάρωσης αποτελεί αναπόσπαστο ή πρόσθετο μέρος του μηχανισμού σηματοδότησης των υποδοχέων στη δράση των ορμονών.

Επιπλέον, μέσω της διαδικασίας εσωτερίκευσης, οι πρωτεϊνικές ορμόνες αποικοδομούνται (στα λυσοσώματα) και η κυτταρική απευαισθητοποίηση (μειωμένη κυτταρική ευαισθησία στην ορμόνη) μειώνοντας τον αριθμό των υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη. Έχει διαπιστωθεί ότι η μοίρα του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα μετά τη διαδικασία της ενδοκυττάρωσης είναι διαφορετική. Για τις περισσότερες ορμόνες (FSH, LH, ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη, ινσουλίνη, IGF 1 και 2, γλυκαγόνη, σωματοστατίνη, ερυθροποιητίνη, VIP, λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας), τα ενδοσώματα μέσα στο κύτταρο υφίστανται διάσταση. Ο απελευθερωμένος υποδοχέας επιστρέφει στην κυτταρική μεμβράνη και η ορμόνη υφίσταται μια διαδικασία αποικοδόμησης στη λυσοσωμική συσκευή του κυττάρου.

Για άλλες ορμόνες (GH, ιντερλευκίνη-2, επιδερμικοί, νευρικοί και αιμοπεταλιακοί αυξητικοί παράγοντες), μετά τη διάσπαση των ενδοσωμάτων, ο υποδοχέας και η αντίστοιχη ορμόνη υποβάλλονται σε διαδικασία αποικοδόμησης στα λυσοσώματα.

Ορισμένες ορμόνες (τρανσφερίνη, πρωτεΐνες που περιέχουν 6-φωσφορική μαννόζη και ένα μικρό μέρος ινσουλίνης, GH σε ορισμένους ιστούς στόχους) μετά τη διάσπαση των ενδοσωμάτων επιστρέφουν, όπως και οι υποδοχείς τους, στην κυτταρική μεμβράνη. Παρά το γεγονός ότι οι ορμόνες που αναφέρονται υφίστανται μια διαδικασία εσωτερίκευσης, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με την άμεση ενδοκυτταρική δράση της πρωτεϊνικής ορμόνης ή του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα της.

Οι υποδοχείς για τις ορμόνες των επινεφριδίων, τις ορμόνες του φύλου, την καλσιτριόλη, το ρετινοϊκό οξύ και τις ορμόνες του θυρεοειδούς εντοπίζονται ενδοκυτταρικά. Οι ορμόνες που αναφέρονται είναι λιπόφιλες, μεταφέρονται με πρωτεΐνες του αίματος και έχουν μια μακρά περίοδοΗ ημιζωή και η δράση τους διαμεσολαβούνται από ένα σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα, το οποίο, δεσμεύοντας σε συγκεκριμένες περιοχές του DNA, ενεργοποιεί ή αδρανοποιεί συγκεκριμένα γονίδια.

Η δέσμευση μιας ορμόνης σε έναν υποδοχέα οδηγεί σε αλλαγές στις φυσικοχημικές ιδιότητες του τελευταίου και αυτή η διαδικασία ονομάζεται ενεργοποίηση ή μετασχηματισμός του υποδοχέα. Μια μελέτη του μετασχηματισμού των υποδοχέων in vitro έδειξε ότι οι συνθήκες θερμοκρασίας, η παρουσία ηπαρίνης, ATP και άλλων συστατικών στο μέσο επώασης αλλάζουν τον ρυθμό αυτής της διαδικασίας.

Οι μη μετασχηματισμένοι υποδοχείς είναι μια πρωτεΐνη με μοριακή μάζα 90 kDa, η οποία είναι πανομοιότυπη με την πρωτεΐνη σοκ ή θερμοκρασίας με την ίδια μοριακή μάζα (M. Catell et al., 1985). Η τελευταία πρωτεΐνη βρίσκεται στις α- και β-ισόμορφες, οι οποίες κωδικοποιούνται από διαφορετικά γονίδια. Παρόμοια κατάσταση παρατηρείται και όσον αφορά τις στεροειδείς ορμόνες.

Εκτός από την πρωτεΐνη στρες με μολ. m. 90 kDa, μια πρωτεΐνη με mol. m. 59 kDa (Μ. Lebean et al., 1992), που ονομάζεται ανοσοφιλίνη, η οποία δεν σχετίζεται άμεσα με τον υποδοχέα στεροειδούς ορμόνης, αλλά σχηματίζει σύμπλοκα με την πρωτεΐνη mol. μ. 90 kDa. Η λειτουργία της πρωτεΐνης ανοσοφιλίνης δεν είναι καλά κατανοητή, αν και ο ρόλος της στη ρύθμιση της λειτουργίας του υποδοχέα στεροειδούς ορμόνης έχει αποδειχθεί, καθώς δεσμεύει ανοσοκατασταλτικές ουσίες (για παράδειγμα, ραπαμυκίνη και FK 506).

Οι στεροειδείς ορμόνες μεταφέρονται στο αίμα σε κατάσταση δεσμευμένη με πρωτεΐνες και μόνο ένα μικρό μέρος τους είναι σε ελεύθερη μορφή. Η ορμόνη, η οποία είναι σε ελεύθερη μορφή, είναι σε θέση να αλληλεπιδράσει με την κυτταρική μεμβράνη και να περάσει μέσω αυτής στο κυτταρόπλασμα, όπου συνδέεται με έναν κυτταροπλασματικό υποδοχέα, ο οποίος είναι εξαιρετικά ειδικός. Για παράδειγμα, πρωτεΐνες υποδοχέα που δεσμεύουν μόνο γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες ή οιστρογόνα έχουν απομονωθεί από ηπατοκύτταρα. Επί του παρόντος, έχουν αναγνωριστεί υποδοχείς για την οιστραδιόλη, τα ανδρογόνα, την προγεστερόνη, τα γλυκοκορτικοειδή, τα ορυκτοκορτικοειδή, τη βιταμίνη D, τις ορμόνες του θυρεοειδούς, καθώς και το ρετινοϊκό οξύ και ορισμένες άλλες ενώσεις (υποδοχέας edikson, υποδοχέας διοξίνης, υποδοχέας πολλαπλασιαστικού οξέος υπεροξισώματος για υποδοχέας ενεργοποιητή υποδοχέα Xretinoic και επιπλέον ) . Η συγκέντρωση των υποδοχέων στους αντίστοιχους ιστούς στόχους είναι 103 έως 5 104 ανά κύτταρο.

Οι υποδοχείς στεροειδών ορμονών έχουν 4 τομείς: την αμινοτελική περιοχή, η οποία έχει σημαντικές διαφορές στους υποδοχείς για τις ορμόνες που αναφέρονται και αποτελείται από 100-600 υπολείμματα αμινοξέων. Τομέας δέσμευσης DNA, που αποτελείται από περίπου 70 υπολείμματα αμινοξέων. μια περιοχή δέσμευσης ορμονών με περίπου 250 αμινοξέα και μια καρβοξυ-τερματική περιοχή. Όπως σημειώθηκε, η αμινοτελική περιοχή έχει τις μεγαλύτερες διαφορές τόσο στο σχήμα όσο και στην αλληλουχία αμινοξέων. Αποτελείται από 100-600 αμινοξέα και το μικρότερο μέγεθός του βρίσκεται στον υποδοχέα της θυρεοειδικής ορμόνης και το μεγαλύτερο του μέγεθος βρίσκεται στον υποδοχέα της γλυκοκορτικοειδούς ορμόνης. Αυτή η περιοχή καθορίζει τα χαρακτηριστικά της απόκρισης του υποδοχέα και στα περισσότερα είδη είναι εξαιρετικά φωσφορυλιωμένη, αν και δεν υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ του βαθμού φωσφορυλίωσης και της βιολογικής απόκρισης.

Η περιοχή δέσμευσης DNA χαρακτηρίζεται από 3 εσώνια, δύο από τα οποία έχουν τα λεγόμενα «δάκτυλα ψευδάργυρου» ή δομές που περιέχουν ιόντα ψευδαργύρου με 4 γέφυρες κυστεΐνης. Τα «δάχτυλα ψευδάργυρου» εμπλέκονται στην ειδική σύνδεση της ορμόνης με το DNA . Η περιοχή δέσμευσης DNA περιέχει μια μικρή περιοχή για ειδική δέσμευση πυρηνικών υποδοχέων, που ονομάζονται «στοιχεία απόκρισης ορμονών», η οποία ρυθμίζει την έναρξη της μεταγραφής. Αυτή η περιοχή βρίσκεται μέσα σε ένα άλλο θραύσμα 250 νουκλεοτιδίων που είναι υπεύθυνα για την έναρξη της μεταγραφής. Η περιοχή δέσμευσης DNA έχει τη μεγαλύτερη δομική σταθερότητα από όλους τους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς.

Η ορμονοδεσμευτική περιοχή εμπλέκεται στη δέσμευση ορμονών, καθώς και στις διαδικασίες διμερισμού και ρύθμισης της λειτουργίας άλλων περιοχών. Βρίσκεται απευθείας δίπλα στον τομέα δέσμευσης DNA.

Η καρβοξυτελική περιοχή εμπλέκεται επίσης σε διαδικασίες ετεροδιμερισμού και αλληλεπιδρά με διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των εγγύς πρωτεϊνικών προαγωγών.

Μαζί με αυτό, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα στεροειδή δεσμεύονται πρώτα από συγκεκριμένες πρωτεΐνες κυτταρικής μεμβράνης, οι οποίες τα μεταφέρουν στον κυτταροπλασματικό υποδοχέα ή, παρακάμπτοντάς τον, απευθείας στους πυρηνικούς υποδοχείς. Ο κυτταροπλασματικός υποδοχέας αποτελείται από δύο υπομονάδες. Στον πυρήνα του κυττάρου, η υπομονάδα Α, αλληλεπιδρώντας με το DNA, πυροδοτεί (ξεκινά) τη διαδικασία μεταγραφής και η υπομονάδα Β συνδέεται με πρωτεΐνες μη ιστόνης. Η επίδραση των στεροειδών ορμονών δεν εμφανίζεται αμέσως, αλλά μετά από ορισμένο χρόνο, ο οποίος είναι απαραίτητος για τον σχηματισμό του RNA και την επακόλουθη σύνθεση μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης.

Οι θυρεοειδικές ορμόνες (θυροξίνη-Τ4 και τριιωδοθυρονίνη-Τ3), όπως και οι στεροειδείς ορμόνες, διαχέονται εύκολα μέσω της λιπιδικής κυτταρικής μεμβράνης και δεσμεύονται από ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες. Σύμφωνα με άλλα δεδομένα, οι θυρεοειδικές ορμόνες αλληλεπιδρούν πρώτα με τον υποδοχέα της πλασματικής μεμβράνης, όπου συμπλέκονται με πρωτεΐνες, σχηματίζοντας τη λεγόμενη ενδοκυτταρική δεξαμενή θυρεοειδικών ορμονών. Η βιολογική δράση πραγματοποιείται κυρίως από την Τ3, ενώ η Τ4 αποϊωδώνεται σε Τ3, η οποία συνδέεται με έναν κυτταροπλασματικό υποδοχέα. Εάν το στεροειδές κυτταροπλασματικό σύμπλεγμα μετατοπιστεί στον πυρήνα του κυττάρου, το κυτταροπλασματικό σύμπλεγμα του θυρεοειδούς πρώτα διασπάται και η Τ3 δεσμεύεται άμεσα από πυρηνικούς υποδοχείς που έχουν υψηλή συγγένεια με αυτό. Επιπλέον, υποδοχείς Τ3 υψηλής συγγένειας βρίσκονται επίσης στα μιτοχόνδρια. Πιστεύεται ότι η θερμιδογόνος δράση των θυρεοειδικών ορμονών εμφανίζεται στα μιτοχόνδρια μέσω της δημιουργίας νέου ATP, ο σχηματισμός του οποίου χρησιμοποιεί διφωσφορική αδενοσίνη (ADP).

Οι θυρεοειδικές ορμόνες ρυθμίζουν την πρωτεϊνική σύνθεση σε μεταγραφικό επίπεδο και αυτό το αποτέλεσμα, ανιχνεύσιμο μετά από 12-24 ώρες, μπορεί να αποκλειστεί με την εισαγωγή αναστολέων σύνθεσης RNA. Εκτός από την ενδοκυτταρική δράση, οι θυρεοειδικές ορμόνες διεγείρουν τη μεταφορά γλυκόζης και αμινοξέων μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, επηρεάζοντας άμεσα τη δραστηριότητα ορισμένων ενζύμων που εντοπίζονται σε αυτήν.

Έτσι, η ειδική επίδραση της ορμόνης εμφανίζεται μόνο αφού συμπλεγθεί με τον αντίστοιχο υποδοχέα. Ως αποτέλεσμα των διαδικασιών αναγνώρισης, συμπλοκοποίησης και ενεργοποίησης του υποδοχέα, ο τελευταίος δημιουργεί έναν αριθμό δευτερευόντων αγγελιοφόρων που προκαλούν μια διαδοχική αλυσίδα αλληλεπιδράσεων μετά τον υποδοχέα, που τελειώνει με την εκδήλωση της ειδικής βιολογικής επίδρασης της ορμόνης.

Επομένως, η βιολογική επίδραση της ορμόνης εξαρτάται όχι μόνο από την περιεκτικότητά της στο αίμα, αλλά και από τον αριθμό και τη λειτουργική κατάσταση των υποδοχέων, καθώς και από το επίπεδο λειτουργίας του μετα-υποδοχέα μηχανισμού.

Ο αριθμός των κυτταρικών υποδοχέων, όπως και άλλα κυτταρικά συστατικά, αλλάζει συνεχώς, αντανακλώντας τις διαδικασίες σύνθεσης και αποδόμησής τους. Ο κύριος ρόλος στη ρύθμιση του αριθμού των υποδοχέων ανήκει στις ορμόνες. Υπάρχει αντίστροφη σχέση μεταξύ του επιπέδου των ορμονών στο μεσοκυττάριο υγρό και του αριθμού των υποδοχέων. Για παράδειγμα, η συγκέντρωση της ορμόνης στο αίμα και στο μεσοκυττάριο υγρό είναι πολύ χαμηλή και ανέρχεται σε 1014-109 Μ, η οποία είναι σημαντικά χαμηλότερη από τη συγκέντρωση των αμινοξέων και άλλων διαφόρων πεπτιδίων (105-103 Μ). Ο αριθμός των υποδοχέων είναι υψηλότερος και ανέρχεται σε 1010-108 Μ, με περίπου 1014-1010 Μ στην πλασματική μεμβράνη και το ενδοκυτταρικό επίπεδο των δεύτερων αγγελιοφόρων είναι ελαφρώς υψηλότερο - 108-106 Μ. Ο απόλυτος αριθμός θέσεων υποδοχέα στο κύτταρο Η μεμβράνη κυμαίνεται από αρκετές εκατοντάδες έως 100.000.

Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι οι υποδοχείς έχουν τη χαρακτηριστική ιδιότητα να ενισχύουν τη δράση μιας ορμόνης όχι μόνο μέσω των περιγραφόμενων μηχανισμών, αλλά και μέσω της λεγόμενης «μη γραμμικής δέσμευσης». Ένα άλλο χαρακτηριστικό γνώρισμα είναι ότι η μεγαλύτερη ορμονική επίδραση δεν σημαίνει τη μεγαλύτερη δέσμευση της ορμόνης με τους υποδοχείς. Για παράδειγμα, η μέγιστη διέγερση της μεταφοράς γλυκόζης στα λιποκύτταρα από την ινσουλίνη παρατηρείται όταν η ορμόνη δεσμεύει μόνο το 2% των υποδοχέων ινσουλίνης (J. Gliemann et al., 1975). Οι ίδιες σχέσεις έχουν εδραιωθεί για την ACTH, τις γοναδοτροπίνες και άλλες ορμόνες (M.L. Dufau et al., 1988). Αυτό εξηγείται από δύο φαινόμενα: τη «μη γραμμική δέσμευση» και την παρουσία των λεγόμενων «υποδοχέων εφεδρείας». Με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, αλλά η ενίσχυση ή η ενίσχυση της δράσης της ορμόνης, η οποία είναι συνέπεια αυτών των δύο φαινομένων, επιτελεί ένα σημαντικό φυσιολογικό ρόλοστις διεργασίες της βιολογικής δράσης της ορμόνης σε φυσιολογικές συνθήκες και σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Για παράδειγμα, με τον υπερινσουλινισμό και την παχυσαρκία, ο αριθμός των υποδοχέων ινσουλίνης που εντοπίζονται σε ηπατοκύτταρα, λιποκύτταρα, θυμοκύτταρα, μονοκύτταρα μειώνεται κατά 50-60% και, αντίθετα, η ανεπάρκεια ινσουλίνης στα ζώα συνοδεύεται από αύξηση του αριθμού των υποδοχέων ινσουλίνης. Μαζί με τον αριθμό των υποδοχέων ινσουλίνης αλλάζει και η συγγένειά τους, δηλ. αλλάζει επίσης η ικανότητα σύμπλεξης με την ινσουλίνη και η μεταγωγή (μετάδοση) του ορμονικού σήματος εντός του υποδοχέα. Έτσι, οι αλλαγές στην ευαισθησία των οργάνων και των ιστών στις ορμόνες πραγματοποιούνται μέσω μηχανισμών ανάδρασης (κάτω ρύθμιση). Καταστάσεις που συνοδεύονται από υψηλή συγκέντρωση της ορμόνης στο αίμα χαρακτηρίζονται από μείωση του αριθμού των υποδοχέων, η οποία κλινικά εκδηλώνεται ως αντίσταση στην ορμόνη αυτή.

Ορισμένες ορμόνες μπορούν να επηρεάσουν τον αριθμό όχι μόνο των «δικών» τους υποδοχέων, αλλά και των υποδοχέων μιας άλλης ορμόνης. Έτσι, η προγεστερόνη μειώνει και τα οιστρογόνα αυξάνουν τον αριθμό των υποδοχέων τόσο για τα οιστρογόνα όσο και για την προγεστερόνη.

Η μείωση της ευαισθησίας σε μια ορμόνη μπορεί να οφείλεται στους ακόλουθους μηχανισμούς: 1) μείωση της συγγένειας των υποδοχέων λόγω της επίδρασης άλλων ορμονών και συμπλεγμάτων ορμονικών υποδοχέων. 2) μείωση του αριθμού των υποδοχέων που λειτουργούν ως αποτέλεσμα της εσωτερίκευσης ή της απελευθέρωσής τους από τη μεμβράνη στον εξωκυτταρικό χώρο. 3) αδρανοποίηση του υποδοχέα λόγω διαμορφωτικών αλλαγών. 4) καταστροφή των υποδοχέων με αύξηση της δραστηριότητας των πρωτεασών ή αποικοδόμηση του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα υπό την επίδραση των ενζύμων του λυσοσώματος. 5) αναστολή της σύνθεσης νέων υποδοχέων.

Για κάθε τύπο ορμόνης υπάρχουν αγωνιστές και ανταγωνιστές. Οι τελευταίες είναι ουσίες που μπορούν να δεσμεύσουν ανταγωνιστικά τον ορμονικό υποδοχέα, μειώνοντας ή μπλοκάροντας πλήρως τη βιολογική του δράση. Οι αγωνιστές, αντίθετα, όταν συμπλέκονται με τον αντίστοιχο υποδοχέα, ενισχύουν την επίδραση της ορμόνης ή μιμούνται πλήρως την παρουσία της και μερικές φορές ο χρόνος ημιζωής του αγωνιστή είναι εκατοντάδες ή περισσότερες φορές μεγαλύτερος από τον χρόνο αποδόμησης της φυσικής ορμόνης, και , λοιπόν, σε αυτό το διάστημα εμφανίζεται το βιολογικό αποτέλεσμα, το οποίο φυσικά χρησιμοποιείται σε κλινικούς σκοπούς. Για παράδειγμα, αγωνιστές γλυκοκορτικοειδών είναι η δεξαμεθαζόνη, η κορτικοστερόνη, η αλδοστερόνη και μερικοί αγωνιστές είναι η 11b-υδροξυπρογεστερόνη, η 17α-υδροξυπρογεστερόνη, η προγεστερόνη, η 21-δεοξυκορτιζόλη και οι ανταγωνιστές τους είναι η τεστοστερόνη, η 19-στοστερονοδινορτεόλη. Τα ανενεργά στεροειδή στους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών περιλαμβάνουν 11a-υδροξυπρογεστερόνη, τετραϋδροκορτιζόλη, ανδροστενεδιόνη, 11a-, 17a-μεθυλτεστοστερόνη. Αυτές οι σχέσεις λαμβάνονται υπόψη όχι μόνο σε πειράματα κατά την αποσαφήνιση της δράσης των ορμονών, αλλά και στην κλινική πράξη.

Η αποκρυπτογράφηση των μηχανισμών δράσης των ορμονών στα ζώα παρέχει την ευκαιρία να κατανοήσουμε καλύτερα τις φυσιολογικές διεργασίες - ρύθμιση του μεταβολισμού, βιοσύνθεση πρωτεϊνών, ανάπτυξη και διαφοροποίηση των ιστών.

Αυτό είναι επίσης σημαντικό από πρακτική άποψη, σε σχέση με την ολοένα και πιο διαδεδομένη χρήση φυσικών και συνθετικών ορμονικά φάρμακαστην κτηνοτροφία και την κτηνιατρική.

Επί του παρόντος, υπάρχουν περίπου 100 ορμόνες που σχηματίζονται στους ενδοκρινείς αδένες, εισέρχονται στο αίμα και έχουν ποικίλη επίδραση στον μεταβολισμό σε κύτταρα, ιστούς και όργανα. Είναι δύσκολο να εντοπιστούν φυσιολογικές διεργασίες στο σώμα που δεν βρίσκονται υπό τη ρυθμιστική επίδραση των ορμονών. Σε αντίθεση με πολλά ένζυμα που προκαλούν μεμονωμένες, στενά στοχευμένες αλλαγές στο σώμα, οι ορμόνες έχουν πολλαπλές επιδράσεις στις μεταβολικές διεργασίες και άλλες φυσιολογικές λειτουργίες. Ταυτόχρονα, καμία από τις ορμόνες, κατά κανόνα, δεν παρέχει πλήρως ρύθμιση μεμονωμένες λειτουργίες. Αυτό απαιτεί τη δράση ενός αριθμού ορμονών σε μια συγκεκριμένη αλληλουχία και αλληλεπίδραση. Για παράδειγμα, η σωματοτροπίνη διεγείρει τις διαδικασίες ανάπτυξης μόνο με την ενεργό συμμετοχή της ινσουλίνης και των θυρεοειδικών ορμονών. Η ανάπτυξη των ωοθυλακίων εξασφαλίζεται κυρίως από τη θυλακιοτροπίνη και η ωρίμανση τους και η διαδικασία της ωορρηξίας πραγματοποιούνται υπό τη ρυθμιστική επίδραση της λουτροπίνης κ.λπ.

Οι περισσότερες ορμόνες στο αίμα συνδέονται με λευκωματίνες ή γλοβουλίνες, οι οποίες τις προστατεύουν από την ταχεία καταστροφή από τα ένζυμα και διατηρούν τις βέλτιστες μεταβολικές συγκεντρώσεις ενεργές ορμόνεςσε κύτταρα και ιστούς. Οι ορμόνες έχουν άμεση επίδραση στη διαδικασία της βιοσύνθεσης πρωτεϊνών. Οι στεροειδείς και οι πρωτεϊνικές ορμόνες (ορμόνες φύλου, τριπλές ορμόνες της υπόφυσης) στους ιστούς στόχους προκαλούν αύξηση του αριθμού και του όγκου των κυττάρων. Άλλες ορμόνες, όπως η ινσουλίνη, τα γλυκοκορτικοειδή, επηρεάζουν έμμεσα την πρωτεϊνοσύνθεση.

Ο πρώτος σύνδεσμος φυσιολογική δράσηΟι ορμόνες στο σώμα των ζώων είναι υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης. Στα ίδια κελιά υπάρχουν μεγάλες ποσότητεςαρκετοί τύποι? συγκεκριμένους υποδοχείς, με τη βοήθεια των οποίων δεσμεύουν επιλεκτικά μόρια διαφόρων ορμονών που κυκλοφορούν στο αίμα. Για παράδειγμα, λιποκύτταραστις μεμβράνες τους έχουν συγκεκριμένους υποδοχείς για γλυκαγόνη, λουτροπίνη, θυρεοτροπίνη, κορτικοτροπίνη.

Οι περισσότερες ορμόνες πρωτεϊνικής φύσης, λόγω του μεγάλου μεγέθους των μορίων τους, δεν μπορούν να διεισδύσουν στα κύτταρα, αλλά βρίσκονται στην επιφάνειά τους και, αλληλεπιδρώντας με τους αντίστοιχους υποδοχείς, επηρεάζουν το μεταβολισμό μέσα στα κύτταρα. Έτσι, συγκεκριμένα, η επίδραση της θυρεοτροπίνης σχετίζεται με τη στερέωση των μορίων της στην επιφάνεια των κυττάρων του θυρεοειδούς, υπό την επίδραση της οποίας αυξάνεται η διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών στα ιόντα νατρίου και παρουσία τους αυξάνεται η ένταση της οξείδωσης της γλυκόζης. Η ινσουλίνη αυξάνει τη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών στους ιστούς και τα όργανα για τα μόρια γλυκόζης, γεγονός που βοηθά στη μείωση της συγκέντρωσής της στο αίμα και στη μεταφορά της στους ιστούς. Η σωματοτροπίνη έχει επίσης διεγερτική δράση στη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων και πρωτεϊνών δρώντας στις κυτταρικές μεμβράνες.

Οι ίδιες ορμόνες μπορούν να επηρεάσουν μεταβολικές διεργασίεςσε κύτταρα ιστών με διάφορους τρόπους. Μαζί με την αλλαγή της διαπερατότητας κυτταρικές μεμβράνεςκαι μεμβράνες ενδοκυτταρικών δομών για διάφορα ένζυμα και άλλες χημικές ουσίες, υπό την επίδραση των ίδιων ορμονών μπορεί να αλλάξει η ιοντική σύνθεση του περιβάλλοντος έξω και μέσα στα κύτταρα, καθώς και η δραστηριότητα των διαφόρων ενζύμων και η ένταση των μεταβολικών διεργασιών.

Οι ορμόνες επηρεάζουν τη δραστηριότητα των ενζύμων και τη γονιδιακή συσκευή των κυττάρων όχι άμεσα, αλλά με τη βοήθεια μεσολαβητών (ενδιάμεσων). Ένας από αυτούς τους μεσολαβητές είναι η κυκλική 3', 5'-μονοφωσφορική αδενοσίνη (κυκλική ΑΜΡ). Το κυκλικό AMP (cAMP) σχηματίζεται μέσα στα κύτταρα από αδενοσινοτριφωσφορικό οξύ (ATP) με τη συμμετοχή του ενζύμου αδενυλοκυκλάση που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη, το οποίο ενεργοποιείται όταν εκτίθεται στις αντίστοιχες ορμόνες. Στις ενδοκυτταρικές μεμβράνες υπάρχει ένα ένζυμο φωσφοδιεστεράση, το οποίο μετατρέπει το cAMP σε μια λιγότερο δραστική ουσία - τη μονοφωσφορική 5'-αδενοσίνη και έτσι σταματά τη δράση της ορμόνης.

Όταν ένα κύτταρο εκτίθεται σε πολλές ορμόνες που διεγείρουν τη σύνθεση του cAMP σε αυτό, η αντίδραση καταλύεται από την ίδια αδενυλοκυκλάση, αλλά οι υποδοχείς στις κυτταρικές μεμβράνες για αυτές τις ορμόνες είναι αυστηρά συγκεκριμένοι. Επομένως, για παράδειγμα, η κορτικοτροπίνη επηρεάζει μόνο τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων και η θυρεοτροπίνη επηρεάζει τα κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα κ.λπ.

Λεπτομερείς μελέτες έχουν δείξει ότι η δράση των περισσότερων πρωτεϊνικών και πεπτιδικών ορμονών οδηγεί σε διέγερση της δραστηριότητας της αδενυλοκυκλάσης και σε αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP στα κύτταρα στόχους, η οποία σχετίζεται με περαιτέρω μετάδοση πληροφοριών ορμονικές επιδράσειςμε την ενεργή συμμετοχή ενός αριθμού πρωτεϊνικών κινασών. Το cAMP παίζει το ρόλο ενός ενδοκυτταρικού μεσολαβητή της ορμόνης, εξασφαλίζοντας αύξηση της δραστηριότητας των πρωτεϊνικών κινασών που εξαρτώνται από αυτήν στο κυτταρόπλασμα και τους πυρήνες των κυττάρων. Με τη σειρά τους, οι εξαρτώμενες από το cAMP πρωτεϊνικές κινάσες καταλύουν τη φωσφορυλίωση των ριβοσωμικών πρωτεϊνών, η οποία σχετίζεται άμεσα με τη ρύθμιση της πρωτεϊνοσύνθεσης στα κύτταρα στόχους υπό την επίδραση πεπτιδικών ορμονών.

Οι στεροειδείς ορμόνες, οι κατεχολαμίνες και οι θυρεοειδικές ορμόνες, λόγω των μικρών μοριακών τους μεγεθών, περνούν από την κυτταρική μεμβράνη και αλληλεπιδρούν με τους κυτταροπλασματικούς υποδοχείς μέσα στα κύτταρα. Περαιτέρω στεροειδείς ορμόνεςσε συνδυασμό με τους υποδοχείς τους, που είναι όξινες πρωτεΐνες, περνούν στον πυρήνα του κυττάρου. Υποτίθεται ότι οι πεπτιδικές ορμόνες, καθώς τα σύμπλοκα ορμόνης-υποδοχέα διασπώνται, δρουν επίσης σε συγκεκριμένους υποδοχείς στο κυτταρόπλασμα, στο σύμπλεγμα Golgi και στην πυρηνική μεμβράνη.

Δεν διεγείρουν όλες οι ορμόνες τη δραστηριότητα του ενζύμου αδενυλοκυκλάση και την αύξηση της συγκέντρωσής του στα κύτταρα. Ορισμένες πεπτιδικές ορμόνες, ιδιαίτερα η ινσουλίνη, η ωκυτοκίνη, η καλσιτονίνη, έχουν ανασταλτική δράση στην αδενυλοκυκλάση. Το φυσιολογικό αποτέλεσμα της δράσης τους πιστεύεται ότι δεν οφείλεται σε αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP, αλλά στη μείωση του. Ταυτόχρονα, σε κύτταρα που έχουν ειδική ευαισθησία στις αναφερόμενες ορμόνες, αυξάνεται η συγκέντρωση ενός άλλου κυκλικού νουκλεοτιδίου, της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP). Το αποτέλεσμα της δράσης των ορμονών στα κύτταρα του σώματος εξαρτάται τελικά από την επίδραση και των δύο κυκλικών νουκλεοτιδίων - cAMP και cGMP, που είναι καθολικοί ενδοκυτταρικοί μεσολαβητές - ενδιάμεσοι ορμονών. Όσον αφορά τη δράση των στεροειδών ορμονών, οι οποίες, σε συνδυασμό με τους υποδοχείς τους, διεισδύουν στον κυτταρικό πυρήνα, ο ρόλος των cAMP και cGMP ως ενδοκυτταρικών μεσολαβητών θεωρείται αμφίβολος.

Πολλές, αν όχι όλες, οι ορμόνες είναι πεπερασμένες φυσιολογική επίδρασηεκδηλώνονται έμμεσα - μέσω αλλαγών στη βιοσύνθεση των ενζυμικών πρωτεϊνών. Η βιοσύνθεση πρωτεϊνών είναι μια πολύπλοκη διαδικασία πολλαπλών σταδίων που πραγματοποιείται με την ενεργό συμμετοχή της γονιδιακής συσκευής του κυττάρου.

Η ρυθμιστική επίδραση των ορμονών στη βιοσύνθεση πρωτεϊνών πραγματοποιείται κυρίως με τη διέγερση της αντίδρασης RNA πολυμεράσης με το σχηματισμό ριβοσωμικών και πυρηνικών τύπων RNA, καθώς και αγγελιαφόρου RNA και επηρεάζοντας τη λειτουργική δραστηριότητα των ριβοσωμάτων και άλλων τμημάτων του μεταβολισμού των πρωτεϊνών. Οι ειδικές πρωτεϊνικές κινάσες στους κυτταρικούς πυρήνες διεγείρουν τη φωσφορυλίωση των αντίστοιχων πρωτεϊνικών συστατικών και την αντίδραση RNA πολυμεράσης με το σχηματισμό αγγελιαφόρων RNA που κωδικοποιούν τη σύνθεση πρωτεϊνών στα κύτταρα και στα όργανα-στόχους. Ταυτόχρονα, στους πυρήνες των κυττάρων αποκαταστέλλονται γονίδια, τα οποία απελευθερώνονται από την ανασταλτική δράση συγκεκριμένων καταστολέων - πρωτεϊνών πυρηνικής ιστόνης.

Ορμόνες όπως τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα στους πυρήνες των κυττάρων συνδέονται με πρωτεΐνες ιστόνης που καταστέλλουν τα αντίστοιχα γονίδια και έτσι φέρνουν τη γονιδιακή συσκευή των κυττάρων σε ενεργό λειτουργική κατάσταση. Ταυτόχρονα, τα ανδρογόνα επηρεάζουν τη γονιδιακή συσκευή των κυττάρων λιγότερο από τα οιστρογόνα, γεγονός που οφείλεται στην πιο ενεργή σύνδεση των τελευταίων με τη χρωματίνη και στην εξασθένηση της σύνθεσης RNA στους πυρήνες.

Μαζί με την ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης στα κύτταρα, εμφανίζεται ο σχηματισμός πρωτεϊνών ιστόνης, οι οποίες είναι καταστολείς της γονιδιακής δραστηριότητας και αυτό εμποδίζει τις μεταβολικές λειτουργίες των πυρήνων και την υπερβολική διέγερση της ανάπτυξης. Κατά συνέπεια, οι πυρήνες των κυττάρων έχουν τον δικό τους μηχανισμό για τη γενετική και μιτωτική ρύθμιση του μεταβολισμού και της ανάπτυξης.

Λόγω της επίδρασης των ορμονών στις αναβολικές διεργασίες στο σώμα, η κατακράτηση αυξάνεται ΘΡΕΠΤΙΚΕΣ ουσιεςη τροφή και, κατά συνέπεια, η ποσότητα των υποστρωμάτων για τον διάμεσο μεταβολισμό αυξάνεται, οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί των βιοχημικών διεργασιών συνδέονται με περισσότερα αποτελεσματική χρήσηαζωτούχες και άλλες ενώσεις.

Οι διαδικασίες της πρωτεϊνικής σύνθεσης στα κύτταρα επηρεάζονται από τη σωματοτροπίνη, τα κορτικοστεροειδή, τα οιστρογόνα και τη θυροξίνη. Αυτές οι ορμόνες διεγείρουν τη σύνθεση διαφόρων αγγελιαφόρων RNA και έτσι ενισχύουν τη σύνθεση των αντίστοιχων πρωτεϊνών. Στις διαδικασίες πρωτεϊνοσύνθεσης σπουδαίοςΑνήκει επίσης στην ινσουλίνη, η οποία διεγείρει τη σύνδεση των αγγελιαφόρων RNA με τα ριβοσώματα και, κατά συνέπεια, ενεργοποιεί την πρωτεϊνική σύνθεση. Ενεργοποιώντας τη χρωμοσωμική συσκευή των κυττάρων, οι ορμόνες επηρεάζουν την αύξηση του ρυθμού πρωτεϊνοσύνθεσης και τη συγκέντρωση των ενζύμων στα κύτταρα του ήπατος και σε άλλα όργανα και ιστούς. Ωστόσο, ο μηχανισμός της επίδρασης των ορμονών στον ενδοκυτταρικό μεταβολισμό δεν έχει ακόμη μελετηθεί επαρκώς.

Η δράση των ορμονών, κατά κανόνα, σχετίζεται στενά με τις λειτουργίες των ενζύμων που εξασφαλίζουν βιοχημικές διεργασίες σε κύτταρα, ιστούς και όργανα. Οι ορμόνες εμπλέκονται σε βιοχημικές αντιδράσειςως ειδικοί ενεργοποιητές ή αναστολείς ενζύμων, ασκώντας την επιρροή τους στα ένζυμα διασφαλίζοντας τη σύνδεσή τους με διάφορα βιοκολλοειδή.

Δεδομένου ότι τα ένζυμα είναι πρωτεϊνικά σώματα, η επίδραση των ορμονών στη λειτουργική τους δραστηριότητα εκδηλώνεται κυρίως επηρεάζοντας τη βιοσύνθεση των ενζύμων και των καταβολικών συνενζυμικών πρωτεϊνών. Μία από τις εκδηλώσεις της δραστηριότητας των ορμονών είναι η συμμετοχή τους στην αλληλεπίδραση ενός αριθμού ενζύμων σε διάφορα μέρη σύνθετων αντιδράσεων και διεργασιών. Όπως είναι γνωστό, οι βιταμίνες παίζουν συγκεκριμένο ρόλο στην κατασκευή των συνενζύμων. Πιστεύεται ότι οι ορμόνες εκτελούν επίσης μια ρυθμιστική λειτουργία σε αυτές τις διαδικασίες. Για παράδειγμα, τα κορτικοστεροειδή επηρεάζουν τη φωσφορυλίωση ορισμένων βιταμινών Β.

Ιδιαίτερα σημαντική για τις προσταγλανδίνες είναι η υψηλή φυσιολογική τους δραστηριότητα και πολύ χαμηλή παρενέργεια. Είναι πλέον γνωστό ότι οι προσταγλανδίνες δρουν σαν μεσολαβητές μέσα στα κύτταρα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην επίδραση των ορμονών. Ταυτόχρονα, ενεργοποιούνται οι διαδικασίες σύνθεσης της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP), η οποία είναι ικανή να μεταδίδει τη στενά στοχευμένη επίδραση των ορμονών. Είναι δυνατόν να υποθέσουμε ότι φαρμακολογικές ουσίεςδρουν μέσα στα κύτταρα μέσω της παραγωγής ειδικών προσταγλανδινών. Τώρα σε πολλές χώρες ο μηχανισμός δράσης των προσταγλανδινών μελετάται σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, καθώς μια ολοκληρωμένη μελέτη της δράσης των προσταγλανδινών μπορεί να επιτρέψει να επηρεαστεί ειδικά ο μεταβολισμός και άλλες φυσιολογικές διεργασίες στο σώμα των ζώων.

Με βάση τα προηγούμενα, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι οι ορμόνες έχουν μια πολύπλοκη και ποικιλόμορφη επίδραση στο σώμα των ζώων. Η πολύπλοκη επίδραση της νευρικής και χυμικής ρύθμισης εξασφαλίζει τη συντονισμένη πορεία όλων των βιοχημικών και φυσιολογικές διεργασίες. Ωστόσο, οι καλύτερες λεπτομέρειες του μηχανισμού δράσης των ορμονών δεν έχουν ακόμη μελετηθεί επαρκώς. Το πρόβλημα αυτό ενδιαφέρει πολλούς επιστήμονες και έχει μεγάλο ενδιαφέρον για τη θεωρία και την πρακτική της ενδοκρινολογίας, καθώς και της κτηνοτροφίας και της κτηνιατρικής.

Οι ορμόνες που εκκρίνονται από τους ενδοκρινείς αδένες συνδέονται με τις πρωτεΐνες μεταφοράς του πλάσματος ή, σε ορισμένες περιπτώσεις, απορροφώνται στα κύτταρα του αίματος και μεταφέρονται σε όργανα και ιστούς, επηρεάζοντας τη λειτουργία και το μεταβολισμό τους. Ορισμένα όργανα και ιστοί έχουν πολύ υψηλή ευαισθησία στις ορμόνες, γι' αυτό και ονομάζονται όργανα-στόχουςή υφάσματα -στόχους.Οι ορμόνες επηρεάζουν κυριολεκτικά κάθε πτυχή του μεταβολισμού, της λειτουργίας και της δομής του σώματος.

Σύμφωνα με σύγχρονες ιδέες, η δράση των ορμονών βασίζεται στη διέγερση ή την αναστολή της καταλυτικής λειτουργίας ορισμένων ενζύμων. Αυτό το αποτέλεσμα επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση ή την αναστολή των υπαρχόντων ενζύμων στα κύτταρα επιταχύνοντας τη σύνθεσή τους μέσω της γονιδιακής ενεργοποίησης. Οι ορμόνες μπορούν να αυξήσουν ή να μειώσουν τη διαπερατότητα των κυτταρικών και υποκυτταρικών μεμβρανών σε ένζυμα και άλλες βιολογικά δραστικές ουσίες, διευκολύνοντας ή αναστέλλοντας έτσι τη δράση του ενζύμου. ορμόνη οργανικό σίδηρο σώματος

Μηχανισμός διαφράγματος . Η ορμόνη συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη και, στο σημείο της δέσμευσης, αλλάζει τη διαπερατότητά της στη γλυκόζη, τα αμινοξέα και ορισμένα ιόντα. Σε αυτή την περίπτωση, η ορμόνη δρα ως τελεστής της μεταφοράς μεμβράνης. Η ινσουλίνη έχει αυτό το αποτέλεσμα αλλάζοντας τη μεταφορά γλυκόζης. Αλλά αυτός ο τύπος μεταφοράς ορμονών σπάνια εμφανίζεται σε απομονωμένη μορφή. Η ινσουλίνη, για παράδειγμα, έχει μηχανισμό δράσης τόσο μεμβράνης όσο και μεμβράνης-ενδοκυτταρικής δράσης.

Μεμβράνη-ενδοκυτταρικός μηχανισμός . Οι ορμόνες δρουν σύμφωνα με τον μεμβράνη-ενδοκυτταρικό τύπο, οι οποίες δεν διεισδύουν στο κύτταρο και επομένως επηρεάζουν το μεταβολισμό μέσω ενός ενδοκυτταρικού χημικού ενδιάμεσου. Αυτές περιλαμβάνουν πρωτεϊνικές-πεπτιδικές ορμόνες (ορμόνες του υποθαλάμου, της υπόφυσης, του παγκρέατος και παραθυρεοειδείς αδένες, θυρεοκαλσιτονίνη του θυρεοειδούς αδένα). παράγωγα αμινοξέων (ορμόνες του μυελού των επινεφριδίων - αδρεναλίνη και νοραδρεναλίνη, του θυρεοειδούς αδένα - θυροξίνη, τριιωδοθυρονίνη).

Ενδοκυτταρικός (κυτοσολικός) μηχανισμός δράσης . Είναι χαρακτηριστικό των στεροειδών ορμονών (κορτικοστεροειδή, ορμόνες φύλου - ανδρογόνα, οιστρογόνα και γεσταγόνα). Οι στεροειδείς ορμόνες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα. Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα που προκύπτει μεταφέρεται στον πυρήνα και δρα απευθείας στο γονιδίωμα, διεγείροντας ή αναστέλλοντας τη δραστηριότητά του, δηλ. δρα στη σύνθεση του DNA, αλλάζοντας τον ρυθμό μεταγραφής και την ποσότητα του αγγελιοφόρου RNA (mRNA). Μια αύξηση ή μείωση της ποσότητας του mRNA επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνθεση κατά τη μετάφραση, γεγονός που οδηγεί σε αλλαγή στη λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου.

Επί του παρόντος, διακρίνονται οι ακόλουθες επιλογές για τη δράση των ορμονών:

1. ορμονικό ή αιμοκρινικό,εκείνοι. δράση σε σημαντική απόσταση από τον τόπο σχηματισμού.
2. ισοκρινές ή τοπικό,όταν μια χημική ουσία που συντίθεται σε ένα κύτταρο έχει επίδραση σε ένα κύτταρο που βρίσκεται σε στενή επαφή με το πρώτο και η απελευθέρωση αυτής της ουσίας πραγματοποιείται στο διάμεσο υγρό και στο αίμα.
3. νευροκρινικό ή νευροενδοκρινικό (συναπτικό και μη συναπτικό), μια δράση όταν μια ορμόνη, που απελευθερώνεται από νευρικές απολήξεις, εκτελεί τη λειτουργία ενός νευροδιαβιβαστή ή νευροδιαμορφωτή, δηλ. μια ουσία που αλλάζει (συνήθως ενισχύει) τη δράση ενός νευροδιαβιβαστή.
4. παρακρινής- ένας τύπος ισοκρινούς δράσης, αλλά στην περίπτωση αυτή η ορμόνη που σχηματίζεται σε ένα κύτταρο εισέρχεται στο μεσοκυττάριο υγρό και επηρεάζει έναν αριθμό κυττάρων που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση.
5. αντικρινής– ένας τύπος παρακρινής δράσης, όταν η ορμόνη δεν εισέρχεται στο μεσοκυττάριο υγρό και το σήμα μεταδίδεται μέσω της πλασματικής μεμβράνης ενός άλλου κυττάρου που βρίσκεται κοντά.
6. αυτοκρινήμια δράση όταν μια ορμόνη που απελευθερώνεται από ένα κύτταρο επηρεάζει το ίδιο κύτταρο, αλλάζοντας τη λειτουργική του δραστηριότητα.
7. σολινοκρίνηδράση όταν μια ορμόνη από ένα κύτταρο εισέρχεται στον αυλό του πόρου και έτσι φτάνει σε άλλο κύτταρο, επηρεάζοντάς το συγκεκριμένο αποτέλεσμα(π.χ. κάποιες γαστρεντερικές ορμόνες).

Η σύνθεση των πρωτεϊνικών ορμονών, όπως και άλλων πρωτεϊνών, είναι υπό γενετικό έλεγχο και τα τυπικά κύτταρα θηλαστικών εκφράζουν γονίδια που κωδικοποιούν από 5.000 έως 10.000 διαφορετικές πρωτεΐνες, και ορισμένα εξαιρετικά διαφοροποιημένα κύτταρα - έως και 50.000 πρωτεΐνες. Όλη η πρωτεϊνοσύνθεση ξεκινά με μεταφορά τμημάτων DNA, έπειτα μεταγραφή, μετα-μεταγραφική επεξεργασία, μετάφραση, μετα-μεταφραστική επεξεργασία και τροποποίηση.Πολλές πολυπεπτιδικές ορμόνες συντίθενται με τη μορφή μεγάλων προδρόμων - προορμόνες(προϊνσουλίνη, προγλυκαγόνη, προοπιομελανοκορτίνη κ.λπ.). Η μετατροπή των προορμονών σε ορμόνες συμβαίνει στη συσκευή Golgi.

Υπάρχουν δύο κύριοι μηχανισμοί δράσης της ορμόνης σε κυτταρικό επίπεδο:
1. Πραγματοποίηση του αποτελέσματος από την εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης.
2. Το αποτέλεσμα επιτυγχάνεται αφού η ορμόνη διεισδύσει στο κύτταρο.

1) Πραγματοποίηση του αποτελέσματος από την εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης

Σε αυτή την περίπτωση, οι υποδοχείς βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη. Ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης της ορμόνης με τον υποδοχέα, ενεργοποιείται το ένζυμο της μεμβράνης αδενυλική κυκλάση. Αυτό το ένζυμο προάγει τον σχηματισμό από το τριφωσφορικό οξύ αδενοσίνης (ATP) του πιο σημαντικού ενδοκυτταρικού μεσολαβητή ορμονικών επιδράσεων - της κυκλικής μονοφωσφορικής 3,5-αδενοσίνης (cAMP). Το cAMP ενεργοποιεί το κυτταρικό ένζυμο πρωτεϊνική κινάση, το οποίο πραγματοποιεί τη δράση της ορμόνης. Έχει διαπιστωθεί ότι η ορμονοεξαρτώμενη αδενυλική κυκλάση είναι ένα κοινό ένζυμο που δρα από διάφορες ορμόνες, ενώ οι ορμονικοί υποδοχείς είναι πολλαπλοί και ειδικοί για κάθε ορμόνη. Δευτερεύοντες μεσάζοντεςεκτός από το cAMP, μπορεί να υπάρχει κυκλική μονοφωσφορική 3,5-γουανοσίνη (cGMP), ιόντα ασβεστίου, τριφωσφορική ινοσιτόλη. Έτσι δρουν οι πεπτιδικές και πρωτεϊνικές ορμόνες και τα παράγωγα τυροσίνης - κατεχολαμίνες. Χαρακτηριστικό στοιχείοΗ δράση αυτών των ορμονών είναι η σχετική ταχύτητα της απόκρισης, η οποία οφείλεται στην ενεργοποίηση προηγούμενων ήδη συντεθειμένων ενζύμων και άλλων πρωτεϊνών.

Οι ορμόνες πραγματοποιούν τη βιολογική τους δράση συνδυάζοντας με υποδοχείς - μόρια πληροφοριών που μετατρέπουν το ορμονικό σήμα σε ορμονική δράση. Οι περισσότερες ορμόνες αλληλεπιδρούν με υποδοχείς που βρίσκονται επάνω μεμβράνες πλάσματοςκύτταρα, και άλλες ορμόνες - με υποδοχείς εντοπισμένους ενδοκυτταρικά, δηλ. Με κυτταροπλασματικήΚαι πυρηνικός.

Οι υποδοχείς πλάσματος, ανάλογα με τη δομή τους, χωρίζονται σε:

1. επτά θραύσματα(βρόχοι);
2. υποδοχείς των οποίων το διαμεμβρανικό τμήμα αποτελείται από ένα θραύσμα(θηλιές ή αλυσίδες).
3. υποδοχείς των οποίων το διαμεμβρανικό τμήμα αποτελείται από τέσσερα θραύσματα(θηλιές).

Οι ορμόνες των οποίων ο υποδοχέας αποτελείται από επτά διαμεμβρανικά θραύσματα περιλαμβάνουν:
ACTH, TSH, FSH, LH, ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη, προσταγλανδίνες, γαστρίνη, χολοκυστοκινίνη, νευροπεπτίδιο Υ, νευρομεδίνη Κ, βαζοπρεσίνη, αδρεναλίνη (a-1 και 2, b-1 και 2), ακετυλοχολίνη (M1, M2, M3 και M4 ) , σεροτονίνη (1A, 1B, 1C, 2), ντοπαμίνη (D1 και D2), αγγειοτενσίνη, ουσία Κ, ουσία P ή νευροκινίνη τύπους 1, 2 και 3, θρομβίνη, ιντερλευκίνη-8, γλυκαγόνη, καλσιτονίνη, σεκρετίνη, σωματολιμπερίνη , VIP, πεπτίδιο που ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση της υπόφυσης, γλουταμικό (MG1 – MG7), αδενίνη.

Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει ορμόνες που έχουν ένα διαμεμβρανικό θραύσμα:
GH, προλακτίνη, ινσουλίνη, σωματομαμοτροπίνη ή γαλακτογόνο του πλακούντα, IGF-1, αυξητικοί παράγοντες νεύρων ή νευροτροφίνες, αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων, κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Α, Β και C, ογκοστατίνη, ερυθροποιητίνη, ακτινωτός νευροτροφικός παράγοντας, λευχαιμικός παράγοντας στα χιτώνια νέκρωση όγκου (p75 και p55), νευρικός αυξητικός παράγοντας, ιντερφερόνες (a, b και g), επιδερμικός αυξητικός παράγοντας, νευροδιαφοροποιητικός παράγοντας, αυξητικοί παράγοντες ινοβλαστών, αυξητικοί παράγοντες αιμοπεταλίων Α και Β, παράγοντας διέγερσης αποικίας μακροφάγων, ακτιβίνη, αναστολίνη, ιντερλευκίνες -2, 3, 4, 5, 6 και 7, παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων, παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, τρανσφερρίνη, IGF-2, ενεργοποιητής πλασμινογόνου ουροκινάσης.

Οι ορμόνες της τρίτης ομάδας, ο υποδοχέας της οποίας έχει τέσσερα διαμεμβρανικά θραύσματα, περιλαμβάνουν:
ακετυλοχολίνη (νικοτινικός μυς και νεύρο), σεροτονίνη, γλυκίνη, g-αμινοβουτυρικό οξύ.

Η σύζευξη του υποδοχέα με τα συστήματα τελεστών πραγματοποιείται μέσω της λεγόμενης πρωτεΐνης G, η λειτουργία της οποίας είναι να εξασφαλίζει επαναλαμβανόμενη μετάδοση του ορμονικού σήματος στο επίπεδο της πλασματικής μεμβράνης. Η πρωτεΐνη G στην ενεργοποιημένη της μορφή διεγείρει τη σύνθεση της κυκλικής AMP μέσω της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία ενεργοποιεί έναν μηχανισμό καταρράκτη για την ενεργοποίηση ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών.

Ο κοινός θεμελιώδης μηχανισμός με τον οποίο πραγματοποιούνται οι βιολογικές επιδράσεις των «δεύτερων» αγγελιοφόρων μέσα στο κύτταρο είναι η διαδικασία φωσφορυλίωση – αποφωσφορυλίωσηπρωτεΐνες με τη συμμετοχή μιας μεγάλης ποικιλίας πρωτεϊνικών κινασών που καταλύουν τη μεταφορά της τερματικής ομάδας από το ATP στις ομάδες ΟΗ της σερίνης και της θρεονίνης και σε ορισμένες περιπτώσεις, στην τυροσίνη των πρωτεϊνών-στόχων. Η διαδικασία της φωσφορυλίωσης είναι η πιο σημαντική μετα-μεταφραστική χημική τροποποίηση των πρωτεϊνικών μορίων, αλλάζοντας ριζικά τόσο τη δομή όσο και τη λειτουργία τους. Συγκεκριμένα, προκαλεί αλλαγή δομικές ιδιότητες(σύνδεση ή διάσταση συστατικών υπομονάδων), ενεργοποίηση ή αναστολή των καταλυτικών τους ιδιοτήτων, που τελικά καθορίζει τον ρυθμό των χημικών αντιδράσεων και, γενικά, τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων.

Σύστημα αγγελιοφόρου αδενυλικής κυκλάσης

Το πιο μελετημένο είναι το μονοπάτι της αδενυλικής κυκλάσης της μετάδοσης ορμονικού σήματος. Περιλαμβάνει τουλάχιστον πέντε καλά μελετημένες πρωτεΐνες:
1)ορμονικός υποδοχέας;
2)ένζυμο αδενυλικής κυκλάσης, το οποίο εκτελεί τη λειτουργία της σύνθεσης του κυκλικού AMP (cAMP).
3)πρωτεΐνη G, η οποία επικοινωνεί μεταξύ της αδενυλικής κυκλάσης και του υποδοχέα.
4)εξαρτώμενη από cAMP πρωτεϊνική κινάση, καταλύοντας τη φωσφορυλίωση των ενδοκυτταρικών ενζύμων ή των πρωτεϊνών-στόχων, αλλάζοντας ανάλογα τη δραστηριότητά τους.
5)φωσφοδιεστεράση, που προκαλεί τη διάσπαση του cAMP και έτσι σταματά (σπάει) την επίδραση του σήματος

Έχει αποδειχθεί ότι η δέσμευση της ορμόνης στον β-αδρενεργικό υποδοχέα οδηγεί σε διαρθρωτικές αλλαγέςενδοκυτταρικός τομέας του υποδοχέα, ο οποίος με τη σειρά του εξασφαλίζει την αλληλεπίδραση του υποδοχέα με τη δεύτερη πρωτεΐνη της οδού σηματοδότησης - δέσμευση GTP.

Πρωτεΐνη που δεσμεύει GTP - πρωτεΐνη G– είναι ένα μείγμα 2 τύπων πρωτεϊνών:
ενεργό G s (από το αγγλικό διεγερτικό G)
ανασταλτικό G i
Κάθε μία από αυτές περιέχει τρεις διαφορετικές υπομονάδες (α-, β- και γ-), δηλ. αυτά είναι ετεροτριμερή. Έχει αποδειχθεί ότι οι β-υπομονάδες G s και G i είναι πανομοιότυπες. Ταυτόχρονα, οι α-υπομονάδες, οι οποίες είναι προϊόντα διαφορετικών γονιδίων, αποδείχθηκε ότι είναι υπεύθυνες για την εκδήλωση ενεργοποιητικής και ανασταλτικής δραστηριότητας από την πρωτεΐνη G. Το σύμπλεγμα ορμονικού υποδοχέα δίνει στην πρωτεΐνη G την ικανότητα όχι μόνο να ανταλλάσσει εύκολα το ενδογενές δεσμευμένο GDP για GTP, αλλά και να μεταφέρει την πρωτεΐνη G s σε μια ενεργοποιημένη κατάσταση, ενώ η ενεργή πρωτεΐνη G διασπάται παρουσία ιόντων Mg 2+ σε β. -, γ-υπομονάδες και οι μιγαδικές α-υπομονάδες του G s στη μορφή GTP. Αυτό το ενεργό σύμπλοκο στη συνέχεια μετακινείται στο μόριο αδενυλικής κυκλάσης και το ενεργοποιεί. Το ίδιο το σύμπλεγμα στη συνέχεια υφίσταται αυτο-απενεργοποίηση λόγω της ενέργειας της διάσπασης του GTP και της επανασύνδεσης των β- και γ-υπομονάδων για να σχηματιστεί το αρχικό GDP από τη μορφή G s.

Retz- υποδοχέας σολ- G πρωτεΐνη; ΜΕΤΑ ΧΡΙΣΤΟΝ-αδενυλική κυκλάση.

Είναι μια αναπόσπαστη πρωτεΐνη των μεμβρανών του πλάσματος, το ενεργό της κέντρο προσανατολίζεται προς το κυτταρόπλασμα και καταλύει την αντίδραση της σύνθεσης cAMP από το ATP:

Το καταλυτικό συστατικό της αδενυλικής κυκλάσης, που απομονώνεται από διάφορους ζωικούς ιστούς, αντιπροσωπεύεται από ένα μόνο πολυπεπτίδιο. Απουσία πρωτεϊνών G, είναι πρακτικά ανενεργό. Περιέχει δύο ομάδες SH, η μία από τις οποίες εμπλέκεται στη σύζευξη με την πρωτεΐνη G s και η δεύτερη είναι απαραίτητη για την εκδήλωση καταλυτικής δραστηριότητας. Υπό τη δράση της φωσφοδιεστεράσης, το cAMP υδρολύεται για να σχηματίσει ανενεργό 5'-AMP.

Πρωτεϊνική κινάσηείναι ένα ενδοκυτταρικό ένζυμο μέσω του οποίου το cAMP αντιλαμβάνεται την επίδρασή του. Η πρωτεϊνική κινάση μπορεί να υπάρχει σε 2 μορφές. Απουσία cAMP, η πρωτεϊνική κινάση παρουσιάζεται ως τετραμερές σύμπλοκο που αποτελείται από δύο καταλυτικές (C2) και δύο ρυθμιστικές (R2) υπομονάδες. σε αυτή τη μορφή το ένζυμο είναι ανενεργό. Παρουσία cAMP, το σύμπλοκο πρωτεϊνικής κινάσης διασπάται αναστρέψιμα σε μία υπομονάδα R2 και δύο ελεύθερες καταλυτικές υπομονάδες C. Τα τελευταία έχουν ενζυματική δραστηριότητα, καταλύοντας τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών και ενζύμων, μεταβάλλοντας ανάλογα την κυτταρική δραστηριότητα.

Η δραστηριότητα πολλών ενζύμων ρυθμίζεται από φωσφορυλίωση που εξαρτάται από το cAMP· κατά συνέπεια, οι περισσότερες ορμόνες πρωτεϊνικής-πεπτιδικής φύσης ενεργοποιούν αυτή τη διαδικασία. Ωστόσο, ένας αριθμός ορμονών έχει ανασταλτική επίδραση στην αδενυλική κυκλάση, μειώνοντας αντίστοιχα το επίπεδο της cAMP και της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης. Συγκεκριμένα, η ορμόνη σωματοστατίνη, που συνδέεται με τον ειδικό της υποδοχέα - την ανασταλτική πρωτεΐνη G (Gi, η οποία είναι δομικό ομόλογο της πρωτεΐνης Gs), αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση και τη σύνθεση cAMP, δηλ. προκαλεί ένα αποτέλεσμα ακριβώς αντίθετο από αυτό που προκαλείται από την αδρεναλίνη και τη γλυκαγόνη. Σε ορισμένα όργανα, οι προσταγλανδίνες (ιδιαίτερα, η PGE 1) έχουν επίσης ανασταλτική δράση στην αδενυλική κυκλάση, αν και στο ίδιο όργανο (ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο) η ίδια PGE 1 μπορεί να ενεργοποιήσει τη σύνθεση του cAMP.

Ο μηχανισμός ενεργοποίησης και ρύθμισης της μυϊκής φωσφορυλάσης γλυκογόνου, που ενεργοποιεί τη διάσπαση του γλυκογόνου, έχει μελετηθεί λεπτομερέστερα. Υπάρχουν 2 μορφές:
καταλυτικά ενεργός - φωσφορυλάση αΚαι
ανενεργός - φωσφορυλάση β.

Και οι δύο φωσφορυλάσες κατασκευάζονται από δύο πανομοιότυπες υπομονάδες, σε κάθε μία το υπόλειμμα σερίνης στη θέση 14 υφίσταται τη διαδικασία φωσφορυλίωσης-αποφωσφορυλίωσης, ενεργοποίησης και αδρανοποίησης, αντίστοιχα.

Κάτω από τη δράση της φωσφορυλάσης β κινάσης, η δραστηριότητα της οποίας ρυθμίζεται από την εξαρτώμενη από cAMP πρωτεϊνική κινάση, και οι δύο υπομονάδες του μορίου της ανενεργής μορφής της φωσφορυλάσης β υφίστανται ομοιοπολική φωσφορυλίωση και μετατρέπονται σε ενεργή φωσφορυλάση α. Η αποφωσφορυλίωση της τελευταίας υπό τη δράση της ειδικής φωσφορυλάσης φωσφατάσης α οδηγεί σε αδρανοποίηση του ενζύμου και επιστροφή στην αρχική του κατάσταση.

ΣΕ μυϊκός ιστόςΆνοιξε 3 είδηρύθμιση της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου.
Πρώτος τύπος – ομοιοπολική ρύθμιση, με βάση την ορμονοεξαρτώμενη φωσφορυλίωση-αποφωσφορυλίωση υπομονάδων φωσφορυλάσης.
Δεύτερος τύπος – αλλοστερική ρύθμιση. Βασίζεται στις αντιδράσεις αδενυλίωσης-αποαδενυλίωσης των υπομονάδων γλυκογόνου φωσφορυλάσης β (ενεργοποίηση-απενεργοποίηση, αντίστοιχα). Η κατεύθυνση των αντιδράσεων καθορίζεται από την αναλογία των συγκεντρώσεων ΑΜΡ και ΑΤΡ, οι οποίες προστίθενται όχι στο ενεργό κέντρο, αλλά στο αλλοστερικό κέντρο κάθε υπομονάδας.

Στον εργαζόμενο μυ, η συσσώρευση AMP λόγω της κατανάλωσης ATP προκαλεί αδενυλίωση και ενεργοποίηση της φωσφορυλάσης β. Σε κατάσταση ηρεμίας, αντίθετα, υψηλές συγκεντρώσεις ATP, εκτοπίζοντας το AMP, οδηγούν σε αλλοστερική αναστολή αυτού του ενζύμου μέσω αποαδενυλίωσης.
Τρίτου τύπου – ρύθμιση του ασβεστίου, με βάση την αλλοστερική ενεργοποίηση της φωσφορυλάσης β κινάσης από ιόντα Ca 2+, η συγκέντρωση των οποίων αυξάνεται με τη σύσπαση των μυών, προάγοντας έτσι τον σχηματισμό ενεργού φωσφορυλάσης α.

Σύστημα αγγελιοφόρων γουανυλικής κυκλάσης

Αρκετά για πολύ καιρόΗ κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP) θεωρήθηκε ο αντίποδας του cAMP. Του αποδόθηκαν λειτουργίες αντίθετες από το cAMP. Μέχρι σήμερα, έχουν ληφθεί πολλά στοιχεία ότι η cGMP παίζει έναν ανεξάρτητο ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής λειτουργίας. Συγκεκριμένα, στα νεφρά και τα έντερα ελέγχει τη μεταφορά ιόντων και την ανταλλαγή νερού, στον καρδιακό μυ χρησιμεύει ως σήμα χαλάρωσης κ.λπ.

Η βιοσύνθεση του cGMP από το GTP πραγματοποιείται υπό τη δράση μιας ειδικής γουανυλικής κυκλάσης κατ' αναλογία με τη σύνθεση του cAMP:

Σύμπλεγμα υποδοχέων αδρεναλίνης: ΜΕΤΑ ΧΡΙΣΤΟΝ- αδενυλική κυκλάση, σολ- G πρωτεΐνη; Γ και Ρ- καταλυτικές και ρυθμιστικές υπομονάδες πρωτεϊνικής κινάσης, αντίστοιχα. KF- κινάση φωσφορυλάσης β; φά- φωσφορυλάση; Glk-1-P- 1-φωσφορική γλυκόζη. Glk-6-P- 6-φωσφορική γλυκόζη. UDF-Glk- διφωσφορική ουριδίνη γλυκόζη. HS- συνθάση γλυκογόνου.

Τέσσερις διαφορετικές μορφές γουανυλικής κυκλάσης είναι γνωστές, τρεις από τις οποίες είναι δεσμευμένες στη μεμβράνη και μία είναι διαλυτή και ανοιχτή στο κυτταρόπλασμα.

Οι μορφές που συνδέονται με τη μεμβράνη αποτελούνται από 3 οικόπεδα:
αισθητήριο νεύρο, εντοπισμένο στις εξωτερική επιφάνειαμεμβράνη πλάσματος;
ενδομεμβρανική περιοχήΚαι
καταλυτικό συστατικό, το ίδιο διαφορετικές μορφέςένζυμο.
Η γουανυλική κυκλάση έχει ανακαλυφθεί σε πολλά όργανα (καρδιά, πνεύμονες, νεφρά, επινεφρίδια, εντερικό ενδοθήλιο, αμφιβληστροειδής κ.λπ.), γεγονός που υποδηλώνει την ευρεία συμμετοχή της στη ρύθμιση του ενδοκυτταρικού μεταβολισμού, μέσω της cGMP. Το ένζυμο που συνδέεται με τη μεμβράνη ενεργοποιείται μέσω των αντίστοιχων υποδοχέων από βραχέα εξωκυτταρικά πεπτίδια, ιδιαίτερα το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο ορμόνης (ANP), μια θερμοσταθερή τοξίνη αρνητικών κατά Gram βακτηρίων κ.λπ. Το ANP, όπως είναι γνωστό, συντίθεται στον κόλπο στο απόκριση σε αύξηση του όγκου του αίματος, εισέρχεται στο αίμα στους νεφρούς και ενεργοποιεί τη γουανυλική κυκλάση (αντίστοιχα αυξάνει το επίπεδο της cGMP), προάγοντας την απέκκριση Na και νερού. Λείος μυϊκά κύτταραΤα αγγεία περιέχουν επίσης ένα παρόμοιο σύστημα υποδοχέα-γουανυλικής κυκλάσης, μέσω του οποίου το ANF που συνδέεται με τον υποδοχέα έχει αγγειοδιασταλτική δράση, συμβάλλοντας στη μείωση πίεση αίματος. ΣΕ επιθηλιακά κύτταραέντερο, μπορεί να χρησιμεύσει ένας ενεργοποιητής του συστήματος υποδοχέα-γουανυλικής κυκλάσης βακτηριακή ενδοτοξίνη, που οδηγεί σε βραδύτερη απορρόφηση του νερού στα έντερα και στην ανάπτυξη διάρροιας.

Η διαλυτή μορφή της γουανυλικής κυκλάσης είναι ένα ένζυμο που περιέχει αίμη που αποτελείται από 2 υπομονάδες. Τα νιτροαγγειοδιασταλτικά λαμβάνουν μέρος στη ρύθμιση αυτής της μορφής γουανυλικής κυκλάσης, ελεύθερες ρίζες– προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων. Ένας από τους γνωστούς ενεργοποιητές είναι ενδοθηλιακός παράγοντας (EDRF), προκαλώντας αγγειακή χαλάρωση. Το δραστικό συστατικό, ο φυσικός συνδέτης, αυτού του παράγοντα είναι το μονοξείδιο του αζώτου ΝΟ. Αυτή η μορφή του ενζύμου ενεργοποιείται επίσης από ορισμένους νιτροοαγγειοδιασταλτικούς παράγοντες (νιτρογλυκερίνη, νιτροπρωσσίτη, κ.λπ.) που χρησιμοποιούνται για καρδιακές παθήσεις. η διάσπαση αυτών των φαρμάκων απελευθερώνει επίσης ΝΟ.

Το μονοξείδιο του αζώτου σχηματίζεται από το αμινοξύ αργινίνη με τη συμμετοχή ενός πολύπλοκου ενζυμικού συστήματος που εξαρτάται από το Ca 2+ με μια μικτή λειτουργία που ονομάζεται συνθάση ΝΟ:

Το μονοξείδιο του αζώτου, όταν αλληλεπιδρά με την αίμη της γουανυλικής κυκλάσης, προάγει ταχεία εκπαίδευση cGMP, το οποίο μειώνει τη δύναμη των καρδιακών συσπάσεων διεγείροντας τις αντλίες ιόντων που λειτουργούν σε χαμηλές συγκεντρώσεις Ca 2+. Ωστόσο, η επίδραση του ΝΟ είναι βραχυπρόθεσμη, μερικών δευτερολέπτων, εντοπισμένη - κοντά στο σημείο της σύνθεσής του. Η νιτρογλυκερίνη, η οποία απελευθερώνει ΝΟ πιο αργά, έχει παρόμοιο αποτέλεσμα, αλλά μεγαλύτερης διάρκειας.

Έχουν ληφθεί στοιχεία ότι τα περισσότερα από τα αποτελέσματα της cGMP προκαλούνται μέσω μιας εξαρτώμενης από cGMP πρωτεϊνικής κινάσης που ονομάζεται κινάση πρωτεΐνης G. Αυτό το ένζυμο, ευρέως διαδεδομένο στα ευκαρυωτικά κύτταρα, λαμβάνεται σε καθαρή μορφή. Αποτελείται από 2 υπομονάδες - μια καταλυτική περιοχή με μια αλληλουχία παρόμοια με την αλληλουχία της C-υπομονάδας της πρωτεϊνικής κινάσης Α (εξαρτώμενη από το cAMP) και μια ρυθμιστική περιοχή παρόμοια με την R-υπομονάδα της πρωτεϊνικής κινάσης Α. Ωστόσο, πρωτεϊνικές κινάσες Τα Α και G αναγνωρίζουν διαφορετικές αλληλουχίες πρωτεϊνών, ρυθμίζοντας αναλόγως τη φωσφορυλίωση της ομάδας ΟΗ της σερίνης και της θρεονίνης διαφόρων ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών και έτσι παράγοντας διαφορετικά βιολογικά αποτελέσματα.

Κυκλικό επίπεδο cAMP νουκλεοτίδιακαι η cGMP στο κύτταρο ελέγχεται από τις αντίστοιχες φωσφοδιεστεράσες, οι οποίες καταλύουν την υδρόλυση τους σε μονοφωσφορικά 5" νουκλεοτιδίων και διαφέρουν ως προς τη συγγένεια για το cAMP και το cGMP. Μια διαλυτή φωσφοδιεστεράση που εξαρτάται από την καλμοδουλίνη και μια ισόμορφη δεσμευμένη στη μεμβράνη, μη ρυθμισμένη από Ca2+ και καλμοδουλίνη, έχουν απομονωθεί και χαρακτηριστεί.

Σύστημα messenger Ca 2+

Τα ιόντα Ca 2+ παίζουν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση πολλών κυτταρικές λειτουργίες. Μια αλλαγή στη συγκέντρωση του ενδοκυτταρικού ελεύθερου Ca 2+ είναι ένα σήμα για την ενεργοποίηση ή την αναστολή των ενζύμων, τα οποία με τη σειρά τους ρυθμίζουν το μεταβολισμό, τη συσταλτική και εκκριτική δραστηριότητα, την προσκόλληση και την κυτταρική ανάπτυξη. Οι πηγές Ca 2+ μπορεί να είναι ενδο- και εξωκυτταρικές. Κανονικά, η συγκέντρωση του Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα δεν ξεπερνά τα 10 -7 Μ και οι κύριες πηγές του είναι το ενδοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια. Τα νευροορμονικά σήματα οδηγούν σε απότομη αύξηση της συγκέντρωσης του Ca 2+ (μέχρι 10-6 M), που προέρχεται τόσο από το εξωτερικό μέσω της πλασματικής μεμβράνης (ακριβέστερα, μέσω των διαύλων ασβεστίου που εξαρτώνται από την τάση και των υποδοχέων) όσο και από τα ενδοκυτταρικά πηγές. Ενας από τους πιο σημαντικούς μηχανισμούςη διεξαγωγή ενός ορμονικού σήματος στο σύστημα αγγελιοφόρου ασβεστίου είναι η εκτόξευση κυτταρικών αντιδράσεων (αποκρίσεων) με την ενεργοποίηση ενός συγκεκριμένου Ca 2+-εξαρτώμενη από καλμοδουλίνη πρωτεϊνική κινάση.Η ρυθμιστική υπομονάδα αυτού του ενζύμου αποδείχθηκε ότι ήταν πρωτεΐνη που δεσμεύει Ca2+ καλμοδουλίνη.Όταν η συγκέντρωση του Ca 2+ στο κύτταρο αυξάνεται ως απόκριση στα εισερχόμενα σήματα, μια ειδική πρωτεϊνική κινάση καταλύει τη φωσφορυλίωση πολλών ενδοκυτταρικών ενζύμων-στόχων, ρυθμίζοντας έτσι τη δραστηριότητά τους. Έχει αποδειχθεί ότι η φωσφορυλάση β κινάση, που ενεργοποιείται από ιόντα Ca 2+, όπως η συνθάση ΝΟ, περιλαμβάνει καλμοδουλίνη ως υπομονάδα. Η καλμοδουλίνη είναι μέρος μιας ποικιλίας άλλων πρωτεϊνών που δεσμεύουν το Ca 2+. Με αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου, η δέσμευση του Ca 2+ στην καλμοδουλίνη συνοδεύεται από τις διαμορφωτικές της αλλαγές και σε αυτή τη δεσμευμένη με Ca 2+ μορφή, η καλμοδουλίνη ρυθμίζει τη δραστηριότητα πολλών ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών (εξ ου και το όνομά της).

Το ενδοκυτταρικό σύστημα αγγελιοφόρου περιλαμβάνει επίσης παράγωγα φωσφολιπιδίων στις μεμβράνες ευκαρυωτικών κυττάρων, ιδιαίτερα φωσφορυλιωμένα παράγωγα φωσφατιδυλινοσιτόλης. Αυτά τα παράγωγα απελευθερώνονται ως απόκριση σε ένα ορμονικό σήμα (για παράδειγμα, από βαζοπρεσσίνη ή θυρεοτροπίνη) υπό τη δράση μιας συγκεκριμένης δεσμευμένης στη μεμβράνη φωσφολιπάσης C. Ως αποτέλεσμα διαδοχικών αντιδράσεων, σχηματίζονται δύο πιθανοί δεύτεροι αγγελιοφόροι - η διακυλογλυκερόλη και η ινοσιτόλη 1. 4,5-τριφωσφορικό.

Τα βιολογικά αποτελέσματα αυτών των δεύτερων αγγελιαφόρων πραγματοποιούνται με διαφορετικούς τρόπους. Η δράση της διακυλογλυκερόλης, όπως τα ελεύθερα ιόντα Ca 2+, προκαλείται μέσω της δεσμευμένης μεμβράνης Το εξαρτώμενο από ασβέστιο ένζυμο πρωτεϊνική κινάση C, που καταλύει τη φωσφορυλίωση των ενδοκυτταρικών ενζύμων, αλλάζοντας τη δραστηριότητά τους. Η 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη συνδέεται με έναν συγκεκριμένο υποδοχέα στο ενδοπλασματικό δίκτυο, προάγοντας την απελευθέρωση ιόντων Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα.

Έτσι, τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε δευτερεύοντες αγγελιοφόρους υποδεικνύουν ότι καθένα από αυτά τα ενδιάμεσα συστήματα ορμονική επίδρασηαντιστοιχεί σε μια συγκεκριμένη κατηγορία πρωτεϊνικών κινασών, αν και δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα στενής σχέσης μεταξύ αυτών των συστημάτων. Η δραστηριότητα των πρωτεϊνικών κινασών τύπου Α ρυθμίζεται από το cAMP, η πρωτεϊνική κινάση G από το cGMP. Οι εξαρτώμενες από Ca2+-καλμοδουλίνη πρωτεϊνικές κινάσες βρίσκονται υπό τον έλεγχο της ενδοκυτταρικής [Ca2+] και η κινάση πρωτεΐνης τύπου C ρυθμίζεται από τη διακυλογλυκερόλη σε συνέργεια με το ελεύθερο Ca2+ και τα όξινα φωσφολιπίδια. Η αύξηση του επιπέδου οποιουδήποτε δευτερογενούς αγγελιοφόρου οδηγεί στην ενεργοποίηση της αντίστοιχης κατηγορίας πρωτεϊνικών κινασών και επακόλουθη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνικών υποστρωμάτων τους. Ως αποτέλεσμα, δεν αλλάζει μόνο η δραστηριότητα, αλλά και οι ρυθμιστικές και καταλυτικές ιδιότητες πολλών κυτταρικών ενζυμικών συστημάτων: δίαυλοι ιόντων, ενδοκυτταρικοί δομικά στοιχείακαι γενετική συσκευή.

2) Πραγματοποίηση της επίδρασης μετά τη διείσδυση της ορμόνης στο κύτταρο

Σε αυτή την περίπτωση, οι υποδοχείς για την ορμόνη βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Οι ορμόνες αυτού του μηχανισμού δράσης, λόγω της λιποφιλικότητας τους, διεισδύουν εύκολα στη μεμβράνη στο κύτταρο στόχο και συνδέονται με συγκεκριμένες πρωτεΐνες υποδοχέα στο κυτταρόπλασμά του. Το σύμπλεγμα ορμόνης-υποδοχέα εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου. Στον πυρήνα, το σύμπλεγμα αποσυντίθεται και η ορμόνη αλληλεπιδρά με ορισμένα τμήματα του πυρηνικού DNA, με αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός ειδικού αγγελιοφόρου RNA. Το αγγελιοφόρο RNA φεύγει από τον πυρήνα και προάγει τη σύνθεση πρωτεΐνης ή ενζυμικής πρωτεΐνης στα ριβοσώματα. Έτσι δρουν οι στεροειδείς ορμόνες και τα παράγωγα τυροσίνης - οι ορμόνες του θυρεοειδούς. Η δράση τους χαρακτηρίζεται από μια βαθιά και μακροχρόνια αναδιάρθρωση του κυτταρικού μεταβολισμού.

Είναι γνωστό ότι η επίδραση των στεροειδών ορμονών πραγματοποιείται μέσω της γενετικής συσκευής με την αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης. Αφού χορηγηθεί με πρωτεΐνες αίματος στο κύτταρο, η ορμόνη διεισδύει (με διάχυση) μέσω της πλασματικής μεμβράνης και περαιτέρω μέσω της πυρηνικής μεμβράνης και συνδέεται με την πρωτεΐνη του ενδοπυρηνικού υποδοχέα. Στη συνέχεια, το σύμπλεγμα στεροειδούς-πρωτεΐνης συνδέεται με τη ρυθμιστική περιοχή του DNA, τα λεγόμενα ορμονοευαίσθητα στοιχεία, προάγοντας τη μεταγραφή των αντίστοιχων δομικών γονιδίων, την επαγωγή της de novo πρωτεϊνικής σύνθεσης και τις αλλαγές στον κυτταρικό μεταβολισμό ως απόκριση σε ορμονικό σήμα.

Πρέπει να τονιστεί ότι το κύριο και διακριτικό χαρακτηριστικό των μοριακών μηχανισμών δράσης των δύο κύριων κατηγοριών ορμονών είναι ότι η δράση των πεπτιδικών ορμονών πραγματοποιείται κυρίως μέσω μετα-μεταφραστικών (μετασυνθετικών) τροποποιήσεων των πρωτεϊνών στα κύτταρα, ενώ οι στεροειδείς ορμόνες ( καθώς και οι ορμόνες του θυρεοειδούς, τα ρετινοειδή, οι ορμόνες της βιταμίνης D3) δρουν ως ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης.

Η αδρανοποίηση των ορμονών συμβαίνει σε τελεστικά όργανα, κυρίως στο ήπαρ, όπου οι ορμόνες υφίστανται διάφορες χημικές αλλαγές με δέσμευση σε γλυκουρονικό ή θειικό οξύ ή ως αποτέλεσμα της δράσης των ενζύμων. Εν μέρει οι ορμόνες απεκκρίνονται αμετάβλητες στα ούρα. Η δράση ορισμένων ορμονών μπορεί να αποκλειστεί λόγω της έκκρισης ορμονών που έχουν ανταγωνιστική δράση.