Пролиферативную стадия миелофиброза. Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Гематология: национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицына. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 776 с.

В.П. Поп

Первичный миелофиброз (ПМФ, идиопатический миелофиброз, сублейкеми-ческий миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелоскле-роз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза c развитием фиброза КМ, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростко-вой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хроническая миелопролиферативная болезнь): миело-фиброз (с миелоидной метаплазией); миелопролиферативная болезнь неуточнен-ная; миелосклероз (мегакариоцитарный) с миелоидной метаплазией.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Ежегодная частота ПМФ составляет 0,5-1,5 случаев на 100 000 жителей (в США). Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, обычно во второй половине жизни: средний возраст пациентов превышает 50 лет с медианой около 65 лет, количество случаев нарастает с возрастом. В то же время имеются сообщения о начале ПМФ у взрослых моложе 30 лет и даже в подростковом и детском возрасте (чаще у девочек).

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО

МИЕЛОФИБРОЗА

Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы КМс повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных ПМФ выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов, вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы. В 5-20% также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%),TET2 иASXL1 - до 17%,CBL - в 6%,LNK (менее 5%),IDH1/2 - до 4%, а такжеIKZF1 илиEZH2. При этом фибробласты костного мозга являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза КМ остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения. Выделяют следующие механизмы развития

1. Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных ПМФ встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча 20 и 13 хромосомы, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при ПМФ сочетается с эозинофилией, трисомия 13 хромосомы считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при ПМФ учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изо-хромосомы , инверсии , делеции 5/5q- , 12p- или перестройки 11q23.

2. Различные механизмы, приводящие к ингиби-рованию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при ПМФ и ИП.

3. Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остео-миелосклероза - трансформирующего фактора роста β, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимули-рующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться ПМФ (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании ПМФ важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в КМ, так и в экстрамедуллярных очагах.

4. Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с ПМФ определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гам-мапатия, увеличение содержания иммунокомпетент-ных клеток в гистоморфологических препаратах КМ. Имеет значение не только пролиферация мегакарио-цитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.

5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакарио-бластов в КМ при ПМФ может иметь внекостномоз-говое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с КМ выявлено повышенное содержание CD34+. У больных ПМФ количество циркулирующих CD34+ значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

У 25% больных ПМФ заболевание протекает бессимптомно и диагностируется при случайном выявлении спленомегалии или изменений в периферической крови. Прогрессирование миелофиброза коррелирует с клинико-лабораторными данными: нарастанием анемии и увеличением размеров селезенки. Другим характерным признаком является развитие экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени, реже - в легких (кровохарканье, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность), ЖКТ (с кровотечением), выпот в плевру и перикард, асцит. Встречаются очаги в средостении, центральной нервной системе - сдавление спинного мозга, фокальные судороги; компрессионная боль (или неврологический дефект) в нижних и верхних конечностях, резистентная к анальгетикам, а также в почках и мочевом пузыре (с появлением гематурии), периферических

лимфатических узлах, мезентериальных или забрю-шинных лимфатических узлах, коже. Клинические проявления могут быть:

1) связанные со значительной спленомегали-ей (от чувства тяжести в животе до периодических острых болей, вызываемых инфарктом селезенки и периспленитом);

2) обусловленные избыточным клеточным катаболизмом (так называемые общие ослабляющие конституциональные симптомы - немотивируемое снижение массы тела, повышенная слабость, необъяснимый субфебрилитет и лихорадка, профузные ночные поты, значительный вклад в развитие которых вносит повышенный уровень фактора некроза опухолей TNF, гиперурикемия);

3) возникшие в связи с недостаточностью КМ (анемия, тромбоцитопения).

ПМФ является единственным среди кМПЗ заболеванием с самой разнообразной симптоматикой. В зависимости от преобладания клинико-лабораторных симптомов выделены 6 вариантов ПМФ: классический, тромбоцитемический, эритре-мический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический. Учитывая эволюцию ПМФ как кМПЗ - от гиперкле-точности КМ, почти неотличимой в дебюте заболевания от таковой при ХМЛ - до недостаточности КМ, клинико-гистологические различия, а также связанную с ними тактику лечения, для практической деятельности целесообразно выделять в развитии ПМФ следующие фазы:

1) пролиферативную (префибротическая, ранняя);

2) фибротическую (фибротически-склеротическая, продвинутая);

3) трансформацию в ОЛ (бластная фаза ПМФ). Среди основных гематологических проявлений про-

лиферативной фазы ПМФ чаще всего встречается умеренный лейкоцитоз. Обычно количество лейкоцитов крови находится в границах от 3х10 9 /л до 25х10 9 /л. Возможны эритроцитоз с проявлениями плеторы, постепенно переходящий в устойчивую к лечению анемию, умеренная спленомегалия и/или гепатомегалия, и, часто, тромбоцитоз, что может вызывать сходство с ЭТ. У 15% больных выявляют лабораторные признаки диссеминированного свертывания крови (повышение продуктов деградации фибрина). Относительно редко в пролиферативной фазе выявляются признаки миелофтиза в периферической крови (эритроидные и миелоидные предшественники - лейкоэритробла-стическая картина, и каплевидный пойкилоцитоз). Отмечается значительно повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) нейтрофилов. КМ характеризуется повышенной клеточностью, трехростковой гиперплазией с выраженным сдвигом влево нейтрофильного гранулопоэза, возможен начальный ретикулиновый миелофиброз. В дифференциальной диагностике плеторических проявлений у больных ПМФ с ИП имеет значение раннее и значительное увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии при ПМФ, особенности мегакариопоэза при ПМФ, а также выявление дефицита железа в гистологических препаратах у больных ИП.

Фибротическая фаза ПМФ обозначает прогрес-сирование заболевания с развитием значительного

миелофиброза и миелоидной метаплазии. У пациентов на этой стадии в связи с миелофиброзом нелегко аспирировать КМ (возможен «сухой прокол»), развиваются гипоклеточность КМ, выраженная пролиферация мегакариоцитов и их атипизм, нарастание признаков остеосклероза. На первый план выходят симптомы, возникшие в связи с недостаточностью КМ (анемия, тромбоцитопения), а также связанные с выраженной спленомегалией, обусловленной мие-лоидной метаплазией. Спленомегалия (определяется у 97-100% больных ПМФ) может выявляться за 10 лет до развернутой клинико-гематологической картины, а у некоторых пациентов может служить своеобразным маркером «предрасположенности» к ПМФ даже с детства - в виде определяемой спленомегалии. Гепатомегалия также является нередким симптомом ПМФ и встречается более чем у половины больных на момент диагностики, однако значительное увеличение печени отмечается обычно у спленэктомиро-ванных больных. При гепатомегалии иногда имеется возможность развития портальной гипертензии, обусловленной увеличением кровотока в печени и вну-трипеченочной обструкцией, вплоть до тромботиче-ского блока, аналогичного синдрому Бадда-Киари. Анемический синдром нередко выходит на передний план в поздней стадии заболевания. Возможными патогенетическими механизмами анемии, неодинаковыми по значению, являются: недостаточность КМ, гиперво-лемия, гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии, ферментные дефекты, усиление перекисного окисления липидов, дефицит железа и фолиевой кислоты. С течением ПМФ нарастают анемия, спленомегалия (могут наблюдаться спонтанные разрывы селезенки), геморрагический синдром, прогрессирующие нарушения функции внутренних органов, рецидивирующие

инфекционные осложнения. У части больных развивается легочная гипертензия с последующей смертью от сердечно-легочных расстройств.

Пролиферативная и фибротическая фазы являются хроническими фазами ПМФ. Эволюция ПМФ как заболевания системы крови характеризуется постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном количестве лейкоцитов. У 5-20% больных на протяжении 10 лет течения ПМФ может развиться вторичный ОЛ, резистентный к лечению. Развитие ОЛ наблюдается как в случаях прогрессирующего лейкоцитоза, так и лейкопении, однако большинство больных не доживают до развития типичного ОЛ.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики ПМФ необходимо выполнить клинический анализ крови, рентгенографию или МРТ костей (неоднородное повышение плотности), МРТ (КТ, УЗИ) селезенки и печени, аспирацию и биопсию КМ, цитогенетическое исследование КМ и/или периферической крови (FISH для выявления цитогенети-ческих аномалий), ПЦР лейкоцитов периферической крови (или КМ) для выявления мутации JAK2V617F, (а также для исключенияbcr/abl). Классическими критериями диагноза ПМФ ранее являлись сплено-мегалия, коллагеновый миелофиброз и лейкоэритро-бластическая картина периферической крови. В соответствии с критериями ВОЗ (2008), современный диагноз ПМФ базируется на оценке клинических, морфологических, цитогенетических и молекулярных данных (табл. 22.1).

На основе Европейской консенсусной классификации по градации миелофиброза (2005) выделяют три степени миелофиброза (табл. 22.2).

Необходимо также разграничивать миелофиброз, связанный с прогрессированием ИП и ЭТ (табл. 22.3.).

Таблица 22.1. Критерии диагностики первичного миелофиброза (Всемирная организация здравоохранения, 2008)

Таблица 22.2. Европейская консенсусная классификация по градации миелофиброза (Thiele J. et al., 2005)

Таблица 22.3. Критерии диагностики постполицитемического/посттромбоцитемического миелофиброза (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria, 2008)

*Необходимо ≥2 критерия.

При дифференциальном диагнозе следует исключить заболевания, которые могут быть причиной развития миелофиброза. Некоторыми авторами отмечено снижение выраженности клинических симптомов у больных ПМФ за период в 15 лет. Так, у пациентов, диагностированных до 1987 г., более часто определяли конституциональные симптомы (лихорадку, ночную потливость, снижение массы тела), более высокую частоту спленомегалии и гепатомегалии и более часто фазу остеосклероза при диагностике, чем у тех, у кого диагноз был установлен в 1990-х гг. Однако при этом не найдено значимой разницы в прогностических факторах и выживаемости между этими группами больных.

Одним из основных методов диагностики ПМФ остается трепанобиопсия с последующим гистологическим и/или гистоморфометрическим исследованием КМ. В связи с клинико-гистологическими различиями начальной префибротической фазы ПМФ и продвинутых фаз с развитием коллагенового фиброза КМ используется термин, отражающий гистологические особенности ранней (пролиферативной) фазы ПМФ - эссенциальная мегакариоцитарно-гранулоцитарная метаплазия. При эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии наблюдается неопластическая пролиферация нарушенного мегакариоци-тарного и гранулоцитарного ростков. Миелоидная метаплазия может встречаться уже и на этой фазе. Гистопатологически в КМ, как при эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии, так и классическом ПМФ, доминируют атипичные, увеличенные и незрелые мегакариоциты с облаковид-ными незрелыми диспластическими ядрами, которые не наблюдаются при ЭТ и ИП. Особенности мегака-риопоэза могут быть отличительным диагностическим признаком пролиферативной (префибротической) фазы ПМФ, разграничивающим ПМФ и другие кМПЗ.

Миелофиброз при ПМФ, как и при всех кМПЗ, является генерализованным прогрессирующим с разной скоростью процессом с неоднородной по степени выраженностью в разных областях КМ - в подвздошных костях, позвонках и грудине. Эволюция фиброза КМ в значительной степени связана с преобладанием больших атипичных, возможно, длительно живущих и гиперплоидных мегакариоцитов, а не с увеличением клеток-предшественников. В то же время при миело-идной метаплазии селезенки, связанной с ПМФ, мега-кариоцитопоэз селезенки имеет значительные отли-

чия: мегакариоциты уменьшенных размеров, нарушено их ядерно-цитоплазматическое соотношение, определяется относительное увеличение частоты промегака-риобластов; в целом, экстрамедуллярный мегакариоци-топоэз отличается более высокой степенью незрелости, чем костномозговой мегакариоцитопоэз при ПМФ.

Миелофиброз сопровождает развитие всех миело-пролиферативных заболеваний и проявляется в разной степени выраженности при разных заболеваниях, а данные относительно его прогрессирования остаются весьма гетерогенными. В работе M. Adamkov и соавт. (1998) при первичной диагностике на основе гистологического полуколичественного измерения импрегни-рованных ретикулиновых волокон миелофиброз выявлен более чем у 94,4% больных ПМФ, у 27,3% больных ИП, у 21% больных ЭТ, а также у 48% пациентов с ХМЛ. При повторных биопсиях наиболее частым было прогрессирование миелофиброза при ПМФ.

Миелофиброз КМ может возникать не только при ПМФ, но так же как исход при других кМПЗ - ИП, ЭТ. В то же время, поскольку фиброз КМ является неопухолевой реакцией стромальных клеток КМ, он может развиваться и при других, не связанных с кМПЗ заболеваниях. Вторичный фиброз КМ встречается и при некоторых других онкогематологиче-ских заболеваниях: ХМЛ, волосатоклеточном лейкозе, реже - при ОЛ, остром миелофиброзе - редком злокачественном заболевании системы крови с плохим прогнозом; при МДС («синдром перекреста»), злокачественных лимфомах. Фиброзирование КМ отмечается и при солидных опухолях с метастазами в КМ (рак предстательной железы, молочной железы, легких). Нередко фиброз КМ развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, системной склеродермии) - как аутоиммунный фиброз КМ, а также изредка как сосуществование двух заболеваний - тяжелого фиброза КМ и СКВ. Описано несколько случаев ассоциации фиброза КМ с висцеральным лейшманиозом, миелоидной метаплазией при туберкулезе, недостаточностью витамина D при рахите.

РИСК-СТРАТИФИКАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ

В связи с различной выраженностью заболевания и разной сочетаемостью факторов плохого прогноза

для оценки выживаемости и выбора лечения пациентов с ПМФ разработаны несколько прогностических систем. По данным B. Dupriez и соавт. (1996), к неблагоприятным прогностическим факторам относили: возраст более 60 лет, гепатомегалию, потерю массы тела, низкий уровень гемоглобина, низкий или очень высокий уровень лейкоцитов, высокий процент циркулирующих бластов, мужской пол и тромбоцитопе-нию. В исследовании S. Ozen и соавт. (1997) основными показателями, которые значительно укорачивали выживаемость, были анемия (гематокрит менее 30%) и тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее

Основные современные системы стадирования для пациентов ПМФ - это международный прогностический индекс IPSS, который может быть использован при диагностике, динамический IPSS (DIPSS), подходящий для оценки выживаемости в любой момент заболевания, скорректированный по возрасту индекс aaDIPSS (age-adjusted DIPSS) для молодых пациентов. Индекс IPSS построен на результатах изучения выживаемости группой International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria на основе данных 1054 пациентов с ПМФ из 7 международных центров, в зависимости от наличия следующих пяти факторов плохого прогноза: возраст старше 65 лет (или отсутствует - для пациентов менее 65 в индексе aaDIPSS), наличие конституциональных симптомов, уровень гемоглобина менее 100 г/л, лейкоцитоз более 25х10 9 /л, наличие циркулирующих бластов ≥1% При этом у 525 больных было доста-

точное количество данных наблюдения, на основе которых разработана шкала DIPSS и aaDIPSS. При учете еще трех факторов плохого прогноза - тромбоцитопении менее 100х10 9 /л, потребности в трансфузии эритроцитов и выявлении неблагоприятного кариотипа (+8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- или перестройки 11q23) - для группы из 793 пациентов разработана усовершенствованная

шкала DIPSS - DIPSS Plus, см. табл. 22.4). Кроме

того, в DIPSS Plus на основе нового исследования (n=884) дополнительно выделили группу очень высокого риска, у которых такие факторы как моно-сомальный кариотип, inv(3)/i(17q), циркулирующие бласты>9%, лейкоциты >40х10 9 /л значительно укорачивали выживаемость по сравнению с группой высокого риска: медиана выживаемости составляла 9 и 23 мес соответственно (шкала DIPSS Plus 2). Другие факторы риска в этих системах (например, размеры селезенки, а также различные мутации генов, включаяJAK2, TET2, IDH) не показали отрицательного влияния на выживаемость или трансформацию в острый лейкоз.

ЛЕЧЕНИЕ

Современное лечение ПМФ все еще незначительно увеличивает общую выживаемость, а также не является излечивающим, хотя в последнее время появились многообещающие исследовательские препараты, модифицирующие течение болезни и способствую-

Таблица 22.4. Прогностические индексы для пациентов с первичным миелофиброзом

щие полной ремиссии. Исторически лечение этой категории больных было преимущественно поддерживающим. Потенциально излечивающим видом терапии при ПМФ стала аллотрансплантация стволовых гемопоэтических клеток, однако при этом высок риск связанных с трансплантацией летальных исходов или тяжелых осложнений, вне зависимости от интенсивности режимов кондиционирования. В настоящее время выделяют как традиционные подходы (гемо-компонентная терапия, андрогены, глюкокортикои-ды, талидомид*, гидроксимочевина*, спленэктомия, лучевая терапия), так и исследовательские анти-миелопролиферативные (ингибиторы JAK2-киназ, гистоновой деацетилазы, PI3K/AKT/mTOR и белков теплового шока) и противофиброзные препараты (фрезолимумаб*, симтузумаб♠), многие из которых (например, руксолитиниб) уже утверждены для терапии ПМФ. В связи с выраженными различиями в клиническом течении ПМФ в зависимости от фазы заболевания, а также в зависимости от выявленных групп риска отмечается значительная вариабельность в общей выживаемости, что обусловливает неодинаковые подходы к лечению, учитывая нередко встречающиеся значительные побочные эффекты терапии. На основании данных риск-стратификации по системе DIPSS Plus (DIPSS Plus 2) предложена риск-адаптированная терапия пациентов с ПМФ.

Алгоритм выбора стратегии лечения пациентов с ПМФ, исходя из группы риска по шкале DIPSS Plus 2, представлен на рис. 22.1.

Для оценки ответа на лечение могут быть использованы пересмотренные критерии ответа, предложенные в 2013 г. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment and European Leukemia Net (см. табл. 22.5).

Для группы низкого риска (0 баллов) и части пациентов с промежуточным-1 риском (1 балл) возможно наблюдение без какого-либо терапевтического вмешательства. У некоторых пациентов с симптомами, связанными с наличием спленомегалии, экстрамедуллярного гемопоэза, легочной гипертензии (как проявления негепатоспленического экстрамедуллярного гемопоэза), слабости, болей в костях, кожного зуда или тромбоцитоза с тромбозами, а также признаками симптоматической анемии, выраженного лейкоцитоза или конституциональных симптомов [профуз-ная ночная потливость, лихорадка или потеря массы тела (кахексия)], уже могут быть показания к началу традиционной терапии, хотя она более подходит для группы больных, имеющих промежуточный-2 риск (DIPSS Plus - 2-3 балла) или высокий риск (4 и более баллов по DIPSS Plus).

Одним из традиционных методов является лечение симптоматической анемии. У небольшой части транс-фузионно независимых пациентов с гемоглобином менее 100 г/л при отсутствии значительной спленоме-галии (пальпируемая селезенка менее 5 см ниже края левой реберной дуги) возможно применение ЭПО при невысоком уровне сывороточного ЭПО (в исследовании F. Cervantes и соавт., 2004 г., этот уровень составил менее 125 МЕ/л). При спленомегалии более 5 см ниже левого края реберной дуги применение ЭПО опасно вследствие возможности ятрогенного нараста-

ния спленомегалии и лейкемической трансформации. Это может быть обусловлено тем, что в норме связывание ЭПО со своим рецептором также приводит к активации JAK2-киназ.

Более традиционное лечение анемии при ПМФ проводится андрогенами (например, тестостерона энантат* 400-600 мг внутримышечно 1 раз в неделю, флюоксиместерон* 10 мг 2-3 раза в день внутрь или даназол по 600 мг/день внутрь) и преднизолон (0,5 мг/кг в день). Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. Больные, имеющие хромосомные нарушения, менее чувствительны к лечению андрогенами. Преднизолонper os используется и для лечения гемолитической анемии. Также эффективны при анемии талидомид* 50 мг/день с/или без преднизолона или леналидомид (10 мг/день) с/или без преднизолона (10 мг/день). Частота ответа на каждый упомянутый метод составляет 15-25%, длительность ответа 1-2 года. Следует отметить, что леналидомид наиболее эффективен в присутствии del(5q): на фоне терапии у этих пациентов показано достижение полной ремиссии, поэтому выявление у пациентов 5q может служить основанием для дифференцированного раннего назначения этого препарата при наличии симптомов ПМФ. Еще одно современное производное талидомида* - препарат помалидомид* - также эффективен при анемии, но преимущественно у JAK2V617F-позитивных пациентов с выраженной спленомегалией. Основные побочные эффекты: гепатотоксичность и вирилизую-щие эффекты у андрогенов, периферическая нейро-патия у талидомида* и миелосупрессия (нейтропе-ния и тромбоцитопения) у леналидомида, склонность к тромбозам (показано сопутствующее назначение ацетилсалициловой кислоты). Талидомид* с лена-лидомидом противопоказаны женщинам в детородном возрасте. Глюкокортикоидов следует избегать при диабете и остеопорозе, андрогенов или даназо-ла - при повышении уровня простатоспецифического антигена или раке предстательной железы в анамнезе. Трансфузии эритроцитной массы показаны больным с клиническими проявлениями анемического синдрома с целью поддержания уровня гемоглобина на таком уровне, при котором исчезают симптомы, обусловленные анемией. В лечении анемии, зависящей от трансфузий, у больных ПМФ может применяться также и циклоспорин А.

Миелофиброз (идиопатическая миелоидная метаплазия, миелофиброз с миелоидной метаплазией) является хроническим и, как правило, идиопатическим заболеванием, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием незрелых и каплевидных эритроцитов. Для диагноза необходимо исследование костного мозга и исключение других причин, которые могут вызывать вторичный миелофиброз. Обычно проводится поддерживающее лечение.

Код по МКБ-10

C94.5 Острый миелофиброз

Эпидемиология

Пик заболеваемости идиопатическим миелофиброзом приходится на возраст между 50 и 70 годами.

Причины миелофиброза

Миелофиброз характеризуется фиброзным перерождением костного мозга с потерей гемопоэтических клеток и последующим развитием экстрамедуллярного гемопоэза (преимущественно в печени и селезенке, размеры которых значительно увеличиваются). Данная патология обычно является первичным заболеванием, которое, вероятно, обусловлено неопластической трансформацией мультипотентных стволовых клеток костного мозга - эти стволовые клетки стимулируют фибробласты костного мозга (этот процесс не является частью неопластической трансформации) к повышенному образованию коллагена. Миелофиброз также может возникать вследствие различных гематологических, онкологических и инфекционных заболеваний. Кроме того, миелофиброз может являться осложнением хронического миелолейкоза и встречается у 15-30 % больных с истинной полицитемией и длительным течением заболевания. Большое количество незрелых эритроцитов и гранулоцитов выходят в кровоток (лейкоэритробластоз), что может сопровождаться повышением активности ЛДГ крови. В исходе миелофиброза наступает недостаточность костномозгового кроветворения с развитием анемии и тромбоцитопении. Более редким вариантом этого заболевания является злокачественный или острый миелофиброз, которой харастеризуется более быстрым прогрессированием; возможно, что эта форма заболевания на самом деле является истинным мегакариоцитарным лейкозом.

Состояния, ассоциированы с миелофиброзом

Симптомы миелофиброза

Ранние стадии могут протекать бессимптомно. Может наблюдаться спленомегалия; на более поздних стадиях пациенты могут жаловаться на общее недомогание, снижение веса, повышение температуры, кроме того, могут обнаруживаться инфаркты селезенки. У 50 % больных имеется гепатомегалия. Иногда выявляется лимфаденопатия, однако этот симптом нетипичен для этого заболевания. Приблизительно у 10 % больных развивается быстропрогрессирующий острый лейкоз.

Диагностика миелофиброза

Идиопатический миелофиброз должен быть заподозрен у больных со спленомегалией, инфарктом селезенки, анемией или необъяснимым повышением уровня ЛДГ. При подозрении на заболевание необходимо выполнить общий клинический анализ крови и провести морфологическое исследование периферической крови и костного мозга с ци-тогенетическим анализом. Необходимо исключить другие заболевания, ассоциированные с миелофиброзом (например, хронические инфекции, гранулематозные заболевания, метастазы рака, волосатоклеточный лейкоз, аутоиммунные заболевания); для этого обычно проводится исследование костного мозга (при наличии соответствующих клинических и лабораторных данных).

Клетки крови имеют различное морфологическое строение. Анемия является характерным признаком заболевания и имеет тенденцию к прогрессии. Эритроциты нормохромно-нормоцитарные с небольшим пойкилоцитозом, кроме того, наблюдаются ретикулоцитоз и полихро-матофилия. В периферической крови могут встречаться ядросодержащие эритроциты. На поздних стадиях заболевания эритроциты деформированы, могут иметь форму капли; этих изменений вполне достаточно, чтобы заподозрить данное заболевание.

Уровень лейкоцитов обычно повышен, но очень изменчив. Как правило, обнаруживаются незрелые неитрофилы, могут присутствовать бластные формы (даже в отсутствие острого лейкоза). В начале заболевания число тромбоцитов может быть высоким, нормальным или сниженным; при прогрессировании заболевании наблюдается тенденция к тромбоцитопении. В периферической крови может повышаться уровень клеток-предшественников (что обнаруживается при подсчете количества клеток CD34+).

Аспират костного мозга обычно сухой. Так как для подтверждения диагноза необходимо выявление фиброза костного мозга, а фиброз может быть распределен неравномерно, то при получении неинформативной первой биопсии ее необходимо повторить в другом месте.

05.10.2017

Для миелофиброза (миелопролиферативное заболевание) свойственны: возникновение анемии разной интенсивности, разнообразные изменения периферической крови, миелоидной метаплазии селезенки и органов, фиброза мозга (костного). Патология возникает из-за мутатного клона, которая берет начало в стволовой кроветворной клетке. Лечение миелофиброза направлено на облегчение состояния пациента, снижение симптоматики. При подтвержденном диагнозе, пациенту дается инвалидность.

Начальная стадия миелофиброза

Симптомы и проявления

Симптомы миелофиброза могут отсутствовать – пациенты узнают о наличии заболевания при обследованиях на патологии. Это обусловлено, что миелофиброз – это такое заболевание, которое прогрессирует медленно. Эта патология не имеет выраженного деления по признаку. Существует зависимость по возрасту – возникает у людей преклонного возраста, среди молодых случаи обнаружения редки.
Симптоматические проявления заболевание дает на поздних этапах и они выражены стандартными для анемии нарушениями самочувствия:

беспричинная слабость;
постоянная сонливость;
чрезмерная утомляемость;
одышка.

Так как патология может провоцировать увеличение размеров селезенки, симптоматические проявления имеют взаимосвязь с органом:

негативные ощущения в ходе употребления еды;
изжога и вздутие живота;
отечность ног ниже коленной чашечки.

Измененная селезенка достигает больших параметров и занимает пространство в брюшине. Это становится причиной инфаркта селезенки, главные признаки: резкая болезненность слева и ощущения трения брюшины.

Миелофиброз также может становиться причиной ряда проявлений общего характера:

ощущения сильного зуда (чаще – в тепле);
болезненности костей;
судорог икроножных мышц;
признаков подагры.

При заболевании могут возникать желудочно-кишечные и капиллярные кровотечения, а идиопатический миелофиброз в 30% случаев провоцирует локальный остеосклероз.

Причины

Первичный миелофиброз встречается чаще, чем вторичный. Он развивается из-за озлокачествления полипотентных стволовых клеток костного мозга. Данные клетки усиливают продуцирование коллагена за счет фибробластов КМ (не принимают участие во время озлокачествления).

При первичной форме патологии освобождается значительное число ядросодержащих нормобластов (эритроцитов) с лейкоэритробластами (гранулоцитами). Содержание ЛДГ в плазме крови повышается. Возникает недостаточность КМ с прогрессированием тромбоцитопении и анемии. Острый лейкоз, не поддающийся химиотерапии, возникает в 10% случаев.

Причины миелофиброза первичного типа неизвестны, а вторичная форма патологии возникает из-за заболевания, поражающего костный мозг. ВМ может быть спровоцирован:

раковыми метастазами;
полицитемией;
ВИЧ-инфекцией;
лимфомой;
лейкемией хронического типа либо острой лейкемией;
множественной миеломой.

Патологический процесс может начаться под влиянием ряда токсинов (бензолы) либо радиации (рентген).

Миелофиброз характеризуется нарушениями:

фиброзом костного мозга;
лейко-эритробластной картиной крови;
экстрамедуллярным гематопоэзом.

На стартовом этапе наблюдается завышение по патологическим мегакариоцитам. Они вырабатывают факторы роста, провоцируя пролиферацию фибробластов.

Диагностирование

Для выявления патологии используются лабораторные анализы и клинические исследования. Ключевое значение играет анализ крови. Когда он подтверждает наличие ядросодержащих клеток эритроцитарной группы и юных гранулоцитов, диагноз считается истинным.

Анемия может возникать при первичном миелофиброзе

Присутствие заболевание подтверждается повышенной концентрацией мочевой кислоты. Количество лейкоцитов (белых клеток крови) сильно возрастает. Клеточные обменные процессы крови изменяются, что становится причиной нехватки водорастворимого витамина B9. Наблюдается недостаток железа, что обуславливается кровотечениями в системе пищеварения и изменением размеров селезенки.

Специалисты не проводят пункцию костного мозга для подтверждения заболевания – все пробы были неточными и результат был ошибочен. Это обуславливается рубцовыми тканями, препятствующими забору материала для выполнения данного исследования. Тем не менее, трепанобиопсия формирующей тазовой кости дает возможность выявить патологию с высокой долей вероятности, так как она является наиболее крупной из 3 парных.
Основные исследования, которые проходит пациент при подозрении на патологию следующие:

гистологическое исследование костного мозга;
цитогенетическое исследование костного мозга;
цитологическое исследование костного мозга;
КТ либо УЗИ брюшной полости.

Высокую достоверность показало исследование тканей импрегнацией при помощи раствора нитрата серебра – он дает возможность узнать концентрации ретикулина. В зависимости от итогов проведенных исследований и тестов определяется стадия заболевания.

Стадии патологии

По классификации миелофиброз разделяется на 6 типов, определяемых по симптоматическим проявлениям:

тромбоцитомический;
классический;
анемический без ретикулеза;
эритремический;
анемический с ретикулезом;
тромбоцитопенический.

Течение миелофиброза подразделяется на три фазы:

Раннюю, иначе – пролиферативную.
Фибротически-склеротичную.
Фазу, на которой наблюдается острый лейкоз, иначе – бластная фаза.

Прогрессирование заболевания устанавливается в результате исследований размеров селезенки. Значительная роль отводится развитию симптомов анемии.

Первая и вторая фазы относятся к хроническим и обуславливаются медленным усугублением лейкоцитоза. По данным только 15% пациентов страдают от перехода патологии в острый (вторичный) лейкоз, который относится к неизлечимым заболеваниям.

Лечение миелофиброза

Тактики лечения, которая повернула бы вспять заболевание, пока не разработано. По этой причине методы подбираются по индивидуальной картине специалистом гематологии. Лечение миелофиброза первичной формы направлено на облегчение симптоматических проявлений, сопутствующих патологии осложнений. Начало терапии дает гарантию замедления патологического процесса и прогноз.

Лечение начинается с терапии, направленной на восстановление селезенки и приведения концентраций гемоглобина к физиологической норме. В качестве паллиативных мер применяются такие:

андрогены;
эмболизация селезенки;
химиотерапия;
лучевая терапия.

Методы традиционного лечения не приводят к улучшению состояния пациента – применяются комплексные методики. Существуют случаи применения аллогенной трансплантации стволовых клеток без использования абляции КМ среди людей старшей возрастной группы. Она выполняется среди пациентов моложе 65 лет. Когда лечение не приносит позитивных результатов, а состояние пациента ухудшается, применяется радикальный метод – хирургическое вмешательство для удаления селезенки.

Прогнозы и профилактика

При ухудшении состояния пациента и прогрессирующей анемии в совокупности со спленомегалией, прогноз неблагоприятный – срок жизни пациента не более 3 лет. 1/5 всех случаев миелофиброза завершаются летальным исходом вследствие развития лейкоза острого характера. Когда показатели гемоглобина удается стабилизировать и привести их к норме, прогноз благоприятен – пациент проживет долго.

Миелофиброз является заболеванием костного мозга, приводящим к смерти. По этой причине, после подтверждения онкологии процесса, пациенту дается инвалидность. Группа определяется тяжестью состояния человека. На начальной патологии, когда нет достоверных сведений по диагнозу, инвалидность не дается.

По причине недостаточной изученности механизмов возникновения миелофиброза никаких специфических профилактических мер не разработано. Основная профилактика заключается в следовании основам ЗОЖ, профилактическим обследованиям для ранней диагностики.

Описание:

Миелофиброз (myelofibrosis) - миелопролиферативное заболевание, для которого характерны различной выраженности - от умеренной до тяжелой, весьма разнообразные изменения в периферической крови, фиброз костного мозга и миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов.

Симптомы:

Миелофиброз может возникнуть на фоне истинной или тромбоцитемии, однако обычно он развивается как первичный процесс. Следует еще раз подчеркнуть, что это болезнь людей среднего и пожилого возраста: максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе 50-70 лет. Лица обоего пола болеют одинаково часто.

Болезнь прогрессирует медленно, и из-за скрытого начала диагноз часто ставят при обследовании пациента по совершенно иному поводу. Часто наблюдаются симптомы, обусловленные анемией: сонливость, слабость и при физической нагрузке. Иногда первыми проявлениями заболевания бывают симптомы, обусловленные увеличением селезенки, а именно вздутие живота, ощущение дискомфорта после приема пищи, и даже в области лодыжек. Спленомегалия - почти постоянный признак, селезенка в одних случаях слегка увеличена, в других же достигает огромных размеров, фактически занимая всю брюшную полость. Инфаркт селезенки сопровождается острой болью в левом подреберье и шумом трения брюшины. Часто выявляется гепатомегалия. возникает в результате селезеночной вены, образования экстрамедуллярных инфильтратов пролиферирующих клеток по ходу портального тракта или его увеличенного кровенаполнения. У больных с портальной гипертензией могут возникать , и .

Нередко обнаруживаются признаки . Больные также страдают от зуда, который становится особенно мучительным в тепле. Возникают в икроножных мышцах, боли в костях, причем все эти симптомы очень легко можно отнести за счет возраста пациента.

Встречающиеся иногда функциональные нарушения тромбоцитов бывают причиной внутрикожных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений. Примерно у 1/3 больных миелофиброзом обнаруживается очаговый остеосклероз, обычно захватывающий кости осевого скелета и проксимальные эпифизы плечевых и бедренных костей. Изредка поражаются и другие участки скелета, например череп.

Течение и прогноз

Состояние многих пациентов долгие годы остается стабильным при нормальном уровне гемоглобина и минимальной спленомегалии. У некоторых больных заболевание протекает менее доброкачественно, характеризуется постепенным ухудшением состояния здоровья, прогрессированием анемии и спленомегалии. Средний срок жизни от момента установления диагноза составляет 3 года, но многие больные живут дольше. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелая анемия, которую не удается устранить с помощью переливаний крови, выраженная , спонтанные кровотечения и быстрая потеря массы тела. Все эти симптомы могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Причиной смерти чаще всего является прогрессирующая анемия, примерно 20 % больных умирают от острого миелобластного .　

Причины возникновения:

Болезнь возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Нередко наблюдается также пролиферация остеобластов и образование новой костной ткани. Неизвестно, является ли фиброз костного мозга реакцией на нарушения пролиферативной активности клеток кроветворной системы или же компонентом таких патологических пролиферативных реакций. Миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов обычно рассматривается как компенсаторный процесс; возможно, однако, что она является результатом пролиферации стволовой клетки.

Лечение:

Для лечения назначают:

Специфического лечения нет. Больные с умеренно выраженными симптомами нуждаются только в периодическом обследовании. Анемия является главным поводом для начала терапии. Нередко возникающий дефицит фолатов хорошо поддается лечению фолиевой кислотой. Миелофиброз - одна из немногих болезней, при которых показан длительный профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Следует убедиться в том, что у больного не нарушено всасывание витамина B12. Многим больным назначают андрогены, однако последние не всегда эффективны, улучшение состояния если и наступает, то только спустя несколько недель.

Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90-100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1-2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.

Депонирование крови в селезенке является важной причиной развития анемии, степень депонирования необходимо определять с помощью 51Сг. Очень эффективным средством уменьшения размеров селезенки является миелосан - короткий курс лечения этим препаратом приводит к длительному улучшению состояния больного.

Для уменьшения размеров селезенки используют также ее облучение, результаты которого неоднозначны. Прибегать к спленэктомии у больных пожилого возраста не рекомендуется из-за высокой летальности и многочисленных осложнений, а также из-за возможного реактивного увеличения содержания тромбоцитов. Более безопасен метод эмболизации через внутриартериальный катетер.

Что такое Миелофиброз
Что провоцирует Миелофиброз
Симптомы Миелофиброза
Диагностика Миелофиброза
Лечение Миелофиброза
Профилактика Миелофиброза
К каким докторам следует обращаться если у Вас Миелофиброз

Что такое Миелофиброз

Миелофиброз (myelofibrosis) - миелопролиферативное заболевание, для которого характерны анемия различной выраженности - от умеренной до тяжелой, весьма разнообразные изменения в периферической крови, фиброз костного мозга и миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов. Болезнь возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов . Нередко наблюдается также пролиферация остеобластов и образование новой костной ткани. Неизвестно, является ли фиброз костного мозга реакцией на нарушения пролиферативной активности клеток кроветворной системы или же компонентом таких патологических пролиферативных реакций. Миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов обычно рассматривается как компенсаторный процесс; возможно, однако, что она является результатом пролиферации стволовой клетки.

Что провоцирует Миелофиброз

Патогенез (что происходит?) во время Миелофиброза

Симптомы Миелофиброза

Миелофиброз может возникнуть на фоне истинной полицитемии или тромбоцитемии, однако обычно он развивается как первичный процесс. Следует еще раз подчеркнуть, что это болезнь людей среднего и пожилого возраста: максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе 50-70 лет. Лица обоего пола болеют одинаково часто.

Болезнь прогрессирует медленно, и из-за скрытого начала диагноз часто ставят при обследовании пациента по совершенно иному поводу. Часто наблюдаются симптомы, обусловленные анемией: сонливость, слабость и одышка при физической нагрузке. Иногда первыми проявлениями заболевания бывают симптомы, обусловленные увеличением селезенки, а именно вздутие живота, ощущение дискомфорта после приема пищи, изжога и даже отеки в области лодыжек. Спленомегалия - почти постоянный признак, селезенка в одних случаях слегка увеличена, в других же достигает огромных размеров, фактически занимая всю брюшную полость. Инфаркт селезенки сопровождается острой болью в левом подреберье и шумом трения брюшины. Часто выявляется гепатомегалия. Портальная гипертензия возникает в результате тромбоза селезеночной вены, образования экстрамедуллярных инфильтратов пролиферирующих клеток по ходу портального тракта или его увеличенного кровенаполнения. У больных с портальной гипертензией могут возникать кровотечения, варикозное расширение вен пищевода и асцит.

Нередко обнаруживаются признаки подагры. Больные также страдают от зуда, который становится особенно мучительным в тепле. Возникают судороги в икроножных мышцах, боли в костях, причем все эти симптомы очень легко можно отнести за счет возраста пациента.

Течение и прогноз

Состояние многих пациентов долгие годы остается стабильным при нормальном уровне гемоглобина и минимальной спленомегалии. У некоторых больных заболевание протекает менее доброкачественно, характеризуется постепенным ухудшением состояния здоровья, прогрессированием анемии и спленомегалии. Средний срок жизни от момента установления диагноза составляет 3 года, но многие больные живут дольше. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелая анемия, которую не удается устранить с помощью переливаний крови, выраженная лейкопения, спонтанные кровотечения и быстрая потеря массы тела. Все эти симптомы могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Причиной смерти чаще всего является прогрессирующая анемия, примерно 20 % больных умирают от острого миелобластного лейкоза.

Диагностика Миелофиброза

Ко времени обращения за медицинской помощью анемия обнаруживается у 2/3 всех больных. Будучи слабо или умеренно выраженной на ранних стадиях заболевания, по мере его прогрессирования она становится более тяжелой. Отмечаются полихромазия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, появляются клетки каплевидной формы. В периферической крови нередко встречаются ядросодержащие эритроциты и незрелые гранулоциты. Часто возникает дефицит фолиевой кислоты, вызванный недостаточным поступлением ее с пищей и повышенным оборотом клеток крови. В случае кровопотерь возникает дефицит железа. Число лейкоцитов часто увеличено, они представлены главным образом зрелыми лейкоцитами, обычно встречаются и незрелые формы.

Число тромбоцитов может быть снижено или увеличено в зависимости от стадии заболевания. На ранних фазах их число может достигать 1000·10 9 /л. Морфология тромбоцитов изменена, в мазке периферической крови встречаются гигантские формы и фрагменты циркулирующих мегакариоцитов. По мере прогрессирования болезни и увеличения селезенки число тромбоцитов уменьшается.

Пункции костного мозга обычно безуспешны («сухой прокол»), однако из-за очагового характера поражений при миелофиброзе иногда удается получить пунктаты гиперплазированных участков. Для точной диагностики следует провести трепанобиопсию подвздошной кости. Активность кроветворных клеток и степень костномозгового фиброза вариабельны. С помощью» метода серебрения увеличение количества ретикулиновых волокон удается обнаружить даже в гиперплазированных фрагментах.

Уровень мочевой кислоты в крови при миелофиброзе обычно высок.

Лечение Миелофиброза

Специфического лечения нет. Больные с умеренно выраженными симптомами нуждаются только в периодическом обследовании. Анемия является главным поводом для начала терапии. Нередко возникающий дефицит фолатов хорошо поддается лечению фолиевой кислотой. Миелофиброз — одна из немногих болезней, при которых показан длительный профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Следует убедиться в том, что у больного не нарушено всасывание витамина B 12 . Многим больным назначают андрогены, однако последние не всегда эффективны, улучшение состояния если и наступает, то только спустя несколько недель.

Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90-100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После переливания крови подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1-2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.

Депонирование крови в селезенке является важной причиной развития анемии, степень депонирования необходимо определять с помощью 51 Сг. Очень эффективным средством уменьшения размеров селезенки является миелосан - короткий курс лечения этим препаратом приводит к длительному улучшению состояния больного.

КАТЕГОРИИ