Reproduktív diszfunkció. A nők reproduktív diszfunkciójának okai

Összes információ

Az ember szaporodási folyamatát vagy szaporodását a nemi szervek több kapcsolatból álló rendszere végzi, amely biztosítja az ivarsejtek megtermékenyítési képességét, a fogantatást, a preimplantációt és a zigóta beültetést, az embrió, az embrió és a magzat méhen belüli fejlődését, a a nő reproduktív funkciója, valamint az újszülött testének felkészítése a környezetben való új létfeltételek kielégítésére, külső környezet.

A szaporítószervek ontogénje az összetevő a szervezet általános fejlődését szolgáló genetikai program, amelynek célja az utódok szaporodásának optimális feltételeinek biztosítása, kezdve az ivarmirigyek és az általuk termelt ivarsejtek kialakulásával, megtermékenyítésével és az egészséges gyermek születéséig.

Jelenleg egy közös génhálózatot azonosítottak, amely felelős az ontogén és a reproduktív rendszer szerveinek kialakulásáért. Tartalmaz: 1200 gént, amelyek részt vesznek a méh fejlődésében, 1200 prosztatagént, 1200 heregént, 500 petefészekgént és 39 gént, amelyek szabályozzák a csírasejtek differenciálódását. Közülük olyan géneket azonosítottak, amelyek meghatározzák a bipotenciális sejtek differenciálódási irányát akár férfi, akár női típus szerint.

Minden link szaporodási folyamat rendkívül érzékenyek a környezeti tényezők negatív hatásaira, ami szaporodási zavarokhoz, férfi és női meddőséghez, genetikai és nem genetikai betegségek megjelenéséhez vezet.

A REPRODUKTÍV RENDSZER SZERVEINEK ONTOGENESISE

Korai ontogenezis

A szaporítószervek ontogenezise az elsődleges csírasejtek vagy gonociták megjelenésével kezdődik, amelyek már kimutathatók

egy kéthetes embrió stádiuma. A gonociták a bél ektoderma területéről a tojássárgája zsák endodermáján keresztül az ivarmirigyek vagy a nemi redők kezdetleges területére vándorolnak, ahol mitózissal osztódnak, létrehozva a jövőbeli csírasejtek készletét (legfeljebb 32 darabot). az embriogenezis napjai). A gonociták további differenciálódásának kronológiája és dinamikája a fejlődő szervezet nemétől függ, míg az ivarmirigyek ontogenezise a húgyúti rendszer és a mellékvesék szerveinek ontogeneziséhez kapcsolódik, amelyek együttesen alkotják a nemet.

Az ontogenezis legelején három hetes embrióban a nefrogén zsinór (a köztes mezoderma származéka) régiójában az elsődleges vese tubulusainak egy rudimentuma (pronephros), ill. pronephros. A fejlődés 3-4 hetében a pronephros tubulusaihoz (a nephrotom területe), a primer vese rudimentumához, ill. mesonephros. 4 hét végére a mesonephros ventrális oldalán kezdenek kialakulni a mesotheliumból kifejlődő, indifferens (bipotenciális) sejtképződményeket képviselő ivarmirigyek rudimentumai, a pronefrotikus tubulusok (csatornák) pedig a mesothelium tubulusaihoz kapcsolódnak. mesonephros, amelyeket ún farkas csatornák. Viszont paramesonephric, ill mülleri csatornák a közbülső mezoderma szakaszaiból alakulnak ki, amelyek a farkascsatorna hatására izolálódnak.

A két farkascsatorna disztális végén, a kloákába való belépés zónájában kinövések képződnek az ureterek rudimentumai formájában. Fejlődésük 6-8 hetében a köztes mezodermába csíráznak és tubulusokat képeznek. metanephros- ez egy másodlagos vagy végső (definitív) vese, amelyet a farkascsatornák hátsó részéből és a hátsó mesonephros nefrogén szöveteiből származó sejtek alkotnak.

Nézzük most az emberi biológiai nem egyedrendszerét.

A férfi nem kialakulása

A hím nem kialakulása az embriófejlődés 5-6. hetében kezdődik a farkascsatornák átalakulásával és a magzati fejlődés 5. hónapjában ér véget.

Az embriófejlődés 6-8 hetében a farkascsatornák hátsó részeinek származékaiból és a mesonephros hátsó részének nefrogén szövetéből a mesenchyma az elsődleges vese felső széle mentén nő, létrehozva az ivarzsinórt (zsinórt) , amely felhasad, összekapcsolódik az elsődleges vese tubulusaival, amely a csatornájába áramlik, és

a herék magcsövéinek kezdete. A farkascsatornákból kiválasztó utak alakulnak ki. A farkascsatornák középső része megnyúlik és efferens csatornákká alakul, az alsó részből ondóhólyagok képződnek. Az elsődleges vese vezetékének felső része a here függeléke (epididymis), a csatorna alsó része pedig az efferens csatorna. Ezt követően a Müller-csatornák szűkülnek (sorvadnak), és csak a felső vége (a hidatida villogása) és az alsó vége (a hím méh) marad meg. Ez utóbbi a prosztata (prosztata) vastagságában található a vas deferensnek a húgycsőbe való összefolyásánál. A prosztata, a herék és a Cooper (bulbourethral) mirigyek a fal hámjából fejlődnek ki urogenitális sinus(húgycső) tesztoszteron hatására, melynek szintje a 3-5 hónapos magzat vérében eléri az érett férfi vérét, ami biztosítja a nemi szervek férfiasodását.

A tesztoszteron szabályozása alatt a felső mesonephros farkascsatornáiból, tubulusaiból fejlődnek ki a belső férfi nemi szervek szerkezetei, a dihidrotesztoszteron (a tesztoszteron származéka) hatására pedig a külső férfi nemi szervek. A prosztata izom- és kötőszöveti elemei a mesenchymából fejlődnek, a prosztata lumenjei a születés után alakulnak ki. pubertás. A pénisz a pénisz fejének rudimentumából alakul ki a genitális tuberkulózisban. Ugyanakkor a genitális redők összenőnek, és a herezacskó bőrrészét alkotják, amelybe a lágyékcsatornán keresztül a peritoneum nyúlványai nőnek be, amelyekbe aztán a herék eltolódnak. A 12 hetes embriónál kezdődik a herék elmozdulása a medencébe a leendő inguinális csatornák helyére. Az androgének és a chorionhormon hatásától függ, és az anatómiai struktúrák elmozdulása miatt következik be. A herék áthaladnak a lágyékcsatornákon, és csak a fejlődés 7-8 hónapjában érik el a herezacskót. A herék herezacskóba való süllyesztésének késése esetén (különböző okok miatt, beleértve a genetikai okokat is), egy- vagy kétoldalú kriptorchidizmus alakul ki.

A nőstény kialakulása

A női nem kialakulása a Mulleri-csatornák részvételével történik, amelyekből 4-5 hetes fejlődés során kialakulnak a belső női nemi szervek kezdetei: a méh, a petevezetékek,

a hüvely felső kétharmada. A hüvely csatornázása, az üreg, a test és a méhnyak kialakulása csak 4-5 hónapos magzatban fordul elő a primer vese testének alapjából kifejlődő mesenchyma révén, amely hozzájárul a szabad vese elpusztításához. a nemi kötélvégek.

A petefészek medulla az elsődleges vese testének maradványaiból, és a genitális gerincből (a hám rudimentumából) képződik, folytatódik a nemi zsinórok benövése a jövőbeli petefészkek kérgi részébe. A további csírázás eredményeként ezek a zsinórok primordiális tüszőkre oszlanak, amelyek mindegyike egy gonocitából áll, amelyet follikuláris hámréteg vesz körül - ez tartalék a jövőbeni érett petesejtek (körülbelül 2 ezer) kialakulásához az ovuláció során. A benőtt nemi zsinór a lány születése után is folytatódik (az első életév végéig), de új őstüszők már nem képződnek.

Az első életév végén a mesenchyma elválasztja a genitális zsinórok kezdetét a nemi gerincektől, és ez a réteg alkotja a petefészek kötőszöveti (fehérje) membránját, amelyen a nemi gerincek maradványai maradnak. inaktív kezdetleges hám formájában.

A nemi megkülönböztetés szintjei és megsértéseik

Az ember neme szorosan összefügg az ontogén és a szaporodás jellemzőivel. A nemi megkülönböztetésnek 8 szintje van:

Genetikai nem (molekuláris és kromoszómális), vagy nem a gének és kromoszómák szintjén;

Gametikus nem vagy a hím és női ivarsejtek morfogenetikus szerkezete;

Gonád nem, vagy a herék és petefészkek morfogenetikai szerkezete;

Hormonális szex, vagy a férfi vagy női nemi hormonok egyensúlya a szervezetben;

szomatikus (morfológiai) nem, vagy antropometriai és morfológiai adatok a nemi szervekről és a másodlagos nemi jellemzőkről;

Mentális nem, vagy az egyén mentális és szexuális önmeghatározása;

A társadalmi nem, avagy az egyén családban és társadalomban betöltött szerepének meghatározása;

Polgári nem, vagy az útlevél kiállításakor bejegyzett nem. Szülői nemnek is nevezik.

A nemi differenciálódás minden szintjének egybeesésével és a szaporodási folyamat minden részének normalizálódásával az ember normális biológiai férfi vagy női nemmel, normális szexuális és generatív potenciállal, szexuális öntudattal, pszichoszexuális orientációval és viselkedéssel fejlődik.

Az emberek nemi differenciálódásának különböző szintjei közötti kapcsolatok sémáját az ábra mutatja. 56.

A nemi differenciálódás kezdetének az embriogenezis 5 hetesét kell tekinteni, amikor a mesenchyma növekedésével kialakul a genitális gümő, amely potenciálisan a péniszmakk vagy a csikló rudimentumát képviseli - ez a jövő kialakulásától függ. biológiai nem. Körülbelül ettől az időtől kezdve a nemi szervek redői vagy herezacskóvá vagy szeméremajkakká alakulnak. A második esetben az elsődleges genitális nyílás nyílik meg a genitális tuberkulózis és a nemi redők között. A nemi differenciálódás bármely szintje szorosan összefügg mind a normális szaporodási funkció kialakulásával, mind annak zavaraival, melyeket teljes vagy inkomplett meddőség kísér.

genetikai nem

Génszint

A nemi differenciálódás génszintjét olyan gének expressziója jellemzi, amelyek meghatározzák a bipotenciális sejtképződmények ivaros differenciálódási irányát (lásd fent) akár férfi, akár női típus szerint. Egy egész génhálózatról beszélünk, beleértve a gonoszómákon és az autoszómákon is elhelyezkedő géneket.

2001 végén 39 gént rendeltek a szaporítószervek ontogénjét és a csírasejtek differenciálódását szabályozó génekhez (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Úgy látszik, most még többen vannak. Nézzük ezek közül a legfontosabbakat.

A férfi nemi differenciálódás genetikai szabályozásának hálózatában kétségtelenül az SRY géné a központi hely. Ez az egykópiás, intronmentes gén az Y kromoszóma disztális rövid karján található (Yp11.31-32). Testikuláris determinációs faktort (TDF) termel, amely XX hímben és XY nőstényben is megtalálható.

Rizs. 56. Az emberek nemi differenciálódásának különböző szintjei közötti kapcsolatok sémája (Chernykh V.B. és Kurilo L.F., 2001 szerint). Az ivarmirigyek differenciálódásában és a nemi szervek ontogenezisében részt vevő gének: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonok és hormonreceptorok: FSH (tüszőstimuláló hormon), LH (luteinizáló hormon), AMH (anti-muller hormon), AMHR (AMHR receptor gén), T, AR (androgén receptor gén), GnRH (gonadotropin-felszabadító hormon gén) ), GnRH-R (GnRH receptor gén), LH-R (LH receptor gén), FSH-R (FSH receptor gén). A "-" és a "+" jelek a hatás hiányát és jelenlétét jelzik

Kezdetben az SRY gén aktiválása a Sertoli sejtekben megy végbe, amelyek anti-Muller hormont termelnek, amely az érzékeny Leydig-sejtekre hat, ami az ondó tubulusok kialakulását és a Müller-csatornák visszafejlődését idézi elő a feltörekvő férfitestben. Ez a gén nagyszámú pontmutációt tartalmaz, amelyek az ivarmirigy-dysgenezishez és/vagy a nemi inverzióhoz kapcsolódnak.

Különösen az SRY gén deletálható az Y kromoszómán, és az első meiotikus osztódás profázisában a kromoszóma konjugáció során áttelepülhet az X kromoszómába vagy bármely autoszómába, ami szintén gonadális diszgenezishez és/vagy nemi inverzióhoz vezet.

A második esetben egy XY-nő teste fejlődik ki, amelynek csíkszerű ivarmirigyei női külső nemi szervekkel és a testalkat elnőiesedővel (lásd alább) vannak.

Ugyanakkor egy XX-férfi szervezet kialakulása, amelyet a férfi fenotípus és a női kariotípus jellemez, valószínűleg a de la Chapelle-szindróma (lásd alább). A férfiak meiózisa során az SRY gén X-kromoszómába történő transzlokációja 2%-os gyakorisággal fordul elő, és a spermatogenezis súlyos károsodásával jár.

Az elmúlt években megfigyelték, hogy számos, az SRY lókusz zónáján kívül található gén (több tucat van belőlük) részt vesz a férfi típusú szexuális differenciálódás folyamatában. Például a normál spermatogenezishez nem csak a hímek által differenciált ivarmirigyek jelenléte szükséges, hanem az expresszió is. gének, amelyek szabályozzák a csírasejtek fejlődését. E gének közé tartozik az AZF (Yq11) azoospermia faktor gén, amelynek mikrodeléciói zavarokat okoznak a spermatogenezisben; náluk szinte normális spermiumszám és oligozoospermia is megfigyelhető. Fontos szerepe van az X-kromoszómán és az autoszómákon található géneknek.

Az X kromoszómán történő lokalizáció esetén ez a DAX1 gén. Az Xp21.2-21.3, az úgynevezett dózisérzékeny szexuális inverziós lokusz (DDS) helyen található. Úgy gondolják, hogy ez a gén általában férfiakban expresszálódik, és részt vesz heréik és mellékvesék fejlődésének szabályozásában, ami adrenogenitális szindrómához (AGS) vezethet. Például azt találták, hogy a DDS megkettőződése összefüggésbe hozható a nemi megfordítással XY egyéneknél, elvesztése pedig férfi fenotípussal és X-hez kapcsolódó veleszületett mellékvese-elégtelenséggel. Összességében háromféle mutációt azonosítottak a DAX1 génben: nagy deléciók, egyetlen nukleotid deléciók és bázisszubsztitúciók. Mindegyik a mellékvesekéreg és a herék hypoplasiájához vezet a differenciálódás károsodása miatt.

szteroidogén sejtek renációja a mellékvesék és ivarmirigyek ontogenezise során, ami az AGS ill. hipogonadotrop hipogonadizmus glükokortikoidok, mineralokortikoidok és tesztoszteron hiánya miatt. Az ilyen betegeknél a spermatogenezis súlyos megsértése (a teljes blokádig) és a herék sejtszerkezetének diszpláziája figyelhető meg. És bár a betegeknél másodlagos szexuális jellemzők alakulnak ki, a kriptorchidizmus gyakran megfigyelhető tesztoszteronhiány miatt, amikor a herék a herezacskóba vándorolnak.

Egy másik példa az X kromoszómán történő gén lokalizációra a SOX3 gén, amely a SOX családba tartozik és a korai fejlődés génjei közé tartozik (lásd 12. fejezet).

Az autoszómák gén lokalizációja esetén ez egyrészt az SOX9 gén, amely rokon az SRY génnel és tartalmazza a HMG boxot. A gén a 17. kromoszóma hosszú karján található (17q24-q25). Mutációi campomelic diszpláziát okoznak, amely a csontváz és a belső szervek többszörös anomáliáiban nyilvánul meg. Ezenkívül a SOX9 gén mutációi XY nemi inverzióhoz vezetnek (női fenotípusú és férfi kariotípusú betegek). Az ilyen betegeknél a külső nemi szervek női típusnak megfelelően alakulnak ki, vagy kettős szerkezetűek, és diszgenetikus ivarmirigyeik egyetlen csírasejteket is tartalmazhatnak, de gyakrabban csíkos struktúrák (szálak) képviselik őket.

A következő gének a sejtdifferenciálódás során a transzkripciót szabályozó gének egy csoportját alkotják, és részt vesznek az ivarmirigy-ontogenezisben. Köztük a WT1, LIM1, SF1 és GATA4 gének. Ezenkívül az első 2 gén az elsődleges, a második két gén pedig a másodlagos nemmeghatározásban vesz részt.

Az ivarmirigyek elsődleges meghatározása nem szerint Az embrió 6 hetes korában kezdődik, és a másodlagos differenciálódás a herék és a petefészkek által termelt hormonoknak köszönhető.

Vessünk egy pillantást ezekre a génekre. Különösen a WT1 gén, amely a 11. kromoszóma (11p13) rövid karján lokalizálódik, és Wilms-tumorhoz kapcsolódik. Kifejezése a köztes mezodermában, a differenciálódó metanephros mesenchymában és az ivarmirigyekben található. Ennek a génnek a transzkripció aktivátoraként, koaktivátoraként vagy akár represszoraként betöltött szerepe kimutatható, amely már a bipotenciális sejtek szakaszában (az SRY gén aktiválódási szakasza előtt) szükséges.

Feltételezik, hogy a WT1 gén felelős a pudendális tuberkulózis kialakulásáért, és szabályozza a sejtek kilépését a coelomikus epitéliumból, ami Sertoli-sejteket eredményez.

Azt is gondolják, hogy a WT1 gén mutációi nemi inverziót okozhatnak, ha hiányosak a szexuális differenciálódásban szerepet játszó szabályozó tényezők. Ezek a mutációk gyakran autoszomális domináns öröklődéssel jellemezhető szindrómákkal járnak, beleértve a WAGR-szindrómát, a Denis-Drash-szindrómát és a Frazier-szindrómát.

Például a WAGR-szindrómát a WT1 gén deléciója okozza, és Wilms-daganat, aniridia, az urogenitális rendszer veleszületett fejlődési rendellenességei, mentális retardáció, ivarmirigy-dysgenesis és gonadoblasztómákra való hajlam kíséri.

A Denis-Drash-szindrómát a WT1 gén missense mutációja okozza, és csak néha társul Wilms-daganattal, de szinte mindig a súlyos nephropathia korai megnyilvánulása jellemzi, fehérjevesztéssel és károsodott szexuális fejlődéssel.

A Frazier-szindrómát a WT1 gén 9. exonjának splicing donor helyének mutációja okozza, és gonadális diszgenezisben (női fenotípus férfi kariotípussal), késői nefropátiával és a vese glomerulusainak fokális szklerózisában nyilvánul meg.

Vegyük figyelembe a 9. kromoszómán lokalizált SF1 gént is, amely a szteroid hormonok bioszintézisében részt vevő gének transzkripciójának aktivátoraként (receptoraként) működik. Ennek a génnek a terméke aktiválja a tesztoszteron szintézisét a Leydig-sejtekben, és szabályozza azon enzimek expresszióját, amelyek szabályozzák a szteroid hormonok bioszintézisét a mellékvesékben. Ezenkívül az SF1 gén szabályozza a DAX1 gén expresszióját, amelyben az SF1 hely a promoterben található. Feltételezhető, hogy a petefészek morfogenezise során a DAX1 gén megakadályozza a SOX9 gén transzkripcióját az SF1 gén transzkripciójának elnyomása révén. Végül a cisztás fibrózis génként ismert CFTR gén autoszomális recesszív módon öröklődik. Ez a gén a 7. kromoszóma (7q31) hosszú karján található, és a kloridionok transzmembrán transzportjáért felelős fehérjét kódol. Ennek a génnek a figyelembe vétele helyénvaló, mivel a CFTR gén mutáns alléljét hordozó hímeknél gyakran előfordul a vas deferens kétoldali hiánya és az epididymis anomáliái, ami obstruktív azoospermiához vezet.

Kromoszómális szint

Mint ismeretes, a tojás mindig egy X kromoszómát hordoz, míg a spermiumban vagy egy X kromoszóma vagy egy Y kromoszóma (arányuk megközelítőleg azonos). Ha a petesejt megtermékenyült

X kromoszómával rendelkező spermium lopja el, majd a leendő szervezetben kialakul a női nem (kariotípus: 46, XX; két egyforma gonoszómát tartalmaz). Ha a petesejtet Y kromoszómával rendelkező spermium termékenyíti meg, akkor férfi nem alakul ki (kariotípus: 46,XY; két különböző gonoszómát tartalmaz).

Így a férfi nem kialakulása általában egy X- és egy Y-kromoszóma jelenlététől függ a kromoszómakészletben. A nemi differenciálódásban az Y kromoszóma játszik döntő szerepet. Ha hiányzik, akkor a nemi differenciálódás a női típust követi, függetlenül az X kromoszómák számától. Jelenleg 92 gént azonosítottak az Y kromoszómán. A férfi nemet alkotó gének mellett ennek a kromoszómának a hosszú karján találhatók:

GBY (gonadoblastoma gén) vagy daganatot kiváltó onkogén diszgenetikus ivarmirigyekben, amelyek mozaik formákban fejlődnek ki 45,X/46,XY kariotípussal férfi és női fenotípusú egyénekben;

GCY (növekedésszabályozó lókusz), amely az Yq11 részhez közel helyezkedik el; a sorozatok elvesztése vagy megsértése alacsony termetet okoz;

SHOX (pszeudoautoszomális I. régió lókusz) részt vesz a növekedés szabályozásában;

fehérje gén sejtmembránok vagy a hisztokompatibilitás H-Y-antigénje, amelyet korábban tévesen az ivarmeghatározás fő tényezőjének tartottak.

Most fontolja meg a genetikai nem kromoszómális szintű megsértését. Az ilyen rendellenességek általában a mitózis anafázisában és a meiózis profázisában bekövetkező helytelen kromoszóma szegregációval, valamint kromoszómális és genomiális mutációkkal járnak, amelyek következtében ahelyett, hogy két azonos vagy két különböző gonoszómával és autoszómával rendelkeznénk, előfordulhatnak:

Numerikus kromoszóma anomáliák, amelyekben egy vagy több további gonoszóma vagy autoszóma kimutatható a kariotípusban, a két gonoszóma egyikének hiánya vagy mozaikváltozatai. Példák az ilyen rendellenességekre: Klinefelter-szindrómák - poliszómia az X kromoszómán férfiaknál (47, XXY), poliszómia az Y kromoszómán férfiaknál (47, XYY), triplo-X szindróma (poliszómia az X kromoszómán nőknél (47, XXX ), Shereshevsky-Turner-szindróma (monoszómia az X kromoszómán nőknél, 45, X0), aneuploidia mozaikos esetei a gonoszómákon; marker

Vagy a gonoszómák egyikéből származó mini-kromoszómák (származékai), valamint az autoszomális triszómiás szindrómák, beleértve a Down-szindrómát (47, XX, +21), a Patau-szindrómát (47, XY, +13) és az Edwards-szindrómát (47, XX, +18)). A kromoszómák szerkezeti anomáliái, amelyekben egy gonoszóma vagy autoszóma egy része kimutatható a kariotípusban, amelyet kromoszómák mikro- és makrodelécióiként határoznak meg (egyedi gének, illetve teljes szakaszok elvesztése). A mikrodeléciók közé tartozik: az Y kromoszóma (Yq11 lókusz) hosszú karjának deléciója és az AZF lókusz vagy azoospermia faktor ezzel összefüggő elvesztése, valamint az SRY gén deléciója, ami károsodott spermatogenezishez, ivarmirigy-differenciálódáshoz és XY nemi inverzióhoz vezet. Az AZF lókusz számos gént és géncsaládot tartalmaz, amelyek felelősek a spermatogenezis és a termékenység bizonyos szakaszaiért férfiaknál. A lókuszban három aktív alrégió található: a, b és c. A lókusz az eritrociták kivételével minden sejtben megtalálható. A lókusz azonban csak a Sertoli-sejtekben aktív.

Úgy gondolják, hogy az AZF lókusz mutációs rátája 10-szer magasabb, mint az autoszómák mutációs rátája. A férfi meddőség oka nagy kockázatátvitele az ezt a lókuszt érintő Y-deléciók fiaihoz. Az elmúlt években a lókusz vizsgálata kötelező szabállyá vált az in vitro megtermékenyítésben (IVF), valamint az 5 millió/ml-nél kisebb spermiumszámmal rendelkező férfiaknál (azoospermia és súlyos oligospermia).

A makrodeléciók a következők: de la Chapelle-szindróma (46, XX-férfi), Wolff-Hirschhorn-szindróma (46, XX, 4p-), macskakiáltás szindróma (46, XY, 5p-), a 9-es kromoszóma részleges monoszómiájának szindróma (46, XX, 9p-). Például a de la Chapelle-szindróma hipogonadizmus férfi fenotípussal, férfi pszichoszociális orientációval és női genotípussal. Klinikailag a Klinefelter-szindrómához hasonló, here-hipopláziával, azoospermiával, hypospadiával (a Leydig-sejtek méhen belüli szintéziséből adódó tesztoszteronhiány), mérsékelten súlyos gynecomastiával, szemtünetekkel, csökkent szívvezetéssel és növekedési retardációval kombinálva. A patogenetikai mechanizmusok szorosan kapcsolódnak a valódi hermafroditizmus mechanizmusaihoz (lásd alább). Mindkét kórkép szórványosan alakul ki, gyakran ugyanabban a családban; A legtöbb SRY eset negatív.

A mikro- és makrodeléciók mellett megkülönböztetünk peri- és paracentrikus inverziókat (a kromoszóma egy része 180°-kal elfordul a kromoszómán belül a centroméra bevonásával vagy a kar belsejében a centromer bevonása nélkül). A legújabb kromoszóma-nómenklatúra szerint az inverziót a Ph szimbólum jelöli. A meddőségben és vetélésben szenvedő betegeknél gyakran mozaikos spermatogenezis és oligospermia alakul ki, amely a következő kromoszómák inverziójával jár:

1. kromoszóma; gyakran megfigyelt Ph 1p34q23, ami a spermatogenezis teljes blokkolását okozza; ritkábban észlelnek Ph 1p32q42-t, ami a spermatogenezis blokkolásához vezet a pachytén szakaszban;

3., 6., 7., 9., 13., 20. és 21. kromoszóma.

Reciprok és nem kölcsönös transzlokációk (a nem homológ kromoszómák közötti kölcsönös egyenlő és egyenlőtlen csere) minden osztályozott csoport kromoszómái között előfordulnak. A reciprok transzlokációra példa az Y-autoszomális transzlokáció, amelyet a nemi differenciálódás, a szaporodás és a meddőség megsértése kísér férfiaknál a spermatogén epitélium aplasia, a spermatogenezis gátlása vagy blokkolása miatt. Egy másik példa az X-Y, Y-Y gonoszómák közötti ritka transzlokációk. Az ilyen betegek fenotípusa lehet női, férfi vagy kettős. Az Y-Y transzlokációval rendelkező férfiaknál oligo- vagy azoospermia figyelhető meg a spermatogenezis részleges vagy teljes blokkolása következtében az I. spermatocita képződésének szakaszában.

Speciális osztálya az akrocentrikus kromoszómák közötti Robertson típusú transzlokációk. Gyakrabban fordulnak elő károsodott spermatogenezisben és/vagy meddőségben szenvedő férfiaknál, mint a reciprok transzlokációk. Például a 13-as és 14-es kromoszómák közötti Robertson-transzlokáció vagy a spermatogónia teljes hiányához vezet az ondó tubulusokban, vagy kisebb változásokat okoz a hámjukban. A második esetben a férfiak meg tudják őrizni a termékenységet, bár leggyakrabban a spermatogenezisben blokkolnak a spermatociták szakaszában. A transzlokációk osztályába tartoznak a policentrikus vagy dicentrikus kromoszómák (két centromerrel) és a gyűrűkromoszómák (centrikus gyűrűk). Az elsők a homológ kromoszómák két centrikus fragmensének kicserélődése eredményeként merülnek fel, és azokat károsodott reprodukciós betegekben észlelik. Ez utóbbiak a centromer bevonásával gyűrűbe zárt szerkezetek. Kialakulásuk a kromoszóma mindkét karjának károsodásával jár, aminek következtében fragmensének szabad végei,

ivarsejt szex

Az ivardifferenciálódás ivarsejtszintjének zavarainak lehetséges okai és mechanizmusai szemléltetésére elektronmikroszkópos adatok alapján vegyük szemügyre a normál meiózis során az ivarsejtek képződésének folyamatát. ábrán. Az 57. ábra a szinaptonemális komplex (SC) modelljét mutatja, amely a keresztezésben részt vevő kromoszómák szinapszisa és deszinapszisa során bekövetkező események sorrendjét tükrözi.

A meiózis első osztódásának kezdeti szakaszában, az interfázis végének (proleptoten stádium) a homológ szülői kromoszómák dekondenzálódnak, és bennük láthatók a kialakulni kezdődő axiális elemek. A két elem mindegyike tartalmaz két testvérkromatidot (1 és 2, valamint 3 és 4). Ebben és a következő (második) szakaszban - leptoten - a homológ kromoszómák axiális elemeinek közvetlen kialakulása következik be (kromatin hurkok láthatók). A harmadik szakasz - zigotén - kezdetét az SC központi elemének összeállítására való felkészülés jellemzi, a zigotén végén pedig szinapszis ill. konjugáció(ragaszt

Rizs. 57. A szinaptonemális komplex modellje (Preston D., 2000 szerint). Az 1, 2 és 3, 4 számok homológ kromoszómák testvérkromatidjait jelölik. A többi magyarázatot a szöveg tartalmazza.

hossza) az SC két oldalsó eleme, amelyek együttesen egy központi elemet alkotnak, vagy egy bivalens, négy kromatiddal együtt.

A zigóta áthaladása során a homológ kromoszómák telomer végükkel a mag egyik pólusához orientálódnak. Az SC központi elemének kialakulása teljesen befejeződik a következő (negyedik) szakaszban - a pachyténben, amikor a konjugációs folyamat eredményeként haploid számú szexuális bivalens képződik. Minden bivalensnek négy kromatidja van - ez az úgynevezett kromomer szerkezet. A pachytén szakasztól kezdve a nemi bivalens fokozatosan a sejtmag perifériájára tolódik, ahol sűrű nemi testté alakul. A férfiak meiózisa esetén ez lesz az elsőrendű spermium. A következő (ötödik) szakaszban - a diploténben - a homológ kromoszómák szinapszisa befejeződik, és deszinapszisuk vagy kölcsönös taszításuk következik be. Ugyanakkor az SC fokozatosan csökken, és csak azokban a chiasma területeken vagy zónákban marad meg, ahol az örökítőanyag kromatidák közötti keresztezése vagy rekombinációja közvetlenül megtörténik (lásd 5. fejezet). Az ilyen zónákat rekombinációs csomóknak nevezzük.

Így a chiasm a kromoszóma egy olyan szakasza, amelyben a szexuális bivalens négy kromatidája közül kettő keresztezi egymást. A chiasmák tartják a homológ kromoszómákat egy párban, és biztosítják a homológok szétválását a különböző pólusokhoz az I. anafázisban. A diploténben fellépő taszítás a következő (hatodik) szakaszban – a diakinézisben – folytatódik, amikor az axiális elemek elválasztással módosulnak. a kromatid tengelyek. A diakinézis a kromoszómák kondenzációjával és a nukleáris membrán elpusztulásával ér véget, ami megfelel a sejtek átmenetének az I. metafázisba.

ábrán. Az 58. ábra az SC központi terének axiális elemeinek vagy két oldalsó (ovális) szálának - rúdjának - sematikus ábrázolását mutatja, köztük vékony keresztirányú vonalak kialakításával. Az SC középső terében az oldalsó rudak között a keresztirányú vonalak szuperpozíciójának sűrű zónája látható, és az oldalsó rudakból kinyúló kromatin hurkok láthatók. Egy világosabb ellipszis az SC központi terében egy rekombinációs csomó. A további meiózis során (például hímeknél) az anafázis II fellépésekor négy kromatida válik szét, amelyek külön X és Y gonoszómákban alkotnak univalenseket, és így minden osztódó sejtből négy testvérsejt, vagyis spermatidák képződnek. Minden spermatidnak van egy haploid halmaza

kromoszómák (felére redukálva), és rekombinált genetikai anyagot tartalmaz.

A férfi test pubertás időszakában a spermatidák spermatogenezisbe lépnek, és egy sor morfofiziológiai átalakulásnak köszönhetően funkcionálisan aktív spermiumokká alakulnak.

A gametikus nemi rendellenességek vagy a primer csírasejtek (PPC) ivarmirigyek anlagába történő migrációjának genetikai szabályozásának károsodásának a következményei, ami a Sertoli-sejtek számának csökkenéséhez vagy akár teljes hiányához vezet (Sertoli-sejt szindróma), vagy a meiotikus mutációk előfordulásának eredménye, amelyek a homológ kromoszómák konjugációjának megsértését okozzák a zigoténben.

Az ivarsejtek nemi rendellenességeit általában maguk az ivarsejtek kromoszóma anomáliái okozzák, ami például a hím meiózis esetében oligo-, azoospermia és teratozoospermia formájában nyilvánul meg, ami hátrányosan befolyásolja a férfiak szaporodási képességét.

Kimutatták, hogy az ivarsejtek kromoszóma anomáliái az eliminációjukhoz, a zigóta, az embrió, a magzat és az újszülött halálához vezetnek, abszolút és relatív férfi és női meddőséget okoznak, spontán vetélések, vetélések, halvaszületések, fejlődési rendellenességgel járó gyermekek születésének okai. és a korai csecsemőhalandóság.

Gonádális szex

Az ivarmirigy nem differenciálódása magában foglalja az ivarmirigyek morfogenetikus szerkezetének létrejöttét a szervezetben: vagy a heréket, vagy a petefészket (lásd a fenti 54. ábrát).

A genetikai és környezeti tényezők hatására az ivarmirigy nemében bekövetkező változásokkal a fő rendellenességek a következők:

Rizs. 58. A szinaptonemális komplexum központi terének sematikus ábrázolása (Sorokina T.M., 2006 szerint)

nezia vagy gonád dysgenesis (beleértve a vegyes típust is) és valódi hermafroditizmus. szaporító rendszer mindkét nemnél a méhen belüli ontogenezis kezdetén egységes terv szerint alakul ki a kiválasztórendszer és a mellékvese fejlődésével párhuzamosan - az ún. közömbös szakasz. A reproduktív rendszer első fektetése cölomikus epitélium formájában az embrióban az elsődleges vese - a farkastest - felületén történik. Ezután következik a gonoblasztok (genitális gerincek hámszövete) stádiuma, amelyből gonociták fejlődnek ki. Ezeket follikuláris hámsejtek veszik körül, amelyek trofizmust biztosítanak.

Az elsődleges vese strómájában a genitális redőkből gonocitákból és tüszősejtekből álló szálak mennek, és ezzel egyidejűleg az elsődleges vese testéből a kloákába a Mulleri (paramezonefrikus) csatorna. Ezután következik a férfi és női ivarmirigyek külön fejlődése. A következő történik.

A. Férfi nem. A mesenchyme az elsődleges vese felső széle mentén nő, létrehozva a nemi zsinórt (zsinórt), amely felhasad, összekapcsolódik az elsődleges vese tubulusaival, amelyek a csatornába áramlanak, és a herék ondós tubulusait eredményezik. Ebben az esetben az efferens tubulusok a vesetubulusokból alakulnak ki. A jövőben az elsődleges vese csatornájának felső része a here függelékévé válik, az alsó rész pedig a vas deferenssé. A herék és a prosztata az urogenitális sinus falából fejlődnek ki.

A férfi nemi mirigyek (androgének) hormonjainak hatása az agyalapi mirigy elülső mirigyének hormonjainak hatásától függ. Az androgének termelését a herék intersticiális sejtjeinek, a spermatogén epitéliumnak és a hordozósejteknek együttes szekréciója biztosítja.

A prosztata egy mirigyes-izmos szerv, amely két oldalsó lebenyből és egy isthmusból (középső lebenyből) áll. A prosztatában körülbelül 30-50 mirigy található, ezek titka a magömléskor a vas deferensbe kerül. Az ondóhólyagok és a prosztata által kiválasztott termékekhez (elsődleges spermiumok), amikor a vas deferensben és a húgycsövön áthaladnak, a bulbourethralis mirigyek vagy kádársejtek mucoid és hasonló termékei (a húgycső felső részében) kerülnek hozzáadásra. Mindezek a termékek összekeverednek, és végleges spermiumok formájában jönnek ki - enyhén lúgos reakciójú folyadék, amelyben a spermiumok találhatók, és tartalmazzák a működésükhöz szükséges anyagokat: fruktózt, citromsavat,

cink, kalcium, ergotonin, számos enzim (proteinázok, glükozidázok és foszfatázok).

B. Női. A mesenchyma az elsődleges vese testének tövében alakul ki, ami a nemi zsinórok szabad végeinek pusztulásához vezet. Ebben az esetben az elsődleges vese vezetéke sorvad, a Mulleri-csatorna pedig éppen ellenkezőleg, differenciálódik. Felső részei a méh (petevezető) csatornákká válnak, amelyeknek végei tölcsér formájában nyílnak, és befedik a petefészket. A Müller-csatornák alsó részei egyesülnek, és létrejön a méh és a hüvely.

Az elsődleges vese testének maradványai a petefészkek agyi részévé válnak, és a genitális gerincből (a hám rudimentumából) folytatódik a nemi zsinórok növekedése a jövőbeli petefészkek kérgi részébe. A női nemi mirigyek termékei a tüszőstimuláló hormon (ösztrogén) vagy a follikulin és a progeszteron.

A follikuláris növekedést, az ovulációt, a sárgatest ciklikus változásait, az ösztrogén és a progeszteron termelés váltakozását az agyalapi mirigy gonadotrop hormonjai és az agyalapi mirigyet szabályozó hipotalamusz adrenohipofizotróp zónájának specifikus aktivátorai közötti arányok (eltolódások) határozzák meg. . Ezért a szabályozó mechanizmusok megsértése a hipotalamusz, az agyalapi mirigy és a petefészkek szintjén, amelyek például daganatok, koponyacerebrális sérülések, fertőzések, mérgezés vagy pszicho-érzelmi stressz következtében alakultak ki, felborítják a szexuális funkciót, és az okokká válnak. korai pubertás vagy menstruációs rendellenességek.

Hormonális nem

A hormonális szex a férfi és női nemi hormonok (androgének és ösztrogének) egyensúlyának fenntartása a szervezetben. A férfi típus szerint két androgén hormon szolgál a szervezet fejlődésének meghatározó kiindulópontjaként: az anti-Muller hormon, vagy AMH (MIS-faktor), amely a Müller-csatornák regresszióját okozza, és a tesztoszteron. A MIS faktor a GATA4 gén hatására aktiválódik, amely a 19p13.2-33-nál található, és egy glikoproteint kódol. Promotere tartalmaz egy helyet, amely felismeri az SRY gént, amelyhez a konszenzus szekvencia, az AACAAT/A kötődik.

Az AMN hormon szekréciója az embriogenezis 7 hetében kezdődik és a pubertásig folytatódik, majd felnőtteknél meredeken csökken (miközben nagyon alacsony szinten marad).

Úgy gondolják, hogy az AMN szükséges a herék fejlődéséhez, a spermiumok éréséhez és a tumorsejtek növekedésének gátlásához. A tesztoszteron szabályozása alatt a belső hím nemi szervek a farkascsatornákból alakulnak ki. Ez a hormon 5-alfatesztoszteronná alakul, és segítségével a külső férfi nemi szervek az urogenitális sinusból alakulnak ki.

A tesztoszteron bioszintézise a Leydig-sejtekben az SF1 gén (9q33) által kódolt transzkripciós aktivátor hatására aktiválódik.

Mindkét hormonnak mind helyi, mind általános akció az extragenitális célszövetek maszkulinizációjáról, ami a központi idegrendszer, a belső szervek és a testméret szexuális diszmorfizmusát okozza.

Így a külső férfi nemi szervek végső kialakításában fontos szerepe van a mellékvesékben és a herékben termelődő androgéneknek. Sőt, nem csak normál szinten androgének, de normálisan működő receptoraik, egyébként androgén érzéketlenségi szindróma (ATS) alakul ki.

Az androgén receptort az Xq11-ben található AR gén kódolja. Ebben a génben több mint 200 pontmutációt (főleg egyetlen nukleotid szubsztitúciót) azonosítottak, amelyek a receptor inaktiválásához kapcsolódnak. Az ösztrogének és receptoraik viszont fontos szerepet játszanak a férfiak másodlagos nemének meghatározásában. Reproduktív funkciójuk javításához szükségesek: a spermiumok éréséhez (minőségi mutatóik javítása) és a csontszövethez.

A hormonális szexuális rendellenességek a reproduktív rendszer szerveinek szerkezetének és működésének szabályozásában szerepet játszó androgének és ösztrogének bioszintézisének és metabolizmusának hibái miatt alakulnak ki, ami számos veleszületett és örökletes betegség kialakulásához vezet, mint például az AGS. , hipergonadotrop hipogonadizmus stb. Például a férfiak külső nemi szervei női típus szerint alakulnak ki androgének hiányával vagy teljes hiányával, függetlenül az ösztrogén jelenlététől vagy hiányától.

Szomatikus nem

A szomatikus (morfológiai) nemi rendellenességeket a nemi hormon receptorok képződésének hibája okozhatja a célszövetekben (szervekben), ami egy férfi kariotípusú női fenotípus vagy a teljes here feminizációs szindróma (Morris-szindróma) kialakulásához kapcsolódik.

A szindrómát az X-hez kötött öröklődés jellemzi, és ez a leggyakoribb oka a hamis férfi hermafroditizmusnak, amely teljes és hiányos formában nyilvánul meg. Ezek női fenotípusú és férfi kariotípusú betegek. Heréik intraperitoneálisan vagy a lágyékcsatornák mentén helyezkednek el. A külső nemi szervek különböző fokú férfiasodást mutatnak. A Mulleri-csatornák származékai - a méh, a petevezetékek - hiányoznak, a hüvelyi folyamat lerövidül és vakon végződik.

A farkascsatornák származékai - a vas deferens, az ondóhólyagok és a mellékhere - különböző mértékben hipoplasztikusak. Pubertás korban a betegek emlőmirigyei normálisan fejlődnek, kivéve a sápadtságot és a mellbimbók bimbóudvarának átmérőjének csökkenését, valamint a rossz szemérem- és hónaljszőrzet növekedését. Néha nincs másodlagos szőrnövekedés. A betegekben az androgének és specifikus receptoraik kölcsönhatása megszakad, ezért a genetikailag bevett férfiak nőnek érzik magukat (a transzszexuálisokkal ellentétben). A szövettani vizsgálat a Leydig-sejtek és a Sertoli-sejtek hiperpláziáját, valamint a spermatogenezis hiányát tárja fel.

A nem teljes here feminizációra példa a Reifenstein-szindróma. Ez jellemzően férfi fenotípus hypospadiával, gynecomastiával, férfi kariotípussal és meddőséggel. Előfordulhat azonban egy férfi fenotípus jelentős maszkulinizációs hibákkal (micropenis, perinealis hypospadias és cryptorchidizmus), valamint egy női fenotípus mérsékelt cliteromegaliával és enyhe ajakfúzióval. Ezen túlmenően, a fenotípusos férfiaknál, akiknek teljes maszkulinizációja van, a here feminizációs szindróma enyhe formáját izolálják gynecomastiával, oligozoospermiával vagy azoospermiával.

Mentális, szociális és civil nem

Ennek nem feladata a szellemi, szociális és civil szex megsértésének mérlegelése tanulási útmutató, mivel az ilyen jogsértések a szexuális öntudatban és önképzésben, az egyén szexuális irányultságában és nemi szerepében mutatkozó eltérésekre, valamint a szexuális fejlődés hasonló mentális, pszichológiai és egyéb társadalmilag jelentős tényezőire vonatkoznak.

Nézzünk egy példát a transzszexualizmusra (a szellemi szex egyik gyakori megsértésére), amelyet az egyén kóros vágya kísér a neme megváltoztatására. Gyakran ez a szindróma

szexuális-esztétikai inverziónak (eolizmusnak) vagy mentális hermafroditizmusnak nevezik.

Az egyén önazonosítása és szexuális viselkedése már a szervezet fejlődésének prenatális időszakában is a hipotalamusz struktúráinak érésével dől el, ami bizonyos esetekben a transzszexualitás (interszexualitás) kialakulásához vezethet, pl. a külső nemi szervek szerkezetének kettőssége, például az AGS-sel. Ez a kettősség a polgári (útlevél) nem megfelelő nyilvántartásához vezet. Vezető tünetek: a nemi identitás megfordítása és a személyiség szocializációja, amely a nem elutasításában, pszichoszociális helytelenségben és önpusztító magatartásban nyilvánul meg. A betegek átlagos életkora általában 20-24 év. A férfi transzszexualizmus sokkal gyakoribb, mint a női transzszexualitás (3:1). Leírják a családi eseteket és az egypetéjű ikrek közötti transzszexualitás eseteit.

A betegség természete nem tisztázott. A pszichiátriai hipotéziseket általában nem támasztják alá. Bizonyos mértékig magyarázat lehet az agy hormonfüggő differenciálódása, amely a nemi szervek fejlődésével párhuzamosan jelentkezik. Például a nemi hormonok és a neurotranszmitterek szintje közötti kapcsolat során kritikus időszakok nemi identitású és pszichoszociális orientációjú gyermek fejlesztése. Ezenkívül feltételezik, hogy a női transzszexualitás genetikai előfeltétele a 21-hidroxiláz hiánya lehet az anyában vagy a magzatban, amelyet a születés előtti stressz okoz, aminek gyakorisága a betegeknél jóval magasabb, mint az általános populációban.

A transzszexualizmus okait két szemszögből lehet szemlélni.

Első pozíció- ez a szellemi nem megkülönböztetésének megsértése a külső nemi szervek differenciálódása és az agy szexuális központjának differenciálódása közötti eltérés miatt (az elsőt vezető és a második differenciálódás mögött lemaradva).

Második pozíció- ez a biológiai nem differenciálódásának megsértése és a későbbi szexuális viselkedés kialakulása a nemi hormonok receptorainak hibája vagy abnormális kifejeződése következtében. Lehetséges, hogy ezek a receptorok az agyi struktúrákban találhatók, amelyek szükségesek a későbbi szexuális viselkedés kialakulásához. Azt is meg kell jegyezni, hogy a transzszexualizmus a hereszindróma ellentéte.

feminizáció, amelyben a betegeknek soha nem merülnek fel kétségei a hozzátartozásukat illetően női nem. Ezenkívül ezt a szindrómát meg kell különböztetni a transzvesztisztikus szindrómától, mint pszichiátriai problémától.

A reprodukciós genetikai rendellenességek osztályozása

Jelenleg a reprodukciós genetikai rendellenességeknek számos osztályozása létezik. Általában figyelembe veszik a nemi differenciálódás jellemzőit, a genetikai és klinikai polimorfizmust a szexuális fejlődés rendellenességeiben, a genetikai, kromoszómális és hormonális rendellenességek spektrumát és gyakoriságát, valamint egyéb jellemzőket. Tekintsük az egyik legújabb, legteljesebb osztályozást (Grumbach M. et al., 1998). A következőket emeli ki.

ÉN. Az ivarmirigyek differenciálódási zavarai.

Igazi hermafroditizmus.

Gonád dysgenesis Klinefelter-szindrómában.

Gonád dysgenesis szindróma és változatai (Shereshevsky-Turner szindróma).

Az XX-dysgenesis és az XY-gonadális diszgenezis teljes és nem teljes formái. Példaként tekintsük a 46,XY kariotípusban előforduló ivarmirigy-dysgenesist.Ha az SRY gén határozza meg az ivarmirigyek herékké történő differenciálódását, akkor mutációi XY embriókban ivarmirigy-dysgenesishez vezetnek. Ezek női fenotípusú, magas termetű, férfi testalkatú és kariotípusú egyedek. A külső nemi szervek női vagy kettős szerkezetűek, nem fejlődtek ki az emlőmirigyek, primer amenorrhoea, gyenge szexuális szőrnövekedés, a méh és a petevezetékek hypoplasiája és maguk az ivarmirigyek, amelyeket magasan elhelyezkedő kötőszöveti szálak képviselnek. kismedence. Ezt a szindrómát gyakran a gonadális diszgenezis tiszta formájának nevezik 46,XY kariotípussal.

II. Női hamis hermafroditizmus.

Androgén által kiváltott.

A mellékvesekéreg veleszületett hypoplasiája vagy AHS. Ez egy gyakori autoszomális recesszív betegség, amely az esetek 95%-ában a 21-hidroxiláz enzim (citokróm P45 C21) hiányának a következménye. A klinikai megnyilvánulástól függően a "klasszikus" formára (gyakorisága a populációban 1:5000-10000 újszülött) és a "nem klasszikus" formára (gyakoriság 1:27-333) oszlik. 21-hidroxiláz gén

(CYP21B) a 6. kromoszóma rövid karjára van leképezve (6p21.3). Ebben a lókuszban két párhuzamosan elhelyezkedő gént izoláltak - egy funkcionálisan aktív CYP21B gént és egy pszeudogén CYP21A gént, amelyek inaktívak vagy a 3. exon deléciója, vagy a 7. exon kereteltolásos inszerciója, vagy a 8. exon nonszensz mutációja miatt. egy pszeudogén károsodott kromoszómapárosodásához vezet a meiózisban, és ennek következtében génkonverzióhoz (az aktív gén egy fragmentumának pszeudogénbe kerülése) vagy a szenzorgén egy részének deléciójához, ami megzavarja az aktív gén működését. A mutációk 80%-áért a génkonverzió, a mutációk 20%-áért a deléciók felelősek.

A CYP 19 gén, az ARO (P450 gén - aromatáz) aromatáz hiánya vagy mutációja a 15q21.1 szegmensben lokalizálódik.

Androgének és szintetikus progesztogének bevitele az anyától.

Nem androgén által kiváltott, teratogén faktorok által okozott, és a belek és a húgyutak fejlődési rendellenességeihez kapcsolódik.

III. Férfi hamis hermafroditizmus.

1. A hereszövet hCG-vel és LH-val szembeni érzéketlensége (agenesis és sejthipoplázia).

2. A tesztoszteron bioszintézis veleszületett rendellenességei.

2.1. Az enzimek hibái, amelyek befolyásolják a kortikoszteroidok és a tesztoszteron bioszintézisét (opciók veleszületett hiperplázia mellékvesekéreg):

■ STAR defektus (a veleszületett mellékvese hiperplázia lipoid formája);

■ 3 béta-HSD (3 bétahidrokortikoid dehidrogenáz) hiánya;

■ CYP 17 génhiány (citokróm P450C176 gén) vagy 17alfa-hidroxiláz-17,20-liáz.

2.2. Enzimhibák, amelyek elsősorban megzavarják a tesztoszteron bioszintézisét a herékben:

■ CYP 17 hiány (citokróm P450C176 gén);

■ 17 béta-hidroszteroid dehidrogenáz, 3. típusú hiány (17 béta-HSD3).

2.3. A célszövetek androgénekkel szembeni érzékenységének hibái.

■ 2.3.1. Androgénekkel szembeni érzéketlenség (rezisztencia):

a here teljes feminizációjának szindróma (szindróma

Morris);

a here inkomplett feminizációjának szindróma (Reifenstein-kór);

androgén érzéketlenség fenotípusosan normális férfiak.

■ 2.3.2. A tesztoszteron metabolizmus hibái a perifériás szövetekben - az 5 gamma-reduktáz (SRD5A2) hiánya vagy a pszeudovaginális perineoscrotalis hypospadias.

■ 2.3.3. Dysgenetikus férfi pszeudohermafroditizmus:

az ivarmirigyek nem teljes XY-diszgenezise (a WT1 gén mutációja) vagy Frazier-szindróma;

X/XY mozaikosság és szerkezeti anomáliák (Xp+, 9p-,

a WT1 gén missense mutációja vagy Denis-Drash szindróma; a WT1 gén vagy a WAGR-szindróma deléciója; a SOX9 gén mutációja vagy campomelic dysplasia; az SF1 gén mutációja;

X-hez kötött here feminizáció vagy Morris-szindróma.

■ 2.3.4. A szintézis, a szekréció és az anti-Muller-hormonra adott válasz hiánya – Mülleri csatorna perzisztencia szindróma

■ 2.3.5. Az anyai progesztogének és ösztrogének által okozott diszgenetikus férfi pszeudohermafroditizmus.

■ 2.3.6. Expozíció által kiváltott diszgenetikus férfi pszeudohermafroditizmus kémiai tényezők környezet.

IV. A férfiak szexuális fejlődési rendellenességeinek osztályozatlan formái: hypospadias, a nemi szervek kettős fejlődése mCD-ben szenvedő XY-férfiaknál.

A TERMÉKSÉG GENETIKAI OKAI

A meddőség genetikai okai a következők: szinaptikus és deszinaptikus mutációk, az SC komponensek rendellenes szintézise és összeállítása (lásd fentebb a gametikus nemet).

Bizonyos szerepet játszik a kromoszóma homológok abnormális kondenzációja, amely a konjugációs iniciációs pontok elfedéséhez és eltűnéséhez vezet, és ennek következtében a meiózis hibái bármelyik fázisában és szakaszában előfordulnak. A zavarok jelentéktelen része az első felosztás profázisának szinaptikus hibáinak köszönhető.

olyan aszinaptikus mutációk formájában, amelyek gátolják a spermatogenezist egészen a pachitén stádiumig az I. profázisban, ami a leptoten és a zigotén sejtszámának többletéhez vezet, a genitális hólyag hiánya a pachyténben meghatározza a nem-pachitén jelenlétét. konjugáló bivalens szegmens és egy nem teljesen kialakult szinaptonemális komplex.

Gyakoribbak azok a deszinaptikus mutációk, amelyek a gametogenezist az I. metafázisig blokkolják, és SC-hibákat okoznak, beleértve annak fragmentációját, teljes hiányát vagy szabálytalanságát és kromoszómakonjugációs aszimmetriát.

Ugyanakkor megfigyelhetők részben szinaptált bi- és multiszinaptonemális komplexek, ezek asszociációi a szexuális XY-bivalensekkel, amelyek nem tolódnak el a mag perifériájára, hanem annak központi részében "lehorgonyoznak". Az ilyen magokban nem képződnek nemi testek, és a pachytén szakaszban szelektálódnak az ezekkel a magokkal rendelkező sejtek - ez az ún. szabálytalan letartóztatás.

A meddőség genetikai okainak osztályozása

1. Gonoszomális szindrómák (beleértve a mozaik formákat is): Klinefelter-szindrómák (kariotípusok: 47,XXY és 47,XYY); YY-aneuploidia; nemi inverziók (46,XX és 45,X - férfiak); az Y kromoszóma szerkezeti mutációi (deléciók, inverziók, gyűrűkromoszómák, izokromoszómák).

2. Autoszomális szindrómák, amelyeket: reciprok és Robertson transzlokáció okoz; egyéb szerkezeti átrendeződések (beleértve a marker kromoszómákat is).

3. A 21. kromoszóma triszómiája (Down-kór), részleges duplikáció vagy deléció által okozott szindrómák.

4. Kromoszómális heteromorfizmusok: a 9. kromoszóma vagy Ph (9) inverziója; családi Y-kromoszóma inverzió; megnövekedett Y-kromoszóma heterokromatin (Ygh+); fokozott vagy csökkent pericentromer konstitutív heterokromatin; az akrocentrikus kromoszómák megnagyobbodott vagy megkettőzött műholdjai.

5. Kromoszóma-rendellenességek a spermiumokban: súlyos primer herekór (sugárterápia vagy kemoterápia következményei).

6. Y-kapcsolt gének mutációi (például mikrodeléció az AZF lókusznál).

7. X-kapcsolt gének mutációi: androgén érzéketlenségi szindróma; Kalman- és Kennedy-szindrómák. Tekintsük a Kalman-szindrómát - a gonadotropin-szekréció veleszületett (gyakran családi) rendellenességét mindkét nemben. A szindrómát a hipotalamusz hibája okozza, amely a gonadotropin-releasing hormon hiányában nyilvánul meg, ami az agyalapi mirigy gonadotropin-termelésének csökkenéséhez és másodlagos hipogonadotrop hipogonadizmus kialakulásához vezet. A szaglóidegek hibája kíséri, és anosmia vagy hyposmia manifesztálódik. Beteg férfiaknál eunuchoidizmus figyelhető meg (a herék méretében és konzisztenciájában a pubertás szintjén maradnak), nincs színlátás, veleszületett süketség, ajak- és szájpadhasadék, kriptorchidizmus és csontpatológia a IV. kézközépcsont megrövidülésével. Néha gynecomastia van. A szövettani vizsgálat Sertoli-sejtekkel, spermatogóniákkal vagy primer spermatocitákkal bélelt, éretlen magtubulusokat tár fel. Leydig-sejtek hiányoznak, hanem gonadotropinok beadásakor a mezenchimális prekurzorok Leydig-sejtekké fejlődnek. A Kalman-szindróma X-hez kötött formáját az anozmint kódoló KAL1 gén mutációja okozza. Ez a fehérje kulcsszerepet játszik a szekretáló sejtek migrációjában és a szaglóidegek hipotalamusz felé történő növekedésében. Ennek a betegségnek az autoszomális domináns és autoszomális recesszív öröklődését is leírták.

8. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség a vezető tünet: a cisztás fibrózis gén mutációi, a vas deferens hiányával együtt; CBAVD és CUAVD szindrómák; mutációk az LH és az FSH béta-alegységét kódoló génekben; LH és FSH receptorokat kódoló gének mutációi.

9. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség nem vezető tünet: a szteroidogenezis enzimek (21-béta-hidroxiláz stb.) aktivitásának hiánya; a reduktáz aktivitás elégtelensége; Fanconi anaemia, hemochromatosis, betathalassemia, myotonic dystrophia, cerebelláris ataxia hypogonadotrop hypogonadizmussal; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi és Prune-Belli szindrómák.

Meddőség nőknél a következő jogsértésekkel történik. 1. Gonoszomális szindrómák (beleértve a mozaikformákat is): Shereshevsky-Turner szindróma; gonád dysgenesis alacsony termet mellett -

kariotípusok: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromoszóma; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonád dysgenesis Y kromoszómát hordozó sejtvonallal: vegyes gonád dysgenesis (45,X/46,XY); gonadális dysgenesis 46,XY kariotípussal (Swyer-szindróma); gonadális diszgenezis valódi hermafroditizmussal, Y kromoszómát hordozó sejtvonallal vagy az X kromoszóma és az autoszómák közötti transzlokációkkal; gonadális dysgenesis triplo-X szindrómában (47,XXX), beleértve a mozaik formákat is.

3. Inverzió vagy reciprok és Robertson-transzlokáció által okozott autoszomális szindrómák.

4. Kromoszóma-rendellenességek a 35 év feletti nők petesejtekben, valamint a normál kariotípusú nők petesejtekben, amelyekben a petesejtek 20%-a vagy több kromoszóma-rendellenességet mutathat.

5. Mutációk X-kapcsolt génekben: hosszú alak here feminizáció; törékeny X szindróma (FRAXA, fraX szindróma); Kalman-szindróma (lásd fent).

6. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség a vezető tünet: az FSH alegységet, az LH és FSH receptorokat, valamint a GnRH receptort kódoló gének mutációi; BPES szindrómák (blepharophimosis, ptosis, epicanthus), Denis-Drash és Frazier.

7. Genetikai szindrómák, amelyekben nem a meddőség a vezető tünet: az aromás aktivitás hiánya; a szteroidogenezis enzimeinek elégtelensége (21-béta-hidroxiláz, 17-béta-hidroxiláz); béta-talaszémia, galaktoszémia, hemochromatosis, myotonic dystrophia, cisztás fibrózis, mukopoliszacharidózisok; mutációk a DAX1 génben; Prader-Willi szindróma.

Ez a besorolás azonban nem vesz figyelembe számos örökletes betegséget, amelyek a férfi és női meddőséghez kapcsolódnak. Különösen nem tartalmazta a betegségek heterogén csoportját, amelyet az "autoszomális recesszív Kartagener-szindróma" közös elnevezéssel egyesítenek, vagy a felső légúti csillós epitélium sejtjeinek csillók mozdulatlanságának szindrómáját, a spermiumok flagelláit, a légúti fibriákat. petevezető bolyhok. Például a mai napig több mint 20 gént azonosítottak, amelyek szabályozzák a spermium flagellák képződését, köztük számos génmutációt.

DNS11 (9p21-p13) és DNAH5 (5p15-p14). Ezt a szindrómát bronchiectasis, sinusitis, a belső szervek teljes vagy részleges fordított elhelyezkedése, csontfejlődési rendellenességek jelenléte jellemzi. mellkas, veleszületett szívbetegség, poliendokrin elégtelenség, tüdő és szív infantilizmus. Az ebben a szindrómában szenvedő férfiak és nők gyakran, de nem mindig, terméketlenek, mivel terméketlenségük a spermium flagellák vagy a petevezeték bolyhok rostjainak motoros aktivitásának károsodásának mértékétől függ. Ezenkívül a betegeknél másodlagos anozmia, mérsékelt halláscsökkenés és orrpolipok jelentkeznek.

KÖVETKEZTETÉS

Az általános genetikai fejlődési program szerves részeként a reproduktív rendszer szerveinek ontogenetikus szerkezete egy többláncú folyamat, amely rendkívül érzékeny a sokféle mutagén és teratogén faktor hatására, amelyek az örökletes, ill. veleszületett betegségek, szaporodási rendellenességek és meddőség. Ezért a reproduktív rendszer szerveinek ontogenitása a legvilágosabban demonstrálja a test fő szabályozó és védőrendszereihez kapcsolódó normál és kóros funkciók kialakulásának és kialakulásának okai és mechanizmusai közösségét.

Számos tulajdonság jellemzi.

Az emberi reproduktív rendszer ontogenezisében részt vevő génhálózatban: a női testben - 1700 + 39 gén, a férfi testben - 2400 + 39 gén. Lehetséges, hogy a következő években a reproduktív rendszer szerveinek teljes génhálózata a génszám tekintetében a második helyre kerül a neuroontogenezis hálózata után (ahol 20 ezer gén található).

Ezen a génhálózaton belül az egyes gének és génkomplexek hatása szorosan összefügg a nemi hormonok és receptoraik hatásával.

A nemi differenciálódás számos kromoszómális rendellenességét azonosították, amelyek a mitózis anafázisában és a meiózis profázisában a kromoszómák nem diszjunkciójával kapcsolatosak, valamint a gonoszómák és az autoszómák (vagy mozaikváltozataik) számszerű és szerkezeti anomáliáit azonosították.

A szomatikus nem kialakulásában a célszövetekben a nemi hormon receptorok képződésének hibáival és a férfi kariotípusú női fenotípus kialakulásával összefüggő zavarokat azonosítottak – teljes here feminizációs szindróma (Morris-szindróma).

• Baranov V.S.
• Aylamazyan E. K.

Kulcsszavak

REPRODUKCIÓ / KÖRNYEZETGENETIKA/ GAMETOGENESIS / TERATOLÓGIA / PREDIKTÍV GYÓGYSZER / GENETIKAI ÚTVÉNY

annotáció tudományos cikk az orvostudományról és az egészségügyről, tudományos munka szerzője - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Az Orosz Föderáció lakosságának kedvezőtlen reproduktív egészségi állapotára utaló adatok áttekintése. Figyelembe veszik az emberi reprodukciót megzavaró endogén (genetikai) és károsító exogén tényezőket, a károsító tényezők spermatogenezis és oogenezis folyamatokra, valamint a különböző fejlődési stádiumú emberi embriókra gyakorolt ​​hatásának jellemzőit. Figyelembe veszik a hím és női sterilitás genetikai vonatkozásait, valamint az örökletes tényezők hatását az embriogenezis folyamataira. Bemutatjuk az örökletes és veleszületett patológia megelőzésének fő algoritmusait a fogantatás előtt (primer prevenció), a fogantatás után (prenatális diagnózis) és a születés után (tercier prevenció). Feljegyezték a meglévő sikereket korai észlelés a reproduktív diszfunkció genetikai okai és az orosz lakosság reproduktív egészségének javításának kilátásai a fejlett technológiák és a molekuláris gyógyászat eredményeinek széles körű bevezetése alapján: biochipek, a reproduktív egészség genetikai térképe, genetikai útlevél.

Kapcsolódó témák az orvostudományról és az egészségügyről szóló tudományos munkák, a tudományos munka szerzője - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• A Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Kutatóintézet prenatális diagnosztikai laboratóriumának kialakulásának szakaszai, főbb eredményei és fejlesztési kilátásai. D. O. Otta RAMS

  2007 / V. S. Baranov

• Szülő halála után fogantatott gyermekek: leszármazási és öröklési jogok

  2016 / Shelyutto Marina Lvovna

• A méregtelenítő rendszer génjeinek tesztelése egyes multifaktoriális betegségek megelőzésében

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• A vetélés genetikája

  2007 / Bespalova O. N.

• Az örökletes betegségek korai diagnózisának és előrejelzésének javítása ultrahanggal és genetikai tanácsadással

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Az emberi reprodukciós károsodás ökológiai genetikai okai és megelőzésük

Bemutatjuk azokat az adatokat, amelyek megerősítik az orosz lakosság kedvezőtlen reproduktív egészségi állapotát. Az oroszországi reprodukciós egészség romlásához hozzájáruló endogén (genetikai) és káros környezeti tényezőket vázoljuk, különös tekintettel az oogenezisre, a spermatogenezisre és a korai emberi embriókra gyakorolt ​​hatásukra. Bemutatjuk a férfi és női sterilitás genetikai vonatkozásait, valamint az öröklött tényezők hatását a humán embriogenezisben. Felmérjük a veleszületett és öröklött rendellenességek megelőzésére alkalmazott alapalgoritmusokat a fogantatás előtt (elsősorban a prevenció), a fogantatás után (szekunder prevenciós prenatális diagnosztika), valamint a szülés után (tercier prevenció). Nyilvánvaló eredmények a reprodukciós kudarc alapvető genetikai okainak feltárásában, valamint az oroszországi őshonos lakosság reproduktív egészségének javítására vonatkozó kilátások a molekuláris biológia legújabb fejlesztéseinek széles körű megvalósítása révén, beleértve a biochip-technológiát, a reproduktív egészség genetikai diagramjait és a genetikai okokat. passzokat tárgyalják.

A tudományos munka szövege "A reproduktív egészségi rendellenességek környezeti és genetikai okai és megelőzésük" témában

AKTUÁLIS EGÉSZSÉGÜGYI PROBLÉMÁK

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan KÖRNYEZETI ÉS GENETIKAI OKOK

REPRODUKTÍV EGÉSZSÉGÜGYI zavarok

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Kutatóintézet és MEGELŐZÉSÜK

őket. D. O. Otta RAMS,

Szentpétervár

■ Az Orosz Föderáció lakosságának kedvezőtlen reproduktív egészségi állapotára utaló adatok áttekintése. Figyelembe veszik az emberi reprodukciót megzavaró endogén (genetikai) és károsító exogén tényezőket, a károsító tényezők spermatogenezis folyamatokra gyakorolt ​​hatásának jellemzőit.

és oogenezis, valamint különböző fejlődési stádiumú emberi embriókon. Figyelembe veszik a hím és női sterilitás genetikai vonatkozásait, valamint az örökletes tényezők hatását az embriogenezis folyamataira. Bemutatjuk az örökletes és veleszületett patológia megelőzésének fő algoritmusait a fogantatás előtt (primer prevenció), a fogantatás után (prenatális diagnózis) és a születés után (tercier prevenció). A reproduktív diszfunkció genetikai okainak korai felismerésében elért sikerek és az orosz lakosság reproduktív egészségi állapotának javításának kilátásai a fejlett technológiák és a molekuláris medicina vívmányainak széles körű bevezetése alapján: biochipek, a reproduktív egészség genetikai térképe, ill. genetikai útlevelet jegyeznek fel.

■ Kulcsszavak: szaporodás; ökológiai genetika; gametogenezis; teratológia; prediktív gyógyászat; genetikai útlevél

Bevezetés

Köztudott, hogy az emberi reproduktív funkció a társadalom társadalmi és biológiai egészségének legérzékenyebb mutatója. Anélkül, hogy érintené Oroszország összetett és nagyon bonyolult társadalmi problémáit, részletesen az Orosz Orvostudományi Akadémia közgyűlésének XVII. ülésének anyagaiban (2006. október 4-én) és az Orosz Orvostudományi Akadémia közös tudományos ülésszakának programjában részletesen tárgyalt. Az állami státuszú Orosz Tudományos Akadémiák (2006. október 5-6.) csak azt jegyezzük meg, hogy a Szövetségi Nemzetgyűléshez intézett üzenetében 2006-ban V. V. Putyin elnök, mint az orosz állam és társadalom fő stratégiai feladata a következő időszakban 10 éve, megoldást terjesztett elő a demográfiai kérdésre, vagyis az orosz nép „megmentésének” problémájára. A kormányt és az egész társadalmat komolyan aggasztja az egyre nyilvánvalóbbá váló „demográfiai kereszt”, amikor az orosz lakosság halálozási aránya majdnem kétszerese a születési aránynak!

Ebben a tekintetben különösen fontos a teljes értékű egészséges utódok születése és az orosz lakosság reproduktív egészségének megőrzése. Sajnos a meglévő statisztikák az orosz lakosság reproduktív egészségének nagyon riasztó állapotát jelzik, ami mind a kedvezőtlen ökológiának, mind a mutációk jelentős genetikai terhének az országunk lakóiban való jelenléte miatt következik be.

Alapján hivatalos statisztika, az Orosz Föderációban minden ezer újszülöttre 50 veleszületett és örökletes betegségben szenvedő gyermek jut.

Ugyanakkor a perinatális patológiát a gyermekek 39%-ánál regisztrálják az újszülött korban, és továbbra is a csecsemőhalandóság fő oka (13,3/1000). Ha ehhez hozzávesszük, hogy az összes házaspár közel 15%-a meddő, és a regisztrált terhességek 20%-a spontán abortusszal végződik, akkor az orosz lakosság reproduktív egészségéről alkotott kép meglehetősen lehangolónak tűnik.

Ez az áttekintés mind az endogén (genetikai), mind az exogén (ökológiai) természet reproduktív funkciójának biológiai összetevőjére összpontosít, és felvázolja a mi szempontunkból legreálisabb módjait ennek javítására, beleértve a gametopathiák, az örökletes és veleszületett rendellenességek megelőzését. .

1. Gametogenezis

A hím és női ivarsejtek érésének megsértése fontos szerepet játszik a reproduktív funkció patológiájában. Elsődleges és másodlagos meddőség, amelyet rendre okozott

kedvezőtlen genetikai és exogén tényezők határozzák meg a házaspárok több mint 20%-ának sterilitását. Anélkül, hogy érintenénk a másodlagos meddőség kérdését, amely korábbi betegségek következménye, megvizsgáljuk a férfi és női meddőség hátterében álló patogenetikai mechanizmusokat.

1.1. spermatogenezis

Emberben a spermatogenezis 72 napig tart, hormonfüggő folyamat, amely a genom jelentős részét érinti. Tehát, ha a máj, a vese és a legtöbb belső szerv sejtjeiben (az agy kivételével) az összes gén legfeljebb 2-5%-a funkcionálisan aktív, akkor a spermatogenezis folyamatai (az A típusú spermatogonia stádiumtól kezdve) érett spermiumhoz) az összes gén több mint 10%-át biztosítják. Nem véletlen, ezért – amint azt számos laboratóriumi állatokon (egereken, patkányokon) végzett kísérletek is mutatják – a spermatogenezist, valamint az agyműködést számos, a csontvázat, az izmokat és a belső szerveket érintő mutációk zavarják.

Az elsődleges férfi meddőség genetikai okai nagyon változatosak. Gyakran kromoszóma-átrendeződések okozzák, mint például transzlokációk, inverziók, amelyek a kromoszóma konjugációjának romlásához vezetnek a meiózisban, és ennek eredményeként az érő csírasejtek tömeges elpusztulásához a meiózis profázisában. A spermatogenezis súlyos zavarai, egészen a teljes sterilitásig, olyan kromoszómális betegségekben szenvedő egyéneknél figyelhetők meg, mint a Kline-Felter-szindróma (47,XXY), Down-kór (21-es triszómia). Elvileg minden kromoszóma-átrendeződés, valamint a génmutációk, amelyek megzavarják a homológ kromoszómák konjugációs folyamatát a meiózisban, a spermatogenezis blokkolásához vezetnek. A spermatogenezist megzavaró génmutációk főként a „férfi” Y kromoszóma hosszú karjában található AZF lókusz génkomplexumát érintik. A mutációk ezen a lókuszon a nem-turatációs azoospermia összes esetének 7-30%-ában fordulnak elő.

Az AZF lókusz nem az egyetlen meghatározó tényező a spermatogenezisben. A spermatogenezis és a sterilitás blokkolása a CFTR gén (7q21.1 lókusz) mutációinak eredménye lehet, ami súlyos, gyakori örökletes betegséghez - cisztás fibrózishoz, a szexuális differenciálódást elősegítő SRY gén mutációihoz (Yp11.1 lókusz) vezethet. az androgénreceptor gén (AR ) (Xq11-q12) és mások.

A CFTR gén néhány már ismert mutációja a vas deferens elzáródásához vezet, és különböző súlyosságú spermatogenezis rendellenességekkel jár, gyakran anélkül

a cisztás fibrózis egyéb jeleinek megnyilvánulásai. A kétoldali vas deferens obstrukcióban szenvedő betegeknél a CFTR gén mutációinak gyakorisága 47%.

Az AR gén mutációi jelentős mértékben (> 40%) járulnak hozzá a férfi meddőséghez. Ismeretes, hogy az AR gén deléciói és pontmutációi herék feminizációjához (46,XY nők) vagy Reifenstein-szindrómához vezetnek. Az AR gén mutációinak gyakorisága a spermatogenezis zavaraiban még nem tisztázott, de a hormonkötő domén pontmutációinak szerepe az oligoasthenoteratozoospermia kialakulásában már régóta bizonyított.

Ami az SRY gént illeti, köztudottan ez a fő gén, amely szabályozza a szervezet fejlődését a férfi típus szerint. Ennek a génnek a mutációit számos klinikai és fenotípusos megnyilvánulás kíséri, a teljes nemi megfordítástól a férfi nemi mirigyek fejletlenségéig. Az SRY gén mutációinak gyakorisága a nemi megfordítás során (46,XY kariotípusú nők) ~ 15-20%, a szexuális differenciálódás egyéb eltérései és a spermatogenezis zavarai mellett ezt nem állapították meg pontosan, azonban molekuláris elemzés megfelelőnek tűnik.

A férfi meddőség vizsgálatára általunk kidolgozott algoritmus magában foglalja a kariotipizálást, az éretlen csírasejtek kvantitatív kariológiai elemzését, az AZF lókuszok mikrodeléciós analízisét, és széles körben alkalmazzák a gyakorlatban a károsodott spermatogenezis okainak meghatározására és a meddőség leküzdésének taktikáinak meghatározására. 1.2. oogenezis

A spermatogenezistől eltérően az emberi oogenezis 15-45 évre megnyúlik, pontosabban a méhen belüli élet 3. hónapjától a megtermékenyítésre kész petesejt ovulációjának pillanatáig. Ugyanakkor a homológ kromoszómák konjugációjával kapcsolatos főbb események, az átkelés folyamata még a méhen belül zajlik, míg az érés premeiotikus szakaszai a várható ovuláció előtt néhány nappal kezdődnek, és megtörténik a haploid petesejt kialakulása. miután a spermium behatolt a petesejtbe. Az oogenezis folyamatok hormonális szabályozásának összetettsége, hosszú időtartama az érő emberi petesejtet nagyon érzékennyé teszi a káros exogén tényezőkre.

Fontos figyelni arra az elképesztő tényre, hogy minden egyes petesejt fejlődése során három egymást követő nemzedék összekötő láncszeme: a nagymama, akinek méhében a nőstény magzat fejlődik, és

felelősségteljesen, melynek szervezetében fontos kezdeti szakaszaiban meiosis, az anya, amelyben a petesejt érik és ovulál, és végül az új organizmus, amely egy ilyen petesejt megtermékenyítése után keletkezik.

Így a férfiaktól eltérően, ahol a hímivarsejtek teljes érési folyamata, beleértve a meiózist is, alig több mint két hónapig tart, a női csírasejtek több évtizeden át érzékenyek a külső hatásokra, és érésük döntő folyamatai már a születés előtti időszakban is végbemennek. időszak. Ráadásul ellentétben hím ivarsejtek, a genetikailag hibás ivarsejtek kiválasztása a nőknél nagyrészt a megtermékenyítés után történik, és a kromoszóma- és génmutációval rendelkező embriók túlnyomó többsége (több mint 90%) a fejlődés legkorábbi szakaszában elpusztul. Következésképpen az örökletes és veleszületett patológiák megelőzésére irányuló fő erőfeszítéseket, beleértve a kedvezőtlen környezeti tényezők által kiváltottakat is, pontosan a női testre kell irányulni. Ez természetesen nem jelenti az exogén és genetikai tényezők férfiak reproduktív egészségére gyakorolt ​​hatásának figyelmen kívül hagyását, azonban a hím ivarsejtek érésének és szelekciójának természetes biológiai sajátosságai, valamint az új asszisztált reprodukciós technológiák kifejlesztése miatt (pl. például az ICSI módszer). A férfiak reproduktív rendellenességeinek megelőzése jelentősen leegyszerűsödik.

2. Méhen belüli fejlődés

Az intrauterin fejlődés preembrionális (a fejlődés első 20 napja), embrionális (a terhesség 12. hetéig) és magzati időszakra oszlik. Az emberi embrió minden időszakban felfedezi nagy érzékenység exogén és endogén természetű különféle károsító tényezők hatására. P. G. Svetlov professzor kritikus periódusok elmélete szerint a sérült embriók tömeges szelekciója az implantáció (1. kritikus periódus) és a placentáció (2. kritikus periódus) során történik. A természetes harmadik kritikus időszak maga a születés és a magzat átmenete az anyai testen kívüli önálló életre. Természetesen az egészséges utódok szaporodása, mint a szaporodási funkció legfontosabb összetevője kiemelt figyelmet igényel.

2.1. Exogén károsító tényezők

Károsító, azaz teratogén az emberi magzatra nézve lehet fizikai (besugárzás, mechanikai hatások, hipertermia), biológiai (toxoplazmózis, rubeola, szifi)

róka) és kémiai (ipari veszélyek, mezőgazdasági mérgek, gyógyszerek) tényezők. Ezek közé tartozhatnak egyes anyai anyagcserezavarok (diabetes mellitus, hypothyreosis, fenilketonuria). Egy különösen fontos és ellentmondásos csoport gyógyászati ​​anyagok, vegyszerek és néhány rossz szokások(alkohol, dohányzás).

Viszonylag kevés olyan anyag van, beleértve a gyógyszereket is, amelyek bizonyítottan teratogén hatással rendelkeznek az emberre – körülbelül 30. Ezek közé tartoznak a rákellenes szerek, egyes antibiotikumok, a hírhedt talidomid és a higanysók. Az emberi magzatra nagy kockázatot jelentő anyagok, bár nem teljesen bizonyított, közé tartoznak az aminoglikozidok, bizonyos epilepszia elleni szerek (difenilhidantoin), bizonyos hormonok (ösztrogének, mesterséges progesztinek), polibifenilek, valproinsav-készítmények, felesleges A-vitamin, retinsav, eretinát (pszoriázis kezelésére szolgáló gyógyszer). Ezekről és más, terhesség alatt gyakran használt gyógyszerekről részletesebb információk találhatók számos, a közelmúltban megjelent hazai humán teratológiai monográfiában. Kétségtelenül kifejezett károsító hatása van az emberi magzatra és olyan káros tényezőkre, mint az alkohol (magzati alkoholszindróma), a dohányzás (általános fejlődési elmaradás) és az anyai elhízás (korreláció a neurális csőhibákkal). Fontos megjegyezni, hogy a terhesség alatti gyógyszerek alkalmazása széles körben elterjedt jelenség. A világstatisztikák szerint átlagosan minden nő a terhesség alatt legalább 5-6 különböző gyógyszert szed, köztük gyakran olyanokat is, amelyek károsíthatják a fejlődő magzatot. Sajnos általában nem lehet bizonyítani egy ilyen hatás fennállását és felmérni a magzatra gyakorolt ​​veszélyét. Az egyetlen ajánlás egy ilyen nő számára az, hogy végezze el ultrahang magzat rajta különböző szakaszaiban fejlesztés.

A különféle ipari szennyezések és mezőgazdasági mérgek is feltétlen károsító hatással vannak az emberi magzat fejlődésére. Ezeknek az anyagoknak a közvetlen teratogén aktivitását meglehetősen nehéz bizonyítani, azonban az iparilag szennyezett területek lakóinál a szaporodási funkció összes mutatója általában rosszabb, mint a virágzó területeken. Kétségtelen, hogy a nők különböző betegségei megakadályozzák vagy lehetetlenné teszik a teherbe esést

betegségek (endometriózis, hormonális zavarok) és reprezentáló komoly fenyegetés reproduktív funkciója ugyanis kedvezőtlen környezeti viszonyok között sokkal gyakoribb. Ezért az ökológiai helyzet javítása, az életkörülmények javítása, a szükséges higiéniai előírások betartása fontos feltételek az Orosz Föderáció lakosságának normális reproduktív funkciójához.

2.2. A veleszületett patológia endogén (genetikai) tényezői Az örökletes tényezők hozzájárulása a személy méhen belüli fejlődésének megsértéséhez szokatlanul magas. Elég, ha azt mondjuk, hogy a terhesség első trimeszterében a spontán abortuszban szenvedő magzatok több mint 70%-a súlyos kromoszóma-rendellenességgel rendelkezik. Csak ezekben a szakaszokban vannak olyan numerikus kariotípus rendellenességek, mint a monoszómia (az egyik kromoszóma hiánya) és sok, különösen a nagy kromoszóma triszómiája. Így a beültetés és a placentáció valóban kemény akadályt jelent a kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező embriók kiválasztásában. Hosszú távú, a világ adataival jó egyezésű megfigyeléseink szerint az első trimeszterben a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága körülbelül 10-12%, míg a második trimeszterben ez az érték már 5%-ra, 0,5%-ra csökken. újszülötteknél. Az egyes gének mutációinak és a kromoszómák mikroaberrációinak hozzájárulása, amelyek kimutatásának módszerei csak a közelmúltban jelentek meg, még nem értékelhető objektíven. Számos, más szerzők tanulmányaival is alátámasztott adatunk bizonyítja az egyes gének, sőt géncsaládok kedvezőtlen allélváltozatainak fontos szerepét az endometriózis, a preeclampsia, a visszatérő vetélés, a méhlepény-elégtelenség és más súlyos reproduktív rendellenességek előfordulásában. Ilyen már bevált géncsaládok közé tartoznak a méregtelenítő rendszer, a véralvadás és a fibrinolízis gének, a gének immunrendszerés mások .

Így a genetikailag értékes embriók szelekciója a teljes méhen belüli fejlődés során megtörténik. Az ilyen rendellenességek megelőzése és a genetikailag hibás magzatok születésének megelőzése a legfontosabb feladat a reproduktív funkció védelme.

3. Az örökletes és veleszületett betegségek megelőzésének módjai Lehetséges módok A férfiak reproduktív diszfunkcióinak diagnosztizálását és megelőzését korábban már tárgyaltuk (lásd 1.1). A nők reproduktív funkcióinak megsértésének megelőzése nagyrészt a betegségek megszüntetésére vonatkozik.

ő, és esetenként veleszületett rendellenességek, amelyek megakadályozzák a normális peteérést és a petesejt beágyazódását, a terhességet bonyolító betegségek megelőzését, valamint a magzat örökletes és veleszületett betegségeit.

Valójában a magzati örökletes és veleszületett betegségek megelőzése az orvosi genetika részéhez tartozik, és több egymást követő szintet foglal magában: elsődleges, másodlagos és harmadlagos.

3.1 Elsődleges megelőzés

Az elsődleges prevenciót prekoncepció-megelőzésnek is nevezik. Célja a beteg gyermek fogantatásának megakadályozása, és a gyermekvállalás tervezésével kapcsolatos intézkedések és ajánlások összességét tartalmazza. Ez egy reproduktív szakember konzultációja a családtervezési központokban, orvosi genetikai tanácsadás a prenatális diagnosztika központjaiban, szükség esetén kiegészítve a reproduktív egészség genetikai térképével.

A fogamzás előtti profilaxis magában foglalja a házastársak tájékoztatását a házassági higiéniáról, a gyermek tervezését, a terápiás adagok felírását folsavés multivitaminok a fogantatás előtt és a terhesség első hónapjaiban. Amint a nemzetközi tapasztalatok azt mutatják, az ilyen megelőzés csökkentheti a kromoszómapatológiás és idegcső-hibás gyermekvállalás kockázatát.

Az orvosi genetikai tanácsadás célja mindkét házastárs törzskönyvének jellemzőinek tisztázása, valamint az esetleges káros genetikai és exogén tényezők káros hatásainak kockázatának felmérése. A Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Kutatóintézetben az elsődleges prevencióban alapvetően fontos innovációt dolgoznak ki. D. O. Otta RAMS Genetic Map of Reproductive Health (GCRH) . Ez magában foglalja mindkét házastárs kariotípusainak tanulmányozását, hogy kizárják a kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződéseket, és olyan mutációk hordozásának vizsgálatát, amelyek mindkét házastársban ugyanazon gének károsodása esetén súlyos örökletes betegség megjelenéséhez vezetnek a magzatban ( cisztás fibrózis, fenilketonuria, spinális izomsorvadás, adre - nogenitális szindróma stb.). Végül, az SCRP egy fontos része egy olyan súlyos és kezelhetetlen betegségre, mint az endometriózisra való hajlam, valamint a gyakori betegségek, gyakran megnehezíti a terhességet, például visszatérő vetélés, gestosis, placenta elégtelenség. Funkcionálisan kedvezőtlen gén allélok vizsgálata

A méregtelenítés, a véralvadás, a folsav és a homocisztein metabolizmus rendszerei lehetővé teszik az implantáció és a placentáció patológiájával, a magzati kromoszómabetegségek megjelenésével, a veleszületett rendellenességekkel kapcsolatos súlyos szövődmények elkerülését, és a betegség jelenlétében racionális kezelési taktika kialakítását. .

Míg a GKRZ még szinten van tudományos fejlemények. Kiterjedt tanulmányok azonban bizonyítják e gének bizonyos alléljainak egyértelmű összefüggését a fenti terhességi szövődményekkel, ami nem hagy kétséget afelől, hogy az SCRP széleskörű alkalmazására van szükség a szövődmények megelőzése és az orosz lakosság reproduktív funkciójának normalizálása érdekében.

h.2. Másodlagos megelőzés

A másodlagos prevenció magában foglalja a szűrőprogramok teljes körét, a magzati vizsgálat invazív és non-invazív módszereit, a magzati anyag speciális laboratóriumi vizsgálatát citogenetikai, molekuláris és biokémiai kutatási módszerekkel a súlyos kromoszóma-, gén- és veleszületett fejlődési rendellenességekkel küzdő gyermekek születésének megelőzésére. Ezért a másodlagos

és egyébként a megelőzés jelenleg leghatékonyabb formája tulajdonképpen a modern prenatális diagnosztika teljes gazdag arzenálját tartalmazza. Fő összetevői a terhesség első és második trimeszterében a prenatális diagnózis algoritmusai, amelyeket útmutatónkban részletesen tárgyalunk. Csak azt jegyezzük meg, hogy a magzat állapotának felmérésére szolgáló módszerek javulásával a prenatális diagnózis a fejlődés egyre korábbi szakaszaira is kiterjed. A standard manapság a prenatális diagnózis a terhesség második trimeszterében. Az utóbbi években azonban egyre inkább észrevehető fajsúly prenatális diagnosztika az első trimeszterben, pontosabb diagnózis a magzat kromoszóma- és génbetegségei a terhesség 10-13. hetében. Különösen ígéretes volt az ultrahangos kombinált változata és biokémiai szűrés, amely lehetővé teszi a magas kockázati csoportba tartozó nők kiválasztását a kromoszómapatológiás gyermekek születésére már ezekkel a feltételekkel.

A beültetés előtti diagnosztika szintén hozzájárulhat az örökletes rendellenességek gyakoriságának csökkentéséhez. A beültetés előtti diagnózis valódi sikere igen jelentős. Már most, a beültetés előtti szakaszban is szinte minden kromoszómális és több mint 30 génbetegség diagnosztizálható. Ez a csúcstechnológiás és szervezetileg meglehetősen bonyolult eljárás végrehajtható

csak az in vitro megtermékenyítési klinika körülményei között. Magas költsége, a terhesség garanciáinak hiánya azonban egy kísérletben jelentősen megnehezíti a beültetés előtti diagnosztika bevezetését. klinikai gyakorlat. Ezért valódi hozzájárulása a reproduktív funkció növeléséhez továbbra is hosszú ideje nagyon szerény marad, és természetesen nem érinti hazánk demográfiai válságát.

3.3. Harmadlagos megelőzés

Ez az örökletes és veleszületett rendellenességek megnyilvánulásának elkerülésére, a meglévő korrekciós módszerekre vonatkozik. kóros állapotok. A normomásolás különféle változatait tartalmazza. Különösen, mint a speciális diéták alkalmazása veleszületett anyagcserezavarok esetén, a szervezetből méreganyagokat eltávolító vagy a hiányzó enzimek pótlására szolgáló gyógyszerek, a sérült szervek működését javító műtétek stb., például fenilalanin mentes étrend. fenilketonuriás betegek agykárosodásának megelőzése, cisztás fibrózisban szenvedő, pajzsmirigy alulműködésben szenvedő gyermekek enzimkészítményekkel történő kezelése, örökletes betegségek felhalmozódás, különféle sebészeti beavatkozások különféle malformációk, köztük szív-, vese-, csontváz- és még agyhibák kijavítására.

A reproduktív funkció minőségének javítása a súlyos szomatikus rendellenességek, súlyos krónikus betegségek, például szív- és érrendszeri, onkológiai, mentális stb. megelőzésével is elérhető. Ebben a vonatkozásban az e betegségekre való örökletes hajlam tünetmentes diagnózisa hatékony megelőzés. Jelenleg nagyszabású populációs vizsgálatok folynak, hogy meghatározzák számos gén allélváltozatának összefüggését a súlyos krónikus betegségekkel, amelyek korai rokkantsághoz és halálhoz vezetnek. A génhálózatokat kellő részletességgel elemezték, vagyis olyan génkészleteket, amelyek termékei meghatározzák a bronchiális asztma, cukorbetegség, korai magas vérnyomás, krónikus obstruktív bronchitis stb. kialakulását. Ezt az információt az úgynevezett genetikai útlevél tartalmazza, fogalmi keretet amelyet még 1997-ben fejlesztettek ki.

kedvezőtlen ökológiai helyzet az ország számos régiójában a rossz táplálkozás, az ivóvíz rossz minősége, a légszennyezettség az a kedvezőtlen háttér, amely mellett a minőség romlik.

élet, reproduktív egészségi rendellenességek és a születés előtti veszteségek növekedése és a születés utáni patológia. Mindezek a demográfiai mutatók az ország különböző régióinak lakossági mintáinak elemzéséből származnak. Nem veszik azonban figyelembe az Orosz Föderáció vizsgált populációs csoportjainak genetikai összetételének heterogenitását. Ilyen vizsgálatok eddig az egyedi etnikai ill egyéni jellemzők genom, amelyek nagymértékben meghatározzák a populáció és az egyéni különbségeket a cselekvés iránti érzékenységben kedvezőtlen tényezők külső környezet. Eközben a prediktív medicina tapasztalatai meggyőzően jelzik, hogy az egyéni érzékenység nagyon széles tartományban változhat. Amint a farmakogenetikai vizsgálatok azt mutatják, ugyanaz a gyógyszer azonos dózisban egyes betegeknél terápiás hatást fejthet ki, másokban teljesen alkalmas lehet a kezelésre, ugyanakkor kifejezett hatást fejt ki. toxikus hatás a harmadiknál. A reakciósebesség ilyen ingadozásait, amint az ma már ismert, számos tényező határozza meg, de elsősorban a gyógyszer metabolizmusának sebességétől és a szervezetből való kiválasztódásának idejétől függenek. A releváns gének tesztelése lehetővé teszi a fokozott és csökkent érzékenységű személyek előzetes azonosítását nemcsak bizonyos gyógyszerekre, hanem különféle káros környezeti tényezőkre is, beleértve az ipari szennyezést, a mezőgazdasági mérgeket és más, az emberre nézve szélsőségeseket. környezeti tényezők.

Elkerülhetetlen a genetikai tesztelés széles körű bevezetése a megelőző gyógyászat területén. Azonban még ma is számos komoly problémákat. Először is, az örökletes hajlam populációalapú vizsgálata lehetetlen olyan új technológiák bevezetése nélkül, amelyek lehetővé teszik a nagy léptékű genetikai elemzések. A probléma megoldására speciális biochipeket hoznak létre, és bizonyos esetekben már létrehoztak. Ez a technológia nagyban leegyszerűsíti a genetikai tesztelés összetett és nagyon időigényes eljárását. Konkrétan a Molekuláris Biológiai Intézet Biológiai Mikrochipek Központjával közös kutatásunk során kifejlesztett biochip a méregtelenítő rendszer nyolc fő génjének 14 polimorfizmusának tesztelésére készült és már a gyakorlatban is használatos. V. A. Engelhardt RAS. A thrombophilia, csontritkulás stb. örökletes formáinak tesztelésére szolgáló biochipek fejlesztés alatt állnak. Az ilyen biochipek használata

és a genetikai tesztelés egyéb progresszív technológiáinak bevezetése okot ad arra, hogy a közeljövőben számos gén polimorfizmusának szűrése meglehetősen reálissá váljon.

Tömeges népességvizsgálatok genetikai polimorfizmusok, egyes gének allélgyakoriságának összehasonlítása a normában és bizonyos súlyos krónikus betegségekben szenvedő betegekben a legobjektívebb felmérést ad e betegségek egyéni örökletes kockázatáról, és optimális stratégiát dolgoz ki a személyes megelőzésre.

Következtetés

Nagy teljesítményű a halálozás alacsony születési aránnyal, valamint az örökletes és veleszületett rendellenességek magas gyakoriságával együtt súlyos demográfiai válságot okoz hazánkban. Modern módszerek diagnosztika és új orvosi technológiák jelentősen javíthatják a reproduktív funkció hatékonyságát. Jelentős előrelépés történt a férfi és női meddőség diagnosztizálásában és megelőzésében. A kedvezőtlen exogén és endogén tényezők által kiváltott örökletes és veleszületett patológiák megelőzésére irányuló fő erőfeszítéseknek kifejezetten a női testre kell irányulniuk. A nők reproduktív funkcióinak javításában nagy jelentőséggel bír a fogamzás előtti profilaxis és az orvosi genetikai tanácsadás, amelyet a reproduktív egészség genetikai térképe egészít ki, amelynek használata segít megelőzni a genetikailag hibás gyermekek fogantatását, valamint a fogamzásgátlás kialakulását. betegségek, amelyek gyakran megnehezítik a terhesség lefolyását. A modern prenatális diagnosztika lenyűgöző eredményeit a biokémiai és ultrahangos szűréssel kapcsolatos módszertani problémák megoldásának sikere, a fejlődés bármely szakaszában a magzati anyag kinyerése, valamint annak molekuláris és citogenetikai elemzése magyarázza. Ígéretes a magzati kromoszómabetegségek diagnosztizálására szolgáló molekuláris módszerek bevezetése, a magzat állapotának diagnosztizálása a magzat DNS-e és RNS-e alapján az anya vérében. Amint azt a szentpétervári prenatális diagnosztikai szolgálat tapasztalatai mutatják, már ma is a körülmények között sikeres megoldás szervezési és pénzügyi kérdésekben valós csökkenés érhető el a kromoszóma- és génbetegségben szenvedő újszülöttek számában. Jogosan elvárható a reproduktív funkció javulása és a molekuláris medicina vívmányainak a gyakorlati gyógyászatba való széles körű bevezetésével, elsősorban egyénileg.

th genetikai útlevél. A gyakori súlyos krónikus betegségekre való örökletes hajlam tünetmentes diagnózisa hatékony egyéni prevencióval kombinálva a reproduktív funkció javításának elengedhetetlen feltétele. A kidolgozott és a gyakorlatban már használt genetikai útlevél komoly orvosi garanciákat, az egészségügyi hatóságok és az ország kormányának hatósági támogatását igényli. Tömeges használatát megfelelő jogi és jogalkotási dokumentumokkal kell biztosítani.

Irodalom

1. Ailamazyan E. K. A nők reproduktív egészsége, mint a bioökológiai diagnosztika és ellenőrzés kritériuma környezet/ Aylamazyan E.K. // J. szülésznő. női fájdalmas - 1997. - T. XLVI, szám. 1. - S. 6-10.

2. Egyes méregtelenítő gének allélváltozatainak társulása az endometriózisban szenvedő betegek kezelésének eredményeivel / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetika. - 2002. - T 1, 5. sz. - S. 242-245.

3. Baranov A. A. Oroszország gyermekpopulációjának mortalitása / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M .: Litera, 2006. - 275 p.

4. Baranov V. S. Az emberi genom és a „hajlam” gének: bevezetés a prediktív gyógyászatba / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - St. Petersburg: Intermedica, 2000 - 271 p.

5. Baranov V. S. Molekuláris medicina - új irány az örökletes és multifaktoriális betegségek diagnosztizálásában, megelőzésében és kezelésében / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Orvostudományi tudományos folyóirat. - 2001. - T. 3. - S. 33-43.

6. Baranov V. S. Citogenetika embrionális fejlődés humán / Baranov V. S., Kuznetsova T. V. - Szentpétervár: Kiadó N-L, 2007. - 620 p.

7. Baranova E. V. DNS - önmagad megismerése, avagy hogyan lehet meghosszabbítani a fiatalságot / Baranova E.V. - M., Szentpétervár, 2006. - 222 p.

8. Bespalova O. N. A neuronális (nNOS) és endoteliális (eNOS) NO-szintetázok génpolimorfizmusának elemzése placenta elégtelenségben és intrauterin növekedési retardációban / Bespalova O. N., Tarasenko O. A.: Ivashchenko T. E., // Baranov J. Smidwife. női betegség. - 2006. - T. LV, szám. 1. - S. 57-62.

9. Bochkov N. P. Klinikai genetika / Bochkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 p.

10. Vikhruk T. I. A teratológia alapjai és örökletes patológia/ Vikhruk T. I., Lisovsky V. A., Sologub E. B. - M .: Szovjet sport, 2001. - 204 p.

11. A visszatérő korai vetélésre való hajlam genetikai tényezői / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh szülész női betegség. - 2001. - T. Ts Issue. 2. - S. 8-13.

12. Ginter E. K. Orvosi genetika / Ginter E. K. - M.: Medicina, 2003. - 448 p.

13. Gorbunova V. N. Bevezetés az örökletes betegségek molekuláris diagnosztikájába és génterápiájába / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - St. Petersburg: Special Literature, 1997. - 286 p.

14. Dyban A. P. Emlősök fejlődésének citogenetikája / Dyban A. P., Baranov V. S. - M.: Nauka, 1978. - 216 p.

15. Ivascsenko T. E. A cisztás fibrózis patogenezisének biokémiai és molekuláris genetikai vonatkozásai / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - St. Petersburg: Intermedica, 2002. - 252 p.

16. Karpov O. I. A kábítószerek használatának kockázata terhesség és szoptatás alatt / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - Szentpétervár, 1998. - 341 p.

17. Korochkin L. I. Biológia egyéni fejlődés/ Ko-rochkin L. I. - M .: Moszkvai Állami Egyetem Kiadója, 2002. - 263 p.

18. MozgovayaE. V. Az endoteliális funkció szabályozásában részt vevő gének polimorfizmusa és kapcsolata a preeclampsia kialakulásában / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetika. - 2003. - V. 2., 7. sz. - S. 324-330.

19. Y-kromoszóma mikrodeléciók molekuláris genetikai elemzése férfiakban, akiknek súlyos spermatogenezis-zavarai vannak / Loginova Yu. A., Nagornaya II, Shlykova SA [et al.] // Molecular Biology. - 2003. - T. 37., 1. sz. - S. 74-80.

20. A primer hypogonadizmus genetikai heterogenitásáról

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Gyermekgyógyászat. - 1996. - 5. sz. - C. 101-103.

21. Pokrovsky V. I. A gyermekek egészségének tudományos alapjai / Pokrovsky V. I., Tutelyan V. A. // XIV (77) Az Orosz Orvostudományi Akadémia ülései, M., 2004, december 9-11. - M., 2004. - S. 1-7.

22. Örökletes és veleszületett betegségek prenatális diagnosztikája / Szerk. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 p.

23. PuzyrevV.P. Genomikus gyógyászat - jelen és jövő / Puzyrev V.P. // Molekuláris biológiai technológiák az orvosi gyakorlatban. 3. kérdés. - Novoszibirszk: Alfa-Vista Kiadó, 2003. - S. 3-26.

24. Svetlov P. G. A kritikus fejlődési periódusok elmélete és jelentősége a környezet ontogénre gyakorolt ​​hatásának elveinek megértésében / Svetlov P. G. // A citológia és az általános élettan kérdései. - M.-L.: A Szovjetunió Tudományos Akadémia Kiadója, 1960. - S. 263-285.

25. Biochip létrehozása a biotranszformációs rendszer génjeinek polimorfizmusának elemzéséhez / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Molecular Biology. - 2005. - T. 39., 3. sz. - S. 403-412.

26. Az örökletes és veleszületett rendellenességek gyakorisága, diagnózisa és megelőzése Szentpéterváron / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - Szentpétervár: Orvosi sajtó, 2004. - 126 p.

27. Az Orosz Föderáció ökológiai doktrínája. - M., 2003.

28. A humán nemet meghatározó régióból származó gén konzervált DNS-kötő motívummal homológiával rendelkező fehérjét kódol / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - 1. évf. 346, N 6281. - P. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutations in SRY and SOX9: here-determining genes / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - 1. évf. 5, 9. sz. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. A petesejtek fizikailag és genetikailag három generációt kapcsolnak össze: genetikai/demográfiai vonatkozások / Golubovsky M. D., Manton K. // Environment and perinatalis medicine. - SPb., 2003. - P. 354-356.

AZ EMBERI REPRODUKCIÓS KÁROSODÁS ÖKOLÓGIAI GENETIKAI OKAI ÉS MEGELŐZÉSE

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Összegzés: Az orosz populációk kedvezőtlen reproduktív egészségi állapotát megerősítő adatok áttekintése bemutatásra kerül. Az oroszországi reprodukciós egészség romlásához hozzájáruló endogén (genetikai) és káros környezeti tényezők körvonalazódnak, különös tekintettel az oogenezisre gyakorolt ​​hatásukra.

spermatogenezis és korai emberi embriók. Bemutatjuk a férfi és női sterilitás genetikai vonatkozásait, valamint az öröklött tényezők hatását a humán embriogenezisben. Felmérjük a veleszületett és öröklött rendellenességek megelőzésére alkalmazott alapvető algoritmusokat a fogantatás előtt (elsősorban a megelőzés), a fogantatás után (szekunder prevenció - prenatális diagnosztika), valamint a szülés után (tercier prevenció). Nyilvánvaló eredmények a reprodukciós kudarc alapvető genetikai okainak feltárásában, valamint az oroszországi őshonos lakosság reproduktív egészségének javítására vonatkozó kilátások a molekuláris biológia legújabb fejlesztéseinek széles körű megvalósítása révén, beleértve a biochip-technológiát, a reproduktív egészség genetikai diagramjait és a genetikai okokat. passzokat tárgyalják.

■ Kulcsszavak: emberi reprodukció; ökológiai genetika; gametogenezis; teratológia; prediktív gyógyászat; genetikai igazolványok

Reproduktív diszfunkció Ez egy házaspár képtelensége a fogantatásra rendszeres védekezés nélküli közösülés mellett 1 évig. A terhesség az esetek 75-80%-ában a fiatal, egészséges házastársak rendszeres szexuális tevékenységének első 3 hónapjában következik be, vagyis amikor a férj 30 év alatti, a feleség pedig 25 év alatti. Az idősebb korcsoportban (30-35 évesek) ez az időszak 1 évre nő, 35 év után pedig több mint 1 év. A meddő párok hozzávetőleg 35-40%-át férfi okozza, 15-20%-ban a reproduktív diszfunkció vegyes tényezője.

A férfiak reproduktív diszfunkciójának okai

A reproduktív funkció parenchimális (szekréciós) megsértése: a spermatogenezis megsértése (spermazoák termelése a herék csavarodott ondótubulusaiban), amely aspermia formájában (spermatogenezis sejtek és spermiumok hiánya az ejakulátumban), azoospermia (hiányzó spermiumok) formájában nyilvánul meg. spermiumok az ejakulátumban, amikor spermatogenezis sejteket észlelnek), oligozoo spermiumok, csökkenti a mozgékonyságot, megsértik a spermiumok szerkezetét.

Szabálysértések a herék funkciói:

kriptorchidizmus, monorchizmus és here hypoplasia;

orchitis (vírusos etiológia);

herecsavarodás;

elsődleges és másodlagos veleszületett hipogonadizmus;

láz- a termoreguláció megsértése a herezacskóban (varicocele, hydrocele, szűk ruházat);

szindróma "csak-sejtek-Sertoli";

cukorbetegség;

túlzott fizikai stressz, pszichés stressz, súlyos krónikus betegségek, vibráció, a test túlmelegedése (meleg bolti munka, szaunázás, láz), hipoxia, fizikai inaktivitás;

endogén és exogén toxikus anyagok (nikotin, alkohol, gyógyszerek, kemoterápia, foglalkozási veszélyek);

sugárkezelés;

A muscoviscidosis gén mutációja ( veleszületett hiány vas deferens: polimeráz láncreakcióval meghatározott obstruktív azoospermia; az Y kromoszóma mikrodeléciója (a kariotípus-rendellenességek különböző fokú spermatogenezisének megsértése - szerkezeti kromoszóma-rendellenességek - Klinefelter szindróma, XYY-szindróma, kromoszómális transzlokációk, autoszomális aneuploidiák) - a fluoreszcens hibridizáció (FISH) módszere fluorokrómokkal jelölt próbák segítségével különböző kromoszómákra.

A nők reproduktív diszfunkciójának okai

Gyulladásos folyamatok és következményeik (összenövések a medencében és elzáródás petevezetékek- „tubal-peritoneális faktor);

endometriózis;

hormonális zavarok;

méhdaganatok (miómák).

petefészekdaganatok (cystoma).

Kevésbé gyakoriak a hormonális és genetikai rendellenességek. Meg kell jegyezni, hogy a genetika vívmányainak köszönhetően lehetővé vált számos, korábban ismeretlen ok diagnosztizálása a férfiak reproduktív diszfunkciójában. Különösen ez a definíciója az AZF-nek – egy faktornak – egy lókusznak az Y kromoszóma hosszú karjában, amely felelős a spermatogenezisért. A spermogrammban való elvesztésével súlyos jogsértések derülnek ki egészen azoospermiáig.
Egyes esetekben még a legrészletesebb vizsgálattal sem lehet megállapítani a meddőség okát.

Ebben az esetben idiopátiás csökkent termékenységről beszélhetünk. A termékenység idiopátiás csökkenése a férfi meddőség arányában átlagosan 25-30% (különböző források szerint 1-40%). Nyilvánvalóan az etiológia megítélésének ekkora eltérése a vizsgálat egységességének hiányából, valamint a kapott klinikai és anamnesztikus adatok értelmezésének eltérőségéből adódik, ami szintén a férfi meddőség problémájának összetettségét és elégtelen ismeretét igazolja.

Meddőségi kezelés

Ma reproduktív gyógyászat komoly tudástárral rendelkezik a meddőség minden típusának és formájának kezeléséről. A fő eljárás több mint három évtizede az in vitro megtermékenyítés (IVF). Az IVF-eljárás jól ismert az orvosok körében világszerte. Több szakaszból áll: az ovuláció stimulálása egy nőben, a tüszők érésének ellenőrzése, a petesejtek és a spermiumok későbbi gyűjtése, a laboratóriumi megtermékenyítés, az embrió növekedésének monitorozása, a legjobb minőségű embriók átvitele az anyaméhbe nem mennyiségben. több mint 3.

A kezelés szakaszai szabványosak, de a test jellemzői és az IVF indikációi egyéni megközelítést igényelnek, mint a kinevezésben. speciális gyógyszerekés az egyes kezelési szakaszok időpontjának meghatározásában.

Új módszereket a reproduktív gyógyászat szinte minden klinikája kínál, kezelési hatékonyságukat a világra született gyermekek tíz- és százezrei bizonyították. Ennek ellenére egyetlen IVF használatának hatékonysága nem több, mint 40%. Ezért a reproduktológusok fő feladata világszerte a sikeres mesterséges megtermékenyítési ciklusok számának növelése. Tehát a közelmúltban a reproduktív gyógyászat klinikáin az ötnapos embriók (blasztociszták) újraültetését gyakorolják a „fiatalabbak”, háromnaposak helyett. A blasztociszta optimális az átvitelhez, mivel ebben az időben könnyebb meghatározni egy ilyen embrió kilátásait az anya testében történő további fejlődésre.

A sikeres megtermékenyítés statisztikáinak javítását segítik az asszisztált reprodukciós technológiák egyéb módszerei is, amelyek listája a különböző reproduktív gyógyászat klinikákon eltérő lehet.

A meddőség kezelésében elterjedt módszer az ICSI (ICSI), amely a spermiumok közvetlen petesejtbe történő befecskendezését jelenti. Általában az ICSI-t a szekréciós típusú férfi meddőségre javalják, és gyakran kombinálják IVF-el. Az ICSI azonban, amely 200-400-as növekedést jelent, csak felületesen teszi lehetővé a spermiumok állapotának felmérését, különösen súlyos patológiák a spermium nem elég. Ezért 1999-ben a tudósok az IMSI (IMSI) innovatívabb módszerét javasolták. 6600-szoros növekedést jelent, és lehetővé teszi a hím csírasejtek szerkezetének legkisebb eltéréseinek értékelését.

A magzati genetikai rendellenességek kockázatának felmérésére olyan módszereket alkalmaznak, mint a pre-implantációs genetikai diagnózis (PGD) és az összehasonlító genomi hibridizáció (CGH). Mindkét módszer magában foglalja az embrió tanulmányozását az embrió genomjában bekövetkező kóros változások jelenlétére, még azelőtt, hogy egy nő méhébe kerülne. Ezek a módszerek nemcsak az in vitro megtermékenyítés hatékonyságát növelik, és a pár genotípusában fellépő genetikai rendellenességek esetén javallottak, hanem csökkentik az önmegszakítás és a genetikai rendellenességgel rendelkező gyermekek születésének kockázatát is.

Bizonyos szerepet játszik a kromoszóma homológok abnormális kondenzációja, amely a konjugációs iniciációs pontok elfedéséhez és eltűnéséhez vezet, és ennek következtében a meiózis hibái bármelyik fázisában és szakaszában előfordulnak. A zavarok jelentéktelen része az első felosztás profázisának szinaptikus hibáinak köszönhető.

olyan aszinaptikus mutációk formájában, amelyek gátolják a spermatogenezist egészen a pachitén stádiumig az I. profázisban, ami a leptoten és a zigotén sejtszámának többletéhez vezet, a genitális hólyag hiánya a pachyténben meghatározza a nem-pachitén jelenlétét. konjugáló bivalens szegmens és egy nem teljesen kialakult szinaptonemális komplex.

Gyakoribbak azok a deszinaptikus mutációk, amelyek a gametogenezist az I. metafázisig blokkolják, és SC-hibákat okoznak, beleértve annak fragmentációját, teljes hiányát vagy szabálytalanságát és kromoszómakonjugációs aszimmetriát.

Ugyanakkor megfigyelhetők részben szinaptált bi- és multiszinaptonemális komplexek, ezek asszociációi a szexuális XY-bivalensekkel, amelyek nem tolódnak el a mag perifériájára, hanem annak központi részében "lehorgonyoznak". Az ilyen magokban nem képződnek nemi testek, és a pachytén szakaszban szelektálódnak az ezekkel a magokkal rendelkező sejtek - ez az ún. szabálytalan letartóztatás.

A meddőség genetikai okainak osztályozása

1. Gonoszomális szindrómák (beleértve a mozaik formákat is): Klinefelter-szindrómák (kariotípusok: 47,XXY és 47,XYY); YY-aneuploidia; nemi inverziók (46,XX és 45,X - férfiak); az Y kromoszóma szerkezeti mutációi (deléciók, inverziók, gyűrűkromoszómák, izokromoszómák).

2. Autoszomális szindrómák, amelyeket: reciprok és Robertson transzlokáció okoz; egyéb szerkezeti átrendeződések (beleértve a marker kromoszómákat is).

3. A 21. kromoszóma triszómiája (Down-kór), részleges duplikáció vagy deléció által okozott szindrómák.

4. Kromoszómális heteromorfizmusok: a 9. kromoszóma vagy Ph (9) inverziója; családi Y-kromoszóma inverzió; megnövekedett Y-kromoszóma heterokromatin (Ygh+); fokozott vagy csökkent pericentromer konstitutív heterokromatin; az akrocentrikus kromoszómák megnagyobbodott vagy megkettőzött műholdjai.

5. Kromoszóma-rendellenességek a spermiumokban: súlyos primer herekór (sugárterápia vagy kemoterápia következményei).

6. Y-kapcsolt gének mutációi (például mikrodeléció az AZF lókusznál).

7. X-kapcsolt gének mutációi: androgén érzéketlenségi szindróma; Kalman- és Kennedy-szindrómák. Tekintsük a Kalman-szindrómát - a gonadotropin-szekréció veleszületett (gyakran családi) rendellenességét mindkét nemben. A szindrómát a hipotalamusz hibája okozza, amely a gonadotropin-releasing hormon hiányában nyilvánul meg, ami az agyalapi mirigy gonadotropin-termelésének csökkenéséhez és másodlagos hipogonadotrop hipogonadizmus kialakulásához vezet. A szaglóidegek hibája kíséri, és anosmia vagy hyposmia manifesztálódik. Beteg férfiaknál eunuchoidizmus figyelhető meg (a herék méretében és konzisztenciájában a pubertás szintjén maradnak), nincs színlátás, veleszületett süketség, ajak- és szájpadhasadék, kriptorchidizmus és csontpatológia a IV. kézközépcsont megrövidülésével. Néha gynecomastia van. A szövettani vizsgálat Sertoli-sejtekkel, spermatogóniákkal vagy primer spermatocitákkal bélelt, éretlen magtubulusokat tár fel. Leydig-sejtek hiányoznak, hanem gonadotropinok beadásakor a mezenchimális prekurzorok Leydig-sejtekké fejlődnek. A Kalman-szindróma X-hez kötött formáját az anozmint kódoló KAL1 gén mutációja okozza. Ez a fehérje kulcsszerepet játszik a szekretáló sejtek migrációjában és a szaglóidegek hipotalamusz felé történő növekedésében. Ennek a betegségnek az autoszomális domináns és autoszomális recesszív öröklődését is leírták.

8. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség a vezető tünet: a cisztás fibrózis gén mutációi, a vas deferens hiányával együtt; CBAVD és CUAVD szindrómák; mutációk az LH és az FSH béta-alegységét kódoló génekben; LH és FSH receptorokat kódoló gének mutációi.

9. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség nem vezető tünet: a szteroidogenezis enzimek (21-béta-hidroxiláz stb.) aktivitásának hiánya; a reduktáz aktivitás elégtelensége; Fanconi anaemia, hemochromatosis, betathalassemia, myotonic dystrophia, cerebelláris ataxia hypogonadotrop hypogonadizmussal; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi és Prune-Belli szindrómák.

Meddőség nőknél a következő jogsértésekkel történik. 1. Gonoszomális szindrómák (beleértve a mozaikformákat is): Shereshevsky-Turner szindróma; gonád dysgenesis alacsony termet mellett -

kariotípusok: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromoszóma; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonád dysgenesis Y kromoszómát hordozó sejtvonallal: vegyes gonád dysgenesis (45,X/46,XY); gonadális dysgenesis 46,XY kariotípussal (Swyer-szindróma); gonadális diszgenezis valódi hermafroditizmussal, Y kromoszómát hordozó sejtvonallal vagy az X kromoszóma és az autoszómák közötti transzlokációkkal; gonadális dysgenesis triplo-X szindrómában (47,XXX), beleértve a mozaik formákat is.

3. Inverzió vagy reciprok és Robertson-transzlokáció által okozott autoszomális szindrómák.

4. Kromoszóma-rendellenességek a 35 év feletti nők petesejtekben, valamint a normál kariotípusú nők petesejtekben, amelyekben a petesejtek 20%-a vagy több kromoszóma-rendellenességet mutathat.

5. X-kapcsolt gének mutációi: a here feminizációjának teljes formája; törékeny X szindróma (FRAXA, fraX szindróma); Kalman-szindróma (lásd fent).

6. Genetikai szindrómák, amelyekben a meddőség a vezető tünet: az FSH alegységet, az LH és FSH receptorokat, valamint a GnRH receptort kódoló gének mutációi; BPES szindrómák (blepharophimosis, ptosis, epicanthus), Denis-Drash és Frazier.

7. Genetikai szindrómák, amelyekben nem a meddőség a vezető tünet: az aromás aktivitás hiánya; a szteroidogenezis enzimeinek elégtelensége (21-béta-hidroxiláz, 17-béta-hidroxiláz); béta-talaszémia, galaktoszémia, hemochromatosis, myotonic dystrophia, cisztás fibrózis, mukopoliszacharidózisok; mutációk a DAX1 génben; Prader-Willi szindróma.

Ez a besorolás azonban nem vesz figyelembe számos örökletes betegséget, amelyek a férfi és női meddőséghez kapcsolódnak. Különösen nem tartalmazta a betegségek heterogén csoportját, amelyet az "autoszomális recesszív Kartagener-szindróma" közös elnevezéssel egyesítenek, vagy a felső légúti csillós epitélium sejtjeinek csillók mozdulatlanságának szindrómáját, a spermiumok flagelláit, a légúti fibriákat. petevezető bolyhok. Például a mai napig több mint 20 gént azonosítottak, amelyek szabályozzák a spermium flagellák képződését, köztük számos génmutációt.

DNS11 (9p21-p13) és DNAH5 (5p15-p14). Ezt a szindrómát bronchiectasis, arcüreggyulladás, a belső szervek teljes vagy részleges visszafordítása, mellkasi csontfejlődési rendellenességek, veleszületett szívbetegség, poliendokrin elégtelenség, tüdő- és szívinfantilismus jellemzi. Az ebben a szindrómában szenvedő férfiak és nők gyakran, de nem mindig, terméketlenek, mivel terméketlenségük a spermium flagellák vagy a petevezeték bolyhok rostjainak motoros aktivitásának károsodásának mértékétől függ. Ezenkívül a betegeknél másodlagos anozmia, mérsékelt halláscsökkenés és orrpolipok jelentkeznek.

KÖVETKEZTETÉS

Az általános genetikai fejlődési program szerves részeként a reproduktív rendszer szerveinek ontogenetikus szerkezete egy többláncú folyamat, amely rendkívül érzékeny a sokféle mutagén és teratogén faktor hatására, amelyek az örökletes, ill. veleszületett betegségek, szaporodási rendellenességek és meddőség. Ezért a reproduktív rendszer szerveinek ontogenitása a legvilágosabban demonstrálja a test fő szabályozó és védőrendszereihez kapcsolódó normál és kóros funkciók kialakulásának és kialakulásának okai és mechanizmusai közösségét.

Számos tulajdonság jellemzi.

Az emberi reproduktív rendszer ontogenezisében részt vevő génhálózatban: a női testben - 1700 + 39 gén, a férfi testben - 2400 + 39 gén. Lehetséges, hogy a következő években a reproduktív rendszer szerveinek teljes génhálózata a génszám tekintetében a második helyre kerül a neuroontogenezis hálózata után (ahol 20 ezer gén található).

Ezen a génhálózaton belül az egyes gének és génkomplexek hatása szorosan összefügg a nemi hormonok és receptoraik hatásával.

A nemi differenciálódás számos kromoszómális rendellenességét azonosították, amelyek a mitózis anafázisában és a meiózis profázisában a kromoszómák nem diszjunkciójával kapcsolatosak, valamint a gonoszómák és az autoszómák (vagy mozaikváltozataik) számszerű és szerkezeti anomáliáit azonosították.

A szomatikus nem kialakulásában a célszövetekben a nemi hormon receptorok képződésének hibáival és a férfi kariotípusú női fenotípus kialakulásával összefüggő zavarokat azonosítottak – teljes here feminizációs szindróma (Morris-szindróma).

A meddőség genetikai okait azonosították, és közzétették a legteljesebb osztályozásukat.

Így az elmúlt években jelentős változások mentek végbe az emberi reproduktív rendszer ontogenezisének vizsgálatában, és olyan sikereket értek el, amelyek megvalósítása minden bizonnyal javítani fogja a reproduktív rendellenességek kezelésének és megelőzésének módszereit, valamint a férfiak és nők esetében. meddőség.

A meddőség évezredek óta létezik, és a jövőben is előfordulni fog. A Szövetségi Állami Költségvetési Tudományos Intézet Orvosi Genetikai Intézet Reprodukciós Zavarok Genetikai Laboratóriumának vezető kutatója tudományos központ”, az orvostudományok doktora Vjacseszlav Boriszovics Csernik.

Vjacseszlav Boriszovics, melyek a reproduktív diszfunkció fő okai?

A reproduktív diszfunkciónak számos oka és tényezője van. Ezek lehetnek genetikailag meghatározott rendellenességek (különféle kromoszóma- és génmutációk), negatív környezeti tényezők, valamint ezek kombinációja - multifaktoriális (multifaktoriális) patológia. A meddőség és a vetélés számos esete különböző genetikai és nem genetikai (környezeti) tényezők kombinációjára vezethető vissza. De a reproduktív rendszer rendellenességeinek legtöbb súlyos formája genetikai tényezőkhöz kapcsolódik.

A civilizáció fejlődésével és a környezet állapotának romlásával az emberi reproduktív egészség is romlik. A termékenységet (a saját utódnemzés képességét) a genetikai okok mellett számos nem genetikai tényező is befolyásolhatja: múltbeli fertőzések, daganatok, sérülések, műtétek, sugárzás, mérgezés, hormonális és autoimmun betegségek, dohányzás, alkohol, drogok , stressz és mentális zavarok, egészségtelen életmód, foglalkozásköri veszélyekés mások.

Különféle fertőzések, elsősorban nemi úton terjedő fertőzések csökkent termékenységhez vagy meddőséghez, magzati fejlődési rendellenességekhez és/vagy vetéléshez vezethetnek. A fertőzés okozta szövődmények (pl. fiúknál a mumpsz orchitis és orchiepididymitis), valamint a gyógyszeres kezelés (antibiotikum, kemoterápia) következtében kialakuló szövődmények gyermeknél, sőt magzatnál is a méhen belüli fejlődés során (amikor az anya terhesség alatt gyógyszert szed) a gametogenezis megzavarásához és szaporodási problémákhoz vezethet, amelyekkel felnőttként szembe kell néznie.

Az elmúlt évtizedek során a férfiak szeminális folyadékának minőségi mutatói jelentősen megváltoztak, ezért az elemzésére vonatkozó szabványokat, a spermogrammokat többször felülvizsgálták. Ha a múlt század közepén az egy milliliterben 100-60-40 milliós spermiumkoncentráció számított normának, a huszadik század végén még 20 millió volt, akkor mára „leszállt” a norma alsó határa. 15 millió 1 milliliterben, térfogata legalább 1,5 ml, összlétszáma legalább 39 millió. A spermiumok motilitásának és morfológiájának mutatóit is felülvizsgálták. Jelenleg a fokozatosan mozgó spermiumok legalább 32%-át és a normál spermiumok legalább 4%-át teszik ki.

De bárhogy is legyen, a meddőség több ezer és millió évvel ezelőtt létezett, és a jövőben is előfordulni fog. És nemcsak az emberek világában, hanem a különböző élőlényekben is regisztrálják, beleértve a meddőséget vagy a vetélést olyan genetikai rendellenességekkel, amelyek blokkolják vagy csökkentik a gyermekvállalási képességet.

Mik ezek a jogsértések?

Létezik nagyszámú genetikai szaporodási rendellenességek, amelyek az örökletes apparátus - a genom - különböző szintjeit érinthetik (kromoszómális, gén és epigenetikai). Negatívan befolyásolhatják a fejlődés különböző szakaszait vagy a reproduktív rendszer működését, a szaporodási folyamat szakaszait.

Egyes genetikai rendellenességek a nemek kialakulásának anomáliáihoz és a nemi szervek fejlődési rendellenességeihez kapcsolódnak. Például, ha egy lány a méhen belül nem hoz létre vagy fejlődik ki a reproduktív rendszer egyetlen szerve sem, előfordulhat, hogy fejletlen, vagy akár petefészkek, méh és petevezeték hiányában születik. A fiúnak lehetnek fejlődési rendellenességei, amelyek a férfi nemi szervek rendellenességeihez kapcsolódnak, például az egyik vagy mindkét here fejletlensége, mellékhere vagy vas deferens, cryptorchidizmus, hypospadia. Különösen súlyos esetekben a szex kialakulásának megsértése lép fel, egészen addig a pontig, hogy a gyermek születésekor még nem is lehet meghatározni a nemét. Általánosságban elmondható, hogy a reproduktív rendszer rendellenességei a harmadik helyen állnak a veleszületett rendellenességek között - a szív- és érrendszeri és idegrendszeri rendellenességek után.

A genetikai rendellenességek egy másik csoportja nem befolyásolja a nemi szervek kialakulását, de a pubertás késleltetéséhez és / vagy a gametogenezis (a csírasejtek képződésének folyamata), a hipotalamusz-hipofízis működésének hormonális szabályozásához vezet. -gonadális tengely. Ez gyakran megfigyelhető agykárosodással, az ivarmirigyek (hipogonadizmus) vagy más szervek diszfunkciójával. endokrin rendszerés végül meddőséghez vezethet. A kromoszómális és génmutációk csak a gametogenezist befolyásolhatják - teljesen vagy részben megzavarják a megfelelő számú és minőségű csírasejtek termelését, valamint a normális embrió / magzat megtermékenyítésében és fejlődésében való részvételi képességüket.

A genetikai rendellenességek gyakran a vetélés okai vagy tényezői. Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb terhességi veszteség az éretlen csírasejtek osztódása során képződő újonnan megjelenő kromoszómamutációk miatt következik be. A helyzet az, hogy a "nehéz" kromoszómális mutációk (például tetraploidia, triploidia, monoszómiák és a legtöbb autoszomális triszómia) összeegyeztethetetlenek az embrió és a magzat fejlődésének folytatásával, ezért ilyen helyzetekben a legtöbb fogantatás nem végződik szüléssel .

Hány pár szembesül ezzel a problémával?

Általában a házaspárok 15-18%-a szembesül a meddőség problémájával, és a klinikailag feljegyzett terhességek minden hetedik része (kb. 15%) vetéléssel végződik. A legtöbb terhesség spontán véget ér a legkorábbi szakaszban. Ez gyakran olyan korán történik, hogy a nő nem is tudta, hogy terhessége van - ezek az úgynevezett preklinikai veszteségek (nem regisztrált terhességek). Az összes terhesség körülbelül kétharmada elvész az első trimeszterben - legfeljebb 12 hétig. Ennek biológiai okai vannak: az abortív anyagban a kromoszómamutációk száma körülbelül 50-60%, a legmagasabb a vérszegénységben. Az első napokban - hetekben ez az arány még magasabb - eléri a 70% -ot, és a kromoszómakészlet mozaikossága az embriók 30-50% -ában fordul elő. Ez a terhesség nem túl magas hatékonyságával (körülbelül 30-40%) is összefügg az IVF / ICSI programokban implantáció előtti genetikai diagnózis (PGD) nélkül.

Ki nagyobb valószínűséggel a "hibás" gén hordozója - férfi vagy nő? És hogyan lehet megérteni, hogy a házastársak genetikailag mennyire „kompatibilisek”?

- A meddőség „férfi” és „női” tényezői megközelítőleg azonos gyakorisággal fordulnak elő. Ugyanakkor a meddő párok egyharmadánál mindkét házastárs reproduktív rendszeri rendellenességei vannak. Természetesen mindegyik nagyon különböző. Egyes genetikai rendellenességek gyakoribbak a nőknél, míg mások gyakoribbak vagy dominánsabbak a férfiaknál. Vannak olyan párok is, akiknél az egyik partner reproduktív rendszerének súlyos vagy súlyos rendellenességei vannak, valamint mindkét házastárs termékenysége csökkent, miközben csökkent a fogamzási képességük és/vagy fokozott a terhesség kihordásának kockázata. Partnerváltáskor (normális vagy magas reproduktív potenciállal rendelkező partnerrel való találkozáskor) teherbeesés léphet fel. Ennek megfelelően mindez tétlen fikciókat szül a "házastársak összeférhetetlenségéről". De mint ilyen, nincs genetikai összeférhetetlenség egyetlen párban sem. A természetben akadályok vannak a fajok közötti kereszteződésben - be különböző típusok másfajta kromoszómakészlet létezik. De minden ember ugyanahhoz a fajhoz tartozik - Homo sapiens.

Akkor hogyan tehet egy pár arról, hogy ne legyen terméketlen, és ami a legfontosabb, hogy egészséges utódai születhessenek?

Lehetetlen előre megmondani, hogy egy adott párnak lesznek-e gyermekvállalási problémái vagy sem. Ehhez el kell végezni átfogó vizsgálat. És ezt követően lehetetlen garantálni a terhesség kezdetének sikerét. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a termékenység képessége (életképes utódnemzés) egy nagyon összetett fenotípusos tulajdonság.

Feltételezik, hogy az ember reproduktív rendszerét, gyermekvállalási képességét legalább minden 10. gén befolyásolja - összesen körülbelül 2-3 ezer gén. A mutációk mellett nagyszámú (millió) DNS-változat (polimorfizmus) található az emberi genomban, amelyek kombinációja egy adott betegségre való genetikai hajlam alapját képezi. A különböző genetikai változatok kombinációja, amelyek befolyásolják az utódnemzés képességét, egyszerűen óriási. A meddőség számos genetikai okának nincs klinikai megnyilvánulása a reproduktív rendszerben. A reproduktív rendszer számos genetikailag meghatározott rendellenessége klinikailag teljesen más okok miatt ugyanúgy néz ki, beleértve a különböző kromoszóma- és génmutációkat, sok úgynevezett nem-szindrómás rendellenességnek nincs specifikus oka. klinikai kép, ami konkrét genetikai hatásra utalhat. Mindez nagymértékben megnehezíti a genetikai rendellenességek felkutatását és az örökletes betegségek diagnosztizálását. Sajnos óriási szakadék tátong a humángenetikai ismeretek és gyakorlati gyógyászatban való felhasználása között. Ráadásul Oroszországban jelentős hiány van genetikusokból, citogenetikusokból és más orvosi genetikában képzett szakemberekből.

Számos örökletes betegség és szaporodási rendellenesség esetén azonban, beleértve a genetikai tényezőkhöz kapcsolódóakat is, lehetséges egészséges gyermek születése. De természetesen a kezelést és a megelőzést úgy kell megtervezni, hogy az örökletes betegségek és az utódfejlődési rendellenességek kockázata minimális legyen.

Ideális esetben minden házaspárnak átfogó, többek között orvosi genetikai vizsgálaton és tanácsadáson kell átesnie a terhesség megtervezése előtt. A genetikus megvizsgálja az előzményeket, a törzskönyvet, és ha szükséges, speciális vizsgálatokat végez a genetikai betegségek/rendellenességek vagy azok hordozásának azonosítására. Klinikai vizsgálatot, citogenetikai vizsgálatot, kromoszómaanalízist végeznek. Szükség esetén kiegészül egy részletesebb molekuláris genetikai vagy molekuláris citogenetikai vizsgálattal, vagyis a genom vizsgálatával bizonyos specifikus génmutációkra vagy kromoszómák mikroszerkezeti átrendeződéseire. A genetikai diagnózis ugyanakkor feltáró jellegű, megerősíti, de nem zárhatja ki teljesen egy genetikai tényező jelenlétét. Célja lehet a mutációk keresése, és ha megtalálják, akkor ez nagy szerencse. De ha nem találtak mutációkat, ez nem jelenti azt, hogy nem léteznek.

Ha már a genetikai rendellenességek diagnosztizálása is ennyire bonyolult, akkor mit mondhatunk a kezelésről?

- A genetikai változások önmagukban valóban nem korrigálhatók. Legalábbis a mai napig a génterápiát csak kis számú örökletes betegségre fejlesztették ki, és ezek a betegségek túlnyomórészt nem reproduktív eredetűek. De ez nem jelenti azt, hogy befolyásolja a szaporodást genetikai betegségek kezelésre nem alkalmas. Az a tény, hogy a kezelés eltérő lehet. Ha a betegség okának megszüntetéséről beszélünk, akkor ez eddig valóban lehetetlen. De van egy másik kezelési szint - a betegség kialakulásának mechanizmusai elleni küzdelem. Például a gonadotrop vagy nemi hormonok termelésének megsértésével járó betegségekben a helyettesítő vagy hormonstimuláló terápia hatékony. De a hormon receptorának hibájával (például a férfi androgének esetében) a kezelés hatástalan lehet.

A gyermekvállalás számos problémája sikeresen megoldható az asszisztált reprodukciós technológiák (ART) segítségével, amelyek között kiemelt helyet foglalnak el az IVF módszerek - az in vitro megtermékenyítés. Az IVF sok olyan párnak ad lehetőséget, akik súlyos meddőségben és visszatérő vetélésben szenvednek, beleértve azokat is, amelyeket genetikai okok okoznak.

Az asszisztált reprodukciós módszerek segítségével lehetővé vált a meddőség leküzdése, még olyan súlyos termékenységi rendellenességek esetén is férfiaknál, mint azoospermia, oligozoospermia és súlyos astheno-/teratozoospermia, a petevezetékek elzáródása vagy hiánya, a peteérés súlyos megsértése nőknél. . Saját ivarsejtek (érett csírasejtek) hiánya vagy hiánya esetén a fogantatás és a gyermek születése donor ivarsejtek felhasználásával lehetséges, ha pedig nem lehet elviselni, a béranyasági program igénybevételével.

A csírasejtek szelekciójának további módszerei lehetővé teszik a jobb minőségű hím ivarsejtek megtermékenyítésre történő felhasználását. Az embriók beültetés előtti genetikai diagnosztikája (PGD), amelynek célja a kromoszóma- és génmutációk azonosítása, pedig olyan genetikailag egészséges utódok születését segíti elő, amelyek nem rendelkeznek a szülők által hordozott mutációkkal.

Az asszisztált reprodukciós technológiák segíthetnek azoknak a pároknak is, akiknél megnövekedett a vetélés kockázata, vagy kiegyensúlyozatlan kariotípusú és súlyos fejlődési rendellenességekkel rendelkező gyermek születik. Ilyenkor beültetés előtti genetikai diagnosztikával IVF-eljárást végeznek, melynek során normál kromoszómakészlettel rendelkező, mutációmentes embriókat választanak ki. Az asszisztált reprodukciónak is vannak új módszerei. Például azoknál a nőknél, akiknél a petesejtek rossz minőségűek (női csírasejtek a petefészekben való növekedésük során), petesejtek rekonstrukciós technológiát alkalmaznak, amely donorsejteket használ, amelyekből a sejtmagokat eltávolították. A recipiensek sejtmagjai ezekbe a sejtekbe kerülnek, majd megtermékenyítik őket a férj spermájával.

Vannak-e „hátrányai” az asszisztált reprodukciós technológiáknak?

– Igen, ez a jövőben negatív hatással lehet a demográfiai képre. Azoknál a pároknál, akiknek problémái vannak a gyermekvállalással és IVF-re mennek, megnövekszik a genetikai változások gyakorisága, különösen azok, amelyek a reproduktív rendszer megsértésével járnak. Beleértve azokat is, amelyeket nem diagnosztizáltak, és átörökíthetők a következő generációkra. Ez pedig azt jelenti, hogy a jövő nemzedékei egyre inkább viselik majd a meddőséggel és vetélésekkel összefüggő génmutációk és polimorfizmusok terhét. Ennek valószínűségének csökkentése érdekében szükséges a gyermekvállalási problémákkal küzdő párok széleskörű orvosi genetikai vizsgálata és tanácsadása, így az IVF előtt is, valamint a prenatális (pre-implantációs és prenatális) diagnosztika kidolgozása és széles körű alkalmazása.