Εντεροπάθειες νεογνών, συμπτώματα, θεραπεία. Ανοσοανεπάρκειες που προκαλούνται από μειωμένη κυτταρική ανοσία
Αφηρημένη
Αυτή η ασθένεια χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση πρωτοπαθούς ανοσοανεπάρκειας, η οποία εκφράζεται ως αυτοάνοση πολυσυστηματική ανεπάρκεια, που συχνά εκδηλώνεται κλινικά κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής. Υπάρχουν μόνο περίπου 150 περιπτώσεις στον κόσμο που έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής. Το σύνδρομο IPEX προκαλείται από ελάττωμα του γονιδίου FOXP3, το οποίο είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που επηρεάζει τη δραστηριότητα των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων που ευθύνονται για τοδιατήρηση της αυτοανοχής. Υπάρχουν περίπου 70 παθογόνες μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο που έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής. Οι περισσότεροι ασθενείς με σύνδρομο IPEX έχουν κλινικές εκδηλώσεις της νόσου στην πρώιμη νεογνική περίοδο ή κατά τους πρώτους 3-4 μήνες της ζωής τους. Για αυτή τη νόσο είναι χαρακτηριστική η ακόλουθη κλινική τριάδα εκδηλώσεων: Αυτοάνοση εντεροπάθεια (100%), σακχαρώδης διαβήτης (70%), δερματικές βλάβες (65%), καθώς στη δομή του συνδρόμου περιλαμβάνει σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση (50%), νόσο του θυρεοειδούς ( 30%), υποτροπιάζουσες λοιμώξεις (20%), σπάνια αυτοάνοση κυτταροπενία (Coombs-θετική αιμολυτική αναιμία), πνευμονία, νεφρίτιδα, ηπατίτιδα, αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, αλωπεκία. Ωστόσο, περιγράφηκαν ορισμένες περιπτώσεις μεταγενέστερων εκδηλώσεων (σε ασθενείς ηλικίας άνω του 1 έτους) όταν οι ασθενείς δεν εμφάνισαν όλα τα κλινικά και εργαστηριακά συμπτώματα που είναι τυπικά για σοβαρές μορφές της νόσου. Λόγω της σοβαρότητας της νόσου και της υψηλής θνησιμότητας σε αυτή την ομάδα ασθενών, είναι πολύ σημαντικό να διαγνωστεί έγκαιρα και να ξεκινήσει έγκαιρα η θεραπεία. Το άρθροπεριγράφει μια κλινική περίπτωση μόνιμου νεογνικού σακχαρώδους διαβήτη στη δομή του συνδρόμου IPEX.
Σύνδρομο IPEX (Ανοσοανεπάρκεια, Πολυενδοκρινοπάθεια, Εντεροπάθεια, Σύνδρομο X-συνδεδεμένο). Συνώνυμα: XLAAD (σύνδρομο αυτοάνοσης-αλλεργικής δυσρύθμισης που συνδέεται με X) - σπάνια ασθένεια; Περίπου 150 περιπτώσεις έχουν περιγραφεί στον κόσμο. Σύμφωνα με ορισμένες ξένες πηγές, ο επιπολασμός του συνδρόμου IPEX σε ασθενείς με μόνιμο νεογνικό σακχαρώδη διαβήτη είναι περίπου 4%. Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση πρωτοπαθούς ανοσοανεπάρκειας, η οποία εκδηλώνεται ως αυτοάνοση πολυοργανική βλάβη και τις περισσότερες φορές εκδηλώνεται κλινικά τον πρώτο χρόνο της ζωής. Το 1982, οι Powel et al. περιέγραψε για πρώτη φορά μια οικογένεια στην οποία 19 άνδρες είχαν μια ασθένεια συνδεδεμένη με Χ που εκδηλώθηκε με διάρροια και πολυενδοκρινοπάθεια, συμπεριλαμβανομένου του ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη. Αργότερα το 2000, οι Catila et al. εντόπισε μια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την Ο-τερματική περιοχή σύνδεσης DNA (FKN) σε δύο διάφορους ασθενείςαρσενικό με παρόμοιο κλινική εικόνα. Το 2000-2001 Οι Bennett et al. και Wildin et al. επιβεβαίωσε ανεξάρτητα ότι το σύνδρομο IPEX βασίζεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXP3. Επί του παρόντος, έχουν περιγραφεί περίπου 70 παθογόνες μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου. Το γονίδιο FOXP3 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που επηρεάζει τη δραστηριότητα των ρυθμιστικών Τ κυττάρων που είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση της αυτοανοχής. Σύμφωνα με στοιχεία που δημοσίευσαν οι Barzaghi et al. Το 2012, ο κύριος μηχανισμός της αυτοάνοσης βλάβης οργάνων στο σύνδρομο IPEX θεωρείται ότι είναι μια δυσλειτουργία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων. Έτσι, το σύνδρομο IPEX χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη σοβαρής ανοσοανεπάρκειας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σηπτικές επιπλοκές και συχνά σε θάνατο. Επί του παρόντος, είναι γνωστά περίπου 300 γονίδια που οδηγούν στην ανάπτυξη πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες(PID). Παλαιότερα πίστευαν ότι αυτές οι ασθένειες είναι πολύ σπάνιες, αλλά μελέτες τα τελευταία χρόνια δείχνουν τον σημαντικό επιπολασμό τους. Είναι εξαιρετικά σημαντικό να επαγρυπνούν οι παιδίατροι σχετικά με την πιθανή παρουσία PID, ειδικά σε περιπτώσεις σοβαρών λοιμώξεων σε συνδυασμό με αυτοάνοσα νοσήματα στα παιδιά. Στους περισσότερους ασθενείς με σύνδρομο IPEX, οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου ξεκινούν στην πρώιμη νεογνική περίοδο ή κατά τους πρώτους 3-4 μήνες της ζωής. Μια κλινική τριάδα εκδηλώσεων είναι χαρακτηριστική για αυτήν την παθολογία: αυτοάνοση εντεροπάθεια (100%), σακχαρώδης διαβήτης (70%), δερματικές βλάβες (65%), η δομή του συνδρόμου περιλαμβάνει επίσης σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση (50%), βλάβη στο Ο θυρεοειδής αδένας (30%), οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις (20%), η αυτοάνοση κυτταροπενία (θετική σε Coombs αιμολυτική αναιμία), η πνευμονίτιδα, η νεφρίτιδα, η ηπατίτιδα, η αρθρίτιδα, η μυοσίτιδα, η αλωπεκία είναι λιγότερο συχνές. Ωστόσο, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις εκδήλωσης άνω του ενός έτους, όταν οι ασθενείς δεν είχαν όλες τις κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις που χαρακτηρίζουν τις σοβαρές μορφές της νόσου. Ένα από τα κύρια συστατικά του συνδρόμου IPEX είναι η πολυενδοκρινοπάθεια, που εκδηλώνεται με την ανάπτυξη αυτοάνοσου σακχαρώδους διαβήτη, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Οι ανοσολογικοί δείκτες ενδοκρινοπαθειών περιλαμβάνουν αντισώματα κατά της ινσουλίνης (IAA), παγκρεατικά κύτταρα νησίδων (ICA), γλουταμική αφυδρογονάση (GAD), φωσφατάση τυροσίνης (IA-2), αντισώματα κατά του μεταφορέα ψευδαργύρου (ZNT8), αντισώματα κατά της υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς και της θυρεοσφαιρίνης. Ανιχνεύονται επίσης και άλλα αυτοαντισώματα - προς ουδετερόφιλα, ερυθροκύτταρα και αιμοπετάλια, αντιπυρηνικά, αντιμιτοχονδριακά, αντισώματα κατά της κερατίνης, του κολλαγόνου κ.λπ. Επιπλέον, για αυτής της ασθένειαςχαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη αυτοάνοσης εντεροπάθειας, που εκδηλώνεται κλινικά με άφθονη υδαρή διάρροια με ανάπτυξη συνδρόμου δυσαπορρόφησης, ανοσολογικοί δείκτες του οποίου είναι τα αντισώματα στα εντεροκύτταρα (villin VAA και harmonin HAA). Τα αυξημένα επίπεδα IgE και η αύξηση του αριθμού των ηωσινόφιλων είναι χαρακτηριστικά των ασθενών με την κλασική σοβαρή μορφή της νόσου. Λόγω της σοβαρότητας της νόσου και της υψηλής θνησιμότητας σε αυτή την ομάδα ασθενών, είναι εξαιρετικά σημαντική έγκαιρη διάγνωσηκαι έγκαιρη έναρξη της θεραπείας. Μέχρι σήμερα, η πιο αποτελεσματική μέθοδος θεραπείας είναι η μεταμόσχευση. μυελός των οστώνή αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Για τη διόρθωση της ανοσοανεπάρκειας, είναι δυνατή η χρήση ανοσοκατασταλτικής μονοθεραπείας (κυκλοσπορίνη Α, τακρόλιμους) ή συνδυασμένης θεραπείας - συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων με στεροειδή. Το σιρόλιμους (ραπαμυκίνη) έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό, με αρκετούς ασθενείς να βιώνουν παρατεταμένη ύφεση της νόσου. Εκτός από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία, θεραπεία υποκατάστασηςενδοκρινικές διαταραχές, επαρκής διατροφική υποστήριξη, συμπτωματική θεραπεία. Κλινική περίπτωση Ασθενής Κ., γεννημένη στις 19 Απριλίου 2016, σε γέννα με βάρος 2840 g και μήκος σώματος 51 εκ. Ο τοκετός έγινε με επείγουσα καισαρική τομή λόγω αυξανόμενης ενδομήτριας εμβρυϊκής υποξίας. Το Apgar σκοράρει 7/7 πόντους. Από το ιστορικό είναι γνωστό ότι αυτή είναι η τέταρτη εγκυμοσύνη, συνέβη στο πλαίσιο της χρόνιας λοίμωξης των γεννητικών οργάνων, της ανεπάρκειας του πλακούντα, χρόνια γαστρίτιδα, μικρή αύξηση βάρους, ισθμοτραχηλική ανεπάρκεια, απειλή διακοπής στις 30 εβδομάδες. Προηγούμενες εγκυμοσύνες κατέληξαν σε αυθόρμητη αποβολή πρώιμα στάδια. Τα αίτια της αποβολής είναι άγνωστα, η γυναίκα δεν έχει εξεταστεί. Από τη γέννηση, η κατάσταση του παιδιού ήταν σοβαρή λόγω αναπνευστικών διαταραχών και σημείων καταστολής του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η IVL πραγματοποιήθηκε. αποσωληνώθηκε όταν αποκαταστάθηκε η αυθόρμητη αναπνοή. Από την πρώτη ημέρα της ζωής, ανιχνεύθηκε αύξηση του σακχάρου στο αίμα στα 10,4 mmol/l με αύξηση της δυναμικής στα 29,0 mmol/l· σύμφωνα με τα δεδομένα του CBS, σημειώθηκαν σημεία μεταβολικής οξέωσης. Η αύξηση των επιπέδων γλυκαιμίας συνοδεύτηκε από γλυκοζουρία (σάκχαρο στα ούρα έως 2000 mg/dL) και κετονουρία. Μια βιοχημική εξέταση αίματος έδειξε σημεία υπερενζυμαιμίας (ALT 87,8 U/L, AST 150 U/L). Τη 2η ημέρα της ζωής, λόγω επίμονης υπεργλυκαιμίας (μέγιστο επίπεδο γλυκόζης στο αίμα 33,6 mmol/l), ξεκίνησε η ενδοφλέβια χορήγηση απλής ινσουλίνης με ρυθμό 0,03-0,1 U/kg/h, ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Η εντερική διατροφή με προσαρμοσμένα μείγματα ελήφθη σε κλάσματα μέσω ενός σωλήνα. Κατά την καθημερινή παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα στο πλαίσιο της θεραπείας με ινσουλίνη, καταγράφηκε σημαντική μεταβλητότητα της γλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της ημέρας από 1,7 έως 22,0 mmol/l. Την 8η ημέρα της ζωής, παρατηρήθηκε επιδείνωση (σημάδια καταστολής του ΚΝΣ, αύξηση της αναπνευστικής ανεπάρκειας, μεταβολικές διαταραχές που σχετίζονται με αντιστάθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων, επίμονος υποπύρετος πυρετός έως 37,9 ° C, φούσκωμα, επαναλαμβανόμενοι έμετοι, διάρροια, τροφικές διαταραχές το δέρμα σε μορφή ξηρότητας και ξεφλούδισμα μεγάλων πλακών). Αυτά τα συμπτώματα θεωρήθηκαν ως εκδήλωση νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (NEC 2a). Για περαιτέρω εξέταση και θεραπεία, ο ασθενής μεταφέρθηκε στο RRC GBUZ DRB, Petrozavodsk. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης στο RRC GBUZ DRB, μια σειρά κλινικών εξετάσεων αίματος αποκάλυψε πτώση της αιμοσφαιρίνης από 150 σε 110 g/l, λευκοκυττάρωση από 8,9 σε 22,4 χιλιάδες, αλλαγή στη σύνθεση των λευκοκυττάρων λόγω αύξησης του αριθμού ηωσινόφιλων από 5 έως 31%, μονοκύτταρα και αιμοπετάλια. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα βιοχημικής εξέτασης αίματος, καταγράφηκε υποπρωτεϊναιμία έως 36,4 g/l (N 49-69), τάση για υπονατριαιμία 135 mmol/l (N 135-155) με κανονικούς δείκτεςκάλιο 4,7 mmol/l (Ν 4,5-6,5), υπερζυμωματαιμία ALT-87 U/l (N0-40) και AST 150 U/l (N0-40), αύξηση του τίτλου CRP στα 24,7 mg/m. Δεν υπήρξε ανάπτυξη μικροχλωρίδας στην καλλιέργεια αίματος· εντερόκοκκος βρέθηκε στην καλλιέργεια ούρων. Σε σχέση με την επίμονη υπεργλυκαιμία, προσδιορίστηκε το επίπεδο του C-πεπτιδίου, το οποίο αποδείχθηκε μειωμένο (0,1 nmol/l, N0,1-1,22 nmol/l). Στο υπερηχογραφική εξέτασηαποκάλυψε πνευματοποίηση των εντερικών τοιχωμάτων και αύξηση του μεγέθους του παγκρέατος (κεφαλή - 9,0 mm, σώμα - 9,0 mm, ουρά - 10,0 mm), στη δυναμική υπήρξε εξέλιξη του μεγέθους. Λήψη παρεντερικής διατροφής, θεραπεία έγχυσης με στόχο την εξάλειψη διαταραχών ηλεκτρολυτών, αντιβιοτική θεραπεία, ινσουλίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές εξαλείφθηκαν, ωστόσο, δεν κατέστη δυνατό να επιτευχθεί σταθεροποίηση των δεικτών γλυκόζης και οι έντονες δυσπεπτικές διαταραχές παρέμειναν επίσης. Κατά την προσπάθεια αποκατάστασης της εντερικής διατροφής, παρατηρήθηκε φούσκωμα, εμφανίστηκαν έμετοι και διάρροια. Την 19η ημέρα της ζωής του, το αγόρι μεταφέρθηκε στην εντατική σε κρίσιμη κατάσταση. περιγεννητικό κέντροΚλινικές του Κρατικού Ιατρικού Πανεπιστημίου της Αγίας Πετρούπολης. Κατά την εισαγωγή, το παιδί είχε ένα νωθρό, χωρίς συναισθηματικό κλάμα, αυθόρμητο σωματική δραστηριότητακαι ο μυϊκός τόνος μειώθηκαν, τα αντανακλαστικά του νεογέννητου ήταν αδύναμα. Πυρετός (θερμοκρασία σώματος 38,1 °C). Μεγάλο fontanel 1,0 × 1,0 cm, βυθισμένο. Το δέρμα είναι χλωμό, ξηρό, μειωμένη ώθηση, ξεφλούδισμα μεγάλων πλακών. Κατά τη διάρκεια της ακρόασης, η αναπνοή ήταν δύσκολη, ομοιόμορφα σε όλα τα μέρη των πνευμόνων. αναπνευστικός ρυθμός 46 ανά λεπτό. Οι ήχοι της καρδιάς ήταν ρυθμικοί, ελαφρώς πνιγμένοι. καρδιακός ρυθμός - 156 ανά λεπτό. Αισθητό φούσκωμα της κοιλιάς και μέτρια διόγκωση του ήπατος. Ο ρυθμός διούρησης είναι 7-8 ml/kg/h (στο πλαίσιο της συνεχιζόμενης θεραπείας με έγχυση). Υδατώδες κόπρανα 7-9 φορές την ημέρα. Η δυναμική της αύξησης βάρους ήταν αρνητική (βάρος γέννησης - 2840 g, κατά την εισαγωγή στην κλινική του Κρατικού Παιδιατρικού Ιατρικού Πανεπιστημίου της Αγίας Πετρούπολης - 2668 g). Στη μονάδα εντατικής θεραπείας συνεχίστηκε η θεραπεία με έγχυση, με στόχο την εξάλειψη των ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Η υπονατριαιμία ήταν δύσκολο να διορθωθεί λόγω αντισταθμιστικό μηχανισμόισορροπία της ωσμωτικότητας του αίματος ως απόκριση στην υπεργλυκαιμία, συνοδευόμενη από πολυουρία έως 7-8 ml/kg/h και απώλεια νατρίου στα ούρα, καθώς και σοβαρή εντεροπάθεια (κόπρανα 6-10 φορές την ημέρα, άφθονα, υγρά έως 350 ml/ημέρα). Η ινσουλίνη ελήφθη ενδοφλεβίως σε 0,01-0,04 U/kg/h ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Η μερική εντερική διατροφή διεξήχθη με ένα παστεριωμένο υδρολυμένο μείγμα με σταδιακή μετάβαση από τη σίτιση με σωλήνα σε ανεξάρτητη κλασματική σίτιση στο πλαίσιο της σταθεροποίησης της κατάστασης. Την 28η ημέρα της ζωής του, μεταφέρθηκε στο παθολογικό τμήμα νεογνών και βρεφών, όπου συνεχίστηκε η εξέταση και η θεραπεία. Κατά την εξέταση, παρατηρήθηκε αναιμία στο αιμογράφημα (αιμοσφαιρίνη - 93 g/l, ερυθροκύτταρα - 2,91 ∙ 1012/l). λευκοκυττάρωση (έως 28,7 ∙ 109/l), σοβαρή ηωσινοφιλία (έως 61%). στη βιοχημική εξέταση αίματος υπήρχε υποπρωτεϊναιμία (ολική πρωτεΐνη - 38,4 g/l). Κατά τη διάρκεια της μελέτης των επιπέδων ορμονών στο αίμα, επαναπροσδιορίστηκε χαμηλό επίπεδο C-πεπτίδιο - 0,5 ng/ml (Ν 0,1-1,22 nmol/l); οι ορμόνες του θυρεοειδούς ήταν φυσιολογικές (ελεύθερη Τ4 - 14,8 pmol/l (Ν 10,0-23,2), TSH - 6,28 μU/ml (Ν 0,23-10,0). Ο συνδυασμός νεογνικού διαβήτη, εντεροπάθειας, ειδικές δερματικές εκδηλώσειςκαι σημεία χρόνιας υποτροπιάζουσας λοίμωξης (εμπύρετος πυρετός, αύξηση της λευκοκυττάρωσης κατά την απόσυρση αντιβακτηριδιακή θεραπεία) κατέστησε δυνατή την υποψία του συνδρόμου IPEX στον ασθενή, η δομή του οποίου περιλαμβάνει ανοσοανεπάρκεια. Για να διευκρινιστεί η φύση της πολυενδοκρινοπάθειας, διεξήχθη μια μελέτη με στόχο την αναζήτηση ανοσολογικών δεικτών. Ως αποτέλεσμα, ένας υψηλός τίτλος αντισωμάτων κατά της υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς (243,9 IU/ml, N 0-30) και αντισωμάτων στις νησίδες Langerhans σε θετικό τίτλο (αντισώματα κατά GAD1,29 U/ml, N 0-1,0), ένας τίτλος αντισωμάτων κατά της ινσουλίνης ήταν 5,5 U/ml (Ν 0,0-10,0). Δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα σε κύτταρα επινεφριδίων που παράγουν στεροειδή. Έτσι, αποδείχθηκε η αυτοάνοση φύση του σακχαρώδη διαβήτη και διαγνώστηκε αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Λαμβάνοντας υπόψη την παρουσία κλινικών και εργαστηριακών σημείων ανοσοανεπάρκειας, πραγματοποιήθηκε εις βάθος ανοσολογική εξέταση και ανιχνεύθηκε υψηλό επίπεδο IgE (573,6 IU/ml, ο κανόνας είναι 0-15). Πραγματοποιήθηκε μελέτη μοριακής γενετικής (multigene targeted sequencing), η οποία αποκάλυψε μετάλλαξη στο γονίδιο FOXP3, επιβεβαιώνοντας την παρουσία του συνδρόμου IPEX στο παιδί. Σε ηλικία δύο μηνών, τεσσάρων ημερών, λόγω του υψηλού κινδύνου σήψης και της απειλής θανατηφόρο αποτέλεσματο αγόρι μεταφέρθηκε στο Ομοσπονδιακό κρατικό δημοσιονομικό ίδρυμα "FNKTs DGOI με το όνομα. Ντμίτρι Ρογκάτσεφ» του ρωσικού Υπουργείου Υγείας για ανοσοκατασταλτική θεραπεία και μεταμόσχευση μυελού των οστών. Στην παρουσιαζόμενη κλινική περίπτωση, μια μη περιγραφείσα προηγουμένως μετάλλαξη του γονιδίου FOXP3 c.1190G > T (p.Arg397Leu) εντοπίστηκε σε ένα παιδί με νεογνικό σακχαρώδη διαβήτη, πρωτοπαθή ανοσοανεπάρκεια και σοβαρή εντεροπάθεια. Η ανάλυση DNA της μητέρας του ασθενούς αποκάλυψε την ίδια βλάβη σε ετερόζυγη κατάσταση. Η ανιχνευθείσα παραλλαγή εντοπίζεται στην περιοχή του C-τερματικού forkhead που δεσμεύει το DNA και θεωρείται παθογόνος από τα κύρια προγνωστικά προγράμματα (Polyphen2, SIFT, Mutation Taster). Ένα σημαντικό έμμεσο επιχείρημα υπέρ της παθογένειας της προσδιοριζόμενης παραλλαγής είναι το γεγονός ότι οι μεταλλάξεις γ. 1189C > T και s. 1190G>A, που επηρεάζει το ίδιο κωδικόνιο 397, είχαν βρεθεί προηγουμένως σε ασθενείς με σύνδρομο IPEX. Είναι γνωστό ότι οι μητέρες ασθενών με σύνδρομο IPEX χαρακτηρίζονται από πολλαπλά επεισόδια αυτόματων αποβολών όταν φέρουν αρσενικά έμβρυα. Στην περιγραφόμενη περίπτωση, το ιατρικό ιστορικό της μητέρας της ασθενούς (φορέας της μετάλλαξης) επιδεινώθηκε επίσης από την πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης. Αυτό επιβεβαιώνει περαιτέρω ότι η νέα μετάλλαξη που ανακαλύψαμε έχει σοβαρή επίδραση στη λειτουργία του FOXP3, προκαλώντας αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα. Η γενετική επαλήθευση του νεογνικού σακχαρώδους διαβήτη είναι εξαιρετικά χρήσιμη, καθώς επιτρέπει σε κάποιον να αποσαφηνίσει τη φύση της νόσου και να επιλέξει τις βέλτιστες τακτικές θεραπείας. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για ασθενείς με σύνδρομες μορφές, που συνήθως έχουν σοβαρή πορεία. Η ανίχνευση μιας μετάλλαξης σε ένα άρρωστο παιδί είναι πολύ σημαντική για την ιατρική γενετική συμβουλευτική της οικογένειας, καθώς καθιστά δυνατή τη διεξαγωγή προγεννητικής διάγνωσης DNA σε περίπτωση επακόλουθων κυήσεων. ο κλινική περίπτωσηδείχνει ότι η αλληλεπίδραση ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων (νεογνολόγοι, ενδοκρινολόγοι, γαστρεντερολόγοι, ανοσολόγοι, γενετιστές) συμβάλλει στην αποτελεσματικότερη καθιέρωση της σωστής διάγνωσης σε ασθενείς με σπάνιες παθήσεις.
Μαρία Ε Τουρκούνοβα
Κρατικό Παιδιατρικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο Αγίας Πετρούπολης, Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής ΟμοσπονδίαςΤα αυτοαντισώματα έναντι του Harmonin και του Villin είναι διαγνωστικοί δείκτες σε παιδιά με σύνδρομο IPEX
Πηγή: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3826762/
Σχεδίασε και σχεδίασε πειράματα: V.L. Bosi R.B. Πραγματοποίησε τα πειράματα: CL E. Bazzigaluppi CB. Αναλυμένα δεδομένα: VL LP FB RB E. Bosi. Αντιδραστήρια/υλικά/εργαλεία ανάλυσης που χρησιμοποιούνται: LP FB. Έγραψε το άρθρο: Ε. Μπόση. Συνέβαλε στη συγγραφή/επιμέλεια του χειρογράφου: VL LP FB RB.
Τα αυτοαντισώματα έναντι των αντιγόνων εντεροκυττάρων του επιπεφυκότα (75 kDa πρωτεΐνη USH1C) και των λαχνών (πρωτεΐνη που δεσμεύει την ακτίνη 95 kDa) σχετίζονται με το σύνδρομο της ανοσολογικής δυσρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας, εντεροπάθειας, συνδεόμενης με Χ (IPEX). Σε αυτή τη μελέτη, αξιολογήσαμε τη διαγνωστική αξία των αρμονικών και λαχνών αυτοαντισωμάτων σε σύνδρομα IPEX και παρόμοια με IPEX. Τα αυτοαντισώματα αρμονίνης και βιλλίνης μετρήθηκαν με έναν νέο ποσοτικό προσδιορισμό συστήματος ανοσοκατακρήμνισης (LIPS) σε ασθενείς με IPEX, σύνδρομο παρόμοιο με IPEX, πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες (PID) με εντεροπάθεια, όλα διαγνώστηκαν με αλληλουχία γονιδίου FOXP3 και διαβήτη τύπου 1 (T). κοιλιοκάκη και υγιείς αιμοδότες ως ομάδες ελέγχου. Αυτοαντισώματα αρμονίνης και βιλλίνης ανιχνεύθηκαν σε 12 (92%) και 6 (46%) από 13 ασθενείς με IPEX και σε κανέναν από τους ασθενείς με IPEX, PID, T1D και κοιλιοκάκη, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς με IPEX, συμπεριλαμβανομένου ενός περιστατικού με όψιμη και άτυπη κλινική εικόνα, είχαν είτε αρμονικά και/ή λάχινα αυτοαντισώματα είτε ήταν θετικοί για αντισώματα κατά των εντεροκυττάρων με έμμεσο ανοσοφθορισμό. Όταν μετρήθηκαν σε ασθενείς με IPEX σε ύφεση μετά από ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, τα αρμονικά και λαχνοειδή αυτοαντισώματα έγιναν μη ανιχνεύσιμα ή παρέμειναν σε χαμηλούς τίτλους σε όλες τις περιπτώσεις, αλλά σε μία στην οποία τα αρμονικά αυτοαντισώματα παρέμειναν επίμονα υψηλά. Σε έναν ασθενή, η κορυφή των αρμονικών αντισωμάτων ήταν παράλληλη με τη φάση υποτροπής της εντεροπάθειας. Η μελέτη μας δείχνει ότι τα αρμονικά και λαχνοειδή αυτοαντισώματα που μετρώνται με LIPS είναι ευαίσθητοι και συγκεκριμένοι δείκτες IPEX, διαφοροποιούν το IPEX, συμπεριλαμβανομένων των άτυπων περιπτώσεων, από άλλες διαταραχές που σχετίζονται με την εντεροπάθεια πρώιμης παιδικής ηλικίας και είναι χρήσιμα για τον έλεγχο και την κλινική παρακολούθηση των προσβεβλημένων παιδιών.
Η ανοσολογική απορρύθμιση, η πολυενδοκρινοπάθεια, η εντεροπάθεια, το X-συνδεδεμένο σύνδρομο (IPEX) είναι μια μονογονική αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από σοβαρή εντεροπάθεια, διαβήτη τύπου 1 (T1D) και έκζεμα. Το σύνδρομο προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXP3, υπεύθυνο για σοβαρή παραβίασηρυθμιστικά Τ (Treg) κύτταρα. Ενώ η γενετική ανάλυση είναι η μέθοδος εκλογής για την οριστική διάγνωση, δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου και η πορεία της νόσου ποικίλλει μεταξύ των ασθενών. Επιπλέον, παρά την ταξινόμηση του IPEX ως διαταραχή ανοσοανεπάρκειας, δεν υπάρχουν σαφείς ανοσολογικές παράμετροι που να προβλέπουν τη σοβαρότητα της νόσου ή την ανταπόκριση στη θεραπεία. Επιπλέον, διαταραχές με παρόμοιο κλινικό φαινότυπο, που ονομάζονται σύνδρομα τύπου IPEX, μπορεί να υπάρχουν απουσία μεταλλάξεων FOXP3, που παρουσιάζουν προκλήσεις για κλινική διαχείρισηκαι επιλογή θεραπευτικών παραγόντων - . Επομένως, ο εντοπισμός δεικτών που σχετίζονται ειδικά με τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος IPEX θα ήταν εξαιρετικά χρήσιμος για διαγνωστικούς σκοπούς. Τα κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα των εντεροκυττάρων που ανιχνεύονται με έμμεσο ανοσοφθορισμό έχουν περιγραφεί στο παρελθόν σε συνδυασμό με διάφορες εντεροπάθειες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που τελικά αναγνωρίστηκαν ως σύνδρομο IFEX, αλλά μοριακούς στόχουςΑυτοί οι ορολογικοί δείκτες ήταν από καιρό άγνωστοι. Ένα ξεχωριστό αυτοαντιγόνο εντεροκυττάρων που αναγνωρίστηκε από τους ορούς ασθενών IPEX αναγνωρίστηκε στη συνέχεια ως η πρωτεΐνη AIE-75 των 75 kDa και περαιτέρω χαρακτηρίστηκε ως πρωτεΐνη Usher Syncrome (USH1C), επίσης γνωστή ως αρμονική, μια πρωτεΐνη που αναφέρεται ότι είναι μέρος των υπερμοριακών πρωτεϊνικών δικτύων. που συνδέει διαμεμβρανικές πρωτεΐνες με τον κυτταροσκελετό σε κύτταρα φωτοϋποδοχέα και τριχωτά κύτταρα εσωτερικό αυτί. Αυτοαντισώματα αρμονίνης (HAA), που ανιχνεύθηκαν με ανοσοστύπωμα και ραδιοσυνδέτη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με IPEX και σε μικρό ποσοστό ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου. Πιο πρόσφατα, μια πρωτεΐνη δέσμευσης ακτίνης που ονομάστηκε ακτίνη 95 kDa, που εμπλέκεται στην οργάνωση του κυτταροσκελετού της ακτίνης στο όριο βούρτσας των επιθηλιακών κυττάρων, έχει περιγραφεί ως ένας επιπλέον στόχος αυτοαντισωμάτων σε μια υποομάδα ασθενών με IPEX. Αντίθετα, από ό,τι γνωρίζουμε, δεν έχουν αναφερθεί πληροφορίες ούτε για HAA ούτε για αυτοαντισώματα λαχνών (VAA) σε σύνδρομα παρόμοια με IPEX, πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες (PID) με εντεροπάθεια ή σε διαταραχές που συχνά σχετίζονται με IPEX, όπως η T1D και οι αυτοάνοσες εντεροπάθειες διάφορα είδη.προέλευση.
Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν η ανάπτυξη ποσοτικών αναλύσεων για τη μέτρηση των HAA και VAA με βάση το πρόσφατα αναπτυγμένο σύστημα Luminescent Immuno Precipitation System (LIPS), ο προσδιορισμός της διαγνωστικής τους ακρίβειας σε σύνδρομα IPEX, παρόμοια με IPEX και PID, και η αξιολόγηση τους σύμφωνα με αντισώματα εντεροκυττάρων που δοκιμάστηκαν από ανοσοφθορισμού και να αξιολογήσουν την αξία τους στην κλινική παρακολούθηση ασθενών με IPEX.
Δεκατρείς ασθενείς με IPEX και 14 ασθενείς με σύνδρομο παρόμοιο με IPEX εξετάστηκαν στο LIPS για την παρουσία HAA και VAA. Ως μάρτυρες, μελετήσαμε 5 ασθενείς με PID διαφορετικής προέλευσης [δύο με ανεπάρκεια CD25, δύο με σύνδρομο Wiskott Aldrich (WAS)] και έναν με ανεπάρκεια απαμινάσης αδενοσίνης-σοβαρή συνδυασμένη διαταραχή ανοσοανεπάρκειας (ADA-SCID), όλες οι καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από πρώιμη έναρξη εντεροπάθεια] , 123 με T1D, 70 με κοιλιοκάκη και 123 υγιείς αιμοδότες. Η διάγνωση του IPEX βασίστηκε σε κλινικά και μοριακά ευρήματα σύμφωνα με τα κριτήρια που έχει καθορίσει η Ιταλική Ένωση Παιδιατρικής Αιματολογίας και Ογκολογίας (AIEOP, www.AIEOP.org). Οι μεταλλάξεις και τα κλινικά δεδομένα ασθενών με IPEX και IPEX συνοψίζονται στους Πίνακες S1 και S2, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς με IPEX εκτός από Pt19, Pt21, Pt22 και Pt24 έχουν περιγραφεί σε προηγούμενες δημοσιεύσεις. Η PT24 είναι μια άτυπη μορφή της νόσου που χαρακτηρίζεται από όψιμη έναρξη, χωρίς σημεία εντεροπάθειας, αλλά σοβαρή γαστρίτιδα παρουσία φλεγμονωδών βλεννογονικών διηθημάτων που σχετίζονται με ατροφία των λαχνών. Γενικό επίπεδοΗ IgG ήταν διαθέσιμη σε 10 από τους 13 ασθενείς με IPEX που μελετήθηκαν: από αυτούς, οι 8 ήταν σε φυσιολογικό εύροςανά ηλικία (με μόνο έναν ασθενή σε ενδοφλέβια (IV) θεραπεία Ig), ενώ σε δύο περιπτώσεις ήταν ελαφρώς αυξημένες. Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με σύνδρομο παρόμοιο με IPEX είχαν κλινικές εκδηλώσεις IPEX αλλά ήταν αρνητικοί για μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXP3. Ασθενείς όπως το IPEX παρουσίασαν τουλάχιστον ένα από τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά IPEX (αυτοάνοση εντεροπάθεια και/ή T1D) που σχετίζεται με μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες αυτοάνοσες ή ανοσολογικές ασθένειες: δερματίτιδα, θυρεοειδίτιδα, αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, νεφροπάθεια, ηπατίτιδα, αλωπεκία, υπερ IgE με ή χωρίς ηωσινοφιλία. Οι κλινικές και εργαστηριακές παράμετροι απέκλεισαν άλλες μονογονικές ασθένειες όπως το WAS, το σύνδρομο Omenn, το σύνδρομο υπερ IgE και το αυτοάνοσο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο. Τουλάχιστον ένα δείγμα ορού από ασθενείς με σύνδρομα IPEX και παρόμοια με IPEX ήταν διαθέσιμο για έλεγχο αυτοαντισωμάτων τη στιγμή της διάγνωσης. Σε έξι ασθενείς με IPEX, ελήφθησαν επίσης πολλαπλά δείγματα ορού κατά τη διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης και χρησιμοποιήθηκαν για πρόσθετες μετρήσεις αυτοαντισωμάτων για την εξέταση της συσχέτισης με την κλινική έκβαση (δείγματα Pt12:8 από τη γέννηση έως 8 ετών, δείγματα Pt14:7 από 6 μήνες έως 13 ετών, δείγματα Pt17-3, από 4 μήνες έως 3,5 έτη, δείγματα Pt19:44 από 4 μήνες έως 2 έτη, δείγματα Pt22:3 από 0 έως 5 μήνες· Pt 23:44 από 4 έως 10 έτη). Όλοι οι ασθενείς με PID διαγνώστηκαν βάσει μοριακών εξετάσεων. Οι ασθενείς με T1D ήταν όλοι πρόσφατες περιπτώσεις, με διάγνωση βασισμένη στα κριτήρια της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας. ασθενείς με κοιλιοκάκη μελετήθηκαν τη στιγμή της διάγνωσης με βάση τη βιοχημεία της νήστιδας.
Σύμφωνα με τη δήλωση του Ελσίνκι, δόθηκε γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση σε κάθε ασθενή και πλησιέστερο συγγενή, κηδεμόνα ή κηδεμόνα για λογαριασμό των ανηλίκων/παιδιών που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη. Η μελέτη εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας της έρευνας στο San Raffaele.
Όλοι οι ασθενείς που ταξινομήθηκαν ως με σύνδρομο IPEX ή παρόμοιο με IPEX εισήχθησαν για μεταλλάξεις FOXP3. Το γονιδιωματικό DNA απομονώθηκε από το περιφερικό αίμα χρησιμοποιώντας τη μέθοδο φαινόλης-χλωροφόρμιου ή το QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen) ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή. Έντεκα εξόνια, συμπεριλαμβανομένων όλων των ορίων ιντρονίου-εξονίου, ενισχύθηκαν από γονιδιωματικό DNA με PCR με ειδικά πλευρικά ζεύγη ιντρονικών εκκινητών. Τα ενισχυμένα γονιδιακά θραύσματα αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας το κιτ ανακύκλωσης BigDye Terminator (Applied Biosystems) σε έναν αυτοματοποιημένο γενετικό αναλυτή ABI PRISM 3130xl και έναν γενετικό αναλυτή ABIPRISM 3730 (Applied Biosystems).
Η κωδικοποιητική αλληλουχία λουσιφεράσης Renilla κλωνοποιήθηκε στο πλασμίδιο pTnT (Promega, Μιλάνο, Ιταλία) για τη δημιουργία του φορέα pTnT-Rluc. Οι πλήρους μήκους αρμονικές και κωδικοποιητικές αλληλουχίες DNA λαχνών στη συνέχεια ενισχύθηκαν με RT-PCR και κλωνοποιήθηκαν χωριστά σε pTnT-Rluc προς τα κάτω και εντός πλαισίου με λουμιφεράση Renilla. Ανασυνδυασμένη χιμαιρική Rluc-Harmonin και Rluc-Villin εκφράστηκαν με ίη vitro-συζευγμένη μεταγραφή και μετάφραση χρησιμοποιώντας το σύστημα κυττάρου ελεύθερου κυτταρολύματος δικτυοερυθροκυττάρων κουνελιού pTnT-γρήγορο SPM (Promega). Για να ελεγχθεί η παρουσία HAA ή VAAs, το Rluc-Harmonin και το Rluc-Villin χρησιμοποιήθηκαν ως αντιγόνα στα LIPS (17) επωάζοντας 4 × 106 ισοδύναμα μονάδων φωτός με 1 μl ορού κάθε ασθενούς σε PBS pH 7,4-Tween 0,1% ( PBST) για 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου, απομονώθηκαν ανοσοσυμπλέγματα IgG με προσθήκη πρωτεΐνης A-Sepharose (GE Healthcare, Μιλάνο, Ιταλία) που ακολουθείται από επώαση για 1 ώρα στους 4°C και έκπλυση με PBST μη δεσμευμένου Ag με διήθηση σε 96- πλάκες φίλτρου Well Costar 3504 (Corning Life Sciences, Tewksbury, ΗΠΑ). Τα ανοσοκαταβυθισμένα αντιγόνα ποσοτικοποιήθηκαν στη συνέχεια με μέτρηση της ανακτημένης δραστικότητας λουσιφεράσης μετά την προσθήκη υποστρώματος λουμιφεράσης Renilla (Promega) και μέτρηση της εκπομπής φωτός για 2 δευτερόλεπτα σε φωτόμετρο Centro XS3 (Berthold Technologies GmbH & Co. KG, Bad Wildbad, Γερμανία). Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν σε αυθαίρετες μονάδες που προέρχονται είτε από τον δείκτη αντισωμάτων (BAA) χρησιμοποιώντας θετικούς και αρνητικούς ορούς σύμφωνα με τον τύπο (cps ορός ελέγχου-cps-αρνητικός ορός) / (cps-θετικός ορός-cps-αρνητικός ορός) x100, ή από μια τυπική καμπύλη (HAA), που αποτελείται από σειριακές αραιώσεις θετικού ορού έναρξης. Το όριο θετικότητας ορίστηκε στο 99ο εκατοστημόριο των τιμών που παρατηρήθηκαν σε υγιείς αιμοδότες, όπως είναι κοινή πρακτική σε εργαστήρια αυτοαντισωμάτων ευαίσθητων στο T1D που αναλύουν την ευαισθησία και την ειδικότητα.
Τα αυτοαντισώματα των εντεροκυττάρων προσδιορίστηκαν σε ομάδες ασθενών που μοιάζουν με IPEX και IPEX με έμμεσο ανοσοφθορισμό σε τομές κρυοστάτη φυσιολογικής νήστιδας ανθρώπου ή πιθήκου όπως περιγράφηκε προηγουμένως.
Οι δείκτες των αυτοαντισωμάτων T1D και κοιλιοκάκης, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος (GADA), της πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με το ινσουλίνωμα, της ινσουλίνης, του μεταφορέα ψευδαργύρου 8 και της τρανσγλουταμινάσης-C, μετρήθηκαν σε όλα τα IPEX, IPEX, PID, T1D, κοιλιοκάκη, και υγιείς μάρτυρες, ομάδες ελέγχου δότη με ανοσοκαταβύθιση χρησιμοποιώντας LIPS ή ραδιοφακό όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Όλα τα αποτελέσματα εκφράστηκαν σε αυθαίρετες μονάδες που προέρχονται από τυπικές καμπύλες που λαμβάνονται με σειριακή αραίωση θετικών αποθεμάτων ορών.
Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε μόνο περιγραφική στατιστική. Ο υπολογισμός του 99ου εκατοστημόριου των τυχαίων μονάδων σε αιμοδότες για την επιλογή κατωφλίου πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας Stata (StataCorp LP, ΗΠΑ). Υπό όρους πιθανότητα να δοκιμαστεί θετικός (ευαισθησία) ή αρνητικός (ειδικότητα) για HAA ή VAA ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία της κατάστασης νόσου IPEX και τη σχετική διαστήματα εμπιστοσύνηςΤο 95% υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον ιστότοπο Vassar Stats για στατιστικούς υπολογισμούς (http://vassarstats.net/clin1.html). Η συσχέτιση μεταξύ των τίτλων HAA και VAA βασίστηκε στις δοκιμές συσχέτισης κατάταξης του Spearman και υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το λογισμικό Graphpad Prism 5.
Αυξημένες συγκεντρώσεις HAA στην κυκλοφορία βρέθηκαν σε 12 από τους 13 (92%) ασθενείς με IPEX, ενώ ήταν αρνητικές σε ασθενείς με IPEX, PID, T1D και κοιλιοκάκη (Εικόνα 1Α). Αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλοφορούντων VAAs βρέθηκαν σε 6 (46%) ασθενείς με IPEX (Pt19, Pt14, Pt12, Pt17, Pt3, Pt21, με τους τελευταίους τέσσερις να έχουν τίτλους ίσους ή μεγαλύτερους από 98 VAA AU), συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς χωρίς HAA ( Pt17), στη συνέχεια πώς τα VAA ήταν αρνητικά σε ομάδες που μοιάζουν με IPEX και άλλες ομάδες ελέγχου ασθενειών (Εικ. 1Β). Όλοι οι ασθενείς με IPEX ήταν θετικοί είτε για HAA είτε για VAA, δίνοντας στον συνδυασμό HAA και VAA ευαισθησία δοκιμής 100% (95% CI: 71,6 έως 100%) και ειδικότητα δοκιμής 97,6% (95% CI: 92,5 έως 99,4% ) για τη διάγνωση του συνδρόμου IPEX. Κανένα κλινικό ή φαινοτυπικό χαρακτηριστικό δεν συσχετίστηκε με την παρουσία κανενός αυτοαντισώματος σε ασθενείς με IPEX. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση σε ασθενείς με IPEX μεταξύ των τιτάνων αυτοαντισωμάτων ΑΑΑ και VAA (Spearman r = -0,3 p = ns). Το GADA, ως τα πιο κοινά αυτοαντισώματα T1D, βρέθηκαν σε ασθενείς με IPEX (9 από 13, 5 με T1D), σύνδρομο τύπου IPEX (4 από 14, 2 με T1D) και PID (3 από 5, 1 με T1D) ( Εικ. 1C). Άλλα αυτοαντισώματα T1D ανιχνεύθηκαν σε χαμηλότερες αναλογίες, συμπεριλαμβανομένων αυτοαντισωμάτων ινσουλίνης σε 5 IPEX, 4 παρόμοια με IPEX και 2 PID, και αυτοαντισώματα Zinc Transporter 8 σε έναν ασθενή IPEX. Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ των τίτλων GADA και HAA ή VAA (Spearman r = -0,017 p = ns και r = 0,34 p = ns, αντίστοιχα). Κανένας από τους ασθενείς με IPEX, σύνδρομο παρόμοιο με IPEX ή PID δεν είχε αυτοαντισώματα IgA ή IgG ιστών τρανσγλουταμινάσης-C που σχετίζονται με κοιλιοκάκη (δεν παρουσιάζονται δεδομένα).
HAA (πίνακας A), VAA (πίνακας B) και GADA (πίνακας C) τίτλοι IgG ορού που εκφράζονται σε αυθαίρετες μονάδες σε IPEX (n = 13), παρόμοια με IPEX (n = 14), PID (n = 5), T1D ( VAA και GADA n = 123, VAA n = 46), ασθενείς με κοιλιοκάκη (HAA n = 70, VAA n = 46, GADA n = 44) και μάρτυρες (HAA και VAA n = 123, GADA n = 67). Η διακεκομμένη γραμμή υποδεικνύει το όριο για τη θετικότητα.
Όλοι οι οροί IPEX, εκτός από έναν (Pt 22), 10 οροί τύπου IPEX και 3 PID, δοκιμάστηκαν για αντισώματα εντεροκυττάρων με ανοσοφθορισμό σε τομές εντερικού κρυοστάτη. Όλοι οι ασθενείς με IPEX που εξετάστηκαν ήταν θετικοί για εντεροκυτταρικά αντισώματα. Οι θετικοί HAA οροί έδειξαν ισχυρή αντιδραστικότητα έναντι των εντερικών εντεροκυττάρων και του κυτοσόλης με τη μεγαλύτερη ένταση στο όριο της βούρτσας (Εικ. 2Α). Το απομονωμένο υψηλού τίτλου VAA έδειξε ισχυρή χρώση για να καθαρίσει το όριο αλλά όχι το κυτταρόπλασμα (Εικ. 2Β). Εκτός της ομάδας ασθενών IPEX, μόνο ένας ορός από ασθενή με λοίμωξη PID με μετάλλαξη γονιδίου CD25 και αρνητικό για HAA και VAA (Pt L1) έδειξε θετική χρώση των εντεροκυττάρων που περιοριζόταν στο όριο του χεριού (Εικ. 2C).
Το HAA από το IPEX Pt 19 δεσμεύει το περίγραμμα της βούρτσας και το εντεροκυτταρικό κυτταρόπλασμα (πίνακας Α), ενώ το VAA από το IPEX Pt 17 δεσμεύει μόνο το περίγραμμα της βούρτσας (πίνακας Β). Το IgG από το PID Pt L1 δεσμεύει το όριο της βούρτσας των εντεροκυττάρων (πίνακας C). Έλλειψη δέσμευσης σε Pt L30 τύπου IPEX (πίνακας D).
Διαδοχικά δείγματα για μετρήσεις HAA και VAA ήταν διαθέσιμα για 6 ασθενείς με IPEX (Pt12, Pt14, Pt17, Pt19, Pt22 και Pt23): όλοι είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) ως θεραπευτική θεραπείαπροηγήθηκε σε 4 περιπτώσεις μια μεταβλητή περίοδος συστηματικής ανοσοκαταστολής. Κατά τη στιγμή αυτής της αναφοράς (Απρίλιος 2013), όλοι οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς, εκτός από δύο, ήταν ζωντανοί, σε κλινική ύφεση από την εντεροπάθεια τους και όχι σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία (Πίνακας S1). Η γενετική ανάλυση του περιφερικού αίματος που συλλέχθηκε μετά τη μεταμόσχευση έδειξε 100% χιμαιρισμό δότη σε 4 περιπτώσεις (Pt12, Pt14, Pt19 και Pt22) και μικτό χιμαιρισμό δότη/λήπτη σε άλλους ασθενείς. Κατά την έναρξη της εντεροπάθειας, τρεις ασθενείς είχαν και HAA και VAA (Pt12, Pt14 και Pt19), ένας είχε μόνο VAA (Pt17) και δύο είχαν μόνο HAA (Pt22 και Pt23) (Εικ. 3). Σε πέντε περιπτώσεις (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22 και Pt23), η κλινική ύφεση ή αξιοσημείωτη βελτίωση μετά από ανοσοκαταστολή ή HSCT συνοδεύτηκε από μείωση και στους τίτλους HAA και/ή VAA, οι οποίοι έγιναν μη ανιχνεύσιμοι ή παρέμειναν σε πολύ χαμηλούς τίτλους σε τέσσερις περιπτώσεις με τη μεγαλύτερη παρατήρηση. Σε μία περίπτωση (Pt19), αφού το HSCT VAA έγινε μη ανιχνεύσιμο, ενώ το HAA παρέμεινε σε υψηλούς τίτλους παρά την κλινική ύφεση (Εικόνα 3D). Σε τουλάχιστον μία περίπτωση (Pt14), το HAA βρέθηκε να είναι ένας ευαίσθητος δείκτης εντεροπάθειας: το HAA ανιχνεύτηκε σε υψηλούς τίτλους σε συνδυασμό με σοβαρή εντεροπάθεια τη στιγμή της διάγνωσης IPEX και στη συνέχεια μειώθηκε κατά τη διάρκεια της κλινικής και ιστολογικής ύφεσης μετά από ανοσοκατασταλτική θεραπεία. κορυφώθηκε κατά τη διάρκεια της κλινικής υποτροπής και στη συνέχεια έγινε επίμονα μη ανιχνεύσιμη μετά από επιτυχή HSCT και κλινική ύφεση (Εικόνα 3Β). Αν και λιγότερο διαδεδομένο, το VAA έδειξε ένα μοτίβο παρόμοιο με αυτό του HAA. Η πτώση των αυτοαντισωμάτων που παρατηρήθηκε μετά την HSCT προκλήθηκε από ανεπάρκεια Β-λεμφοκυττάρων και IgG δευτερογενώς στην προετοιμασία. Πράγματι, με εξαίρεση τον Pt22, ο οποίος είχε μια σύντομη μετεγχειρητική μεταμόσχευση, όλοι οι ασθενείς με μειωμένους τίτλους HAA ή VAA μετά από HSCT (Pt12, 17, και 23) ήταν ήδη ανοσοποιημένοι και η θεραπεία IVIg ήταν ανεξάρτητη κατά τον χρόνο της πρώτης μετα-HSCT .
Ο κατακόρυφος άξονας υποδηλώνει HAA (διαμάντια) και VAA (τρίγωνα), τίτλους αυτοαντισωμάτων που εκφράζονται σε αυθαίρετες μονάδες, κατά μήκος του οριζόντιου άξονα σε μήνες. Η κάθετη διακεκομμένη γραμμή υποδεικνύει την ημερομηνία HSCT, οι οριζόντιες διακεκομμένες και διακεκομμένες γραμμές υποδεικνύουν το όριο για τη θετικότητα HAA και VAA, αντίστοιχα.
Σε αυτή τη μελέτη, δείχνουμε ότι το HAA και το VAA, που μετρώνται εύκολα με νέες αναλύσεις LIPS και χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι και συγκεκριμένοι δείκτες του συνδρόμου IPEX και μπορούν να προβλέψουν την κλινική του έκβαση. Στην πραγματικότητα, όλοι οι ασθενείς με IPEX με διάγνωση επιβεβαιωμένη με γενετικό έλεγχο είχαν αυξημένες συγκεντρώσεις HAA ή VAA. Αντίθετα, κανένας από τους ασθενείς με εντεροπάθεια χωρίς μεταλλάξεις FOXP3 (π.χ., τύπου IPEX ή PID), ασθενείς με T1D ή ασθενείς με κοιλιοκάκη δεν ήταν θετικός για HAA ή VAA. Από τους δύο δείκτες, το HAA είχε την υψηλότερη ευαισθησία, που βρέθηκε σε 12 από τους 13 ασθενείς με IPEX, ενώ οι VAA βρέθηκαν μόνο σε έξι από αυτούς. Συγκεκριμένα, το HAA και το VAA αποδείχθηκαν πολύτιμοι δείκτες του συνδρόμου IPEX και σε άτυπες περιπτώσεις όπως η Pt24 όπου η εντεροπάθεια δεν ήταν μέρος της κλινικής εικόνας, αντίθετα κυριαρχούσε σοβαρή γαστρίτιδα στην οποία υπήρχε υποψία IPEX και στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε με αλληλουχία γονιδίου FOXP3 μόνο μετά την ανίχνευση αυξημένου HAA . Στο μέλλον, μια νέα ανάλυση LIPS θα επιτρέψει πιο συστηματικό έλεγχο για HAA και VAA σε ασθενείς με ετερογενή κλινικά σύνδρομα, με ικανότητα αναγνώρισης περισσότεροπεριπτώσεις κλινικά άτυπων συνδρόμων IPEX.
Η GADA ήταν η δεύτερη πιο συχνή αντίδραση αυτοαντισώματος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με IPEX μετά το HAA. Αν και τα GADA είναι ο πιο κοινός δείκτης των αυτοαντισωμάτων T1D, με ευρύ φάσματίτλου κατά την κλινική έναρξη, δεν σχετίζονται πάντα με διαβήτη. Στην πραγματικότητα, μπορούν να βρεθούν σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Tough Man και της αυτοάνοσης πολυενδοκρινοπάθειας (APS). Είναι ενδιαφέρον ότι σε ασθενείς με AFP, η GADA σχετίζεται περισσότερο με την ανάπτυξη γαστρεντερικών συμπτωμάτων παρά με τον διαβήτη. Περιέργως, και στους ασθενείς μας με IPEX, η GADA ήταν κατά κύριο λόγο διαδεδομένη χωρίς να συνδέεται πάντα με την T1D.
Εκτός από τους ακριβείς δείκτες του συνδρόμου IPEX, το HAA και το VAA μπορεί να έχουν πιθανή προγνωστική αξία, ειδικά όσον αφορά τη σχετική εντεροπάθεια. Έξι ασθενείς με διαθέσιμα δείγματα μετά την πρόκληση είχαν υψηλούς τίτλους τόσο HAA όσο και VAA τη στιγμή της διάγνωσης ή κατά την έναρξη των γαστρεντερικών συμπτωμάτων και πριν από τη θεραπεία. Στη συνέχεια, σε πέντε περιπτώσεις μετά από ανοσοκατασταλτική θεραπεία και/ή HSCT (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22 και Pt23), οι τίτλοι HAA και VAA μειώθηκαν για να γίνουν μη ανιχνεύσιμοι ή παρέμειναν σε χαμηλούς τίτλους γύρω από το όριο ανίχνευσης, αντανακλώντας την κλινική και ιστολογική ύφεση της σχετιζόμενη εντεροπάθεια. Σε ένα από αυτά (Pt14), μια παροδική υποτροπή της εντεροπάθειας που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας συνοδεύτηκε από κορύφωση του HAA ακολουθούμενη από μείωση μετά την κλινική ύφεση. Δυστυχώς, σε αυτόν τον ασθενή, η έλλειψη σειριακών δειγμάτων μας εμπόδισε να τεκμηριώσουμε τον χρόνο αύξησης των αυτοαντισωμάτων πριν από την υποτροπή της εντεροπάθειας. Σε μία περίπτωση (Pt19), η κλινική ύφεση συνοδεύτηκε από μείωση της VAA, αλλά όχι της HAA, η οποία παρέμεινε σε υψηλούς τίτλους έως και 15 μήνες μετά την HSCT. Η εύρεση μειωμένων τίτλων HAA και VAA μετά από HSCT στους περισσότερους αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς είναι εξαιρετικά ενδιαφέρουσα, πιθανώς σχετίζεται με την επιβίωση των υπολειπόμενων λεμφοκυττάρων ξενιστών ή των πλασματοκυττάρων που είναι υπεύθυνα για την επίμονη παραγωγή αυτών των αυτοαντισωμάτων.
Εισαγωγή αυτών των δεικτών αυτοαντισώματος σε κλινική εξάσκησηθα ήταν σχετικά απλό δεδομένης της ευκολίας της μέτρησής τους χρησιμοποιώντας τα πρόσφατα αναπτυγμένα LIPS. Πρόσφατα, αυτή η τεχνολογία έχει προταθεί ως μια νέα μη ραδιενεργή διαδικασία για την αντικατάσταση του ραδιενεργού αντισώματος και της ανοσοκατακρήμνισης της πρωτεΐνης-Α σε χρυσό πρότυπο in vitro μεταγραμμένα και μεταφρασμένα με 35S-μεθειονίνη ανασυνδυασμένα ανθρώπινα αντιγόνα, επικυρωμένα μέσω καθιερωμένων προγραμμάτων τυποποίησης αυτοαντισωμάτων τόσο στο T1D όσο και στο κοιλιοκάκη. Σε πρόσφατες αναφορές, το LIPS έχει επιδείξει απόδοση συγκρίσιμη με τις αναλύσεις ραδιοζεύξης και υψηλότερη από την προηγουμένως υπάρχουσα ELISA. Σε αυτή τη μελέτη, τα LIPS αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένη χιμαιρική λουμιφεράση Renilla (Rluc)-Harmonin και Rluc-Villin ως αντιγόνα, με αποτέλεσμα έναν προσδιορισμό με χαμηλό θόρυβο υποβάθρου και γραμμικές ποσοτικές μετρήσεις αυτοαντισώματος ικανές να διακρίνουν θετικά αποτελέσματααπό αρνητικά δείγματα ορού. Έτσι, η μέτρηση των HAA και VAA χρησιμοποιώντας LIPS αποδείχθηκε μια γρήγορη, απλή και αναπαραγώγιμη δοκιμή, εύκολα εφαρμόσιμη για κλινική χρήση.
Είναι ενδιαφέρον ότι η ίδια διαγνωστική απόδοση των συνδυασμένων HAAs και VAAs παρατηρήθηκε με τα αυτοαντισώματα των εντεροκυττάρων που ανιχνεύθηκαν με συμβατικό έμμεσο ανοσοφθορισμό. Παραμένει επίσης ασαφές, αλλά αξίζει να δοκιμαστεί στο μέλλον, εάν οι αρμονικές και οι λάχνες είναι τα μόνα αντιγόνα που αναγνωρίζονται στα εντεροκύτταρα από αυτοαντισώματα που σχετίζονται με την IPEX ή εάν δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί άλλοι στόχοι αυτοαντιγόνων εντεροκυττάρων αντισωμάτων που σχετίζονται με την IPEX.
Μέχρι τώρα, το IPEX θεωρούνταν Τ κύτταρο, δηλαδή ανοσολογική ασθένειαΔυσλειτουργία των κυττάρων Treg, με περιορισμένη προσοχή στα σχετικά ελαττώματα στη χυμική ανοσολογική απόκριση: Τα αποτελέσματά μας υπογραμμίζουν τη συσχέτιση των κύριων μεταλλάξεων του γονιδίου FOXP3 με ένα ισχυρό και ποσοτικοποιήσιμο ειδικό για το αντιγόνο αυτοαντίσωμα. Ωστόσο, δεδομένου ότι τα Β κύτταρα δεν εκφράζουν το FOXP3, οι μεταλλάξεις του FOXP3 είναι απίθανο να έχουν άμεσο αντίκτυπο στην ανάπτυξη των Β κυττάρων και/ή στην παραγωγή αντισωμάτων. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα Β κύτταρα μπορεί να είναι τόσο άμεσοι όσο και έμμεσοι στόχοι της κατασταλτικής λειτουργίας που προκαλείται από κύτταρα Treg και η αλλαγή των κυττάρων Treg επηρεάζει τους τίτλους αυτοαντισωμάτων τόσο σε μοντέλα ποντικών όσο και σε ανθρώπους - Επιπλέον, άμεσες ενδείξεις από μεταλλαγμένα ποντίκια foxp3 δείχνουν ότι η απουσία των κυττάρων Treg σχετίζεται με ανώμαλη ανάπτυξη Β-λεμφοκυττάρων, απώλεια αλλεργικών Β κυττάρων και ανάπτυξη μακρόβιων πλασματοκυττάρων. Επιπρόσθετα, πρόσφατα αποδείχθηκε ότι στους ανθρώπους, η ανεπάρκεια FOXP3 έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση αυτοαντιδραστικών κλώνων στο ώριμο διαμέρισμα των κυττάρων Β, υποδηλώνοντας σημαντικό ρόλο για τα κύτταρα Treg στον έλεγχο του σημείου ελέγχου από την οπτική γωνία των περιφερειακών Β κυττάρων.
Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την αυτοανοσοποίηση ορμονών και λαχνών στο IPEX και ο ρόλος αυτών των αυτοαντιγόνων στις παθολογικές εκδηλώσεις του συνδρόμου IPEX παραμένουν άγνωστοι. Η αρμονίνη εκφράζεται σε αρκετούς ιστούς, μεταξύ των οποίων το λεπτό έντερο, κόλον, νεφρός, μάτι, προθάλαμος έσω αυτιού και ασθενώς πάγκρεας. Στο έντερο, η έκφραση του εναρμονιστή εντοπίζεται κυρίως στα επιθηλιακά κύτταρα της επιφάνειας του αυλού και στο άνω μισό των εντερικών κρυπτών - και πιθανώς εντοπίζεται στις μικρολάχνες του χεριού. παρόμοιος εντοπισμός έχει δειχθεί για τις λάχνες , . Δεδομένου ότι το κύριο ιστοπαθολογικό χαρακτηριστικό της εντεροπάθειας IPEX είναι η ατροφία των λαχνών με αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων σε συνδυασμό με μέτρια έως σοβαρή φλεγμονή, είναι πιθανό ότι σε αυτό το πλαίσιο, η αρμονική και ο λαχνοειδής ιστός μπορεί να λειτουργήσουν ως σχετικοί μοριακοί στόχοι παθογόνου αυτοανοσίας.
Αυτή η μελέτη έδειξε ότι τα HAA και VAA που μετρώνται με LIPS είναι ακριβείς διαγνωστικοί δείκτες του συνδρόμου IPEX, με 100% συμφωνία των μεταλλάξεων του γονιδίου FOXP3 που διαφοροποιούν το IPEX, συμπεριλαμβανομένων των άτυπων περιπτώσεων, από άλλες διαταραχές που σχετίζονται με την παιδική εντεροπάθεια. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το HAA και το VAA θα πρέπει να περιλαμβάνονται στη διαγνωστική ροή και κλινική παρατήρησηη παρακολούθηση ασθενών με σύνδρομο IPEX στους οποίους αλλαγές στους τίτλους HAA και VAA που υποδηλώνουν υποτροπιάζουσα εντεροπάθεια μπορεί να βοηθήσουν τους κλινικούς γιατρούς να λάβουν γρήγορες θεραπευτικές αποφάσεις.
Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών με IPEX.
Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών που μοιάζουν με IPEX.
Κάντε κλικ εδώ για περισσότερες πληροφορίες.
Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες στους συναδέλφους τους που ευγενικά παρείχαν δείγματα ορού και κλινικές πληροφορίεςσχετικά με τους ασθενείς IPEX και IPEX τους: E. S. Kang and Y. H. Choe, Seoul, Republic of Korea; G. Zuin, Μιλάνο, Ιταλία; A. Staiano, R. Troncone και V. Discepolo, Νάπολη, Ιταλία. J. Schmidtko, Βέρνη, Ελβετία; Α. IkinciogullariZ. SedaUyan, M. Aydogan, E. O. Tzu, Ankara, Türkiye; G.R. Corazza and R. Ciccocioppo, Παβία, Ιταλία. S. Vignola, Γένοβα, Ιταλία; A. Bilbao and S. Sanchez-Ramon, Μαδρίτη, Ισπανία. J. Reichenbachand Μ. Hoernes, Ζυρίχη, Ελβετία; M. Abinun and M. Slatter, Newcastle upon Tyne, U.K. M. Cipolli, Βερόνα, Ιταλία; F. Guracan, Ankara, Türkiye; F. Locatelli και B. Lucarelli, Ρώμη, Ιταλία. C. Cancrini και S. Corrente, Ρώμη, Ιταλία. A. Tommasini, Τεργέστη, Ιταλία; L. Guidi, Ρώμη, Ιταλία; E. Richmond Padilla and O. Porras, San Jose, Κόστα Ρίκα; S. Martino and D. Montin, Τορίνο, Ιταλία. M. Hauschild, Γερμανία; K. Nadeau and M. Butte, Stanford, CA; A. Aiuti, G. Barera, F. Meschi and R. Bonfanti, Μιλάνο, Ιταλία. Οι συγγραφείς ευχαριστούν επίσης τους: M. Cecconiand D. Coviello για τον προσδιορισμό του γονότυπου FOXP3. και μέλη της ιταλικής ερευνητικής ομάδας IPEX (www.ipexconsortium.org) R. Badolato, M. Cecconi, G. Colarusso, D. Coviello, E. Gambinera και A. Tommasini για υποστήριξη και ενθάρρυνση. Οι συγγραφείς ευχαριστούν τους ασθενείς και τις οικογένειές τους για την εμπιστοσύνη και τη συμμετοχή τους στις μελέτες μας.
Το σύνδρομο IPEX είναι ένα σύνδρομο ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας με υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας συνδεδεμένου με Χ (ανοσοκαθορισμός, Πολυενδοκρινοπάθεια και Εντεροπάθεια, X-Linked).
Συμπτώματα: Πολυενδοκρινοπάθεια (διαταραχή στο σύστημα των ενδοκρινών αδένων), που εκδηλώνεται με την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1. Σε αυτόν τον τύπο διαβήτη, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού επιτίθενται και καταστρέφουν τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη, μια ορμόνη που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της γλυκόζης (ζάχαρης) στο σώμα. Σε ασθενείς με IPEX, η ινσουλίνη δεν παράγεται και αναπτύσσεται κατάσταση υπεργλυκαιμίας - υψηλή περιεκτικότητασακχάρου στο αίμα. Είναι επίσης δυνατό να αναπτυχθεί αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα - φλεγμονή του θυρεοειδούς αδένα που προκαλείται από επίθεση στο δικό του ανοσοποιητικό σύστημα· ο θυρεοειδής αδένας δεν μπορεί πλέον να εκτελέσει σωστά τις λειτουργίες του (για παράδειγμα, ο μεταβολισμός του ασβεστίου στο σώμα διαταράσσεται). Η εντεροπάθεια (βλάβη του γαστρεντερικού σωλήνα) εκδηλώνεται με επίμονη διάρροια που ξεκινά πριν ή κατά τη διάρκεια της κατανάλωσης τροφής, πιθανή εντερική αιμορραγία. Αιμολυτική αναιμία - αιμόλυση (καταστροφή) ερυθρών αιμοσφαιρίων και μείωση της ποσότητας της αιμοσφαιρίνης. Δερματικά εξανθήματαανάλογα με τον τύπο του εκζέματος (δερματικό εξάνθημα που συνοδεύεται από κνησμό και ξεφλούδισμα). Αρθρίτιδα (φλεγμονή των αρθρώσεων), λεμφαδενοπάθεια (μεγέθυνση και πόνος λεμφαδένες), νεφρική βλάβη. Καχεξία ( ακραίο βαθμόεξάντληση). Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις λόγω της παρουσίας δυσρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος (μειωμένη αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μεταξύ τους και με άλλα κύτταρα) ή/και ουδετεροπενίας (μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων - κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, η κύρια λειτουργία της οποίας είναι προστασία από λοιμώξεις): πνευμονία (φλεγμονή των πνευμόνων), περιτονίτιδα ( πυώδης φλεγμονήπεριτόναιο), σήψη (δηλητηρίαση αίματος), σηπτική αρθρίτιδα(πυώδης φλεγμονή των αρθρώσεων).
Το σύνδρομο IPEX σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο FOXP3
Μέθοδος έρευνας: Αλληλουχία γονιδίου FOXP3
πρωτεΐνη συνδρόμου), η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του κυτταροσκελετού. Ρυθμίζει τον πολυμερισμό της ακτίνης. Η φυσιολογική λειτουργία αυτής της πρωτεΐνης είναι απαραίτητη για την πλήρη κινητικότητα των κυττάρων, την πόλωσή τους, το σχηματισμό φιλοπόδων κατά τη χημειοταξία, την κυτταρική προσκόλληση και το σχηματισμό ανοσοσύναψης κατά την αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ανάλογα με τη θέση των μεταλλάξεων και την έκταση της γονιδιακής περιοχής που επηρεάζονται από αυτές, αναπτύσσονται τρεις κλινικές παραλλαγές της νόσου: πλήρες σύνδρομο Wiskott-Aldrich (συνέπεια διαγραφών) και παραλλαγές με μεμονωμένες εκδηλώσεις θρομβοπενίας ή ουδετεροπενίας. Η κλασική εμφάνιση του συνδρόμου Wiskott–Aldrich χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία με μικρά αιμοπετάλια, έκζεμα και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.
Το σύνδρομο Wiskott–Aldrich χαρακτηρίζεται από πολλαπλές διαταραχές στο ανοσοποιητικό σύστημα, που επηρεάζουν κυρίως τη φαγοκυτταρική και κυτταρολυτική δραστηριότητα των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού, δηλ. λειτουργίες που εξαρτώνται περισσότερο από την κίνηση των κυττάρων και την ενεργό συμμετοχή του κυτταροσκελετού. Η διακοπή του σχηματισμού της ανοσολογικής σύναψης μεταξύ των Τ λεμφοκυττάρων και των APC επηρεάζει όλες τις εκδηλώσεις προσαρμοστικής ανοσίας.
Αταξία-τελαγγειεκτασία (σύνδρομο Louis-Bar)
Κληρονομική ασθένεια που προκαλείται από ελάττωμα στο γονίδιο ATM (Ataxia telangiectasia mutated). Αναφέρεται σε ασθένειες που βασίζονται στο σύνδρομο των χρωμοσωμικών καταστροφών. Η ασθένεια αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων που συμβαίνουν σε οποιοδήποτε μέρος του γονιδίου ATM. Το αποτέλεσμα των μεταλλάξεων μπορεί να είναι η πλήρης απουσία ή εξασθένηση της πρωτεϊνοσύνθεσης ΑΤΜ, καθώς και η σύνθεση μιας λειτουργικά ελαττωματικής πρωτεΐνης.
Η πρωτεΐνη ATM είναι μια πρωτεϊνική κινάση σερίνης θρεονίνης. Η κύρια λειτουργία του είναι να εκκινεί σήματα για την επιδιόρθωση θραυσμάτων δίκλωνου DNA που συμβαίνουν τόσο υπό φυσιολογικές συνθήκες (κατά τη διάρκεια της μείωσης, αναδιάταξη των γονιδίων V των υποδοχέων αναγνώρισης αντιγόνου κ.λπ.) όσο και που προκαλούνται από τη δράση του εξωτερικοί παράγοντες(για παράδειγμα, ιονίζουσα ακτινοβολία). Όταν συμβαίνουν θραύσεις του DNA, η κινάση ATM αυτοφωσφορυλιώνεται και αλλάζει από διμερή σε μονομερή μορφή. Η κινάση ATM διασφαλίζει τη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών του συμπλέγματος MRN και των σχετικών παραγόντων που πραγματοποιούν άμεσα την επιδιόρθωση του DNA. Σε περίπτωση μικρού αριθμού ρήξεων, εκτελούν με επιτυχία αυτή τη λειτουργία. Εάν η επιτυχής αποκατάσταση είναι αδύνατη, αναπτύσσεται απόπτωση, που προκαλείται από τον παράγοντα p53. Η έλλειψη πλήρους επιδιόρθωσης του DNA προκαλεί αστάθεια του γονιδιώματος, η οποία οδηγεί σε αύξηση της ραδιοευαισθησίας των κυττάρων και της συχνότητας ανάπτυξης κακοήθεις όγκους, ιδιαίτερα τα λεμφώματα και οι λευχαιμίες.
Το πιο χαρακτηριστικό κλινικό σημάδι αταξίας-τελαγγειεκτασίας είναι η αυξανόμενη αταξία, που εκδηλώνεται με αλλαγές στο βάδισμα. Προκαλείται από νευροεκφυλισμό με παρεγκεφαλιδική ατροφία. Η ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών διεργασιών συνδέεται με το γεγονός ότι κατά την ωρίμανση των νευρώνων του εγκεφάλου συμβαίνουν διεργασίες ανασυνδυασμού του DNA, συνοδευόμενες από διπλές διακοπές. Ένα άλλο σύμπτωμα που δίνει στην ασθένεια το όνομά της, τηλαγγειεκτασία, είναι η επίμονη διαστολή των αιμοφόρων αγγείων του οφθαλμού και του προσώπου.
Η εξασθενημένη επιδιόρθωση των θραύσεων του DNA που συμβαίνουν κατά την ωρίμανση των Τ και Β λεμφοκυττάρων αποτελεί επίσης τη βάση της ανοσοανεπάρκειας που παρατηρείται στην αταξία-τελαγγειεκτασία. Η ανοσοανεπάρκεια εκδηλώνεται σε χρόνιες υποτροπιάζουσες βακτηριακές και ιογενείς λοιμώδεις ασθένειες του βρογχοπνευμονικού μηχανισμού, οι οποίες συνήθως προκαλούν το θάνατο του ασθενούς.
σύνδρομο Nijmegen
Το Nijmegen είναι η πόλη στην Ολλανδία όπου περιγράφηκε για πρώτη φορά το σύνδρομο. Αυτή η κληρονομική ασθένεια ταξινομείται ως σύνδρομο χρωμοσωμικών καταστροφών που συνοδεύεται από το σχηματισμό αστάθειας του γονιδιώματος. Η ανάπτυξη αυτής της ασθένειας σχετίζεται με μια μετάλλαξη στο γονίδιο NBS1, το προϊόν του οποίου, η νιβρίνη, εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA ως μέρος του συμπλέγματος MRN, αποτελώντας υπόστρωμα για φωσφορυλίωση από την πρωτεϊνική κινάση ATM. Από αυτή την άποψη, τόσο η παθογένεια όσο και οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Nijmegen πρακτικά συμπίπτουν με εκείνες της αταξίας-τελαγγειεκτασίας. Και στις δύο περιπτώσεις αναπτύσσονται νευροεκφυλιστικές αλλαγές, αλλά στο σύνδρομο Nijmegen κυριαρχούν τα φαινόμενα μικροκεφαλίας, αφού διεργασίες ανασυνδυασμού DNA συμβαίνουν και κατά την ωρίμανση των εγκεφαλικών νευρώνων.
Αυτοάνοσο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο
Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από εξασθενημένη απόπτωση και σχετιζόμενη μη κακοήθη λεμφοπολλαπλασιασμό, υπερανοσοσφαιριναιμία, αυτοάνοσες διεργασίες και αύξηση της περιεκτικότητας CD3+ CD4-CD8- κυττάρων στο αίμα. Οι μεταλλάξεις που κρύβονται πίσω από το σύνδρομο εντοπίζονται συχνότερα στο γονίδιο TFRRSF6, το οποίο κωδικοποιεί τον υποδοχέα Fas (CD95). Μόνο μεταλλάξεις που προκαλούν αλλαγές στην ενδοκυτταρική περιοχή του μορίου CD95 οδηγούν σε κλινικές εκδηλώσεις. Λιγότερο συχνά, οι μεταλλάξεις επηρεάζουν τον συνδέτη Fas και τα γονίδια κασπάσης 8 και 10 (βλ. παράγραφο 3.4.1.5). Οι μεταλλάξεις εκδηλώνονται με εξασθενημένη έκφραση μορίων που κωδικοποιούνται από το αντίστοιχο γονίδιο και εξασθένηση ή ολική απουσίαμετάδοση αποπτωτικού σήματος.
Χ-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο
Μια σπάνια ανοσοανεπάρκεια που χαρακτηρίζεται από μια διεστραμμένη αντιική, αντικαρκινική και ανοσολογική απόκριση. Ο αιτιολογικός παράγοντας του Χ-συνδεδεμένου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου είναι ο ιός Epstein-Barr. Ο ιός εισέρχεται στα Β κύτταρα μέσω της αλληλεπίδρασης του μορίου gp150 του ιικού φακέλου με τον υποδοχέα CD21 στην κυτταρική μεμβράνη. Σε ασθενείς με Χ-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο, λαμβάνει χώρα πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β-λεμφοκυττάρων και εμφανίζεται ανεμπόδιστη ιική αντιγραφή.
Η μόλυνση με τον ιό Epstein-Barr στο συνδεδεμένο με Χ λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο είναι το αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης στο γονίδιο SH2D1A, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη προσαρμογής SAP [ Πρωτεΐνη που σχετίζεται με το μόριο σηματοδότησης λεμφοκυτταρικής ενεργοποίησης (SLAM).]. Η περιοχή SH2 της πρωτεΐνης SAP αναγνωρίζει ένα μοτίβο τυροσίνης στο κυτταροπλασματικό τμήμα του SLAM και σε έναν αριθμό άλλων μορίων. Οι διεργασίες που αναπτύσσονται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος κατά την ενεργοποίηση που μεσολαβεί μέσω του υποδοχέα SLAM παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στην αντιϊκή ανοσία. Ο υποδοχέας SLAM εκφράζεται σε θυμοκύτταρα, Τ-, Β-δενδρικά κύτταρα και μακροφάγους. Η έκφραση αυξάνεται όταν τα κύτταρα ενεργοποιούνται. Η ρυθμιστική δράση της πρωτεΐνης SAP σχετίζεται με την καταστολή της δραστηριότητας των φωσφατάσης τυροσίνης σε
4.7. Ανοσοανεπάρκειες | |
σχετικά με το SLAM. Απουσία SAP, η φωσφατάση SH-2 συνδέεται ελεύθερα με τον υποδοχέα SLAM, τον αποφωσφορυλιώνει και αναστέλλει τη μεταγωγή σήματος. Οι κύριοι τελεστές της αντιϊκής άμυνας, τα Τ και ΝΚ κύτταρα, δεν ενεργοποιούνται, γεγονός που οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό του ιού Epstein-Barr. Επιπλέον, το SAP διευκολύνει την αλληλεπίδραση της κινάσης τυροσίνης Fyn με τον υποδοχέα SLAM, ο οποίος προάγει τη μετάδοση του σήματος ενεργοποίησης.
Στις ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις του Χ-συνδεδεμένου λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου, η πιο σταθερή είναι η κεραυνοβόλος Λοιμώδης μονοπυρήνωση, καλοήθεις και κακοήθεις λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές, καθώς και δυσγαμμασφαιριναιμία ή υπογαμμασφαιριναιμία. Μεταξύ των τοπικών βλαβών, κυριαρχεί η ηπατική βλάβη, που προκαλείται από διήθηση των μολυσμένων με τον ιό Epstein-Barr κυττάρων Β και ενεργοποιημένων Τ κυττάρων, που οδηγεί σε νέκρωση του ηπατικού ιστού. Η ηπατική ανεπάρκεια είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με Χ-συνδεδεμένο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο.
σύνδρομο IPEX
X-συνδεδεμένο σύνδρομο ανοσολογικής απορρύθμισης, πολυενδοκρινοπάθειας και εντεροπάθειας ( Ανοσολογική απορρύθμιση, πολυενδοκρινοπάθεια, εντεροπάθεια X-συνδεδεμένο σύνδρομο) αναπτύσσεται ως συνέπεια μεταλλάξεων στο γονίδιο FOXP3, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Το FOXP3 είναι ένα «κύριο γονίδιο» υπεύθυνο για την ανάπτυξη ρυθμιστικών Τ κυττάρων του φαινοτύπου CD4+ CD25+. Αυτά τα κύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στον περιορισμό της δραστηριότητας των αυτοειδικών κλώνων Τ-λεμφοκυττάρων στην περιφέρεια. Ένα ελάττωμα στο γονίδιο FOXP3 σχετίζεται με την απουσία ή την ανεπάρκεια αυτών των κυττάρων και την αναστολή διαφόρων αυτοάνοσων και αλλεργικών διεργασιών.
Το σύνδρομο IPEX εκδηλώνεται με την ανάπτυξη πολλαπλών αυτοάνοσων βλαβών των ενδοκρινικών οργάνων, πεπτικό σύστημακαι το αναπαραγωγικό σύστημα. Αυτή η ασθένεια ξεκινά από μικρή ηλικία και χαρακτηρίζεται από βλάβη σε έναν αριθμό ενδοκρινικών οργάνων (σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, θυρεοειδίτιδα) με υψηλό επίπεδοαυτοαντισώματα, σοβαρή εντεροπάθεια, καχεξία, κοντό ανάστημα, αλλεργικές εκδηλώσεις(έκζεμα, τροφικές αλλεργίες, ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα IgE), καθώς και αιματολογικές αλλαγές (αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία). Τα άρρωστα παιδιά (αγόρια) πεθαίνουν κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής τους από επαναλαμβανόμενες σοβαρές μολυσματικές ασθένειες.
σύνδρομο APECED
Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση, εξωδερμική δυστροφία ( Αυτοάνοση πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση, εξωδερμική δυστροφία) είναι ένα αυτοάνοσο σύνδρομο που προκαλείται από ελάττωμα στην αρνητική επιλογή θυμοκυττάρων. Η αιτία της είναι μεταλλάξεις του γονιδίου AIRE, που είναι υπεύθυνη για την έκτοπη έκφραση πρωτεϊνών ειδικών οργάνων στα επιθηλιακά και δενδριτικά κύτταρα του μυελού του θύμου αδένα, που είναι υπεύθυνα για την αρνητική επιλογή (βλ. ενότητα 3.2.3.4). Η αυτοάνοση διαδικασία επηρεάζει κυρίως τους παραθυρεοειδείς αδένες και τα επινεφρίδια, καθώς και τις νησίδες του παγκρέατος (αναπτύσσεται διαβήτης τύπου Ι), τον θυρεοειδή αδένα και τα γεννητικά όργανα.
Συχνά συνοδεύεται από την ανάπτυξη καντιντίασης. Αποκαλύπτονται επίσης ελαττώματα στη μορφογένεση των παραγώγων του εξωδερμίου.
Κατά την εξέταση του φάσματος των πρωτογενών ανοσοανεπάρκειων, εφιστάται η προσοχή στην απουσία νοσολογικών μονάδων που σχετίζονται με την παθολογία των ΝΚ κυττάρων. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί λίγο περισσότερες από δώδεκα μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη λειτουργία αυτών των κυττάρων σε άτομα, υποδηλώνοντας ότι οι ανοσοανεπάρκειες που επηρεάζουν επιλεκτικά τα κύτταρα ΝΚ είναι εξαιρετικά σπάνιες.
4.7.2. HIV λοίμωξη και σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας
Εκτός από τις πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες, η μόνη ασθένεια για την οποία η βλάβη στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η βάση της παθογένεσης και καθορίζει τα συμπτώματα είναι το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS; Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας- AIDS). Μόνο που μπορεί να αναγνωριστεί ως ανεξάρτητη επίκτητη νόσος ανοσοανεπάρκειας.
Η ιστορία της ανακάλυψης του AIDS χρονολογείται από το 1981, όταν το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων (ΗΠΑ, Ατλάντα) δημοσίευσε μια έκθεση από ομάδες γιατρών από τη Νέα Υόρκη και το Λος Άντζελες σχετικά με μια ασυνήθιστη ασθένεια που καταγράφηκε σε ομοφυλόφιλους άνδρες. Χαρακτηρίστηκε από μια σοβαρή μορφή πνευμονίας που προκαλείται από τον ευκαιριακό μύκητα Pneumocystis carinii. Μεταγενέστερες αναφορές παρείχαν δεδομένα για την επέκταση της ομάδας ασθενών και παρείχαν δεδομένα για την παρουσία ανοσοανεπάρκειας σε αυτούς, που σχετίζεται με απότομη μείωση της περιεκτικότητας των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία, συνοδευόμενη από την ανάπτυξη μολυσματικών διεργασιών που μπορεί να προκαλείται, εκτός από την πνευμοκύστη, και από άλλα προαιρετικά παθογόνα. Μερικοί ασθενείς ανέπτυξαν σάρκωμα Kaposi, το οποίο χαρακτηριζόταν από μια επιθετική πορεία που ήταν ασυνήθιστη γι 'αυτό. Μέχρι τη στιγμή που δημοσιεύθηκαν αυτά τα υλικά, το 40% των ασθενών που εντοπίστηκαν είχαν πεθάνει. Αργότερα αποδείχθηκε ότι η επιδημία της νόσου είχε ήδη καταλάβει την ισημερινή Αφρική, όπου η ασθένεια εξαπλώνεται κυρίως μέσω της ετεροφυλοφιλικής σεξουαλικής επαφής. Η διεθνής ιατρική κοινότητα όχι μόνο αναγνώρισε την ύπαρξη μιας νέας νοσολογικής μορφής - «σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας» ( Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας), Αλλά
Και σηματοδότησε την αρχή μιας πανδημίας αυτής της ασθένειας. Ένα τόσο δραματικό ντεμπούτο του AIDS τράβηξε την παγκόσμια προσοχή σε αυτό, ξεπερνώντας πολύ το επαγγελματικό περιβάλλον. Στην ιατρική επιστήμη, ιδιαίτερα στην ανοσολογία, το πρόβλημα του AIDS έχει επηρεάσει σημαντικά την κατανομή της προσπάθειας και της χρηματοδότησης για την ανάπτυξη της επιστημονικής έρευνας. Αυτή ήταν η πρώτη φορά που μια ασθένεια που σχετίζεται με μια κυρίαρχη βλάβη του ανοσοποιητικού συστήματος αποδείχθηκε τόσο σημαντική από επιστημονική και κοινωνική άποψη.
ΠΡΟΣ ΤΗΝ ημερομηνία αρχές του 2007Υπήρχαν 43 εκατομμύρια άνθρωποι που μολύνθηκαν με τον ιό HIV, από τους οποίους 25 εκατομμύρια πέθαναν, η ετήσια αύξηση σε αυτόν τον αριθμό είναι 5 εκατομμύρια και το ετήσιο ποσοστό θνησιμότητας είναι 3 εκατομμύρια. Το 60% των μολυσμένων ζει στην υποσαχάρια Αφρική.
Το 1983 σχεδόν ταυτόχρονα στη Γαλλία [L. Montagnier (L. Montagnier)]
Και Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής [R.S. Γκάλο ( R.C. Gallo)] καθορίστηκε
4.7. Ανοσοανεπάρκειες | |
η ιογενής φύση του AIDS και ο αιτιολογικός παράγοντας του, ο HIV (ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, Ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας - HIV). Ανήκει σε ρετροϊούς, δηλ. ιούς στους οποίους το RNA χρησιμεύει ως φορέας κληρονομικών πληροφοριών και διαβάζεται με τη συμμετοχή της ανάστροφης μεταγραφάσης. Αυτός ο ιός ανήκει στην υποοικογένεια των φακοϊών - ιών βραδείας δράσης προκαλώντας ασθένειεςμε μακρύ περίοδος επώασης. Το γένος HIV περιλαμβάνει το είδος HIV-1, το οποίο είναι ο αιτιολογικός παράγοντας τυπικό σχήμα AIDS, και HIV-2, ο οποίος διαφέρει από τον HIV-1 στις λεπτομέρειες της δομής και της παθογόνου δράσης του, αλλά είναι γενικά παρόμοιος με αυτόν. Ο HIV-2 προκαλεί μια ηπιότερη παραλλαγή της νόσου, που εντοπίζεται κυρίως στην Αφρική. Οι παρακάτω πληροφορίες ισχύουν κυρίως για τον HIV-1 (εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά). Υπάρχουν 3 ομάδες HIV - Μ, Ο και Ν, χωρισμένες σε 34 υποτύπους.
Η τρέχουσα αποδεκτή άποψη είναι ότι ο HIV-1 προήλθε από έναν ιό χιμπατζή στη Δυτική Αφρική (πιθανότατα στο Καμερούν, μια ενδημική χώρα του HIV) γύρω στη δεκαετία του 1930. Ο HIV-2 προήλθε από τον ιό πιθήκου SIVsm. Οι παραλλαγές του HIV-1 είναι άνισα κατανεμημένες σε όλο τον κόσμο. Στις αναπτυγμένες δυτικές χώρες, κυριαρχεί ο υποτύπος Β, στην κεντρική Ευρώπη και τη Ρωσία - οι υποτύποι Α, Β και οι ανασυνδυαστές τους. Άλλες παραλλαγές κυριαρχούν στην Αφρική και την Ασία, με όλους τους γνωστούς υποτύπους HIV να υπάρχουν στο Καμερούν.
Μορφολογία, γονίδια και πρωτεΐνες του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας
Η δομή του HIV φαίνεται στο Σχ. 4.46. Ο ιός έχει διάμετρο περίπου 100 nm. Περιβάλλεται από ένα κέλυφος από το οποίο έχει σχήμα μανιταριού
κέλυφος
Πρωτεΐνες και ένζυμα νουκλεοκαψιδίου
Νουκλεοκαψίδιο
Ρύζι. 4.46. Σχήμα δομής του ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1)
Κεφάλαιο 4. Ανοσία στην προστασία και την καταστροφή του οργανισμού... |
||||||||||||||||||||
Ρύζι. 4.47. Δομή γονιδιώματος του ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1). Υποδεικνύεται η θέση των γονιδίων σε δύο μόρια RNA του ιού
αγκάθια, το εξωτερικό μέρος των οποίων σχηματίζεται από την πρωτεΐνη φακέλου gp120, και τα γειτονικά και διαμεμβρανικά μέρη σχηματίζονται από την πρωτεΐνη gp41. Οι αιχμές αντιπροσωπεύουν τριμερή αυτών των μορίων. Αυτές οι πρωτεΐνες εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση μεταξύ του ιού και του κυττάρου ξενιστή και η ανοσολογική απόκριση του τελευταίου στρέφεται κυρίως εναντίον τους. Πιο βαθύ είναι το στρώμα μήτρας, το οποίο λειτουργεί ως πλαίσιο. Το μεσαίο τμήμα του ιού σχηματίζεται από ένα καψίδιο σε σχήμα κώνου, το οποίο περιέχει γονιδιωματικό RNA. Οι νουκλεοπρωτεΐνες και τα ένζυμα εντοπίζονται επίσης εδώ: αντίστροφη μεταγραφάση (ρ66/ρ51), ιντεγκράση (ρ31–32), πρωτεάση (ρ10) και ραηνάση (ρ15).
Η γενετική δομή του HIV και οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδιά του φαίνονται στο Σχ. 4.47. Σε δύο μόρια μονόκλωνου RNA με συνολικό μήκος 9,2 kb, εντοπίζονται 9 γονίδια που κωδικοποιούν 15 πρωτεΐνες HIV. Οι αλληλουχίες που κωδικοποιούν τις δομές του ιού περιορίζονται στα άκρα 5' και 3' από μακριές τερματικές επαναλήψεις (LTR - Long τερματικές επαναλήψεις), οι οποίες εκτελούν ρυθμιστικές λειτουργίες. Τα δομικά και τα ρυθμιστικά γονίδια αλληλοεπικαλύπτονται εν μέρει. Τα κύρια δομικά γονίδια είναι τα 3-gag, pol και env. Το γονίδιο gag καθορίζει τον σχηματισμό ειδικών για την ομάδα αντιγόνων του πυρήνα - νουκλεοειδούς και μήτρας. Το γονίδιο pol κωδικοποιεί την πολυμεράση του DNA (αντίστροφη μεταγραφάση) και άλλες νουκλεοτιδικές πρωτεΐνες. Το γονίδιο env κωδικοποιεί τον σχηματισμό των πρωτεϊνών φακέλου που αναφέρθηκαν παραπάνω. Σε όλες τις περιπτώσεις, το πρωτογενές γονιδιακό προϊόν υφίσταται επεξεργασία, δηλ. διασπώνται σε μικρότερες πρωτεΐνες. Τα ρυθμιστικά γονίδια βρίσκονται μεταξύ των γονιδίων pol και env (γονίδια vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) και, επιπλέον, καταλαμβάνουν το 3'-τελικό τμήμα του γονιδιώματος (θραύσματα των γονιδίων tat και rev, γονίδιο nef ). Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ρυθμιστικά γονίδια είναι σημαντικές για το σχηματισμό του ιού και τη σχέση του με το κύτταρο. Από αυτές, οι πιο σημαντικές πρωτεΐνες είναι η tat, ένας μετενεργοποιητής μεταγραφής και η nef (27 kDa), ο αρνητικός ρυθμιστής της. Η ελαττωματική πρωτεΐνη nef ανιχνεύεται σε μολυσμένα από τον ιό HIV «μακριού ήπατος» που δεν παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου.
Οι πιο σημαντικές για την ανοσολογία της HIV λοίμωξης, τη διάγνωση και την ανάπτυξη προσεγγίσεων στην ανοσοθεραπεία του AIDS είναι οι πρωτεΐνες φακέλου gp120 και gp41. Το γονίδιο env σχετίζεται με εξαιρετικά υψηλή μεταβλητότητα HIV. Το γονίδιο περιέχει 5 σταθερές (C) και πέντε μεταβλητές (V) περιοχές. Στην τελευταία, η αλληλουχία αμινοξέων ποικίλλει από το ένα απομονωμένο ιό στο άλλο κατά 30-90%. Ο μεταβλητός βρόχος V3 είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την ανοσογονικότητα. Η συχνότητα των μεταλλάξεων στο γονίδιο env είναι 10-4-10-5 συμβάντα ανά γονιδίωμα ανά κύκλο, δηλ. 2-3 τάξεις μεγέθους υψηλότερη από την κανονική συχνότητα γονιδιακών μεταλλάξεων. Ένα σημαντικό μέρος του μορίου καταλαμβάνεται από υπολείμματα υδατανθράκων.
4.7. Ανοσοανεπάρκειες | |
Μόλυνση κυττάρων με ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας
Η διαδικασία μόλυνσης των ανθρώπινων κυττάρων από τον HIV και η επακόλουθη αντιγραφή του περιλαμβάνει διάφορα στάδια. Στην πρώιμη φάση κύκλος ζωήςΔιακρίνονται οι ακόλουθες φάσεις:
– δέσμευση του HIV στην κυτταρική επιφάνεια (λήψη).
– σύντηξη των μεμβρανών του ιού και του κυττάρου και διείσδυση του ιού στο κύτταρο (σύντηξη και «γδύσιμο»).
– έναρξη της αντίστροφης μεταγραφής. σχηματισμός ενός συγκροτήματος προενσωμάτωσης·
– μεταφορά του συμπλέγματος προενσωμάτωσης στο νουκλεόπλασμα.
– ενσωμάτωση του προϊού στο γονιδίωμα του κυττάρου.
ΠΡΟΣ ΤΗΝ Τα στάδια της όψιμης φάσης του κύκλου ζωής του HIV περιλαμβάνουν:
– μεταγραφή του ιικού RNA στη μήτρα του ενσωματωμένου προϊικού DNA.
– εξαγωγή ιικού RNA στο κυτοσόλιο.
– μετάφραση ιικού RNA, επεξεργασία πρωτεϊνών.
– Συναρμολόγηση ενός ιικού σωματιδίου σε μια κυτταρική μεμβράνη.
– απελευθέρωση του νεοσχηματισμένου ιού.
Τα κύρια σημεία εισόδου για μόλυνση είναι οι βλεννογόνοι του ουρογεννητικού και του πεπτικού συστήματος. Η διείσδυση του ιού στο σώμα διευκολύνεται σε μεγάλο βαθμό παρουσία βλάβης στον βλεννογόνο, αλλά η μόλυνση είναι δυνατή ακόμη και απουσία τους. Σε αυτή την περίπτωση, ο ιός συλλαμβάνεται από τις διεργασίες των δενδριτικών κυττάρων που διεισδύουν στον αυλό του οργάνου. Σε κάθε περίπτωση, τα δενδριτικά κύτταρα είναι τα πρώτα που αλληλεπιδρούν με τον HIV. Μεταφέρουν τον ιό στον περιφερειακό λεμφαδένα, όπου μολύνει τα CD4+ Τ κύτταρα μέσω της αλληλεπίδρασης των δενδριτικών κυττάρων με τα Τ λεμφοκύτταρα κατά την παρουσίαση των αντιγόνων.
Η λήψη του HIV οφείλεται στην αμοιβαία αναγνώριση του τριμερούς της πρωτεΐνης gp120 του ιού και της μεμβράνης γλυκοπρωτεΐνης CD4 του κυττάρου ξενιστή. Οι περιοχές που είναι υπεύθυνες για την αλληλεπίδρασή τους εντοπίζονται και στα δύο μόρια. Στο μόριο gp120, η υποδεικνυόμενη περιοχή βρίσκεται στο C-τερματικό τμήμα της (υπολείμματα 420-469), επιπλέον, υπάρχουν 3 ακόμη περιοχές σημαντικές για το σχηματισμό της θέσης αλληλεπίδρασης με το CD4 και μια περιοχή (254-274) υπεύθυνος για τη διείσδυση του ιού στο κύτταρο μετά τη δέσμευση στη μεμβράνη CD4. Στο μόριο CD4, η θέση δέσμευσης για το gp120 βρίσκεται στη Ν-τερματική V περιοχή (D1) και περιλαμβάνει τις αλληλουχίες των υπολειμμάτων 31-57 και 81-94.
Εφόσον το μόριο CD4 χρησιμεύει ως υποδοχέας για τον HIV, το εύρος των κυττάρων-στόχων αυτού του ιού καθορίζεται από την έκφρασή του (Πίνακας 4.20). Φυσικά, οι κύριοι στόχοι του είναι τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα, καθώς και τα ανώριμα θυμοκύτταρα που εκφράζουν και τους δύο συνυποδοχείς (CD4 και CD8). Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα που εκφράζουν ασθενώς το CD4 στη μεμβράνη μολύνονται επίσης αποτελεσματικά με τον ιό και χρησιμεύουν ως ενεργοί παραγωγοί του (ο αναδιπλασιασμός του HIV στα δενδριτικά κύτταρα είναι ακόμη υψηλότερος από ό,τι στα Τ λεμφοκύτταρα). Οι στόχοι του HIV περιλαμβάνουν επίσης άλλα κύτταρα που περιέχουν τουλάχιστον μικρές ποσότητες CD4 στην επιφάνεια - ηωσινόφιλα, μεγακαρυοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, ορισμένα επιθηλιακά κύτταρα (θυμικό επιθήλιο, εντερικά Μ-κύτταρα) και νευρικά κύτταρα(νευρώνες, μικρογλοιακά κύτταρα, αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα), σπερματοζωάρια, κύτταρα χοριοαλλαντοϊδών, γραμμωτοί μύες.
680 Κεφάλαιο 4. Ανοσία στην προστασία και την καταστροφή του οργανισμού...
Πίνακας 4.20. Κατάσταση ανοσολογικών παραμέτρων στο σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας
Δείκτης | Προκλινική | Κλινικό στάδιο |
εκδηλώσεις |
||
Αριθμός λεμφοκυττάρων | ||
Κανονικό ή μειωμένο | Λιγότερα από 200 κύτταρα ανά |
|
1 μl αίματος |
||
Φυσιολογικό ή αυξημένο | Κανονικό ή μειωμένο |
|
(το ποσοστό μπορεί να είναι |
||
Αναλογία CD4+ /CD8+ | ||
Αναλογία Th1/Th2 | Κανονικό ή μειωμένο | |
Δραστηριότητα κυτταροτοξικότητας | Προωθήθηκε | |
Τ-λεμφοκύτταρα | ||
Απόκριση Τ κυττάρων | Κανονικό ή μειωμένο | Απότομη κατάθλιψη |
στα μιτογόνα | ||
Κανονικό ή μειωμένο | ||
Αντιγοναιμία | Εμφανίζεται | Απών |
2-8 εβδομάδες | ||
Αντισώματα σε κυκλοφορία | Συνήθως εμφανίζονται μετά | Παρόν |
Διαλυτοί παράγοντες σε | Διαλυτές μορφές α-αλυσίδας IL-2R, CD8, TNFR, |
|
κυκλοφορία | β2-μικροσφαιρίνη, νεοπτερίνη |
|
Μειωμένη λειτουργία |
||
Λεμφοειδείς ιστοί, επίσης | Πρώιμη μείωση του περιεχομένου | Ισχυρή καταστολή |
που περιέχει βλέννα | Αναγωγή CD4+ Τ κυττάρων | Τ κύτταρα, ιδιαίτερα υποσύνολα |
χοντρά κοχύλια | Πληθυσμοί CD4+ |
|
έμφυτη ανοσία | Φυσιολογικό ή καταθλιπτικό | Μελαγχολικός |
Πρόσθετα μόρια απαραίτητα για τη διείσδυση του HIV στα κύτταρα είναι οι συνυποδοχείς του - 2 υποδοχείς χημειοκίνης: CXCR4 (υποδοχέας για τη χημειοκίνη CXCL12) και CCR5 (υποδοχέας για τις χημειοκίνες CCL4 και CCL5). Σε μικρότερο βαθμό, ο ρόλος του συνυποδοχέα είναι εγγενής σε περισσότερους από δώδεκα υποδοχείς χημειοκίνης. Το CXCR4 χρησιμεύει ως συν-υποδοχέας για τα στελέχη HIV-1 που καλλιεργούνται Τ κυτταρικές γραμμέςκαι το CCR5 είναι για στελέχη που καλλιεργούνται σε σειρές μακροφάγων (υπάρχει σε μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα και επίσης σε CD4+ Τ κύτταρα). Και οι δύο αυτοί υποδοχείς ταξινομούνται ως ροδοψίνης, μεταδίδοντας ένα σήμα στο κύτταρο μέσω της G-πρωτεΐνης που σχετίζεται με αυτούς (βλ. ενότητα 4.1.1.2). Και οι δύο χημειοϋποδοχείς αλληλεπιδρούν
Με gp120 πρωτεΐνη; η θέση δέσμευσης για αυτούς τους υποδοχείς ανοίγει στο μόριο gp120 μετά από αλληλεπίδραση με το CD4 (Εικ. 4.48). Τα διαφορετικά στελέχη HIV διαφέρουν ως προς την εκλεκτικότητά τους για ορισμένους συνυποδοχείς. Βοηθητικός ρόλος στην υποδοχήΟ HIV-2 παίζεται από μόρια προσκόλλησης, ιδιαίτερα το LFA-1. Κατά τη μόλυνση των δενδριτικών κυττάρων στην αλληλεπίδραση
Με Ο HIV λαμβάνει μέρος υποδοχέα λεκτίνης DC-SIGN.
4.7. Ανοσοανεπάρκειες | |
Υπερμεταβλητές περιοχές του gp120
Ρύζι. 4.48. Σχέδιο αλληλεπίδρασης μεταξύ του ιού και του κυττάρου στόχου κατά τη διάρκεια της μόλυνσης του. Το Illustrated είναι μία από τις επιλογές για την αλληλεπίδραση των μορίων των υποδοχέων των Τ-κυττάρων και των μορίων HIV-1, διασφαλίζοντας τη διείσδυση του ιού στο κύτταρο
Οι συνυποδοχείς παίζουν σημαντικό ρόλο στη σύντηξη του περιβλήματος του ιού με την κυτταρική μεμβράνη. Από την πλευρά του ιού, τον κύριο ρόλο στη σύντηξη παίζει η πρωτεΐνη gp41. Μετά τις φάσεις της σύντηξης (σύντηξης) και «γδύσιμο» του ιού, σχηματίζεται ένα αντίστροφο σύμπλεγμα, το οποίο παρέχει αντίστροφη μεταγραφή με το σχηματισμό δίκλωνου προϊικού DNA.
Με τη βοήθεια του ιικού ενζύμου ιντεγκράση, το cDNA ενσωματώνεται στο DNA του κυττάρου, σχηματίζοντας έναν προϊό. Η ιδιαιτερότητα της ενσωμάτωσης των γονιδίων του HIV στο κυτταρικό γονιδίωμα είναι ότι δεν απαιτεί κυτταρική διαίρεση. Ως αποτέλεσμα της ενσωμάτωσης, σχηματίζεται μια λανθάνουσα λοίμωξη, η οποία συνήθως περιλαμβάνει Τ κύτταρα μνήμης, «αδρανή» μακροφάγα, τα οποία χρησιμεύουν ως απόθεμα μόλυνσης.
Η αντιγραφή του HIV συμβαίνει κυρίως ή αποκλειστικά σε ενεργοποιημένα κύτταρα. Όταν ενεργοποιούνται τα CD4+ Τ κύτταρα, επάγεται ο μεταγραφικός παράγοντας NF-KB, ο οποίος συνδέεται με τους προαγωγείς τόσο του κυτταρικού όσο και του ιικού DNA. Η κυτταρική RNA πολυμεράση μεταγράφει το ιικό RNA. Τα γονίδια tat και rev μεταγράφονται νωρίτερα από άλλα, τα προϊόντα των οποίων εμπλέκονται στην αντιγραφή του ιού.Το Tat είναι μια πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με μακριές τερματικές αλληλουχίες (LTR), η οποία αυξάνει απότομα το ρυθμό μεταγραφής του ιού. Το Rev είναι μια πρωτεΐνη που προάγει την έξοδο των μεταγραφών mRNA του ιού, τόσο ματισμένα όσο και μη, από τον πυρήνα. Το mRNA του ιού που απελευθερώνεται από τον πυρήνα χρησιμεύει ως πρότυπο για τη σύνθεση δομικών και ρυθμιστικών πρωτεϊνών. Οι δομικές πρωτεΐνες gag, env, pol σχηματίζουν ένα ιικό σωματίδιο που αναβλύζει από το κύτταρο.
Η διέγερση των λεμφοκυττάρων με μιτογόνα ενισχύει την αναπαραγωγή του HIV και την κυτταροπαθογόνο δράση του. Αυτό μπορεί να διευκολυνθεί από ενδογενείς παράγοντες που συνοδεύουν την κυτταρική ενεργοποίηση, που προκαλούνται σε ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και μακροφάγα (ο NF-κΒ έχει ήδη αναφερθεί). Οι κυτοκίνες, ιδιαίτερα ο TNFa και η IL-6, μπορεί επίσης να είναι τέτοιοι παράγοντες. Το πρώτο ενεργοποιεί τη μεταγραφή των γονιδίων του HIV, το δεύτερο διεγείρει την έκφραση του HIV στα κύτταρα ξενιστές. Οι παράγοντες διέγερσης αποικιών GM-CSF και G-CSF έχουν παρόμοια επίδραση. Οι IL-1, IL-2, IL-3 και IFNγ μπορούν να δράσουν ως συμπαράγοντες για την ενεργοποίηση του HIV. Οι γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες των επινεφριδίων συμβάλλουν στην υλοποίηση του γενετικού προγράμματος του HIV. Η IL-4, η IL-7 και η IFNα έχουν αντίθετα αποτελέσματα.
Ανοσολογική απόκριση στα αντιγόνα HIV
Η οξεία ιογενής λοίμωξη χαρακτηρίζεται από τον σχετικά γρήγορο σχηματισμό αντιγονοειδικών CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων που συνθέτουν IFNγ. Αυτό οδηγεί σε ταχεία πτώση της περιεκτικότητας του ιού στο αίμα, αλλά όχι στην εξαφάνισή του. Η κυτταρική απόκριση στη λοίμωξη HIV συνίσταται στον σχηματισμό αντιγονοειδικών βοηθητικών κυττάρων CD4+ Τ και κυττάρων φονέων CD8+ Τ. Τα κυτταροτοξικά CD8+ Τ κύτταρα ανιχνεύονται σε όλη τη διάρκεια του AIDS, με εξαίρεση τα όψιμα στάδια, ενώ τα ειδικά για τον ιό CD4+ Τ κύτταρα ανιχνεύονται μόνο στα αρχικά στάδια της νόσου. Τα CD8+ δολοφονικά Τ κύτταρα σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα πριν ο ιός φύγει από το κύτταρο, διακόπτοντας έτσι την αντιγραφή του ιού. Υπάρχει σαφής αντίστροφη σχέση μεταξύ του τίτλου του ιού στο πλάσμα του αίματος και του αριθμού των συγκεκριμένων CD8+ Τ φονικών κυττάρων. Η αυξημένη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των CD4+ και CD8+ αντιγόνων-ειδικών Τ κυττάρων συσχετίζεται με βραδύτερη εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς που περιέχουν μεγάλο αριθμό CD8+ φονικών Τ κυττάρων χαρακτηρίζονται από αργή εξέλιξη της νόσου. Τα CD4+ Τ κύτταρα παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ιική κάθαρση: υπάρχει σχέση μεταξύ της πολλαπλασιαστικής απόκρισης των CD4+ Τ κυττάρων στα αντιγόνα HIV και των επιπέδων του ιού στο πλάσμα. Σημειώθηκε ότι η σοβαρότητα της ιαιμίας συσχετίζεται πιο στενά αντιστρόφως με την παραγωγή IL-2 από ότι η IFNγ. Κατά τη χρόνια ιογενή λοίμωξη, τα τελεστικά Τ κύτταρα διατηρούνται ποσοτικά, αλλά αλλάζουν λειτουργικά. Η ικανότητα των CD4+ Τ κυττάρων να συνθέτουν IL-2 μειώνεται. ο σχηματισμός κυτταροτοξικών μορίων από CD8+ Τ κύτταρα εξασθενεί. Η πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των CD8+ Τ κυττάρων μειώνεται, πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα της μειωμένης παραγωγής IL-2 από βοηθητικά κύτταρα CD4+. Η αποδυνάμωση της αντι-ιικής προστασίας διευκολύνεται από τη διαφοροποίηση των CD4+ Τ κυττάρων σε βοηθητικά τύπου Th2. Ακόμη και το φάσμα των κυτοκινών που συντίθενται από CD8+ κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζεται από υπεροχή των κυτοκινών Th2.
Θα ήταν φυσικό να περιμένουμε ότι οι ανοσολογικές διεργασίες, οι οποίες, αν και σε εξασθενημένη μορφή, αναπτύσσονται ως απάντηση σε έναν εισβολέα ιού, θα είναι σε θέση τουλάχιστον να μικρό βαθμόπροστατεύστε το σώμα από μόλυνση. Στην πραγματικότητα, αν συμβεί αυτό, θα είναι μόνο αρχική περίοδοασθένειες. Στη συνέχεια, παρά την παρουσία αντιγονοειδικών CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων, λαμβάνει χώρα εντατική αντιγραφή του ιού. Αυτό είναι συνέπεια της επιλογής ιών με αναγνωρισμένες αλλαγές στους επιτόπους
Οι καταστάσεις που προκαλούνται από εξασθενημένη κυτταρική ανοσία (ελάττωμα Τ κυττάρων) είναι σοβαρά συνδυασμένα σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας. Σε ορισμένους ασθενείς, αυτές οι μορφές ανοσοανεπάρκειας μπορεί να προκαλέσουν την ανάπτυξη εξαιρετικά επικίνδυνων ασθενειών (ακόμη και απειλητικές για τη ζωή), ενώ σε άλλους - μόνο μικρά προβλήματα υγείας. Ας σταθούμε λεπτομερέστερα σε ασθένειες που αναπτύσσονται όταν η κυτταρική ανοσία είναι εξασθενημένη.
Χρόνια καντιντίαση του δέρματος και των βλεννογόνων
Η καντιντίαση (τσίχλα) αναπτύσσεται όταν το δέρμα και οι βλεννογόνοι έχουν υποστεί βλάβη από μυκητιασική λοίμωξη. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η μόλυνση μπορεί να εξαπλωθεί στα εσωτερικά όργανα.Προδιάθεση για την ανάπτυξη καντιντίασης υπάρχει με εκλεκτική ανεπάρκεια Τ-κυττάρων. Η θεραπεία της καντιντίασης απαιτεί τη χρήση ειδικών αντιμυκητιακά φάρμακα(ορισμένοι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε ισόβια θεραπεία συντήρησης).
Μεταφυσιακή χονδροδυσπλασία
Αυτή η ασθένεια είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή ανοσοανεπάρκειας. Συχνό σε συγγενικούς γάμους. Οι ασθενείς που πάσχουν από μεταφυσιακή χονδροδυσπλασία έχουν λεπτά, εύθραυστα μαλλιά και είναι πολύ ευαίσθητοι σε ιογενείς λοιμώξεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ασθένεια μπορεί να θεραπευτεί με μεταμόσχευση μυελού των οστών.Χ-συνδεδεμένο λεμφοπολλαπλασιαστικό σύνδρομο
Το X-συνδεδεμένο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από αυξημένη ευπάθεια στον ιό Epstein-Barr. Ιός Epstein-Barrμπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη επικίνδυνων ασθενειών (λοιμώδης μονοπυρήνωση, απλαστική αναιμία, καρκίνος των λεμφαδένων, ανεμοβλογιά, αγγειίτιδα, έρπης).Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η ασθένεια κληρονομείται μόνο από άνδρες.
