Choroby spowodowane upośledzoną syntezą funkcjonujących białek. Zmiany humoralne w padaczce

Wiadomo, że białka ulegają hydrolizie pod wpływem endo- i egzopeptydaz powstających w żołądku, trzustce i jelitach. Endopeptydazy (pepsyna, trypsyna i chymotrypsyna) powodują rozkład białka w jego środkowej części na albuminę i peptony. Egzopeptydazy (karbopeptydaza, aminopeptydaza i dipeptydaza), powstające w trzustce i jelicie cienkim, zapewniają rozszczepienie końcowych odcinków cząsteczek białka i produkty ich rozkładu na aminokwasy, których wchłanianie zachodzi w jelicie cienkim przy udziale ATP.

Zaburzenia hydrolizy białek mogą mieć wiele przyczyn: stany zapalne, nowotwory żołądka, jelit, trzustki; resekcja żołądka i jelit; procesy ogólne, takie jak gorączka, przegrzanie, hipotermia; ze zwiększoną perystaltyką z powodu zaburzeń regulacji neuroendokrynnej. Wszystkie powyższe przyczyny prowadzą do niedoboru enzymów hydrolitycznych lub przyspieszenia perystaltyki, gdy peptydazy nie mają czasu, aby zapewnić rozkład białek.

Niestrawione białka przedostają się do jelita grubego, gdzie pod wpływem mikroflory rozpoczynają się procesy gnilne, prowadzące do powstania aktywnych amin (kadaweryna, tyramina, putrescyna, histamina) oraz związków aromatycznych, takich jak indol, skatol, fenol, krezol. Te substancje toksyczne są neutralizowane w wątrobie poprzez połączenie z kwasem siarkowym. W warunkach gwałtownego wzrostu procesów rozkładu możliwe jest zatrucie organizmu.

Przyczyną zaburzeń wchłaniania są nie tylko zaburzenia rozkładu, ale także niedobór ATP związany z hamowaniem sprzężenia oddychania i fosforylacji oksydacyjnej oraz blokadą tego procesu w ścianie jelita cienkiego podczas niedotlenienia, zatrucia florydyną, monojodooctanem.

Upośledzony rozkład i wchłanianie białek, a także niedostateczna podaż białek do organizmu prowadzą do głodu białkowego, upośledzonej syntezy białek, anemii, hipoproteinemii, skłonności do obrzęków i niedoborów odporności. W wyniku aktywacji układu podwzgórze-przysadka-nadnercza i układu podwzgórze-przysadka-tarczyca wzrasta wytwarzanie glukokortykoidów i tyroksyny, które stymulują proteazy tkankowe i rozkład białek w mięśniach, przewodzie pokarmowym i układzie limfatycznym. Aminokwasy mogą w tym przypadku służyć jako substrat energetyczny, a ponadto są intensywnie wydalane z organizmu, zapewniając powstanie ujemnego bilansu azotowego. Mobilizacja białek jest jedną z przyczyn dystrofii, m.in. mięśni, węzłów chłonnych i przewodu pokarmowego, co pogłębia zaburzenia rozkładu i wchłaniania białek.

Podczas wchłaniania nierozszczepionego białka możliwa jest alergia organizmu. Zatem sztuczne karmienie dzieci często prowadzi do alergii organizmu w stosunku do białka krowie mleko i inne produkty białkowe. Przyczyny, mechanizmy i skutki zaburzeń rozkładu i wchłaniania białek przedstawiono na schemacie 8.

Schemat 8. Zaburzenia hydrolizy i wchłaniania białek
	Zaburzenia hydrolizy	Zaburzenia wchłaniania
Powoduje	Stany zapalne, nowotwory, resekcja żołądka i jelit, wzmożona perystaltyka (wpływy nerwowe, zmniejszona kwasowość żołądka, spożycie pokarmu złej jakości)
Mechanizmy	Niedobór endopeptydaz (pepsyny, trypsyny, chymotrypsyny) i egzopeptydaz (karbo-, amino- i dipeptydaz)	Niedobór ATP (wchłanianie aminokwasów jest procesem aktywnym i zachodzi przy udziale ATP)
Konsekwencje	Głód białka -> hipoproteinemia, obrzęki, niedokrwistość; upośledzona odporność -> podatność na procesy zakaźne; biegunka, zaburzenia transportu hormonów. Aktywacja katabolizmu białek -> zanik mięśni, węzłów chłonnych, przewodu pokarmowego z późniejszym nasileniem zaburzeń w procesach hydrolizy i wchłaniania nie tylko białek, witamin, ale także innych substancji; ujemny bilans azotowy. Wchłanianie nierozszczepionego białka -> alergizacja organizmu. Kiedy niestrawione białka przedostają się do jelita grubego, procesy rozkładu bakteryjnego (gnicia) nasilają się wraz z powstawaniem amin (histamina, tyramina, kadaweryna, putrescyna) i toksycznych związków aromatycznych (indol, fenol, krezol, skatol).

Do tego typu procesów patologicznych zalicza się niedostateczną syntezę, wzmożony rozkład białek oraz zaburzenia konwersji aminokwasów w organizmie.

• Zaburzenie syntezy białek.

  Biosynteza białek zachodzi na rybosomach. Przy udziale transferowego RNA i ATP na rybosomach powstaje pierwotny polipeptyd, w którym DNA określa sekwencję aminokwasów. Synteza albuminy, fibrynogenu, protrombiny, alfa i beta globulin zachodzi w wątrobie; Globuliny gamma powstają w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Zaburzenia syntezy białek obserwuje się podczas głodu białka (w wyniku głodu lub upośledzonego rozkładu i wchłaniania), przy uszkodzeniu wątroby (zaburzenia krążenia, niedotlenienie, marskość wątroby, zmiany toksyczno-infekcyjne, niedobór hormonów anabolicznych). Ważnym powodem jest dziedziczne uszkodzenie układu odpornościowego B, w którym zablokowane jest tworzenie gamma globulin u chłopców (dziedziczna agammaglobulinemia).

  Niedostateczna synteza białek prowadzi do hipoproteinemii, upośledzenia odporności, procesów zwyrodnieniowych w komórkach i możliwego spowolnienia krzepnięcia krwi z powodu zmniejszenia fibrynogenu i protrombiny.

  Wzrost syntezy białek jest spowodowany nadmierną produkcją insuliny, androgenów i somatotropiny. Zatem w przypadku guza przysadki z udziałem komórek eozynofilowych powstaje nadmiar somatotropiny, co prowadzi do aktywacji syntezy białek i wzmożonych procesów wzrostu. Jeżeli w organizmie o niepełnym wzroście dochodzi do nadmiernego tworzenia somatotropiny, następuje wzrost wzrostu organizmu i narządów, objawiający się gigantyzmem i makrosomią. Jeśli u dorosłych występuje zwiększone wydzielanie somatotropiny, wówczas wzrost syntezy białek prowadzi do wzrostu wystających części ciała (dłonie, stopy, nos, uszy, łuki brwiowe, żuchwa itp.). Zjawisko to nazywa się akromegalią (od greckiego acros – końcówka, megalos – duży). W przypadku guza strefy siatkowej kory nadnerczy, wrodzonej wady w tworzeniu hydrokortyzonu, a także guza jąder, zwiększa się tworzenie androgenów i aktywowana jest synteza białek, co objawia się wzrostem mięśni objętość i wczesne kształtowanie się wtórnych cech płciowych. Zwiększona synteza białek jest przyczyną dodatniego bilansu azotowego.

  Wzrost syntezy immunoglobulin następuje podczas procesów alergicznych i autoalergicznych.

  W niektórych przypadkach możliwe jest zaburzenie syntezy białek i utworzenie białek, które normalnie nie występują we krwi. Zjawisko to nazywa się paraproteinemią. Paraproteinemię obserwuje się w szpiczaku, chorobie Waldenströma i niektórych gammopatiach.

  W przypadku reumatyzmu, ciężkich procesów zapalnych, zawału mięśnia sercowego, zapalenia wątroby syntetyzowane jest nowe, tak zwane białko C-reaktywne. Nie jest immunoglobuliną, chociaż jej wygląd wynika z reakcji organizmu na produkty uszkodzenia komórek.

• Zwiększony rozkład białek.

  W przypadku głodu białka następuje izolowany wzrost wytwarzania tyroksyny i glukokortykoidów (nadczynność tarczycy, zespół i choroba Cushinga), aktywowane są katepsyny tkankowe i rozkład białek, głównie w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych, węzłach limfatycznych i przewodzie pokarmowym. Powstałe aminokwasy wydalane są w nadmiarze z moczem, co przyczynia się do powstania ujemnego bilansu azotowego. Nadmierna produkcja tyroksyny i glikokortykoidów objawia się także upośledzeniem odporności i zwiększoną podatnością na procesy zakaźne, dystrofią różnych narządów (mięśni poprzecznie prążkowanych, serca, węzłów chłonnych, przewodu pokarmowego).

  Obserwacje pokazują, że w ciągu trzech tygodni w organizmie dorosłego człowieka białka odnawiają się o połowę poprzez wykorzystanie aminokwasów otrzymanych z pożywienia oraz poprzez rozkład i resyntezę. Według McMurraya (1980) w równowadze azotowej dziennie syntetyzuje się 500 g białek, czyli 5 razy więcej niż pochodzi z pożywienia. Można to osiągnąć poprzez ponowne wykorzystanie aminokwasów, w tym tych, które powstają podczas rozkładu białek w organizmie.

  Procesy nasilania syntezy i rozpadu białek oraz ich konsekwencje w organizmie przedstawiono na schematach 9 i 10.

  Schemat 10. Brak równowagi azotowej
  	Dodatni bilans azotowy	Ujemny bilans azotowy
  Powoduje	Zwiększenie syntezy i w konsekwencji zmniejszenie wydalania azotu z organizmu (guzy przysadki mózgowej, strefa siatkowa kory nadnerczy).	Przewaga rozkładu białek w organizmie i w efekcie uwolnienie azotu w większych ilościach w porównaniu do spożycia.
  Mechanizmy	Wzmocnienie produkcji i wydzielania hormonów zapewniających syntezę białek (insulina, somatotropina, hormony androgenne).	Zwiększona produkcja hormonów stymulujących katabolizm białek poprzez aktywację katepein tkankowych (tyroksyna, glukokortykoidy).
  Konsekwencje	Przyspieszenie procesów wzrostu, przedwczesne dojrzewanie.	Dystrofia, w tym przewód żołądkowo-jelitowy, upośledzona odporność.

• Zaburzenia przemian aminokwasów.

  Podczas metabolizmu śródmiąższowego aminokwasy ulegają transaminacji, deaminacji i dekarboksylacji. Transaminacja ma na celu utworzenie nowych aminokwasów poprzez przeniesienie grupy aminowej do ketokwasu. Akceptorem grup aminowych większości aminokwasów jest kwas alfa-ketoglutarowy, który przekształca się w kwas glutaminowy. Ten ostatni może ponownie oddać grupę aminową. Proces ten jest kontrolowany przez aminotransferaz, których koenzymem jest fosforan pirydoksalu, pochodna witaminy B 6 (pirydoksyny). Transaminazy znajdują się w cytoplazmie i mitochondriach. Donorem grup aminowych jest kwas glutaminowy, znajdujący się w cytoplazmie. Z cytoplazmy kwas glutaminowy przedostaje się do mitochondriów.

  Zahamowanie reakcji transaminacji następuje podczas niedotlenienia, niedoboru witaminy B6, w tym tłumienia mikroflory jelitowej przez sulfonamidy i ftivazyd, który częściowo syntetyzuje witaminę B6, a także podczas toksyczno-infekcyjnych zmian w wątrobie.

  W przypadku ciężkiego uszkodzenia komórek z martwicą (zawał, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki) transaminazy z cytoplazmy dostają się do krwi w dużych ilościach. Tak więc, według McMurraya (1980), w ostrym zapaleniu wątroby aktywność transferazy glutaminianowo-alaninowej w surowicy krwi wzrasta 100-krotnie.

  Głównym procesem prowadzącym do zniszczenia aminokwasów (ich degradacji) jest nieaminowanie, podczas którego pod wpływem enzymów aminooksydazy powstaje amoniak i ketokwas, które w cyklu kwasów trikarboksylowych ulegają dalszej przemianie do C02 i H 2 0. Niedotlenienie, hipowitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokują rozkład aminokwasów na tym szlaku, co przyczynia się do ich wzrostu we krwi (aminoacydemia) i wydalania z moczem (aminoacyduria). Zwykle, gdy deaminacja jest zablokowana, niektóre aminokwasy ulegają dekarboksylacji z utworzeniem szeregu biologicznie aktywnych amin - histaminy, serotoniny, kwasu gamma-aminomasłowego, tyraminy, DOPA itp. Dekarboksylację hamuje nadczynność tarczycy i nadmiar glukokortykoidów.

W wyniku deaminacji aminokwasów powstaje amoniak, który działa silnie cytotoksycznie, zwłaszcza na komórki układu nerwowego. Ciało utworzyło serię procesy kompensacyjne, zapewniając wiązanie amoniaku. Wątroba syntetyzuje mocznik z amoniaku, który jest produktem stosunkowo nieszkodliwym. W cytoplazmie komórek amoniak wiąże się z kwasem glutaminowym, tworząc glutaminę. Proces ten nazywa się amidacją. W nerkach amoniak łączy się z jonem wodoru i jest wydalany z moczem w postaci soli amonowych. Proces ten, zwany amoniogenezą, jest także ważnym mechanizmem fizjologicznym mającym na celu utrzymanie równowagi kwasowo-zasadowej.

Zatem w wyniku procesów deaminacji i syntezy w wątrobie powstają takie końcowe produkty metabolizmu azotu, jak amoniak i mocznik. Podczas przemian w cyklu kwasów trikarboksylowych produktów śródmiąższowego metabolizmu białek - acetylokoenzymu-A, alfa-ketoglutaranu, sukcynylokoenzymu-A, fumaranu i szczawiooctanu - powstają ATP, woda i CO2.

Końcowe produkty przemiany azotu są wydalane z organizmu różnymi drogami: mocznik i amoniak – głównie z moczem; woda z moczem, płucami i potem; CO 2 - głównie przez płuca oraz w postaci soli z moczem i potem. Te substancje niebiałkowe zawierające azot stanowią azot resztkowy. Zwykle jego zawartość we krwi wynosi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Głównym zjawiskiem zaburzeń powstawania i wydalania końcowych produktów metabolizmu białek jest wzrost zawartości azotu niebiałkowego we krwi (hiperazotemia). W zależności od pochodzenia hiperazotemia dzieli się na produkcyjną (wątrobową) i retencyjną (nerkową).

Produktywna hiperazotemia jest spowodowana uszkodzeniem wątroby (zapalenie, zatrucie, marskość wątroby, zaburzenia krążenia), hipoproteinemią. W tym przypadku synteza mocznika zostaje zakłócona, a amoniak gromadzi się w organizmie, wywołując efekt cytotoksyczny.

Hiperazotemia retencyjna występuje, gdy nerki są uszkodzone (zapalenie, zaburzenia krążenia, niedotlenienie) lub upośledzony odpływ moczu. Prowadzi to do opóźnienia i wzrostu pozostałości azotu we krwi. Procesowi temu towarzyszy aktywacja alternatywnych dróg uwalniania produktów azotowych (przez skórę, przewód pokarmowy, płuca). W przypadku hiperazotemii retencji wzrost resztkowego azotu następuje głównie z powodu akumulacji mocznika.

Zaburzeniom tworzenia mocznika i uwalnianiu produktów azotowych towarzyszą zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, dysfunkcje narządów i układów organizmu, zwłaszcza system nerwowy. Możliwy jest rozwój śpiączki wątrobowej lub mocznicowej.

Przyczyny hiperazotemii, mechanizmy i zmiany w organizmie przedstawiono na schemacie 11.

Schemat 11. Zaburzenia w tworzeniu i wydalaniu końcowych produktów metabolizmu białek
HIPERAZOTEMIA
	Wątrobowy (produktywny)	Nerki (zatrzymanie)
Powoduje	Uszkodzenie wątroby (zatrucie, marskość wątroby, zaburzenia krążenia), głód białka	Upośledzone tworzenie mocznika w wątrobie
Mechanizmy	Zapalenie nerek, zaburzenia krążenia, zaburzenia odpływu moczu	Niewystarczające wydalanie produktów azotowych z moczem
Zmiany w organizmie	Konsekwencje- Dysfunkcja narządów i układów, zwłaszcza układu nerwowego. Możliwy jest rozwój śpiączki wątrobowej lub mocznicowej. Mechanizmy kompensacyjne- Amidacja w komórkach, amoniogeneza w nerkach, uwalnianie produktów azotowych alternatywnymi drogami (przez skórę, błony śluzowe, przewód pokarmowy)

Źródło: Owsjannikow V.G. Fizjologia patologiczna, typowa procesy patologiczne. Instruktaż. wyd. Uniwersytet w Rostowie, 1987. - 192 s.

Naukowcy odkryli, że zwiększenie produkcji białka biorącego udział w tworzeniu pamięci długotrwałej zapobiega atakom padaczki. W trakcie badań naukowcom udało się znacząco zwiększyć syntezę białek za pomocą inżynierii genetycznej. eEF2 u myszy laboratoryjnych. Dotychczas nie poznano związku działania tego białka z występowaniem padaczki, co daje nadzieję na rozwój nowych możliwości leczenia tej choroby.

Badanie przeprowadzono na Uniwersytecie w Hajfie (Izrael) wspólnie z naukowcami z Uniwersytetu w Mediolanie i kilku innych uniwersytety europejskie. Profesor Coby Rosenblum, główny badacz badania, powiedział: „Zmieniając kod genetyczny, byliśmy w stanie zapobiec rozwojowi padaczki u myszy, które urodziły się z tą chorobą, a także wyleczyć myszy, które już na nią chorowały”.

Padaczka jest chorobą neurologiczną, w przebiegu której dochodzi do nagłej i niekontrolowanej aktywności komórek nerwowych kory mózgowej, powodującej napady padaczkowe o różnej częstotliwości i sile. Leki stosowane obecnie w leczeniu padaczki mogą wyeliminować lub zmniejszyć liczbę ataków choroby tylko u niektórych pacjentów. W niektórych przypadkach uciekają się do małoinwazyjnych operacji neurochirurgicznych, które dają dobre wyniki. Jednakże nie można ich stosować u wszystkich pacjentów.

Co ciekawe, izraelscy naukowcy początkowo planowali przeprowadzić badania mające na celu zbadanie mechanizmów wpływających na kształtowanie się pamięci długotrwałej. Celem naukowców było zbadanie mechanizmów molekularnych, które przyczyniają się do powstawania pamięci długotrwałej i są zlokalizowane w podwzgórzu (obszarze mózgu). Aby to zrobić, skupili się na badaniu białek eEF2, który bierze udział w procesach tworzenia pamięci i powstawania nowych komórek układu nerwowego. Stosując metody inżynierii genetycznej naukowcom udało się osiągnąć zwiększoną produkcję białek, co doprowadziło do zmiany aktywności komórek nerwowych odpowiedzialnych za powstawanie napadów padaczkowych.

Aby sprawdzić, jak produkcja tego białka wpływa na rozwój ataków padaczkowych, myszy podzielono na dwie grupy. Pierwsza grupa miała mutację genową i odpowiednio intensywnie produkowała białko eEF2, a druga grupa kontrolna myszy nie zawierała żadnych zmian genetycznych. Naukowcy wstrzyknęli myszom z obu grup roztwór wywołujący napady padaczkowe. Doprowadziło to do napadów padaczkowych u myszy kontrolnych, ale u myszy z mutacją genetyczną nie wystąpiły objawy padaczki.

Jednak naukowcy nie poprzestali na tym i postanowili przetestować wpływ mutacji na dziedziczną padaczkę. Aby to zrobić, skrzyżowali myszy z mutacją genu eEF2 z myszami, które miały gen odpowiedzialny za rozwój padaczki. Zgodnie z wynikami eksperymentu, u myszy z mutacją białkową nie zaobserwowano ataków padaczki. Przez cały okres badania myszy przechodziły różne teksty, określające funkcje motoryczne, poznawcze i behawioralne. Wszystkie pozostały normalne u myszy, które miały mutację w tym białku.

„Wyniki badania pozwalają nam lepiej zrozumieć procesy pobudzenia i hamowania w podwzgórzu, których zaburzenie wiąże się z różnymi patologiami układu nerwowego” – mówi profesor Rosenblum. „Kontynuujemy badania w tym kierunku, aby lepiej zrozumieć przyczyną rozwoju napadów padaczkowych. Umożliwi nam to w przyszłości opracowanie nowych metod leczenia tej choroby”.

Wróć do numeru

Padaczka w wrodzonych wadach metabolizmu u dzieci/

Autorzy: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Klinika Neurologii Dziecięcej, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy, Heidelberg, Niemcy; Robert SOURTES, stypendium badań neurologicznych, Instytut Zdrowia Dziecka, University College, Londyn, Wielka Brytania

Streszczenie

Chociaż wrodzone zaburzenia metabolizmu są na tyle rzadkie, że można je uznać za przyczynę padaczki, drgawki są częstym objawem zaburzeń metabolicznych. W niektórych z tych zaburzeń padaczka reaguje na specyficzne leczenie dietą lub suplementami. Jednak w większości przypadków takie leczenie jest nieskuteczne i konieczne jest przepisanie konwencjonalnej terapii przeciwpadaczkowej, która również często jest nieskuteczna. Rzadko są to rodzaje napadów charakterystyczne dla określonych zaburzeń metabolicznych i zwykle nie są rejestrowane w zapisie EEG. Aby postawić diagnozę, należy wziąć pod uwagę inne objawy i zespoły, a w niektórych przypadkach dodatkowe metody badań. Przedstawiamy przegląd najważniejszych objawów padaczki spowodowanych wrodzonymi błędami metabolizmu, pamięci, zatruciami i zaburzeniami funkcjonowania układów neuroprzekaźników. Dokonujemy także przeglądu padaczki witaminowrażliwej i szeregu innych zaburzeń metabolicznych, które mogą mieć podobną patogenezę, a także znaczenie ich objawów dla diagnozy i leczenia.

Słowa kluczowe

wrodzone wady metabolizmu, zaburzenia pamięci, neuroprzekaźniki, padaczka witaminowrażliwa, padaczka.

Napady padaczkowe są częstym objawem wielu zaburzeń metabolicznych występujących w okresie noworodkowym i dziecięcym. Czasami napady występują jedynie do czasu przepisania odpowiedniego leczenia lub są konsekwencją ostrego, niewyrównanego zaburzenia metabolicznego, takiego jak hiperamonemia lub hipoglikemia. W innych przypadkach głównym objawem choroby są drgawki, które mogą prowadzić do padaczki lekoopornej, jak w przypadku jednego z zespołów niedoboru kreatyniny i niedoboru metylotransferazy octanu guanidyny (GAMT). W niektórych przypadkach zaburzeń metabolicznych można zapobiec padaczce wczesne spotkanie indywidualnie dostosowane leczenie „metaboliczne”, które w niektórych krajach wprowadzono po badaniach przesiewowych noworodków na fenyloketonurię (PKU) lub niedobór biotynidazy. W przypadku niektórych schorzeń, takich jak kwasica trzewna typu 1 (GA 1), należy przepisać terapię „metaboliczną” w połączeniu z konwencjonalnymi lekami przeciwpadaczkowymi; jednakże w przypadku wielu zaburzeń metabolicznych jedyną metodą eliminacji napadów jest monoterapia lekami przeciwpadaczkowymi.

Padaczkę wynikającą z wrodzonych wad metabolizmu można klasyfikować na różne sposoby. Jeden z prawidłowe opcje to wykorzystanie mechanizmów patogenetycznych do klasyfikacji: ataki mogą być spowodowane brakiem wydatku energetycznego, zatruciem, zaburzeniami pamięci, uszkodzeniem układów neuroprzekaźników z przypadkami pobudzenia lub braku hamowania lub mogą być związane z malformacjami naczyń mózgowych (tab. 1) . Inne klasyfikacje uwzględniają objawy kliniczne, ze szczególnym uwzględnieniem semiotyki napadów, zespołów padaczkowych i ich manifestacji w EEG (tab. 2) lub wieku, w którym rozpoczęła się choroba (tab. 3). Porządkowanie tego typu padaczek oznacza identyfikację tych, które reagują i które nie reagują na takie samo leczenie jak choroby metaboliczne (Tabela 4). W tym przeglądzie skupimy się na patogenezie i jej roli w diagnostyce i leczeniu.

Padaczka spowodowana wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu energetycznego

Zaburzenia mitochondrialne

Zaburzenia mitochondrialne często łączone są z padaczką, choć dokładnych danych na ten temat jest niewiele, publikacji na ten temat jest niewiele. W okresie noworodkowym i dziecięcym padaczkę stwierdza się w 20–60% przypadków wszystkich zaburzeń mitochondrialnych. W ogólnej podgrupie z zespołem Leigha epilepsję wykrywa się u połowy wszystkich pacjentów. Z naszego doświadczenia wynika, że ​​padaczka jest choroba ogólna o wczesnym początku i znacznym opóźnieniu rozwoju psychomotorycznego, co jest rzadsze w łagodniejszych przypadkach choroby i gdzie w MRI dominują białe wtrącenia. Wszystkie ataki manifestują się klinicznie.

Zmniejszona produkcja ATP, głównej substancji biochemicznej znajdującej się poniżej przerwanego łańcucha oddechowego, prawdopodobnie spowoduje niestabilny potencjał błonowy i czujność układu nerwowego, ponieważ około 40% neuronów wymaga Na-K-ATPazy do wytwarzania ATP i utrzymania potencjału błonowego. Jedna z mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA) powoduje padaczkę miokloniczną z przerywanymi falami czerwonymi (MREW), z uszkodzonymi metabolizm wapnia, co prowadzi do zwiększonej konwulsyjnej gotowości. Obecnie dyskutuje się o innym możliwym mechanizmie i wykazano, że mitochondrialny glutaminian pośredniczy we wczesnej encefalopatii mioklonicznej (EME), która może być również spowodowana brakiem równowagi neuroprzekaźników pobudzających. Jedno z pierwszych opisanych zaburzeń mitochondrialnych, MEPLE, jest spowodowane mutacją w mitochondrialnym tRNA lizyny, występującą od drugiej dekady życia lub później jako postępująca padaczka miokloniczna z typowymi zmianami w EEG o wysokiej amplitudzie potencjałów somatosensorycznych i nadwrażliwości na światło. Klinicznie u pacjentów występują mioklonie korowe, a także inne rodzaje napadów. Inne zaburzenie mitochondrialne spowodowane mutacją w mitochondrialnym tRNA dla leucyny, encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami udarowymi (MELIE), również często powoduje drgawki, szczególnie podczas ostrych epizodów podobnych do udaru, gdy napady ogniskowe występują w zaangażowanych obszarach korowych (Rysunek 1)., co prowadzi do ogniskowego epistatusu. Ta wyraźna aktywność padaczkowa jest również odpowiedzialna za rozprzestrzenianie się uszkodzeń obserwowanych w niektórych ostrych epizodach.

Na początku encefalopatii mitochondrialnej w okresie noworodkowym lub w dzieciństwie często występują napady miokloniczne, czasami z rzadkimi izolowanymi objawami klinicznymi (drżenie powiek) i głębokim upośledzeniem umysłowym. Wzorce EEG wahają się od impulsów tłumiących po nieregularne napady wielofalowe podczas mioklonii. Mogą jednak wystąpić inne rodzaje napadów - toniczne, toniczno-kloniczne, częściowe, hipo- i hipermotoryczne lub skurcze dziecięce. Jedno z badań wykazało, że 8% wszystkich dzieci z dziecięcymi skurczami miało zaburzenia mitochondrialne. Obserwowano także epistatus z napadami drgawkowymi lub bez nich. Długotrwała padaczka częściowa, taka jak padaczka ogniskowa, jest powszechna w chorobie Alpersa, a niektóre jej przypadki są spowodowane mutacją w mitochondrialnej polimerazie DNA gamma spowodowaną wyczerpaniem mitochondriów. U dzieci z tym objawem należy podejrzewać chorobę Alpersa i różnicować ją z zapaleniem mózgu Ramussena.

Niedrgawkowe krwawienia z nosa lub rozwój hipoarytmii mogą prowadzić do stopniowo rozwijającej się demencji, którą można pomylić ze stałym i nieuleczalnym postępem choroby podstawowej, ale należy je leczyć.

Zaburzenia metabolizmu kreatyny

Zaburzenia metabolizmu kreatyny obejmują trzy różne defekty: upośledzony transport kreatyny do mózgu na skutek defektu sprzężonego transportera kreatyny oraz upośledzoną syntezę kreatyny na skutek defektów GAMT (metylotransferazy octanu guanidyniowego) i AGAT (transferazy arginino-glicynoamidynowej). Tylko niedobór GAMT jest konsekwentnie powiązany z padaczką oporną na konwencjonalne leczenie (ryc. 2). Suplementacja kreatyną często skutkuje poprawą. Jednakże u niektórych pacjentów ograniczenie toksycznych składników octanu guanidyny poprzez ograniczenie spożycia argininy i suplementację ornityną było w stanie kontrolować padaczkę. Ponadto leczenie zapobiegawcze pozwala zapobiec wystąpieniu objawów neurologicznych. Rodzajów napadów jest wiele, są one zróżnicowane. Noworodki charakteryzują się zespołem Westa z nietypowymi nieobecnościami, astatycznymi i uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, po których następuje ogólne uogólnienie. Takie wyniki mogą być normalne nawet u dorosłych pacjentów, ale u niektórych pacjentów występuje nieprawidłowy sygnał ze zwojów podstawy mózgu. Rozpoznanie niedoboru GAMT może być kwestionowane przez biochemiczne wykrycie zwiększonego wydalania z moczem składników guanidyny; Wszystkie trzy zaburzenia są dopuszczalne, gdy spektroskopia protonowego rezonansu magnetycznego mózgu lub SMPS wykaże brak wolnej kreatyny lub fosforanu kreatyny.

Niedobór GLUT-1

Upośledzony transport glukozy do mózgu przez krew jest spowodowany mutacją w genie dominującym dla transportera glukozy 1 (GLUT-1). Mutacja zwykle pojawia się de novo, chociaż w niektórych rodzinach opisano dziedziczenie autosomalne dominujące. Objawy kliniczne padaczki lekoopornej rozpoczynają się w pierwszym roku życia i uzupełniają je rozwój małogłowia i upośledzenia umysłowego. Często występuje ataksja, występują również zaburzenia ruchu, takie jak dystonia. Objawy mogą rozwijać się szybko, a w badaniu EEG można wykazać zwiększone uogólnione lub miejscowe zmiany padaczkowe, które ustępują po jedzeniu. Obrazowanie mózgu jest w normie. Rozpoznanie to należy podejrzewać w przypadku wykrycia niskiego poziomu glukozy we krwi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом mutacje genowe. Leczenie jest właściwe i obejmuje dietę ketogenną, gdyż ciała ketonowe stanowią alternatywny substrat energetyczny dla mózgu. Różne leki przeciwdrgawkowe, zwłaszcza fenobarbital, chlorowodorek i diazepam, mogą dodatkowo zmniejszać GLUT-1 i nie powinny być stosowane w tej chorobie.

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest częstym i łatwym do wyleczenia zaburzeniem metabolicznym prowadzącym do napadów, dlatego należy ją wykluczyć u wszystkich pacjentów z napadami. Długotrwałe ataki spowodowane hipoglikemią mogą powodować stwardnienie hipokampa, a następnie padaczkę płata ciemieniowego; u noworodków dominuje uszkodzenie płata skroniowego. Hipoglikemia może również powodować pewne choroby metaboliczne, takie jak zaburzenia glukoneogenezy, dlatego konieczne są dalsze badania. Każde dziecko z hipoglikemią powinno zostać zbadane pod kątem poziomu glukozy we krwi, beta-hydroksymaślanu, aminokwasów, acylokarnityny, amonu, insuliny, hormonu wzrostu, kortyzolu, ciał ketonowych w mózgu i kwasów organicznych.

Dysfunkcja układu nerwowego spowodowana upośledzeniem pamięci

Wiele zaburzeń pamięci jest związanych z padaczką i jest trudnych do leczenia. Padaczka jest głównym objawem choroby Ty-Sachsa z miokloniami, atypowymi napadami nieświadomości i napadami ruchowymi.

Sialidoza typu 1 prowadzi do rozwoju postępującej padaczki mioklonicznej, charakterystyczny objaw jest objawem „wiśniowej pestki” siatkówki. W przypadku różnych neuronalnych lipofuscynoz seroidowych (NSL, choroba Battena) w większości przypadków występuje padaczka. W postaciach dziecięcych (NSL-1) napady rozpoczynają się i kończą w pierwszym roku życia i objawiają się napadami mioklonicznymi, atopowymi i toniczno-klonicznymi. EEG wykazuje wczesną głęboką depresję. Rozpoznanie potwierdza szybko postępująca demencja i rozwój zespołu zaburzeń ruchowych niemal natychmiast po wystąpieniu padaczki. MRI z NSL ujawnia zanik kory, móżdżku i istoty białej oraz wtórny sygnał patologiczny z istoty białej (ryc. 3). Elektroretinogramy są bardzo rzadkie, a potencjały wywołane szybko zanikają. Łagodniejsze warianty są podobne do młodzieńczych postaci choroby o późnym początku.

Objawy kliniczne postaci późnodziecięcych (LID-2) występują zwykle w drugim roku życia. Występuje przejściowe spowolnienie funkcji mowy, ale rozwój drgawek skłonił do dalszych badań. Napady mogą być uogólnione, toniczno-kloniczne, atoniczne i miokloniczne; U dzieci może występować obraz kliniczny padaczki miokloniczno-astatycznej. W EEG widoczne są impulsy przy powolnej fotostymulacji (ryc. 4). Wykrywane są potencjały o wysokiej amplitudzie z reakcjami wywołanymi wzrokowo i somatosensorycznie. Ataki są często oporne na leczenie. Wczesnym klinicznym objawem diagnostycznym jest obecność aktywnych mioklonii, które można pomylić z ataksją móżdżkową.

Diagnostyka NSL-1 i NSL-2 opiera się obecnie na oznaczaniu aktywności enzymów, takich jak tioesteraza białka palmiteylowego (PTP-1) lub peptydaza tripeptydylowa (PTP-2) w plamkach krwi lub białych krwinkach lub na podstawie testów mutacji genowych ( NSL-1, NSL-2 oraz w odmianach późnoindyjskich SLN-5, SLN-6, SLN-8). Postać młodzieńcza (NSL-3) również powoduje rozwój padaczki, chociaż nie rozwija się ona natychmiast i nie jest jednym z wczesnych objawów klinicznych.

Efekty toksyczne

Zaburzenie cyklu mocznikowego

Podczas wczesny rozwój hiperamonemia, drgawki często rozwijają się przed zapadnięciem w głęboką śpiączkę, szczególnie u noworodków. Przy dobrej kontroli metabolicznej padaczka jest rzadkim objawem w takich zaburzeniach.

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów

W przypadku nieleczonej fenyloketonurii padaczka rozwija się u około jednej czwartej do połowy wszystkich pacjentów. Zespół Westa z hipsarytmią i drgawkami dziecięcymi jest najczęstszym zespołem u noworodków, który całkowicie ustępuje po przepisaniu leku leczenie objawowe. Chorobie syropu klonowego w okresie noworodkowym mogą towarzyszyć drgawki; EEG ujawnia rytm przypominający grzebień, podobny do rytmu w centralnych obszarach mózgu. W przypadku przepisania odpowiedniej diety padaczka nie rozwija się. W niektórych rzadkich zaburzeniach metabolizmu aminokwasów padaczka może być jednym z głównych objawów.

Zaburzenia metabolizmu kwasów organicznych

Różne kwasice organiczne mogą prowadzić do ataków lub epizodów ostrej dekompensacji. Do najważniejszych zalicza się kwasicę metylomalonową i kwasicę propionową. Przy odpowiednim leczeniu napady są rzadkie i świadczą o trwałym uszkodzeniu mózgu. W przypadku kwasicy glutarowej typu 1 w ostrych przypadkach mogą wystąpić ataki, które jednak ustępują po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia. W przypadku niedoboru dehydrogenazy 2-metylo-3-hydroksymaślanu-CoA, który ostatnio opisano jako wrodzoną chorobę kwasową odpowiedzialną za otyłość ramienno-głowową i zaburzenie metabolizmu izoleucyny, często występuje ciężka padaczka.

Zaburzenia metabolizmu puryn i pirymidyn

W przypadku niedoboru adenylobursztynianu, którego działanie de novo indukuje syntezę puryn, padaczka często rozwija się w pierwszym roku życia lub w okresie noworodkowym. Pacjenci dodatkowo wykazują ciężkie upośledzenie psychomotoryczne i autyzm. Do badania moczu stosuje się zmodyfikowany test Brattona-Marshalla. Nie ma odpowiedniego leczenia tej choroby, dlatego rokowanie w większości przypadków jest niekorzystne. U połowy wszystkich pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej rozwijają się również drgawki.

Zaburzenia układów neuroprzekaźników

Hiperglikemia nieketotyczna

Zazwyczaj to zaburzenie niedostatecznego rozkładu glicyny objawia się we wczesnym okresie noworodkowym letargiem, niedociśnieniem, czkawką (wykrywaną przed urodzeniem), oftalmoplegią i zaburzeniami autonomicznymi. W miarę pogarszania się śpiączki rozwijają się bezdechy i częste ogniskowe drgawki miokloniczne. W ciągu następnych 5 miesięcy (zwykle więcej niż 3) rozwija się ciężka, trudna do leczenia padaczka z napadami mioklonicznymi, w większości przypadków obejmująca skurcze dziecięce lub częściowe napady ruchowe. Udowodniono również rozwój ciężkiego upośledzenia umysłowego i tetraplegii. W pierwszych dniach i tygodniach EEG wykazuje normalną aktywność tła, ale pojawiają się obszary ostrych fal padaczkowych (tzw. wybuchy tłumiące), po których następuje powolna aktywność o wysokiej amplitudzie, a następnie w ciągu 3 miesięcy, jeśli noworodek przeżyje, hipsarytmia. Diagnoza opiera się na wysokie stężenie glicyny we wszystkich płynach ustrojowych i płynie mózgowo-rdzeniowym (> 0,08), co potwierdza zmniejszona aktywność wątrobowego układu rozkładu glicyny. MRI może wykazać normalny wygląd lub agenezję lub hipoplazję ciała modzelowatego. Glicyna jest jednym z głównych inhibitorów neuroprzekaźników w mózgu i rdzeniu kręgowym. Nadmierne zahamowanie struktur mózgu i rdzenia kręgowego powoduje pojawienie się pierwszych objawów w klinice choroby. Jednakże glicyna może być również współantagonistą egzotoksycznego receptora glutaminianu NMDA. W warunkach fizjologicznych koantagonista nie jest całkowicie zlokalizowany na receptorze NMDA, a jego związanie jest warunkiem przejścia jonu przez receptor. Przypuszcza się, że nadmiar glicyny nasyca miejsce wiązania koantagonisty receptora NMDA, powodując nadmierne pobudzenie neurotransmisji i toksyczność postsynaptyczną. Ekscytujący efekt toksyczny nadczynność receptora NMDA jest oczywiście przyczyną epilepsji, a częściowo tetraplegii i upośledzenia umysłowego. Specyficzne leczenie nie jest właściwe, chociaż obniżenie poziomu glicyny za pomocą benzoesanu sodu zapewnia przeżycie. Niektórzy pacjenci zgłaszają się na próby terapeutyczne antagonistów NMDA z pewnymi objawami w EEG i częstymi napadami drgawkowymi. Ciężką padaczkę u pacjentów, którzy przeżyli, leczy się zwykle konwencjonalnymi lekami przeciwpadaczkowymi. Kwas walproinowy nie jest teoretycznie stosowany, ponieważ hamuje układ rozkładu glicyny w wątrobie.

Zaburzenia metabolizmu GABA

Niedobór transaminazy GABA jest patologią dość rzadką, opisaną jedynie u 3 pacjentów. Drgawki obserwuje się od urodzenia. Zwiększa się poziom GABA w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu. Tylko 2 pacjentów dożyło dorosłości. Nie ma jeszcze planu leczenia tej choroby. Niedobór dehydrogenazy semialdehydu bursztynianowego powoduje poważne upośledzenie umysłowe. U prawie połowy pacjentów rozwija się padaczka i inne objawy neurologiczne, głównie ataksja. Objawem biochemicznym jest nagromadzenie 4-hydroksymaślanu w płynach ustrojowych. Lek przeciwpadaczkowy wagabatryna, który nieodwracalnie hamuje transaminazę GABA, jest skuteczny u wielu pacjentów, ale u niektórych może powodować pogorszenie stanu zdrowia.

Wady rozwojowe mózgu

Wśród zaburzeń peroksysomalnych ciężki zespół Zellwegera charakteryzuje się wadami rozwojowymi kory mózgowej. Często występuje polimikrogyria w okolicy czołowej i wieczkowej, sporadycznie stwierdza się także pachygyrię. Charakterystyczne są wrodzone torbiele w zwojach ogonowo-wzgórzowych (ryc. 5). Padaczka w zespole Zellwegera zazwyczaj obejmuje częściowe napady ruchowe, które można leczyć standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi i które wskazują, w którym obszarze mózgu występuje deformacja. Zaburzona O-glikozylacja (zespół Walkera-Warburga, choroba mięśni oka, choroba mózgu, dystrofia mięśniowa Fukuyamy) prowadzi do wad rozwojowych mózgu, w tym lizencefalii (ryc. 6). Pacjenci często mają drgawki oporne na leczenie. EEG wykazuje nieprawidłową aktywność beta.

Padaczka witaminozależna

Padaczka zależna od pirydoksyny i niedobór oksygenazy fosforanowej pirydoksa(aminy).

Zjawisko padaczki pirydoksynozależnej znane jest od 1954 roku, jednak jego podłoże molekularne wymagało wyjaśnienia. Możliwym markerem metabolicznym tej choroby wydawał się być kwas pipekolowy w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, którego zawartość wzrosła przed pirydoksyną i zmniejszyła się w trakcie leczenia, chociaż nadal poniżej normy. Badając genetykę, w niektórych rodzinach zidentyfikowano łańcuch, w tym chromosom 5q-31.

Klasyfikacja padaczki pirydoksynozależnej dzieli się na typową, o wczesnym początku, pojawiającą się w pierwszych dniach życia i atypową, o późnym początku, objawiającą się do 34. roku życia. Jeśli objawy rozwiną się wcześnie, około 20 tygodnia ciąży mogą wystąpić napady prenatalne. Encefalopatia noworodkowa ze zwiększonym lękiem, drażliwością i wrażliwością bodźce zewnętrzne. Mogą mu towarzyszyć uszkodzenia ogólnoustrojowe, takie jak zespół niewydolności oddechowej, nudności, zaburzenia brzuszne i kwasica metaboliczna. Wiele ataków rozpoczyna się w pierwszych dniach życia i nie ustępuje po standardowym leczeniu. Można zaobserwować nieprawidłowości strukturalne mózgu, takie jak hipoplazja tylnej części ciała modzelowatego, hipoplazja lub wodogłowie mózgu oraz inne zaburzenia, takie jak krwotoki lub organiczne zmiany w istocie białej mózgu. Wyraźną (do minut) reakcję stwierdza się w postaci ustania aktywności konwulsyjnej po dożylnym podaniu 100 mg pirydoksyny. Jednak u 20% noworodków z padaczką zależną od pirydoksyny pierwsza dawka pirydoksyny może wywołać depresję: noworodki stają się hipotoniczne i śpią kilka godzin, bezdech i dysfunkcje rozwijają się rzadziej. układu sercowo-naczyniowego i wzór izoelektryczny na EEG. Depresja mózgowa od pierwszej dawki pirydoksyny występuje częściej, gdy noworodkom przepisuje się leki przeciwdrgawkowe.

Przeciwnie, w przypadku padaczki zależnej od pirydoksyny o późnym początku nie rozwija się encefalopatia i strukturalne zaburzenia mózgu. U dzieci powyżej 3. roku życia napady rozwijają się w każdym roku życia. Często rozwijają się w kontekście stanów gorączkowych i mogą przekształcić się w epistan. Zwykle leki przeciwpadaczkowe mają pozytywny wpływ, ale wtedy nadal trudno jest kontrolować te napady. Pirydoksyna w dzienna dawka 100 mg doustnie zapewnia ustanie drgawek na okres 2 dni. W przypadku padaczki zależnej od pirydoksyny o późnym początku nie obserwuje się depresji mózgowej.

Obecnie jedynym potwierdzeniem rozpoznania padaczki zależnej od pirydoksyny jest ustąpienie napadów w przypadku przepisania pirydoksyny. Leczenie trwa całe życie, a dzienna dawka pirydoksyny wynosi 15-500 mg/kg. Trwałym objawem padaczki zależnej od pirydoksyny są trudności w uczeniu się, szczególnie w nauce języków. Przerwanie leczenia na kilka miesięcy lub lat powoduje rozwój poważnych zaburzeń ruchu, trudności w nauce i zaburzeń czucia. Każdemu noworodkowi, u którego występują drgawki, nawet temu, u którego zdiagnozowano asfiksję okołoporodową lub sepsę, należy przepisać pirydoksynę.

Oksydaza fosforanu pirydoksa(aminy) (PPO) katalizuje konwersję fosforanu pirydoksyny do aktywnego kofaktora, fosforanu pirydoksalu. Niedobór PPO powoduje napady u noworodków, podobne do tych, które występują w padaczce z niedoborem pirydoksyny o wczesnym początku, ale nie można ich leczyć pirydoksyną, lecz leczy się fosforanem pirydoksalu w dziennej dawce 10-50 mg/kg. Fosforan pirydoksalu jest kofaktorem różnych enzymów biorących udział w syntezie neuroprzekaźników i rozkładzie treoniny i glicyny. Biochemicznym markerem choroby jest zmniejszenie stężenia kwasu homowanilinowego i octanu 5-hydroksyindolu (produktu rozkładu dopaminy i serotoniny) oraz wzrost stężenia 3-metoksytyrozyny, glicyny i treoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Rokowanie w leczeniu niedoboru PPO jest niejasne. Zakłada się, że w przypadku nieleczenia nastąpi śmierć.

Napady zależne od kwasu foliowego

Ten rzadka choroba, który jest leczony kwasem foliowym. Podstawa molekularna ta patologia nie jest jasna. We wszystkich dotychczasowych przypadkach w płynie mózgowo-rdzeniowym wykryto niezidentyfikowaną substancję. Noworodki z padaczką zależną od kwasu foliowego wymagają dawki próbnej kwas foliowy w przypadku braku efektu pirydoksyny i fosforanu pirydoksalu.

Niedobór syntazy biotynidazy i holokarboksylazy

Biotynidaza jest kofaktorem różnych karboksylaz. W moczu gromadzą się różne metabolity i często rozwija się kwasica mleczanowa. W przypadku niedoboru biotynidazy rozwijają się endogenne zaburzenia metabolizmu biotyny. Padaczka zwykle rozpoczyna się po 3–4 miesiącu życia i często występują skurcze dziecięce, zanik nerwu wzrokowego i utrata słuchu. Kluczem do rozpoznania jest obecność łysienia i zapalenia skóry. Ataki zwykle ustępują po przepisaniu biotyny w dawce 5-20 mg/dzień. W przypadku niedoboru syntazy holokarboksylazy objawy pojawiają się w okresie noworodkowym. Drgawki obserwuje się jedynie u 25–50% pacjentów. Biotyna jest skuteczna w dawkach opisanych powyżej, chociaż u niektórych dzieci mogą być konieczne większe dawki.

Naruszenia mieszane

Niedobór kofaktora molibdenu i oksydazy siarczynowej

Te rzadkie wrodzone zaburzenia metabolizmu występują zwykle w okresie noworodkowym i objawiają się encefalopatią, nieuleczalnymi napadami drgawkowymi (zwykle mioklonicznymi) i przesunięciem soczewki. MRI ujawnia cysty w istocie białej mózgu i ciężką atrofię. Łatwy test przesiewowy to prosty test paskowy siarczynowy wykonywany poprzez zanurzenie go w próbce świeżo zebranego moczu. Fibroblasty wykazują niedobór różnych enzymów. Nie ma jeszcze schematów leczenia tej patologii.

Choroba Menkesa

Dzieci z recesywnym defektem chromosomu X zawsze cierpią na padaczkę, często z opornymi na leczenie napadami dziecięcymi. Rozpoznanie potwierdza wykrycie niskiego poziomu miedzi i ceruloplazminy w surowicy krwi. Zamiar podanie podskórne Histydynian miedzi może spowodować ustanie ataków i zahamowanie rozwoju choroby.

Niedobór biosyntezy seryny

Biosynteza seryny jest zaburzona przez niedobór dwóch enzymów: dehydrogenazy 3-fosforanowo-glicerynianowej i fosfatazy 3-fosfoserynowej. Opisano tylko jeden przypadek tej patologii występujący w starszej grupie wiekowej. Ogólnie rzecz biorąc, jest to dość rzadka choroba. Dzieci z tą patologią rodzą się z małogłowiem. Ataki rozwijają się w pierwszym roku życia, najczęściej zespół Westa. Napady ustępują po doustnej suplementacji seryny. Kluczem do prawidłowej diagnozy jest wykrycie niskiego poziomu seryny w płynie mózgowo-rdzeniowym. MRI ujawnia zanik istoty białej mózgu i demielinizację.

Wrodzone zaburzenia glikozylacji (CDG)

U dzieci z SUD typu 1a (niedobór fosfomannomutazy) padaczka występuje rzadko, czasami tylko w postaci ostrych epizodów przypominających udar. Jest to jednak częsty zespół w SNG typu 1. Opisano pojedyncze przypadki napadów padaczkowych u pacjentów z innymi podtypami SNG typu 1. Obraz kliniczny napadów różni się w zależności od podgrup. Leczenie standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi przeprowadza się w zależności od obrazu klinicznego napadów. Rozpoznanie stawia się na podstawie ogniskowania izoelektrycznego transferyny, które jest częścią badania dzieci z nieokreśloną padaczką i upośledzeniem umysłowym.

Wrodzone zaburzenia pobudliwości mózgu

Koncepcja wrodzonych błędów metabolizmu polega na tym, że nazwa wskazuje na upośledzenie przepływu substancji błony komórkowe. Pobudliwość neuronów kończy się wraz z pojawieniem się potencjału błonowego, który jest utrzymywany przez zależną od energii pompę jonową (transporter Na-K-ATPazy i K/Cl) i modulowany przez przepływ jonów przez kanały białkowe. Są one stale zamykane i otwierane (umożliwiając w ten sposób przepływ jonów przez błonę) w odpowiedzi na działanie ligandów (takich jak neuroprzekaźniki) lub zmiany potencjału błonowego. Genetyczne defekty kanałów jonowych mogą być przyczyną różnych zespołów padaczkowych. Dlatego w niektórych przypadkach, na przykład w wyniku zaburzeń metabolicznych, może rozwinąć się padaczka pierwotna.

Wady genetyczne podjednostki alfa-2 Na-K-ATPazy 1 są jedną z przyczyn rodzinnego porażenia połowiczego migracyjnego u dzieci. W obu przypadkach prawdopodobieństwo wystąpienia padaczki jest wysokie. W jednej rodzinie próbowano dowiedzieć się, czy rodzinne skurcze są chorobą izolowaną, czy też łączą się z porażeniem połowiczym wędrującym. Wady genetyczne transportera 3 K/Cl są jedną z przyczyn zespołu Andermanna (choroba Charlevoxa, czyli agenezja ciała modzelowatego w połączeniu z neuropatią obwodową). Wraz z tą chorobą często rozwija się także padaczka.

Zakłócenie ligandów w bramkowanych kanałach jonowych może również skutkować episyndromem. Wady genetyczne receptorów nerwowych dla nikotynowej acetylocholiny (podjednostki alfa 4 lub beta 2) są jedną z przyczyn autosomalnej dominującej padaczki czołowej. Dziedziczne defekty podjednostki alfa 1 receptora GABA-A są jedną z przyczyn młodzieńczej padaczki mioklonicznej. Mutacje w kodzie genu podjednostki gamma 2 tego receptora powodują uogólnione drgawki gorączkowe z napadami padaczkowymi (GEFS+), ciężką padaczkę miokloniczną noworodków (SMEN) i napady nieświadomości u dzieci.

Inne wrodzone kanałopatie mogą również objawiać się jako episyndromy. Wady kanałów potasowych bramkowanych napięciem są jedną z przyczyn rodzinnych skurczów noworodków. Zaburzenia w kanałach chlorkowych bramkowanych napięciem są jedną z przyczyn młodzieńczych napadów nieświadomości, młodzieńczej padaczki mioklonicznej i padaczki uogólnionej z napadami typu grand-mal. Mutacje w genach kodujących różne podjednostki alfa bramkowanych napięciem kanałów potasowych w mózgu powodują noworodkowe skurcze dziecięce (podjednostka alfa typu II), GEPS+ i TMEN. Ponieważ zaburzenia alleliczne GEPS+ i TMEN– występują w dwóch różnych loci i obie formy padaczki mogą występować u członków tej samej rodziny, uważa się, że TMEN jest najcięższym fenotypem w spektrum padaczki GEPS+.

Wniosek

Wrodzone zaburzenia metabolizmu rzadko występują w przypadku padaczki. Jednakże zespół padaczkowy jest często charakterystyczny dla innych zaburzeń metabolicznych. Którzy pacjenci wymagają badań przesiewowych i przy jakich zaburzeniach metabolicznych? Odpowiedź na to pytanie nie jest oczywiście prosta. Zaburzenia metaboliczne należy podejrzewać, jeśli padaczka jest oporna na standardowe leczenie i występują objawy takie jak upośledzenie umysłowe i zaburzenia ruchu. Czasami wyniki badania pacjenta są charakterystyczne dla konkretnego zaburzenia metabolicznego, na przykład typowy obraz MRI dla zaburzeń mitochondrialnych. Jeśli pierwszy atak nastąpi w wieku dorosłym, spektrum zaburzeń metabolicznych jest węższe niż u dzieci.

Dzieci mają jedno lub drugie metody diagnostyczne używany w zależności od wieku. W okresie noworodkowym każdemu w celach diagnostycznych należy przepisać pirydoksynę lub fosforan pirydoksalu, nawet jeśli napady są spowodowane sepsą lub asfiksją okołoporodową. Jeżeli napady nie reagują na standardowe leki przeciwpadaczkowe, konieczna jest próba podania kwasu foliowego. W przypadku wrodzonej encefalopatii mioklonicznej często zakłada się wrodzoną wadę metabolizmu, chociaż czasami nie można wyjaśnić jej natury. Dodatkowe badania zleca się w przypadku wykrycia pogorszenia w przedposiłkowym zapisie EEG (niedobór GLUT-1), zaburzeń ruchu (niedobór kreatyny), zmian na skórze i włosach (choroba Menkesa i niedobór biotynidazy), objawów dysmorfologicznych (zespół Zellwegera), innych zaburzeń ( choroby mitochondrialne). Pacjentów z padaczką częściową (z wyjątkiem zespołu Ramussena) i padaczką oporną na leki przeciwpadaczkowe należy zbadać pod kątem zaburzeń mitochondrialnych, zwłaszcza utraty mitochondrialnego DNA, co jest częste w chorobie Alpersa. Podstawowe badania metaboliczne powinny obejmować takie badania, jak stężenie glukozy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym, stężenie mleczanów we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, stężenie amonu i aminokwasów oraz stężenie kwasu moczowego.

Rozpoznanie zaburzenia metabolicznego u pacjenta z napadami pozwala na dobranie odpowiedniego leczenia i tym samym poprawę stanu pacjenta. Często, bez względu na wszystko, należy przepisać leki przeciwpadaczkowe. Jeśli nie można przepisać specjalnego leczenia, przepisuje się nieswoiste leki przeciwpadaczkowe; w niektórych rodzajach napadów wskazane jest przepisanie dowolnego leku przeciwpadaczkowego, z wyjątkiem kwasu walproinowego. Nie stosuje się go w przypadku zaburzeń mitochondrialnych, zaburzeń cyklu mocznikowego i przepisuje się go ostrożnie w wielu innych zaburzeniach metabolicznych. Doprecyzowanie diagnozy pozwala nie tylko ustalić taktykę leczenia, ale także pozwala wskazać członkom rodziny pacjenta, co jest najważniejsze w zmianie jego stanu.

Bibliografia

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Encefalopatia glicynowa (hiperglicynemia nieketotyczna): przegląd i aktualizacja // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR zespołu Zellwegera // AJNR, 1997; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologia napadów zależnych od pirydoksyny i napadów reagujących na pirydoksynę w Wielkiej Brytanii // Arch. Dis. Dziecko., 1999; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Napady zależne od pirydoksyny: cechy demograficzne, kliniczne, MRI i psychometryczne oraz wpływ dawki na iloraz inteligencji // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. i in. Łagodne rodzinne napady noworodkowo-niemowlęce: charakterystyka nowej kanałopatii sodowej // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. i in. Wyniki kliniczne i laboratoryjne u bliźniąt z noworodkową encefalopatią padaczkową naśladującą niedobór dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Defekt sygnalizacji wapnia w patogenezie mitochondrialnego DNA dziedziczony niedobór fosforylacji oksydacyjnej // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. i in. Autosomalny dominujący zespół niedoboru glut-1 i padaczka rodzinna // Ann Neurol, 2001; 50: 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. i in. Badania przesiewowe w kierunku niedoboru liazy adenylobursztynianowej: wyniki kliniczne, biochemiczne i molekularne u czterech pacjentów // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. i in. Mutacja porów w nowym genie kanału potasowego podobnego do KQT w rodzinie padaczek idiopatycznych // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. i in. Mutacje de novo SCN1A są główną przyczyną ciężkiej padaczki mioklonicznej u niemowląt // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Mutacje de novo w genie kanału sodowego SCN1A powodują ciężką padaczkę miokloniczną niemowląt // Am J Hum Genet ., 2001; 68: 1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Noworodkowa encefalopatia padaczkowa // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Niedobór biotynidazy: wczesne objawy neurologiczne // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Postęp w zrozumieniu neurobiologii choroby Battena lub neuronalnej lipofuscynozy ceroidowej // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. i in. Gen padaczki zależnej od pirydoksyny mapuje się na chromosomie 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. i in. Mutacja GABRA1 w autosomalnej dominującej postaci młodzieńczej padaczki mioklonicznej // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Częstość występowania encefalomiopatii mitochondrialnych w dzieciństwie: cechy kliniczne oraz nieprawidłowości morfologiczne, biochemiczne i DNA // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. i in. Podjednostka beta 2 receptora nikotynowego jest zmutowana w nocnej padaczce czołowej // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Zespoły niedoboru seryny // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H. C., Mathieu J. i in. Dziedziczna neuropatia ruchowa i czuciowa z agenezją ciała modzelowatego // Ann Neurol., 2003; 54: 9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. i in. Mutacje SCN1A, kodujące neuronalny kanał sodowy, w dwóch rodzinach z GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. i in. Dziecięce zespoły wątrobowo-mózgowe związane z mutacjami w mitochondrialnej polimerazie DNAGA // Mózg, 2005; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Nietypowe objawy napadów zależnych od pirydoksyny: uleczalna przyczyna nieuleczalnej padaczki u niemowląt // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Defekty glikozylacji: nowy mechanizm dystrofii mięśniowej? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Wigabatryna i nowsze metody leczenia niedoboru dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego // Ann Neurol, 2003; 54 (dodatek 6): S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. i in. Charakterystyka kliniczna i biochemiczna wrodzonego zaburzenia glikozylacji typu Ic, pierwszego rozpoznanego defektu siateczki śródplazmatycznej w syntezie N-glikanu // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Długotrwałe stosowanie dużych dawek benzoesanu i dekstrometorfanu w leczeniu hiperglicynemii nieketotycznej // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. i in. Skrócenie podjednostki γ2 receptora GABA(A) w rodzinie chorych na padaczkę uogólnioną z drgawkami gorączkowymi plus // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. i in. Mutacje w CLCN2 kodującym kanał chlorkowy bramkowany napięciem są powiązane z idiopatycznymi padaczkami uogólnionymi // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. Kotransporter K-CI KCC3 jest mutantem w ciężkiej neuropatii obwodowej związanej z agenezją ciała modzelowatego // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Uzależnienie od pirydoksyny: opis przypadku nieuleczalnych drgawek u niemowlęcia kontrolowanego przez pirydoksynę // Pediatria, 1954; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Wolno postępujące rozprzestrzenianie się zmian przypominających udar w MELAS // Neurology, 2003; 61: 1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. i in. Nadpobudliwość neuronalna w epizodach udaropodobnych zespołu MELAS // Neurologia, 2002; 59: 816-24.

35. Pozycja C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. i in. Arginina: Niedobór amidynotransferazy glicynowej: trzeci wrodzony błąd metabolizmu kreatyny u człowieka // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Genetyczne zaburzenia kwasu gamma-aminomasłowego, glicyny i seryny jako przyczyny padaczki // J Child Neurol, 2002; 17 (dodatek 3): 3S84-3S87.

37. Wykład Jaekena J. Komrowera. Wrodzone zaburzenia glikozylacji (CDC): wszystko w tym jest! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Octan dipropylu (walproinian) i metabolizm glicyny // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Niedobór GLUT1: barbiturany nasilają haploinsufficiency in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. Rola mitochondriów w epileptogenezie // Curr. Opinia. Neurol., 2002; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Padaczka reagująca na fosforan pirydoksalu z opornością na pirydoksynę // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Walproinian w hiperglicynemii nieketotycznej // Pediatria, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. i in. Mutacje w genie tioesterazy palmitoilo-białkowej (PPT; CLN1) powodujące młodzieńczą neuronalną lipofuscynozę ceroidową z ziarnistymi złogami osmiofilnymi // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. i in. Upośledzony transport mitochondrialny glutaminianu w autosomalnej recesywnej noworodkowej padaczce mioklonicznej // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Mutacje POLC związane z zespołem Alp-ersa i wyczerpaniem mitochondrialnego DNA // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. i in. Spektrum kliniczne niedoboru dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego // Neurology, 2003; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elewacji inplazma i płyn mózgowo-rdzeniowy dwóch pacjentów z padaczką zależną od pirydoksyny // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. i in. Zespół Leigha: cechy kliniczne oraz nieprawidłowości biochemiczne i DNA // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Skurcze u dzieci ze stwierdzoną i prawdopodobną chorobą mitochondrialną // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Charakterystyka napadów związanych z niedoborem biotynidazy // Neurology, 1993; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. i in. Defekt genu transportera kreatyny sprzężonego z chromosomem X (SLC6A8): nowy zespół niedoboru kreatyny // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. i in. Brak kreatyny w mięśniach i mózgu u osoby dorosłej z niedoborem GAMT // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Poprawa leczenia niedoboru metylotransferazy guanidynooctanowej: redukcja kwasu guanidynooctowego w płynach ustrojowych poprzez ograniczenie argininy i suplementację ornityną // Mol Genet Metab, 2001; 74: 413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. i in. Zespół niedoboru GLUT-1 spowodowany haploinsufficiencją nośnika heksozy w barierze krew-mózg // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes Disease // Epileptic Disord, 2000; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. i in. Nowy gen kanału potasowego, KCNQ2, ulega mutacji w przypadku dziedzicznej padaczki noworodków // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. i in. Ciężka padaczka miokloniczna u niemowląt: rozszerzone spektrum GEFS+? // Padaczka, 2001; 42: 837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Padaczka miokloniczna i postrzępione czerwone włókna (MERRF). 2. Badania elektrofizjologiczne i porównanie z innymi postępującymi padaczkami mioklonicznymi // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. i in. Mutacja zmiany sensu w podjednostce neuronalnego nikotynowego receptora acetylocholiny alfa 4 jest powiązana z autosomalną dominującą nocną padaczką czołową // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Niedobór metylotransferazy kuanidynooctanu: pierwszy wrodzony błąd metabolizmu kreatyny u człowieka // Am J. Hum Genet, 1996; 58: 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. i in. Naprzemienne porażenie połowicze u dzieci czy rodzinna migrena połowicza? Nowatorska mutacja ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. i in. Padaczka w peroksysomach. Choroby // Padaczka, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Unikalny wzór EEC (rytm grzebieniowy) w chorobie syropu klonowego u noworodków // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. Glicyna jest koagonistą kompleksu receptor/kanał NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Napady noworodkowe reagujące na kwas folinowy // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Wrodzone błędy cyklu nukleotydów purynowych: niedobór adenylosukcynazy // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. i in. Genotyp i fenotyp u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. i in. Nowe mutacje w genie pompy Na+, K+-ATPazy ATP1A2 związane z rodzinną migreną połowiczą i łagodnymi rodzinnymi drgawkami dziecięcymi // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. i in. Cechy EEC zespołu niedoboru glut-1 // Padaczka, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. i in. Zmutowana podjednostka γ2 receptora GABA(A) w leczeniu padaczki nieświadomości u dzieci i drgawek gorączkowych // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Zaburzenia mitochondrialne: propozycja konsensusu kryteriów diagnostycznych u niemowląt i dzieci // Neurologia, 2002; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Badanie kliniczne 228 pacjentów z fenyloketonurią w Chinach kontynentalnych // Azja Południowo-Wschodnia J TropMed Public Health, 1999; 30 (Suplement 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. i in. Postępująca neurodegeneracja dziecięca spowodowana niedoborem dehydrogenazy 2-metylo-3-hydroksybutyrylo-CoA: nowy wrodzony błąd metabolizmu kwasów tłuszczowych o rozgałęzionych łańcuchach i izoleucyny // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Postępująca padaczka miokloniczna // Cerebellum, 2004; 3: 156-71.

Białka to związki chemiczne, których działanie prowadzi do powstania normalnych cech Zdrowe ciało. Zaprzestanie syntezy określonego białka lub zmiana jego struktury prowadzi do powstawania objawów patologicznych i rozwoju chorób. Wymieńmy kilka chorób spowodowanych zaburzeniami w strukturze lub intensywności syntezy białek.

1. 
   Klasyczna hemofilia jest spowodowana brakiem w osoczu krwi jednego z białek biorących udział w krzepnięciu krwi; Chorzy ludzie doświadczają zwiększonego krwawienia
2. 
   Anemia sierpowata jest spowodowana zmianą pierwotnej struktury hemoglobiny: u chorych czerwone krwinki mają sierpowaty kształt, liczba czerwonych krwinek zmniejsza się w wyniku przyspieszonego procesu ich niszczenia; hemoglobina wiąże i przenosi mniejsze niż normalnie ilości tlenu.
3. 
   Gigantyzm jest spowodowany zwiększoną ilością hormonu wzrostu; pacjenci są zbyt wysocy.
4. 
   Ślepota barw jest spowodowana brakiem pigmentu czopka siatkówki, który bierze udział w tworzeniu percepcji kolorów; Osoby niewidome na kolory nie potrafią rozróżnić niektórych kolorów.
5. 
   Cukrzyca wiąże się z tzw. niedoborem hormonu insuliny, który może mieć różne przyczyny: zmniejszenie ilości lub zmiana struktury wydzielanej insuliny, zmniejszenie ilości lub zmiana struktury wydzielanej insuliny. receptor insuliny. U chorych tak zwiększona ilość rozwija się poziom glukozy we krwi i towarzyszące mu objawy patologiczne.
6. 
   Złośliwy cholesterolemia jest spowodowany niedoborem błona cytoplazmatyczna normalne komórki białka receptorowego, które rozpoznają białko transportowe przenoszące cząsteczki cholesterolu; w organizmie pacjenta cholesterol potrzebny komórkom nie wnika do wnętrza komórek, ale gromadzi się w dużych ilościach we krwi i osadza się w ścianie naczynia krwionośne, co prowadzi do ich zwężenia i szybki rozwój nadciśnienie tętnicze we wczesnym wieku.

Postępująca kserodermia jest spowodowana zaburzeniem funkcjonowania enzymów, które normalnie odtwarzają obszary DNA uszkodzone przez promienie UV w komórkach skóry; pacjenci nie mogą przebywać w świetle, ponieważ w tych warunkach rozwijają się liczne owrzodzenia skóry i stany zapalne.

8. Mukowiscydoza jest spowodowana zmianą w pierwotnej strukturze białka, które tworzy kanał dla jonów SG w zewnętrznej błonie komórkowej; u pacjentów gromadzi się w drogach oddechowych duża liczbaśluz, który prowadzi do rozwoju chorób układu oddechowego.

2. Proteomika

Miniony wiek XX charakteryzował się pojawieniem się i szybkim rozwojem dyscyplin naukowych, które dzieliły zjawisko biologiczne na jego składowe elementy i starały się wyjaśnić zjawiska życia poprzez opis właściwości cząsteczek, przede wszystkim biopolimerów tworzących organizmy żywe. Naukami tymi były biochemia, biofizyka, biologia molekularna, genetyka molekularna, wirusologia, biologia komórki, chemia bioorganiczna. Obecnie rozwijane są kierunki naukowe, które starają się, w oparciu o właściwości składników, dać całościowy obraz wszystkiego zjawisko biologiczne. Ta nowa, integracyjna strategia zrozumienia życia wymaga ogromnej ilości Dodatkowe informacje. Nauki nowego stulecia - genomika, proteomika i bioinformatyka zaczęły już dostarczać do niej materiału źródłowego.

Genomika to dyscyplina biologiczna zajmująca się badaniem struktury i mechanizmu

Funkcjonowanie genomu w układach żywych. Genom- całość wszystkich genów i regionów międzygenowych dowolnego organizmu. Genomika strukturalna bada strukturę genów i regionów międzygenowych, które odgrywają główną rolę w regulacji aktywności genów. Genomika funkcjonalna bada funkcje genów i funkcje ich produktów białkowych. Przedmiotem genomiki porównawczej są genomy różnych organizmów, których porównanie pozwoli zrozumieć mechanizmy ewolucji organizmów oraz nieznane funkcje genów. Genomika pojawiła się na początku lat 90. XX wieku wraz z projektem poznania genomu ludzkiego. Celem tego projektu było określenie sekwencji wszystkich nukleotydów w genomie człowieka z dokładnością do 0,01%. Do końca 1999 roku w pełni ujawniono strukturę genomu kilkudziesięciu gatunków bakterii, drożdży, glisty, Drosophila i Arabidopsis. W 2003 roku odszyfrowano ludzki genom. Genom człowieka zawiera około 30 tysięcy genów kodujących białka. Tylko 42% z nich ma znaną funkcję molekularną. Okazało się, że tylko 2% wszystkich chorób dziedzicznych jest związanych z defektami genów i chromosomów; 98% chorób wiąże się z rozregulowaniem prawidłowego genu. Geny manifestują swoją aktywność w syntetyzowanych białkach, które pełnią różne funkcje w komórce i organizmie.

W każdej konkretnej komórce, w pewnym momencie, funkcjonuje określony zestaw białek - proteom. Proteomika- nauka badająca całość białek w komórkach w różnych warunkach warunki fizjologiczne i w różnych okresach rozwoju, a także funkcje tych białek. Istnieje zasadnicza różnica między genomiką a proteomiką – genom jest stabilny dla danego gatunku, natomiast proteom jest indywidualny nie tylko dla różnych komórek tego samego organizmu, ale także dla jednej komórki w zależności od jej stanu (podział, spoczynek, różnicowanie, itp.). Mnogość proteomów właściwych organizmom wielokomórkowym sprawia, że ​​ich badanie jest niezwykle trudne. Dokładna liczba białek w organizmie człowieka jest wciąż nieznana. Według niektórych szacunków są to setki tysięcy; Wyizolowano już zaledwie kilka tysięcy białek, a jeszcze mniejszą część zbadano szczegółowo. Identyfikacja i charakterystyka białek jest procesem niezwykle złożonym technicznie, wymagającym połączenia metod analizy biologicznej i komputerowej. Jednak opracowywany w ostatnie lata metody identyfikacji produktów aktywności genów – cząsteczek mRNA i białek – pozwalają mieć nadzieję na szybki postęp w tej dziedzinie. Powstały już metody, które umożliwiają jednoczesną identyfikację setek białek komórkowych i porównanie zestawów białek różne komórki i tkanek w warunkach normalnych i w różnych patologiach. Jedną z takich metod jest użycie chipy biologiczne, pozwalając na jednoczesną detekcję tysięcy obiektów w badanym obiekcie różne substancje: kwasy nukleinowe i białka. Przed medycyną praktyczną otwierają się ogromne możliwości: mając mapę proteomiczną, szczegółowy atlas całego kompleksu białek, lekarze będą wreszcie mieli długo oczekiwaną możliwość leczenia samej choroby, a nie objawów.

Genomika i proteomika operują tak ogromnymi ilościami informacji, jak to się stało nagła potrzeba V bioinformatyka- nauka, która zbiera, sortuje, opisuje, analizuje i przetwarza Nowa informacja o genach i białkach. Za pomocą metody matematyczne i technologii komputerowej naukowcy budują sieci genów, modelują procesy biochemiczne i inne procesy komórkowe. Za 10-15 lat genomika i proteomika osiągną taki poziom, że będzie można je badać metabolom- złożony schemat interakcji wszystkich białek w żywej komórce. Eksperymenty na komórkach i organizmie zostaną zastąpione eksperymentami z modelami komputerowymi. Będzie można tworzyć i stosować indywidualne leki oraz opracowywać indywidualne środki zapobiegawcze. Nowa wiedza będzie miała szczególnie silny wpływ na biologię rozwoju. Możliwe będzie uzyskanie całościowego, a jednocześnie dość szczegółowego obrazu poszczególnych komórek, począwszy od komórki jajowej i plemnika, aż po komórki zróżnicowane. Umożliwi to po raz pierwszy ilościowe monitorowanie interakcji poszczególnych komórek różne etapy embriogeneza, która od zawsze była marzeniem naukowców zajmujących się biologią rozwoju. Otwierają się nowe horyzonty w rozwiązywaniu problemów, takich jak rakotwórczość i starzenie się. Postępy genomiki, proteomiki i bioinformatyki będą miały decydujący wpływ na teorię ewolucji i taksonomię organizmów.
3. Inżynieria białek
Właściwości fizyczne i chemiczne białek naturalnych często nie odpowiadają warunkom, w jakich białka te będą wykorzystywane przez człowieka. Konieczna jest zmiana jego struktury pierwotnej, która zapewni powstanie białka o innej niż dotychczas strukturze przestrzennej i nowych właściwościach fizykochemicznych, pozwalających mu realizować swoje nieodłączne właściwości w innych warunkach. naturalne białko Funkcje. Projektuje białka inżynieria białek. Aby otrzymać zmodyfikowane białko, stosuje się metody chemia kombinatoryczna i wdrożyć Mutageneza ukierunkowana- wprowadzenie określonych zmian w sekwencjach kodujących DNA, prowadzących do pewnych zmian w sekwencjach aminokwasów. Aby skutecznie zaprojektować białko o pożądanych właściwościach, należy znać wzorce powstawania struktury przestrzennej białka, od których zależą jego właściwości. właściwości fizykochemiczne i funkcje, to znaczy trzeba wiedzieć, jak pierwotna struktura białka, każda z jego reszt aminokwasowych wpływa na właściwości i funkcje białka. Niestety, w przypadku większości białek trzeciorzędowa struktura jest nieznana, nie zawsze wiadomo, który aminokwas lub sekwencję aminokwasów należy zmienić, aby otrzymać białko o pożądanych właściwościach. Już teraz naukowcy wykorzystując analizę komputerową są w stanie przewidzieć właściwości wielu białek na podstawie sekwencji ich reszt aminokwasowych. Taka analiza znacznie uprości procedurę tworzenia pożądanych białek. Tymczasem, aby otrzymać zmodyfikowane białko o pożądanych właściwościach, postępują głównie inną drogą: pozyskują kilka zmutowanych genów i znajdują ten, który produkt białkowy jeden z nich, który ma pożądane właściwości.

Do mutagenezy ukierunkowanej stosuje się różne podejścia eksperymentalne. Po otrzymaniu zmodyfikowanego genu jest on wstawiany do konstruktu genetycznego i wprowadzany do komórek prokariotycznych lub eukariotycznych, które syntetyzują białko kodowane przez ten konstrukt genetyczny. Potencjał inżynierii białek są następujące.

1. 
   Zmieniając siłę wiązania przekształcanej substancji – substratu – z enzymem, można zwiększyć ogólną wydajność katalityczną reakcji enzymatycznej.
2. 
   Zwiększając stabilność białka w szerokim zakresie temperatur i kwasowości, można je stosować w warunkach, w których oryginalne białko ulega denaturacji i traci swoją aktywność.
3. 
   Tworząc białka mogące funkcjonować w bezwodnych rozpuszczalnikach, możliwe jest prowadzenie reakcji katalitycznych w warunkach niefizjologicznych.

4. Zmieniając centrum katalityczne enzymu, można zwiększyć jego specyficzność i zmniejszyć liczbę niepożądanych reakcji ubocznych

5. Zwiększając odporność białka na enzymy rozkładające je, można uprościć procedurę jego oczyszczania.

b. Zmieniając białko tak, aby mogło funkcjonować bez swojego zwykłego składnika nieaminokwasowego (witaminy, atomu metalu itp.), można je wykorzystać w niektórych ciągłych procesach technologicznych.

7. Zmieniając strukturę odcinków regulacyjnych enzymu, można zmniejszyć stopień jego hamowania przez produkt reakcji enzymatycznej w zależności od rodzaju ujemnego sprzężenia zwrotnego, a tym samym zwiększyć wydajność produktu.

8. Możliwe jest stworzenie białka hybrydowego, które będzie pełniło funkcje dwóch lub więcej białek. 9. Możliwe jest stworzenie białka hybrydowego, którego jeden z odcinków ułatwia uwolnienie białka hybrydowego z hodowanej komórki lub jego ekstrakcję z mieszaniny.

Poznajmy kilku osiągnięcia inżynierii genetycznej białek.

1. Zastępując kilka reszt aminokwasowych lizozymu bakteriofaga T4 cysteiną otrzymano enzym z dużą liczbą wiązań dwusiarczkowych, dzięki czemu enzym ten zachował swoją aktywność w wyższej temperaturze.

2. Zastąpienie reszty cysteiny resztą seryny w cząsteczce ludzkiego β-interferonu, syntetyzowanego przez Escherichia coli, zapobiegło tworzeniu się kompleksów międzycząsteczkowych, co zmniejszyło działanie przeciwwirusowe tego leku około 10-krotnie.

3. Zastąpienie reszty treoniny w pozycji 51 resztą proliny w cząsteczce enzymu syntetazy tyrozylo-tRNA zwiększyło aktywność katalityczną tego enzymu dziesięciokrotnie: zaczął on szybko przyłączać tyrozynę do tRNA, które przenosi ten aminokwas do rybosomu podczas tłumaczenia.

4.Subtylizyny to enzymy bogate w serynę, które rozkładają białka. Są wydzielane przez wiele bakterii i są powszechnie wykorzystywane przez ludzi do biodegradacji. Mocno wiążą atomy wapnia, zwiększając ich stabilność. Jednakże w procesach przemysłowych występują związki chemiczne wiążące wapń, po czym subtylizyny tracą swoją aktywność. Zmieniając gen, naukowcy usunęli z enzymu aminokwasy biorące udział w wiązaniu wapnia i zastąpili jeden aminokwas innym, aby zwiększyć stabilność subtylizyny. Zmodyfikowany enzym okazał się stabilny i funkcjonalnie aktywny w warunkach zbliżonych do przemysłowych.

5. Wykazano, że możliwe jest stworzenie enzymu działającego na wzór enzymu restrykcyjnego, rozcinającego DNA w ściśle określonych miejscach. Naukowcy stworzyli białko hybrydowe, którego jeden fragment został rozpoznany pewna sekwencja reszty nukleotydowe w cząsteczce DNA, a drugie rozszczepiają DNA w tym regionie.

6. Tkankowy aktywator plazminogenu – enzym stosowany w klinice do rozpuszczania skrzepów krwi. Niestety jest szybko eliminowany z układu krążenia i należy go podawać wielokrotnie lub w dużych dawkach, co prowadzi do skutków ubocznych. Wprowadzając trzy ukierunkowane mutacje do genu tego enzymu, otrzymaliśmy enzym długowieczny, o zwiększonym powinowactwie do zdegradowanej fibryny i o tej samej aktywności fibrynolitycznej co enzym oryginalny.

7. Naukowcy zastępując jeden aminokwas w cząsteczce insuliny zapewnili, że przy podskórnym podawaniu tego hormonu pacjentom chorym na cukrzycę zmiana stężenia tego hormonu we krwi będzie zbliżona do fizjologicznej występującej po jedzeniu.

8. Istnieją trzy klasy interferonów, które mają działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe, ale wykazują różną swoistość. Kuszące było stworzenie interferonu hybrydowego, który miałby właściwości trzech typów interferonów. Stworzono geny hybrydowe, które obejmowały fragmenty kilku typów genów naturalnego interferonu. Część z tych genów, zintegrowana z komórkami bakteryjnymi, zapewniła syntezę interferonów hybrydowych o większej aktywności przeciwnowotworowej niż cząsteczki macierzyste.

9. Naturalny ludzki hormon wzrostu wiąże się nie tylko z receptorem tego hormonu, ale także z receptorem innego hormonu – prolaktyny. Aby uniknąć niepożądanych skutki uboczne W procesie leczenia naukowcy postanowili wyeliminować możliwość przyłączania się hormonu wzrostu do receptora prolaktyny. Osiągnęli to poprzez zastąpienie niektórych aminokwasów w podstawowej strukturze hormonu wzrostu za pomocą inżynierii genetycznej.

10. Podczas opracowywania leków przeciwko zakażeniu wirusem HIV naukowcy uzyskali białko hybrydowe, którego jeden fragment zapewniał specyficzne wiązanie tego białka jedynie z limfocytami dotkniętymi wirusem, inny fragment zapewniał przenikanie białka hybrydowego do zaatakowanej komórki, a drugi inny fragment zakłócił syntezę białek w dotkniętej komórce, co doprowadziło do jej śmierci.

Tym samym jesteśmy przekonani, że zmieniając określone części cząsteczki białka, możliwe jest nadanie nowych właściwości istniejącym białkom i stworzenie unikalnych enzymów.

Najważniejsze są białka cel na leki. Obecnie znanych jest około 500 celów działania leków. W nadchodzących latach ich liczba wzrośnie do 10 000, co umożliwi tworzenie nowych, wydajniejszych i bezpieczne leki. Ostatnio opracowano zasadniczo nowe podejście do odkrywania leków: za cele uważa się nie pojedyncze białka, ale ich kompleksy, interakcje białko-białko i zwijanie białek.