Προσθήκη στα αγαπημένα
Σπίτι Υπερηχογράφημα άκρων

Ασθένειες που προκαλούνται από διαταραχή της σύνθεσης λειτουργικών πρωτεϊνών. Χυμικές αλλαγές στην επιληψία

Είναι γνωστό ότι οι πρωτεΐνες υφίστανται υδρόλυση υπό την επίδραση ενδο- και εξωπεπτιδασών που σχηματίζονται στο στομάχι, το πάγκρεας και τα έντερα. Οι ενδοπεπτιδάσες (πεψίνη, θρυψίνη και χυμοθρυψίνη) προκαλούν τη διάσπαση της πρωτεΐνης στο μεσαίο τμήμα της σε αλβουμίνη και πεπτόνες. Οι εξωπεπτιδάσες (καρβοπεπτιδάση, αμινοπεπτιδάση και διπεπτιδάση), που σχηματίζονται στο πάγκρεας και το λεπτό έντερο, διασφαλίζουν τη διάσπαση των τερματικών τμημάτων των πρωτεϊνικών μορίων και των προϊόντων διάσπασής τους σε αμινοξέα, η απορρόφηση των οποίων γίνεται στο λεπτό έντερο με τη συμμετοχή του ATP.

Οι διαταραχές της υδρόλυσης πρωτεΐνης μπορεί να προκληθούν από πολλούς λόγους: φλεγμονή, όγκοι στομάχου, εντέρων, πάγκρεας. εκτομή του στομάχου και των εντέρων. γενικές διεργασίες όπως πυρετός, υπερθέρμανση, υποθερμία. με αυξημένη περισταλτικότητα λόγω διαταραχών της νευροενδοκρινικής ρύθμισης. Όλοι οι παραπάνω λόγοι οδηγούν σε ανεπάρκεια υδρολυτικών ενζύμων ή επιτάχυνση της περισταλτικής όταν οι πεπτιδάσες δεν έχουν χρόνο να εξασφαλίσουν τη διάσπαση των πρωτεϊνών.

Οι άπεπτες πρωτεΐνες εισέρχονται στο παχύ έντερο, όπου, υπό την επίδραση της μικροχλωρίδας, αρχίζουν οι διεργασίες σήψης, που οδηγούν στο σχηματισμό ενεργών αμινών (καδαβερίνη, τυραμίνη, πουτρεσκίνη, ισταμίνη) και αρωματικών ενώσεων όπως ινδόλη, σκατόλη, φαινόλη, κρεσόλη. Αυτά τα τοξικες ουσιεςεξουδετερώνονται στο ήπαρ με συνδυασμό με θειικό οξύ. Σε συνθήκες απότομης αύξησης των διεργασιών αποσύνθεσης, είναι δυνατή η δηλητηρίαση του σώματος.

Οι διαταραχές απορρόφησης προκαλούνται όχι μόνο από διαταραχές διάσπασης, αλλά και από ανεπάρκεια ATP που σχετίζεται με την αναστολή της σύζευξης της αναπνοής και την οξειδωτική φωσφορυλίωση και τον αποκλεισμό αυτής της διαδικασίας στο τοίχωμα του λεπτού εντέρου κατά την υποξία, τη δηλητηρίαση με χλωριδίνη, μονοιωδοοξικό.

Η εξασθενημένη διάσπαση και απορρόφηση πρωτεϊνών, καθώς και η ανεπαρκής πρόσληψη πρωτεϊνών στο σώμα, οδηγούν σε λιμοκτονία πρωτεϊνών, διαταραχή της πρωτεϊνοσύνθεσης, αναιμία, υποπρωτεϊναιμία, τάση για οίδημα και ανοσολογική ανεπάρκεια. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του συστήματος φλοιού υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-θυρεοειδούς, αυξάνεται ο σχηματισμός γλυκοκορτικοειδών και θυροξίνης, τα οποία διεγείρουν τη διάσπαση πρωτεασών ιστών και πρωτεϊνών στους μύες, στο γαστρεντερικό σωλήνα και στο λεμφικό σύστημα. Σε αυτή την περίπτωση, τα αμινοξέα μπορούν να χρησιμεύσουν ως ενεργειακό υπόστρωμα και, επιπλέον, αποβάλλονται εντατικά από το σώμα, διασφαλίζοντας το σχηματισμό αρνητικού ισοζυγίου αζώτου. Η κινητοποίηση πρωτεϊνών είναι μία από τις αιτίες της δυστροφίας, συμπεριλαμβανομένων των μυών, των λεμφαδένων και του γαστρεντερικού σωλήνα, η οποία επιδεινώνει τη διαταραχή της διάσπασης και της απορρόφησης των πρωτεϊνών.

Κατά την απορρόφηση της αδιάσπαστης πρωτεΐνης, είναι δυνατή η αλλεργία του σώματος. Έτσι, η τεχνητή σίτιση των παιδιών συχνά οδηγεί σε αλλεργία του οργανισμού σε σχέση με την πρωτεΐνη αγελαδινό γάλακαι άλλα προϊόντα πρωτεΐνης. Οι αιτίες, οι μηχανισμοί και οι συνέπειες των διαταραχών της διάσπασης και της απορρόφησης των πρωτεϊνών παρουσιάζονται στο Σχήμα 8.

Σχήμα 8. Διαταραχές υδρόλυσης και απορρόφησης πρωτεϊνών
Διαταραχές υδρόλυσης Διαταραχές απορρόφησης
Αιτίες Φλεγμονή, όγκοι, εκτομή του στομάχου και των εντέρων, αυξημένη περισταλτικότητα (νευρικές επιδράσεις, μειωμένη οξύτητα του στομάχου, κατάποση τροφής κακής ποιότητας)
Μηχανισμοί Ανεπάρκεια ενδοπεπτιδασών (πεψίνη, θρυψίνη, χυμοθρυψίνη) και εξωπεπτιδασών (καρβο-, αμινο- και διπεπτιδάσες) Ανεπάρκεια ATP (η απορρόφηση των αμινοξέων είναι μια ενεργή διαδικασία και εμφανίζεται με τη συμμετοχή του ATP)
Συνέπειες Πρωτεϊνική πείνα -> υποπρωτεϊναιμία, οίδημα, αναιμία; μειωμένη ανοσία -> ευαισθησία σε μολυσματικές διεργασίες. διάρροια, διαταραχή της μεταφοράς ορμονών.

Ενεργοποίηση του καταβολισμού πρωτεϊνών -> ατροφία των μυών, των λεμφαδένων, του γαστρεντερικού σωλήνα με επακόλουθη επιδείνωση των διαταραχών στις διαδικασίες υδρόλυσης και απορρόφησης όχι μόνο πρωτεϊνών, βιταμινών, αλλά και άλλων ουσιών. αρνητικό ισοζύγιο αζώτου.

Απορρόφηση αδιάσπαστης πρωτεΐνης -> αλλεργία του οργανισμού.

Όταν οι άπεπτες πρωτεΐνες εισέρχονται στο παχύ έντερο, οι διεργασίες βακτηριακής διάσπασης (σήψη) αυξάνονται με το σχηματισμό αμινών (ισταμίνη, τυραμίνη, καδαβερίνη, πουτρεσκίνη) και αρωματικών τοξικών ενώσεων (ινδόλη, φαινόλη, κρεσόλη, σκατόλη).

Αυτός ο τύπος παθολογικών διεργασιών περιλαμβάνει ανεπάρκεια σύνθεσης, αυξημένη διάσπαση πρωτεϊνών και διαταραχές στη μετατροπή των αμινοξέων στο σώμα.

  • Διαταραχή της πρωτεϊνοσύνθεσης.

    Η βιοσύνθεση πρωτεϊνών λαμβάνει χώρα στα ριβοσώματα. Με τη συμμετοχή του RNA μεταφοράς και του ATP, σχηματίζεται ένα πρωτογενές πολυπεπτίδιο στα ριβοσώματα, στο οποίο η αλληλουχία των αμινοξέων προσδιορίζεται από το DNA. Η σύνθεση λευκωματίνης, ινωδογόνου, προθρομβίνης, άλφα και βήτα σφαιρινών λαμβάνει χώρα στο ήπαρ. Οι γ-σφαιρίνες σχηματίζονται στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Διαταραχές της πρωτεϊνοσύνθεσης παρατηρούνται κατά την ασιτία πρωτεϊνών (ως αποτέλεσμα ασιτίας ή μειωμένης διάσπασης και απορρόφησης), με ηπατική βλάβη (κυκλοφορικές διαταραχές, υποξία, κίρρωση, τοξικές-μολυσματικές αλλοιώσεις, ανεπάρκεια αναβολικών ορμονών). Ένας σημαντικός λόγος είναι η κληρονομική βλάβη στο Β-ανοσοποιητικό σύστημα, κατά την οποία παρεμποδίζεται ο σχηματισμός γ-σφαιρινών στα αγόρια (κληρονομική αγαμμασφαιριναιμία).

    Η ανεπάρκεια της πρωτεϊνικής σύνθεσης οδηγεί σε υποπρωτεϊναιμία, μειωμένη ανοσία, εκφυλιστικές διεργασίες στα κύτταρα και πιθανή επιβράδυνση της πήξης του αίματος λόγω μείωσης του ινωδογόνου και της προθρομβίνης.

    Η αύξηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης προκαλείται από την υπερβολική παραγωγή ινσουλίνης, ανδρογόνων και σωματοτροπίνης. Έτσι, με έναν όγκο της υπόφυσης που περιλαμβάνει ηωσινόφιλα κύτταρα, σχηματίζεται περίσσεια σωματοτροπίνης, η οποία οδηγεί σε ενεργοποίηση της πρωτεϊνοσύνθεσης και αυξημένες διαδικασίες ανάπτυξης. Εάν εμφανίζεται υπερβολικός σχηματισμός σωματοτροπίνης σε έναν οργανισμό με ατελή ανάπτυξη, τότε αυξάνεται η ανάπτυξη του σώματος και των οργάνων, εκδηλώνοντας τη μορφή γιγαντισμού και μακροσωμίας. Εάν παρατηρηθεί αυξημένη έκκριση σωματοτροπίνης σε ενήλικες, τότε η αύξηση της πρωτεϊνοσύνθεσης οδηγεί στην ανάπτυξη προεξέχοντα τμημάτων του σώματος (χέρια, πόδια, μύτη, αυτιά, προεξοχές φρυδιών, κάτω γνάθο κ.λπ.). Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται ακρομεγαλία (από το ελληνικό acros - tip, megalos - large). Με έναν όγκο της δικτυωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων, ένα συγγενές ελάττωμα στο σχηματισμό υδροκορτιζόνης, καθώς και έναν όγκο των όρχεων, ενισχύεται ο σχηματισμός ανδρογόνων και ενεργοποιείται η πρωτεϊνική σύνθεση, η οποία εκδηλώνεται με αύξηση των μυών τον όγκο και τον πρώιμο σχηματισμό δευτερευόντων σεξουαλικών χαρακτηριστικών. Η αυξημένη πρωτεϊνική σύνθεση είναι η αιτία του θετικού ισοζυγίου αζώτου.

    Αύξηση της σύνθεσης ανοσοσφαιρινών εμφανίζεται κατά τη διάρκεια αλλεργικών και αυτοαλλεργικών διεργασιών.

    Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι δυνατό να παραμορφωθεί η πρωτεϊνοσύνθεση και να σχηματιστούν πρωτεΐνες που κανονικά δεν βρίσκονται στο αίμα. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται παραπρωτεϊναιμία. Παραπρωτεϊναιμία παρατηρείται στο μυέλωμα, τη νόσο Waldenström και ορισμένες γαμμαπάθειες.

    Με ρευματισμούς, σοβαρές φλεγμονώδεις διεργασίες, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ηπατίτιδα, συντίθεται μια νέα, η λεγόμενη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Δεν είναι ανοσοσφαιρίνη, αν και η εμφάνισή της οφείλεται στην αντίδραση του οργανισμού στα προϊόντα της κυτταρικής βλάβης.

  • Αυξημένη διάσπαση πρωτεϊνών.

    Με την πρωτεϊνική ασιτία, ενεργοποιείται μια μεμονωμένη αύξηση του σχηματισμού θυροξίνης και γλυκοκορτικοειδών (υπερθυρεοειδισμός, σύνδρομο και νόσος Cushing), καθεψίνες ιστών και διάσπαση πρωτεϊνών, κυρίως στα κύτταρα των γραμμωτών μυών, στους λεμφαδένες και στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα αμινοξέα που προκύπτουν απεκκρίνονται σε περίσσεια στα ούρα, γεγονός που συμβάλλει στο σχηματισμό αρνητικού ισοζυγίου αζώτου. Η υπερβολική παραγωγή θυροξίνης και γλυκοκορτικοειδών εκδηλώνεται επίσης με μειωμένη ανοσία και αυξημένη ευαισθησία σε μολυσματικές διεργασίες, δυστροφία διαφόρων οργάνων (γραμμωτοί μύες, καρδιά, λεμφαδένες, γαστρεντερική οδός).

    Οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι σε τρεις εβδομάδες στο σώμα ενός ενήλικα, οι πρωτεΐνες ανανεώνονται κατά το ήμισυ μέσω της χρήσης αμινοξέων που λαμβάνονται από τα τρόφιμα και μέσω της διάσπασης και της επανασύνθεσης. Σύμφωνα με τον McMurray (1980), σε ισορροπία αζώτου, συντίθενται 500 g πρωτεϊνών καθημερινά, δηλαδή 5 φορές περισσότερες από αυτές που προέρχονται από τα τρόφιμα. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω της επαναχρησιμοποίησης αμινοξέων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που σχηματίζονται κατά τη διάσπαση των πρωτεϊνών στο σώμα.

    Οι διαδικασίες ενίσχυσης της πρωτεϊνικής σύνθεσης και διάσπασης και οι συνέπειές τους στον οργανισμό παρουσιάζονται στα σχήματα 9 και 10.

    Σχήμα 10. Ανισορροπία αζώτου
    Θετικό ισοζύγιο αζώτου Αρνητικό ισοζύγιο αζώτου
    Αιτίες Αύξηση της σύνθεσης και, κατά συνέπεια, μείωση της απέκκρισης αζώτου από το σώμα (όγκοι της υπόφυσης, δικτυωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων). Η κυριαρχία της διάσπασης των πρωτεϊνών στον οργανισμό και, ως εκ τούτου, η απελευθέρωση αζώτου σε μεγαλύτερες ποσότητες σε σχέση με την πρόσληψη.
    Μηχανισμοί Ενίσχυση της παραγωγής και έκκρισης ορμονών που παρέχουν πρωτεϊνοσύνθεση (ινσουλίνη, σωματοτροπίνη, ανδρογόνες ορμόνες). Αυξημένη παραγωγή ορμονών που διεγείρουν τον καταβολισμό των πρωτεϊνών ενεργοποιώντας τις ιστικές καθεπείνες (θυροξίνη, γλυκοκορτικοειδή).
    Συνέπειες Επιτάχυνση των διαδικασιών ανάπτυξης, πρόωρη εφηβεία. Δυστροφία, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής οδού, εξασθενημένη ανοσία.
  • Διαταραχές στη μετατροπή των αμινοξέων.

    Κατά τη διάρκεια του διάμεσου μεταβολισμού, τα αμινοξέα υφίστανται τρανσαμίνωση, απαμίνωση και αποκαρβοξυλίωση. Η τρανσαμίνωση στοχεύει στο σχηματισμό νέων αμινοξέων με τη μεταφορά μιας αμινομάδας σε ένα κετοξύ. Ο δέκτης των αμινομάδων των περισσότερων αμινοξέων είναι το άλφα-κετογλουταρικό οξύ, το οποίο μετατρέπεται σε γλουταμινικό οξύ. Οι τελευταίοι μπορούν και πάλι να δωρίσουν μια αμινομάδα. Αυτή η διαδικασία ελέγχεται από τρανσαμινάσες, το συνένζυμο της οποίας είναι η φωσφορική πυριδοξάλη, ένα παράγωγο της βιταμίνης Β 6 (πυριδοξίνη). Οι τρανσαμινάσες βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα και στα μιτοχόνδρια. Ο δότης των αμινομάδων είναι το γλουταμικό οξύ, που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα. Από το κυτταρόπλασμα, το γλουταμινικό οξύ εισέρχεται στα μιτοχόνδρια.

    Η αναστολή των αντιδράσεων τρανσαμινοποίησης συμβαίνει κατά την υποξία, την ανεπάρκεια βιταμίνης Β6, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής της εντερικής μικροχλωρίδας από σουλφοναμίδες και φτιβαζίδη, η οποία συνθέτει εν μέρει τη βιταμίνη Β6, καθώς και κατά τη διάρκεια τοξικών-μολυσματικών βλαβών του ήπατος.

    Σε περίπτωση σοβαρής κυτταρικής βλάβης με νέκρωση (έμφραγμα, ηπατίτιδα, παγκρεατίτιδα), οι τρανσαμινάσες από το κυτταρόπλασμα εισέρχονται στο αίμα σε μεγάλες ποσότητες. Έτσι, στην οξεία ηπατίτιδα, σύμφωνα με τον McMurray (1980), η δραστηριότητα της τρανσφεράσης γλουταμικού-αλλανίνης στον ορό του αίματος αυξάνεται 100 φορές.

    Η κύρια διαδικασία που οδηγεί στην καταστροφή των αμινοξέων (αποδόμησή τους) είναι η μη-αμίνωση, κατά την οποία, υπό την επίδραση των ενζύμων αμινοοξειδάσης, σχηματίζεται αμμωνία και κετοξύ, τα οποία υφίστανται περαιτέρω μετατροπή στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος σε C02 και H 2 0. Η υποξία, η υποβιταμίνωση C, PP, B 2 , B 6 μπλοκάρει τη διάσπαση των αμινοξέων κατά μήκος αυτής της οδού, η οποία συμβάλλει στην αύξηση τους στο αίμα (αμινοοξειδαιμία) και στην απέκκριση στα ούρα (αμινοοξινουρία). Συνήθως, όταν μπλοκάρεται η απαμίνωση, ορισμένα αμινοξέα υφίστανται αποκαρβοξυλίωση με το σχηματισμό ενός αριθμού βιολογικά ενεργών αμινών - ισταμίνη, σεροτονίνη, γάμα-αμινο-βουτυρικό οξύ, τυραμίνη, DOPA, κ.λπ. Η αποκαρβοξυλίωση αναστέλλεται από τον υπερθυρεοειδισμό και την περίσσεια γλυκοκορτικοειδών.

Ως αποτέλεσμα της απαμίνωσης των αμινοξέων, σχηματίζεται αμμωνία, η οποία έχει ισχυρή κυτταροτοξική δράση, ειδικά για τα κύτταρα του νευρικού συστήματος. Το σώμα έχει σχηματίσει μια σειρά αντισταθμιστικές διαδικασίες, εξασφαλίζοντας τη δέσμευση της αμμωνίας. Το συκώτι συνθέτει ουρία από αμμωνία, η οποία είναι ένα σχετικά αβλαβές προϊόν. Στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η αμμωνία συνδέεται με το γλουταμινικό οξύ για να σχηματίσει γλουταμίνη. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται αμίδωση. Στα νεφρά, η αμμωνία συνδυάζεται με ένα ιόν υδρογόνου και απεκκρίνεται στα ούρα με τη μορφή αλάτων αμμωνίου. Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται αμμωνιογένεση, είναι επίσης ένας σημαντικός φυσιολογικός μηχανισμός που στοχεύει στη διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας.

Έτσι, ως αποτέλεσμα της απαμίνωσης και των συνθετικών διεργασιών στο ήπαρ, σχηματίζονται τελικά προϊόντα του μεταβολισμού του αζώτου όπως η αμμωνία και η ουρία. Κατά τη διάρκεια του μετασχηματισμού στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος των προϊόντων του μεταβολισμού των διάμεσων πρωτεϊνών - σχηματίζεται το συνένζυμο ακετυλίου-Α, το άλφα-κετογλουταρικό, το συνένζυμο ηλεκτρυλίου-Α, το φουμαρικό και το οξαλοξικό - ATP, νερό και CO 2.

Τα τελικά προϊόντα του μεταβολισμού του αζώτου απεκκρίνονται από το σώμα με διάφορους τρόπους: ουρία και αμμωνία - κυρίως με ούρα. νερό μέσω των ούρων, μέσω των πνευμόνων και με την εφίδρωση. CO 2 - κυρίως μέσω των πνευμόνων και με τη μορφή αλάτων στα ούρα και τον ιδρώτα. Αυτές οι μη πρωτεϊνικές ουσίες που περιέχουν άζωτο αποτελούν υπολειμματικό άζωτο. Φυσιολογικά, η περιεκτικότητά του στο αίμα είναι 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Το κύριο φαινόμενο των διαταραχών στο σχηματισμό και την απέκκριση των τελικών προϊόντων του μεταβολισμού των πρωτεϊνών είναι η αύξηση του μη πρωτεϊνικού αζώτου στο αίμα (υπεραζωταιμία). Ανάλογα με την προέλευση, η υπεραζωταιμία χωρίζεται σε παραγωγή (ηπατική) και κατακράτηση (νεφρική).

Η παραγωγική υπεραζωταιμία προκαλείται από ηπατική βλάβη (φλεγμονή, μέθη, κίρρωση, κυκλοφορικές διαταραχές), υποπρωτεϊναιμία. Σε αυτή την περίπτωση, η σύνθεση της ουρίας διαταράσσεται και η αμμωνία συσσωρεύεται στο σώμα, παράγοντας κυτταροτοξική δράση.

Η υπεραζωταιμία κατακράτησης εμφανίζεται όταν τα νεφρά είναι κατεστραμμένα (φλεγμονή, κυκλοφορικές διαταραχές, υποξία) ή μειωμένη εκροή ούρων. Αυτό οδηγεί σε καθυστέρηση και αύξηση του υπολειπόμενου αζώτου στο αίμα. Αυτή η διαδικασία συνδυάζεται με την ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για την απελευθέρωση αζωτούχων προϊόντων (μέσω του δέρματος, του γαστρεντερικού σωλήνα, των πνευμόνων). Με την υπεραζωταιμία κατακράτησης, η αύξηση του υπολειπόμενου αζώτου συμβαίνει κυρίως λόγω της συσσώρευσης ουρίας.

Οι διαταραχές στον σχηματισμό ουρίας και στην απελευθέρωση αζωτούχων προϊόντων συνοδεύονται από διαταραχές της ισορροπίας νερού και ηλεκτρολυτών, δυσλειτουργία οργάνων και συστημάτων του σώματος, ιδιαίτερα νευρικό σύστημα. Είναι δυνατή η ανάπτυξη ηπατικού ή ουραιμικού κώματος.

Τα αίτια της υπεραζωταιμίας, οι μηχανισμοί και οι αλλαγές στο σώμα παρουσιάζονται στο Διάγραμμα 11.

Σχήμα 11. Διαταραχές στο σχηματισμό και την απέκκριση των τελικών προϊόντων του μεταβολισμού των πρωτεϊνών
ΥΠΕΡΑΖΩΩΤΑΙΜΙΑ
Ηπατικό (παραγωγικό) Νεφρική (κατακράτηση)
Αιτίες Ηπατική βλάβη (μέθη, κίρρωση, κυκλοφορικές διαταραχές), λιμοκτονία πρωτεϊνών Διαταραχή σχηματισμού ουρίας στο ήπαρ
Μηχανισμοί Φλεγμονή των νεφρών, κυκλοφορικές διαταραχές, διαταραχές στην εκροή ούρων Ανεπαρκής απέκκριση αζωτούχων προϊόντων στα ούρα
Αλλαγές στο σώμα Συνέπειες- Δυσλειτουργία οργάνων και συστημάτων, ιδιαίτερα του νευρικού συστήματος. Είναι δυνατή η ανάπτυξη ηπατικού ή ουραιμικού κώματος.

Μηχανισμοί Αποζημίωσης- Αμίδωση στα κύτταρα, αμμωνιογένεση στους νεφρούς, απελευθέρωση αζωτούχων προϊόντων μέσω εναλλακτικών οδών (μέσω του δέρματος, των βλεννογόνων, του γαστρεντερικού σωλήνα)

Πηγή: Ovsyannikov V.G. Παθολογική φυσιολογία, τυπική παθολογικές διεργασίες. Φροντιστήριο. Εκδ. Πανεπιστήμιο Ροστόφ, 1987. - 192 σελ.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η αύξηση της παραγωγής μιας πρωτεΐνης που εμπλέκεται στο σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης αποτρέπει τις κρίσεις επιληψίας. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι επιστήμονες κατάφεραν να αυξήσουν σημαντικά την πρωτεϊνική σύνθεση χρησιμοποιώντας γενετική μηχανική. eEF2σε ποντίκια εργαστηρίου. Η σύνδεση μεταξύ της δράσης αυτής της πρωτεΐνης και της επιληψίας δεν ήταν προηγουμένως γνωστή, γεγονός που δίνει ελπίδες για την ανάπτυξη νέων δυνατοτήτων στη θεραπεία της νόσου.

Η μελέτη διεξήχθη στο Πανεπιστήμιο της Χάιφα (Ισραήλ) μαζί με επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο του Μιλάνου και αρκετούς άλλους ευρωπαϊκά πανεπιστήμια. Ο καθηγητής Coby Rosenblum, ο κύριος ερευνητής της μελέτης, δήλωσε: «Αλλάζοντας τον γενετικό κώδικα, μπορέσαμε να αποτρέψουμε τα ποντίκια που θα είχαν γεννηθεί με την πάθηση να αναπτύξουν επιληψία, καθώς και να θεραπεύσουμε ποντίκια που είχαν ήδη την πάθηση».

Η επιληψία είναι μια νευρολογική ασθένεια στην οποία εμφανίζεται ξαφνική και ανεξέλεγκτη δραστηριότητα στα νευρικά κύτταρα του εγκεφαλικού φλοιού, με αποτέλεσμα επιληπτικές κρίσεις διαφορετικής συχνότητας και ισχύος. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία της επιληψίας μπορούν να εξαλείψουν ή να μειώσουν τον αριθμό των κρίσεων της νόσου μόνο σε ορισμένους ασθενείς. Σε ορισμένες περιπτώσεις καταφεύγουν σε ελάχιστα επεμβατικές νευροχειρουργικές επεμβάσεις, που δίνουν καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, μπορεί επίσης να μην χρησιμοποιούνται για όλους τους ασθενείς.

Είναι ενδιαφέρον ότι οι Ισραηλινοί επιστήμονες σχεδίαζαν αρχικά να πραγματοποιήσουν μια μελέτη για να μελετήσουν τους μηχανισμούς που επηρεάζουν το σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης. Στόχος των επιστημόνων ήταν να μελετήσουν τους μοριακούς μηχανισμούς που συμβάλλουν στο σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης και βρίσκονται στον υποθάλαμο (μια περιοχή του εγκεφάλου). Για να γίνει αυτό, επικεντρώθηκαν στη μελέτη της πρωτεΐνης eEF2, που συμμετέχει στις διαδικασίες σχηματισμού μνήμης και σχηματισμού νέων κυττάρων του νευρικού συστήματος. Χρησιμοποιώντας μεθόδους γενετικής μηχανικής, οι επιστήμονες κατάφεραν να επιτύχουν αυξημένη παραγωγή πρωτεΐνης, η οποία οδήγησε σε αλλαγή στη δραστηριότητα των νευρικών κυττάρων που είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό επιληπτικών κρίσεων.

Προκειμένου να δοκιμαστεί πώς η παραγωγή αυτής της πρωτεΐνης επηρεάζει την ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων, τα ποντίκια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα είχε μια γονιδιακή μετάλλαξη και, κατά συνέπεια, παρήγαγε εντατικά πρωτεΐνη eEF2, και η δεύτερη ομάδα ελέγχου ποντικών ήταν χωρίς γενετικές αλλαγές. Οι επιστήμονες έκαναν ένεση σε ποντίκια και από τις δύο ομάδες με μια λύση που προκαλεί επιληπτικές κρίσεις. Αυτό οδήγησε σε επιληπτικές κρίσεις σε ποντίκια ελέγχου, αλλά τα ποντίκια με τη γενετική μετάλλαξη δεν ανέπτυξαν σημεία επιληψίας.

Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν σταμάτησαν εκεί και αποφάσισαν να δοκιμάσουν την επίδραση της μετάλλαξης στην κληρονομική επιληψία. Για να γίνει αυτό, διασταύρωσαν ποντίκια με μια γονιδιακή μετάλλαξη eEF2με ποντίκια που είχαν ένα γονίδιο υπεύθυνο για την ανάπτυξη της επιληψίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του πειράματος, κρίσεις επιληψίας δεν παρατηρήθηκαν σε ποντίκια με μετάλλαξη πρωτεΐνης. Σε όλη τη διάρκεια της μελέτης υποβλήθηκαν σε ποντίκια διάφορα κείμενα, προσδιορισμός κινητικών, γνωστικών και συμπεριφορικών λειτουργιών. Όλα παρέμειναν φυσιολογικά σε ποντίκια που είχαν μετάλλαξη σε αυτή την πρωτεΐνη.

«Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δίνουν περισσότερη κατανόηση για τις διαδικασίες διέγερσης και αναστολής στον υποθάλαμο, η διαταραχή των οποίων σχετίζεται με διάφορες παθολογίες του νευρικού συστήματος», λέει ο καθηγητής Rosenblum, «Συνεχίζουμε την έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση για να κατανοήσουμε καλύτερα η αιτία της ανάπτυξης επιληπτικών κρίσεων. Αυτό θα μας επιτρέψει να δημιουργήσουμε νέες θεραπείες για την ασθένεια στο μέλλον».

Επιστροφή στον αριθμό

Επιληψία σε εγγενή σφάλματα μεταβολισμού σε παιδιά/

Συγγραφείς: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Τμήμα Παιδικής Νευρολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Παίδων, Χαϊδελβέργη, Γερμανία; Robert SOURTES, Υποτροφία Νευρολογικής Έρευνας, Institute of Child Health, University College, Λονδίνο, Η.Β

Περίληψη

Αν και τα εγγενή σφάλματα του μεταβολισμού είναι αρκετά σπάνια για να θεωρηθούν αιτία επιληψίας, οι κρίσεις είναι κοινά συμπτώματα μεταβολικών διαταραχών. Σε ορισμένες από αυτές τις διαταραχές, η επιληψία ανταποκρίνεται σε ειδική θεραπεία με δίαιτα ή συμπληρώματα. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις, μια τέτοια θεραπεία είναι αναποτελεσματική και είναι απαραίτητο να συνταγογραφηθεί συμβατική αντιεπιληπτική θεραπεία, η οποία επίσης συχνά είναι αναποτελεσματική. Σπάνια οι τύποι σπασμών είναι συγκεκριμένοι για ορισμένες μεταβολικές διαταραχές και συνήθως δεν καταγράφονται στο ΗΕΓ. Για να τεθεί η διάγνωση, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη άλλα συμπτώματα και σύνδρομα, καθώς και, σε ορισμένες περιπτώσεις, πρόσθετες μέθοδοι εξέτασης. Δίνουμε μια επισκόπηση των πιο σημαντικών συμπτωμάτων της επιληψίας που προκαλούνται από εγγενή σφάλματα μεταβολισμού, μνήμης, δηλητηριάσεων και διαταραχών των συστημάτων νευροδιαβιβαστών. Εξετάζουμε επίσης την ευαίσθητη σε βιταμίνες επιληψία και μια ποικιλία άλλων μεταβολικών διαταραχών που μπορεί να είναι παρόμοιες στην παθογένεση, καθώς και τη σημασία των συμπτωμάτων τους για τη διάγνωση και τη θεραπεία.


Λέξεις-κλειδιά

εγγενή σφάλματα μεταβολισμού, διαταραχές μνήμης, νευροδιαβιβαστές, ευαίσθητη σε βιταμίνες επιληψία, επιληψία.

Οι κρίσεις είναι ένα κοινό σύμπτωμα για μεγάλο αριθμό μεταβολικών διαταραχών που εμφανίζονται στη νεογνική περίοδο και στην παιδική ηλικία. Μερικές φορές οι επιθέσεις συμβαίνουν μόνο μέχρι να συνταγογραφηθεί επαρκής θεραπεία ή είναι συνέπεια μιας οξείας μη αντιρροπούμενης μεταβολικής διαταραχής, όπως η υπεραμμωναιμία ή η υπογλυκαιμία. Σε άλλες περιπτώσεις, οι κρίσεις είναι η κύρια εκδήλωση της νόσου και μπορεί να οδηγήσουν σε επιληψία ανθεκτική στα φάρμακα, όπως σε ένα από τα σύνδρομα ανεπάρκειας κρεατινίνης και ανεπάρκεια μεθυλτρανσφεράσης οξικής γουανιδίνης (GAMT). Σε ορισμένες περιπτώσεις μεταβολικών διαταραχών, η επιληψία μπορεί να προληφθεί πρόωρο ραντεβούεξατομικευμένη «μεταβολική» θεραπεία, η οποία έχει εισαχθεί μετά από έλεγχο νεογνών με φαινυλκετονουρία (PKU) ή ανεπάρκεια βιοτινιδάσης σε ορισμένες χώρες. Για ορισμένες διαταραχές, όπως η κοιλιοκάκη τύπου 1 (GA 1), η «μεταβολική» θεραπεία θα πρέπει να συνταγογραφείται σε συνδυασμό με συμβατικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. Ωστόσο, για πολλές μεταβολικές διαταραχές, ο μόνος τρόπος εξάλειψης των κρίσεων είναι η μονοθεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Η επιληψία λόγω εγγενών σφαλμάτων του μεταβολισμού μπορεί να ταξινομηθεί με διαφορετικούς τρόπους. Ενας από σωστές επιλογέςείναι η χρήση παθογενετικών μηχανισμών για ταξινόμηση: οι επιθέσεις μπορεί να προκληθούν από έλλειψη ενεργειακής δαπάνης, μέθη, εξασθένηση της μνήμης, βλάβη στα συστήματα νευροδιαβιβαστών με περιπτώσεις διέγερσης ή έλλειψης αναστολής ή μπορεί να σχετίζονται με εγκεφαλικές αγγειακές δυσπλασίες (Πίνακας 1) . Άλλες ταξινομήσεις λαμβάνουν υπόψη τις κλινικές εκδηλώσεις με έμφαση στη σημειωτική των κρίσεων, των επιληπτικών συνδρόμων και των εκδηλώσεών τους στο ΗΕΓ (Πίνακας 2) ή την ηλικία στην οποία ξεκίνησε η νόσος (Πίνακας 3). Η οργάνωση αυτών των τύπων επιληψιών σημαίνει τον εντοπισμό εκείνων που ανταποκρίνονται και δεν ανταποκρίνονται στην ίδια θεραπεία με τις μεταβολικές διαταραχές (Πίνακας 4). Σε αυτή την ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στην παθογένεση και τον ρόλο της στη διάγνωση και τη θεραπεία.

Επιληψία λόγω συγγενών διαταραχών του ενεργειακού μεταβολισμού

Μιτοχονδριακές διαταραχές

Οι μιτοχονδριακές διαταραχές συχνά συνδυάζονται με την επιληψία, αν και υπάρχουν λίγα ακριβή δεδομένα σε αυτόν τον τομέα, υπάρχουν μόνο λίγες δημοσιεύσεις για αυτό το θέμα. Στη νεογνική περίοδο και στην παιδική ηλικία, η επιληψία ανιχνεύεται στο 20-60% των περιπτώσεων όλων των μιτοχονδριακών διαταραχών. Στη γενική υποομάδα, με το σύνδρομο Leigh, η επιληψία ανιχνεύεται στους μισούς ασθενείς. Σύμφωνα με την εμπειρία μας, η επιληψία είναι γενική ασθένειαμε πρώιμη έναρξη και σοβαρή καθυστέρηση στην ψυχοκινητική ανάπτυξη, η οποία είναι λιγότερο συχνή σε ηπιότερες περιπτώσεις της νόσου, και στις οποίες υπάρχουν κυρίαρχα λευκά εγκλείσματα στην μαγνητική τομογραφία. Όλες οι κρίσεις εκδηλώνονται κλινικά.

Η μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ, η κύρια βιοχημική κατάντη της διαταραγμένης αναπνευστικής αλυσίδας, είναι πιθανό να προκαλέσει ασταθές δυναμικό μεμβράνης και εγρήγορση του νευρικού συστήματος, επειδή περίπου το 40% των νευρώνων απαιτούν Na-K-ATPase για να παράγει ATP και να διατηρήσει το δυναμικό της μεμβράνης. Μία από τις μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) προκαλεί μυοκλονική επιληψία με διαλείποντα κόκκινα κύματα (MREW), με κατεστραμμένα μεταβολισμό ασβεστίου, οδηγώντας σε αυξημένη ετοιμότητα για σπασμούς. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός συζητείται επί του παρόντος και η σημασία του μιτοχονδριακού γλουταμικού έχει αποδειχθεί ότι μεσολαβεί στην πρώιμη μυοκλονική εγκεφαλοπάθεια (ΕΜΕ), η οποία μπορεί επίσης να οφείλεται σε ανισορροπία διεγερτικών νευροδιαβιβαστών. Μία από τις πρώτες μιτοχονδριακές διαταραχές που περιγράφονται, το MEPLE, προκαλείται από μια μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό tRNA για λυσίνη, που υπάρχει στη δεύτερη δεκαετία ή αργότερα ως προοδευτική μυοκλονική επιληψία με τυπικές αλλαγές ΗΕΓ υψηλού πλάτους σωματοαισθητηριακών δυνατοτήτων και φωτοευαισθησίας. Κλινικά, οι ασθενείς εμφανίζουν φλοιώδη μυόκλωνο καθώς και άλλους τύπους επιληπτικών κρίσεων. Μια άλλη μιτοχονδριακή διαταραχή που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό tRNA για τη λευκίνη, η μιτοχονδριακή εγκεφαλοπάθεια με γαλακτική οξέωση και επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό (MELIE), επίσης συχνά οδηγεί σε επιληπτικές κρίσεις, ειδικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων οξέων εγκεφαλικών επεισοδίων όταν εμφανίζονται εστιακές κρίσεις στις εμπλεκόμενες περιοχές του φλοιού. (Εικόνα 1). , που οδηγεί σε εστιακή επίσταση. Αυτή η έντονη επιληπτική δραστηριότητα είναι επίσης υπεύθυνη για την εξάπλωση της βλάβης που παρατηρείται σε ορισμένα οξέα επεισόδια.

Στην έναρξη της μιτοχονδριακής εγκεφαλοπάθειας στη νεογνική περίοδο ή στην παιδική ηλικία, είναι συχνές οι μυοκλονικές κρίσεις, μερικές φορές με σπάνιες μεμονωμένες κλινικές εκδηλώσεις (τρόμος των βλεφάρων) και βαθιά νοητική υστέρηση. Τα μοτίβα ΗΕΓ κυμαίνονται από κατασταλτικές εκρήξεις έως ακανόνιστα παροξυσμικά κύματος πολυακίδας κατά τη διάρκεια του μυόκλωνου. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστούν και άλλοι τύποι κρίσεων - τονικοί, τονικοκλονικοί, μερικοί, υπο- και υπερκινητικοί σπασμοί ή βρεφικοί σπασμοί. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι το 8% όλων των παιδιών με βρεφικούς σπασμούς είχαν μιτοχονδριακές διαταραχές. Επιστάτους έχει επίσης παρατηρηθεί με ή χωρίς επιληπτικές κρίσεις. Η μακροχρόνια μερική επιληψία, όπως η εστιακή επιληψία, είναι συχνή στη νόσο Alpers, ορισμένες περιπτώσεις της οποίας προκαλούνται από μια μετάλλαξη στο γάμμα της μιτοχονδριακής πολυμεράσης DNA που προκαλείται από μιτοχονδριακή εξάντληση. Η νόσος του Alpers θα πρέπει να υπάρχει υποψία σε παιδιά με αυτό το σύμπτωμα και θα πρέπει να διαφοροποιείται από την εγκεφαλίτιδα Ramussen.

Η μη σπασμωδική επίσταση ή η ανάπτυξη υποαρρυθμίας μπορεί να οδηγήσει σε σταδιακά αναπτυσσόμενη άνοια, η οποία μπορεί να εκληφθεί λανθασμένα ως σταθερή και μη θεραπεύσιμη εξέλιξη της υποκείμενης νόσου, αλλά πρέπει να αντιμετωπίζονται.

Διαταραχές του μεταβολισμού της κρεατίνης

Οι διαταραχές του μεταβολισμού της κρεατίνης περιλαμβάνουν τρία διαφορετικά ελαττώματα: εξασθενημένη μεταφορά κρεατίνης στον εγκέφαλο λόγω ελαττώματος στον συζευγμένο μεταφορέα κρεατίνης και διαταραχή της σύνθεσης κρεατίνης λόγω ελαττωμάτων στο GAMT (οξικό γουανιδίνιο μεθυλτρανσφεράση) και στο AGAT (αργινινογλυκινοτρανσφεράση). Μόνο η ανεπάρκεια GAMT συσχετίζεται σταθερά με επιληψία που είναι ανθεκτική στη συμβατική θεραπεία (Εικ. 2). Η λήψη συμπληρωμάτων κρεατίνης συχνά οδηγεί σε βελτίωση. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, η μείωση των τοξικών συστατικών της οξικής γουανιδίνης με τον περιορισμό της πρόσληψης αργινίνης και τη συμπλήρωση με ορνιθίνη ήταν ικανή να ελέγξει την επιληψία. Επιπλέον, η προληπτική θεραπεία καθιστά δυνατή την πρόληψη της εμφάνισης νευρολογικών συμπτωμάτων. Υπάρχουν πολλά είδη κρίσεων, είναι ποικίλα. Τα νεογνά χαρακτηρίζονται από σύνδρομο West με άτυπες απουσίες, αστατικές και γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, ακολουθούμενες από γενική γενίκευση. Τέτοια ευρήματα μπορεί να είναι φυσιολογικά ακόμη και σε ενήλικες ασθενείς, αλλά ορισμένοι ασθενείς έχουν μη φυσιολογικό σήμα από τα βασικά γάγγλια. Η διάγνωση της ανεπάρκειας GAMT μπορεί να αμφισβητηθεί από τη βιοχημική ανίχνευση αυξημένης απέκκρισης στα ούρα των συστατικών της γουανιδίνης. Και οι τρεις διαταραχές επιτρέπονται όταν η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού πρωτονίων του εγκεφάλου ή SMPS αποκαλύπτει την απουσία ελεύθερης κρεατίνης ή φωσφορικής κρεατίνης.

Ανεπάρκεια GLUT-1

Η εξασθενημένη μεταφορά της γλυκόζης στον εγκέφαλο μέσω του αίματος προκαλείται από μια μετάλλαξη στο κυρίαρχο γονίδιο του μεταφορέα γλυκόζης 1 (GLUT-1). Η μετάλλαξη εμφανίζεται συνήθως de novo, αν και έχει περιγραφεί αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα σε ορισμένες οικογένειες. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ανθεκτικής στα φάρμακα επιληψίας ξεκινούν από τον πρώτο χρόνο της ζωής και συμπληρώνονται από την ανάπτυξη μικροκεφαλίας και νοητικής ανεπάρκειας. Η αταξία είναι ένα κοινό εύρημα και εμφανίζονται επίσης κινητικές διαταραχές όπως η δυστονία. Τα συμπτώματα μπορεί να αναπτυχθούν γρήγορα και το ΗΕΓ μπορεί να αποκαλύψει αυξημένες γενικευμένες ή τοπικές επιληπτικές αλλαγές που υποχωρούν μετά το φαγητό. Η εγκεφαλική απεικόνιση είναι φυσιολογική. Αυτή η διάγνωση θα πρέπει να υπάρχει υπόνοια εάν εντοπιστούν χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом γονιδιακές μεταλλάξεις. Η θεραπεία είναι κατάλληλη και περιλαμβάνει κετογονική δίαιτα, αφού τα κετονοσώματα αποτελούν εναλλακτικό ενεργειακό υπόστρωμα για τον εγκέφαλο. Διάφορα αντισπασμωδικά, ιδιαίτερα η φαινοβαρβιτάλη, η υδροχλωρική και η διαζεπάμη, μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την GLUT-1 και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αυτή την ασθένεια.

Υπογλυκαιμία

Η υπογλυκαιμία είναι μια συχνή και εύκολα διορθώσιμη μεταβολική διαταραχή που οδηγεί σε επιληπτικές κρίσεις και ως εκ τούτου θα πρέπει να αποκλειστεί σε όλους τους ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις. Οι παρατεταμένες προσβολές που προκαλούνται από υπογλυκαιμία μπορεί να προκαλέσουν σκλήρυνση του ιππόκαμπου και στη συνέχεια επιληψία βρεγματικού λοβού. στα νεογνά κυριαρχεί η βλάβη στον κροταφικό λοβό. Η υπογλυκαιμία μπορεί επίσης να προκαλέσει ορισμένες μεταβολικές ασθένειες, όπως ελαττώματα στη γλυκονεογένεση, επομένως απαιτείται περαιτέρω έλεγχος. Κάθε παιδί με υπογλυκαιμία θα πρέπει να ελέγχεται για γλυκόζη αίματος, βήτα-υδροξυβουτυρικό, αμινοξέα, ακυλοκαρνιτίνη, αμμώνιο, ινσουλίνη, αυξητική ορμόνη, κορτιζόλη, κετονοσώματα εγκεφάλου και οργανικά οξέα.

Δυσλειτουργία του νευρικού συστήματος που προκαλείται από εξασθένηση της μνήμης

Πολλές διαταραχές μνήμης συνδέονται με την επιληψία και είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Η επιληψία είναι το κύριο σύμπτωμα της νόσου Ty-Sachs με μυόκλονο, άτυπες κρίσεις απουσίας και κινητικές κρίσεις.

Η σιαλίδωση τύπου 1 οδηγεί στην ανάπτυξη προοδευτικής μυοκλονικής επιληψίας, χαρακτηριστικό σύμπτωμαείναι το σύμπτωμα του αμφιβληστροειδούς «κερασιού». Σε διάφορες νευρωνικές σεροειδείς λιποφουσκινώσεις (NSL, νόσος Batten), η επιληψία εμφανίζεται στις περισσότερες περιπτώσεις. Στις βρεφικές μορφές (NSL-1), οι κρίσεις αρχίζουν και τελειώνουν τον πρώτο χρόνο της ζωής και εκδηλώνονται με τη μορφή μυοκλονικών, ατοπικών και τονικοκλονικών κρίσεων. Το ΗΕΓ δείχνει πρώιμη βαθιά κατάθλιψη. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από την ταχέως εξελισσόμενη άνοια και την ανάπτυξη ενός συμπλέγματος κινητικών διαταραχών σχεδόν αμέσως μετά την ανάπτυξη της επιληψίας. Η μαγνητική τομογραφία με NSL αποκαλύπτει ατροφία του φλοιού, της παρεγκεφαλίδας και της λευκής ουσίας και ένα δευτερογενές παθολογικό σήμα από τη λευκή ουσία (Εικ. 3). Τα ηλεκτροαμφιβληστρογραφήματα είναι πολύ αραιά και τα προκλητά δυναμικά εξαφανίζονται γρήγορα. Οι πιο ήπιες παραλλαγές είναι παρόμοιες με τις νεανικές μορφές της νόσου με όψιμη έναρξη.

Οι κλινικές εκδηλώσεις των όψιμων βρεφικών μορφών (LID-2) εμφανίζονται συνήθως στο δεύτερο έτος της ζωής. Αναπτύσσεται μια παροδική επιβράδυνση της λειτουργίας της ομιλίας, αλλά αυτή η ανάπτυξη κρίσεων οδήγησε σε περαιτέρω έρευνα. Οι κρίσεις μπορεί να είναι γενικευμένες, τονικοκλονικές, άτονες και μυοκλονικές. Τα παιδιά μπορεί να έχουν κλινική εικόνα μυοκλονικής-αστατικής επιληψίας. Το ΗΕΓ αποκαλύπτει αιχμές με αργή φωτοδιέγερση (Εικ. 4). Ανιχνεύονται δυναμικά υψηλού πλάτους με οπτικά προκαλούμενες και σωματοαισθητηριακές αποκρίσεις. Οι επιθέσεις είναι συχνά ανθεκτικές στη θεραπεία. Ένα πρώιμο κλινικό διαγνωστικό σύμπτωμα είναι η παρουσία ενεργού μυόκλωνου, ο οποίος μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως παρεγκεφαλιδική αταξία.

Η διάγνωση του NSL-1 και του NSL-2 βασίζεται επί του παρόντος στον προσδιορισμό της δραστικότητας ενζύμων όπως η θειοεστεράση της παλμιτευλικής πρωτεΐνης (PTP-1) ή η τριπεπτιδυλική πεπτιδάση (PTP-2) σε κηλίδες αίματος ή λευκά αιμοσφαίρια ή με αναλύσεις γονιδιακής μετάλλαξης. NSL-1, NSL-2 και σε παραλλαγές όψιμης βρεφικής ηλικίας SLN-5, SLN-6, SLN-8). Η νεανική μορφή (NSL-3) προκαλεί επίσης την ανάπτυξη επιληψίας, αν και δεν αναπτύσσεται αμέσως και δεν είναι ένα από τα πρώιμα κλινικά συμπτώματα.

Τοξικές επιδράσεις

Διαταραχή του κύκλου της ουρίας

Στη διάρκεια πρώιμη ανάπτυξηυπεραμμωναιμία, συχνά αναπτύσσονται σπασμοί πριν από την εμφάνιση βαθύ κώματος, ειδικά στα νεογνά. Με καλό μεταβολικό έλεγχο, η επιληψία είναι ένα σπάνιο σύμπτωμα σε τέτοιες διαταραχές.

Διαταραχές μεταβολισμού αμινοξέων

Με τη φαινυλκετονουρία χωρίς θεραπεία, η επιληψία αναπτύσσεται περίπου στο ένα τέταρτο έως το ήμισυ όλων των ασθενών. Το σύνδρομο West με υπεραρρυθμία και βρεφικές κρίσεις είναι το πιο συχνό σύνδρομο στα νεογνά, το οποίο υποχωρεί πλήρως όταν συνταγογραφείται συμπτωματική θεραπεία. Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να συνοδεύουν τη νόσο του σιροπιού σφενδάμου στη νεογνική περίοδο. Το ΗΕΓ αποκαλύπτει έναν «χτενίσιο» ρυθμό, παρόμοιο με τον ρυθμό στις κεντρικές περιοχές του εγκεφάλου. Όταν συνταγογραφείται επαρκής δίαιτα, η επιληψία δεν αναπτύσσεται. Σε ορισμένες σπάνιες διαταραχές του μεταβολισμού των αμινοξέων, η επιληψία μπορεί να είναι ένα από τα κύρια συμπτώματα.

Διαταραχές του μεταβολισμού των οργανικών οξέων

Διάφορες οργανικές οξυουρίες μπορεί να οδηγήσουν σε κρίσεις ή επεισόδια οξείας αντιρρόπησης. Οι πιο σημαντικές είναι η μεθυλομηλονική και η προπιονική οξειμία. Με επαρκή θεραπεία, οι κρίσεις είναι σπάνιες και αντανακλούν επίμονη εγκεφαλική βλάβη. Στη γλουταρική οξέωση τύπου 1, οι κρίσεις μπορεί να αναπτυχθούν σε οξείες περιπτώσεις, αλλά υποχωρούν μετά την έναρξη της κατάλληλης θεραπείας. Στην ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 2-μεθυλ-3-υδροξυβουτυρικού-CoA, η οποία έχει πρόσφατα περιγραφεί ως μια συγγενής διαταραχή οξέος υπεύθυνη για τη βραχιοκεφαλική παχυσαρκία και μια διαταραχή του μεταβολισμού της ισολευκίνης, είναι συχνή η σοβαρή επιληψία.

Διαταραχές του μεταβολισμού πουρίνης και πυριμιδίνης

Σε περιπτώσεις ανεπάρκειας αδενυλοηλεκτρικού, του οποίου οι de novo επιδράσεις επάγουν τη σύνθεση πουρινών, η επιληψία αναπτύσσεται συχνά κατά το πρώτο έτος της ζωής ή στη νεογνική περίοδο. Οι ασθενείς επιπρόσθετα εμφανίζουν σοβαρή ψυχοκινητική έκπτωση και αυτισμό. Το τροποποιημένο τεστ Bratton-Marshall χρησιμοποιείται για τον έλεγχο ούρων. Δεν υπάρχει επαρκής θεραπεία για αυτή την ασθένεια, επομένως η πρόγνωση στις περισσότερες περιπτώσεις είναι δυσμενής. Επιληπτικές κρίσεις αναπτύσσονται επίσης στους μισούς ασθενείς με ανεπάρκεια διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης.

Διαταραχές των συστημάτων νευροδιαβιβαστών

Μη κετωτική υπεργλυκαιμία

Τυπικά, αυτή η διαταραχή της ανεπαρκούς διάσπασης της γλυκίνης εκδηλώνεται νωρίς στη νεογνική περίοδο με λήθαργο, υπόταση, λόξυγγα (που ανιχνεύονται πριν από τη γέννηση), οφθαλμοπληγία και διαταραχές του αυτόνομου συστήματος. Καθώς το κώμα επιδεινώνεται, αναπτύσσεται άπνοια και συχνά εστιακά μυοκλονικά τραντάγματα. Τους επόμενους 5 μήνες (συνήθως περισσότερους από 3), αναπτύσσεται σοβαρή, δύσκολα θεραπεύσιμη επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις, στις περισσότερες περιπτώσεις συμπεριλαμβανομένων βρεφικών σπασμών ή μερικών κινητικών κρίσεων. Έχει επίσης αποδειχθεί η ανάπτυξη σοβαρής νοητικής υστέρησης και τετραπληγίας. Τις πρώτες ημέρες και εβδομάδες, το ΗΕΓ εμφανίζει φυσιολογική δραστηριότητα υποβάθρου, αλλά εμφανίζονται περιοχές με επιληπτικά απότομα κύματα (τα λεγόμενα κατασταλτικά ριπάς), ακολουθούμενα από αργή δραστηριότητα υψηλού πλάτους και μετά υψαρρυθμία εντός 3 μηνών εάν το νεογέννητο επιβιώσει. Η διάγνωση βασίζεται σε υψηλή συγκέντρωσηγλυκίνη σε όλα τα σωματικά υγρά και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (> 0,08), το οποίο επιβεβαιώνεται από τη μειωμένη δραστηριότητα του συστήματος διάσπασης της ηπατικής γλυκίνης. Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να δείξει φυσιολογική εμφάνιση ή αγενεσία ή υποπλασία του σωρού. Η γλυκίνη είναι ένας από τους κύριους αναστολείς των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η υπερβολική αναστολή των δομών του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού προκαλεί τα πρώτα συμπτώματα στην κλινική της νόσου. Ωστόσο, η γλυκίνη μπορεί επίσης να είναι συν-ανταγωνιστής του εξωτοξικού γλουταμινικού υποδοχέα NMDA. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο ανταγωνιστής δεν βρίσκεται πλήρως στον υποδοχέα NMDA και η δέσμευσή του αποτελεί προϋπόθεση για τη διέλευση του ιόντος μέσω του υποδοχέα. Υποτίθεται ότι η περίσσεια γλυκίνης κορεστεί τη θέση δέσμευσης του συναγωνιστή του υποδοχέα NMDA, προκαλώντας υπερδιέγερση της νευροδιαβίβασης και μετασυναπτική τοξικότητα. Συναρπαστικός τοξική επίδρασηένας υπερδραστήριος υποδοχέας NMDA είναι προφανώς η αιτία της επιληψίας και εν μέρει της τετραπληγίας και της νοητικής υστέρησης. Η ειδική θεραπεία δεν είναι κατάλληλη, αν και η μείωση των επιπέδων γλυκίνης με βενζοϊκό νάτριο παρέχει επιβίωση. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν θεραπευτικές δοκιμές ανταγωνιστών NMDA με ορισμένες εκδηλώσεις ΗΕΓ και συχνές κρίσεις. Η σοβαρή επιληψία σε επιζώντες ασθενείς συνήθως αντιμετωπίζεται με συμβατικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. Το βαλπροϊκό οξύ δεν χρησιμοποιείται θεωρητικά επειδή αναστέλλει το σύστημα διάσπασης της ηπατικής γλυκίνης.

Διαταραχές του μεταβολισμού GABA

Η ανεπάρκεια τρανσαμινάσης GABA είναι μια μάλλον σπάνια παθολογία, που περιγράφεται μόνο σε 3 ασθενείς. Οι σπασμοί σημειώνονται από τη γέννηση. Το επίπεδο του GABA στο ΕΝΥ και στο πλάσμα αυξάνεται. Μόνο 2 ασθενείς επέζησαν μέχρι την ενηλικίωση. Δεν υπάρχει ακόμη σχέδιο θεραπείας για αυτήν την ασθένεια. Η ανεπάρκεια της ηλεκτρικής ημιαλδεϋδης αφυδρογονάσης προκαλεί σοβαρή νοητική υστέρηση. Σχεδόν οι μισοί ασθενείς αναπτύσσουν επιληψία και άλλα νευρολογικά συμπτώματα, κυρίως αταξία. Ένα βιοχημικό σημάδι είναι η συσσώρευση 4-υδροξυβουτυρικού στα σωματικά υγρά. Το αντιεπιληπτικό φάρμακο vagabatrin, το οποίο αναστέλλει μη αναστρέψιμα την τρανσαμινάση GABA, είναι αποτελεσματικό σε πολλούς ασθενείς, αλλά μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της κατάστασης σε ορισμένους.

Δυσπλασίες στον εγκέφαλο

Μεταξύ των υπεροξισωμικών διαταραχών, το σοβαρό σύνδρομο Zellweger χαρακτηρίζεται από δυσπλασίες στον εγκεφαλικό φλοιό. Η πολυμικρογυρία της μετωπιαίας και της οφθαλμικής περιοχής είναι συχνή, ενώ περιστασιακά εντοπίζεται και παχυγρία. Οι συγγενείς κύστεις στα ουροειδή γάγγλια είναι χαρακτηριστικές (Εικ. 5). Η επιληψία στο σύνδρομο Zellweger συνήθως περιλαμβάνει μερικές κινητικές κρίσεις, οι οποίες αντιμετωπίζονται με τυπικά αντιεπιληπτικά φάρμακα και υποδεικνύουν σε ποια περιοχή του εγκεφάλου υπάρχει η δυσπλασία. Η εξασθενημένη Ο-γλυκοζυλίωση (σύνδρομο Walker-Warburg, νόσος των οφθαλμικών μυών, εγκεφαλική νόσος, μυϊκή δυστροφία Fukuyama) οδηγεί σε δυσπλασίες του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της λισενεγκεφαλίας (Εικ. 6). Οι ασθενείς έχουν συχνά επιληπτικές κρίσεις που είναι ανθεκτικές στη θεραπεία. Το ΗΕΓ δείχνει μη φυσιολογική βήτα δραστηριότητα.

Βιταμινοεξαρτώμενη επιληψία

Επιληψία εξαρτώμενη από πυριδοξίνη και ανεπάρκεια οξυγενάσης φωσφορικής πυριδοξίνης

Το φαινόμενο της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψίας είναι γνωστό από το 1954, αλλά η μοριακή του βάση έπρεπε ακόμη να διευκρινιστεί. Ένας πιθανός μεταβολικός δείκτης για αυτή τη νόσο φαινόταν να είναι το πιπεκολικό οξύ στο πλάσμα και το ΕΝΥ, το οποίο αυξήθηκε πριν από την πυριδοξίνη και μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αν και εξακολουθεί να είναι κάτω από το φυσιολογικό. Κατά τη μελέτη της γενετικής, εντοπίστηκε μια αλυσίδα σε ορισμένες οικογένειες, συμπεριλαμβανομένου του χρωμοσώματος 5q-31.

Η ταξινόμηση της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψίας χωρίζεται σε τυπική, πρώιμη έναρξη, που εμφανίζεται στις πρώτες ημέρες της ζωής και άτυπη, όψιμη έναρξη, που εκδηλώνεται μέχρι την ηλικία των 34 ετών. Εάν η έναρξη είναι πρώιμη, μπορεί να υπάρξουν προγεννητικές κρίσεις που εμφανίζονται περίπου στις 20 εβδομάδες κύησης. Νεογνική εγκεφαλοπάθεια με αυξημένο άγχος, ευερεθιστότητα και ευαισθησία σε εξωτερικά ερεθίσματα. Μπορεί να συνοδεύεται από συστηματική βλάβη, όπως σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, ναυτία, κοιλιακές διαταραχές και μεταβολική οξέωση. Πολλές κρίσεις ξεκινούν τις πρώτες ημέρες της ζωής και δεν ανταποκρίνονται στην καθιερωμένη θεραπεία. Μπορεί να παρατηρηθούν δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου, όπως υποπλασία του οπίσθιου τμήματος του σκληρού σώματος, εγκεφαλική υποπλασία ή υδροκεφαλία και άλλες διαταραχές, όπως αιμορραγίες ή οργανικές βλάβες της λευκής ουσίας του εγκεφάλου. Μια καθαρή (έως και λεπτά) αντίδραση ανιχνεύεται με τη μορφή διακοπής της σπασμωδικής δραστηριότητας στην ενδοφλέβια χορήγηση 100 mg πυριδοξίνης. Ωστόσο, στο 20% των νεογνών με επιληψία εξαρτώμενη από πυριδοξίνη, η πρώτη δόση πυριδοξίνης μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη: τα νεογνά γίνονται υποτονικά και κοιμούνται για αρκετές ώρες, άπνοια και δυσλειτουργία αναπτύσσονται λιγότερο συχνά. του καρδιαγγειακού συστήματοςκαι ισοηλεκτρικό σχέδιο στο ΗΕΓ. Η εγκεφαλική κατάθλιψη από την πρώτη δόση πυριδοξίνης είναι πιο συχνή όταν συνταγογραφούνται αντισπασμωδικά σε νεογνά.

Αντίθετα, με την όψιμη έναρξη της πυριδοξινοεξαρτώμενης επιληψίας, δεν αναπτύσσονται εγκεφαλοπάθεια και δομικές διαταραχές του εγκεφάλου. Σε παιδιά ηλικίας άνω των 3 ετών, οι κρίσεις αναπτύσσονται σε οποιοδήποτε έτος της ζωής τους. Συχνά αναπτύσσονται στο πλαίσιο εμπύρετων καταστάσεων και μπορούν να μετατραπούν σε επίστρωση. Συνήθως τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν θετική επίδραση, αλλά στη συνέχεια εξακολουθεί να γίνεται δύσκολος ο έλεγχος αυτών των κρίσεων. Πυριδοξίνη σε ημερήσια δόση 100 mg per os παρέχει διακοπή της σπασμωδικής δραστηριότητας για μια περίοδο 2 ημερών. Με την όψιμη έναρξη της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψία, δεν παρατηρείται εγκεφαλική κατάθλιψη.

Επί του παρόντος, η μόνη επιβεβαίωση της διάγνωσης της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψίας είναι η διακοπή των επιληπτικών κρίσεων όταν συνταγογραφείται πυριδοξίνη. Η θεραπεία είναι δια βίου και η ημερήσια δόση πυριδοξίνης είναι 15-500 mg/kg. Ένα επίμονο σύμπτωμα της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψίας είναι οι μαθησιακές δυσκολίες, ειδικά κατά την εκμάθηση γλωσσών. Η διακοπή της θεραπείας για αρκετούς μήνες ή χρόνια προκαλεί την ανάπτυξη σοβαρών κινητικών διαταραχών, μαθησιακών δυσκολιών και αισθητηριακών διαταραχών. Σε κάθε νεογέννητο με επιληπτικές κρίσεις, ακόμη και σε αυτά με διαγνωσμένη περιγεννητική ασφυξία ή σήψη, πρέπει να συνταγογραφείται πυριδοξίνη.

Η πυριδοξ(αμ)ιν φωσφορική οξειδάση (PPO) καταλύει τη μετατροπή της φωσφορικής πυριδοξίνης στον ενεργό συμπαράγοντα, τη φωσφορική πυριδοξάλη. Η ανεπάρκεια PPO προκαλεί νεογνικούς σπασμούς, παρόμοιους με αυτούς στην πρώιμη έναρξη επιληψίας με έλλειψη πυριδοξίνης, αλλά δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με πυριδοξίνη, αλλά αντιμετωπίζονται με φωσφορική πυριδοξάλη σε ημερήσια δόση 10-50 mg/kg. Η φωσφορική πυριδοξάλη είναι συμπαράγοντας για διάφορα ένζυμα στη σύνθεση νευροδιαβιβαστών και στη διάσπαση της θρεονίνης και της γλυκίνης. Ένας βιοχημικός δείκτης της νόσου είναι η μείωση της συγκέντρωσης του ομοβανιλικού οξέος και της οξικής 5-υδροξυινδόλης (προϊόν διάσπασης της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης) και η αύξηση της συγκέντρωσης της 3-μεθοξυτυροσίνης, της γλυκίνης και της θρεονίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η πρόγνωση για τη θεραπεία της ανεπάρκειας PPO είναι ασαφής. Υποτίθεται ότι εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, θα επέλθει θάνατος.

Επιληπτικές κρίσεις εξαρτώμενες από φυλλικό οξύ

Αυτό σπάνια ασθένεια, το οποίο αντιμετωπίζεται με φολικό οξύ. Μοριακή βάσηαυτή η παθολογία δεν είναι ξεκάθαρη. Σε όλες τις περιπτώσεις μέχρι σήμερα, έχει ανιχνευθεί μια άγνωστη ουσία στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τα νεογνά με επιληψία που εξαρτάται από το φολικό οξύ χρειάζονται δοκιμαστική δόση φολικό οξύσε περίπτωση που δεν υπάρχει επίδραση από την πυριδοξίνη και τη φωσφορική πυριδοξάλη.

Ανεπάρκεια βιοτινιδάσης και συνθάσης ολοκαρβοξυλάσης

Η βιοτινιδάση είναι συμπαράγοντας για διάφορες καρβοξυλάσες. Διάφοροι μεταβολίτες συσσωρεύονται στα ούρα και συχνά αναπτύσσεται γαλακτική οξέωση. Με ανεπάρκεια βιοτινιδάσης, αναπτύσσονται ενδογενείς διαταραχές του μεταβολισμού της βιοτίνης. Η επιληψία ξεκινά συνήθως μετά την ηλικία των 3-4 μηνών και οι βρεφικοί σπασμοί, η οπτική ατροφία και η απώλεια ακοής είναι κοινά. Το κλειδί για τη διάγνωση είναι η παρουσία αλωπεκίας και δερματίτιδας. Οι επιθέσεις συνήθως διακόπτονται όταν συνταγογραφείται βιοτίνη σε δόση 5-20 mg/ημέρα. Με ανεπάρκεια συνθάσης ολοκαρβοξυλάσης, τα συμπτώματα εμφανίζονται στη νεογνική περίοδο. Σπασμοί παρατηρούνται μόνο στο 25-50% των ασθενών. Η βιοτίνη είναι αποτελεσματική στη δοσολογία που περιγράφεται παραπάνω, αν και μπορεί να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις σε ορισμένα παιδιά.

Μικτές παραβάσεις

Ανεπάρκεια συμπαράγοντα μολυβδαινίου και θειώδους οξειδάσης

Αυτά τα σπάνια εγγενή σφάλματα του μεταβολισμού εμφανίζονται συνήθως στη νεογνική περίοδο με εγκεφαλοπάθεια, ανίατες κρίσεις (συνήθως μυοκλονικές) και μετατόπιση του φακού. Η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει κύστεις στη λευκή ουσία του εγκεφάλου και σοβαρή ατροφία. Το εύκολο τεστ διαλογής είναι ένα απλό τεστ θειωδών ταινιών που εκτελείται με εμβάπτιση σε δείγμα ούρων που έχουν συλλεχθεί πρόσφατα. Οι ινοβλάστες εμφανίζουν ανεπάρκεια διαφόρων ενζύμων. Δεν υπάρχουν ακόμη θεραπευτικά σχήματα για αυτήν την παθολογία.

Νόσος Menkes

Τα παιδιά με αυτό το υπολειπόμενο ελάττωμα του χρωμοσώματος Χ υποφέρουν πάντα από επιληψία, συχνά με βρεφικούς σπασμούς ανθεκτικούς στη θεραπεία. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση χαμηλών επιπέδων χαλκού και σερουλοπλασμίνης στον ορό του αίματος. Σκοπός υποδόρια χορήγησηΟ ιστιδινικός χαλκός μπορεί να προκαλέσει την παύση των επιθέσεων και να σταματήσει την ανάπτυξη της νόσου.

Ανεπάρκεια βιοσύνθεσης σερίνης

Η βιοσύνθεση της σερίνης βλάπτεται από ανεπάρκεια δύο ενζύμων: της 3-φωσφορικής γλυκερικής αφυδρογονάσης και της 3-φωσφοσερίνης φωσφατάσης. Έχει περιγραφεί μόνο μία περίπτωση αυτής της παθολογίας που εμφανίζεται σε μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα. Γενικά, αυτή είναι μια αρκετά σπάνια ασθένεια. Τα παιδιά με αυτή την παθολογία γεννιούνται με μικροκεφαλία. Εμφανίζουν κρίσεις τον πρώτο χρόνο της ζωής τους, πιο συχνά το σύνδρομο West. Οι κρίσεις υποχωρούν με από του στόματος συμπλήρωμα σερίνης. Το κλειδί για τη σωστή διάγνωση είναι η ανίχνευση χαμηλών επιπέδων σερίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει την ατροφία της λευκής ουσίας του εγκεφάλου και την απομυελίνωση.

Συγγενείς διαταραχές γλυκοζυλίωσης (CDG)

Σε παιδιά με SUD τύπου 1a (ανεπάρκεια φωσφομαννομουτάσης), η επιληψία είναι σπάνια, μερικές φορές μόνο με τη μορφή επεισοδίων οξέων εγκεφαλικών επεισοδίων. Ωστόσο, αυτό είναι ένα κοινό σύνδρομο σε SNG τύπου 1. Μεμονωμένες περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με άλλους υποτύπους SNG τύπου 1. Η κλινική εικόνα των επιθέσεων ποικίλλει ανάλογα με τις υποομάδες. Η θεραπεία με τυπικά αντιεπιληπτικά φάρμακα πραγματοποιείται ανάλογα με την κλινική εικόνα των κρίσεων. Η διάγνωση γίνεται με βάση την ισοηλεκτρική εστίαση της τρανσφερρίνης, η οποία αποτελεί μέρος της εξέτασης παιδιών με απροσδιόριστη επιληψία και νοητική υστέρηση.

Συγγενείς διαταραχές της διεγερσιμότητας του εγκεφάλου

Η έννοια των εγγενών σφαλμάτων του μεταβολισμού είναι ότι το όνομα υποδηλώνει μια διαταραχή στη ροή των ουσιών μέσω κυτταρικές μεμβράνες. Η νευρωνική διεγερσιμότητα τελειώνει με την εμφάνιση ενός δυναμικού μεμβράνης, το οποίο διατηρείται από μια ενεργειακά εξαρτώμενη αντλία ιόντων (μεταφορέας Na-K-ATPase και K/Cl) και διαμορφώνεται από τη ροή ιόντων μέσω των πρωτεϊνικών καναλιών. Είναι συνεχώς κλειστά και ανοιχτά (επιτρέποντας έτσι τη ροή ιόντων κατά μήκος της μεμβράνης) ως απόκριση στη δράση των προσδεμάτων (όπως οι νευροδιαβιβαστές) ή στις αλλαγές στο δυναμικό της μεμβράνης. Γενετικά ελαττώματα στα κανάλια ιόντων μπορεί να είναι η αιτία διαφόρων επιληπτικών συνδρόμων. Έτσι, σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως ως αποτέλεσμα μεταβολικών διαταραχών, μπορεί να αναπτυχθεί πρωτοπαθής επιληψία.

Τα γενετικά ελαττώματα στην άλφα-2 υπομονάδα-Na-K-ATPase 1 είναι μία από τις αιτίες της οικογενούς μεταναστευτικής ημιπληγίας στα παιδιά. Και στις δύο περιπτώσεις, η πιθανότητα επιληψίας είναι υψηλή. Σε μια οικογένεια προσπάθησαν να βρουν αν οι οικογενείς σπασμοί ήταν μια μεμονωμένη ασθένεια ή αν συνδυάζονταν με μεταναστευτική ημιπληγία. Τα γενετικά ελαττώματα στον μεταφορέα K/Cl 3 είναι μία από τις αιτίες του συνδρόμου Andermann (νόσος Charlevox, ή αγένεση του σκληρού σώματος σε συνδυασμό με περιφερική νευροπάθεια). Η επιληψία αναπτύσσεται επίσης συχνά με αυτήν την ασθένεια.

Η διαταραχή των δεσμευμένων διαύλων ιόντων μπορεί επίσης να οδηγήσει σε επισύνδρομο. Γενετικά ελαττώματα στους νευρικούς υποδοχείς της νικοτινικής ακετυλοχολίνης (άλφα 4 ή βήτα 2 υπομονάδες) είναι μία από τις αιτίες της επιληψίας του μετωπιαίου λοβού του αυτοσωμικού κυρίαρχου. Κληρονομικά ελαττώματα στην άλφα 1 υπομονάδα του υποδοχέα GABA-A είναι μία από τις αιτίες της μυοκλονικής νεανικής επιληψίας. Οι μεταλλάξεις στον γονιδιακό κώδικα για την υπομονάδα γάμμα 2 αυτού του υποδοχέα προκαλούν γενικευμένους επιληπτικούς εμπύρετους συν κρίσεις (GEFS+), σοβαρή μυοκλονική επιληψία του νεογνού (SMEN) και επιληπτικές κρίσεις απουσίας στα παιδιά.

Άλλες συγγενείς διαύλους μπορεί επίσης να εκδηλωθούν ως επισύνδρομα. Τα ελαττώματα στα κανάλια καλίου που καλύπτονται από τάση είναι μία από τις αιτίες των οικογενών νεογνικών σπασμών. Οι διαταραχές στα κανάλια χλωρίου που καλύπτονται από τάση είναι μία από τις αιτίες των νεανικών κρίσεων απουσίας, της νεανικής μυοκλονικής επιληψίας και της γενικευμένης επιληψίας με επιληπτικές κρίσεις grand-mal. Μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν διάφορες άλφα υπομονάδες των διαύλων καλίου που καλύπτονται από τάση στον εγκέφαλο προκαλούν νεογνικούς βρεφικούς σπασμούς (άλφα υπομονάδα τύπου II), GEPS+ και TMEN. Δεδομένου ότι οι αλληλόμορφες διαταραχές GEPS+ και TMEN- βρίσκονται σε δύο διαφορετικούς τόπους και και οι δύο μορφές επιληψίας μπορούν να εμφανιστούν σε μέλη της ίδιας οικογένειας, το TMEN θεωρείται ο πιο σοβαρός φαινότυπος στο φάσμα της επιληψίας GEPS+.

συμπέρασμα

Τα εγγενή σφάλματα μεταβολισμού σπάνια εμφανίζονται με επιληψία. Ωστόσο, το επιληπτικό σύνδρομο είναι συχνά χαρακτηριστικό άλλων μεταβολικών διαταραχών. Ποιοι ασθενείς χρειάζονται προληπτικό έλεγχο και σε ποιες μεταβολικές διαταραχές; Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα, φυσικά, δεν είναι απλή. Θα πρέπει να υπάρχουν υποψίες για μεταβολικές διαταραχές εάν η επιληψία είναι ανθεκτική στην καθιερωμένη θεραπεία και εάν υπάρχουν συμπτώματα όπως νοητική υστέρηση και κινητικές διαταραχές. Μερικές φορές τα ευρήματα από την εξέταση ενός ασθενούς είναι χαρακτηριστικά μιας συγκεκριμένης μεταβολικής διαταραχής, για παράδειγμα, μια τυπική εικόνα μαγνητικής τομογραφίας για μιτοχονδριακές διαταραχές. Εάν η πρώτη προσβολή συμβεί στην ενήλικη ζωή, το φάσμα των μεταβολικών διαταραχών είναι στενότερο από ότι στα παιδιά.

Τα παιδιά έχουν το ένα ή το άλλο διαγνωστικές μεθόδουςχρησιμοποιείται ανάλογα με την ηλικία. Στη νεογνική περίοδο, σε όλους θα πρέπει να συνταγογραφείται πυριδοξίνη ή φωσφορική πυριδοξάλη για διαγνωστικούς σκοπούς, ακόμη και αν τα κρίσεις προκαλούνται από σήψη ή περιγεννητική ασφυξία. Εάν οι κρίσεις δεν ανταποκρίνονται στα τυπικά αντιεπιληπτικά φάρμακα, είναι απαραίτητη μια δοκιμή φυλλικού οξέος. Με την παρουσία συγγενούς μυοκλονικής εγκεφαλοπάθειας, συχνά θεωρείται ένα εγγενές σφάλμα μεταβολισμού, αν και μερικές φορές η φύση του δεν μπορεί να διευκρινιστεί. Συνταγογραφούνται πρόσθετες εξετάσεις εάν εντοπιστεί επιδείνωση στο προγευματικό ΗΕΓ (ανεπάρκεια GLUT-1), κινητικές διαταραχές (ανεπάρκεια κρεατίνης), αλλαγές στο δέρμα και τα μαλλιά (νόσος Menkes και ανεπάρκεια βιοτινιδάσης), δυσμορφολογικά συμπτώματα (σύνδρομο Zellweger), άλλες διαταραχές ( μιτοχονδριακά νοσήματα). Ασθενείς με μερική επιληψία (εκτός εάν το σύνδρομο Ramussen) και επιληψία ανθεκτική στο AED θα πρέπει να αξιολογούνται για μιτοχονδριακές διαταραχές, ιδιαίτερα για εξάντληση του μιτοχονδριακού DNA, η οποία είναι κοινή στη νόσο Alpers. Οι βασικές μεταβολικές εξετάσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν εξετάσεις όπως τα επίπεδα γλυκόζης στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, το γαλακτικό αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, τα επίπεδα αμμωνίου και αμινοξέων και επίπεδα ουρικού οξέος.

Η διάγνωση μιας μεταβολικής διαταραχής σε έναν ασθενή με επιληπτικές κρίσεις καθιστά δυνατή την επιλογή της σωστής θεραπείας και ως εκ τούτου τη βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς. Συχνά, ανεξάρτητα από το τι, πρέπει να συνταγογραφούνται αντιεπιληπτικά φάρμακα. Εάν δεν είναι δυνατό να συνταγογραφηθεί ειδική θεραπεία, συνταγογραφούνται μη ειδικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. σε ορισμένους τύπους κρίσεων, συνιστάται η συνταγογράφηση οποιουδήποτε από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, εκτός από το βαλπροϊκό οξύ. Δεν χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις μιτοχονδριακών διαταραχών, διαταραχών του κύκλου της ουρίας και συνταγογραφείται με προσοχή σε πολλές άλλες μεταβολικές διαταραχές. Η αποσαφήνιση της διάγνωσης όχι μόνο βοηθά στον καθορισμό των τακτικών θεραπείας, αλλά καθιστά επίσης δυνατό να πούμε στα μέλη της οικογένειας του ασθενούς τι είναι πιο σημαντικό για την αλλαγή της κατάστασης του ασθενούς.


Βιβλιογραφία

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Εγκεφαλοπάθεια γλυκίνης (μη κετωτική υπεργλυκιναιμία): ανασκόπηση και ενημέρωση // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR του συνδρόμου Zellweger // AJNR, 1997; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine pending and pyridoxin responseisures in the UK // Arch. Dis. Child., 1999; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Επιληπτικές κρίσεις που εξαρτώνται από την πυριδοξίνη: δημογραφικά, κλινικά, μαγνητική τομογραφία και ψυχομετρικά χαρακτηριστικά, και επίδραση της δόσης στο πηλίκο νοημοσύνης // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Καλοήθεις οικογενείς κρίσεις νεογνών-βρεφών: χαρακτηρισμός μιας νέας διαύλου νατρίου // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland Κ., Wevers R. et al. Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα σε δίδυμα με νεογνική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια που μιμείται την ανεπάρκεια αρωματικής αποκαρβοξυλάσης L-αμινοξέος // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. A calcium signaling defect in the pathogenesis of a mitochondrial DNA inherited oxidative phosphorylation deficiency // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann Κ., Wang D., Korenke C.G. et al. Σύνδρομο ανεπάρκειας αυτοσωμικού επικρατούντος γλουτ-1 και οικογενής επιληψία // Ann Neurol, 2001; 50: 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Έλεγχος για ανεπάρκεια αδενυλοηλεκτρικής λυάσης: κλινικά, βιοχημικά και μοριακά ευρήματα σε τέσσερις ασθενείς // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Μια μετάλλαξη πόρων σε ένα νέο γονίδιο καναλιού καλίου τύπου KQT σε μια οικογένεια ιδιοπαθούς επιληψίας // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans Β., Audenaert D. et al. Οι de novo μεταλλάξεις SCN1A είναι μια κύρια αιτία σοβαρής μυοκλονικής επιληψίας στη βρεφική ηλικία // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo μεταλλάξεις στο γονίδιο του καναλιού νατρίου SCN1A προκαλούν σοβαρή μυοκλονική επιληψία στη βρεφική ηλικία // Am J Hum Genet ., 2001; 68: 1 322-7.

13. Clayton Ρ.Τ., Surtees R.A., DeVile C., Hyland Κ., Heales S.J. Νεογνική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton Ν., Leonard J.V. Ανεπάρκεια βιοτινιδάσης: πρώιμη νευρολογική παρουσίαση // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Προόδου στην κατανόηση της νευροβιολογίας της νόσου Batten ή της νευρωνικής κεροειδής λιποφουσκίνωσης // Curr Opin Neurol, 2003; 16: 121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau Ν., Nabbout R. et al. Ένα γονίδιο για την εξαρτώμενη από πυριδοξίνη επιληψία χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette Ρ., Liu L., Brisebois Κ. et al. Μετάλλαξη του GABRA1 σε μια αυτοσωματική επικρατούσα μορφή νεανικής μυοκλονικής επιληψίας // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Η συχνότητα εμφάνισης των μιτοχονδριακών εγκεφαλομυοπαθειών στην παιδική ηλικία: κλινικά χαρακτηριστικά και μορφολογικές, βιοχημικές και ανωμαλίες του DNA // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.

19. De Fusco Μ., Becchetti Α., Patrignani Α. et al. Η υπομονάδα του νικοτινικού υποδοχέα βήτα 2 είναι μεταλλαγμένη στη νυχτερινή επιληψία μετωπιαίου λοβού // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Σύνδρομα ανεπάρκειας σερίνης // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H. C., Mathieu J. et al. Κληρονομική κινητική και αισθητηριακή νευροπάθεια με αγένεση του corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54: 9-18.

22. Escayg Α., MacDonald B.T., Meisler Μ.Η. et al. Μεταλλάξεις του SCN1A, που κωδικοποιεί ένα νευρωνικό κανάλι νατρίου, σε δύο οικογένειες με GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Βρεφικά ηπατοεγκεφαλικά σύνδρομα που σχετίζονται με μεταλλάξεις στη μιτοχονδριακή πολυμεράση DNA-σολA // Brain, 2005; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Άτυπες παρουσιάσεις επιληπτικών κρίσεων που εξαρτώνται από την πυριδοξίνη: μια θεραπεύσιμη αιτία ανίατης επιληψίας σε βρέφη // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.

25. Grewal Ρ.Κ., Hewitt J.E. Ελαττώματα γλυκοζυλίωσης: νέος μηχανισμός για μυϊκή δυστροφία; // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin και νεότερες παρεμβάσεις στην ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της ηλεκτρικής ημιαλδεΰδης // Ann Neurol, 2003; 54(Suppl 6):S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach Τ., Huijben Κ. et al. Κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά της συγγενούς διαταραχής της γλυκοζυλίωσης τύπου Ic, το πρώτο αναγνωρισμένο ελάττωμα του ενδοπλασματικού δικτύου στη σύνθεση της Ν-γλυκάνης // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.

28. Hamosh Α., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Μακροχρόνια χρήση βενζοϊκού και δεξτρομεθορφάνης υψηλής δόσης για τη θεραπεία της μη κετωτικής υπεργλυκιναιμίας // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Περικοπή της υπομονάδας γ2 του υποδοχέα GABA(A) σε μια οικογένεια με γενικευμένη επιληψία με εμπύρετους κρίσεις συν // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Οι μεταλλάξεις στο CLCN2 που κωδικοποιεί ένα κανάλι χλωρίου με πύλη τάσης σχετίζονται με ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. Ο συν-μεταφορέας K-CI KCC3 είναι μεταλλαγμένος σε μια σοβαρή περιφερική νευροπάθεια που σχετίζεται με αγένεση του σκληρού σώματος // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.

32. Χαντ Τζούνιορ. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Εξάρτηση από πυριδοξίνη: αναφορά μιας περίπτωσης ανίατων σπασμών σε βρέφος που ελέγχεται από πυριδοξίνη // Pediatrics, 1954; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Αργά προοδευτική εξάπλωση των βλαβών που μοιάζουν με εγκεφαλικό στο MELAS // Neurology, 2003; 61: 1238-44.

34. Lizuka Τ., Sakai F., Suzuki Ν. et al. Νευρική υπερδιέγερση σε επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό του συνδρόμου MELAS // Neurology, 2002; 59: 816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Ανεπάρκεια αργινίνης: gly-cine amidinotransferase: το τρίτο εγγενές σφάλμα του μεταβολισμού της κρεατίνης στον άνθρωπο // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Γενετικές διαταραχές του γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος, της γλυκίνης και της σερίνης ως αιτίες της επιληψίας // J Child Neurol, 2002; 17(Suppl 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Διάλεξη. Συγγενείς διαταραχές της γλυκοζυλίωσης (CDC): όλα είναι μέσα! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetate (valproate) and glycine metabolism // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 -ανεπάρκεια: τα βαρβιτουρικά ενισχύουν την απλοανεπάρκεια in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. Ο ρόλος των μιτοχονδρίων στην επιληπτογένεση // Curr. Γνώμη. Neurol., 2002; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Επιληψία που ανταποκρίνεται στη φωσφορική πυριδοξάλη με αντοχή στην πυριδοξίνη // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.

42. MacDermot Κ., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Το βαλπροϊκό σε μη κετωτική υπεργλυκιναιμία // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Μεταλλάξεις στο γονίδιο θειοεστεράσης της παλμιτοϋλο-πρωτεΐνης (PPT; CLN1) που προκαλούν νεανική νευρωνική κεροειδής λιποφουσκίνωση με κοκκώδεις οσμιόφιλες εναποθέσεις // Hum Mol Genet, 1998; 7: 291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild Α., Rio M. et al. Διαταραχή μεταφοράς γλουταμικού μιτοχονδριακού άλατος στην αυτοσωμική υπολειπόμενη νεογνική μυοκλονική επιληψία // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Μεταλλάξεις POLC που σχετίζονται με το σύνδρομο Alp-ers» και την εξάντληση του μιτοχονδριακού DNA // Ann Neurol., 2004· 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Clinical spectrum of suc-cinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Neurology, 2003; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Αύξηση του πιπεκολικού οξέος στο πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό δύο ασθενών με εξαρτώμενη από πυριδοξίνη επιληψία // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl Η.Η. et al. Σύνδρομο Leigh: κλινικά χαρακτηριστικά και βιοχημικές και ανωμαλίες του DNA // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly Μ.Β., Applegarth D. et al. Σπασμοί σε παιδιά με σαφή και πιθανή μιτοχονδριακή νόσο // Eur J Neurol., 2004; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Χαρακτηρισμός επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με ανεπάρκεια βιοτινιδάσης // Neurology, 1993; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Ελάττωμα γονιδίου μεταφορέα κρεατίνης που συνδέεται με Χ (SLC6A8): ένα νέο σύνδρομο ανεπάρκειας κρεατίνης // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.

52. Schulze Α., Bachert Ρ., Schlemmer Η. et αϊ. Έλλειψη κρεατίνης σε μυ και εγκέφαλο σε ενήλικα με ανεπάρκεια GAMT // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Βελτίωση της θεραπείας της ανεπάρκειας γουανιδινοοξικής μεθυλτρανσφεράσης: μείωση του γουανιδινοοξικού οξέος στα σωματικά υγρά με περιορισμό αργινίνης και συμπλήρωμα ορνιθίνης // Mol Genet Metab, 2001; 74: 413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Σύνδρομο ανεπάρκειας GLUT-1 που προκαλείται από απλοανεπάρκεια του φορέα εξόζης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes disease // Epileptic Disord, 2000; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Ένα νέο γονίδιο διαύλου καλίου, το KCNQ2, μεταλλάσσεται σε μια κληρονομική επιληψία νεογνών // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann Ε., Whitehouse W.P. et al. Σοβαρή μυοκλονική επιληψία βρεφικής ηλικίας: εκτεταμένο φάσμα GEFS+; // Epilepsia, 2001; 42: 837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Μυοκλονική επιληψία και κουρελιασμένες-κόκκινες ίνες (MERRF). 2. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες και σύγκριση με άλλες προοδευτικές επιληψίες μυόκλωνου // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein Ο.Κ., Mulley J.C., Propping Ρ. et αϊ. Μια εσφαλμένη μετάλλαξη στη νευρωνική υπομονάδα νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης άλφα 4 σχετίζεται με αυτοσωμική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία μετωπιαίου λοβού // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Ανεπάρκεια μεθυλοτρανσφεράσης Cuanidinoacetate: το πρώτο εγγενές σφάλμα μεταβολισμού κρεατίνης στον άνθρωπο // Am J. Hum Genet, 1996; 58: 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Εναλλασσόμενη ημιπληγία παιδικής ηλικίας ή οικογενής ημιπληγική ημικρανία; Μια νέα μετάλλαξη ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki Κ. et al. Επιληψία σε υπεροξεισωμική. Diseases // Epilepsia, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Μοναδικό μοτίβο EEC (ρυθμός που μοιάζει με χτένα) στη νόσο των ούρων νεογνικού σιρόπι σφενδάμου // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. Η γλυκίνη είναι συναγωνιστής στο σύμπλεγμα υποδοχέα/κανάλι NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinic acid-responsive neonatal επιληπτικές κρίσεις // J. Child Neurol, 1999; 14: 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Inborn errors of the purine nucleotide cycle: deficiency adenylosuccinase // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Γονότυπος και φαινότυπος σε ασθενείς με ανεπάρκεια διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο αντλίας Na+, K+-ATPase ATP1A2 που σχετίζονται με οικογενή ημιπληγική ημικρανία και καλοήθεις οικογενείς βρεφικούς σπασμούς // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.

69. Von Moers Α., Brockmann Κ., Wang D. et al. EEC χαρακτηριστικά του συνδρόμου ανεπάρκειας glut-1 // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Μεταλλαγμένος υποδοχέας GABA(A) γ2-υπομονάδα σε παιδική απουσία επιληψία και εμπύρετοι κρίσεις // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Μιτοχονδριακές διαταραχές: πρόταση για συναινετικά διαγνωστικά κριτήρια σε βρέφη και παιδιά // Neurology, 2002; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Μια κλινική έρευνα 228 ασθενών με φαινυλκετονουρία στην ηπειρωτική Κίνα // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (Suppl 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Προοδευτικός βρεφικός νευροεκφυλισμός που προκαλείται από ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 2-μεθυλ-3-υδροξυβουτυρυλ-CoA: ένα νέο εγγενές σφάλμα μεταβολισμού λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας και ισολευκίνης // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progressive myoclonic epilepsy // Cerebellum, 2004; 3: 156-71.

Οι πρωτεΐνες είναι εκείνες οι χημικές ενώσεις των οποίων η δράση οδηγεί στο σχηματισμό φυσιολογικών χαρακτηριστικών υγιες σωμα. Η παύση της σύνθεσης μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης ή μια αλλαγή στη δομή της οδηγεί στον σχηματισμό παθολογικών σημείων και στην ανάπτυξη ασθενειών. Ας αναφέρουμε αρκετές ασθένειες που προκαλούνται από διαταραχές στη δομή ή την ένταση της πρωτεϊνοσύνθεσης.


  1. Η κλασική αιμορροφιλία προκαλείται από την απουσία στο πλάσμα του αίματος μιας από τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην πήξη του αίματος. Τα άρρωστα άτομα εμφανίζουν αυξημένη αιμορραγία

  2. Η δρεπανοκυτταρική αναιμία προκαλείται από μια αλλαγή στην πρωτογενή δομή της αιμοσφαιρίνης: σε άρρωστους ανθρώπους, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν σχήμα δρεπανιού, ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων μειώνεται ως αποτέλεσμα της επιταχυνόμενης διαδικασίας καταστροφής τους. Η αιμοσφαιρίνη δεσμεύεται και μεταφέρει λιγότερες από τις κανονικές ποσότητες οξυγόνου.

  3. Ο γιγαντισμός προκαλείται από αυξημένες ποσότητες αυξητικής ορμόνης. οι ασθενείς είναι υπερβολικά ψηλοί.

  4. Η αχρωματοψία προκαλείται από την απουσία χρωστικής του κώνου του αμφιβληστροειδούς, η οποία εμπλέκεται στο σχηματισμό της αντίληψης του χρώματος. Οι αχρωματοψίες δεν μπορούν να διακρίνουν κάποια χρώματα.

  5. Ο διαβήτης σχετίζεται με τη λεγόμενη ανεπάρκεια της ορμόνης ινσουλίνης, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διάφορους λόγους: μείωση της ποσότητας ή αλλαγή στη δομή της εκκρινόμενης ινσουλίνης, μείωση της ποσότητας ή αλλαγή στη δομή της υποδοχέα ινσουλίνης. Σε άρρωστους υπάρχει αυξημένο ποσόαναπτύσσονται επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και συνοδά παθολογικά σημεία.

  6. Η κακοήθης χοληστερολαιμία προκαλείται από έλλειψη κυτταροπλασματική μεμβράνηφυσιολογικά πρωτεϊνικά κύτταρα υποδοχέα που αναγνωρίζουν την πρωτεΐνη μεταφοράς που μεταφέρει μόρια χοληστερόλης. στο σώμα των ασθενών, η χοληστερόλη που χρειάζονται τα κύτταρα δεν διεισδύει στα κύτταρα, αλλά συσσωρεύεται σε μεγάλες ποσότητες στο αίμα και εναποτίθεται στον τοίχο αιμοφόρα αγγεία, που οδηγεί στη στένωση τους και γρήγορη ανάπτυξηυπέρταση σε νεαρή ηλικία.
Η προοδευτική ξηροδερμία προκαλείται από διαταραχή στη λειτουργία των ενζύμων που κανονικά αποκαθιστούν περιοχές DNA που έχουν καταστραφεί από τις ακτίνες UV στα κύτταρα του δέρματος. οι ασθενείς δεν μπορούν να είναι στο φως, καθώς υπό αυτές τις συνθήκες αναπτύσσουν πολυάριθμα δερματικά έλκη και φλεγμονές.

8. Η κυστική ίνωση προκαλείται από μια αλλαγή στην πρωτογενή δομή της πρωτεΐνης που σχηματίζει ένα κανάλι για ιόντα SG στην εξωτερική πλασματική μεμβράνη. στους ασθενείς, συσσωρεύεται στους αεραγωγούς ένας μεγάλος αριθμός απόβλέννα, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη αναπνευστικών ασθενειών.

2. Πρωτεομική

Ο περασμένος 20ός αιώνας χαρακτηρίστηκε από την εμφάνιση και την ταχεία ανάπτυξη επιστημονικών κλάδων που χώριζαν ένα βιολογικό φαινόμενο στα συστατικά του και προσπαθούσαν να εξηγήσουν τα φαινόμενα της ζωής μέσα από μια περιγραφή των ιδιοτήτων των μορίων, κυρίως των βιοπολυμερών που συνθέτουν τους ζωντανούς οργανισμούς. Αυτές οι επιστήμες ήταν η βιοχημεία, η βιοφυσική, η μοριακή βιολογία, η μοριακή γενετική, η ιολογία, η κυτταρική βιολογία, η βιοοργανική χημεία. Επί του παρόντος, αναπτύσσονται επιστημονικές κατευθύνσεις που προσπαθούν, με βάση τις ιδιότητες των εξαρτημάτων, να δώσουν μια ολιστική εικόνα των πάντων βιολογικό φαινόμενο. Αυτή η νέα, ολοκληρωμένη στρατηγική για την κατανόηση της ζωής απαιτεί ένα τεράστιο ποσό Επιπλέον πληροφορίες. Οι επιστήμες του νέου αιώνα - η γονιδιωματική, η πρωτεϊνωματική και η βιοπληροφορική έχουν ήδη αρχίσει να παρέχουν υλικό πηγής για αυτό.

Η γονιδιωματική είναι ένας βιολογικός κλάδος που μελετά τη δομή και τον μηχανισμό

λειτουργία του γονιδιώματος σε ζωντανά συστήματα. Γονιδίωμα- το σύνολο όλων των γονιδίων και των διαγονιδιακών περιοχών οποιουδήποτε οργανισμού. Η δομική γονιδιωματική μελετά τη δομή των γονιδίων και των διαγονιδιακών περιοχών που παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής δραστηριότητας. Η λειτουργική γονιδιωματική μελετά τις λειτουργίες των γονιδίων και τις λειτουργίες των πρωτεϊνικών προϊόντων τους. Το αντικείμενο της συγκριτικής γονιδιωματικής είναι τα γονιδιώματα διαφορετικών οργανισμών, η σύγκριση των οποίων θα καταστήσει δυνατή την κατανόηση των μηχανισμών εξέλιξης των οργανισμών και των άγνωστων λειτουργιών των γονιδίων. Η γονιδιωματική εμφανίστηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1990 με το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος. Ο στόχος αυτού του έργου ήταν να προσδιοριστεί η αλληλουχία όλων των νουκλεοτιδίων στο ανθρώπινο γονιδίωμα με ακρίβεια 0,01%. Μέχρι το τέλος του 1999, αποκαλύφθηκε πλήρως η δομή του γονιδιώματος πολλών δεκάδων ειδών βακτηρίων, ζυμομυκήτων, ασκαρίδων, Drosophila και Arabidopsis. Το 2003, το ανθρώπινο γονιδίωμα αποκρυπτογραφήθηκε. Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περίπου 30 χιλιάδες γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Μόνο το 42% από αυτά έχουν γνωστή τη μοριακή τους λειτουργία. Αποδείχθηκε ότι μόνο το 2% όλων των κληρονομικών ασθενειών σχετίζονται με ελαττώματα στα γονίδια και τα χρωμοσώματα. Το 98% των ασθενειών σχετίζονται με απορρύθμιση ενός φυσιολογικού γονιδίου. Τα γονίδια εκδηλώνουν τη δραστηριότητά τους σε συντιθέμενες πρωτεΐνες που εκτελούν διάφορες λειτουργίες στο κύτταρο και στο σώμα.

Σε κάθε συγκεκριμένο κύτταρο, σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή, λειτουργεί ένα συγκεκριμένο σύνολο πρωτεϊνών - πρωτεόμα. Proteomics- μια επιστήμη που μελετά το σύνολο των πρωτεϊνών στα κύτταρα υπό διαφορετικές φυσιολογικές συνθήκεςκαι σε διαφορετικές περιόδους ανάπτυξης, καθώς και τις λειτουργίες αυτών των πρωτεϊνών. Υπάρχει μια σημαντική διαφορά μεταξύ της γονιδιωματικής και της πρωτεομικής - το γονιδίωμα είναι σταθερό για ένα δεδομένο είδος, ενώ το πρωτείωμα είναι ατομικό όχι μόνο για διαφορετικά κύτταρα του ίδιου οργανισμού, αλλά και για ένα κύτταρο ανάλογα με την κατάστασή του (διαίρεση, λήθαργος, διαφοροποίηση, και τα λοιπά.). Το πλήθος των πρωτεωμάτων που ενυπάρχουν στους πολυκύτταρους οργανισμούς καθιστά εξαιρετικά δύσκολη τη μελέτη τους. Ο ακριβής αριθμός των πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα είναι ακόμα άγνωστος. Σύμφωνα με ορισμένες εκτιμήσεις, υπάρχουν εκατοντάδες χιλιάδες. Μόνο μερικές χιλιάδες πρωτεΐνες έχουν ήδη απομονωθεί και ένα ακόμη μικρότερο ποσοστό έχει μελετηθεί λεπτομερώς. Η αναγνώριση και ο χαρακτηρισμός των πρωτεϊνών είναι μια εξαιρετικά σύνθετη τεχνικά διαδικασία που απαιτεί συνδυασμό βιολογικών και μεθόδων ανάλυσης μέσω υπολογιστή. Ωστόσο, αναπτύσσεται σε τα τελευταία χρόνιαΟι μέθοδοι αναγνώρισης των προϊόντων της γονιδιακής δραστηριότητας - μόρια mRNA και πρωτεΐνες - μας επιτρέπουν να ελπίζουμε σε ταχεία πρόοδο σε αυτόν τον τομέα. Έχουν ήδη δημιουργηθεί μέθοδοι που καθιστούν δυνατή την ταυτόχρονη ταυτοποίηση εκατοντάδων κυτταρικών πρωτεϊνών ταυτόχρονα και τη σύγκριση σετ πρωτεϊνών σε διαφορετικά κύτταρακαι ιστών υπό φυσιολογικές συνθήκες και σε διάφορες παθολογίες. Μια τέτοια μέθοδος είναι η χρήση βιολογικά τσιπ,επιτρέπει την ταυτόχρονη ανίχνευση χιλιάδων αντικειμένων στο αντικείμενο μελέτης διαφορετικές ουσίες: νουκλεϊκά οξέα και πρωτεΐνες. Ανοίγονται μεγάλες ευκαιρίες για την πρακτική ιατρική: έχοντας έναν πρωτεομικό χάρτη, έναν λεπτομερή άτλαντα ολόκληρου του συμπλέγματος πρωτεϊνών, οι γιατροί θα έχουν επιτέλους την πολυαναμενόμενη ευκαιρία να θεραπεύσουν την ίδια την ασθένεια και όχι τα συμπτώματα.

Η γονιδιωματική και η πρωτεομική λειτουργούν με τόσο τεράστιες ποσότητες πληροφοριών που έχει γίνει άμεση ανάγκη V βιοπληροφορική- επιστήμη που συλλέγει, ταξινομεί, περιγράφει, αναλύει και επεξεργάζεται ΝΕΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑγια τα γονίδια και τις πρωτεΐνες. Χρησιμοποιώντας μαθηματικές μεθόδουςκαι την τεχνολογία υπολογιστών, οι επιστήμονες κατασκευάζουν δίκτυα γονιδίων, μοντελοποιούν βιοχημικές και άλλες κυτταρικές διεργασίες. Σε 10-15 χρόνια, η γονιδιωματική και η πρωτεϊνωματική θα φτάσουν σε τέτοιο επίπεδο που θα είναι δυνατή η μελέτη μεταβολισμό- ένα σύνθετο σχήμα αλληλεπιδράσεων όλων των πρωτεϊνών σε ένα ζωντανό κύτταρο. Τα πειράματα στα κύτταρα και το σώμα θα αντικατασταθούν από πειράματα με μοντέλα υπολογιστών. Θα είναι δυνατή η δημιουργία και χρήση μεμονωμένων φαρμάκων και η ανάπτυξη ατομικών προληπτικών μέτρων. Η νέα γνώση θα έχει ιδιαίτερα ισχυρό αντίκτυπο στην αναπτυξιακή βιολογία. Θα είναι δυνατό να αποκτήσετε μια ολιστική και ταυτόχρονα αρκετά λεπτομερή εικόνα μεμονωμένων κυττάρων, που κυμαίνονται από το ωάριο και το σπέρμα έως τα διαφοροποιημένα κύτταρα. Αυτό θα καταστήσει δυνατή για πρώτη φορά την ποσοτική παρακολούθηση της αλληλεπίδρασης μεμονωμένων κυττάρων διαφορετικά στάδιαεμβρυογένεση, που ήταν πάντα το αγαπημένο όνειρο των επιστημόνων που μελετούν την αναπτυξιακή βιολογία. Νέοι ορίζοντες ανοίγονται για την επίλυση προβλημάτων όπως η καρκινογένεση και η γήρανση. Η πρόοδος στη γονιδιωματική, την πρωτεϊνομική και τη βιοπληροφορική θα έχει αποφασιστικό αντίκτυπο στη θεωρία της εξέλιξης και ταξινόμησης των οργανισμών.
3. Μηχανική πρωτεϊνών
Οι φυσικές και χημικές ιδιότητες των φυσικών πρωτεϊνών συχνά δεν ικανοποιούν τις συνθήκες υπό τις οποίες αυτές οι πρωτεΐνες θα χρησιμοποιηθούν από τον άνθρωπο. Απαιτείται μια αλλαγή στην πρωτογενή δομή της, η οποία θα εξασφαλίσει το σχηματισμό μιας πρωτεΐνης με διαφορετική χωρική δομή από πριν και νέες φυσικοχημικές ιδιότητες, επιτρέποντάς της να εκπληρώσει τις εγγενείς της ιδιότητες υπό άλλες συνθήκες. φυσική πρωτεΐνηλειτουργίες. Σχεδιάζει πρωτεΐνες πρωτεϊνική μηχανική.Για τη λήψη της τροποποιημένης πρωτεΐνης, χρησιμοποιούνται μέθοδοι συνδυαστική χημείακαι να εφαρμόσουν τοποκατευθυνόμενη μεταλλαξιογένεση- εισαγωγή συγκεκριμένων αλλαγών στις κωδικοποιητικές αλληλουχίες του DNA, που οδηγούν σε ορισμένες αλλαγές στις αλληλουχίες αμινοξέων. Για να σχεδιάσουμε αποτελεσματικά μια πρωτεΐνη με καθορισμένες ιδιότητες, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε τα μοτίβα σχηματισμού της χωρικής δομής της πρωτεΐνης, από τα οποία εξαρτώνται οι ιδιότητές της. φυσικοχημικά χαρακτηριστικάκαι λειτουργεί, δηλαδή είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε πώς η πρωταρχική δομή της πρωτεΐνης, καθένα από τα κατάλοιπα αμινοξέων της επηρεάζει τις ιδιότητες και τις λειτουργίες της πρωτεΐνης. Δυστυχώς, για τις περισσότερες πρωτεΐνες η τριτοταγής δομή είναι άγνωστη· δεν είναι πάντα γνωστό ποιο αμινοξύ ή αλληλουχία αμινοξέων χρειάζεται να αλλάξει για να ληφθεί μια πρωτεΐνη με τις επιθυμητές ιδιότητες. Ήδη τώρα, οι επιστήμονες που χρησιμοποιούν ανάλυση υπολογιστή μπορούν να προβλέψουν τις ιδιότητες πολλών πρωτεϊνών με βάση την αλληλουχία των υπολειμμάτων αμινοξέων τους. Μια τέτοια ανάλυση θα απλοποιήσει πολύ τη διαδικασία για τη δημιουργία των επιθυμητών πρωτεϊνών. Στο μεταξύ, για να αποκτήσουν μια τροποποιημένη πρωτεΐνη με τις επιθυμητές ιδιότητες, πηγαίνουν κυρίως με διαφορετικό τρόπο: αποκτούν πολλά μεταλλαγμένα γονίδια και βρίσκουν το ένα προϊόν πρωτεΐνηςένα από αυτά που έχει τις επιθυμητές ιδιότητες.

Διάφορες πειραματικές προσεγγίσεις χρησιμοποιούνται για τοποκατευθυνόμενη μεταλλαξιογένεση. Έχοντας λάβει το τροποποιημένο γονίδιο, εισάγεται σε ένα γενετικό κατασκεύασμα και εισάγεται σε προκαρυωτικά ή ευκαρυωτικά κύτταρα που συνθέτουν την πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γενετικό κατασκεύασμα. Οι δυνατότητες της μηχανικής πρωτεϊνώνέχουν ως εξής.


  1. Με την αλλαγή της ισχύος δέσμευσης της ουσίας που μετατρέπεται - του υποστρώματος - στο ένζυμο, είναι δυνατό να αυξηθεί η συνολική καταλυτική απόδοση της ενζυματικής αντίδρασης.

  2. Αυξάνοντας τη σταθερότητα της πρωτεΐνης σε ένα ευρύ φάσμα θερμοκρασιών και οξύτητας, μπορεί να χρησιμοποιηθεί υπό συνθήκες υπό τις οποίες η αρχική πρωτεΐνη μετουσιώνεται και χάνει τη δραστηριότητά της.

  3. Δημιουργώντας πρωτεΐνες που μπορούν να λειτουργήσουν σε άνυδρους διαλύτες, είναι δυνατό να πραγματοποιηθούν καταλυτικές αντιδράσεις κάτω από μη φυσιολογικές συνθήκες.
4. Αλλάζοντας το καταλυτικό κέντρο του ενζύμου, μπορείτε να αυξήσετε την ειδικότητά του και να μειώσετε τον αριθμό των ανεπιθύμητων παρενεργειών

5. Αυξάνοντας την αντίσταση της πρωτεΐνης στα ένζυμα που τη διασπούν, η διαδικασία καθαρισμού της μπορεί να απλοποιηθεί.

β) Αλλάζοντας την πρωτεΐνη ώστε να μπορεί να λειτουργεί χωρίς το συνηθισμένο μη αμινοξικό συστατικό της (βιταμίνη, άτομο μετάλλου κ.λπ.), μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ορισμένες συνεχείς τεχνολογικές διεργασίες.

7. Με την αλλαγή της δομής των ρυθμιστικών τμημάτων του ενζύμου, είναι δυνατό να μειωθεί ο βαθμός αναστολής του από το προϊόν της ενζυματικής αντίδρασης ανάλογα με τον τύπο της αρνητικής ανάδρασης και έτσι να αυξηθεί η απόδοση του προϊόντος.

8. Είναι δυνατό να δημιουργηθεί μια υβριδική πρωτεΐνη που έχει τις λειτουργίες δύο ή περισσότερων πρωτεϊνών. 9. Είναι δυνατή η δημιουργία μιας υβριδικής πρωτεΐνης, ένα από τα τμήματα της οποίας διευκολύνει την απελευθέρωση της υβριδικής πρωτεΐνης από το καλλιεργημένο κύτταρο ή την εκχύλισή της από το μείγμα.

Ας γνωρίσουμε μερικούς επιτεύγματα της γενετικής μηχανικής των πρωτεϊνών.

1. Με την αντικατάσταση πολλών υπολειμμάτων αμινοξέων της λυσοζύμης του βακτηριοφάγου Τ4 με κυστεΐνη, προέκυψε ένα ένζυμο με μεγάλο αριθμό δισουλφιδικών δεσμών, λόγω του οποίου αυτό το ένζυμο διατήρησε τη δραστηριότητά του σε υψηλότερη θερμοκρασία.

2. Η αντικατάσταση ενός υπολείμματος κυστεΐνης με ένα υπόλειμμα σερίνης στο μόριο της ανθρώπινης β-ιντερφερόνης, που συντίθεται από το Escherichia coli, εμπόδισε το σχηματισμό διαμοριακών συμπλεγμάτων, τα οποία μείωσαν την αντιική δράση αυτού του φαρμάκου κατά περίπου 10 φορές.

3. Η αντικατάσταση του υπολείμματος θρεονίνης στη θέση 51 με ένα υπόλειμμα προλίνης στο μόριο του ενζύμου συνθετάση τυροσυλ-tRNA αύξησε την καταλυτική δραστηριότητα αυτού του ενζύμου δεκαπλασιάστηκε: άρχισε να συνδέει γρήγορα τυροσίνη στο tRNA που μεταφέρει αυτό το αμινοξύ στο ριβόσωμα κατά τη μετάφραση.

4. Οι σουμπτιλισίνες είναι ένζυμα πλούσια σε σερίνη που διασπούν τις πρωτεΐνες. Εκκρίνονται από πολλά βακτήρια και χρησιμοποιούνται ευρέως από τον άνθρωπο για βιοαποικοδόμηση. Συνδέουν σταθερά τα άτομα ασβεστίου, αυξάνοντας τη σταθερότητά τους. Ωστόσο, στις βιομηχανικές διεργασίες υπάρχουν χημικές ενώσεις που δεσμεύουν το ασβέστιο, μετά από τις οποίες οι σουμπτιλισίνες χάνουν τη δραστηριότητά τους. Με την αλλαγή του γονιδίου, οι επιστήμονες αφαίρεσαν τα αμινοξέα από το ένζυμο που εμπλέκονται στη δέσμευση του ασβεστίου και αντικατέστησαν ένα αμινοξύ με ένα άλλο προκειμένου να αυξηθεί η σταθερότητα της σουμπτιλισίνης. Το τροποποιημένο ένζυμο αποδείχθηκε σταθερό και λειτουργικά ενεργό υπό συνθήκες κοντά στις βιομηχανικές.

5. Αποδείχθηκε ότι είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένα ένζυμο που να λειτουργεί όπως ένα ένζυμο περιορισμού που διασπά το DNA σε αυστηρά καθορισμένα σημεία. Οι επιστήμονες δημιούργησαν μια υβριδική πρωτεΐνη, ένα τμήμα της οποίας αναγνωρίστηκε μια ορισμένη σειράυπολείμματα νουκλεοτιδίων στο μόριο DNA και το άλλο διασπά το DNA σε αυτή την περιοχή.

6. Ενεργοποιητής πλασμινογόνου ιστού - ένα ένζυμο που χρησιμοποιείται στην κλινική για τη διάλυση θρόμβων αίματος. Δυστυχώς, αποβάλλεται γρήγορα από το κυκλοφορικό σύστημα και πρέπει να χορηγείται επανειλημμένα ή σε μεγάλες δόσεις, γεγονός που οδηγεί σε παρενέργειες. Με την εισαγωγή τριών στοχευμένων μεταλλάξεων στο γονίδιο αυτού του ενζύμου, λάβαμε ένα μακρόβιο ένζυμο με αυξημένη συγγένεια για την αποικοδομημένη φιμπρίνη και με την ίδια ινωδολυτική δράση με το αρχικό ένζυμο.

7. Αντικαθιστώντας ένα αμινοξύ στο μόριο της ινσουλίνης, οι επιστήμονες εξασφάλισαν ότι όταν αυτή η ορμόνη χορηγήθηκε υποδόρια σε ασθενείς με διαβήτη, η αλλαγή στη συγκέντρωση αυτής της ορμόνης στο αίμα ήταν κοντά στη φυσιολογική που εμφανίζεται μετά το φαγητό.

8. Υπάρχουν τρεις κατηγορίες ιντερφερονών που έχουν αντιική και αντικαρκινική δράση, αλλά παρουσιάζουν διαφορετικές ειδικότητες. Ήταν δελεαστικό να δημιουργηθεί μια υβριδική ιντερφερόνη που θα είχε τις ιδιότητες των τριών τύπων ιντερφερονών. Δημιουργήθηκαν υβριδικά γονίδια που περιελάμβαναν θραύσματα φυσικών γονιδίων ιντερφερόνης διαφόρων τύπων. Μερικά από αυτά τα γονίδια, ενσωματωμένα σε βακτηριακά κύτταρα, εξασφάλισαν τη σύνθεση υβριδικών ιντερφερονών με μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση από τα μητρικά μόρια.

9. Η φυσική ανθρώπινη αυξητική ορμόνη συνδέεται όχι μόνο με τον υποδοχέα αυτής της ορμόνης, αλλά και με τον υποδοχέα μιας άλλης ορμόνης - της προλακτίνης. Για αποφυγή ανεπιθύμητων παρενέργειεςΚατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επιστήμονες αποφάσισαν να εξαλείψουν την πιθανότητα προσκόλλησης της αυξητικής ορμόνης στον υποδοχέα προλακτίνης. Το πέτυχαν αντικαθιστώντας ορισμένα αμινοξέα στην πρωτογενή δομή της αυξητικής ορμόνης χρησιμοποιώντας γενετική μηχανική.

10. Κατά την ανάπτυξη φαρμάκων κατά της λοίμωξης HIV, οι επιστήμονες έλαβαν μια υβριδική πρωτεΐνη, ένα τμήμα της οποίας εξασφάλιζε την ειδική δέσμευση αυτής της πρωτεΐνης μόνο στα λεμφοκύτταρα που προσβλήθηκαν από τον ιό, ένα άλλο θραύσμα διείσδυσε την υβριδική πρωτεΐνη στο προσβεβλημένο κύτταρο και ένα άλλο θραύσμα διέκοψε την πρωτεϊνική σύνθεση στο προσβεβλημένο κύτταρο, γεγονός που την οδήγησε στον θάνατό της.

Έτσι, είμαστε πεπεισμένοι ότι αλλάζοντας συγκεκριμένα μέρη του μορίου πρωτεΐνης, είναι δυνατό να προσδοθούν νέες ιδιότητες στις υπάρχουσες πρωτεΐνες και να δημιουργηθούν μοναδικά ένζυμα.

Οι πρωτεΐνες είναι οι κύριες στόχοςγια φάρμακα. Επί του παρόντος, είναι γνωστοί περίπου 500 στόχοι για τη δράση των ναρκωτικών. Τα επόμενα χρόνια, ο αριθμός τους θα αυξηθεί σε 10.000, γεγονός που θα επιτρέψει τη δημιουργία νέων, πιο αποτελεσματικών και ασφαλή φάρμακα. Πρόσφατα, αναπτύχθηκαν θεμελιωδώς νέες προσεγγίσεις για την ανακάλυψη φαρμάκων: όχι μεμονωμένες πρωτεΐνες, αλλά τα σύμπλοκά τους, οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης και η αναδίπλωση πρωτεΐνης θεωρούνται στόχοι.
ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ
Προβολή
Υπερηχογράφημα άκρων
Τύποι υπερήχων
Υπερηχογράφημα κοιλίας
Υπερηχογράφημα θώρακα

Δημοφιλή ΑΡΘΡΑ
Η άρνηση όχι με ρήματα (στην προσωπική μορφή, στον αόριστο, στη μορφή του γερουνδίου) γράφεται χωριστά: να μην πάρει, δεν ήταν, δεν γνωρίζοντας, αργά

Η άρνηση όχι με ρήματα (στην προσωπική μορφή, στον αόριστο, στη μορφή του γερουνδίου) γράφεται χωριστά: να μην πάρει, δεν ήταν, δεν γνωρίζοντας, αργά
Παρουσίαση, αναφορά στα κύρια χαρακτηριστικά της φιλοσοφίας της αναβίωσης

Παρουσίαση, αναφορά στα κύρια χαρακτηριστικά της φιλοσοφίας της αναβίωσης
Στυλ μυθοπλασίας

Στυλ μυθοπλασίας
Παιδιά της γης Παρουσίαση είμαστε τα παιδιά της γης για το νηπιαγωγείο

Παιδιά της γης Παρουσίαση είμαστε τα παιδιά της γης για το νηπιαγωγείο
Παρουσίαση με θέμα τα εμπόδια στην επικοινωνία ολοκληρώθηκε η εργασία από μαθητές Χωρίς επικοινωνία κλειδωνόμαστε μέσα

Παρουσίαση με θέμα τα εμπόδια στην επικοινωνία ολοκληρώθηκε η εργασία από μαθητές Χωρίς επικοινωνία κλειδωνόμαστε μέσα

2023 "kingad.ru" - υπερηχογραφική εξέταση ανθρώπινων οργάνων