Адреногенитальный сигнал. Адреногенитальный синдром (АГС): что это такое, причины возникновение, симптомы, диагностика, лечение

Определение понятий гипертрихоз, гирсутизм, вирилизм.

Адреногенитальный синдром (АГС) – наследственная патология, связанная с недостаточной выработкой ферментов корой надпочечников, сопровождающееся избытком половых гормонов и недостатком глюкокортикоидов.

Причина недостаточной секреции нормальных гормонов коры надпочечников у больных с адреногенитальным синдромом - врожденный дефицит активности ключевых ферментов синтеза кортизола, 21-гидроксилазы или 11-бета-гидроксилазы. Адреногенитальный синдром - это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При нем надпочечники не обладают адекватной потребностям организма способностью синтезировать нормальный кортизол. Падение концентрации гормона во внеклеточной жидкости и плазме крови служит стимулом для роста секреции аденогипофизом кортикотропина.

Рост секреции кортикотропина обусловливает гиперплазию надпочечников. При этом надпочечники интенсивно образуют и высвобождают аномальные стероиды, обладающие биологической активностью андрогенов. В результате у женщин с адреногенитальным синдромом развивается вирилизм. Вирилизм (лат. virilis, мужской) - наличие у женщин вторичных мужских половых признаков, то есть гирсутизма (мужского типа оволосения), характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса. Рост содержания стероидов со свойствами андрогенов в циркулирующей крови ведет к падению секреции аденогипофизом гонадотропинов. В результате у больных девочек не происходит становления нормального менструального цикла.

Врожденный дефицит активности 21-гидроксилазы как причина адреногенитального синдрома может приводить к низкому синтезу корой надпочечников альдостерона. Дефицит альдостерона обусловливает потерю организмом натрия. Снижение содержания натрия в организме ведет к падению объема внеклеточной жидкости.

Классификация адреногенитального синдрома

Врождённый адреногенитальный синдром

Неосложнённая (простая) вирилизирующая форма.

Вирилизм с гипертензивным синдромом

Вирилизм с гипотензивным синдромом

Приобретённый адреногенитальный синдром)

Симптомы адреногенитального синдрома:

1. Вирильная форма – наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Связана с недостаточностью 21-гидроксилазы. Данная форма поддается корректировке, при своевременном обнаружении и в среднем составляет 2/3 от всех пациентов с данной патологией. 2. Сольтеряющая форма – отличается более тяжелым течением, встречается на много реже, дети без правильного лечения погибают в первые месяцы жизни. К основным симптомам примешиваются симптомы диспепсии, снижением АД и т.д

3. Гипертоническая форма – довольно редко встречающаяся форма, не всегда выделяемая в отдельную группу. При данной форме рано начинает проявляться стойкая артериальная гипертензия, не купируемая приемом «сердечных» препаратов, которая, при отсутствии должного лечения, может привести к почечной недостаточности и нарушениям церебрального (мозгового) кровообращения.

Среди основных симптомов можно выделить следующие:

1. Отставанием в росте и массе тела – больные в раннем детском возрасте отличаются сравнительно высоким ростом и большой массой тела, однако в среднем к 12 годам жизни рост прекращается или замедляется, и, как следствие во взрослом возрасте больные отличаются небольшим ростом.

2. Стойкая артериальная гипертензия – часто проявляется уже в раннем детском возрасте, однако сам по себе симптом не может считаться патогномоничным.

3. Диспепсические проявления – неспецифичный симптом.

Адреногенитальный синдром (сокр. АГС) - это наследственное заболевание, оно вызывается у детей нарушением в определенном гене. Такие гены называют мутантными. При АГС наблюдается нарушение функций надпочечников. Это железы, которые вырабатывают гормоны, они располагаются рядом с почками. Надпочечниками вырабатываются различные гормоны, необходимые для нормального функционирования и развития организма. В числе гормонов, развитие и синтез которых может быть нарушен можно отметить следующие: кортизол, необходим для противостояния организма стрессам и проникновение инфекций; альдостерон – гормон для поддержания кровяного давления и функции почек; андроген - гормон, которые необходим для нормального роста половых органов.

У людей с АГС как правило наблюдается недостаточность ферментов, которые называются 21-гидроксилаза. В итоге нарушается трансформация холестерола в альдостерон и кортизол, которые контролируются этим ферментом. Вместе с этим происходит скопление предшественников альдостерона и кортизола, которые превращаются (в норме) в половые гормоны мужчины - андрогены. При АГС накапливается много предшественников альдостерона и кортизола, в результате образуется большое количество этих гормонов, что является главной причиной возникновения АГС.

Симптомы адреногенитального синдрома

Типы

Существует несколько видов адреногенитального синдрома, но почти в 90 % случаев синдром обусловлен недостаточностью ферментов 21-гидроксилазы. Клинически различают три основные формы недостатка 21-гидроксилазы. Две формы называют классическими. Первая известна как вирилизирующая, которая обусловлена высоким уровнем андрогенов, что приводит к избыточной маскулинизации, то есть к чрезмерному росту половых признаков. Это в большей степени заметно у девочек по высокому развитию половых органов после рождения. Вместе с этим развитие половых органов (яичников и матки у таких девочек нормально происходит). Вторая форма - соль-теряющая. Данная разновидность связана с недостаточной работой синтеза альдостерона - гормона, который необходим для возвращения соли в кровоток через почки. При третьей форме недостатка 21-гидроксилазы, признаки избыточной проявляются у мальчиков и девочек после рождения.

Адреногенитальный синдром у мальчиков и девочек может наследоваться по аутосомно-рецессивному виду, то есть в одном поколении накапливаются больные в семье. Это наследование обусловлено появлением фрагмента родословной семьи, в котором новорожденный ребенок родился с адреногенитальным синдромом. На линии родословной мужчины и женщин можно отметить лишь одну хромосому из 23 пар, которая имеется у человека. Данная хромосома содержит мутантный или нормальный ген адреногениталынго синдрома.

У ребенка в таких хромосомах имеется мутантный ген. У каждого из родителей мутантные гены могут содержаться лишь в одной хромосоме, а другие хромосомы нормальные и поэтому они здоровы. Эти люди являются носителями мутантных генов. У матери от бабки мутантный ген имеется лишь в одной хромосоме, как и у отца со стороны деда. Они, как и родители заболевшего ребенка, не больны, однако передали хромосомы, имеющие мутантный ген, детям. У вторых бабки и деда обе хромосомы имеют только нормальный ген. Поэтому при рецессивном наследовании заболевает лишь тот член семьи, который от родителей получил обе хромосомы с мутантным геном. Все остальные члены семейства здоровы, в том числе и те, кто имеет мутантный ген.

Существует 3 клинические формы:

простая вирилизация;
с потерей солей (наиболее тяжёлая форма, начинается в возрасте 2 - 7 недель жизни);
гипертензией.

Наиболее опасной для жизни и частой является форма соль-теряющая АГС. Если лечение не будет во время назначено, ребенок может погибнуть. При других формах заболевания дети растут быстро и у них очень рано проявляются вторичные признаки полового созревания, в частности, появление волос на лобке.

Явления, при которых блокируется синтез альдостерона:

Недостаточность 21-гидроксилазы;
Недостаточность гидроксистероид-дегидрогеназы.
Увеличено выведение кетостероидов.

При первой форме – наблюдается увеличение прегнандиола.

Выявление и лечение адреногенитального синдрома

Чтобы избежать появления таких тяжелых заболеваний как андреногенитальный синдром, надо чтобы ребенок был тестирован на данный синдром сразу после рождения. Для такой процедуры существуют программы для проведения скрининга ребенка. Скрининг начинается таким образом: у новорожденного на 4 день жизни непосредственно перед выпиской из род. дома берут из пяток капли крови, которая наносится на специальную бумагу. Кровь высушивают, и бланк, на котором написана фамилия ребенка и ряд других данных, необходимых для его идентификации, перенаправляется в лабораторию региональной консультации. В лаборатории проводят исследование, которое выявляет новорожденных, у которых имеет место подозрение на АГС. В данном случае лаборатория отправляет на повторные анализы ребенка.

Обычно в это время педиатр сообщает родителям о том, что первый тест на синдром у их ребенка ненормальный. У них есть повод для беспокойства. Второе тестирование крови у младенца будет решающим. В некоторых случаях при повторном исследовании показатель 21-гидроксилдазы нормальный. Это значит, что результат первого анализа был неверный, то есть ложноположительным. Причины таких исследований могут быть обусловлены ошибками лаборатории. Данный результат, свидетельствующий о том, что у новорожденного нет АГС, сразу сообщают родителям.

Успешное лечение форм адреногенитального синдрома у детей стало возможным за счет распознавания биохимической сущности болезни - остановке биосинтеза кортизола. Повышенная секреция АКТГ вызывает образование андрогенов, поэтому целью лечебных исследований является подавление данной секреции. Применяя механизмы обратной связи, возможно снижение АКТГ – секреции. Этого добиваются путем введения кортизона или преднизолона. Дозы преднизолона необходимо титровать, то есть применять такое количество, которое требуется для понижения почечной экскреции кетостероидов до нормального уровня. Как правило, этого добиваются при суточных дозах преднизолона в пределах 5-15 мг. В случаях с вирилизированными девочками может потребоваться пластика влагалища или частичное удаление клитора. Результаты, - естественно, при поддерживающей терапии преднизолоном, - эффективны; во множестве случаев становится возможной даже беременность.

Наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

Общие сведения

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, - наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282. Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного - 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

Причины адреногенитального синдрома

Симптомы адреногенитального синдрома

При антенатальных формах заболевания (простой вирильной и сольтеряющей) основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма . Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально. У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста.

У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение. Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта , операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне. Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь , пористость и повышенную жирность кожи .

Менархе наступает поздно - к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз , широкие плечи. По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии , чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла . При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Осложнения

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает. У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность . Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств - склонности к депрессии , суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Диагностика

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ). Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

Уровень 17-ОН-прогестерона . Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола - ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
Стероидный профиль (17-КС) . Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
Содержание андростендиона в сыворотке крови . Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
Уровень АКТГ в крови . Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
УЗИ яичников . В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
Измерение базальной температуры . Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников , овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов , врачей-генетиков.

Лечение адреногенитального синдрома

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

Лечение бесплодия . При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III - аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации . Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
Лечение врожденных форм АГС . Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов - клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз и профилактика

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды . Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации - развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

Многие формы этой патологии сопровождаются повышенной секрецией надпочечниками мужских половых гормонов (андрогенов), в результате чего у женщин адреногенитальный синдром обычно сопровождается развитием вирилизации, то есть мужских вторичных половых признаков (рост волос и облысение по мужскому типу, низкий тембр голоса, развитие мускулатуры). В связи с этим раньше эта патология носила название «врожденный адреногенитальный синдром».

Определение и актуальность патологии

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) представляет собой группу наследственных заболеваний, проявляющихся первичной хронической надпочечниковой недостаточностью и патологическими состояниями в виде нарушений половой дифференцировки и полового развития или преждевременным половым развитием.

Существенное место в этой проблеме занимают неклассические варианты патологии, проявляющиеся впоследствии такими репродуктивными нарушениями, как и бесплодие. Суммарная частота встречаемости классических форм заболевания достаточно высокая. Чаще страдают люди европеоидной расы.

В типичных вариантах среди различных групп населения ВДКН у новорожденных детей выявляется с частотой 1:10 000-1:18 000 (в Москве - 1:10 000). Причем, если в монозиготном (оба аллеля в генотипе одинаковые) состоянии он встречается со средней частотой 1:5 000-1:10 000, то гетерозиготный адреногенитальный синдром - с частотой 1:50.

При отсутствии своевременной диагностики и неадекватной заместительной терапии возможны тяжелые осложнения. В этих случаях, как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Он представляет собой угрозу для здоровья и жизни всех больных, но особенно опасен адреногенитальный синдром у детей в периоде новорожденности. В связи с этим с проблемой ВДКН и оказанием консультативно-лечебной помощи приходится сталкиваться врачам различных специализаций - в гинекологии и акушерстве, в педиатрии, в эндокринологии и терапии, в детской и взрослой хирургии, в генетике.

Адреногенитальный синдром у девочек встречается значительно чаще, по сравнению с мальчиками. У последних он сопровождается лишь незначительной клинической симптоматикой по типу чрезмерно раннего (преждевременного) развития фенотипических вторичных половых признаков.

Причины и патогенез заболевания

Смысл принципа этиологии и патогенеза заключен уже в определении этой патологии. Причиной ее возникновения является дефект (передающийся по наследству) одного из генов, которые кодируют соответствующие ферменты, принимающие участие в синтезе корой надпочечников стероидов (в стероидогенезе), в частности, кортизола, или транспортных белков коры надпочечников. Ген, регулирующий нормальный синтез кортизола, локализуется в одной паре шестой аутосомы, поэтому тип наследования адреногенитального синдрома - аутосомно-рецессивный.

Это означает, что существуют носители заболевания, то есть группа людей, у которых патологическое состояние носит скрытый характер. Ребенок, отец и мать (каждый) которого имеют такую скрытую патологию, может родиться с явными признаками заболевания.

Главным звеном в механизме развития всех расстройств является нарушенный биосинтез кортизола и его недостаточная продукция из-за дефекта фермента 21-гидроксилаза. Дефицит кортизола, в соответствии с принципом обратной нейрогормональной связи, является фактором, стимулирующим секрецию передней долей гипофиза дополнительного количества адренокортикотропного гормона. А избыток последнего, в свою очередь, стимулирует функцию коры надпочечников (стероидогенез), что приводит к ее гиперплазии.

Надпочечниковая гиперплазия становится причиной активной секреции не только прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, то есть стероидных гормонов, которые предшествуют ферментативной блокаде, но и андрогенов, которые синтезируются независимо от фермента 21-гидроксилаза.

Таким образом, результаты всех этих процессов следующие:

Недостаток глюкокортикостероида кортизола.
Высокое компенсаторное содержание в организме адренокортикотропного гормона.
Дефицит минералкортикоидного гормона альдостерона.
Избыточная секреция надпочечниками прогестерона, 17-гидроксипрогестерона и андрогенов.

Формы адреногенитального синдрома

В соответствии с видом фермента, ген которого содержит дефект, в настоящее время различают 7 нозологических вариантов синдрома, один из которых представляет собой липоидную (жировую) гиперплазию надпочечников вследствие недостатка протеина StAR /20,22-десмолаза, а остальные шесть возникают вследствие дефекта следующих ферментов:

21-гидроксилаза;
3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа;
17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза;
11-бета-гидроксилаза;
P450-оксидоредуктаза;
синтетаза альдостерона.

В среднем в 95% заболевание адреногенитальным синдромом обусловлено дефицитом фермента 21-гидроксилаза, остальные его формы встречаются очень редко.

В зависимости от характера дефектов перечисленных выше ферментов и клинических проявлений в классификации представлены следующие варианты заболевания.

Простая вирильная форма

Подразделяющаяся на врожденную классическую, при которой активность 21-гидроксилазы составляет меньше 5%, и неклассическую, или позднюю пубертатную (активность того же фермента - меньше 20-30%).

Сольтеряющая форма (классическая)

Она развивается при:

активности 21-гидроксилазы меньше 1%;
дефиците фермента 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, протекающего у лиц с мужским генотипом с симптоматикой мужского ложного гермафродитизма, а у лиц, имеющих женский генотип - с отсутствием признаком вирилизации;
дефиците протеина StAR /20,22-десмолаза, проявляющегося у людей с женским фенотипом очень тяжелой формой гиперпигментации;
недостатке фермента синтетазы альдостерона.

Гипертензивная форма

В которой различают:

Классическую, или врожденную, возникающую в результате дефицита фермента 11-бета-гидроксилаза и развивающуюся с вирилизацией у людей, имеющих женский фенотип; дефицита фермента 17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза - с задержкой роста, спонтанностью полового созревания, при женском генотипе - без симптомов вирилизации, при мужском - с ложным мужским гермафродитизмом.
Неклассическую, или позднюю - дефицит фермента 11-бета-гидроксилаза (у лиц, имеющих женский фенотип - с симптомами вирилизации), недостаток фермента17-альфагидроксилаза/17,20-лиаза - с задержкой роста и спонтанностью полового созревания, без вирилизации у лиц, имеющих женский генотип, с ложным мужским гермафродитизмом - при наличии мужского генотипа.

Симптомы патологии

Клиническая симптоматика и нарушения в организме процессов метаболизма характеризуются большим многообразием. Они зависят от типа фермента, степени его дефицита, степени тяжести генетического дефекта, кариотипа (мужской или женский) больного, вида блока гормонального синтеза и т. д.

При избытке адренокортикотропного гормона

В результате высокого содержания в организме адренокортикотропного гормона, который, являясь конкурентом меланоцитстимулирующего гормона, связывается с рецепторами последнего и стимулирует выработку кожного меланина, что проявляется гиперпигментациями в области половых органов и складок кожи.

Недостаток глюкокортикостероида кортизола

Приводит к гипогликемическому (пониженное содержание глюкозы в крови) синдрому, который может развиться в любом возрасте при неадекватности заместительной терапии. Особенно тяжело гипогликемия переносится новорожденным ребенком. Ее развитие легко может быть спровоцировано неправильным или нерегулярным (несвоевременным) кормлением или другими присоединившимися заболеваниями.

При дефиците альдостерона

Стероидный гормон альдостерон является основным минералкортикоидом, который влияет на солевой обмен в организме. Он увеличивает выведение с мочой ионов калия и способствует задержке ионов натрия и хлора в тканях, в результате чего повышается способность последних удерживать воду. При дефиците альдостерона развивается нарушение водно-электролитного обмена в виде «синдрома потери соли». Он проявляется срыгиванием, повторной массивной (в виде «фонтана») рвотой, увеличением суточного объема мочи, обезвоживанием организма и выраженной жаждой, снижением показателей артериального давления, увеличением числа сердечных сокращений и аритмиями.

Избыточная секреция андрогенов

В период эмбрионального развития плода с женским кариотипом (46XX) является причиной вирилизации наружных половых органов. Выраженность этой вирилизации может быть от 2-й до 5-й степени (в соответствии со шкалой Прадера).

Избыточный синтез надпочечниками андрогенов

Избыток дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона после рождения вызывает у мальчиков преждевременное изосексуальное половое созревание, проявляющееся увеличением полового члена и эрекциями. Преждевременное половое развитие девочек при адреногенитальном синдроме происходит по гетеросексуальному типу и проявляется увеличением и напряжением клитора.

У детей мужского и женского пола уже к 1,5 – 2-годичному возрасту отмечается появление угревой сыпи, рост волос на лобке и огрубение голоса. Кроме того, происходит ускорение линейного роста, но, в то же время, дифференцировка костной ткани более быстрая, чем ее линейный рост, в результате чего уже к 9 – 11-летнему возрасту происходит закрытие костных эпифизарных ростковых зон. В конечном итоге в результате этого дети остаются низкорослыми.

Сольтеряющая (классическая) форма

Самая тяжелая форма адреногенитального синдрома, которая у детей, как мужского, так и женского пола, проявляется уже в первые дни и недели после рождения медленным ростом массы тела, «фонтанирующей» повторной рвотой, отсутствием аппетита, болями в животе, срыгиванием, пониженным содержанием в крови ионов натрия и повышенным - ионов калия. Потери хлористого натрия (соли), в свою очередь, приводят к обезвоживанию организма и усугубляют частоту и массивность рвот. Снижается масса тела, появляются вялость и затруднение сосания. В результате отсутствия или несвоевременного и неадекватного проведения интенсивной терапии возможно развитие коллаптоидного состояния, кардиогенного шока с летальным исходом.

При вирильной и сольтеряющей формах

Внутриутробная гиперандрогения способна настолько стимулировать вирилизацию наружных половых органов, что у девочек к рождению выявляются различной степени сращение мошоночного шва и увеличенный клитор. Иногда наружные половые органы девочки имеют даже полное сходство с мужскими, в результате чего персонал в роддоме ее регистрирует, а родители воспитывают как мальчика. У мальчиков же наружные половые органы соответствующие, иногда величина полового члена может быть несколько большей.

После рождения, как у девочек, так и у мальчиков происходит нарастание клинических проявлений избытка андрогенов - увеличение темпов созревания костной ткани и физического развития, а также увеличение размеров клитора и его напряжение у девочек, увеличение размеров полового члена и появление эрекций у мальчиков.

Проявление неклассической формы болезни

Отмечается в 4 – 5-летнем возрасте только в виде преждевременного роста волос в подмышечных и лобковой областях. Другой клинической симптоматики этой формы не бывает.

При гипертензивной форме

Характерным для гипертензивной формы является повышенное артериальное давление, которое возникает вторично в результате компенсаторного увеличения концентрации дезоксикортикостерона, являющегося второстепенным минерлокортикоидостероидным гормоном коры надпочечников. Под его влиянием происходит задержка в организме солей натрия и, соответственно, воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови. Иногда возможно одновременное уменьшение солей калия, сопровождающееся мышечной слабостью, нарушениями ритма сердца, повышенной жаждой на фоне увеличения суточного диуреза, нарушением кислотно-щелочного состояния крови.

Диагностика

В настоящее время существуют возможности диагностики при планировании беременности (при сохраненной фертильности), в пренатальный и неонатальный периоды. Первые два вида диагностики осуществляются в случаях наличия анамнестических или клинико-лабораторных данных, позволяющих предположить возможность наличия соответствующей наследственной патологии у родителей или плода.

В целях выявления степени риска для будущего плода на этапе планирования беременности у мужчин и женщин проводятся пробы с адренокортикотропным гормоном. Они позволяют подтвердить или отвергнуть наличие гетерозиготного носительства или неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников.

Генетический анализ на адреногенитальный синдром, который заключается в исследовании в первом триместре беременности ДНК клеток хорионических ворсин, во втором триместре - в молекулярно-генетическом анализе ДНК клеток, содержащихся в околоплодных водах, что позволяет диагностировать недостаточность фермента 21-гидроксилаза.
Определение в первом триместре концентраций 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в крови беременной женщины, а также в околоплодных водах, полученных для исследования хорионических ворсин, а во втором триместре - в крови беременной и в водах, полученных с помощью . Эти анализы дают возможность выявить недостаточность фермента 21-гидроксилаза. Кроме того, анализ околоплодных вод позволяет определить и концентрацию 11-дезоксикортизола в целях выявления недостаточности фермента 11-бета-гидроксилаза.
Определение полового кариотипа и типирование генов тканевой совместимости (HLA) посредством изучения ДНК, полученную из хорионических ворсин, забор которых производится на 5 – 6-й неделе беременности по методике пункционной биопсии.

Неонатальный скриннинг (в период новорожденности) в России осуществляется с 2006 года. В соответствии с ним исследование содержания в крови 17-гидроксипрогестерона проводится у всех детей на 5-е сутки после рождения. Неонатальный скриннинг дает возможность своевременно и оптимально решать вопросы диагностики и терапии заболевания.

Надпочечники - железа внутренней секреции, вырабатывающая многие важные биологические вещества. Их наружный слой, или кора, в частности, отвечает за синтез андрогенов – мужских половых гормонов. При патологическорй активации коркового слоя надпочечников усиливается и выделение ими андрогенов. Это приводит к развитию комплекса нарушений половой и эндокринной систем.

Чаще всего заболевание возникает при наследственном увеличении коры надпочечников. Эта патология имеется у младенца с первых дней жизни, но клинически проявляется позднее, поэтому ребенок может выглядеть совершенно здоровым.

Врожденное заболевание приводит к избыточному выделению надпочечниковых андрогенов. Эти мужские половые гормоны в норме синтезируются в организме каждой женщины, но в небольшом количестве. При их избытке появляются маскулинизация, вирилизация (приоьбретение мужских внешних признаков) и даже гермафродитизм. Нарушается репродуктивное здоровье женщины.

Заболевание возникает при недостатке в организме фермента 21-гидроксилазы. Это случается в 1 случае на 10000 – 18000 родов.

Причины

Выделяют 2 главные причины адреногенитального синдрома:

наследственный дефект 21-гидроксилазы;
приобретенная опухоль надпочечников, синтезирующая избыток гормонов.

Признаки адреногенитального синдрома в большинстве случаев передаются по наследству. Тип наследования заболевания – аутосомно-рецессивный. Это означает, что если один из родителей – носитель патологического гена, а второй здоров, у них в 50% случаев родится здоровый ребенок, а в 50% - носитель. Больной малыш у таких родителей появиться не может.

Если же носителями патологического гена являются оба родителя, то с вероятностью 25% у них появится на свет здоровый малыш, 25% - больной, и 50% - носитель гена. Членам семьи больного необходимо при планировании семьи проконсультироваться у медицинского генетика о риске возникновения болезни у потомства.

Врожденная гиперплазия надпочечников может встречаться и у мальчиков, но чаще поражает девочек. У них имеется генетический дефект, ответственный за недостаток фермента 21-гидроксилазы. Это вещество отвечает за выработку гормонов кортизола и альдостерона, а в его отсутствие активируется выработка мужских гормонов – андрогенов. Поэтому появляются признаки вирилизации или гермафродитизм.

Иногда отмечается дефицит других ферментов коры надпочечников. При этом есть некоторые особенности симптомов.

Симптомы заболевания

Внешние признаки заболевания у девочек – относительно высокий рост в детстве. Однако они быстро прекращают расти, и во взрослом состоянии ниже, чем здоровые женщины. Обычно у них формируются нормальные внутренние половые органы – матка и придатки.

Основные симптомы адреногенитального синдрома:

отсутствие месячных или нерегулярные редкие и скудные кровотечения;
низкий голос;
раннее появление волос на лобке и под мышками во время полового созревания;
чрезмерный рост волос на лице и теле (гирсутизм);
специфическая внешность: телосложение по «мужскому» типу;
наружные половые органы могут напоминать мужские; половые губы имитируют мошонку, имеется крупный клитор, напоминающий пенис.

Иногда информация о заболевании может быть получена только при генетическом тестировании.

Данная патология у мальчиков проявляется начиная с 3 лет. Вначале ребенок быстро растет, но этот процесс быстро завершается, и рост у мужчины остается ниже среднего. Увеличен пенис, выражены вторичные половые признаки. Отмечается раннее половое созревание, хотя яички часто не функционируют, то есть мужчина бесплоден.

В более редких случаях дефицита других ферментов у больных отмечается высокое артериальное давление, гермафродитизм у мальчиков по женскому типу, недоразвитые половые органы.

Профилактика врожденного заболевания – своевременная генетическая консультация пар, планирующих зачатие ребенка.

Формы

Выделяют 3 формы адреногенитального синдрома.

Классическая вирильная форма сопровождается избытком андрогенов при дефиците альдостерона и кортизола. У детей отмечается быстрый, но непродолжительный рост. Наружные половые органы у них формируются по мужскому типу. В тяжелых случаях у девочек диагностируется гермафродитизм – внешне пол мужской, а внутренние половые органы женские.

Сольтеряющая форма заболевания сопровождается значительным дефицитом гормона альдостерона и кортикоидов. Состояние новорожденного ухудшается в первые дни после рождения. Появляется рвота, понос и сильное обезвоживание. Возникает острая недостаточность надпочечников – нарушение, угрожающее жизни. При подобных симптомах у новорожденного нужно незамедлительно обратиться к врачу.

Постпубертатная форма проявляется лишь у девушек и женщин. Обычно у них нормально сформированы половые органы, однако отмечается избыток андрогенов. Он проявляется ростом волос на лице, угревой сыпью, нарушением менструального цикла, бесплодием.

Диагностика заболевания

Диагностикой и лечением этого заболевания занимается доктор-эндокринолог. В зависимости от формы болезни диагностика адреногенитального синдрома может проводиться как у младенцев, так и в более позднем возрасте. Заболевание относят к тому или иному виду по соответствующей классификации, используя такие исследования:

внешний вид больного, форма наружных половых органов (гипертрофия клитора, увеличение пениса);
клиника – жалобы на бесплодие, нарушение менструального цикла, рост волос на лице;
гормональное и генетическое тестирование.

повышение 17-гидроксипрогестерона;
повышение сывороточного дегидроэпиандростерона сульфата;
повышение 17-кетостероидов в моче;
снижение альдостерона и кортизола в крови;
нормальное или низкое выделение с мочой 17-гидроксикортикостероидов.

Для подтверждения диагноза необходимо хромосомное исследование.

Дополнительную информацию дает рентгенография костей: у подростков с этим заболеванием зоны роста рано закрываются, что отражается на рентгеновском снимке.

Патология зарегистрирована на фото, сделанных еще в XIX веке, когда людей с этим заболеванием демонстрировали на выставках и в цирках.

Лечение

Для устранения проявлений заболевания используются современные хирургические методики и гормональная терапия. Лечение адреногенитального синдрома начинается с момента подтверждения диагноза. Своевременная терапия и оперативное вмешательство помогают избежать тяжелых осложнений – надпочечниковой недостаточности, а затем бесплодия.

Сразу после рождения врачи должны правильно определить пол ребенка. Если есть сомнения, назначается хромосомное исследование – кариотипирование. Оно помогает уточнить генетический пол новорожденного. Девочкам с патологией гениталий делают операцию в возрасте 1 – 3 месяца.

Заболевание у новорожденных требует заместительной гормонотерапии, чтобы вернуть нормальный уровень альдостерона и кортизола. Для этого назначаются ежедневные инъекции этих препаратов. Инъекционное введение продолжается до 18 месяцев.

После этого патологию у детей лечат с использованием гормональных средств в форме таблеток. Правильно подобранное лечение позволяет добиться нормального роста и развития ребенка, несмотря на гиперплазию коры надпочечников.

При необходимости проводятся пластические операции на половых органах. Их корректируют в соответствии с генетическим полом ребенка.

Заболевание у женщин нередко никак не проявляется. В этом случае речь идет о неклассической форме болезни. Ее лечение проводят только при бесплодии и выраженных косметических дефектах. Примерно половина пациенток с таким вариантом болезни в лечении не нуждается.

Терапию, направленную на уменьшение вирилизации, нормализацию гормонального фона, стимуляцию полового развития и возможность вынашивания ребенка проводят многие клиники в Москве и других городах. В большинстве случаев прогноз для жизни и здоровья благоприятный.

Видео об адреногенитальном синдроме

КАТЕГОРИИ