Антиметаболиты. Фармакологическая группа — Антиметаболиты

Антиметаболитами называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста.

Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 1960-х гг. Оказалось, что метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты — аналоги пурина и пиримидина.

К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).

Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.

Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы — тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная и др.) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5"-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5"-монофосфата (ГМФ).

Меркаптопурин — первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.

Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин−5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.

Другой антиметаболит из группы аналогов пуринов — тиогуанин — по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.

Флударабин — фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в т.ч. В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).

Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.

Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов — тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор−2"-дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор−2"-дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N 5-10 метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата — предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Вводят фторурацил внутривенно, т.к. он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в т.ч. язвенный стоматит, энтерит и др.). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.

Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина — капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

Механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.

Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин−5"-трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников — дезоксирибонуклеозид−5"-трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени — гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 1980-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.

К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.

Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G 1 /S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу — ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.

В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Некоторые из них обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин и др.). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.

Препараты

Препаратов - 1134 ; Торговых названий - 101 ; Действующих веществ - 19

Действующее вещество	Торговые названия

Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (Methotrexate) – аналог фолиевой кислоты; необратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. В связи с этим нарушается образование пуриновых оснований, тимидилата и, соответственно, синтез ДНК и деление клеток. Метотрексат обладает противоопухолевыми, иммуносупрессорными и противовоспалительными свойствами.

Назначают метотрексат внутрь, внутривенно и внутримышечно при раке мочевого пузыря, хорионэпителиоме матки, остром лимфобластном лейкозе. В относительно низких дозах метотрексат применяют при ревматоидном артрите в качестве противовоспалительного и иммуносупрессорного средства.

Побочные эффекты метотрексата:

– язвенный стоматит;

– гастрит;

– диарея;

– угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичность.

Для уменьшения побочных эффектов метотрексата назначают кальция фолинат (Calcium folinate; лейковорин кальций; citrovorum factor; фолиниевая кислота; Ν-5-формилтетрагидрофолат) – антидот антагонистов фолиевой кислоты, который в присутствии метотрексата может превращаться в коэнзимы без превращения дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолат. Так как нормальные клетки, в отличие от клеток опухолей, способны концентрировать фолиниевую кислоту, назначение кальция фолината – предупреждать гибель неопухолевых клеток от токсического действия метотрексата; препятствует угнетающему действию на костный мозг. На фоне кальция фолината возможно повышение дозы метотрексата. Применяют кальция фолинат внутримышечно или внутривенно.

Аналоги пуринов

Меркаптопурин (Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тиоаналог гипоксантина, который является предшественником аденина и гуанина. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксаденингуанинфосфорибозилтрасферазу и таким образом нарушает синтез нуклеотидов. Препарат назначают внутрь при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, хорионэпителиоме матки.

Тиогуанин (Tioguanine) – антиметаболит пуринов; по структуре и механизму действия сходен с меркаптопурином. Оказывает избирательное влияние на клетки костного мозга. Назначают внутрь при острых лейкозах, эритремии.

Побочное действие меркаптопурина и тиогуанина – угнетение костного мозга.

Флударабин (Fludarabine) ингибирует ДНК-полимеразу и нарушает синтез ДНК. Ингибирует РНК-полимеразу и нарушает синтез белков. Вводят внутривенно при хроническом лимфолейкозе.

Аналоги пиримидина

Фторурацил (Ftoruracil; 5-флуороурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Фторурацил вводят внутривенно при раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, шейки матки.

Побочные эффекты: угнетение костного мозга, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.

Тегафур (Tegafur; фторафур) – пролекарство; в организме превращается в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу и урацилсинтетазу, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат назначают внутрь при раке желудка, толстой и прямой кишки.

Капецитабин (Capecitabine) в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил, активность которого в опухоли в 4 раза выше, чем в здоровых тканях. Назначают внутрь при раке молочной железы и толстой кишки.

Цитарабин (Cytarabine) – цитозина арабинозид. Ингибирует ДНК-полимеразу. Оказывает выраженное влияние на лейкоциты (фосфорилирование цитарабина происходит наиболее интенсивно в миелобластах, лимфобластах и лимфоцитах). Вводят внутривенно при острых лейкозах, лимфогранулёматозе.

Известны антагонисты и биосинтеза, и утилизации фолиевой кислоты. Об истории открытия антибактериальных сульфаниламидов- типичных представителей антагонистов ее биосинтеза, уже говорилось в разд. 2.1 и 6.3.1.

В 1940 г. Woods показал, что антибактериальное действие стрептоцида определяется его конкуренцией с природным метаболитом - пара-аминобензой- ной кислотой (ПАБ) (9.7) . Впоследствии было установлено, что этот процесс осуществляется на участке фермента дигидрофолатсинтетазы, которая использует ПАБ для построения молекулы дигидрофолиевой кислоты (2.14) .

Фермент ошибочно принимает стрептоцид за свой^ нормальный субстрат из-за большого сходства их электронной и пространственной структуры. ПАБ имеет рКа=4,9 и не является

амфотерным биполярным ионом, как глицин; по-видимому, биологически активная форма - ее анион (9.7). Стрептоцид - заметно более слабая кислота (рКа=10,3) и поэтому малоиони- зирован при физиологических значениях pH. Первичные аминогруппы обоих веществ малоосновны (рКа 2,5 и 2,6 соответственно) и неоионизированы при физиологически активных значениях pH. Размеры аниона ПАБ (2.12) и неионизированной молекулы стрептоцида (2.13) почти одинаковы. Обе молекулы плоские, в обеих первичная аминогруппа находится в параположении по отношению к электроноакцепторной группе. Таким образом, перечисленные факты говорят о высокой степени подобия двух молекул и, следовательно, о возможности проявления биологической активности молекулой аналога. Указанные размеры обсуждаемых веществ мало изменяются при ионизации .

пара-Амииобензойная кислота (ПАБ)

После введения стрептоцида (9.2) в клиническую практику были предприняты попытки модифицировать его молекулу с целью создания более активных аналогов. Было обнаружено, что наиболее пригодны для этого те сульфаниламиды, у которых радикал R в молекуле (9.8) представляет собой гетероцик-j лическое кольцо. Bell и Roblin (1942) показали, что это повышает степень кислотной ионизации и что сульфаниламиды, полностью ионизированные при pH 7, а следовательно, наиболее сходные с ПАБ, являются самыми сильными антибактериальными агентами (разд. 10.5). Сульфаниламиды, не способные к кислотной ионизации, также могут оказывать антибактериальное действие (например, дифенилсульфон, сульгин), однако оно всегда значительно слабее, чем у легко ионизирующихся сульфаниламидов. Так минимальная ингибирующая концентрация сульфазина по отношению к Е. coli составляет 1,02 мкмоль/л, что примерно в. 100 раз ниже, чем стрептоцида . Это согласуется с большей легкостью ионизации сульфазина (рКа = 6,5), 75% которого превращается в анион при pH 7. Во всех этих N-замещенных сульфаниламидах радикал R, связанный с атомом азота, выведен из плоскости остальной молекулы и, следовательно, он не может служить препятствием для адсорбции ее на рецепторе, в норме занимаемом анионом ПАБ (9.7).

Избирательность антибактериального действия сульфаниламидов связана с тем, что млекопитающие неспособны синтезировать дигидрофолиевую кислоту и получают ее с пищей. В то же время патогенные бактерии не могут поглощать экзогенную дигидрофолиевую кислоту и, следовательно, уязвимы к действию сульфаниламидов, ингибирующих ее синтез.

Сульфапиридин , первый сульфаниламид с гетероциклическим заместителем, был вскоре вытеснен сульфатиазолом, который в свою очередь был заменен тремя более избирательными сульфопиримидинами, представленными в табл. 2.5 (т. 1). Эти пероральные препараты стали широко применяться при лечении большого числа бактериальных инфекций.

В настоящее время антибактериальные сульфаниламиды обычно используют в качестве уроантисептиков, например, при заболеваниях, вызываемых Е. coli и Proteus mirabilis. Их назначают также при нокардиозах легких или ступней, трахоме глаз, венерических лимфогранулемах, герпетических дерматитах. Велико их значение для профилактики стрептококковых инфекций у предрасположенных к ним больных, а также для предотвращения рецидивов ревматических воспалений.

Антибактериальные сульфаниламиды можно разделить на два основных класса: (а) быстро выводящиеся из организма и (б) длительно циркулирующие в кровотоке. Наиболее упот- требляемые соединения класса (а): 1) сульфазин, М"-(пирими- дин-2-ил) сульфаниламид (9.9), фактически является эталонным соединением, с которым сравнивают все остальные (сферу его применения расширяет его способность проникать в терапевтических концентрациях в спинномозговую жидкость); 2) сульфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)суль- фаниламидпрепарат широкого спектра действия, отличающийся более высокой по сравнению с сульфадиазином концентрацией в моче; 3) сульфаметоксазол (9.11), имеющий довольно большой для этого класса период полураспада, - один из лучших препаратов, благодаря его синергизму с триметопримом (разд. 9.6); 4) сульфацитин (9.12) и 5) сульфаметизол (9.13) наиболее предпочтительны в качестве уроантисептиков из-за короткого периода полураспада в кровотоке и отсутствия способности к специфическому накоплению.

Сульфаниламиды класса (а) так же, как и их ацетилпроиз- водные, в которые они всегда превращаются хотя бы частично, должны быстро выводиться из организма и соответственно иметь высокую растворимость в моче. Применение препаратов, не отвечающих этим требованиям, может создавать угрозу для жизни больных. Так, в 40-х годах было зарегистрировано много смертельных случаев вследствие блокады почек, вызванной приемом сульфатиазола. Проблемы подобного рода не возникают с сульфаниламидами класса (б), т. е. с теми, высокая концентрация которых в крови сохраняется так долго, что для достижения эффекта часто бывает достаточно однократного их приема. Основной недостаток этих препаратов - длительность вызываемых ими побочных реакций, иногда до нескольких дней. Наиболее опасными отрицательными реакциями на эти препараты являются синдром Стивенса - Джонса и многообразные эритремии, которые хотя и редко, но могут быть смертельными. Наиболее широко применяют следующие препараты этого класса: 1) сульфапиридазин (9.14)-N"- (6-метоксипиридазин-З-

ил) сульфаниламид; 2) сульфаметоксидиазин, N"- (5-метоксипи- римидин-2-ил) сульфаниламид; 3) сульфаметопиразин, N"-(3-Me- токсипиразин-2-ил) сульфаниламид (9.15); 4) сульфадиметоксин, 1М"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид; 5) суль- фадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид - один из наименее токсичных сульфаниламидов, широко применяемый совместно с диаминопиримидином для достижения последовательного блокирования (разд. 9.6). Кроме того, в особых случаях применяют: сульфазин серебра (наружно при тяжелых ожогах), сульфацетамид натрия (9.16) (глазные инфекции), сульфапиридин (герпетические дерматиты), сульфазала- зин (колиты) и фталилсульфатиазол (перед операциями для подавления кишечной флоры).

Факторы, определяющие распределение сульфаниламидных препаратов, обсуждаются в разд. 10.5.

Известны многие аналоги ПАБ, не являющиеся сульфаниламидами. Из них наиболее широко применяют диафенилсуль- фон (9.17)-основной препарат для лечения проказы. Некоторые из препаратов этого типа не содержат атома серы, но обладают необходимым пространственным и электронным подобием ПАБ. Например, введение атома хлора в положение 2 или 3 ПАБ приводит к образованию активного антагониста ПАБ . Диаминобензил (2.15) в несколько раз более активный антибактериальный препарат, чем стрептоцид, но его эффект обратим под действием ПАБ . К тому же пара-аминобензоларсоновая кислота - атоксил (6.2) обладает типичным сульфаниламидным действием . Хотя вообще мышьяковые кислоты не являются антибактериальными препаратами, атоксил представляет исключение, поскольку он достаточно близок к ПАБ как по геометрическим, так и по электронным параметрам и может быть ее конкурентом.

o=s=o

Деафенилсульфон

Для того чтобы вещество могло взаимодействовать с дигид- рофолатсинтетазой вместо ПАБ, необходимы два условия. Первое и очень существенное-вещество должно содержать первичную ароматическую аминогруппу. В пара-положение вместо N-группы можно вводить только такие, которые в организме будут легко распадаться и высвобождать первичную аминогруппу. Очевидно, что азогруппы или азометиновые группировки в отличие от ациламино- или алкиламиногрупп расщепляются именно таким образом, например в сульфахризоидине (3.30) . Второе условие - молекула должна содержать отрицательно заряженную группу, расположенную в пара-положении к аминогруппе и на том же расстоянии, что и в ПАБ. Значение расстояния между амино- и электроотрицательной группой для проявления антагонистических свойств можно проиллюстрировать на примере 4-амино-4"-сульфонамидодифенила (9.18), не обладающего этими свойствами.

Мафенид (4-аминометилбензолсульфонамид) (9.19), по структурной формуле напоминающий стрептоцид, - высокоосновное вещество, обладающее специфической активностью по
отношению к Clostridia (вызывающим газовую гангрену). Препарат не является антагонистом ПАБ и, по-видимому, не играет никакой роли в метаболизме фолиевой кислоты.

Многие из широко применяемых препаратов, содержащих сульфаниламидные группы, не относятся к антибактериальным средствам, поскольку при их создании не стремились к аналогии с ПАБ; одни из них - диуретики (разд. 9.4.7), другие - антидиабетические агенты (разд. 12.4).

Фолиевая кислота: что может главный "женский" витамин?

Для мам и пап

Этот витамин интересен тем, что он участвует в обмене биологически активных веществ (серотонина и адреналина), обеспечивающих хорошее настроение и влияющих на состояние нервной системы. Для страдающих токсикозом будущих мам важно еще и то, что фолаты стимулируют аппетит. А участие их в выработке соляной кислоты поможет нормальной работе желудка.

Кладовая природы

Фолаты в организме не синтезируются и поступают извне, с пищей. Больше всего фолиевой кислоты в следующих продуктах растительного происхождения: все бобовые, зеленые листовые овощи, особенно шпинат, отруби, изделия из муки грубого помола, гречневая и овсяная крупы, дрожжи, бананы, орехи, апельсины, абрикосы, дыня, тыква, финики.

Из продуктов животного происхождения: печень, яичный желток, баранина, курица, свинина, молоко, лосось, тунец, творог, сыр, цитрусовые и сок из них.

Вегетарианцам нужно помнить, что в овощах при тепловой обработке разрушается до 90% фолатов, а в продуктах животного происхождения фолиевая кислота находится в более устойчивой форме и ее потери незначительны. Часть витаминов синтезируется в кишечнике, стимулировать его вам его поможет клетчатка. Она сокращает время пребывания пищи в желудочно-кишечном тракте. Клетчатки много в злаках, овощах, орехах.

Кто и как принимает витамины

Врачи считают, что сейчас почти все подвержены в той или иной степени гиповитаминозу. Но у это может быть сильнее выявлено из-за постоянных диет, а у беременных — еще и из-за явлений токсикоза (рвоты или отсутствия аппетита из-за тошноты). Сейчас редко у кого хорошее пищеварение и нормальный уровень железа в крови, а это тоже оказывает свое влияние.

Так как из пищевых продуктов организмом усваивается менее 50%, а по другим данным, не более 30% всей содержащейся в них фолиевой кислоты, необходимо принимать ее дополнительно.

Дефицитный витамин

Так как недостаток фолиевой кислоты может не проявиться какими либо клиническими симптомами, нужно принимать витамины с профилактической целью. Проводились масштабные исследования, которые показали, что в некоторых облатях России дефицит фолатов у100% населения. Врачи не без основания считают его самым часто встречающимся дефицитом витаминов.

Где хранятся фолаты?

Фолиевая кислота находится абсолютно во всех тканях организма. Наибольшее ее количество "оседает" в печени, не зря одним из первых материалов, из которых выделили фолаты, была именно печень цыпленка. Ученые выяснили, что, если фолиевой кислоты не будет поступать извне, то запасов ее в организме хватит примерно на три недели. Так что не стоит волноваться, если, не знав о беременности, вы пару недель не принимали витамин.

Антагонисты (враги) фолатов

Всасывание фолиевой кислоты в кишечнике снижается при приеме алкоголя, препаратов, которые нейтрализуют соляную кислоту в желудке (альмагель, маалокс), а также сульфаниламидов, противоэпилептических средств, аспирина и анальгетиков при длительном приеме, оральных контрацептивов и некоторых других. Поэтому надо внимательно рассчитывать дозу приема фолиевой кислоты при некоторых психических заболеваниях, анемиях, язве желудка и двенадцатиперствной кишки, эндокринных заболеваниях и т. д.

Синергисты (друзья) фолатов

Есть беременные, которые должны принимать сразу увеличенные дозы витамина. Это женщины с повышенным риском рождения ребенка с патологией нервной трубки, т. е. когда уже был случай рождения ребенка с патологией нервной трубки, в анамнезе есть сахарный диабет и ожирение, если женщина проживает в экологически неблагополучном районе

А также те, которые принимают лекарственные препараты, считающимися антагонистами фолиевой кислоты.

Сколько принимать?

Беременные женщины без признаков дефицита фолатов должны принимать не менее 600 мкг в сутки. Не стоит забывать о том, что в поливитаминах содержание фолиевой кислоты составляет от 300 мкг до 1 мг. Обычно в 1 таблетке фолиевой кислоты содержится 1 мг.

Врачи, зная, что практически у каждой современной женщины гиповитаминоз, пусть даже он и не проявляется ярко, рекомендуют начать принимать витамины в период планирования беременности и до 12 недель беременности.

Передозировка препарата

Во время беременности выведение лекарств и витаминов из организма ускоряется, поэтому избыток фолиевой кислоты удаляется легко. Передозировка препарата встречается очень редко, для этого, к примеру, нужно превысить дозу и принять 20-30 таблеток в день. Но нужно помнить, что на фолиевую кислоту может быть аллергическая реакция

Без фолиевой кислоты, или витамина В9, невозможно выносить здорового ребенка. Между тем наш организм вырабатывает совершенно небольшое количество этого вещества, и то при условии, что состояние микрофлоры кишечника нормальное.

Так что придется принимать витаминные комплексы и выбирать соответствующие продукты питания.

Фолиевая кислота и плод

В9 должен поступать в организм будущей мамы в течение всей беременности, но особенно он необходим в первые 12 недель, когда происходит закладка всех органов и систем плода. Но главное – фолиевая кислота помогает формироваться нервной трубке, которая впоследствии разовьется в головной и спинной мозг ребенка. Без нее нервная трубка может закрыться неправильно.

Нехватка фолиевой кислоты провоцирует серьезнейшие нарушения в его развитии, такие как:

• гидроцефалия;
• анэнцефалия (отсутствие головного мозга);
• мозговые грыжи;
• задержка умственного и физического развития;
• врожденные уродства;
• дефекты позвоночного столба;
• преждевременное прерывание беременности;
• рождение мертвого ребенка.

Прочитаешь такое и бегом побежишь в аптеку за фолиевой кислотой или на рынок за зеленью.

Фолиевая кислота и беременная

Недостаток фолиевой кислоты очень плохо сказывается на самочувствии будущей мамы. Токсикозы, депрессия, сильные боли в ногах, анемия, синдром хронической усталости, снижение аппетита, повышенная раздражительность... А еще риск выкидыша, преждевременных родов и отслойки плаценты. К тому же после родов может усугубиться послеродовая депрессия.

Специалисты считают, что В9 необходимо принимать еще на стадии планирования зачатия, причем и женщине, и мужчине (См. « »). Такой “задел“ и ребенку пользу принесет, и вас оградит от нежелательных последствий.

Продукты, содержащие фолиевую кислоту

На первом месте по содержанию В9 – листовая зелень:

• шпинат;
• петрушка;
• салат;

• овощи: спаржа, брюссельская капуста, брокколи, зеленый горошек, свекла, морковь, помидоры, тыква, бобовые;
• орехи: грецкие орехи, фундук;
• фрукты: авокадо, цитрусовые, особенно апельсины, дыня, абрикосы, клубника, виноград;
• крупы: пшено, овсянка, гречка.

Много фолиевой кислоты и в муке грубого помола, а также в таком продукте животного происхождения, как печень, говяжья и баранья, яичный желток, молоко и молочные продукты. Значительно меньше этого важного биологически активного вещества в мясе, рыбе и сыре. Любопытно, что высокая температура разрушает до 90% витамина В9.

Антагонисты фолиевой кислоты

Запомните: крепкий чай, кофе и фастфуд ускоряют выведение столь ценного вещества из организма. Такой же способностью обладают алкоголь и табак.

Нормы потребления фолиевой кислоты

200 мкг – столько фолиевой кислоты требуется в сутки человеку для нормальной жизнедеятельности. Понятно, что во время беременности этого недостаточно. Поступление В9 необходимо увеличить до 400 мкг в сутки. Хотя некоторые специалисты уверены, что и 800 мкг не будет слишком много. Тем более что передозировка возможна только в том случае, если принять, к примеру, 25-30 таблеток в день. К тому же излишки витамина легко выводятся из организма с мочой без последствий.

Как принимать фолиевую кислоту

• до зачатия рекомендуемая доза – 400 мкг в день;
• в первый триместр беременности – 400 мкг в день;
• с четвертого месяца беременности до ее завершения – 600 мкг в день;
• при кормлении грудью – 500 мкг.

Если же у беременной не все благополучно с самочувствием:

• она принимала оральные контрацептивы;
• переживает токсикоз (частые рвоты);
• нарушена деятельность желудочно-кишечного тракта;
• высок риск развития дефектов нервной трубки (у женщин с эпилепсией, сахарным диабетом);

тогда необходимо увеличить дозу до 2-3 таблеток в сутки.

Таблетки принимаем после приема пищи. Препарат прекрасно всасывается и полностью усваивается. Курс приема бывает разной продолжительности. Важно помнить, что впрок фолиевой кислотой запастись невозможно, в печени ее накапливается совсем немного. Так что не нужно отказываться от синтетического варианта В9. Его пользу признают даже убежденные противники синтетических витаминов. И, кстати, как показали исследования, биодоступность синтетической фолиевой кислоты выше, чем у натуральной.