Что такое ажитация у человека. Ажитация – это излечимо или нет? Последствия и осложнения

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой Состав:

Одна таблетка содержит:

активное вещество: метотрексат (в пересчете на 100 % вещество) - 2,50 мг;

вспомогательные вещества: сахароза (сахар) - 43,97 мг, крахмал картофельный - 21,82 мг, тальк - 0,68 мг, кальция стеарат - 0,34 мг, кросповидон - 0,34 мг, повидон - 0,35 мг. состав оболочки: сахароза (сахар) - 32,5865 мг, магния гидроксикарбоната гидрат - 20,4570 мг, мука пшеничная - 16,1440 мг, повидон - 0,1660 мг, желатин - 0,1380 мг, краситель азорубин Е 122 (кармуазин, краситель кислотный красный 2С) - 0,0166 мг, титана диоксид Е 171 - 0,4500 мг, воск - 0,0279 мг, тальк - 0,0140 мг.

Описание: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до темнорозового цвета; на поперечном разрезе видны два слоя оболочки и ядро. Слой оболочки от розового до темно-розового цвета и слой белого цвета. Ядро от желтого до оранжево-желтого цвета. По внешнему виду должны соответствовать ГФ XI, выл. 2, с. 154. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиметаболит АТХ:

L.01.B.A Аналоги фолиевой кислоты

L.01.B.A.01 Метотрексат

Фармакодинамика:

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика:

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 .

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения максимальной концентрации (ТСтах) - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Стах. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения (Т1/2) у больных, получающих менее 30 мг/м 2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания:

Острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;

Трофобластические опухоли;

Грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;

Тяжелые формы псориаза;

Ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Противопоказания: Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет. С осторожностью: При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы. Беременность и лактация: Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить. Способ применения и дозы:

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли:

15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

По 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

По 3,3 мг/м 2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 2 раза в неделю или 2,5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

По 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;

По 7,5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального - эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0,3-1 мг/кг).

Псориаз:

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

По 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение артериального давления (АД), тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидиш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Передозировка:

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче необходимо дополнительно определять pH мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7.

Взаимодействие:

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств ( , сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать ). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, ), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств () усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким Т1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, ), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной мищюфлоры кишечника.

Ретиноиды, и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией ( и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Особые указания:

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлений перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу, печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным, сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду,токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например ) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес. после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

Ввиду влияния на иммунную систему может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Поскольку способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг. Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 50 таблеток в банки полимерные в комплекте с крышками.

Каждую банку, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: Р N000970/01 Дата регистрации: 25.01.2011 / 15.08.2017 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: ВАЛЕНТА ФАРМ, ПАО Россия Производитель: Представительство: ВАЛЕНТА ФАРМ, ПАО Россия Дата обновления информации: 10.05.2018 Иллюстрированные инструкции

Действующее вещество

Метотрексат (methotrexate)

Форма выпуска, состав и упаковка

50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения C max - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает C max . Связь с белками - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т 1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м 2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Показания

— острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;

— трофобластические опухоли;

— грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;

— тяжелые формы псориаза;

— ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Противопоказания

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Дозировка

Трофобластические опухоли:

— 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

— по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

— по 3.3 мг/м 2 в комбинации с до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

— по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;

— по 7.5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (0.3-1 мг/кг).

Псориаз:

Грибовидный микоз:

— по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Передозировка

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать ). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T 1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Особые указания

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Беременность и лактация

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Фармакодинамика. Метотрексат (амино-N 10-метилптероилглутаминовая кислота) — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее, чем у нормальных тканей, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда нормальным тканям.
Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он связан с влиянием на функцию иммунной системы.
При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного выше, чем в норме. Эта разность в скорости пролиферации является основанием для использования метотрексата для контроля псориатического процесса.
Фармакокинетика. После перорального приема Метотрексата «Ебеве» в форме таблеток (2×2,5 мг) препарат быстро абсорбируется (период достижения максимальной концентрации в плазме крови — 0,83 ч). Средняя максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови составляет 170 нг/мл.
Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за носитель активной транспортной системы, которая осуществляет перенос веществ через клеточные мембраны. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным механизмом поступления метотрексата в клетки. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови.
После перорального применения метотрексат не проникает через ГЭБ в терапевтических количествах.
Метотрексат обратимо накапливается в плевральном экссудате и асцитической жидкости, вследствие чего период его выведения из организма значительно увеличивается.
Основными метаболитами метотрексата являются 7-гидроксиметотрексат, 2,4-диамино-N-метилптероиновая кислота (DAMPA) и полиглутамат метотрексата. 7-гидроксиметотрексат продуцируется печеночной альдегидоксидазой. Хотя 7-гидроксиметотрексат обладает в 200 раз более слабым сродством к дигидрофолатредуктазой, он может играть важную роль в процессах клеточного захвата метотрексата, полиглутамации и ингибирования синтеза ДНК. DAMPA продуцируется кишечной бактериальной карбоксипептидазой. Полиглутамация метотрексата является следствием внутриклеточной кумуляции соединения, когда внутриклеточная концентрация метотрексата не находится в равновесии с внеклеточной. Поскольку метотрексат и природные фолаты конкурируют за фермент полиглутамилсинтетазу, высокий уровень внутриклеточного метотрексата приводит к интенсификации синтеза полиглутамата метотрексата и усилению цитотоксического действия препарата.
Терминальный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 ч у пациентов, которые лечатся от псориаза, ревматоидного артрита или получают антинеопластическую терапию препаратом в низких дозах (≤30 мг/м2). Метотрексат экскретируется преимущественно почками (количество выведенного с мочой метотрексата зависит от дозы и пути введения). С желчью выводится ≤10% дозы. Предполагается наличие энтерогепатической рециркуляции метотрексата.
При парентеральном введении метотрексат обычно полностью абсорбируется. Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови после в/м введения достигается через 30-60 мин. После в/в введения начальный объем распределения составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% массы тела), а равновесный объем распределения — 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).
У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, продолжительность терминального периода полувыведения составляет 8-15 ч. После в/в введения с мочой на протяжении 24 ч экскретируется 80-90% дозы в виде неизмененного метотрексата.

Показания к применениюпрепарата Метотрексат "эбеве"

Таблетки
Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).
Активный ревматоидный артрит у взрослых.
Распространенный хронический псориаз, особенно у лиц пожилого возраста и инвалидов (в случае неэффективности стандартной терапии).
Р-р для инъекций и концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Злокачественные заболевания, в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, рак молочной железы , хориокарцинома.

Применение препарата Метотрексат "эбеве"

Таблетки
Глотают не разжевывая за 1 ч до или через 1,5-2 ч после еды.
Острый лимфоцитарный лейкоз
Метотрексат принимают перорально в дозе до 30 мг/м2. Более высокие дозы следует вводить парентерально. Для поддерживающего лечения острого лимфоцитарного лейкоза у детей метотрексат применяют перорально в дозе 20 мг/м2 1 раз в неделю и, кроме того, вводят в/в и интратекально для профилактики поражения ЦНС .
Псориаз
Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз (2,5 мг × 3 с интервалами 12 ч).
Ревматоидный артрит
Начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю.
И при псориазе, и при ревматоидном артрите терапевтический эффект обычно отмечается уже через 6 нед, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 нед и более. Если через 6-8 нед терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно повышать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная недельная доза находится в пределах 7,5-16 мг, однако не должна превышать 20 мг. Если эффекта нет после 8 нед лечения в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. После достижения терапевтического эффекта доза препарата должна быть снижена до минимальной эффективной.
Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока что не определена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по крайней мере на протяжении 2 лет в случае приема в поддерживающих дозах. После прекращения лечения метотрексатом симптомы заболевания могут возобновляться через 3-6 нед.
Р-р для инъекций и концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Взрослым и детям р-р метотрексата можно назначать в/м, в/в (путем инъекций или инфузий), в/а, интратекально или интравентрикулярно. Дозы рассчитываются исходя из массы тела или площади поверхности тела пациентов, за исключением интратекального и интравентрикулярного применения, когда максимальная рекомендуемая доза составляет 15 мг, а максимальная концентрация — 5 мг/мл. В случае развития гематологических нарушений и нарушения функций печени или почек дозу препарата необходимо снизить. Высокие дозы метотрексата (100 мг) обычно вводят путем в/в вливания продолжительностью не более 24 ч. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой в/в инъекции.
Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами лечения. Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (150 мг/м2) назначается кальция фолинат для защиты нормальных клеток от токсического действия препарата. Дозы кальция фолината определяются в зависимости от дозы метотрексата. Обычно на протяжении 12-24 ч вводится до 150 мг кальция фолината в виде нескольких доз (путем в/в инъекций, в/в инъекций, в/в инфузий или перорально), а затем еще 12-25 мг в/м, в/в или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 ч на протяжении 48 ч. Защитная терапия кальция фолинатом обычно начинается через 8-24 ч от начала вливания метотрексата. При лечении низкими дозами метотрексата (до 100 мг) может быть достаточно приема по 1 капсуле (15 мг) кальция фолината каждые 6 ч на протяжении 48-72 ч.
Ниже приведены некоторые схемы лечения метотрексатом.
Лейкоз

3,3 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю на протяжении 4-6 нед;
2,5 мг/кг каждые 2 нед;
30 мг/м2 в неделю (поддерживающая терапия);
высокие дозы 1-12 г/м2 (путем в/в вливаний продолжительностью 1-6 ч) с интервалами 1-3 нед;
20 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю.

Неходжкинская лимфома

500-2000 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю или 1 раз в 3 нед;
7500 мг/м2 в /в 1 раз в неделю.

Рак молочной железы
40 мг/м2 в /в в комбинации с другими цитостатиками в 1-й день, 1-й и 3-й день или 1-й и 8-й день курса или 3 раза в год.
Хориокарцинома
15-30 мг/сут на протяжении 5 дней с повторением курсов через неделю и более.
Инструкции для медицинского персонала
Метотрексат «Эбеве» не содержит антимикробных компонентов, поэтому неиспользованные р-ры должны уничтожаться.
Инфузионный р-ры стабильны на протяжении 24 ч в случае разбавления 0,9% р-ром натрия хлорида, р-ром глюкозы или р-ром глюкозы в р-ре натрия хлорида.
Не следует смешивать другие препараты с Метотрексатом «Эбеве» в одном инфузионном р-ре.
При работе с Метотрексатом «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением инфузионных р-ров должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Рабочее место должно быть покрыто одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны.
Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить случайное попадание р-ра метотрексата на кожу или в глаза.
Метотрексат не обладает кожно-нарывным действием и не вызывает повреждений в случае попадания на кожу. Обычно его следует немедленно смыть водой. При раздражении кожи ее можно смазать кремом. В случае опасности системной абсорбции значительного количества метотрексата (независимо от пути поступления в организм) необходимо принять антидот — кальция фолинат.
Беременные к работе с Метотрексатом «Эбеве» не допускаются.
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, необходимо уничтожать путем сожжения. Специфических рекомендаций относительно температуры при уничтожении нет.
При работе с Метотрексатом «Эбеве» следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками.

Противопоказания к применению препарата Метотрексат "эбеве"

Период беременности и кормления грудью; выраженные нарушения функции печени (фиброз, цирроз, гепатит); значительные нарушения функции почек; патологические изменения со стороны крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения , тромбоцитопения , анемия); острый период инфекционных заболеваний, СПИД; гиперчувствительность к метотрексату; тяжелое общее состояние пациента.

Побочные эффекты препарата Метотрексат "эбеве"

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения , тошнота и желудочные расстройства. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на метотрексат. Также возможны раздражение глаз, недомогание, повышенная утомляемость, озноб, головокружение , снижение либидо/импотенция и сниженная сопротивляемость к инфекциям. Обычно частота и интенсивность побочных эффектов возрастают при повышении дозы препарата.
Побочные явления можно классифицировать следующим образом:
Распространенные (1/100)
Общего характера — головная боль , головокружение ; гематологические — лейкопения ; гастроэнтерологические — тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия; дерматологические — алопеция; печеночные — значительное повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови; прочие — активизация сопутствующих инфекционных процессов.
Менее распространенные
Гематологические — носовые кровотечения, тромбоцитопения ; дерматологические — зуд, крапивница; легочные — легочный фиброз, пневмонит; урогенитальные — вагинальные язвы.
Единичные случаи (≤1/1000)
Общего характера — импотенция; ЦНС — депрессия , спутанность сознания; прочие — снижения либидо, опоясывающий лишай .
Дерматологические эффекты. Возможны эритематозные высыпания, зуд, крапивница, фоточувствительность, нарушения пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, угревая сыпь, фурункулез . При УФ-облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Имеются сообщения об образовании язв на коже у больных псориазом, а также о феномене «рикошета» у больных с поражениями кожи, вызванными ионизирующей радиацией или солнечным излучением.
Зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса — Джонсона и эпидермального некролиза.
Система кроветворения. Угнетение костного мозга чаще всего проявляется в виде лейкопении , хотя возможны также тромбоцитопения и анемия или их сочетание. Следствием этого могут быть инфекции, в том числе сепсис, а также кровотечения. Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии.
ЖКТ. Возможно воспаление слизистой оболочки (чаще всего стоматит, хотя возможны также гингивит , фарингит и энтерит, а также язвы кишечника и кровотечения). В единичных случаях действие метотрексата на слизистую оболочку ЖКТ может приводить к мальабсорбции или токсическому мегаколону. Также возможны тошнота, анорексия, рвота и (или) диарея.
Печень. Часто наблюдается обратимое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови. После приема метотрексата, особенно продолжительного, возможно значительное повышение уровней печеночных ферментов, острая атрофия печени, некроз, жировая дистрофия, перитонеальний фиброз или цирроз с возможным летальным исходом.
Урогенитальная система. При лечении метотрексатом (обычно в высоких дозах) может развиться почечная недостаточность и уремия. Также возможны вагинит, вагинальные язвы, цистит , гематурия и нефропатия.
Респираторная система. Изредка развивается острый или хронический интерстициальный пневмонит (который часто сопровождается эозинофилией), иногда с летальным исходом. Также имеются сообщения об остром отеке легких после перорального и интратекального применения метотрексата. Зафиксированы единичные случаи легочного фиброза.
При лечении ревматоидного артрита метотрексат в любой момент может вызвать потенциально серьезные легочные осложнения. При появлении симптомов побочного действия на органы дыхания (особенно при появлении сухого, непродуктивного кашля) целесообразным приостановить терапию и тщательно контролировать состояние больного.
ЦНС . Возможны головная боль , сонливость, нечеткость зрения . При терапии метотрексатом в низких дозах иногда отмечается незначительное транзиторное нарушение когнитивных функций, неустойчивость настроения и непривычные ощущения в краниальной области.
Сообщалось о возможной связи между лечением метотрексатом и остеопорозом , аномальной (обычно мегалобластной) морфологией эритроцитов, развитием сахарного диабета, другими метаболическими изменениями, а также внезапной смертью.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность. Эксперименты продемонстрировали, что метотрексат может служить причиной хромосомных повреждений в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, однако эти эффекты являются транзиторными и обратимыми. Возможно, что при лечении метотрексатом повышается риск развития неопластических заболеваний (лимфом, обычно обратимых), однако для окончательных выводов по этому поводу информации недостаточно. Метотрексат может снижать фертильность, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у женщин. Эти эффекты обычно являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии.
Кроме того, метотрексат является эмбриотоксическим, абортогенным и тератогенным средством. Поэтому пациенток репродуктивного возраста следует информировать о возможном влиянии метотрексата на репродуктивную функцию.

Особые указания по применению препарата Метотрексат "эбеве"

Лечение метотрексатом следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью в случае угнетения функции костного мозга, почечной недостаточности, пептической язвы, язвенного колита, язвенного стоматита, диареи, тяжелого общего состояния, а также при лечении детей и лиц пожилого возраста.
При наличии плеврального экссудата или асцита перед лечением метотрексатом следует провести дренирование полостей. Если это невозможно, терапию метотрексатом назначать не следует.
При появлении симптомов желудочно-кишечной токсичности (обычно проявляющихся вначале стоматитом) лечение метотрексатом следует прекратить. В случае продолжения терапии возможны геморрагический энтерит и перфорация кишечника, представляющие угрозу для жизни пациента.
Метотрексат может снижать фертильность и вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. Эти эффекты обычно являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксическим, тератогенным и абортогенным средством. Если один из половых партнеров принимает метотрексат, пара должна пользоваться контрацептивными средствами на протяжении всего периода лечения и по крайней мере на протяжении 3 мес после окончания терапии.
До начала лечения метотрексатом или перед повторными курсами терапии необходимо провести обследование пациента, оценить функцию почек и печени, определить количество форменных элементов крови и сравнить их с прошлыми показателями. Пациенты, которые лечатся метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы при появлении признаков токсических эффектов или побочных реакций можно было немедленно принять необходимые меры.
Во время лечения метотрексатом необходимо регулярно проводить такие лабораторные исследования: развернутый анализ крови, анализ мочи, функциональные почечные и печеночные пробы. При лечении препаратом в высоких дозах также необходимо определять концентрацию метотрексата в плазме крови.
Особое внимание следует уделять признакам гепатотоксичности, которые могут проявляться при отсутствии существенных изменений в результатах печеночных проб. Лечение метотрексатом следует прекратить (или не начинать, если это имеет место изначально) в случае наличия любых отклонений в результатах печеночных проб или биопсии печени. Соответствующие показатели обычно нормализуются на протяжении 2 нед, после чего по решению врача терапия метотрексатом может быть продолжена.
Метотрексат может вызвать угнетение функции костного мозга, даже при использовании в относительно безопасных дозах. При значительном уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов терапия метотрексатом должна быть немедленно приостановлена и назначено соответствующее поддерживающее лечение.
При лечении препаратом в высоких дозах в почечных канальцах может образовываться осадок метотрексата или его метаболитов. Для предотвращения этого явления рекомендуется назначать натрия гидрокарбонат (5×625 мг перорально каждые 3 ч или в/в) или ацетазоламид (500 мг перорально 4 раза в сутки) для усиления диуреза и подщелачивания мочи до значения рН 6,5-7,0).
При интратекальном и интравентрикулярном введении Метотрексата «Эбеве» 100 мг/мл он должен быть разбавлен. Максимальная рекомендуемая концентрация составляет 5 мг/мл.
В экспериментах выявлено тератогенное действие метотрексата, поэтому его рекомендуется назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если польза от применения препарата превышает возможный риск. Если метотрексат назначается в период беременности для лечения онкологических заболеваний или если пациентка забеременела во время терапии, ее следует предупреждать относительно возможного вреда для плода.
Метотрексат выводится с грудным молоком, поэтому кормление грудью в период лечения метотрексатом следует прекратить.
В зависимости от индивидуальной чувствительности препарат может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействия препарата Метотрексат "эбеве"

Препарат обладает определенной иммуносупрессивной активностью, поэтому при проведении вакцинации во время терапии метотрексатом иммунный ответ может быть более слабым. Кроме того, применение живых вакцин может вызывать тяжелые антигенные реакции.
Связанный с белками метотрексат может вытесняться из этой связи салицилатами, сульфаниламидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. При повышении концентрации в плазме крови фракции несвязанного метотрексата могут усиливаться его токсические эффекты.
Метотрексат выводится путем активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путем. В результате концентрация метотрексата в плазме крови может повышаться.
В случае одновременного применения с пробенецидом дозу метотрексата необходимо снизить.
Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.
Во время лечения метотрексатом следует избегать применения других нефро- и гепатотоксических лекарственных препаратов и употребления алкоголя.
Витаминные комплексы и препараты железа, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.
НПВП могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать его токсические эффекты.
В единичных случаях применение антагонистов фолатов (триметоприм, сульфаметоксазол) во время терапии метотрексатом может вызывать острую панцитопению.
При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и приводить к развитию тяжелого гепатита.
Метотрексат несовместим с сильными окислителями и кислотами. При смешивании с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, р-ром гепарина, преднизолона и прометазина гидрохлоридом возможно образование осадка или помутнение р-ра.

Передозировка препарата Метотрексат "эбеве", симптомы и лечение

Антидотом, нейтрализующим острое токсическое действие метотрексата на систему кроветворения, является кальция фолинат. Может применяться перорально, в/м и в/в (путем инъекции и инфузии). При случайной передозировке метотрексата кальция фолинат следует вводить не позднее чем через 1 ч в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата. Затем вводят еще несколько доз, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ≤10-7 м оль. В случае передозировки метотрексата также может возникнуть необходимость в переливании крови и гемодиализе.

Условия хранения препарата Метотрексат "эбеве"

В темном месте при комнатной температуре (не выше 25 °C).

Список аптек, где можно купить Метотрексат эбеве:

Санкт-Петербург

Медикаментозная терапия – неотъемлемая часть лечения многих воспалительных заболеваний. Так, для снятия болевого синдрома, уменьшения области воспаления и приостановления прогрессирования заболевания часто назначают цитостатические препараты. Метотрексат – современное нестероидное лекарство, которое назначается ревматологом во время обострения ревматоидного артрита, для лечения псориаза и при диагностике других аутоиммунных заболеваний.

Инструкция по применению Метотрексата

Противоопухолевое, цитостатическое средство из группы антиметаболитов используется в базисной терапии ревматоидного артрита, для достижения ремиссии при заболеваниях костного мозга, для лечения ранней стадии псориатического артрита. Медикамент помогает уменьшить интенсивность болевого синдрома, приостанавливает воспалительный процесс разрушения сустава, предотвращает деление раковых клеток, подавляет активное воспаление. Препарат может быть назначен и до постановки точного диагноза, для снятия первых проявлений болезни.

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток круглой формы во флаконах по 50 шт., в ампулах для внутримышечных или подкожных инъекций по 1,5 и 10 мл. Метотрексат-эбеве импортного производства выпускается концентратом для приготовления раствора для инфузий по 5,10 или 50 мл. Подробный состав для каждой формы выпуска обозначен в таблице:

Фармакологическое действие

Противоопухолевый и цитостатический эффект препарата достигается за счет замедления репарации ДНК, синтеза и деления клеток. К составу чувствительными оказываются ткани, которые обладают высокой способностью к разрастанию: эмбриональные клетки, костный мозг, слизистый эпителий и опухолевые ткани. Максимальная концентрация активных веществ в плазме крови фиксируется через 30-60 минут.

Состав медикамента распадается на метаболиты в печени. Выводится на 90% почками вместе с мочой на протяжении суток, оставшиеся 10% выходят вместе с желчью. В среднем период полувыведения составляет от 6 до 7 часов, при приеме высоких доз – 17 часов. Этот процесс может быть несколько замедлен у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени или почек. Метаболиты могут накапливаться в печени, селезенке, почках.

Показания к применению

Согласно инструкции, прием препарата целесообразен, если у пациента наблюдаются процессы, сопровождающиеся повышенным делением иммунных клеток. Метотрексат назначают при:

остром лимфобластном лейкозе;
неходжкинской лимфоме;
лимфосаркоме;
тяжелых формах грибовидного микоза;
псориазе;
остеогенной саркоме;
раке кожи, молочных желез, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей;
псориатическом артрите;
ревматическом артрите;
красной системной волчанке;
дерматомиозите;
нейролейкемии;
опухолях трофобласта.

Способ применения и дозировка

Данный препарат входит во множество лекарственных схем лечения, в связи с чем пути введения, курс терапии и дозировки подбираются индивидуально лечащим врачом. Метотрексат в ампулах вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально (под оболочку спинного мозга) или внутриартериально. Неиспользованные растворы, инструменты для введения, которые были в контакте с данным лекарственным веществом, уничтожаются путем сжигания.

Лекарство в виде таблеток следует принимать перорально целиком, не разжевывая и запивая капсулу достаточным количеством негазированной воды. Для достижения оптимального результата и скорейшей абсорбции таблетки рекомендовано пить за час до начала приема пищи или через полтора-два часа после еды. Дозировки подбираются по показателям пациента. Инструкция рекомендует на начальных этапах лечения использовать дозировки препарата от 7,5 до 16 мг в сутки. В тяжелых случаях стандартная суточная доза может быть сразу увеличена.

Капельницы

Высокие дозы препарата, как правило, более 100 мг вводят путем внутривенных вливаний длительностью не более 24 часов. Для ускорения процесса часть назначенной врачом дозы, может быть введена в виде скорой внутривенной инъекции. При выборе такого метода лечения пациентам дополнительно назначается фолинат кальция для защиты нормальных тканей от токсического влияния Метотрексата-Эбеве.

Защитную терапию начинают за 8-24 часа до начала введения основного лекарства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от объема капельницы:

При получении 100-150 мг в течение 12-24 часов вводят 150 мг фолината, потом еще 12-25 мг кальция в уколах или 15 мг перорально каждый 6 часов на протяжении 2 суток.
При лечении дозами ниже 100 мг нужно принимать по 1 капсуле фолината каждые 6 часов на протяжении 2-3 суток.

Уколы Метотрексат

Внутривенные, внутримышечные или внутриартериальные инъекции назначают при трофобластических опухолях, лейкозах, ревматоидном артрите. Перед введением препарата удаляется часть спинномозговой жидкости в том объеме, в котором будет введено лекарство. После вскрытия ампулы медикамент остается стабильным на протяжении 24 часов, после чего препарат следует утилизировать. Уколы при ревматоидном артрите назначаются 1 раз в неделю, при этом препарат вводят в один и тот же день и время.

Как принимать Метотрексат при ревматоидном артрите

Эффект препарата при лечении хронического воспаления суставов предположительно связан с его способностью к угнетению иммунитета. Использование данного лекарства позволяет восстановить функцию суставов, уменьшить воспаление и сопутствующие артрозу симптомы – припухлость, скованность суставов, сильная боль. Единой схемы применения лекарства нет.

Чтобы вылечить артрит, врачи назначают минимальную дозировку – 6,5 мг. Затем через две-три недели терапии дозу постепенно увеличивают, доводя до 26 мг. Рекомендуемой дозировки придерживаются на протяжении всего лечения, а схема приема лекарственного средства в таблетках остается такой же, как и для препарата в инъекциях – 1 раз в неделю. Иногда суточную дозировку делят на два или три приема, осуществлять которые необходимо с интервалом в 12 часов.

Эффект от лечения при артрите и артрозе достигается не сразу, а через 5-6 месяцев после начала терапии. Если клинический эффект наступает слишком медленно, препарат комбинируют с другими средствами. Проводят лечение ревматоидного артрита метотрексатом и фолиевой кислотой или лекарством:

циклоспорином;
лефлуномидом;
гидроксихлорохином;
сульфасалазином.

Лечение лимфомы и лейкоза

Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Детям с диагнозом «лейкоз» медикамент предпочтительнее давать внутрь с водой. Для взрослых оптимальная дозировка для инъекций 200-500 мг на м2 (площади поверхности тела). Укол делают 1 раз в неделю, как и при артрозах или артритах. Иногда назначают по 2,5-5-10 мг ежедневно на протяжении 5 дней. Активные компоненты влияют на деление злокачественных тканей, не нанося вреда здоровым клеткам. Применение медикамента помогает добиться длительной ремиссии.

При псориазе и микозе

Для назначения препарата при лечении псориаза или микоза в хронической стадии у больного должно наблюдаться поражение кожи не менее 20% и снижение чувствительности патогенной флоры к другим медикаментам местного действия или фотохимии. При псориазе назначают таблетки дозировками до 25 мг в неделю. При грибовидном микозе кожи или ногтей используют растворы, которые вводят по 50 мг однократно внутримышечно.

Лечение нейролейкемии

Методом введения Метотрексата при нейролейкемии является внутрилюмбальные инъекции и облучение головы в дозах до 2400 рад. Препарат вводят 1-2 раза раз в 7 дней дозировками по 12 мг на м2 площади тела. При наличии внекостных очагов аутоиммунного воспаления, которые провоцируют появление сильного болевого синдрома и сдавливают близлежащих органы, дополнительно проводят локальную лучевую терапию дозировками 500-2500 рад.

Особые указания

Препарат может назначаться только врачом-онкологом, который имеет опыт проведения химиотерапии. Пациент заранее должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций, которые могут приводить к инвалидности и смерти. При выявлении у больного жидкости в брюшной или плевральной полости ее необходимо извлечь до начала лечения. При появлении симптомов стоматита необходимо прекратить применение данного медикамента. Перед тем как назначить Метотрексат, необходимо сделать анализы крови.

При необходимости проведения операции препарат следует отменить за 1 неделю до назначенной даты оперативных вмешательств и возобновить прием спустя 14 дней. Женщинам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии компонентов препарата на плод и рекомендовать эффективные средства контрацепции. Во время лечения необходимо подходить с осторожностью к выполнению работ, требующих повышенной концентрации внимания.

При беременности

Данный медикамент обладает токсическими свойствами, способен негативно сказываться на протекании беременности, вызывать врожденные уродства у ребенка или смерть плода. В тех ситуациях, когда женщина забеременела во время приема лекарства, следует поставить вопрос о прерывании беременности. Компоненты препарата могут накапливаться в организме и проникать в грудное молоко, поэтому на время лечения стоит прекратить грудное вскармливание.

В детском возрасте

В педиатрии этот медикамент назначают с осторожностью, когда риски осложнений без лечения превышают шанс появления побочных эффектов. Дозировку лекарственного средства подбирают индивидуально, исходя из возраста больного ребенка:

новорожденным и младенцам до 12 месяцев – до 6 мг;
детям 1-2 лет назначают до 8 мг;
ребенку 2-3 лет рекомендовано давать до 10 мг;
оптимальная дозировка для детей старше трехлетнего возраста составляет 12 мг.

Метотрексат и алкоголь

Чтобы снизить риск повреждения печени, не рекомендуется одновременно употреблять Метотрексат, алкоголь и те лекарства, которые обладают повышенной гепатотоксичностью. Пренебрежение этим правилом может привести к поражению печени и возникновению непредвиденных иммунных реакций. Кроме того, на время лечения стоит отказаться от средств народной медицины, в которых используется алкоголь или его производные.

Лекарственное взаимодействие

В день приема Метотрексата специалисты рекомендуют отказаться от тех препаратов, которые снимают аутоиммунное воспаление. Принимать НПВП можно во все остальные дни недели. В инструкции по применению лекарства также обозначены следующие лекарственные комбинации и их последствия:

пероральный прием Тетрациклина, Хлорамфеникола снижает всасывание;
Фенилбутазон, петлевые диуретики, пенициллины – повышают токсичность препарата;
Хлорамфеникол, Пириметамин – негативно воздействуют на костный мозг, нарушают функцию кроветворения;
препараты, которые вызывают дефицит фолатов кальция, некоторые гиполипидемические лекарства и антикоагулянты способны усиливать токсичность;
назначение медикамента совместно с радиотерапией повышает риск некроза мягких тканей;
Амиодарон – увеличивает риск появления язвенных поражений кожи;
введение Ацикловира – способствует неврологическим поражениям.

Побочные действия Метотрексата

Использование препарата вызывает множественные негативные реакции со стороны разных органов и систем:

кроветворение – анемия, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов;
нервная система – быстрая утомляемость, резкая смена настроения, головная боль, нарушение сна, спутанность сознания, депрессивные состояния, ощущение металлического привкуса во рту, паралич;
органы зрения – конъюнктивит, раздражение слизистой;
органы дыхания – легочный фиброз, бронхиальная астма, отек легких, сухой кашель;
пищеварительный тракт – стоматит, рвота, анорексия, диарея;
мочевыводящая система – воспаление мочевого пузыря, нарушение функций почек, анурия или олигурия;
кожные покровы – зуд, васкулит, некроз тканей, язвы, опоясывающий лишай, повышение чувствительности кожи к солнечному свету, фурункулез;
сердечно-сосудистая система – кровотечения, тампонада сердца, васкулит;
репродуктивная система – импотенция, воспаления влагалища, язвы, нарушение менструального цикла, снижение либидо, выделения из влагалища;
другие проявления – боли в мышцах, лихорадка, диабет, нарушения мозжечковых функций, обострение хронических инфекций.

Передозировка

При случайном или преднамеренном приеме свехдозы препарата основным симптомом передозировки является нарушение функции кроветворения. В таких ситуациях экстренно вводят антидот – фолинат кальция. При этом инъекцию необходимо произвести не позже, чем через час. Дозировка антидота должна быть равной или превышать введенную дозу. В тяжелых случаях необходимо провести процедуру гидратации организма, сделать дренаж спинномозговой жидкости.

Противопоказания

Нельзя принимать средство пациентам с тяжелыми поражениями печени/почек, людям с диагностированным туберкулезом или ВИЧ-инфекцией, при язвах желудочно-кишечного тракта. Запрещено принимать медикамент совместно с большими дозами ацетилсалициловой кислоты, после прививок живыми вакцинами. С осторожностью назначают при:

ожирении;
сахарном диабете;
инфекционных заболеваниях вирусного или бактериального характера;
опоясывающем герпесе;
асците;
кори;
амебиазе;
ветряной оспе;
подагре;
воспалительных процессах слизистой рта или органов ЖКТ;
стронгилоидозе.

Условия продажи и хранения

Препарат отпускается из аптек только по рецепту от врача. Хранят медикамент при температуре от 15 до 25 градусов в месте, закрытом от прямых солнечных лучей и влаги. Срок годности – 3 года.

Аналоги

При отсутствии лекарства в аптеке или выявлении непереносимости одного из его компонентов, врач может назначить аналоги. Это могут быть лекарства схожие по структурному строению или лекарственному воздействию. В список препаратов-аналогов входят следующие медикаменты:

Эветрекс;
Зексат;
Веро Метотрексат;
Эмтексат;
Трексан;
Методжект;
Метотаб.

В чем разница Методжекта и Метотрексата

Если сравнивать эти два препарата по составу и принципу действия на организм человека, то существенной разницы между лекарствами нет. Однако, судя по отзывам пациентов, меньшей токсичностью и побочными эффектами обладает Метотрексат от австрийской компании Эбеве. Кроме того, есть небольшое различие в форме выпуска данных лекарственных средств. Так, Методжект производится только в виде прозрачного раствора и предназначен для введения под кожу, мышцу или вену. По цене лекарства равны.

Цена Метотрексата

Купить данное лекарственное средство можно в любой государственной или частной аптеке. Стоимость медикамента варьируется в зависимости от региона продажи, фирмы производителя и формы выпуска. Примерные цены на препарат в Москве указаны в таблице:

Видео

Catad_pgroup Антиметаболиты

Метотрексат Эбеве таблетки - официальная инструкция по применению

Инструкция
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015225/02

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: метотрексат 2,5 мг, 5 мг, 10 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 20,3/40,6/81,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8/1,6/3,2 мг, лактозы моногидрат 78,6/157,2/314,4 мг, магния стеарат 1,6/3,2/6,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 16,2/32,4/64,8 мг.

Описание

Таблетки 2,5 мг: круглые плоские таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета).

Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Таблетки 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до красного цвета) с разделительной риской со скошенными краями с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство - антиметаболит, иммунодепрессивное средство.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность - 60 %. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м 2 , возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95 %. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы - 50 %, преимущественно с альбумином.

При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

Проникает в грудное молоко.

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м 2 , в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе - 3-10 ч при применении малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

Почечная экскреция является основным путем выведения, и зависит от дозы и способа введения. 80 % до 90 % выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей биодоступность варьирует от 23 % до 95 %. Время достижения максимальной концентрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы 15 мг/м 2 . Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м 2 . Период полувыведения составляет 0,7-5,8 ч.

Если во время лечения препаратом Метотрексат-Эбеве наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия препарата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Препарат Метотрексат-Эбеве проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч перед или через 1,5-2 ч после приема пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально.

Препарат Метотрексат-Эбеве в таблетках применяется при использовании низких доз в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством, для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. Высокие дозы метотрексата (более 30 мг/м 2) обычно вводят путем внутривенных инфузий продолжительностью не более 24 ч.

Поддерживаюшая терапия острого лимфобластного лейкоза
Поддерживающая терапия в дозе 15 мг/м 2 2 раза в неделю. Для поддерживающей терапии также может быть использована доза 2,5 мг/кг каждые 14 дней в составе комбинированной терапии.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)
- по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю; - по 7,5 мг/м 2 ежедневно в течение 5 дней.

Лечение проводится в несколько курсов с интервалом 7-10 дней.
Рекомендуемая доза препарата Метотрексат-Эбеве в лечении лимфомы Беркитта (этапы I и II) составляет от 10 до 25 мг/сут внутрь в течение от 4 до 8 дней. Лечение может состоять из нескольких курсов, разделенных периодами перерыва от 7 до 10 дней. В III стадии лимфомы Беркитта, препарат Метотрексат-Эбеве обычно применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуемая доза для лечения лимфосаркомы стадии III от 0,625 до 2,5 мг/кг/сут в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Трофобластические опухоли
- 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Эффективность терапии обычно оценивается измерением концентрации хорионического гонадотропина в моче каждые 24 ч.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома)
По 5-50 мг один раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента.

Ревматоидный артрит
Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно.
Терапевтический эффект достигается в течение 6 недель, при этом улучшение состояния пациента наступает после дополнительных 12 недель применения препарата или более. При отсутствии ответа на терапию после 6-8 недель и отсутствии токсических симптомов, дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная доза составляет от 7,5 до 15 мг, при этом доза не должна превышать 20 мг в неделю.
При отсутствии ответа на терапию после 8 недель применения препарата в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. При достижении ответа на терапию поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей возможной. Оптимальная продолжительность терапии в настоящее время не известна, но предварительные данные показывают, что полученный эффект сохраняется в течение 2-х лет при продолжении применения препарата в поддерживающей дозе.
После прекращения терапии симптомы могут возобновиться в течение 3-6 недель.
Рекомендованная доза у детей и подростков с ювенильным хроническим артритом в форме полиартрита составляет 10-15 мг/м 2 площади поверхности тела/неделю. В рефрактерных к терапии случаях недельная доза препарата может быть увеличена до 20 мг/м 2 площади поверхности тела/ неделю. Однако при увеличении дозы показано также увеличение частоты мониторинга состояния пациента.
Пациентов с ювенильным хроническим артритом всегда необходимо направлять в отделение ревматологии, специализирующееся на терапии детей/подростков.

Псориаз
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 7,5 до 25 мг один раз в неделю или в качестве альтернативы, запланированную недельную дозу можно разделить на 3 приема с интервалом в 12 ч. Дозу обычно увеличивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин метотрексат применять не следует).

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени
Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз; нечасто: носовое кровотечение;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, судороги;
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия;
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница.
частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения);
часто: диарея;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), некроз печени, острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия.
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: маршевый (усталостный) перелом;
частота неизвестна: остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушения менструального цикла;
очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата.
Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (“high-flux”) диализаторов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол, рифаксимин) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в кишечно-печеночную циркуляцию метотрексата вследствие угнетения бактериального метаболизма (ингибирует рост микрофлоры кишечника).

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию, и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма.

При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная кислота, НПВП, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения.
В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3 кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола.

Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk) возможно продолжение терапии метотрексатом, при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

5. Обследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат- Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея) терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 ≥C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.

Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат- Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.

Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат- Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ- облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Остатки препарата Метотрексат-Эбеве должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг

Первичная упаковка
Таблетки 2,5 мг: по 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.
Таблетки 5 мг: по 20 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности. Таблетки 10 мг: по 10 или 50 таблеток в белый полипропиленовый флакон с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

Вторичная упаковка
Один флакон помещают в картонную пачку вместе с Инструкцией по применению.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ≥С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Держатель РУ: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ, А-4866 Унтерах, Австрия;

Произведено:
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,
Донауштауфер Штрассе 378, 93055 Регенсбург, Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

КАТЕГОРИИ