Використання: у медицині. Винахід відноситься до шипучих таблеток або гранул, що містять каркасний матеріал, основний компонент шипучості, кислотний компонент шипучості, підсолоджувач, а також макро-і мікроелементи і, можливо, вітаміни як активні речовини. Шипучі таблетки і гранули містять 20-50 мас.% маніту як каркасного матеріалу, 8-25 мас.% гідрокарбонату калію як основний компонент шипучості, 9-27 мас.% яблучної кислоти як кислотний компонент шипучості, 0,4-2 ,2 мас.% аспартаму як підсолоджувач. Крім того, винахід відноситься до способу отримання таких таблеток шипучих або гранул. Пігулки або гранули мають підвищену хімічну стабільність, легко пресуються. 2 с. та 5 з.п. ф-ли, 3 табл.

Винахід відноситься до шипучих таблеток або гранул, що не містять цукру і натрію, а також способу їх отримання. Зокрема, винахід стосується шипучих таблеток і гранул, що складаються з каркасного матеріалу, компонента основного характеру для газовиділення та дезінтеграції (далі - шипучості), кислотного компонента шипучості, підсолоджувача, а також макро-і мікроелементів і, можливо, вітамінів. Крім того, винахід стосується способу одержання таких таблеток та гранул. Відомо, що в даний час однією з найбільш популярних фармацевтичних форм для введення в організм ліків, вітамінів та мінеральних речовин є так звана таблетка шипуча. Крім комерційних причин, поширенню цієї форми з погляду фармацевтичної дії сприяє низка факторів: зменшення подразнення шлунка, покращення всмоктування тощо. При розчиненні таких таблеток у воді одержують шипучий або газований напій, що містить вуглекислий газ. Спостерігається дезінтеграція шипучих таблеток зумовлена ​​присутністю суміші, що містить кислоту та основу; при взаємодії з водою ця суміш руйнує таблетку із виділенням вуглекислого газу. При виробництві та упаковці шипучих таблеток потрібна велика обережність; відповідно, на практиці метод прямого пресування краще "мокрих" способів. Більшість шипучих таблеток містить, крім активних агентів, три основні компоненти: сполучний і каркасний матеріал, кислотний компонент шипучості та основний компонент шипучості. Зазвичай як сполучний і каркасний матеріал використовують цукру (лактозу, сахарозу, глюкозу), сорбіт, ксиліт або крохмаль, як кислотний компонент шипучості - лимонну кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту або адипінову кислоту, а як основний компонент шипучості - гідро , карбонат натрію та карбонат магнію. Серед інших компонентів, що зазвичай використовуються в шипучих таблетках, можна вказати такі переважно застосовувані агенти, як підсолоджують речовини, наприклад, цукру, сахарин, цикламат натрію та аспартам; ароматизатори та смакові агенти; змащувальні агенти, наприклад, поліетиленгліколі, силіконові олії, стеарати та адипінову кислоту. У літературі описані шипучі таблетки, що містять лактозу як каркасний матеріал, лимонну кислоту як кислотний агент шипучості, суміш гідрокарбонатів натрію і калію як основного агента шипучості і аспартам як підсолоджувач. Крім води та жиророзчинних вітамінів, у цих таблетках містяться як активні агенти неорганічні речовини, які біологічно краще засвоюються в хелатній формі. Однак такий склад таблеток не дозволяє виключити сполуки натрію, що є недоліком, оскільки добре відомо, що введення в організм надлишку натрію спричиняє низку небажаних фізіологічних ефектів. Іншим недоліком відомого складу є наявність у ньому лимонної кислоти у кількості 20 - 45 мас. %, що також може мати шкідливий фізіологічний вплив. У літературі описані шипучі таблетки, що містять суміш карбонатів кальцію та калію як основного агента шипучості. Істотним недоліком цього складу є неприємний присмак мильного гідрокарбонату калію. Крім того, використання карбонату кальцію негативно впливає на час розчинення таблетки. У літературі описані шипучі таблетки, що містять гідрокарбонат калію як основний компонент шипучості, яблучну кислоту і лимонну кислоту як кислотний компонент шипучості, суміш сорбіту і мальтодекстрину як каркасний і сполучний матеріал, а також сахарат кальцію як підсолоджувач. Цей склад використовують як засіб зниження кислотності і болезаспокійливого; його недоліком є ​​незадовільно низький термін зберігання через наявність сорбіту. Крім того, сорбіт не рекомендується для широкого використання у безалкогольних напоях, так як у деяких людей шлунок погано його переносить. Завданням винаходу є отримання хімічно стабільних, легко пресованих шипучих таблеток і гранул з поліпшеними фізичними властивостями, без натрію і цукру, що містять рівномірно розподілені макро-і мікроелементи та, можливо, вітаміни. Винахід заснований на тому, що поставлене завдання можна повністю вирішити шляхом використання для отримання шипучих таблеток і гранул наступних основних речовин: маніт як каркасний матеріал, яблучну кислоту як кислотний компонент шипучості, гідрокарбонат калію як основний компонент шипучості та аспартам як підсолоджувач. Винахід, крім того, ґрунтується на тому, що використання маніту дозволяє ввести до складу таблеток солі макро- та мікроелементів з високим вмістом кристалізаційної води. Відповідно, винахід дозволяє подолати технічні труднощі, в силу яких досі, як відомо, не вдавалося отримати шипучі таблетки і гранули з такими речовинами, оскільки високий вміст води перешкоджало їх пресування і в той же час викликало їх передчасне розчинення. В основу винаходу покладено також те, що при використанні маніту в таблетках або гранулах макро-і мікроелементи утворюють комплекси з манітом, завдяки чому можна усунути несумісність компонентів у ході технологічного процесу, кінцевий продукт буде хімічно стабільним, а отримані комплекси з манітом будуть легше засвоюватися організмом тобто краще використовуватися. Винахід також заснований на тому, що при спільному використанні маніту, яблучної кислоти та аспартаму можна як основний компонент шипучості використовувати один гідрокарбонат калію, внаслідок чого стає можливим виключити зі складу таблеток іони натрію. Крім того, в такій комбінації відсутня властива гідрокарбонату калію погана прессуемость, тобто його висока адгезія до поверхні штампів і матриць, що не дозволяє пресувати його при відносному вмісті вологи 45% або вище. Отже, навіть у цьому відношенні винахід ґрунтується на подоланні технічного стереотипу. Це підтверджується тим фактом, що в літературі в колонці 1, рядки 27 - 32 стверджується: "Використання одного бікарбонату калію та карбонату калію не призводить до потрібних результатів, так як, по-перше, сполуки калію надають складу неприємного мильного присмаку, а по- друге, висока чутливість до вологи при введенні солей калію викликає великі технічні труднощі. В основу винаходу покладено також той факт, що при спільному використанні яблучної кислоти як кислотний компонент шипучості з манітом отриманий склад можна добре пресувати. Цей факт є несподіваним, оскільки відомо, що одна яблучна кислота погано пресується, і її технологічно важко переробляти, оскільки внаслідок низької температури плавлення вона плавиться при розмелюванні. З іншого боку, встановлений авторами факт дає можливість використовувати яблучну кислоту в порівняно великих кількостях, і при цьому використовується властивість яблучної кислоти покращувати смак, а також можливість оптимізації за її допомогою величини pH. Нарешті, винахід заснований на тому, що при спільному використанні маніту, гідрокарбонату калію, яблучної кислоти та аспартаму з'являється можливість отримувати склад з низьким енергетичним вмістом, який не викликає шлунково-кишкових розладів. Таблетки з цього складу мають дуже високу міцність на розлом, вони швидко розчиняються з газоутворенням і утворюють прозорий розчин, хоча склад містить несумісні вітаміни, макро- та мікроелементи та компоненти (гідрокарбонат калію, яблучну кислоту, солі макро- та мікроелементів з високим вмістом кристалізаційної води). ), кожен з яких сам по собі має погану пресування. Винахід, заснований на зазначених вище фактах, стосується шипучих таблеток і гранул, що містять каркасний матеріал, основний компонент шипучості, кислотний компонент шипучості та підсолоджувач, а також макро-і мікроелементи і, можливо, вітаміни як активні речовини. Відповідно до винаходу шипучі таблетки і гранули містять 20 - 50 мас.%, переважно 30 - 40 мас.% маніту в якості каркасного матеріалу, 8 - 25 мас. %, переважно 14 - 18 мас.% гідрокарбонату калію як основний компонент шипучості, 9 - 27 мас.%, переважно 15 - 21 мас.% яблучної кислоти як кислотний компонент шипучості і 0,4 - 2,2 мас.%, переважно 0,6 - 1,5 мас.% аспартаму в якості підсолоджувача, а також, при необхідності, смакові, змочують та інші добавки, які зазвичай використовуються у виробництві шипучих таблеток, у кількостях, необхідних для того, щоб сума компонентів склала 100%. Винахід, крім того, стосується способу отримання таблеток шипучих або гранул. У відповідності з винаходом шляхом гомогенізації і гранулювання готують чотири типи гранул: вітаміновмісні гранули, гранули, що містять кислотний компонент шипучості, гранули, що містять основний компонент шипучості, гранули, що містять мікроелементи, і гомогенізат, що містить речовини зовнішньої фази, з наступною сумісною гомогенізації і гранулювання. гранул і речовин зовнішньої фази та таблетуванням отриманих гранул. При отриманні таблеток у сукупності використовують 20 - 50 мас.%, переважно 30 - 40 мас.% маніту, 8 - 25 мас.%, переважно 14 - 18 мас.% гідрокарбонату калію, 9 - 24 мас.%, переважно 15 - 21 мас.% яблучної кислоти, 0,4 - 2,2 мас.%, переважно 0,6 - 1,5 мас.% аспартаму, а також необхідні для введення макро- та мікроелементи та вітаміни, і, можливо, смакові, змащувальні та інші добавки, які зазвичай використовуються у виробництві шипучих таблеток. Шипучі таблетки або гранули, отримані запропонованим способом, як макро- і мікроелементів переважно містять катіони магнію, цинку, заліза (II), міді (II), марганцю (II), хрому (III), а також аніони молібдену (VI) і селену (IV). Переважно іони заліза у складі таблеток використовують у формі гептагідрату сульфату заліза (II), іони цинку - у формі гептагідрату сульфату цинку, іони міді - у формі пентагідрату сульфату міді, іони марганцю - у формі моногідрату сульфату марганцю, іони молібдену амонію, іони селену – у формі селенистої кислоти, іони магнію – у формі гептагідрату сульфату магнію, іони хрому – у формі гексагідрату хлориду хрому (III). Вітаміни до композиції додають переважно в наступних кількостях: 0,01 - 0,5 мас.% вітаміну B 1 , 0,01 - 0,25 мас.% вітаміну B 2 , 0,01 - 0,5 мас. % вітаміну B 6 , 0,001 - 0,01 мас.% вітаміну B 12 , 0,1 - 2 мас.% нікотинаміду, 0,01 - 0,5 мас.% вітаміну A, 0,0015 - 0,015 мас.% вітаміну D , 0,1 - 5 мас.% вітаміну C, 0,01 - 0,1 мас.% фолієвої кислоти, 0,1 - 0,5 мас.% пантотенової кислоти, 0,01 - 7 мас.% вітаміну E та 0,001 - 0,01 мас.% вітаміну H. Таблетки, отримані запропонованим способом, поряд з макро- та мікроелементами та вітамінами, можуть містити смакові та ароматизуючі добавки, наприклад, аромати апельсину, лимона або ананасу, змочують речовини, наприклад, поліетиленгліколі, силіконові масла , стеарати або адипінову кислоту, агенти підвищення абсорбції, наприклад, тартарову кислоту та гліцерин, а також будь-які інші добавки, які зазвичай застосовуються у виробництві шипучих таблеток. Основними перевагами винаходу є такі. 1. Пігулки хімічно стабільні, легко піддаються пресуванню та мають чудові фізичні властивості. 2. Пігулки та гранули містять рівномірно розподілені активні речовини, тобто макро- та мікроелементи, а також вітаміни. 3. Після розчинення таблеток у воді виходить прозорий напій приємного смаку, що не містить осаду. 4. У присутності маніту з'являється можливість використання яблучної кислоти як кислотного компонента шипучості в порівняно великих кількостях, при цьому посилюється корисна дія цієї кислоти як антиоксиданту, смакової добавки та речовини, що оптимізує pH. 5. При використанні маніту можна отримувати шипучі таблетки з низьким вмістом калорій і збагачені макро- та мікроелементами та вітамінами, вживання цих таблеток можливе також і людьми, які страждають на діабет. 6. У раніше відомих шипучих таблетках, що містять вітаміни та мінеральні речовини, мікроелементи використовують у формі, що не містить кристалізаційної води, або у формі з малим її вмістом. З іншого боку, винахід представляє можливість використовувати речовини з високим вмістом кристалізаційної води, які самі по собі мають погану пресуемость, або їх взагалі не можна пресувати, проте вони є найбільш стабільними формами неорганічних сполук і тому можуть бути отримані або придбані за нижчою ціною високим ступенем чистоти. 7. При спільному використанні маніту, яблучної кислоти та аспартаму можна досягти рівномірного розподілу макро- та мікроелементів та вітамінів, навіть якщо їх кількість дуже невелика щодо маси готової таблетки. Поступово розподіл вітамінів забезпечено без несприятливого на властивості цих малостабільних речовин під час технологічних операцій. 8. Винахід дозволяє отримувати шипучі таблетки, що містять несумісні активні речовини, наприклад, вітаміни, а також макро-і мікроелементи. 9. При виробництві таблеток макро- та мікроелементи утворюють з манітом комплекси, найкращі з точки зору хімічної стабільності таблетки, а також абсорбції та біологічної дії активних речовин. 10. Винахід дозволяє отримувати таблетки з використанням агентів шипучості (гідрокарбонату калію та яблучної кислоти) та неорганічних речовин з високим вмістом кристалізаційної води (джерела макро- та мікроелементів), які за своїми властивостями раніше не могли бути використані у виробництві шипучих таблеток. Крім того, шипучі таблетки, що отримуються при цьому, мають високу механічну міцність, а при їх розчиненні відбувається швидке газовиділення і утворюється прозорий розчин. Винахід далі ілюструється прикладами, які не обмежують його обсяг. Приклад 1. Готові до пресування гранули є чотири типи гранул і так звану зовнішню фазу. Гранули I Вітамін B 1 - 7,29 г Вітамін B 2 - 7,50 г Вітамін B 6 - 10,94 г Ca-пантотенат - 38,215 г Нікотинамід - 85,00 г Маніт - 500,00 г Після просіювання речовини гомогенізують, змішують з етанолом, гранулюють, потім вологі гранули сушать і знову гранулюють. Гранули II Гептагідрат сульфату заліза (II) – 99,55 г Яблучна кислота – 1500,00 г
Маніт - 1500,00 г
Після просіювання речовини гомогенізують, змішують з етанолом, гранулюють, сушать, потім гранулюють повторно і сушать. Гранули ІІІ
Гідрокарбонат калію – 3800,00 г
Маніт - 3800,00 г
Після просіювання та гомогенізації масу змішують з водно-етанольною сумішшю, потім після сушіння повторно гранулюють. Гранули IV
Маніт - 3925,00 г
Гептагідрат сульфату магнію - 1571,50 г
Гліцин – 150,00 г
Бурштинова кислота – 250,00 г
Маніт - 75,00 г
Селяниста кислота - 0,1635 г
Тетрагідрат гептамолібденату амонію - 0,690 г
Моногідрат сульфату марганцю (II) – 15,38 г
Пентагідрат сульфату міді (II) - 29,47 г
Гептагідрат сульфату цинку - 219,95 г
Після розмелювання, гомогенізації та промивання маси її гранулюють з дистильованою водою, потім сушать, повторно гранулюють і остаточно сушать. Речовини зовнішньої фази
Вітамін C - 300,00 г
Яблучна кислота – 3000,00 г
Поліетиленгліколь - 710,00 г
Аспартам – 200,00 г
Лимонний ароматизатор - 1000,00 г
Після просіювання та розмелювання речовини зовнішньої фази гомогенізують. Цю суміш далі змішують з гранулами I, II, III та IV і знову гомогенізують. З отриманих у такий спосіб гранул відпресували близько 5000 таблеток діаметром 32 мм, вагою близько 4,5 г. Приклад 2. Повторювали ті самі операції, що у прикладі 1, з тією різницею, що до вітамінів додали вітамін E, а кількості компонентів змінили наступним чином :
Компонент - Кількість (г)
Сульфат заліза (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 99,56
Сульфат цинку (II) (ZnSO 4 7H 2 O) - 109,97
Сульфат міді (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 14,74
Сульфат марганцю (II) (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Молібдат амонію [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Селяниста кислота (H 2 SeO 3) - 0,082
Сульфат магнію (MgSO 4 7H 2 O) - 608,34
Вітамін B 1 (тіамінHCl) - 3
Вітамін B 2 (рибофлавін) – 3,5
Вітамін B 6 (піридоксинHCl) - 4
Нікотинамід - 40
Вітамін C-175
Пантотенова кислота (Ca-пантотенат) – 15
Вітамін E (DL-альфа-токоферол) - 25
Бурштинова кислота - 100
Гліцин - 75
Яблучна кислота - 2750
Гідрокарбонат калію (KHCO 3) – 2300
Маніт - 6500
Аспартам - 200
Ананасний ароматизатор - 1000
Поліетиленгліколь - 750
З готових для пресування гранул отримано близько 5000 таблеток діаметром 25 мм, вагою близько 3 г. Приклад 3. Повторювали операції, описані в прикладі 1, з тією різницею, що до мікроелементів додали хром, а вітамінів - вітаміни B 12 , A, D , H та фолієву кислоту, а кількості компонентів змінили наступним чином:
Компонент - Кількість (г)
Сульфат заліза (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Сульфат цинку (II) (ZnSO t4 7H 2 O) - 329,97
Сульфат міді (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 39,29
Сульфат марганцю (II) (MnSO 4 H 2 O) - 38,46
Молібдат амонію [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Селяниста кислота (H 2 SeO 3) - 0,2
Сульфат магнію (MgSO 4 7H 2 O) - 5069,5
Хлорид хрому (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Вітамін B 1 (тіамінHCl) - 7,5
Вітамін B 2 (рибофлавін) – 8,5
Вітамін B 6 (піридоксинHCl) - 10
Вітамін B 12 (ціанокобаламін) - 0,01
Нікотинамід - 95
Вітамін A-5
Вітамін D - 0,05
Вітамін C-450
Фолієва кислота - 1
Пантотенова кислота (Ca-пантотенат) – 35
Вітамін E (DL-альфа-токоферол) - 50
Вітамін H (біотин) - 325
Бурштинова кислота - 300
Гліцин - 180
Яблучна кислота - 6000
Гідрокарбонат калію (KHCO 3) – 5000
Маніт - 11500
Аспартам - 300
Апельсиновий ароматизатор - 1500
Поліетиленгліколь - 2000
З готових для пресування гранул отримано близько 5000 таблеток діаметром 35 мм, вагою 6,6 г. Приклад 4. Повторювали операції, описані в прикладі 3, з тією різницею, що кількість яблучної кислоти зменшили до 3500 г, гідрокарбонату калію - до 2800 г аспартаму - до 150 г, а кількість маніту збільшили до 16000 г. З готових для пресування гранул отримано близько 5000 таблеток діаметром 32 мм, вагою 6,6 г. Приклад 5. Повторювали операції, описані в прикладі 3, з тією різницею, що кількість яблучної кислоти збільшили до 10000 г, гідрокарбонату калію - до 9000 г, аспартаму - до 800 г, а кількість маніту зменшили до 8000 г. З готових для пресування гранул отримано близько 5000 таблеток діаметром 32 мм, вагою близько 7,7 г. складу та властивостей при зберіганні. Проведено випробування трьох партій таблеток (1, 2 та 3) на стабільність складу та властивостей при зберіганні протягом 3 місяців за наступних умов, умовно позначених (А), (Б) та (В):
(А) температура 25 o C2 o C відн. вологість 605%;
(Б) температура 25 o C2 o C відн. вологість 855%;
(В) температура 30 o C2 o C відн. вологість 605%. Література
1. Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, Vol.1, 2nd edition, A.Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Пат. США 4725427. 3. Пат. США 4678661. 4. Пат. США 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 19th ed, London, 1989, p. 1274.

формула винаходу

1. Шипуча таблетка або гранула, що містить каркасний матеріал, основний компонент шипучості, кислотний компонент шипучості, підсолоджувач, а також макро- і мікроелементи і, можливо, вітаміни як активні речовини, що відрізняється тим, що вона містить 20 - 50 мас.% маніту як каркасний матеріал, 8 - 25 мас.% гідрокарбонату калію як основний компонент шипучості, 9 - 27 мас.% яблучної кислоти як кислотний компонент шипучості, 0,4 - 2,2 мас.% аспартаму в якості підсолоджувача, а також , можливо, смакові, змащувальні та інші добавки, які зазвичай використовуються у виробництві шипучих таблеток, у кількостях, необхідних для доведення суми компонентів до 100%. 2. Шипуча таблетка або гранула по п.1, що відрізняється тим, що вона містить 30 - 40 мас.% маніту, 14 - 18 мас.% гідрокарбонату калію, 15 - 21 мас.% яблучної кислоти і 0,6 - 1,5 мас.% аспартаму. 3. Шипуча таблетка або гранула по п.1, що відрізняється тим, що вона містить в якості макро-і мікроелементів катіони магнію, цинку, заліза (II), міді (II), марганцю (II), хрому ((III) та аніони 4. Шипуча таблетка або гранула за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить іони заліза у формі гептагідрату сульфату заліза, іони цинку - у формі гептагідрату сульфату цинку, іони міді - у формі пентагідрату сульфату міді, іони марганцю - у формі моногідрату сульфату марганцю, іони молібдену - у формі тетрагідрату гептамолібденату амонію, іони селену - у формі селенистої кислоти, іони магнію - у формі гептагідрату сульфату магнію, іони хрому - у формі гекса. 5. Шипуча таблетка або гранула по п.1, що відрізняється тим, що вона містить вітаміни в наступних кількостях по відношенню до маси композиції: 0,01 - 0,5 мас.% вітаміну В 1, 0,01 - 0,25 мас. % вітаміну В 2 , 0,01 - 0,5 мас. % вітаміну В 6 , 0,001 - 0,01 мас. % вітаміну В 12 , 0,1 - 2 мас. % вітаміну А, 0,0015 - 0,015 мас.% вітаміну D, 0,1 - 5 мас.% вітаміну С, 0,01 - 0,1 мас.% фолієвої кислоти, 0,1 - 0,5 мас.% пантотенової кислоти, 0,01 - 7 мас.% вітаміну Е і 0,001 - 0,01 мас.% вітаміну Н. кислотний компонент шипучості, гранули, що містять основний компонент шипучості, гранули, що містять мікроелементи, та гомогенізат, що містить речовини зовнішньої фази, з подальшою спільною гомогенізацією отриманих чотирьох типів гранул і речовин зовнішньої фази та таблетуванням отриманих гранул. 7. Спосіб за п.6, який відрізняється тим, що при отриманні таблеток в сукупності використовують 20 - 50 мас.%, переважно 30 - 40 мас.%, маніту, 8 - 25 мас.%, переважно 14 - 18 мас.%, гідрокарбонату калію, 9 - 24 мас. %, переважно 15 - 21 мас.%, яблучної кислоти, 0,4 - 2,2 мас.%, переважно 0,6 - 1,5 мас.%, аспартаму, а також макро- і мікроелементи, що вводяться, вітаміни і, можливо , смакові, змащувальні та інші добавки, які зазвичай використовуються у виробництві шипучих таблеток.

Важливу роль допоміжних речовин у реалізації потенційної активності діючих речовин у лікарських формах, а також у технологічному процесі, зумовлює ряд вимог, що пред'являються до них. Вони повинні мати необхідну хімічну чистоту, стабільність фізичних показників, фармакологічну індиферентність. У сукупності вони повинні забезпечувати оптимальність технологічного процесу, залишкову виробничу базу, доступну вартість. Кожен випадок застосування конкретних допоміжних речовин та їх кількості потребує спеціального дослідження та наукового обґрунтування, оскільки вони повинні забезпечувати достатню стабільність препарату, максимальну біологічну доступність та притаманний йому спектр фармакологічної дії.

лікарська форма шипуча таблетка

Вся сировина, що використовується для виробництва шипучих таблеток, повинна мати хороші показники розчинності у воді.

Розпушувачі.

органічні кислоти.

Кількість органічних кислот, придатних для шипучих таблеток, обмежена. Найкращий вибір - лимонна кислота: карбонова кислота, що містить три функціональні карбонові групи, які зазвичай вимагають три еквіваленти бікарбонату натрію. У виробництві шипучих пігулок зазвичай використовується безводна лимонна кислота. Однак з'єднання лимонної кислоти та гідрокарбонату натрію дуже гігроскопічне і виявляє тенденцію до абсорбції води та втрати реакційної здатності, тому необхідний суворий контроль над рівнем вологості у робочому приміщенні. Альтернативними органічними кислотами є винна, фумарова і адипінова, але вони не такі популярні і використовуються в тому випадку, коли лимонна кислота не застосовується.

Гідрокарбонати

Гідрокарбонат натрію (NaHCO 3) можна виявити у 90% рецептур шипучих таблеток. У разі використання NaHCO 3 стехіометрія повинна бути точно визначена в залежності від природи активної речовини та інших кислот або основ у складі. Наприклад, якщо активна речовина є кислотоутворюючою, то можна перевищити норму NaHCO 3 для поліпшення розчинності таблетки. Однак нагальною проблемою NaHCO 3 є високий вміст натрію, що протипоказано людям із підвищеним кров'яним тиском та захворюваннями нирок.

Як розпушувачів широке застосування знайшли високоефективні дезннтегранти, такі як поперечносшиті полівінілпіролідон (ПВП, кросповідон) торгових марок Kolidon CL, Poliplasdon XL, натрій карбоксиметилцелюлоза (NaКМЦ) торгових марок Ас - Di-Sol, Primellose; натрієвий гліколят крохмалю, представлений марками Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Дані суперднзентегранти можуть бути додані перед гранулюванням (всередину гранул) або після гранулювання (опудрювання). Їх додають у невеликій кількості 0,5-5%.

Як наповнювачі (для отримання таблеток з дозуванням діючої речовини до 10 мг) найчастіше використовують картопляний крохмаль, що вводиться всередину грануляту, а також сахарозу, лактозу, глюкозу, магнію карбонат, кальцію карбонат, сечовину, маніт, мікрокристалічну целюлозу та ін.

При пресуванні складних порошків та гранулятів особливе значення мають зв'язувальні речовини, що використовуються з метою покращення плинності, підвищення точності дозування порошкоподібного матеріалу, забезпечення необхідних властивостей грануляту та таблеток. Вибір зв'язувальних речовин та їх кількості залежить від фізико-хімічних властивостей матеріалів, що пресуються, що виключає використання мікрокристалічної або порошкової целюлози, двоосновного фосфату кальцію і т.д. Головним чином, тільки дві розчинні у воді сполучні речовини можуть використовуватися у виробництві - цукру (декстрати або глюкоза) та поліоли (сорбітол, манітол). Так як розмір шипучої таблетки щодо великої (2-4 г), то у виробництві таблетки вирішальним моментом є вибір наповнювача. Необхідний наповнювач із гарними сполучними характеристиками для того, щоб спростити рецептуру та зменшити кількість допоміжних речовин. Декстрати і сорбітол є допоміжними речовинами, що широко використовуються. У таблиці порівнюються обидві допоміжні речовини.

Порівняння декстратів та сорбітолу для шипучих таблеток

Сорбітол підходить для виробництва таблеток без вмісту цукру, хоча цей поліол може спричинити здуття живота та дискомфорт при високому вмісті. Прилипання до пуансонів таблеткового преса є певною складністю, пов'язаною з використанням сорбітолу, але хороша пресування робить цю допоміжну речовину придатною для рецептур, що представляють складності у виробництві. Гігроскопічність сорбітолу може обмежити його використання у шипучих таблетках у зв'язку з високою сприйнятливістю цих таблеток до вологи. Але, незважаючи на це, сорбітол залишається одним з найбільш використовуваних серед поліолів при виробництві шипучих таблеток.

Декстрати – це декстроза, кристалізована за допомогою розпилення, що містить невелику кількість олігосахаридів. Декстрати є високочистим продуктом, що складається з білих сипких крупнопористих сфер (рис. 1).

Мал. 1.

Даний матеріал має хорошу плинність, пресування і здатність кришитися. Відмінні показники розчинності у воді забезпечують швидку розпадність та вимоги до використання меншої кількості лубриканта. Декстрати мають гарну плинність, що дозволяє виробляти таблетки з гравіюванням, усуваючи проблему прилипання матеріалу до пуансонів.

Для забезпечення виготовлення якісних таблеток, підвищення сипкості грануляту, запобігання налипання таблетованої маси, полегшення виштовхування таблетки з матриці, зниження енерговитрат процесу пресування та підвищення зносостійкості прес-інструменту широко використовується група антифрикційних допоміжних речовин. Їх поділяють на три підгрупи:

• · ковзні (крохмаль, тальк, каолін, аеросил, знежирений молочний порошок, поліетиленоксид-4000);
• · змащувальні (стеаринова кислота та її солі, вазелінове масло, твін, поліетиленоксид-400, кремнійвуглеці);
• · Речовини, що перешкоджають злипання (тальк, крохмаль, кислота стеаринова та її солі).

Однак, деякі широко застосовувані антифрикційні речовини, такі як тальк, стеаринова кислота і її солі, використовуються тільки в шипучих гранулах, що диспергуються, і таблетках, так як вони не розчиняються у воді і не можуть бути використані в технології виготовлення лікарських засобів, призначених для отримання прозорих розчинів .

Консерванти, які застосовуються при виробництві та зберіганні гранул та таблеток, включають бензоати, солі сорбінової кислоти, ефіри п-оксибензойної кислоти. Антимікробна активність бензоатів та солей сорбінової кислоти залежить від величини рН та швидко зменшується при рН більше 4,0; п-оксибензоати позбавлені цього недоліку. На активність парабенів впливає спосіб введення їх у таблетки: сухе змішування з гранулятом, вологе змішування розчину консерванту з гранулятом, розпилення водного розчину консерванту на грануляті, розпилення спиртового розчину консерванту (останні два способи дають кращі результати).

За класифікацією допоміжних речовин розрізняють такі види коригентів: кольору, смаку та запаху. Барвники та пігменти у виробництві твердих дозованих лікарських форм, у тому числі і таблеток, використовуються з метою покращення товарного виду готового продукту, а також як маркерів, що вказують на особливі властивості даного препарату: його приналежність до певної фармакотерапевтичної групи (снодійні, наркотичні засоби) ; високий рівень токсичності (отруйні) та інші. З вітчизняних фармацевтичних барвників використовуються індигокармні (синій); тропеолін 0 (жовтий); кислотний червоний 2С (червоний); діоксид титану (білий) та ін. За кордоном для фарбування твердих дозованих лікарських форм використовують барвники, що відносяться до групи пігментів.

У композиції можуть входити речовини, що коригують смак і запах "шипучого" напою: масла коричне, м'ятне, анісове, лаврове, евкаліптове, гвоздичне, чебрецю, цитрусових (лимона, апельсина, грейпфрута), кедра, мускатного горіха, мускатного горіха, мускатного горіха. аромат використовують також ванілін і фруктові есенції.

Вимоги до допоміжних речовин:

• 1. Хімічна чистота.
• 2. Стабільність.
• 3. Фармакологічна індиферентність.
• 4. Маємо забезпечувати оптимальність технологічного процесу.
• 5. Повинні мати залишкову виробничу базу.
• 6. Доступна вартість.

Технологія виготовлення шипучих пігулок.

Технологія шипучих таблеток визначається специфікою їх складу, а також фізико-хімічними та технологічними властивостями компонентів. Як правило, це непокриті оболонкою багатокомпонентні таблетки великого діаметру (до 50 мм) і великої маси (до 5 000 мг), вміст вологи в них не повинен перевищувати 1%, а час розпаду - не більше 5 хв. у 200 мл води.

Основна труднощі при створенні шипучих лікарських форм полягає у запобіганні в процесі виготовлення та зберігання лікарських препаратів хімічної взаємодії органічних кислот, що входять до них, і солей лужних металів. Навіть незначна кількість вологи в таблетковій масі може спровокувати взаємодію між цими компонентами. У ході хімічної реакції утворюється вода, що значною мірою може вплинути на якість таблеток, що призводить до їх подальшого руйнування. Для отримання кондиційних таблеток, що відповідають вимогам стабільності, часто використовують отримання мас таблеток методом вологого або сухого гранулювання або методом прямого пресування.

Отримання шипучих таблеток прямим пресуванням компонентів маси, що таблетується, зводиться до того, що суха порошкова суміш без гранулювання пресується на таблетковому пресі. Згідно з думкою ряду авторів, при отриманні шипучих таблеток методом прямого пресування слід використовувати високошвидкісні таблеткові машини з підпудрюванням пуансонів і матриць дрібнодисперсним порошком магнію стеарату. Технологія прямого пресування є найсучаснішою, найбільш прийнятною технологією виробництва твердих лікарських форм. Порошок шипучих таблеток дуже сприйнятливий до вологи, наявність навіть невеликої кількості води може викликати хімічну реакцію. Пряме пресування – економічно ефективна технологія, що дозволяє зберегти час виробництва та зменшити кількість виробничих циклів. Технологія прямого пресування не потребує спеціального обладнання та підходить для чутливих до води матеріалів. Головними перевагами прямого пресування є простота та дешевизна технології. Устаткування для прямого пресування складається з меншої кількості елементів, що вимагає менше площі, його обслуговування менш витратне у фінансовому та тимчасовому відношенні. Скорочення кількості стадій у процесі веде до економічно ефективного виробництва.

Масова частка газоутворюючої суміші в шипучих таблетках становить 25-95%. У процесі підготовки до пресування необхідно виключати контакт таблеткової маси з водою, щоб не викликати реакцію газоутворення та втрату вуглекислого газу. Пряме пресування порошкоподібної суміші вважається технологією першого вибору, так як не вимагає застосування вологої грануляції. Однак відомо, що й у твердій фазі при поверхневому контакті кислотних та лужних компонентів відбувається їх взаємодія та втрата вуглекислого газу. Наприклад, при зберіганні суміші безводної лимонної кислоти та гідрокарбонату натрію протягом 50 годин втрата досягала 1% маси і була обернено пропорційна розміру частинок порошків. Для зниження таких втрат перед пресуванням застосовують підсушування компонентів при допустимих температурах, що щадять, і приступають до таблетування відразу ж після сухого змішування, уникаючи технологічних простоїв.

При прямому пресуванні стадія змішування порошків є критичним для якості таблеток. Щоб домогтися рівномірного розподілу в суміші всіх компонентів, запобігти шлюбу таблеток на вигляд (мармуровість або мозаїчність) і по однорідності дозування діючої речовини, доводиться вдаватися до тонкого помелу порошків. Це негативно позначається на таких необхідних для пресування технологічних властивостей таблеткових сумішей, як сипкість (плинність), пресування та ковзання. Сучасний асортимент допоміжних речовин і сучасні конструкції таблеткових пресів дозволяють іноді вирішити технологічні і технічні проблеми, що виникають, але в інших випадках необхідно застосовувати попередню вологу грануляцію суміші порошків. У технології шипучих таблеток необхідно при цьому забезпечити стабільність і газоутворюючої суміші та діючої речовини. У яких випадках технологія прямого пресування не застосовується?

• * у тому випадку, коли існує велика різниця між насипними щільностями використовуваних матеріалів, що може призвести до десегрегації таблетованого порошку;
• * Активні речовини, що мають дрібний розмір часток, використовуються в малій дозуванні. У цьому випадку може виникнути проблема, пов'язана з однорідністю складу, але цього можна уникнути, подрібнюючи частину наповнювача та попередньо змішуючи його з активною речовиною;
• * липкі або сприйнятливі до кисню речовини вимагають наповнювача з дуже хорошими показниками плинності, розчинності у воді та абсорбції, такими як декстрати з пористими, круглими частинками. Ця допоміжна речовина, яка використовується в технології прямого пресування, підходить для складних рецептур, не вимагає додаткових сполучних або антизв'язуючих речовин.

Очевидно, що технологія прямого пресування не може бути застосована в кожному випадку, але має бути вибором номер один у виробництві шипучих таблеток, але в інших випадках слід використовувати метод вологого гранулювання.

Зазвичай використовуються три методи:

Роздільна грануляція. Порошкоподібна суміш ділиться на дві частини, при цьому кислий і лужний компоненти вводяться в різні частини. Як гранулюючу рідину використовуються водні розчини високомолекулярних речовин. Такий спосіб зручний для введення до складу ШТ АДВ, що містять вологу (кристаллогідрати, гігроскопічні речовини, рідкі, густі, сухі рослинні екстракти і ін.). Висушені грануляти поєднують, опудрюють і таблетують.

Спільна грануляція.Порошкоподібну суміш компонентів гранулюють з використанням як гранулюючої рідини 96% етилового спирту або спиртових розчинів ВМС (колікут, коллідони, повідон, шелак та ін). Висушений гранулят опудрюють та таблетують.

Комбінована грануляція.Газоутворювальну суміш гранулюють з використанням як гранулюючу рідину 96% етилового спирту або спиртового розчину ВМС. Суміш інших компонентів гранулюють водним розчином ВМС. Висушені грануляти поєднують, опудрюють і таблетують.

Завдяки першому способу досягається фрагментація компонентів, зменшення питомої поверхні контакту та реакційної здатності; застосування другого та третього способів також зменшує реакційну здатність діючої та допоміжної речовин препарату. З погляду простоти технології та стабільності одержуваних препаратів кращим є спосіб спільної грануляції. Однак реакційна суміш газоутворюючих компонентів може вплинути на стабільність лікарської речовини. Тому цей метод може бути рекомендований тільки для сухих речовин нейтрального характеру, стабільних при дії слабких кислот та лугів. Спосіб роздільної грануляції більш багатоплановий і може бути використаний для введення до складу шипучих таблеток або гранул компонентів, що волого містять (рідких, густих і сухих рослинних екстрактів, кристалогідратів, гігроскопічних речовин), а також речовин, стабільних в кислому або лужному середовищі. Крім того, окремо приготовлені грануляти не вимагають спеціальних умов зберігання (за зниженої вологості повітря) до їх змішування. Негативними моментами роздільної грануляції є двопотокова схема, тривалість процесу, менша стабільність гранулятів після змішування, можлива мозаїчність або мармуровість поверхні таблеток.

У технології отримання шипучих таблеток виділяються дві основні проблеми.

• 1. При отриманні гранулятів газоутворюючих компонентів і подальшому їх сушінні вирішується питання про допустиму залишкову вологість гранул. З одного боку, гранулят з низьким вмістом вологи погано пресується, з іншого - висока вологість гранул або таблеток активує при зберіганні взаємодію газоутворюючих компонентів і, таким чином, сприяє розкладанню лікарського препарату. Як правило, величина цього показника вважається оптимальною в межах 0,5-2%. Однак збільшення залишкової вологості понад 1,5-2% не виключає можливості реакції між компонентами у процесі зберігання. Волога, здатна виділитися з шипучої частини при зберіганні гранул або таблеток, може бути поглинена спеціальним адсорбентом, що міститься в упаковці, наприклад, силікагелем. У зв'язку з цим значна частина шипучих лікарських препаратів, що виробляються, упаковується в спеціальні пенали з поліпропілену, кришки яких містять силікагель. У технології шипучих таблеток також використовуються речовини (гідрофобізатори), які при рівномірному розподілі серед частинок матеріалу, що пресується, здатні в деякій мірі запобігти взаємодії між несумісними компонентами в середовищі з високою вологістю, а також частково локалізувати ділянки маси, в яких хімічна реакція відбулася. Нанесені на частинки грануляту, наприклад, у вигляді розчину в неводних легколетючих розчинниках, ці речовини утворюють плівки завтовшки кілька молекул на поверхні частинок грануляту, перешкоджаючи проникненню вологи і реакції між газоутворюючими компонентами. У такій якості використовуються, наприклад, похідні целюлози, парафін та інші.
• 2. Шипучі гранули та таблетки вимагають швидкого розчинення або диспергування при додаванні води. Відповідно, допоміжні речовини (сполучні, розріджувачі, ковзні та ін.) не повинні перешкоджати швидкому змочуванню, проникненню води вглиб таблетки та шипучої реакції по всьому об'єму лікарського препарату.

Серед труднощів в отриманні шипучих ЛФ іноді називають адгезію їх компонентів, прилипання до металевих поверхонь прес-форми, що призводить до недоброякісних таблеток. Усунення подібних явищ досягається запровадженням незначних кількостей антифрикційних речовин, що перешкоджають налипання матеріалів поверхні пуансонов.

Незважаючи на перелічені труднощі у створенні шипучих гранул і таблеток, дані лікарські форми ефективні та зручні у застосуванні, що наочно ілюструє їх широкий асортимент, що постійно зростає, на сучасному фармацевтичному ринку.

Малюнок 2 – Основні етапи розробки технології шипучих таблеток та гранул (блок – схема).

Стандартизація.

Контроль якості таблеток зазвичай проводять за такими показниками: опис, справжність; визначення механічної міцності пігулок; вміст вуглекислого газу; залишкова волога; мікробіологічна чистота; кількісне визначення; середня маса та відхилення в середній масі таблеток; час розчинення.

Опис Оцінку зовнішнього вигляду таблеток здійснюють під час огляду неозброєним оком 20 таблеток. Наводять опис форми та колір таблеток. Поверхня таблетки має бути гладкою, однорідною, якщо не обґрунтовано інше. На поверхні таблетки можуть бути нанесені штрихи, ризики поділу, написи та інші позначення. Пігулки діаметром 9 мм і більше повинні мати ризик.

Справжність, сторонні домішки. Випробування проводять відповідно до вимог приватної фармакопейної статті.

Визначення механічної міцності пігулок. Визначення механічної міцності таблеток проводять на приладах, одні з яких дозволяють визначити міцність на стиск (розкол), інші – на стирання. Об'єктивну оцінку механічних властивостей таблеток можна отримати, проводячи визначення їхньої міцності обома способами. Це пояснюється тим, що ряд таблетованих препаратів, задовольняючи вимогам на стиск, мають краї, що легко стираються, і з цієї причини виявляються недоброякісними. Слід зазначити, що визначення міцності на стиск не є фармакопейним методом.

Середня маса та відхилення в масі окремих таблеток. Зважують 20 таблеток з точністю до 0,001 г і отриманий результат ділять на 20. Масу окремих таблеток визначають зважуванням окремо 20 таблеток з точністю до 0,001 г, відхилення в масі окремих таблеток (за винятком таблеток, покритих оболонкою методом нарощування) допускається в наступних межах

• · Для таблеток масою 0,1 г і менше ±10%;
• · Масою більше 0,1г і менше 0,3 г ±7,5%;
• · Масою 0,3 і більше ±5%;
• · маса окремих покритих таблеток, одержаних методом нарощування, не повинна відрізнятися від середньої маси більш ніж на ±15%.

Тільки дві таблетки можуть мати відхилення від середньої маси, що перевищують зазначені межі, але не більше ніж удвічі.

Коефіцієнти газоутворення та газонасичення. Коефіцієнт газоутворення - це відношення масової частки діоксиду вуглецю М Е, що виділився, до теоретично можливого М Т: , характеризує ступінь реагування газоутворюючої суміші в процесі виробництва і зберігання. Коефіцієнт газонасичення - відношення масової частки діоксиду вуглецю в отриманому розчині М Р до масової частки його в таблетці шипучій М е: характеризує фактичне насичення розчину діоксидом вуглецю. Для визначення діоксиду вуглецю в шипучих лікарських формах можна використовувати метод Читтика, згідно з яким фіксується його обсяг, витіснений з лікарської форми під впливом розчину сірчаної кислоти, далі спеціальними таблицями розраховується масова частка діоксиду вуглецю в лікарській формі.

Розчинення. Випробування на розчинення є обов'язковим. Воно проводиться в 200-400 мл води з температурою 37 ° C без перемішування. Максимально допустимий час розчинення становить 3 хвилини.

Залишкова волога. Це випробування обов'язкове, оскільки вміст води може впливати на властивості діючої речовини, стабільність препарату тощо. Визначення проводять відповідно до вимог загальних фармокопейних статей "Втрата в масі при висушуванні" або "Визначення води"

Мікробіологічна чистота. Випробування чистоти проводиться відповідно до ОФС "Мікробіологічна чистота".

Кількісне визначення. Для аналізу беруть навішення розтертих пігулок (не менше 20 пігулок). Якщо подрібнення таблетки може спричинити розкладання діючої речовини або утруднене отримання однорідно подрібненого порошку, проводять випробування на цілій таблетці або таблетках. У цьому випадку рекомендується використовувати щонайменше 10 таблеток.

За результат кількісного визначення може бути прийняте середнє значення, отримане у випробуванні однорідність дозування.

Маркування. На упаковці розчинних, шипучих та диспергованих таблеток має бути попереджувальний напис про необхідність попереднього розчинення таблеток перед застосуванням.

Упаковка шипучих пігулок.

Внаслідок фізичних властивостей допоміжних матеріалів упаковка шипучих таблеток повинна максимально ефективно захищати їх від попадання вологи ззовні та залишкової вологи, яка може виділитися при зберіганні. Найбільш поширеними видами упаковки є стрип-упаковки з використанням ламінованого паперу або композитних плівок (буфлен, поліфлен, мультифол) та пенали. Об'єм стрип-упаковки має бути досить великим, щоб вміщати таблетки без створення навантаження на фольгу і якнайменшим, щоб звести до мінімуму кількість " кімнатного " повітря - він може бути пасткою для таблеток. Враховуючи дуже низьку вологість повітря при операціях з шипучими таблетками, залишкова вологість у них така мала, що відносна вологість повітря навіть 10% досить висока для тісного контакту в закритій упаковці. Пенали виготовляються з пластику, скла або екструдованого алюмінію з вбудованими шапками, що містять осушувачі (гранульований силікагель, безводний сульфат натрію), здатними затримати цю вологу.

Сучасним апаратом упаковки таблеток шипучих є Romaco Siebler HM 1E/240, де продукція, що подається на горизонтальну лінію для упаковки шипучих розчинних таблеток може контролюватись на рівні очей. Весь процес створення смугастої упаковки відбувається в горизонтальній площині на зручній робочій висоті 90 см. Розумна система поділу поміщає продукцію точно в секції зварювання термозварювальної машини.

Шипучі таблетки подаються спеціально призначеними для цієї мети стрічками транспортера до чотирьох горизонтальних каналів подачі. На наступному етапі продукти поміщаються в гнізда за допомогою рухів, що керуються сервоприводами. Швидкість упаковки значно збільшується завдяки безпосередньої подачі таблеток у горизонтальну секцію запайки.

Інша перевага полягає в тому, що шипучі таблетки, чутливі до змін вологості та температури, більше не піддаються впливу тепла та пари, що виділяються секцією термозварювання при горизонтальній упаковці. В результаті суттєво скорочується кількість відходів. Вбудовування в лінію горизонтальної секції термозварювання має перевагу, яка полягає в тому, що продукція більше не повинна транспортуватися конвеєром від таблеткового преса нагору машини, як це робиться у випадку з вертикальною подачею. Відповідно, секції горизонтальної лінії Romaco Siebler робляться коротшими, що забезпечує економію часу, простору та грошей.

Горизонтальна лінія для пакування шипучих розчинних таблеток Romaco Siebler HM 1E/240.

Роботизована передавальна станція швидко переналагоджується на нові формати упаковки. Коли шипучі пігулки запаюються в алюмінієву фольгу з покриттям, смужкова упаковка піддається перфоруванню і обрізається за потрібним розміром. Передавальна станція Siebler FlexTrans FT 400 переправляє готові упаковки з таблетками на машину уривчастої дії Romaco Promatic P 91 для розміщення продукції в картонних коробках. Вантажні роботи переносять запаяні упаковки зі стрічки транспортера у спеціальні лотки зі швидкістю до 400 упаковок за хвилину. Укладені в стопу упаковки передаються безпосередньо на машину для упаковки картонні коробки. Роботизована станція, що передає, таким чином, усуває робить зайвими складні секції для складання в стопу.

Грунтуючись на принципі управління за допомогою серводвигунів, роботизовані захоплення можуть працювати з смужковою упаковкою різних розмірів та форматів - від смужок по десять для клінічних потреб до одиночних упаковок, призначених для азіатського ринку. Вперше на лінії для пакування шипучих розчинних таблеток можлива швидка зміна форматів завдяки вбудованій у лінію робототехніці. Самі собою роботизовані системи практично не вимагають технічного обслуговування і працюють без використання інструментів для зміни формату, що веде до нижчої вартості експлуатації. Ця інноваційна технологія Siebler забезпечує новий рівень універсальності та доступності пакувальної лінії, задовольняючи основні вимоги виробників контрактної упаковки.

Високоавтоматизована лінія Romaco Siebler спрощує постійний контроль виробничого процесу. Упаковки з дефектами миттєво виявляються та видаляються з лінії в індивідуальному порядку. Обов'язкове поділ повних циклів різання залишилося у минулому. Понад двадцять сервоприводів гарантують точність та ефективність процесу. Чотирирядна лінія Siebler HM 1E/240 для пакування шипучих розчинних таблеток забезпечує максимальну швидкість пакування 1500 шт. за хвилину. Це приблизно відповідає продуктивності восьмирядної вертикальної термозварювальної машини для шипучих таблеток. Маючи в довжину всього 14 м і завширшки - 2,5 м, ця лінія відрізняється компактністю. В цілому горизонтальна пакувальна лінія забезпечує високий рівень загальної ефективності обладнання.

Один із найбільших в Індії виробників дженериків зробив ставку на технологію Romaco Siebler. Дві горизонтальні пакувальні лінії для шипучих таблеток працюють в даний час у цій фармацевтичній компанії.

Едмонт Ст. Стоянов, Рейнгард Воллмер

Принцип дії шипучих таблеток полягає у швидкому вивільненні активних та допоміжних речовин внаслідок реакції між органічними карбоновими кислотами (лимонна кислота, винна кислота, адипінова кислота) та харчовою содою (NaHCO 3) при контакті з водою. В результаті цієї реакції утворюється нестабільна вугільна кислота (H 2 CO 3), яка відразу ж розпадається на воду та вуглекислий газ (СО 2). Газ утворює бульбашки, які діють як суперрозпушувач. Ця реакція можлива лише у воді. Неорганічні ікарбонати практично нерозчинні в органічних розчинниках, що робить неможливою реакцію в іншому середовищі. Технологічно, реакція швидкого розчинення відбувається між твердою та рідкою лікарською формою. Така система доставки лікарської речовини - найкращий спосіб уникнути недоліків твердих лікарських форм (повільне розчинення та вивільнення активної речовини у шлунку) та рідких лікарських форм (хімічна та мікробіологічна нестабільність у воді). Розчинені у воді шипучі таблетки характеризуються швидкою абсорбцією та лікувальною дією, вони не завдають шкоди травній системі та покращують смак діючих речовин. Які з допоміжних речовин є найбільш прийнятними для виробництва шипучих таблеток? Чи можливо уникнути тривалих та дорогих лабораторних досліджень для розробки відповідної лікарської форми? Яку виробничу технологію можна використовувати: прямого пресування чи вологої грануляції? Це ті питання, на які ми хотіли б відповісти в цій статті, продемонструвавши ефективні способи виробництва шипучих таблеток.

Допоміжні речовини

Вся сировина, що використовується для виробництва шипучих таблеток, має мати хороші показники розчинності у воді, що виключає використання мікрокристалічної або порошкової целюлози, двоосновного фосфату кальцію і т.д. Головним чином, тільки дві розчинні у воді сполучні речовини можуть використовуватися у виробництві - цукру (декстрати або глюкоза) та поліоли (сорбітол, манітол). Так як розмір шипучої таблетки щодо великої (2-4 г), то у виробництві таблетки вирішальним моментом є вибір наповнювача. Необхідний наповнювач із гарними сполучними характеристиками для того, щоб спростити рецептуру та зменшити кількість допоміжних речовин. Декстрати і сорбітол є допоміжними речовинами, що широко використовуються. У таблиці 1 порівнюються обидві допоміжні речовини.

Сорбітол підходить для виробництва таблеток без вмісту цукру, хоча цей поліол може спричинити здуття живота та дискомфорт при високому вмісті. Прилипання до пуансонів таблеткового преса є певною складністю, пов'язаною з використанням сорбітолу, але хороша пресування робить цю допоміжну речовину придатною для рецептур, що представляють складності у виробництві. Гігроскопічність сорбітолу може обмежити його використання у шипучих таблетках у зв'язку з високою сприйнятливістю цих таблеток до вологи. Але, незважаючи на це, сорбітол залишається одним з найбільш використовуваних серед поліолів при виробництві шипучих таблеток.

Декстрати – це декстроза, кристалізована за допомогою розпилення, що містить невелику кількість олігосахаридів. Декстрати Emdex ® є високочистий продукт, що складається з білих сипких крупнопористих сфер (рис.1).

Даний матеріал має хорошу плинність, пресування і здатність кришитися. Відмінні показники розчинності у воді забезпечують швидку розпадність та вимоги до використання меншої кількості лубриканта. Декстрати мають гарну плинність, що дозволяє виробляти таблетки з гравіюванням, усуваючи проблему прилипання матеріалу до пуансонів.

Органічні кислоти
Кількість органічних кислот, придатних для шипучих таблеток, обмежена. Найкращий вибір - лимонна кислота: карбонова кислота, що містить три функціональні карбонові групи, які зазвичай вимагають три еквіваленти бікарбонату натрію. У виробництві шипучих пігулок зазвичай використовується безводна лимонна кислота. Однак з'єднання лимонної кислоти та гідрокарбонату натрію дуже гігроскопічне і виявляє тенденцію до абсорбції води та втрати реакційної здатності, тому необхідний суворий контроль над рівнем вологості у робочому приміщенні. Альтернативними органічними кислотами є винна, фумарова і адипінова, але вони не такі популярні і використовуються в тому випадку, коли лимонна кислота не застосовується.

Гідрокарбонати
Гідрокарбонат натрію (NaHCO 3) можна виявити у 90% рецептур шипучих таблеток. У разі використання NaHCO 3 стехіометрія повинна бути точно визначена залежно від природи активної речовини та інших кислот або основ у складі. Наприклад, якщо активна речовина є кислотоутворюючою, то можна перевищити норму NaHCO 3 для поліпшення розчинності таблетки. Однак нагальною проблемою NaHCO 3 є високий вміст натрію, що протипоказано людям з підвищеним кров'яним тиском та захворюваннями нирок.

Технологія прямого пресування чи вологої грануляції?
Технологія прямого пресування є найсучаснішою, найбільш прийнятною технологією виробництва твердих лікарських форм. Якщо ця технологія не застосовується, можна використовувати вологу технологію грануляції. Як було зазначено вище, порошок шипучих таблеток дуже сприйнятливий до вологи, і навіть невелика кількість води може викликати хімічну реакцію. Пряме пресування – економічно ефективна технологія, що дозволяє зберегти час виробництва та зменшити кількість виробничих циклів. На наш погляд, цій технології слід віддати перевагу. Технологія прямого пресування не потребує спеціального обладнання та підходить для чутливих до води матеріалів.
У яких випадках технологія прямого пресування не застосовується?

• У тому випадку, коли існує велика різниця між насипними щільностями матеріалів, що може призвести до десегрегації таблетованого порошку;
• активні речовини, що мають дрібний розмір часток, використовуються у малій дозуванні. У цьому випадку може виникнути проблема, пов'язана з однорідністю складу, але цього можна уникнути, подрібнюючи частину наповнювача та попередньо змішуючи його з активною речовиною;
• липкі або сприйнятливі до кисню речовини вимагають наповнювача з дуже хорошими показниками плинності,розчинності у воді та абсорбції, такими як декстрати зїх пористими, круглими частинками (рис.1). Цедопоміжна речовина, яка використовується в технологіїпрямого пресування, підходить для складних рецептур, невимагає додаткових сполучних чи антизв'язуючихречовин.

Очевидно, що технологія прямого пресування не можебути застосовною в кожному випадку, але має бути вибором номер один у виробництві шипучих таблеток.

Лубриканти
Традиційна внутрішня лубрикація шипучої таблетки є проблематичною у зв'язку з ліпофільністю лубриканта. Нерозчинні частинки з'являються на поверхні води після дезінтеграції у вигляді тонкого піноподібного шару. Як запобігти такому явищу? Одним із способів запобігання даної проблеми може бути використання водорозчинних лубрикантів - додавання амінокислоти L-лейцин безпосередньо в масу для таблетування. Інший спосіб - замінити ліпофільний магнію стеарат більш гідрофільним натрію стеарил фумаратом PRUV ®як внутрішній лубрикант.

Висновок
Правильний вибір допоміжної речовини та технології виробництва шипучих таблеток заощадять час, зменшать виробничі витрати та дозволять використовувати у виробництві різні підсолоджувачі та речовини, що маскують смак. Представляємо Вашій увазі деякі рецептури виробництва шипучих пігулок методом прямого пресування.