Для цитування:Ісакова М.Є. Новий перспективний анальгетик центральної дії "Залдіар" в онкології // РМЗ. 2004. №19. С. 1097

Боротьба з болями онкологічного генезу є одним із пріоритетних завдань програми ВООЗ. На жаль, кількість хворих на рак зростає у всьому світі – щорічно діагностується близько 9 млн. нових випадків раку. З них приблизно 4 млн. хворих нині щорічно страждають від болю різної інтенсивності (40% пацієнтів із проміжними стадіями процесу, 60-80% із генералізованою формою захворювання). Неліковані та неправильно ліковані болі відзначаються у 25% випадків у цій групі хворих, які помирають без адекватної допомоги. Біль – один із страшних наслідків для онкологічного хворого. Для клініцистів – одна з найважчих проблем діагностики та лікування в онкології. Біль за своєю природою може бути класифікований, як гострий і хронічний. Сам факт існування болю може трансформуватися із простого симптому (біль – сигнал тривоги) у складний синдром (біль – хвороба). Феномен болю реалізується через спеціалізовану систему і є багатогранним процесом, в якому задіяно безліч нейротрансмітерів і рецепторів як периферичної, так і центральної нервової системи. Патофізіологічні механізми болю поділяються на 2 типи: ноцицептивний, внаслідок пошкодження тканин (шкіри, кісток, суглобів, м'язів та ін.) та невропатичний, обумовлений ураженням або залученням нервових структур на різних рівнях нервової системи (корінці сплетення, стовбури та ін.). Гострий біль є нормальною реакцією на пошкодження тканини та має велике значення, як гострий симптом, сигнал тривоги. Вона потребує всього комплексу діагностичних процедур визначення своєї причини. Хронічний біль зумовлений постійним подразненням ноцицепторів в області наявного ушкодження тканин, не менш очевидною є її захисна роль. Біль, що чинить патогенний вплив, що викликає дезадаптацію, називається патологічним болем [Г.М. Крижанівський, 1997]. Термін «хронічний біль» застосовується у двох випадках, що відрізняються один від одного: ракові болі і хронічні болі неонкологічного походження. Онкологічний біль більше схожий на персистуючий «гострий» біль. Інтенсивність онкологічного болю не залежить безпосередньо від типу, ні від поширеності тканинного ураження, а залежить від механізму підтримки больового симптому. У разі онкологічного захворювання слід говорити про справжній больовий синдром, в якому симптоми є результатом суми епізодів гострих болів, що перетворилися на хронічні. Біль майже завжди супроводжує далекозайшлим стадіям захворювання, а також є результатом протиракової терапії, наслідком продовження росту пухлини, проростання її в навколишні тканини, метастазування, приєднання інфекції, застосування діагностичних та лікувальних процедур. Біль, зумовлений прогресуванням основного захворювання, впливають на весь організм, але необхідно виділити кілька важливих симптомів залежно від переважного ураження. Біль може бути постійним або посилюватися, зникати або з'являтися з часом, змінювати локалізацію. Враховуючи багатогранність проявів хронічного болю, причину виникнення та механізм розвитку, необхідно використовувати комплексний підхід у кожному конкретному випадку для вибору адекватного знеболювання. Найбільш простим та доступним і для хворих, і для лікарів є метод фармакотерапії. Знання фармакології анальгетиків може зробити ефективною терапію ракового болю. В даний час в терапії болю застосовують ненаркотичні та наркотичні аналгетики за триступеневою схемою, що складається з послідовного застосування аналгетиків із зростаючою силою дії в поєднанні з ад'ювантною терапією зі збільшенням інтенсивності болю. Істотний прогрес у лікуванні болю, що спостерігається останнє десятиліття, з одного боку, є результатом безумовних досягнень фармацевтичної промисловості, з другого - вивчення механізмів виникнення болю і добору лікарських засобів певного профілю дії. Оскільки центральна регуляція визнається найбільш специфічним і надійним варіантом управління болем, найчастіше комплексний препарат включають анальгетики центральної дії. Відомо немалоклінічних досліджень, що підтверджують переваги комбінацій анальгетиків, в першу чергу опіодів з нестероїдними протизапальними препаратами і парацетамолом, таких як кодеїн-парацетамол, кодеїн-ібупрофен та ін. Один із способів поліпшення лікування болю і прихильності до лікування механізми та часові характеристики дії. Головною метою такого підходу до лікування болю є забезпечення сильнішої аналгетичну активність порівняно з кожними з ліків, що входять до комбінації. Ця перевага в терапевтичній дії часто досягається при менших дозах кожного з активних компонентів, потенційно покращуючи переносимість та характеристики безпечних анальгетиків, що використовуються. Такі комбіновані ліки мають переваги протизапального та знеболювального препарату, поєднання яких призводить до взаємного посилення фармакологічного ефекту. За кордоном комбінації парацетамолу з опіоїдами є комбінованими знеболюючими засобами, що найбільше продаються, і рекомендовані ВООЗ для лікування помірного і сильного болю. У Росії таких лікарських засобів практично немає. Нещодавно список комбінованих анальгетиків поповнився новим лікарським засобом, що є комбінацією трамадолу і парацетамолу під назвою «Залдіар» (Zaldiar). Одна його таблетка містить 37,5 мг трамадолу гідрохлориду та 325 мг парацетамолу. Вибір співвідношення доз (1:8,67) було зроблено виходячи з аналізу фармакологічних властивостей і доведено у низці досліджень in vitro . У такому співвідношенні препарати мають адекватну аналгезію. Компоненти Залдіара - трамадол і парацетамол - два анальгетики, які давно підтвердили свою ефективність у монотерапії гострого та хронічного болю різного генезу. Трамадол є визнаним центрально діючим синтетичним болезаспокійливим засобом. Відомі два взаємодоповнюючі механізми його дії: - зв'язування вихідної сполуки та її метаболіту М1 з µ -опіатними протиболевими рецепторами, що призводить до їх активації; - інгібування зворотного захоплення норепінефрину та серотоніну у нервових синапсах (за рахунок цього відбувається блокування ноцицептивних імпульсів на спинальному рівні). Ефект від кожного механізму дії досить слабкий, але в цілому відбувається не просто сумація, а багаторазове посилення загальної знеболювальної дії. Саме синергізм двох механізмів дії трамадолу зумовлює його високу ефективність. Спорідненість трамадолу та його М1 метаболіту до µ-рецепторів значно слабша, ніж спорідненість морфіну та інших справжніх опіатів, тому хоча трамадол і виявляє опіоїдну дію, але відноситься до анальгетиків середньої сили. Низька афінність трамадолу до опіатних рецепторів пояснює той факт, що в дозах, що рекомендуються, трамадол не викликає пригнічення дихання і кровообігу, порушення моторики шлунково-кишкового тракту (запорів) і сечових шляхів, при тривалому застосуванні не призводить до розвитку лікарської залежності. Маючи слабкий наркогенний потенціал, трамадол показав дуже низький відсоток «зловживання» в різних клінічних дослідженнях, проведених до теперішнього часу. Другий компонент Залдіара - парацетамол відноситься до добре відомих центрально діючих анальгетиків та антипіретиків. Механізм його дії точно не встановлено. Вважають, що аналгезія спричинена підвищенням порога болю, пригніченням вивільнення спинального простагландину Е2 та гальмуванням синтезу оксиду азоту, опосередкованим рецепторами нейротрансмітерів (NMDA та субстації P). Фармакологічні та фармакодинамічні характеристики трамадолу (пік активності через 2-3 години, час напіввиведення та тривалість аналгезії близько 6 годин) свідчили про перспективність комбінації його з аналгетиком, що має швидкий початок та короткочасний болезаспокійливий ефект. Парацетамол добре підходив на роль такого другого додаткового засобу. Дія парацетамолу починається швидко (через 0,5 години та пік активності – через 30-36 хвилин), але тривалість його дії відносно коротка (близько 2-х годин). Порівняння фармакокінетичних параметрів трамадолу та парацетамолу підтверджує задовільні якості їхньої комбінації. Істотно, що обидва засоби метаболізуються у печінці, але кожен компонент перетворюється своїм способом. Парацетамол через цитохром Р450 піддається N-гідроокисленню, що призводить до утворення високоактивного метаболіту (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прийом парацетамолу у високих дозах, що перевищують рекомендовані добові, може перевищити здатність печінки метаболізувати та зв'язувати кон'югати з глутатіоном. Акумуляція метаболітів може призвести до їх зв'язування з білками печінки, супроводжуючись некрозом останніх. Всмоктування трамадолу відбувається повільніше, ніж парацетамолу. Виявлено 11 метаболітів, з яких моно-о-десметилтрамадол має фармакологічну активність. Середній час напіввиведення для метаболіту трамадолу становив 4,7-5,1 години, для парацетамолу – 2-3 години. Його максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 1 години і не змінюється при сумісному застосуванні з трамадолом. Біодоступність трамадолу становить? 75% при повторному застосуванні збільшується до 90%. Зв'язування із білками плазми? 20%. Об'єм розподілу близько 0,9 л/кг. Щодо невелика частина? 20% парацетамолу зв'язується із білками плазми. Трамадол та його метаболіти виводяться з організму переважно через нирки. Парацетамол переважно метаболізується у печінці, і виділяються його метаболіти нирками. Таким чином, об'єднання трамадолу та парацетамолу є раціональною болезаспокійливою комбінацією взаємодоповнюючих засобів, що мають давнє клінічне обґрунтування. Залдіар виявляє виражений аналгетичний ефект завдяки комбінації трьох різних механізмів дії, кожен з яких робить внесок у зниження больового відчуття. Комплекс трамадол/парацетамол рекомендований для лікування помірного або сильного болю з дозуванням, що підбирається за потребою в тих випадках, коли бажано поєднання швидкого початку та великої тривалості аналгетичної дії. Такі ситуації можуть виникати при гострому болю у хворих на хронічні захворювання, що характеризуються періодичними загостреннями болю. У «сходах анальгетиків» ВООЗ Залдіар можна визначити як засіб другого ступеня для пацієнтів, яким потрібна більша ефективність, ніж та, яку можуть забезпечити засоби першого ступеня (один парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)), але ще не потрібні сильніші опіати. Такі пацієнти часто мають хронічний біль, який епізодично посилюється або характеризується значною мінливістю інтенсивності. Небажані явища, що спостерігалися під час лікування, найчастіше виявлялися у шлунково-кишковому тракті, ЦНС або у вигляді психічних розладів і полягали в нудоті, сонливості, запамороченні та головному болю. Ступінь тяжкості небажаних явищ зазвичай був від слабкої до помірної. Не було жодного випадку з анафілактоїдними реакціями, хоча були відзначені такі алергічні реакції, як свербіж, висипання, контактний дерматит, кропив'янка та ін. Симптоматична терапія больового синдрому зберігає своє значення в комплексній фармакотерапії в тих випадках, коли не вдається адекватно контролювати больовий синдром, використаний у вже розроблених схемах лікування. Застосування комбінованих аналгетичних препаратів доповнить коло симптоматичних лікарських засобів у комплексній терапії хронічного больового синдрому в онкологічних хворих. З огляду на показання препарат Залдіар може полегшити страждання хворого та забезпечити йому гідну якість життя. Виходячи з даних літератури, що підтверджують високу ефективність Залдіара, в амбулаторних умовах нами використано препарат у 16 ​​хворих віком від 32 до 70 років із різною локалізацією пухлинного процесу (9 жінок та 7 чоловіків). По локалізації захворювання хворі розподілялися так: молочна залоза - 6, грудна клітина - 4, плексити - 3, пряма кишка - 2, голова і шия - 1. У всіх пацієнтів джерелом болю послужили рецидиви захворювання, метастази в кістки скелета, залучення нервових структур у пухлинний процес. В основному це були хворі після оперативних втручань, неодноразових курсів хіміо-променевого лікування. Тривалість больового синдрому зберігалася не більше 2-х тижнів - 1 місяці. Інтенсивність болю визначалася за шкалою вербальних оцінок і коливалася від 2,6 до 3,0 балів. З метою усунення болю до призначення нового препарату Залдіара всі пацієнти приймали орально НПЗП, а також слабкі опіоїди. Оцінка ефективності проводилася суб'єктивно за шкалою балів (0 – немає болю, 1 – помірна, 2 – слабка, 3 – сильна, 4 – дуже сильна). Хороший аналгезуючий ефект відмічений в основному у хворих помірної та слабкої інтенсивності болю - 9 осіб, задовільний - у 4, що страждають сильним болем, коли потрібно збільшення дози препарату до 10 таблеток на добу, а також у 2 хворих, лікованих трамадолом (ін'єкції на ніч 200) мг). Незадовільний ефект відмічено у 3 хворих, які припинили прийом препарату після 3-х днів його призначення у зв'язку з розвитком побічних реакцій, що виявлялися у вигляді сонливості, запаморочення, головного болю, сухості у роті. Таким чином, комбінований препарат Залдіар за своїм аналгетичним потенціалом може бути віднесений до слабких опіоїдів схеми ВООЗ, що розширює можливість фармакотерапії хронічного больового синдрому у онкологічних хворих.

Основне місце в лікуванні хронічного больового синдрому онкологічного генезу займають аналгетики центральної дії, оскільки тільки в окремих випадках біль після своєї появи не наростає і зберігається на рівні слабкої терапії, що піддається ненаркотичними анальгетиками.

У переважної кількості пацієнтів прогресування захворювання супроводжується посиленням болю до помірного, сильного або дуже сильного, що вимагає послідовного застосування аналгетиків центральної дії зі зростаючим аналгетичним потенціалом.

Справжні опіати. Класичним представником справжніх опіатів (агоністів опіоїдних μ-рецепторів) є морфін, який називають фахівцями "золотим стандартом".

У традиційному варіанті, згідно з рекомендацією Комітету експертів ВООЗ з знеболювання при раку, при посиленні болю від слабкого до помірного (2-й ступінь терапії хронічного больового синдрому) переходять до призначення слабкого опіату - кодеїну, а при сильному болі (3-й ступінь) призначають потужний опіат морфін.

Морфін та його аналоги є справжніми наркотиками - похідними опіуму.

Потужна аналгетична дія опіатів є їхньою головною властивістю та гідністю, що широко використовується в медицині, у тому числі при лікуванні хронічного онкологічного болю. Опіати не відрізняються селективністю дії. Крім аналгезії, вони надають численні гальмівні та збуджуючі ефекти на ЦНС та периферичні органи, з чим доводиться стикатися при використанні їх для лікування болю.

Основними представниками опіатних анальгетиків середньої та високої потенції є кодеїн та морфін. Найбільш небезпечною побічною дією морфіну є депресія життєво важливих центрів довгастого мозку, ступінь якої пропорційна дозі наркотику. При передозуванні розвивається брадипное з наступним апное, брадикардія, гіпотензія. Фахівці, які застосовують препарати морфіну у спеціалізованих відділеннях паліативної терапії та хоспісах, вважають, що при ретельно підібраній початковій дозі та подальшому уважному балансі доз можна отримати бажану аналгезію без депресії дихання та інших побічних ефектів.

У домашніх умовах, де перебуває більшість таких пацієнтів, ретельний баланс доз наркотику неможливий, і загроза відносної передозування опіату цілком можлива.

Відомо, що біль є антагоністом центральної депресивної дії опіатів, і поки вона зберігається, хворому не загрожує депресія дихання, кровообігу та психічної активності, але при повній аналгезії медикаментозна депресія центральної нервової системи може виявитися сонливістю та пригніченням дихання, яке при введенні повторно наркотику може досягти небезпечного рівня і призвести до поступово наростаючої гіпоксії та смерті хворого "уві сні".

Серед побічних активуючих центральних ефектів морфіну клінічне значення має активація блювотного центру. Нудота і блювання часто з'являються при первинному призначенні пацієнтам опіатів, тому прийнято профілактично призначати протиблювотні препарати: метоклопрамід і при необхідності - галоперидол, які в міру розвитку толерантності до еметичної дії наркотику можна скасувати через 1-2 тижні. Морфін надає також ряд стимулюючих та гальмівних впливів на периферичні органи. Головне місце належить спастичним порушенням моторики порожнистих гладком'язових органів, результатом чого є спастичний запор, затримка сечі, дискінезія жовчовивідних шляхів. З найбільшою сталістю при знеболюванні морфіном спостерігається запор, що вимагає обов'язкового призначення проносних засобів. Для профілактики та усунення спастичних порушень сечо- та жовчовиділення застосовують спазмолітики, в окремих випадках потрібна катетеризація сечового міхура.

Тому терапія морфіном та його аналогами вимагає одночасного застосування додаткових коригуючих (проносних, протиблювотних, спазмолітичних) засобів.

Специфічними властивостями опіатів є толерантність, а також фізична та психічна залежність (пристрасть).

Толерантність (звикання) розвивається при тривалій терапії морфіном або його аналогами і стосується його центральних (переважно гальмівних) ефектів, насамперед аналгезії, що проявляється зниженням якості та тривалості аналгезії та обумовлює необхідність поступового збільшення спочатку призначеної ефективної аналгетичної дози.

У онкологічних хворих з хронічним больовим синдромом потреба у збільшенні спочатку ефективної дози морфіну з'являється через 2-3 тижні. При тривалій терапії морфіном його доза може зростати у десятки разів у порівнянні з початковою та досягати 1 – 2 г на добу. При цьому необхідно диференціювати причину збільшення анальгетичної дози: толерантність або збільшення больового синдрому за рахунок прогресування пухлинного процесу. Толерантність до морфіну розвивається незалежно від способу введення. Толерантність розвивається також до седативної та блювотної дії морфіну, які зменшуються після 1-2 тижнів терапії, але при збільшенні аналгетичної дози можуть знову посилитися. Найбільш стійким, не схильним до толерантності, є спастична дія опіатів на гладку мускулатуру шлунково-кишкового тракту, що призводить до стійкого порушення перистальтики і запорів. Таким чином, опіатна толерантність виявляється селективно щодо різних властивостей наркотиків.

Толерантність слід розглядати як один із проявів фізичної залежності організму до дії опіатів, причому вираженість цих явищ залежить не так від дози відповідного препарату, як від тривалості його застосування.

Фізична залежність від опіатів характеризується розвитком комплексу фізичних розладів у разі припинення введення наркотику - так званий абстинентний синдром. Найбільш патогномонічними ознаками морфінного абстинентного синдрому є "гусяча шкіра", озноб, гіперсалівація, нудота (блювання), біль у м'язах, спастичні болі в животі.

Вловити риси залежності на тлі регулярного прийому доз препарату, що підтримують аналгезію, практично неможливо. Необхідно виходити з того, що залежність від опіатів (принаймні фізична) розвивається неминуче - така природа наркотиків, особливо при прийомі більших доз понад 2-4 тижні.

У разі усунення хронічного больового синдрому після курсу протипухлинної - променевої або хіміотерапії) його не можна скасовувати відразу, а знижувати дозу поступово, щоб уникнути синдрому відміни. Слід також бути обережними при необхідності заміни опіату іншим препаратом опіоїдного ряду, враховуючи антагоністичні властивості деяких з них, що докладніше буде розглянуто нижче.

Психічна залежність, або пристрасть - стан організму, що характеризується патологічною потребою в прийомі опіату для уникнення порушень психіки та дискомфорту, що виникають при припиненні прийому речовини, що спричинив залежність. Психічна залежність може розвиватися паралельно з фізичною чи переважно проявляється один із цих типів залежності. Джерелом розвитку психічної залежності є емоційно-позитивна (ейфоризуюча) дія наркотику, що особливо детально вивчено щодо морфіну. Ейфоричну дію морфіну деякі автори розцінюють як гідність під час лікування хронічного больового синдрому в інкурабельних пацієнтів. Однак опіатна ейфорія цих пацієнтів практично не зустрічається. Найпростішим є стан седації, сонливості.

Слід наголосити, що можливість розвитку пристрасті до наркотику не може бути причиною відмови в його призначенні інкурабельному хворому, якщо в цьому є необхідність для полегшення його страждань.

Окрему етичну та психологічну проблему становлять ситуації, коли навіть приречені пацієнти із сильним хронічним больовим синдромом побоюються стати залежними від наркотику та психологічно не сприймають цього.

У таких випадках можна піти шляхом призначення їм сильнодіючого опіоїду з найменшим потенціалом залежності (наприклад, бупренорфіну), а за необхідності призначення морфіну знайти індивідуальні для кожного конкретного пацієнта переконливі аргументи. Як показує практика, такі пацієнти зустрічаються переважно серед високоінтелектуальних людей.

Таким чином, при застосуванні опіатів слід враховувати весь спектр фармакологічних ефектів.

Таблиця: опіати середньої та високої потенції.

Аналіз даних літератури та власний досвід застосування різних препаратів морфіну вказують на необхідність дотримання певної тактики призначення препаратів морфіну для полегшення підбору оптимальної дози, кращої оцінки якості аналгезії та побічних реакцій пацієнта на морфін. Лікування починають із застосування препаратів морфіну гідрохлориду, дія якого добре відома, більш керована і легко прогнозована. Після цього переходять на морфіну сульфат пролонгованої дії.

Морфін сульфат продовженої дії (МСТ-континус) випускається в таблетках по 10, 30, 60, 100, 200 мг для зручності дозування. Дія аналгетичної дози МСТ континус в 2-3 рази триваліша за морфін гідрохлориду (10-12 год проти 4).

Поряд із таблетками МСТ-континус розроблена також більш вигідна у фармакокінетичному аспекті лікарська форма морфіну продовженої дії – капсули з мікрогранулами анальгетика у полімерній оболонці (наприклад, препарати капанол, скенан).

У поодиноких випадках, при неможливості перорального прийому препаратів (дисфагія, стоматит, фарингіт, часткова кишкова непрохідність), виникають показання до парентеральної терапії морфіном гідрохлоридом або іншими морфіноподібними препаратами. Наркотик вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно шляхом повільної інфузії, зокрема способом, контрольованим пацієнтом за допомогою дозатора. Співвідношення доз морфіну при пероральній та парентеральній терапії зазвичай відповідає 2-3:1. У вітчизняній практиці поряд з морфіном часто використовують промедол або омнопон (комплекс алкалоїдів опію), аналгетичний потенціал яких нижчий, ніж у морфіну (1/6 та 1/2 відповідно).

Ряд зарубіжних авторів вважають, що найбільш доцільно розпочинати терапію з перорального прийому розчину морфіну гідрохлориду. Цей розчин готують із розрахунку 1200 мг морфіну гідрохлориду на 240 мл дистильованої води (1 мл розчину містить 5 мг морфіну) і призначають у початковій дозі 2-4 мл (10-20 мг) кожні 4 год. Термін зберігання такого розчину становить 28 днів. Дозу поступово поступово збільшують при недостатній аналгезії або знижують при виражених побічних ефектах. Початкова разова доза морфіну гідрохлориду зазвичай становить 30-50 мг і вводять її кожні 4 год. При досягненні оптимального ефекту морфіну гідрохлориду можна переходити на терапію таблетками ретард морфіну сульфату. Добова доза останнього при цьому залишається незмінною, а інтервали між введеннями зростають у 2-3 рази. Наприклад, при дозі морфіну гідрохлориду 40 мг кожні 4 години, МСТ-континус призначають по 120 мг кожні 12 годин. У міру збільшення тривалості терапії та розвитку толерантності до морфіну його доза наростає і може перевищувати 2 г на добу. Відомі згадки і про значно вищі дози - більше 7 г на добу. У ряді спостережень добову дозу МСТ-континус вже через 2 тижні терапії підвищували майже в 2 рази при зменшенні тривалості дій кожної дози приблизно вдвічі.

Використання монотерапії морфіном у масивних дозах на рівні знань не можна визнати допустимим. Прагнення будь-що домогтися знеболювання нарощуванням дози морфіну невиправдано, оскільки не дає бажаного ефекту. У подібних випадках необхідна комбінація морфіну зі спеціальними неопіоїдними засобами усунення болю, які нерідко ефективніші, ніж самі опіати (блокатори кальцієвих каналів, агоністи аг-адренергічних рецепторів, антагоністи збудливих амінокислот та ін.).

З метою зняття опіоїдної залежності призначається спеціальна схема терапії з послідовним використанням протягом 2 днів внутрішньовенної інфузії НПЗЗ аспізолу (3 г/добу) та антикініногену трасилолу (500 000 МО/добу), а потім орального прийому верапамілу, сирдалуду, амі вже протягом 1-го тижня зменшити дозу опіатів удвічі, а через 2 тижні знизити її до мінімуму і потім повністю скасувати.

Слід зазначити, що при інтенсивному соматичному і вісцеральному хронічному больовому синдромі онкологічного генезу майже завжди потрібна поєднана фармакотерапія, що включає, крім опіоїду, ті чи інші ад'ювантні засоби за показаннями.