Що таке цог 1 2. Нестероїдні протизапальні препарати (НПВП) нового покоління: огляд

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП, НПЗЗ) знайшли застосування у багатьох сферах медицини. Є основою терапії ревматологічних захворювань. У цій статті ми докладніше розглянемо переваги та недоліки сучасних представників цієї групи препаратів. Особливу увагу приділять так званим селективним інгібіторам ЦОГ-2.

Селективні інгібітори ЦОГ 2

Дія НПЗЗ старого покоління заснована на блокуванні ЦОГ 1 і ЦОГ 2 (що бере участь у процесах запалення ферменту). Вплив на захисний фермент ЦОГ-1 викликає багато побічних ефектів. Саме з цієї причини хіміки стали проблемою розробки нових препаратів.

У сучасній медицині кращі селективні інгібітори ЦОГ 2, що відрізняються більшою ефективністю та меншими побічними ефектами.

Сучасні НПЗЗ

Абсолютно безпечних нестероїдних протизапальних засобів не існує. Залежно від дозування та тривалості застосування, вони можуть бути нефро- та гепатотоксичними. Коксиби можуть негативно впливати на серцево-судинну систему, тому нижченаведені препарати застосовуються лише за призначенням лікаря.

Моваліс (Мовасін, Мелокс, Мелбек, )

Основна речовина – мелоксикам. Достатньо застосовувати 1 таблетку незалежно від часу доби. Гідність препарату – можливість тривалого використання без ризику розвитку негативних змін. Випускається у формі пігулок, мазей, ін'єкцій, свічок.

Целекоксиб (він же целебрекс)

Капсульна форма. Основна дія – знеболювальна та протизапальна. Практично не має дратівливого впливу на слизову оболонку шлунка.

Вальдекоксиб

Група коксібів, як і целекоксиб. Аналгетична, протизапальна, жарознижувальна активність. Остеоартрит, ревматоїдний артрит, первинна дисменорея.

Цог 2 препарат, який добре переноситься організмом. Незамінний при лікуванні артрозу, оскільки гальмує руйнування колагенових волокон, хрящової тканини. Останнім часом з'являються дані про негативний вплив печінки при тривалому пероральному застосуванні.

Найз (німесулід)

Помірно селективний по відношенню до ЦОГ 2. Клас сульфонамідів. При пероральному прийомі добре всмоктується із ШКТ. При тривалому застосуванні не кумулює. Форма гелю має місцеву болезаспокійливу, протизапальну дію. Зменшує біль у суглобі, нейтралізує ранкову скутість та припухлість. Тривалість лікування – 10 днів.

Еторікоксиб (аркоксиа)

Потужний аналгетик, високий рівень протизапального ефекту. Невеликі дози не подразнюють слизову оболонку ШКТ. Побічний ефект – підвищення артеріального тиску. Саме з цієї причини лікування починають з невеликих доз та під лікарським контролем.

Ксефокам

Належить до групи оксикамів, але неселективний НПЗЗ. Висока болезаспокійлива здатність, не впливає на ЦНС і викликає звикання. Нестача – висока вартість.

Для цитування:Насонов Є.Л. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів та інгібіторів циклооксигенази-2 на початку ХХІ століття // РМЗ. 2003. №7. С. 375

Інститут ревматології РАМН, Москва

Прошло вже понад 30 років з того часу, як група дослідників на чолі з Jone Vane відкрили фундаментальний механізм дії нестероїдних протизапальних («аспіриноподібних») препаратів (НПЗП). Він пов'язаний із оборотною інгібіцією активності ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що регулює синтез простагландинів (ПГ) – важливих медіаторів запалення, болю та лихоманки. Це дозволило розпочати цілеспрямованому синтезу нових НПЗП. В даний час ці препарати по праву відносяться до найбільш затребуваних лікарських засобів, що застосовуються у клінічній практиці. Через 20 років було зроблено новий великий крок на шляху вдосконалення протизапальної терапії: відкриття двох ізоформ ЦОГ – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Синтез цих ізоферментів регулюється різними генами, вони відрізняються за молекулярною структурою і мають різну (хоч і частково перехрещувану) функціональну активність, що відображає їх різну роль у реалізації «фізіологічних» і «патологічних» ефектів ПГ. Відкриття ізоформ ЦОГ мало як важливе теоретичне, а й велике практичне значення. По-перше, воно дозволило пояснити причини ефективності та токсичності (насамперед гастроентерологічної) «стандартних» НПЗП, яка насамперед пов'язана з придушенням активності обох ізоформ ЦОГ. По-друге, надало експериментальне обґрунтування для розробки «нових» НПЗП, так званих інгібіторів (селективних або специфічних) ЦОГ-2, які мають нижчу гастроентерологічну токсичність, ніж «стандартні» НПЗП. У процесі цих досліджень було частково розшифровано механізм дії «простого» анальгетика парацетамолу, точкою застосування якого виявилася ще одна ізоформа ЦОГ (ЦОГ-3), що переважно локалізується в клітинах кори головного мозку. Це дозволило класифікувати ненаркотичні анальгетики за їх хімічними властивостями, а, по фармакологічним (ЦОГ-зависимым) механізмам дії (табл. 1). Слід звернути увагу, що деякі НПЗП, які мають більш високу селективність щодо ЦОГ-2 (мелоксикам) були розроблені ще в середині 80-х років, до відкриття ізоформ ЦОГ. Синтез новіших препаратів (т.зв. коксібів) базується на даних про структурну та функціональну гетерогенність ЦОГ.

Результати численних широкомасштабних контрольованих випробувань (відповідають критеріям категорії А «медицини, заснованої на доказах»), а також великий досвід застосування ЦОГ-2 інгібіторів у клінічній практиці свідчать, що основне завдання, яке ставилося при розробці інгібіторів ЦОГ-2 - зниження вирішена дуже успішно:

• в більшості випадків інгібітори ЦОГ-2 не поступаються ефективності «стандартним» НПЗП як при гострих (первинна дисменорея, «хірургічні» болі та ін), так і хронічних (остеоартроз, ревматоїдний артрит) болях;
• інгібітори ЦОГ-2 рідше викликають тяжкі (вимагають госпіталізації) гастроентерологічні побічні ефекти (кровотеча, перфорація, обструкція), ніж стандартні НПЗП.

У наших попередніх публікаціях та матеріалах інших авторів докладно розглянуто сучасні стандарти терапії НПЗП. Однак досвід клінічного застосування нестероїдних протизапальних засобів, і особливо інгібіторів ЦОГ-2, дуже швидко розширюється і вдосконалюється. Мета публікації – привернути увагу лікарів до деяких нових тенденцій та рекомендацій щодо раціонального застосування НПЗП у медицині.

Загальні засади лікування НПЗП добре відомі. При виборі НПЗП слід брати до уваги:

• наявність (та характер) факторів ризику побічних ефектів;
• наявність супутніх захворювань;
• сумісність нестероїдних протизапальних засобів з іншими лікарськими препаратами.

У процесі лікування необхідний ретельний клінічний та лабораторний моніторинг побічних ефектів:

Базове дослідження -

Загальний аналіз крові, креатинін, аспартатамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза.

За наявності факторів ризику – обстеження на наявність інфекції H.pylori, гастроскопія.

Клінічне обстеження -

«Чорний» стілець, диспепсія, нудота/блювота, біль у животі, набряки, утруднення дихання.

Лабораторне обстеження -

Загальний аналіз крові один раз на рік. Печінкові проби, креатинін (при необхідності).

При лікуванні диклофенаком аспартатамінотрансферазу та аланінамінотрансферазу слід визначати через 8 тижнів. після початку лікування. При поєднаному прийомі інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) сироватковий креатинін необхідно визначати кожні 3 тижні.

Лікування слід починати з найменш «токсичних» нестероїдних протизапальних засобів (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, і особливо ібупрофен<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Ураження шлунково-кишкового тракту

Пацієнтам з факторами ризику гастроентерологічних побічних ефектів (насамперед із «виразковим» анамнезом) доцільно одразу призначати інгібітори ЦОГ-2. Розширення показань їх застосування нині обмежується головним чином «фармакоекономічними» міркуваннями, пов'язані з вищою вартістю цих препаратів проти «стандартними» НПЗП. Згідно сучасних рекомендацій, інгібітори. ЦОГ-2 слід призначати за наявності таких показань :

Пацієнтам з факторами ризику гастроентерологічних побічних ефектів (насамперед із «виразковим» анамнезом) доцільно одразу призначати інгібітори ЦОГ-2. Розширення показань їх застосування нині обмежується головним чином «фармакоекономічними» міркуваннями, пов'язані з вищою вартістю цих препаратів проти «стандартними» НПЗП. Згідно сучасних рекомендацій інгібітори:

• за потреби тривалого прийому «стандартних» НПЗП у максимально рекомендованих дозах;
• вік пацієнтів віком від 65 років;
• наявність виразкових ускладнень в анамнезі;
• прийом лікарських препаратів, які збільшують ризик ускладнень (глюкокортикоїди, антикоагулянти);
• наявність тяжких супутніх захворювань.

Очевидно, що з часом показання для призначення інгібіторів ЦОГ-2 тільки розширюватимуться.

При розвитку виразкового ураження ШКТ в ідеалі слід припинити прийом нестероїдних протизапальних засобів, що підвищує ефективність противиразкової терапії та знижує ризик рецидивування виразково-ерозивного процесу. У пацієнтів із слабкими болями можна спробувати перейти на прийом парацетамолу. Однак у ефективній дозі (близько 4г/добу) парацетамол також небезпечний щодо розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту та інших органів. У пацієнтів з помірними/сильними болями, у яких парацетамол свідомо не є ефективним, більш обґрунтовано застосування комбінації диклофенаку та мізопростолу та особливо інгібіторів ЦОГ-2, які, як уже зазначалось, не поступаються за ефективністю «стандартним» НПЗЗ. Широко вивчається питання щодо вибору оптимальної тактики противиразкової терапії. В даний час не викликає сумніву, що препаратами вибору є інгібітори протонної помпи , які майже повністю витіснили блокатори Н 2 -гістамінових рецепторів (через низьку ефективність) та мізопростол (через незадовільну переносимість) (табл. 3). Крім того, згідно з сучасними рекомендаціями у пацієнтів, які вперше почали приймати НПЗП, ерадикація H.pyloriсприяє зниженню ризику виразкових кровотеч у процесі подальшого лікування. Залишається невирішеним питання про тактику ведення пацієнтів із дуже високим ризиком рецидивування виразкових кровотеч. Зовсім недавно було показано, що у цих пацієнтів лікування целекоксибом також ефективно запобігає рецидивам шлункових кровотеч, як і лікування омепразолом на фоні прийому диклофенаку. Однак у цих пацієнтів зберігався досить високий ризик рецидивів кровотеч (відповідно 4,9% та 6,4%) протягом 6 місяців терапії. Це дозволяє зробити два принципово важливі висновки. По-перше, про більш високу безпеку інгібіторів ЦОГ-2 порівняно зі «стандартними» НПЗП навіть у пацієнтів, які мають ризик тяжких гастроентерологічних побічних ефектів. По-друге, про нездатність інгібіторів ЦОГ-2 повністю усунути ризик тяжких ускладнень у певної категорії пацієнтів. Можна вважати, що найбільш оптимальною терапією у цих хворих буде поєднане застосування інгібіторів ЦОГ-2 та інгібіторів протонної помпи, проте не відомо, чи ця стратегія дозволить повністю усунути ризик важких гастроентерологічних ускладнень.

Патологія серцево-судинної системи та нирок

Всі нестероїдні протизапальні засоби («стандартні» і ЦОГ-2 інгібітори) потенційно можуть негативно впливати на функцію нирок та систему кровообігу. У цілому нині ці ускладнення зустрічаються приблизно в 1-5% пацієнтів (тобто з такою самою частотою, як і гастроентерологічні побічні ефекти) і нерідко вимагають стаціонарного лікування. Їх ризик особливо високий у осіб похилого та старечого віку (часто мають «приховану» серцеву або ниркову недостатність) (табл. 2) або страждають на відповідні супутні захворювання. Нестероїдні протизапальні засоби (включаючи низькі дози ацетилсаліцилової кислоти) знижують ефективність інгібіторів АПФ, діуретиків, b-блокаторів, сприяють збільшенню АТ і негативно впливають на загальне виживання пацієнтів із серцевою недостатністю. Інгібітори ЦОГ-2 надають небажану дію на функцію нирок, подібну до таких у «стандартних» НПЗП. Але деякі з них (целекоксиб) все ж таки меншою мірою викликають дестабілізацію АТ у пацієнтів зі стабільною артеріальною гіпертензією, ніж «стандартні» НПЗП (ібупрофен, диклофенак, напроксен) та інший інгібітор ЦОГ-2 – рофекоксиб. Не відмічено впливу целекоксибу на рівень амбулаторного артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримували інгібітори АПФ (лізиноприл). Однак чи можна екстраполювати результати цих досліджень на всю популяцію пацієнтів з артеріальною гіпертензією, залишається поки що не ясним. Тому застосування будь-яких нестероїдних протизапальних засобів (включаючи інгібітори ЦОГ-2) у пацієнтів із супутніми кардіоваскулярними захворюваннями та патологією нирок має проводитися з особливою обережністю.

Всі нестероїдні протизапальні засоби («стандартні» і ЦОГ-2 інгібітори) потенційно можуть негативно впливати на функцію нирок та систему кровообігу. У цілому нині ці ускладнення зустрічаються приблизно в 1-5% пацієнтів (тобто з такою самою частотою, як і гастроентерологічні побічні ефекти) і нерідко вимагають стаціонарного лікування. Їх ризик особливо високий у осіб похилого та старечого віку (часто мають «приховану» серцеву або ниркову недостатність) (табл. 2) або страждають на відповідні супутні захворювання. Нестероїдні протизапальні засоби (включаючи низькі дози ацетилсаліцилової кислоти) знижують ефективність інгібіторів АПФ, діуретиків, b-блокаторів, сприяють збільшенню АТ і негативно впливають на загальне виживання пацієнтів із серцевою недостатністю. Інгібітори ЦОГ-2 надають небажану дію на функцію нирок, подібну до таких у «стандартних» НПЗП. Але деякі з них (целекоксиб) все ж таки меншою мірою викликають дестабілізацію АТ у пацієнтів зі стабільною артеріальною гіпертензією, ніж «стандартні» НПЗП (ібупрофен, диклофенак, напроксен) та інший інгібітор ЦОГ-2 – рофекоксиб. Не відмічено впливу целекоксибу на рівень амбулаторного артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримували інгібітори АПФ (лізиноприл). Однак чи можна екстраполювати результати цих досліджень на всю популяцію пацієнтів з артеріальною гіпертензією, залишається поки що не ясним. Тому застосування будь-яких нестероїдних протизапальних засобів (включаючи інгібітори ЦОГ-2) у пацієнтів із супутніми кардіоваскулярними захворюваннями та патологією нирок має проводитися з особливою обережністю.

Проблема кардіоваскулярної безпеки нестероїдних протизапальних засобів особливо актуальна при ревматичних захворюваннях, при яких системний запальний процес асоціюється зі збільшенням ризику судинних катастроф (інфаркт міокарда та інсульт) незалежно від «класичних» факторів ризику атеротромбозу. Увага до цієї проблеми зросла у зв'язку з результатами дослідження VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), аналіз якого продемонстрував більш високу частоту розвитку інфаркту міокарда у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували інгібітор ЦОГ-2 рофекоксиб (0,5%) порівняно зі «стандартним» НПЗП (напроксен) (0,1%) ) (p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Інший не менш важливий з практичної точки зору аспект цієї проблеми пов'язаний з поєднаним застосуванням НПЗП та ацетилсаліцилової кислоти. . Очевидно, що необхідність такої терапії може бути дуже високою, враховуючи літній вік пацієнтів, які є основними «споживачами» нестероїдних протизапальних засобів, і високий ризик кардіоваскулярних катастроф у пацієнтів із запальними ревматичними захворюваннями. Оскільки сам по собі прийом низьких доз ацетилсаліцилової кислоти може викликати розвиток тяжких ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, виникає закономірне питання, якими є реальні переваги інгібіторів ЦОГ-2 перед «стандартними» НПЗП у пацієнтів, змушених приймати низькі дози ацетилсаліцилової кислоти. Дійсно, за даними дослідження CLASS достовірне зменшення частоти тяжких гастроентерологічних побічних ефектів на фоні лікування целекоксибом (порівняно з «неселективними» нестероїдними протизапальними засобами) виявлено тільки у пацієнтів, які не отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти. Однак недавній мета-аналіз результатів випробувань целекоксибу свідчить про чітку тенденцію до зниження частоти як симптоматичних побічних ефектів, так і тяжких ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту на фоні лікування інгібіторами ЦОГ-2 порівняно зі «стандартними» НПЗП. Частота важких гастроентерологічних ускладнень у пацієнтів, які отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, була на 51% меншою на тлі прийому целекоксибу, ніж НПЗП.

При виборі НПЗП необхідно враховувати, що деякі з них (наприклад, ібупрофен та індометацин) мають здатність скасовувати «антитромботичний» ефект низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, тоді як інші (кетопрофен, диклофенак), а також «селективні» інгібітори ЦОГ-2 виявляють цей ефект. Нещодавно було встановлено, що на фоні прийому ібупрофену спостерігається збільшення ризику кардіоваскулярних катастроф порівняно з прийомом інших НПЗП. Таким чином, пацієнтам, які мають кардіоваскулярні фактори ризику, на фоні прийому нестероїдних протизапальних засобів (незалежно від їхньої ЦОГ селективності) необхідно призначати низькі дози ацетилсаліцилової кислоти. Найбільш оптимальними препаратами у пацієнтів, які приймають низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, ймовірно є інгібітори ЦОГ-2.

Патологія легень

Приблизно у 10-20% пацієнтів, які страждають на бронхіальну астму, спостерігається гіперчутливість до ацетилсаліцилової кислоти та нестероїдних протизапальних засобів, що проявляється важким загостренням астми. Ця патологія раніше називалася аспірин чутлива бронхіальна астма, а в даний час аспірин-індуковане респіраторне захворювання (aspirin exacerbated respiratory disease). Встановлено, що інгібітори ЦОГ-2 (німесулід, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) не мають перехресної реактивності з ацетилсаліциловою кислотою та нестероїдними протизапальними засобами щодо індукції загострення астми і є препаратами «вибору» у цієї категорії пацієнтів.

Репарація переломів

У недавніх дослідженнях було встановлено, що «стандартні» НПЗП та інгібітори ЦОГ-2 однаково негативно впливають на консолідацію переломів у лабораторних тварин. Це привернуло увагу до проблеми раціональної аналгезії та пацієнтів із переломами кісток скелета, у тому числі остеопоретичних. Клінічні дані щодо впливу нестероїдних протизапальних засобів на зрощення переломів кісток скелета вкрай нечисленні. Попередні результати свідчать про негативний вплив «стандартних» НПЗП на загоєння переломів хребта та відсутність такого в інгібіторів ЦОГ-2. До отримання більш доказових даних все ж таки слід рекомендувати по можливості обмежити застосування нестероїдних протизапальних засобів для аналгезії у пацієнтів з переломами кісток.

На закінчення необхідно наголосити, що лікування НПЗП продовжує залишатися важким розділом фармакотерапії захворювань людини. Поява інгібіторів ЦОГ-2, з одного боку, зробила лікування безпечнішим, з іншого боку - привернула увагу до низки нових аспектів протизапальної та аналгетичної терапії НПЗП (табл. 4). Ми сподіваємося, що подані дані дозволять лікарям надавати більш кваліфіковану допомогу пацієнтам з болями різної природи та уникнути помилок, які можуть призвести до небажаних наслідків для здоров'я та навіть життя пацієнтів.

Література:

1. Насонов Є.Л. Нестеоїдні протизапальні препарати (Перспективи застосування у медицині). Москва, Видавництво "Анко", 2000, 143 стор.

2. Насонов Є.Л., Цвєткова Є.С., Тов Н.Л. Селективні інгібітори циклооксигенази2: нові перспективи лікування хвороб людини. Терапевт. архів 1998; 5: 8 14.

3. Насонов Є.Л. Специфічні інгібітори ЦОГ 2: вирішені та невирішені проблеми. Клин. Фармакологія та терапія 2000; 1:57 64.

4. Crofford LJ. Специфічні cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since the came in widespread clinic use? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Основна біологія і клінічне застосування специфічних cycloxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 367375.

8. Bombardier C. Дослідження базується на оцінці gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002; 89: (suppl.): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM та ін. Знижений ризик гострих gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX 2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681-1690.

10. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile meloxicam: metha analysis і systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999; 107 (6A): 48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Ефективність та чутливість до meloxicam, preferential COX 2 не steroidal anti inflammatory drugs. Clin. Drug Investigation. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective терапія і ризик gastrointestinal ulcers: ризик зменшення COX 2 терапія. J Rheumatol. 2002; 29: 467473.

13. Hawkey CJ. Langman MJS. Не steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600808.

14. National Institute of Clinical Exellence. Застосування з використанням cyclo oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam і etodolac для osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance No. 27. London Goverment publication, 2001.

15. Feuba DA. Гастроінтерактивна надійність і стійкість до несумісних нестероїдних анти-інфламаторних діячів і cycloxygenase 2 виняткових inhibitors. Clevelend Clinic J Med 2002; 69: (Suppl 10: SI 31 SI 39.

16. Насонов Є.Л. Нестероїдні протизапальні препарати при ревматичних захворюваннях: стандарти лікування. РМЗ, 2001; 9 (7 8); 265 270

17. Насонов Є.Л. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів: терапевтичні перспективи. РМЗ, 2002, 10, 4, 206212

18. Насонова В.А. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів у ревматології РМЗ 2002; 10 (6): 302 307.

19. Насонов Є.Л. Анальгетична терапія у ревматології: подорож між Сциллою та Харібдою. Клин. Фармакол. Терапія 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, і cardiovascular disease. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroprotection і cycloxygenase II selective inhibitors. Alimentary Pharm. Ther., 2003; 17 (3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celecoxib versus diclofenac і omeprazole в зменшенні ризику поточного ulcer bleeding в пацієнтів з arthritis. New Engl. J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann Intern Med 1994; 121: 289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL та ін. Започаткування антиhypertensive treatment протягом nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA 1994; 272: 781 786.

26. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs і розробка congestive heart failure in eldery parients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777 784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAIDs поєднані з зростаючим ризиком агресивного життєздатності в звичайних пацієнтів з диуретики Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: The Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265270.

29. Марєєв В.Ю. Взаємодія лікарських засобів при лікуванні хворих на серцево-сусулисті захворювання. 1. Інгібітори АПФ та аспірин. Чи є привід для тривоги? Серце 2002; 1 (4): 161168.

30. Hillis WS. Області emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am J Therap 2002; 9: 259269.

31. Weir MR. Реальні ефекти несумісних NSAIDs і coxibs. Cleveland Clin J Med 2002; 69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Renal і пов'язані cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC та ін. Incidence of blood pressure destabilisation поєднана з rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, і напроксеневим використаннямод US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, SAT0338 (abst).

34. White WB, Kent J, Taylor A, та ін. Ефекти celecoxib на ambulatory blood pressure в hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB та ін. Controversies in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selective NSAIDs CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Насонов Є.Л. Проблема атеротромбозу у ревматології. Вісник РАМН, 2003,7 (прийнята до друку).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Спорідненість вищої gastrointestinal toxicity rofecoxib і naproxen в пацієнтів з rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI та ін. Тромбози в пацієнтів з connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk cardiovascular events поєднані з selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: людської фармології з selective inhibitors of COX 2. PNAS 1999; 96: 272277.

42. Boers M. NSAIDs і selective COX 2 inhibitors: competition між gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing BJ. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Це є Association with coronary or renal events. Curr. Атеросклероз. Report 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, та ін. Спорідненість тромбоемболічних заходів в пацієнтів, що страждають на celecoxib, cyclooxygenase 2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425430.

45. Konstam MA, Weir AR. Сучасні позитивні на cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1): SI 47 SI 52.

46. ​​Strand V, Hochberg MC. Ризик cardiovascular тромботичних заходів з selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002; 47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS та ін. Спорідненість cardiovascular тромботичних ефектів у пацієнтів з osteoarthritis treated with rofecoxib versus noselective nonsteroidal antiinflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. та ін. Meloxicam не може збільшити ризик кардіоvascular adverse events compared to інші NSAIDs: результати від IMPROVE тріаль, multi center, randomized parallel group, Open Label Study of 1309 patients in managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Кардіоvascular тромботичні реакції і COX 2 inhibitors: результати в пацієнтів з osteoarthritis receiving rofecoxib. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association між наповненою використанням і захистом від тяжкості myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, та ін. Нестероїдні анти-інфламінаторні методи використання і загострення міокардіального infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Низький ризик тромбоembolic cardiovascular events з напроксені серед пацієнтів з rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Діяльність NSAIDs на ризику коронарного srdce disease: fusion of clinic pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Не steroidal anti-inflammatory drugs і ризик серйозних коронарів серцевого захворювання: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink DN, et al. Ефекти selective cyclooxygenase 2 inhibitores і напроксіон шорсткий термін ризику надмірної myocardial infarction in eldery. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 481486.

56. Derry S, Loke YK. Ризик gastrointestinal haemorrage з тривалим терміном використання aspirin. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Aspirin use mai change cost effectiveness of COX 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. На клініці`s guide to the selection of NSAID therapy. Pharm Ther. 2002; 27: 579582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL та ін. Гастроінтенсивна toxicity з celecoxib проти нестероїдних анти-інфламаторних захворювань для остеоартритів і реуматоід arthritis: CLASS study: randomized controlled trial. Celecoxid long term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Ефективність, tolerability, і основна gastrointestinal достовірність Celecocib для досліджування osteoarthritis і rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1 8

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC та ін. Cyclooxygenase inhibitors and antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of theffects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Високий рівень cyclooxygenase 2 inhibitor selectivity is asocied with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase 1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14 583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Новий cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), байдужий не до antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald Т.М., Wei L. Ефект з ibuprofen на cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573574.

66. Crofford L.J. Специфічний cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin = exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 27.

67. Eihom T.A. Роль cyclooxygenase 2 in bone repair. Arthritis Res., 2003; 5: 5 7.

Остеоартроз є мультифакторіальним хронічним прогресуючим захворюванням, яке характеризується порушенням рівноваги між анаболічними та катаболічними процесами насамперед у гіаліновому хрящі. Крім гіалінового хряща при остеоартрозі в патологічний процес залучається синовіальна оболонка з розвитком у тій чи іншій мірі рецидивуючого синовіту, а також субхондральна кістка, суглобова капсула, внутрішньосуглобові зв'язки та навколосуглобові м'язи.

Остеоартроз зустрічається у будь-якому віці, але найчастіше після 45-50 років. У віці старше 70 років рентгенологічні ознаки остеоартрозу знаходять у 90% жінок та у 80% чоловіків, причому у 20% їх остеоартроз є клінічно маніфестним. Біль і обмеження рухливості суглобів, зумовлені цим захворюванням, різко погіршують якість життя хворих і становлять серйозну соціально-економічну проблему, будучи однією з основних причин втрати працездатності.

Метою медикаментозної терапії остеоартрозу є зменшення і навіть повне припинення болів у суглобах та відновлення їх функцій, а також профілактика подальшого прогресування даного захворювання шляхом корекції порушеного метаболізму у гіаліновому хрящі. У схему медикаментозної терапії остеоартрозу включено два основні класи препаратів:

• симптоматичні препарати негайної дії;
• препарати, що структурно модифікують хрящ.

Препарати другого класу гальмують темпи прогресування захворювання, тобто мають хондропротективну дію. До таких медикаментів насамперед відносяться структурні аналоги хрящової тканини, а саме препарат дону (віартрил, артрил, праксис, біофлекс), активним інгредієнтом якого є глюкозамін сульфат, а також препарат структум, що є хондроїтин сульфатом. Ці лікарські засоби модулюють найважливіші функції хондроцитів у пошкодженому остеоартрозом хрящі, стимулюють синтез сульфатованих та несульфатованих протеогліканів, порівнянних з фізіологічними протеогліканами, включаючи їх здатність формувати міцні комплекси з гіалуроновою кислотою.

Крім структуму і дону, до медикаментів другого класу відносяться також румалон, що є витяжкою з хрящової тканини і кісткового мозку телят; діацерин - інгібітор інтерлейкіну-1; негідролізовані сполуки сої та авокадо; препарати гіалуронової кислоти.

Багато з повільно діючих препаратів мають не тільки хондропротективну, але й пряму протизапальну дію.

Але все ж таки найбільш яскравий антизапальний ефект мають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), без яких не мислиться комплексна терапія остеоартрозу. Їх призначення виправдане тим, що, хоча остеоартроз є дегенеративним захворюванням, прояви вторинного синовіту чи запальний процес у периартикулярных м'яких тканинах погіршують його прогресування. Саме тому за кордоном прийнято поняття «остеоартрит». Препарати цієї групи здатні швидко знижувати інтенсивність болю в уражених суглобах, аж до повного її усунення, пригнічувати ексудативні явища та відновлювати обсяг рухів, тобто активно впливати на основні суб'єктивні та об'єктивні симптоми остеоартрозу. Багато пацієнтів із цим захворюванням приймають НПЗП майже постійно, оскільки це єдині засоби, що мають виражений терапевтичний ефект і дозволяють хворим зберегти можливість обслуговувати себе самостійно.

В даний час добре відомі кілька груп нестероїдних протизапальних засобів, детально вивчена фармакокінетика, чітко визначені показання до застосування, режими прийому, спектр можливих побічних реакцій.

Основними представниками НПЗП є похідні арилкарбонових кислот (аспірин, саліцилат натрію, флуфенамова та мефенамова кислоти), арилалканових кислот (диклофенак, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен, толметин, індометацин, суліндак), ен. Основним механізмом дії НПЗП є пригнічення біосинтезу простагландинів.

Як відомо, простагландини характеризуються широкою палітрою біологічної дії. Вони є медіаторами запальних реакцій та сприяють розвитку набряку та ексудації, сенсибілізують рецептори до медіаторів болю (гістамінів та брадикініну), а також знижують поріг больової чутливості, підвищують чутливість гіпоталамічних центрів до дії пірогенів. Простагландини регулюють і багато фізіологічних процесів, включаючи моторику кишечника, агрегацію тромбоцитів, судинний тонус, функцію нирок, секрецію шлункового соку, трофіку слизової оболонки шлунка. Звідси зрозуміло, чому нестероїдні протизапальні засоби мають не тільки терапевтичну протизапальну, аналгетичну та антипіретичну дію, але й численні небажані побічні ефекти.

Найчастіше зустрічаються побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), які проявляються у вигляді шлункової або кишкової диспепсії, утворення ерозій та виразок у шлунку та дванадцятипалій кишці. Цікаво, що в США кількість смертей від ускладнень з боку ШКТ, пов'язаних з прийомом традиційних НПЗП, перевищує смертність від раку шийки матки, бронхіальної астми або меланоми.

Поштовхом до розробки нових класів НПЗП, що володіють меншим спектром побічних явищ і гарною переносимістю, стало відкриття в 1991 двох ізоформ циклооксигенази (ЦОГ) - ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Ще раніше Д. Вейн (J. Vane) виявив, що протизапальна дія нестероїдних протизапальних засобів пов'язана з придушенням ЦОГ - ключового ферменту біосинтезу простагландинів. У 1995 році була висунута концепція, згідно з якою ЦОГ-1 є конститутивним захисним ферментом, що має цитопротективну дію і закономірно присутній у багатьох тканинах організму, тоді як ЦОГ-2 має прозапальну активність і накопичується у великих концентраціях тільки в осередках запалення. У цей час стало ясно, що побічні явища НПЗП пов'язані з інгібіцією ЦОГ-1, а протизапальний їхній ефект — з інгібіцією ЦОГ-2. Таким чином, ефективність та безпека НПЗП асоціюються з виборчим (селективним) придушенням ЦОГ-2(б).

Сучасна патогенетична класифікація НПЗП будується з урахуванням їхнього впливу окремі ізоферми ЦОГ. Так, більшість нестероїдних протизапальних засобів, що застосовуються до останнього часу (похідні індолу, диклофенак натрію, ібупрофен, піроксикам тощо), є неселективними інгібіторами ЦОГ. Мелоксикам та німесулід відносяться до ЦОГ-2-селективних препаратів. Вони мають певну протизапальну дію в дозах, що інгібують ЦОГ-2 і тим не менш викликають суттєве інгібування ЦОГ-1. До нового класу специфічних інгібіторів ЦОГ-2 відносяться целекоксиб (целебрекс) та рофекоксиб. Як видно з визначення, специфічні інгібітори ЦОГ-2 діють лише на ЦОГ-2 та не впливають на ЦОГ-1.

Целебрекс було прийнято до використання у клінічній практиці лише у грудні 1998 року. Цей препарат є першим специфічним інгібітором ЦОГ-2, спеціально розробленим зменшення кількості побічних реакцій (проти іншими НПЗП). Фармакокінетичні властивості целебрексу вивчені здорових людей. При внутрішньому прийомі максимальна його концентрація в плазмі з'являється через 3 години. 90% дози препарату метаболізується у печінці та виводиться з жовчю. Білковозв'язуюча здатність цього НПЗП досягає 97%, а період напіврозпаду - 10-12 годин. Тривалість дії целебрексу становить 11 годин. Препарат погано розчиняється у воді і тому застосовується лише внутрішньо. Антациди знижують біодоступність препарату, а їда збільшує її на 10-20%. Фармакокінетика не залежить від віку, що особливо важливо з огляду на літній вік хворих на остеоартроз. При лікуванні остеоартрозу добова доза целебрексу зазвичай не перевищує 200-400 мг, але частіше призначають по 200 мг один раз на день або по 100 мг двічі на день. Препарат краще приймати з їжею, хоча в рекомендаціях фірми, що виробляє целебрекс, зазначено, що його не залежить від вживання їжі.

Проведені плацебо-контрольовані та порівняльні (з іншими НПЗП) дослідження показали високу терапевтичну ефективність целебрексу у хворих на остеоартроз колінних та тазостегнових суглобів. Виявилося, що цей препарат у дозі 200 або 400 мг на добу за своєю протизапальною та аналгетичною активністю можна порівняти з 1000 мг напроксену, 150 мг диклофенаку або 2400 мг ібупрофену. Він позитивно впливав на такі показники патологічного процесу, як вираженість болю в суглобах, вираженість і тривалість ранкової скутості, загальна активність хвороби, яку оцінюють лікар і пацієнт, а також індекс WOMAC і функція уражених суглобів. При цьому препарат достовірно змінював їх значення. У переважної більшості хворих із вторинним синовітом спостерігалося дозвіл ексудативних явищ у колінних суглобах.

На противагу стандартним НПЗП, які пригнічують синтез протеогліканів артрозним хрящем і тим самим ще більше сприяють прогресуючій дегенерації хряща, целебрекс має хондронейтральну дію, а можливо навіть запобігає лізису хондроцитів і бере участь у репарації хряща після його. З цього випливає, що в разі потреби його можна застосовувати тривало (протягом кількох тижнів і навіть місяців) без будь-якого негативного впливу на тканини ураженого суглоба.

Целебрекс, що має таку ж терапевтичну ефективність, як і інші НПЗП, характеризується більш високою переносимістю та безпекою застосування. При прийомі препарату можливий розвиток таких побічних явищ як абдомінальний біль, діарея, нудота, головний біль, запаморочення, риніт, синусит. Проте частота цих реакцій перестав бути статистично значимої проти плацебо.

У випадках застосування цього препарату протягом одного тижня у високих та надвисоких дозах не було виявлено, згідно з даними ендоскопічного контролю, шлунково-кишкової токсичності. Частота утворення виразок шлунка та дванадцятипалої кишки при призначенні 200 мг целебрексу, 1000 мг напроксену та 2400 мг ібупрофену безперервно протягом трьох місяців склала 7,5, 36,4 та 23,3% відповідно.

Застосування специфічних інгібіторів ЦОГ-2 у хворих на остеоартроз виправдане і тією обставиною, що вони сумісні з іншими лікарськими агентами. Це дозволяє проводити адекватну та своєчасну терапію супутніх захворювань, які закономірно зустрічаються в осіб похилого віку.

Література

1. Насонов Є. Л. Специфічні інгібітори циклооксигенази-2 та запалення: перспективи застосування препарату Целебрекс // Російська ревматологія. 1999. №4. З. 1-8.
2. Цвєткова Є. С. Сучасна фармакотерапія остеоартрозу// Consilium medicum. 1999. 1. З 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Циклооксігеназ-2 inhibitors: safety and effictiveness // Ann. Фармакотерапія. 1999. 33: 979-988.
4. Product information. Celebrex (celecoxib capsules). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Strand F. Ефективність COX-2 специфічна inhibition в musculoskeletal pain and inflammation: клінічний update. COX-2 є специфічним inhibition. Satellite symposium at 2000 National Sceince Mitting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. У майбутньому NSAID terapy: selective COX-2 inhibitors // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

Зверніть увагу

• Остеоартроз є мультифакторним хронічним прогресуючим захворюванням.
• Метою медикаментозної терапії остеоартрозу є зменшення або зникнення болю у суглобах та відновлення їх функції.
• Основу терапії остеоартрозу складають препарати, що структурно модифікують хрящ та нестероїдні протизапальні засоби.
• Ефективність та безпека НПЗП пов'язана із селективним придушенням ЦОГ-2.
• Целебрекс є першим специфічним інгібітором ЦОГ-2.

У ДОПОМОГУ ПРАКТИЧНОМУ ЛІКАРЮ

© КАРАТЄЄВ О.Є., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНІ ІНГІБІТОРИ ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ-2 І «ЗАХИЩЕНІ» НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ: ДВА МЕТОДИ ПРОФІЛАКТИКИ ЛІКАРСЬКИХ ОСЛОЖНЕНЬ

Каратєєв А.Є.

ФДБО «Науково-дослідний інститут ревматології ім. В.А. Насонової» РАМН, Москва

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – незамінний інструмент контролю гострого та хронічного болю. Вони широко використовуються при захворюваннях опорно-рухового апарату, а також для усунення болю після травм та оперативних втручань. На жаль, нестероїдні протизапальні засоби можуть давати ряд клас-специфічних побічних ефектів, передусім діючи на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) та серцево-судинну систему (ССС). Найбільш відомим ускладненням є НПЗП-гастропатія, яка виявляє себе розвитком виразок шлунка та/або дванадцятипалої кишки (ДПК), кровотечею, перфорацією та порушенням прохідності ШКТ. Профілактика НПЗП-гастропатії спирається на 2 основні методи: перехід на нові, безпечніші препарати або призначення спільно з НПЗП потужних противиразкових препаратів.

Застосування коксібів як метод профілактики шлунково-кишкових ускладнень. Основною перевагою «коксибів» (від англ. абревіатури COX) – інгібіторів активності циклооксигенази (ЦОГ) – є вибірковість впливу на різні форми ЦОГ: у терапевтичних дозах вони практично не впливають на фізіологічний фермент ЦОГ-1, пригнічуючи лише його індукований різновид . Це зменшує негативний вплив нестероїдних протизапальних засобів на захисний потенціал слизової оболонки ШКТ та зменшує ймовірність її пошкодження.

У Росії сімейство коксібів представлено двома препаратами – целекоксибом та еторикоксибом, які пройшли серйозну перевірку для доказу переваги в порівнянні з неселективними інгібіторами ЦОГ-2 (н-НПЗП).

Безпеку целекоксибу підтверджують 2 масштабні рандомізовані контрольовані дослідження (РКІ) - CLASS і SUCCESS-1 . У першому з них целекоксиб (800 мг на добу), а також препарати порівняння - диклофенак (150 мг на добу) та ібупрофен (2400 мг на добу), були призначені на 6 міс приблизно 8000 хворим на ревматоїдний артрит (РА) та остеоар-троз. (ОА). За показаннями могли призначатися низькі дози аспірину - НДА (325 мг на добу і менше), який отримували близько 20% учасників. Сумарно се-

серйозні шлунково-кишкові ускладнення виникли у 0,76% хворих, які отримували целекоксиб, та у 1,45% пацієнтів у групі активного контролю. Ця відмінність виявилася статистично недостовірною, проте вона була достовірною у осіб, які не отримували НДА: 0,44% проти 1,27% (р< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низький ризик шлунково-кишкових ускладнень при використанні целекоксибу підтверджує метааналіз 31 РКД (сумарно 39 605 хворих): небезпечні шлунково-кишкові ускладнення на фоні прийому цього препарату виникли більш ніж у 2 рази рідше, ніж у контролі (0,4% та 0,9 % відповідно).

Переваги целекоксибу показали 2 РКД (3 та 6 міс, n = 1059), у яких вивчали динаміку ендоскопічної картини верхніх відділів ШКТ на фоні прийому цього препарату (400 мг), напроксену (1000 мг) та диклофенаку (150 мг/добу). Через війну виразки шлунка/ДПК з'явилися в 4 і 25% (р = 0,001) і 4 і 15% (р = 0,001) відповідно .

Останнім часом при оцінці негативного впливу НПЗП на ШКТ все більшу увагу приділяють ризику розвитку патології тонкої кишки з підвищенням її проникності та хронічним запаленням, пов'язаним із проникненням у кишкову стінку бактерій або їх компонентів, що містяться в хімусі (НПЗП-ентеропатія). Це ускладнення може виявитися тяжкими кровотечами, перфорацією та стриктурами; проте найбільш характерна його ознака - субклінічна крововтрата, що призводить до розвитку хронічної залізодефіцитної анемії (ЖДА). Остання суттєво погіршує стан пацієнтів, зменшуючи кисневу ємність крові та стійкість до навантажень, що зрештою визначає підвищення ризику кардіоваскулярних катастроф.

Комплексний підхід до оцінки шлунково-кишкових ускладнень був використаний G. Singh та співавт.,

які провели метааналіз 52 РКД (n = 51 048), в яких целекоксиб порівнювали з плацебо та н-НПЗП. Сумарно частота шлунково-кишкових кровотеч, перфорації, виразки шлунка та ДПК, а також ЗДА склала на фоні прийому целекоксибу 1,8%. Цей показник був недостовірно вищим, ніж при прийомі плацебо (1,2%), але набагато нижче, ніж при використанні н-НПЗП (5,3%, p< 0,0001) .

Сумарна оцінка впливу НПЗП на ШКТ проведена в РКІ CONDOR. У ході цього дослідження 4481 хворий на РА або ОА з високим ризиком НПЗП-гастропатії, не інфікований Helicobacter pylori, протягом 6 місяців приймав целекоксиб (400 мг) або диклофенак (150 мг на добу) і омепразол (20 мг на добу). Число серйозних шлунково-кишкових ускладнень при використанні комбінації диклофенаку і омепразолу виявилося достовірно більше, ніж при використанні целекоксибу: виразки шлунка/ДПК виникли у 20 і 5 хворих, ЖДА - у 77 і 15, а відміна лікування через ускладнення знадобилася у 8% та 6% хворих відповідно (р< 0,001) .

Ще одним підтвердженням відносної безпеки целекоксибу для стану тонкої кишки стала робота J. Goldstein та співавт. , заснована на застосуванні методики відеокапсульної ендоскопії У ході цього випробування 356 добровольців протягом 2 тижнів отримували целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) у поєднанні з омепразолом (20 мг) або плацебо. Відмінностей впливу стан верхніх відділів ШКТ між групами був, але щодо поразки тонкої кишки ситуація виявилася інший. У групі целекоксибу кількість пацієнтів з ушкодженням слизової оболонки тонкої кишки була достовірно меншою, ніж у групі напроксену (16 і 55%, p< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новим підтвердженням переваг целекоксибу стало дослідження GI-REASONS, під час якого безпека цього препарату оцінювалася у 4035 хворих на ОА, які отримували його протягом 6 міс. Контроль склали 4032 хворих на ОА, яким були призначені раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Мал. 1. Частота серйозних шлунково-кишкових ускладнень, включаючи зниження рівня гемоглобіну більше 20 г/л, на тлі 6-місячного прийому целекоксибу та традиційних нестероїдних протизапальних засобів, залежно від інфікованості H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067).

особисті н-НПЗП. Особливостями цієї роботи стали облік інфікованості H. pylori (цей мікроорганізм виявлено приблизно у 33,6% учасників), дозвіл використовувати інгібітори протонної помпи (ІПП) та блокатори Н2-рецепторів (їх отримували 22,4% та 23,8% хворих) та виняток прийому НДА. Основним критерієм безпеки була частота шлунково-кишкових ускладнень, включаючи епізоди зниження рівня гемоглобіну на понад 2 г/дл, які можна було пов'язати з пошкодженням слизової оболонки ШКТ. Клінічно значущі шлунково-кишкові ускладнення при використанні целекоксибу виникали достовірно рідше (1,3% та 2,4% відповідно, p< 0,001) (рис. 1).

Дослідження GI-REASONS, як і CONDOR, чітко підтверджує більшу безпеку целекоксибу в порівнянні з традиційними НПЗП, у тому числі в ситуаціях, що моделюють реальну клінічну практику.

Еторікоксиб, як і целекоксиб, був створений для підвищення безпеки терапії НПЗП. Він став на сьогоднішній день кінцевою точкою розвитку концепції селективних інгібіторів ЦОГ-2: співвідношення інгібують концентрацій ЦОГ-1/ЦОГ-2 для етерик-сиба становить близько 100, тоді як для целекоксибу - лише близько 6 .

Перші дослідження однозначно підтверджували високий рівень безпеки церикоксибу. Так, метааналіз РКД, закінчених до 2003 р., у яких порівнювали церикоксиб та н-НПЗП (n = 5441), показав суттєво меншу частоту небезпечних шлунково-кишкових ускладнень при використанні нового препарату. Загальна частота кровотеч, перфорацій та клінічно виражених виразок на фоні прийому етори-коксибу (60-120 мг) склала 1,24%, при використанні препаратів порівняння (диклофенак, напроксен, ібупрофен) – 2,48% (p< 0,001) .

Серйозним доказом більшої безпеки еторикоксибу стало 2 масштабних 12-тижневих РКІ (n = 742 і n = 680), у яких оцінювали частоту розвитку ендоскопічних виразок верхніх відділів ШКТ у хворих на РА та ОА, які приймали еторикоксиб (120 мг), ібупрофен (2400 мг) , напроксен (1000 мг) або плацебо Зазначене ускладнення на фоні прийому еторикоксибу відзначено у 8,1 і 7,4% хворих, тобто більш ніж у 2 рази рідше, ніж при прийомі н-НПЗП (17 та 25,3%, p< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Чітка лінія доказів переваги цері-коксибу, однак, була порушена після публікації результатів MEDAL, найбільшого на сьогоднішній день РКІ НПЗП. Гласною метою цього дослідження було довести, що эторикоксиб трохи більше небезпечний для ССС, ніж традиційні НПЗП. Учасником MEDAL став 34701 пацієнт з ОА та РА, які протягом не менше 1,5 року отримували еторикоксиб (60 або 90 мг) або диклофенак (150 мг на добу). При цьому хворі за наявності показань могли використовувати ІПП та НДА. В іто-

Ге головний результат було досягнуто: число кардіовас-кулярних катастроф (включаючи летальний кінець) при використанні еторикоксибу і диклофенаку виявилося практично однаковим.

Водночас дані щодо частоти серйозних шлунково-кишкових ускладнень стали для організаторів MIDAL неприємним сюрпризом. Хоча їх сумарна частота при використанні церикоксибу була суттєво нижчою, ніж при застосуванні диклофенаку (1 та 1,4%, р< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Проте не можна сказати, що результати MEDAL повністю закреслюють дані попередніх робіт, але вони змушують думати, що нам відомі далеко не всі аспекти розвитку шлунково-кишкових ускладнень, пов'язаних з прийомом нестероїдних протизапальних засобів, і що при їх тривалому прийомі можуть почати діяти патогенетичні фактори. не значні за їх щодо короткочасному використанні.

Таким чином, є вагомі підстави говорити про значне зниження ризику серйозних шлунково-кишкових ускладнень та кращу переносимість коксібів (целекоксибу та еторикоксибу) порівняно з н-НПЗЗ. Докази переваги целекоксибу у своїй видаються чіткішими; препарат показав себе безпечніше щодо ускладнень у верхніх, а й у нижчележачих відділах ШКТ .

Низький ризик шлунково-кишкових ускладнень при використанні целекоксибу підтверджують дані по-пуляційних досліджень. Наприкінці 2012 р. було опубліковано метааналіз 28 епідеміологічних робіт (виконаних з 1980 по 2011 р.), у яких оцінювали розвиток шлунково-кишкових ускладнень при використанні різних нестероїдних протизапальних засобів. Целекоксиб демонстрував мінімальний відносний ризик (RR) шлунково-кишкових ускладнень – 1,45; небезпека була явно вищою при використанні ібупрофену (1,84), диклофенаку (3,34), мелоксикаму (3,47), німесуліду (3,83), кетопрофену (3,92), напроксену (4,1) та індометацину ( 4,14). Такий низький ризик шлунково-кишкових ускладнень, як у целекоксибу, автори цього дослідження визначили і для одного з представників традиційних НПЗП - ацеклофенаку (1,43).

Целекоксиб за всіх його переваг, проте, далекий від ідеалу. За наявності високого ризику (зокрема, у пацієнтів, які мали ускладнені виразки або приймають НДА), він може викликати серйозні шлунково-кишкові ускладнення. У цьому плані дуже

показові дані F. Chen та співавт. . Учасником цього дослідження став 441 пацієнт з ревматичними захворюваннями, у яких в анамнезі відзначалася серйозна кровотеча з виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, що виникли на фоні прийому нестероїдних протизапальних засобів. Після успішного загоєння виразок та ерадикації H. pylori усі хворі протягом 12 місяців отримували целекоксиб (400 мг на добу) або без додаткової профілактики, або в комбінації з езомепразолом (20 мг). За період спостереження рецидив кровотечі виник у 8,9% хворих, які приймали тільки целекоксиб, і в жодного з пацієнтів, які отримували целекоксиб з езомепразолом.

Головним же недоліком целекоксибу та етерик-сибу є належність до високоселективних інгібіторів ЦОГ-2 - того різновиду НПЗП, завдяки якому світова медична спільнота дізналася, що НПЗП можуть викликати кардіоваскулярні ускладнення.

Так, результати дослідження MEDAL, хоч і не показали збільшення числа кардіоваскулярних катастроф при використанні церикоксибу, проте виявили його безумовно негативний вплив на прогресування артеріальної гіпертензії. Крім того, популяційні дослідження та метааналіз РКІ свідчать про суттєвий кардіоваскулярний ризик, пов'язаний із застосуванням цього препарату.

Слід зазначити, що багато експертів вважають целекоксиб на відміну інших коксибів досить безпечним для ССС. Цей факт підтверджує серія популяційних досліджень, які були розглянуті у відомому систематичному огляді (що включає метааналіз) P. McGettigan та D. Henry. Автори оцінили дані 30 досліджень випадок-контроль, що включали 184 946 хворих з кардіоваскулярними ускладненнями, і 21 когортного дослідження (до яких сумарно входило більше 2,7 млн ​​пацієнтів), виконаних до 2011 р. Сумарний ризик кардіоваскулярних ускладнень (RR) при використанні целекоксибу становив 1,17 (1,08-1,27); це було дещо більше, ніж на тлі напроксену 1,09 (1,02-1,16) і такому при застосуванні ібупрофену - 1,18 (1,11-1,25). При використанні інших нестероїдних протизапальних засобів цей показник виявився гіршим - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикаму, 1,30 (1,19-1,41) для індометацину, 1,40 (1,27-1,55) ) для диклофенаку та 2,05 (1,45-2,88) для еторикоксибу .

Не можна, однак, ігнорувати ряд серйозних досліджень, які свідчать, що целекоксиб може підвищувати ризик кардіоваскулярних катастроф. Так, у 2011 р. S. Trelle та співавт. опублікували результати метааналізу 31 РКД (сумарно 116 429 хворих), в якому вивчали безпеку целекоксибу, етори-коксибу, лумірококсибу та рофекоксибу; Контролем служили різні н-НПЗП, а також плацебо. Критерієм оцінки був ризик розвитку інфаркту міокарда, інсульту та смерті внаслідок кардіоваску-лярних ускладнень. Відповідно до отриманих даних ризик розвитку інфаркту міокарда на фоні

прийому целекоксибу виявився вищим, ніж при прийомі эторикоксибу (OR 1,35 і 0,75), а також препаратів порівняння - диклофенаку (0,82) і напроксену (0,82), але нижче, ніж у ібупрофену (1,61) . Найголовніше, що при використанні целекоксибу був підвищений ризик смерті (2,07), особливо в порівнянні з на-проксеном (0,98). Щоправда, він був дещо нижчим, ніж при використанні ібупрофену (2,39) і значно нижчим, ніж при застосуванні диклофенаку (3,98) та еторикоксибу (4,07).

Дещо більш висока частота тромбоемболічних ускладнень на фоні прийому целекоксибу була показана в частині РКИ. Так, у згаданому вище дослідженні SUCCESS-1 у хворих, які отримували целекоксиб, відмічено 10 випадків інфаркту міокарда (0,55 на 100 пацієнтів/років), а у тих, хто отримував напроксен або диклофенак, - лише 1 (0,11 на 100 пацієнтів/років) ; Відмінність недостовірно (р = 0,11). У дослідженні GI-REASONS частота кардіоваскулярних ускладнень на фоні прийому целекоксибу та н-НПЗП не відрізнялася: 0,4 і 0,3%, проте тільки у отримували целекоксиб відзначені епізоди загибелі від кардіоваскулярних ускладнень (3 випадки) та загострення ішемічної хвороби серця, реваскуляризації (4 випадки).

Ще одним свідченням можливого негативного впливу целекоксибу на стан ССС стало масштабне популяційне дослідження G. Gislason та співавт. . Автори вивчали залежність між прийомом НПЗП та ризиком смерті хворих, які перенесли інфаркт міокарда. Досліджувану групу склали 58 432 пацієнти, які пройшли успішний курс лікування після першого інфаркту міокарда в період з 1995 по 2002 р. Надалі 9773 хворих перенесли інфаркт міокарда повторно, а 16 573 пацієнти померли. Як показав проведений аналіз, прийом будь-яких нестероїдних протизапальних засобів асоціювався з істотним ризиком смерті пацієнтів. При використанні целекоксибу небезпека виявилася найбільшою (крім рофекоксибу) - HR 2,57; для диклофенаку цей показник становив 2,40, а для ібупрофену - 1,50.

Таким чином, очевидно, що целекоксиб на сьогоднішній день - визнаний золотий стандарт гастроінтестинальної переносимості. Проте вважати використання целекоксибу вирішенням проблеми безпечного використання нестероїдних протизапальних засобів, звичайно, не доводиться.

Фіксована комбінація неселективних нестероїдних протизапальних препаратів та противиразкових засобів. Другий спосіб профілактики НПЗП-гастропатії - використання гастропро-текторів, покликаних захистити ШКТ від негативних наслідків прийому НПЗП. Першим став синтетичний аналог ПГЕ2 мізопростол, який усував несприятливі наслідки блокади ЦОГ-1, а отже, попереджав розвиток шлунково-кишкових ускладнень, пов'язаних з прийомом НПЗП. Головним доказом його ефективності стало 12-місячне РКІ MUCOSA, учасниками якого були 8843 пацієнти з РА, які отримували НПЗП у комбінації з мі-

зопростолом (по 200 мкг 4 рази на добу) або плацебо. Мізопростол значно знижував ризик шлунково-кишкових ускладнень: так, кровотечі та перфорації у групі активної терапії виникли у 0,76% хворих, у контрольній групі – у 1,5% (p< 0,05) .

Надалі на основі цього гастропротектора були створені «захищені» НПЗП, такі як артро-тек, що містить 50 мг диклофенаку натрію та 200 мкг мізопростолу.

На жаль, мізопростол має погану переносимість: він часто викликає диспепсію та діарею. Побічні ефекти та незручна схема застосування суттєво обмежили його використання в реальній практиці, особливо після появи селективних інгібіторів ЦОГ-2 та початку широкого використання ІПП.

ІПП швидко завоювали популярність як дієві та зручні гастропротектори. Серія масштабних РКІ чітко підтвердила їх ефективність при лікуванні та профілактиці НПЗП-гастропатії, проте проблема НПЗП-гастропатії не була повністю вирішена і одна з основних причин цього - недостатня прихильність хворих до терапії.

На жаль, істотна частина хворих, які мають серйозні фактори ризику шлунково-кишкових ускладнень і при цьому регулярно використовують НПЗП, не приймають призначені їм гастропротективні ліки. Це може бути пов'язано з певною незручністю для хворих («приймати дві таблетки замість однієї»), збільшенням вартості лікування, а також відсутністю мотивації в тому випадку, коли прийом НПЗП не супроводжується якими-небудь неприємними симптомами («навіщо приймати гастропро-тектор» якщо у мене не болить шлунок?»). Крім того, пацієнти похилого віку можуть просто забувати та пропускати прийом профілактичних засобів.

Цю проблему добре ілюструє робота американських вчених J. Goldstein та співавт. , які оцінили прихильність до гастропротективної терапії в когорті із 144 203 хворих на ревматичні захворювання, що приймали НПЗП. ІПП або Н2-блокатори були суворо рекомендовані 1,8% хворих у зв'язку з серйозним ризиком шлунково-кишкових ускладнень, проте, як виявилося, майже третина (32%) пацієнтів використовували гастропротектори нерегулярно або зовсім не використовували. І це призвело до найнеприємніших наслідків: ризик шлунково-кишкових кровотеч в осіб, які не дотримувалися гастропротективної терапії, був у 2,5 рази вищим, ніж у хворих, які акуратно виконували призначення лікаря.

Ключем до вирішення завдання підвищення прихильності хворих може стати використання комбінованих препаратів, що містять нестероїдні протизапальні засоби та противиразковий засіб. Відродження ідеї «захищеного НПЗП» сталося через 20 років після створення артро-теку, і головною причиною цього стало зниження інтересу до селективних ЦОГ-2 інгібіторів після «кризи коксібів».

Сьогодні основним фактором, що обмежує використання НПЗП, багато експертів вважають не патологію ШКТ, а небезпеку кардіоваскулярних катастроф. Адже ефективна методика попередження кардіоваскулярних ускладнень, пов'язаних із НПЗП, на жаль, досі не розроблена. єдиний ефективний метод профілактики тромбоемболічних ускладнень – призначення антитромботичних засобів, таких як НДА, що різко підвищує ймовірність шлунково-кишкових ускладнень.

Хоча негативний вплив на ССС належить до клас-специфічних побічних ефектів нестероїдних протизапальних засобів, серед останніх є препарати, для яких ризик розвитку цього ускладнення досить низький. Це традиційні (неселективні) НПЗП, і визнаним лідером серед них, за даними численних пуляційних та клінічних досліджень, є напроксен. За цим препаратом слідують ібупрофен та кетопрофен, застосування яких також асоціюється з досить низькою частотою кардіоваскулярних ускладнень.

Саме ці препарати найбільше доцільно використовувати для створення комбінованих засобів. Як гастропротектори найбільш прийнятні ІПП: вони ефективні, зручні у використанні та добре переносяться. Щоправда, ІПП можуть давати власні побічні ефекти, такі як певне підвищення частоти кишкових інфекцій, позалікарняної пневмонії, зміна метаболізму клопі-дагрелю та метотрексату. Крім того, в останні роки обговорюється питання про можливий негативний вплив багаторічного прийому ІПП на прогресування постменопаузального остеопорозу та підвищення ризику остеопоретичних переломів. Водночас їхня висока ефективність для попередження небезпечних шлунково-кишкових ускладнень цілком компенсує відносно невисокий ризик можливих побічних ефектів, що викликаються самими ІПП.

Ідея поєднаного застосування «кардіобезпечного» н-НПЗП та ІПП, який усуне негативні наслідки прийому першого препарату на ШКТ, була реалізована при створенні фіксованої комбінації напроксену та езомепразолу (ФКНЕ, Вімово™).

Для того щоб підтвердити зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень при використанні нового препарату, було виконано 2 масштабні 6-місячні РКІ (п = 854). У цих роботах проводилося порівняння ФКНЕ і звичайного кишково-розчинного напроксену. Згідно з отриманими результатами, частота виразок шлунка та ДПК, що виникли на фоні прийому ФКНЕ, становила у першому дослідженні 4,6%, а у другому – 8,1%. У хворих, які отримували тільки на-проксен, виразки виявлялися в кілька разів частіше (28,2 та 30% відповідно, р< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Сумарна переносимість нового препарату, яка більшою мірою визначається розвитком диспепсії, так само виявилася значно кращою. Кількість відмін через побічні шлунково-кишкові ефекти у хворих, які приймали ФКНЕ, склало 3,2 і 4,8%, у тих, хто отримував тільки напроксен, - 12% і 11,9% (р< 0,001) .

Другим етапом вивчення переваг ФКНЕ стало його порівняння з целекоксибом - препаратом, який, як зазначено вище, по праву вважається найбільш безпечним серед усіх нестероїдних протизапальних засобів щодо ризику розвитку побічних шлунково-кишкових ефектів.

Порівняння ФКНЕ та целекоксибу проводилося в рамках двох ідентичних за планом 12-тижневих РКІ (п = 619 та п = 610). Досліджувані групи становили пацієнти з ОА, яким було призначено ФКНЕ (по 1 таблетці 2 рази на добу), целекоксиб (200 мг на добу) або плацебо. Новий препарат не поступався ефективності препарату порівняння. Щодо переносимості, то вона була кращою (недостовірно) при використанні комбінованого препарату. Так, кількість відмін через шлунково-кишкові ускладнення на фоні прийому ФКНЕ, целекоксибу і плацебо склала в першому дослідженні 1,2, 1,6 і 2,4%, а в другому - 0,8, 3,7 і 2, 5%.

Одночасно з ФКНЕ побачив світ ще один комбінований препарат, що містить кетопрофен (у дозі 100, 150 та 200 мг) у поєднанні з омепразолом. Загалом цей проект можна оцінити як перспективний з урахуванням того, що кетопрофен є ефективним анальгетиком, а вдала лікарська форма із сповільненим вивільненням діючої речовини дозволяє приймати її 1 раз на добу, проте серйозних клінічних досліджень, які б показали безпеку нового препарату, досі ні, тому судити про його переваги поки що складно.

єдиною альтернативою ІПП як гастропротектор може бути блокатор Н2-рецепторів фамотидин. Доказом його ефективності стало 6-місячне РКД, у ході якого 285 хворих, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, отримували фамотидин (80 мг, 40 мг) або плацебо. До кінця періоду спостереження число виразок шлунка/ДПК становило 10, 17 та 33% відповідно. Ця відмінність, однак, виявилася достовірною лише для фамотидину в дозі 80 мг (^< 0,05) .

Очевидно, немає великих РКИ, у яких проводилося пряме порівняння фамотидина та ІПП для профілактики НПЗП-гастропатії. Проте зіставити їх ефективність можна за результатами дослідження ЕN та співавт. . Досліджувану групу склали 311 хворих на ішемічну хворобу серця, яким було призначено комбінацію НДА та клопіду-грелю; крім цього, у період розвитку гострого коронарного синдрому проводили курс еноксипарину чи тромболізис. Для профілактики шлунково-кишкових ускладнень на весь термін проведення антиагрегантної терапії (від 4 до 52 тижнів) хворим призначали фамотидин (40 мг на добу) або езомепразол (20 мг на добу). У результаті желу-

у поєднанні напроксен у поєднанні ібупрофен з езомепразолом з фамотидином

Мал. 2. Результати 6-місячних клінічних випробувань фіксованих комбінацій НПЗП та гастропротекторів: напроксен 500 мг у поєднанні з езомепразолом 20 мг 2 рази на добу (п = 854) та ібупрофену 800 мг у поєднанні з фамотидином 26,6 мг = 1382).

дочно-кишкова кровотеча розвинулася у 9 хворих, які отримували фамотидину (6,1%) і лише у 1 (0,6%) пацієнта, який приймав езомепразол ^< 0,001) .

Таким чином, фамотидин чітко поступається ІПП щодо профілактичного ефекту щодо ускладнень, пов'язаних з прийомом НДА. Щодо НПЗП-гастропатії ситуація не зовсім зрозуміла, проте навряд чи в цьому випадку фамотидин матиме будь-які переваги. Разом з тим ряд експертів вважають важливим достоїнством фамотидину відсутність ускладнень, властивих ІПП, а головне негативного впливу на метаболізм клопідагрелю, найважливішого компонента комплексної антиагрегантної терапії.

Нещодавно на фармакологічному ринку США з'явився оригінальний препарат Duexis®, що містить 800 мг ібупрофену та 26,6 мг фамотидину. Препарат слід приймати 3 рази на добу, тобто передбачається застосування максимальної добової дози ібупрофену – 2400 мг, у поєднанні з дуже високою дозою фамотидину – 80 мг на добу.

Нещодавно опубліковані дані 6-місячних РКІ REDUCE-1 та 2 (всього 1382 хворих), що підтверджують переваги цього препарату. Слід зазначити, що порівняно з випробуваннями ФКНЕ у пацієнтів у цих дослідженнях ризик шлунково-кишкових ускладнень спочатку був дещо нижчим: середній вік – 55 років, виразковий анамнез – 6,2%, прийом НДА – 15%. Згідно з отриманими даними, кількість виразок шлунка на тлі комбінованого препарату склала 12,5%, у контролі – 20,7%, виразок ДПК – 1,1% та 5,1%.

Хоча різниця в частоті виразок очевидна, проте при використанні комбінації ібупрофену і фамотидину вони виникали частіше, ніж при використанні ФКНЕ (рис. 2). Хоча таке порівняння не зовсім правочинне, проте воно явно напрошується, оскільки ці роботи мали подібну побудову, кількість та характеристику хворих.

Важливим недоліком дуексісу може стати включення до його складу ібупрофену. Є вагомі дані,

які свідчать про те, що він зменшує антитромботичний ефект НДА, використання якого показано багатьом пацієнтам з високим кардіоваскулярним ризиком. Негативна взаємодія з НДА може суттєво обмежити можливості застосування комбінації ібупрофену та фамотидину у пацієнтів похилого віку, адже більшість із них мають захворювання ССС та потребують антитром-ботичної терапії.

Взагалі хоча концепція комбінованих препаратів дуже цікава, має певні мінуси. Так, ці препарати є незручними для застосування короткими курсами або в режимі на вимогу. Наприклад, кишково-розчинний напроксен у складі ФКНЕ починає діяти лише через 3 години після прийому, а значить, цей препарат підходить для контролю хронічного болю, але не для його екстреного купірування.

Інша проблема пов'язана з тим, що ІПП та фамоті-дин забезпечують захист лише верхніх відділів ШКТ, ніяк не впливаючи на розвиток НПЗП-ентеропатії. А ця патологія, як було показано вище, може мати дуже серйозне клінічне значення.

Поширеність цієї патології демонструють результати роботи M. Doherty та співавт. . Автори оцінили ефективність ібупрофену та парацетамолу (в монотерапії або в комбінації) у 892 хворих на ОА. Учасники дослідження склали 4 групи: у 1-й був призначений парацетамол (1 г), у 2-й – ібупрофен (400 мг), у 3-й – парацетамол (0,5 г) та ібупрофен (200 мг), у 4 -й - парацетамол (1 г) та ібупрофен (400 мг); усі ліки хворі приймали 3 рази на добу. На тлі такого лікування через 3 місяці зниження рівня гемоглобіну на 1 г/л відмічено у 20,3, 19,6, 28,1 та 38,4% хворих.

Видно, що навіть при використанні ібупрофену в дозі лише 1200 мг на добу у кожного п'ятого хворого відзначався розвиток субклінічної кишкової крововтрати. А використання дуексісу передбачає тривалий прийом 2400 мг ібупрофену!

Такі ж проблеми, ймовірно, можуть виникати і на тлі прийому напроксену: адже як показало вище цитоване дослідження J. Goldstein і співавт. у більшості добровольців, які отримували напроксен з оме-празол протягом 2 тижнів, відзначалася поява ерозивних змін слизової оболонки тонкої кишки.

У той самий час лише реальний клінічний досвід дозволяє оцінити значення тій чи іншій медичної проблеми. У цьому плані цікаво помітити, що J. Goldstein та співавт. , що вивчали вплив нестероїдних протизапальних засобів на стан тонкої кишки, і входили до числа організаторів 6-місячних РКД (n = 854), у яких порівнювали безпеку ФКНЕ та звичайного напроксену. При цьому жодних згадок про розвиток анемії учасники цих досліджень не мають. Аналогічно не було серйозних проблем з патологією тонкої кишки у пацієнтів, які отримували ФКНЕ при його порівнянні з целекоксибом. Так, сумарно у двох РКД (n = 1229) на тлі 3-місячного прийому комбінації напроксену та езомепразолу зниження рівня гемоглобіну більш ніж

Переваги та недоліки коксібів та фіксованої комбінації н-НПЗП та гастропротектора як засіб для профілактики НПЗП-гастропатії

Показник

Коксиби (целекоксиб, еторикоксиб)

н-НПЗП + гастропротектор (Вімово™, Duexis®, Axorid®)*

Переваги

Недоліки

Цільова група пацієнтів

Швидка дія

Зниження ризику розвитку патології дисталь-них відділів ШКТ, у тому числі хронічної крововтрати, пов'язаної з НПЗП-ентеропатією (доведено для целекоксибу)

Більш високий ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень порівняно з н-НПЗЗ (принаймні з напроксеном та ібупрофеном) Комбінація з НДА підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень

Відносно молоді пацієнти з гострим та хронічним болем, що мають фактори ризику розвитку шлунково-кишкових ускладнень, без супутньої патології ССС

Низька частота ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ

Низька частота розвитку виразок шлунка при комбінації з аспірином

Найкраща переносимість у порівнянні з традиційними НПЗП

Входять до складу комбінованих препаратів н-НПЗП вважаються найменш небезпечними в плані розвитку кардіоваскулярних катастроф (особливо напроксен)

Не підходять для усунення гострого болю (Вимово™)

Не знижують ризик розвитку патології дисталь-них відділів ШКТ

Можливість розвитку побічних ефектів, пов'язаних із гастропротективним препаратом** Можуть знижувати антитромботичний ефект аспірину (ібупрофен)

Пацієнти старшого віку з хронічним болем, пов'язаним із ревматичними захворюваннями, з помірним ризиком розвитку шлунково-кишкових та кардіоваскулрних ускладнень

Примітка. * - препарати Duexis® та Axorid® не зареєстровані в Росії; ** - ІПП можуть підвищувати ризик розвитку кишкових інфекцій, пневмонії, зменшувати ефективність клопідогрелю, а при тривалому (багаторічному) прийомі підвищувати ризик прогресування постменопаузального остеопорозу.

на 20 г/л відмічено лише у 3 пацієнтів (серед приймали целекоксиб - в одного). У REDUCE-1 та 2 відзначено лише 2 епізоди зниження рівня гемоглобіну більш ніж на 20 г/л – обидва у пацієнтів, які отримували комбінований препарат.

На закінчення слід зазначити, що профілактика серйозних шлунково-кишкових ускладнень у пацієнтів, які потребують прийому нестероїдних протизапальних засобів, - непросте завдання, що потребує індивідуального підходу та ретельної оцінки найважливіших факторів ризику. В даний час в арсеналі російського лікаря

Каратеєв Андрій Євгенович - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛІТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеєв А.Є., Яхно Н.М., Лазебник Л.Б. та ін. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів. Клінічні поради. М: ІМА-ПРЕС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G. Goldstein J. et al. Гастроінтенсивна toxicity з celecoxib проти нестероїдних анти-інflammatory методів для остеоартритів і rheumatoid arthritis: CLASS study: randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J. Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen і diclofenac в osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinic trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information of company clinic reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. Anti-inflammatory і вищих gastrointestinal ефектів Celecoxib в rheumatoid arthritis: randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. та ін. Celecoxib versus diclofenac в long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

є 2 дієві інструменти для підвищення безпеки терапії НПЗП: селективні інгібітори ЦОГ-2 (коксиби) та фіксована комбінація на-проксену та езомепразолу. Ці препарати мають певні переваги та недоліки (див. таблицю), аналіз яких дозволяє виділяти цільові групи пацієнтів, у яких їх застосування буде найбільш доцільним. Їх не слід розглядати як конкурентів - скоріше, коксиби та препарат Вімово будуть доповнювати один одного, розширюючи можливості лікування хронічного болю.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events у пацієнтів з blood loss: досліджувані аналізи з 51 клінічних досліджень від Celecoxib клінічних тріалів. Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. та ін. Безпека без обмежень: верхній і нижній gastrointestinal варіації Celecoxib в попередньому аналізі 52 виразно, randomized, double-blinded, parallel-група клінічних trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. та ін. Celecoxib versus omeprazole і diclofenac в пацієнтів з osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. та ін. Video capsule endoscopy до prospectively assess малого буфеля injury з celecoxib, naproxen plus omeprazole, і placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. та ін. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. та ін. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, і diclofenac на COX-2 versus COX-1 в медичних дослідах. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D. Watson D. Yu C. et al. Incidence of upper gastrointestinal adverse events у клінічних тріалах etoricoxib vs . non-selec-

гастроентерологічних проблем при ревматичних захворюваннях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R. Harper S. Watson D. et al. В gastrointestinal safety COX-2 selective inhibitor etoricoxib оцінюється як endoscopy і analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C. Curtis S. FitzGerald G. et al. Кардиоvascular outcomes з еторікоxib і diclofenac в пацієнтів з osteoarthritis і rheumatoid arthritis в Multinational Etoricoxib і Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. та ін. Дослідження зверхньої стійкості до gastrointestinal etoricoxib і diclofenac в пацієнтів з osteoarthritis і rheumatoid arthritis в Multinational Etoricoxib і Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L. Curtis S. Langman M. et al. Низький gastrointestinal events в двосторонній blind trial cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib і традиційний нестероїдний anti-inflammatory drug diclofenac . Гастроентерологія. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J. Riera-Guardia N. Calingaert B. et al. Індивідуальні NSAIDs і загальні gastrointestinal complications: systematic review і meta-analysis observational studies (SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. та ін. Комбінація cyclo-oxygenase-2 inhibitor і proton-pump inhibitor для prevention recurrent ulcer bleeding в пацієнтів на дуже високому ризику: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with no-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. та ін. Cardiovascular safety non-steroidal anti-inflammatory drogи: мережа meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. та ін. Risk of death or rein-farction asocied with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. та ін. Misoprostol зменшує серйозні gastrointestinal complications в пацієнтів з rheumatoid arthritis отримувати нестероїдних анти-інфламаторних захворювань. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. та ін. Толеративність profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in pacients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. Фармакодинаміка з esomeprazole і її роль в хімічних хімічних речовин пов'язана diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Зображення і пристосування до нестероїдних анти-інфламаторних методів і стійких до протидії організму в атмосфері ризику інфекційних пацієнтів . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. та ін. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. та ін. Застосовується використання нестероїдних анти-інфламаторних захворювань в rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of risk of enteric infection in pacients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Чи є proton pump inhibitors поєднані з розвитком комунікацій-придбаної pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel і proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. та ін. Accumulating evidence for drug-drug interaction між methotrexate і proton pump inhibitors . Накологіст. 2012; 17(4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. та ін. Proton pump inhibitors and risk of fracture: systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Застосування аспектів і надійного використання напроксена + esomeprazole комбінації в дослідженні rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. та ін. Clinical trial: incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers у пацієнтів treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3): 401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. та ін. Змішана-двоє комбінація ентеро-коатених напроксену і immediate-release esomeprazole має comparable efficacy до celecoxib для кнеї osteoarthritis: два randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Нестероїдні анти-інфламаторні drogи та gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. та ін. Famotidine для запобігання gastric і duodenal ulcers пов'язаний з нестероїдними antiinflammatory drogи. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. та ін. Esomeprazole compared with fa-motidine в боротьбі з нижчим gastrointestinal bleeding в пацієнтів з агресивним коронним syndrome або myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ібупрофен 800 мг, famotidine 26.6 мг): нове рішення для захисту від пацієнтів з хронічною язиком і inflammation, які потребують лікування з нестероїдною анти-інфламаторією. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. та ін. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone для Reduction of Gastric і Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. За допомогою аспірину і ібупрофену поєднується з аспірином одним і ризиком myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D. Wang H. et al. Налагоджена аспірина використовує зменшення ризику м'якого кардіального враження в користувачах cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. та ін. Параметризований контрольований тріал з ibuprofen, paracetamol або комбінація Tablet ibuprofen/paracetamol в комуністично-допоміжних людей з княжою пані Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

Циклооксигенази (ЦОГ, ЦОГ-1, ЦОГ-2) є ферментами, які відповідають за утворення простаноїдів, у тому числі простагландинів, простациклінів і тромбоксану. Простагландини є медіаторами запальних та анафілактичних реакцій, а тромбоксани – медіаторами звуження кровоносних судин. Циклооксигенази (ЦОГ) каталізують перетворення вільних жирних кислот простаноїдів на два етапи.

Дві ізоформи циклооксигенази ЦОГ-1 та ЦОГ-2

ЦОГ-1виробляється в нормальних умовах та відповідає за агрегацію тромбоцитів, тонус судин, працездатність нирок, захист шлунково-кишкового тракту.

ЦОГ-2у звичайних умовах у нормальних тканинах організму відсутня та утворюється під впливом деяких цитокінів, які запускають запальну реакцію. Саме ЦОГ-2 бере участь у формуванні запалення та болю, наприклад, при або при переродженні клітин у метастатичні.

Зазвичай ЦОГ-2 є одним із мішеней при лікарському придушенні запалення.

СХЕМА РОБОТИ ЦОГ-1 І ЦОГ-2

ЦОГ-2: що таке?

ЦОГ-2 є ферментом, який використовується нашим тілом для того, щоб зробити один із запальних білків під назвою простагландин. Блокування або придушення виробітку ЦОГ-2 зупиняє виробництво простагландину, тим самим зменшує запалення.

Шлях виробництва ЦОГ-2 також бере участь у регуляції росту клітин, запуску запрограмованої смерті клітини та цитокінової експресії.(1)

ІНГІБІТОРИ ЦОГ-2 В якості протиракових препаратів

Інгібування ЦОГ-2

Гальмування вироблення ЦОГ-2 є механізмом, за допомогою якого традиційні лікарські нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), такі як ібупрофен або аспірин, зменшують відчуття набряку і болю.

Зазвичай НПЗЗ інгібують як ЦОГ-2, так і ЦОГ-1, фермент, який допомагає захистити слизову оболонку шлунка. Тому тривале застосування НПЗЗ викликає зниження імунітету і підвищує ризик розвитку виразок у шлунку.(2,3)

Нещодавно були створені лікарські препарати, які здатні цільовим чином пригнічувати ЦОГ-2, проте тривалий прийом таких ліків поки вважається невизначеним у плані побічних ефектів.(4)

Крім того, препарати інгібуючі ЦОГ-2 стимулюють стрес у серцево-судинній системі та збільшують ризик серцевого нападу, розвитку серцевої або ниркової недостатності.(5)

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) як інгібітори ЦОГ-2 знижують здатність крові до згортання, що становить загрозу для людей з порушенням згортання крові. Підвищена схильність до кровотеч, викликаних застосуванням НПЗЗ, також може погіршити виразки шлунка.(6 7)

До НПЗЗ можна віднести такі препарати, як ібупрофен, аспірин диклофенак

До селективних інгібіторів ЦОГ-2 відносяться целекоксиб, рефококсиб,зилеутон

Природні інгібітори ЦОГ-2

ЦОГ-2 з'являється тільки внаслідок вироблення організмом внаслідок запальної реакції.(8) Замість того, щоб пригнічувати запальну реакцію, видалення (зменшення) базового запалення – першоджерела може зменшити вироблення ЦОГ-2 у більшості випадків.

Вчені припустили, що деякі природні інгібітори ЦОГ-2, що є альтернативою лікарським препаратам, являють собою кращий вибір порівняно з препаратами НПЗЗ.(9,10)

СХЕМА ВПЛИВУ ІНГІБІТОРІВ цог-2 НА ПОПЕРЕДЖЕННЯ ТРОМБОЗУ

ЦОГ-2 та різні захворювання

Запалення

Через те, що ЦОГ-2 активує запальні шляхи, вона пов'язана з розвитком різних запалень в організмі.

Пригнічення вироблення ЦОГ-2 вважається потенційною терапевтичною метою для лікування запалення мозку під час інсульту.(11)

Рак

Експресія ЦОГ-2 пов'язана із підвищенням ризику розвитку раку шлунка.(12) Тривала і підвищена експресія ЦОГ-2 пов'язані з розвитком , формою агресивного раку кожи.(13) Оскільки ЦОГ-2 грає значної ролі у регулюванні клітинної смерті, цим можна пояснити зв'язок цього ферменту з раком в целом.(14) )

СХЕМА ВПЛИВУ АРАХІДОНОВОЇ КИСЛОТИ НА РОЗВИТОК МНОЖИВА ЗАХВОРЮВАНЬ

Що підвищує ЦОГ-2

До факторів, що підвищують вироблення ЦОГ-2, можна віднести такі речовини:

• Арахідонова кислота. Ця кислота є прекурсором для ЦОГ-2, тому продукти харчування або біологічні добавки з арахідоновою кислотою збільшують активність ЦОГ-2.(15)
• Продукти харчування з високим вмістом Омега-6 ненасиченої жирної кислотиможе сприяти виробленню більшої кількості арахідонової кислоти. Такі продукти здатні знизити ефективність інгібіторів ЦОГ-2, як лікарських, і природных.(16)

ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ ОМЕГА-6 І ОМЕГА-3 ПОЛІНЕНАСИЩЕНИХ ЖИРНИХ КИСЛОТ І РОЗВИТОК Запальних та протизапальних процесів

Чинники, які знижують ЦОГ-2

Вчені припускають, що кілька природних альтернативних інгібіторів ЦОГ-2 мають більше переваг у виборі для тривалого прийому порівняно з препаратами НПЗЗ.(17)

Гормони

Гормон прогестеронздатний пригнічувати фактор NF-kB, що відповідає за активацію гена ЦОГ-2 Таким чином, гормон прогестерон здатний зменшити скоротливість матки. (18)

СХЕМА ІНГІБУВАННЯ ЦОГ-1 І ЦОГ-2 ДЕЯКИМИ ФЛАВОНОЇДАМИ З РОСЛИН

Продукти харчування

До продуктів харчування, які можуть знижувати вироблення ЦОГ-2, наука відносить:

1. . Продукти харчування з високим вмістом поліфенолів є добрими протизапальними джерелами. Поліфеноли здатні пригнічувати виробництво ЦОГ-2.(19)
2. Виноградів. Поліфеноли винограду також здатні пригнічувати зростання вироблення ЦОГ-2 (тестування проводилося мишах).(20)
3. Мангостин (гамма-мангостин) з Гарцинії (21)
4. Усі ягоди багаті антоціанами (особливо малина) (22)
5. Авокадо (речовина Persenone A) (23)
6. Банан (24)
7. Цитрусові (25)
8. Продукти харчування з високим вмістом (26)
9. Гриби. Вважаються хорошими інгібіторами ЦОГ-2 із загальними протизапальними властивостями (27)
10. (Куркумін) здатний зупинити виробництво ЦОГ-2, запобігаючи транскрипції (28)
11. Імбир вважається одним із найсильніших подавлювачів ЦОГ-2 (29)
12. Мускатний горіх. Речовина myristinis з мускатного горіха селективно інгібує ЦОГ-2 (30)
13. Алое вера. Речовина aloesin з алое віра інгібує ЦОГ-2 (31)

Речовини або біологічні добавки

Цей перелік містить речовини, які у складі продуктів харчування або у вигляді біологічних добавок здатні знижувати вироблення ЦОГ-2:

1. Риб'ячий жир (32)
2. Птеростильбен (33)
3. Кавова кислота (34)
4. Бутірат (35)
5. Ресвератрол (36,37,38)
6. Пірролохінолінхінон (вітамін В14) (39)
7. Ретиноєва кислота (40)
8. Кверцетін (41)
9. Екстракт гранату, гранат (42, 53)
10. Пікногенол (43)
11. Розмаринова кислота. Вважається сильним інгібітором ЦОГ-2 (44)
12. Глюкозамін (45,46)
13. Китайський шоломник (47, 48)
14. Спіруліна (49)
15. Астаксантін (50)
16. Хризін (52)
17. Кориця (54)
18. Босвеллія (55)
19. Верба біла (близька до дії аспірину) (56)
20. Чорний кмин (57)
21. Ройбуш (58)
22. Кропива (59)
23. Гірка диня (60)
24. Cardomonin з Альпінія katsumadai (61)
25. Екстракт з оливкового листя (62)
26. Тулсі (63)
27. Фенхель (64)
28. Липоєва кислота (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Астрагал (67)
31. Реманія клейка (68)
32. Берберін (69)
33. Розторопша (71)
34. Рейші (72)
35. Льон (73)
36. Цинк (74)
37. Мед (75)
38. Соя (76)
39. Теанін із чаю (77)
40. Часник (78)
41. Лікопен (79)
42. Епімедіум (80)
43. Емодін (81)
44. Чорниця (82)
45. Урсулова кислота (83)
46. Натрію бензоат (84)
47. Паприка (85)
48. Перила (86)
49. Клопогон (87)
50. Ехінацея пурпурна (88)
51. Екстракт полину (89)
52. Лоза бога грому (90)
53. Андрографіс (91)
54. Женьшень (92)
55. EGCG (з чаю, особливого зеленого) (93)
56. Ромашка (94)
57. Селен (95)

Джерела інформації

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Інформація на цьому сайті не була оцінена якоюсь медичною організацією. Ми не прагнемо діагностувати та лікувати будь-які хвороби. Інформація на сайті надається лише з освітньою метою. Ви повинні проконсультуватися з лікарем, перш ніж діяти виходячи з отриманої інформації з цього сайту, особливо, якщо ви вагітні, мати, що годує, приймаєте ліки, або маєте будь-яке захворювання.