Н2 гістамінові рецептори препарати. Блокатори Н2 - гістамінових рецепторів
Блокатори Н2-рецепторів гістаміну досі є одними з найпоширеніших лікарських препаратів, що використовуються при лікуванні виразкової хвороби. Це пов'язано насамперед з їх вираженими антисекреторними властивостями, але крім того, Н2-блокатори пригнічують базальну і стимульовану вироблення пепсину, збільшують продукцію шлункового слизу, підвищують синтез простагландинів у слизовій оболонці, збільшують секрецію бікарбонатів, покращують мікроциркуляцію в слизовій оболонці, та дванадцятипалої кишки. Виявлено також позитивний вплив Н2–блокаторів на нормалізацію ультраструктурних показників шлункового епітелію.
Перші препарати цього класу були синтезовані в 1972 р., проте вони мали велику кількість побічних ефектів, зокрема токсичний вплив на кістковий мозок. В той же час циметидин перший препарат, що увійшов у широку клінічну практику, також має серйозні побічні дії. Так, введення цього препарату стимулює секрецію пролактину, що може спричинити появу гінекомастії; спостерігається зниження рівня інсуліну в плазмі, що викликає появу зниженої толерантності до глюкози на фоні прийому циметидину. Циметидин блокує також периферичні рецептори чоловічих статевих гормонів, він може викликати підвищення тестостерону в крові, надавати гепатотоксичну дію (зниження кровотоку в печінці, підвищення рівня трансаміназ), блокування системи цитохрому Р450, підвищення рівня креатиніну в крові, ураження центральної нервової системи кардіотоксичні ефекти, імуносупресивна дія.
Зміна внутрішньошлункового рН у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки після одноразового прийому 200 мг циметидину всередину досліджував В. Матов. Початок відповіді рН спостерігався в середньому через 45 хвилин після прийому ціметидину таблетки, ефект досягав максимуму через 135 хвилин і тривав протягом 3,5 годин. Під час дії препарату в тілі шлунка рН підтримувався на рівні вище 3,0 од. Ефективність циметидину значною мірою залежить від вихідного рівня кислотності: активність препарату була значно більшою у хворих з нормацидністю (8 осіб) та компенсованою гіперацидністю (11 осіб) порівняно з пацієнтами, у яких спостерігалась декомпенсована гіперацидність (11 осіб).
При декомпенсованій гіперацидності внутрішньошлунковий рН перевищував 3,0 од в тілі шлунка лише протягом 0,5 год, а 5,0 од в антральному відділі протягом 1 год. У інших пацієнтів вдавалося підтримувати рН у шлунку на цих рівнях протягом 3,5 годин. В іншому дослідженні прийом 1 таблетки (200 мг) циметидину викликав підвищення внутрішньошлункового рН у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки вже через 30 хвилин з досягненням максимального значення 8,26 0,77 од через 90 хвилин. Рівень рН зберігався на лужних значеннях протягом 2,5 години.
На фоні прийому циметидину в дозі 8001000 мг на добу рубцювання виразок дванадцятипалої кишки через 4 тижні спостерігалося у 78% хворих. Застосування циметидину у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки викликає рубцювання виразок через 3 тижні у 58,8% пацієнтів, середні терміни рубцювання становлять при цьому 27,33,4 дня.
Нізатидин при одноразовому прийомі в дозі 300 мг на ніч викликав достовірне підвищення середнього рН тіла шлунка у хворих на дуоденальні виразки як за нічний період, так і за повну добу порівняно із записом до лікування.
На вираженість ефекту Н2блокаторів впливають час їх прийому та залежність від прийому їжі. При відносно ранньому прийомі нізатидину та ранній вечері (18.00) досягався достовірно більш високий рівень рН за 21 годину (2,50 од) порівняно з раннім прийомом препарату та пізньою вечерею (21.00).
Прийом ранітидина по 150 мг 2 рази на добу сприяє відновленню спонтанного нічного залужування шлунка у хворих на виразкову хворобу. Прийом Н2блокаторів у дозах, що перевищують середні (напр., по 300 мг ранитидина 2 рази на добу), дозволяє досягти антисекреторного ефекту, який можна порівняти з таким омепразолу, що підтверджує положення про взаємозв'язок між вираженістю антисекреторного та противиразкового ефектів. Було показано, що у хворих Н2блокатори, що палять, менш ефективно пригнічують секрецію соляної кислоти.
Середні терміни зникнення болю у животі при прийомі 300 мг ранитидина на добу становлять 2,6 0,5 дня. Прийом 300 мг ранитидину на добу, за даними різних авторів, забезпечує рубцювання виразок дванадцятипалої кишки у 4660% хворих через 2 тижні лікування та у 7489% через 4 тижні.
Фамотидин (Квамател) відноситься до 3-го покоління блокаторів Н2рецепторів гістаміну. Цей препарат може використовуватися у хворих з нирковою недостатністю (у нижчих дозах відповідно до ступеня зниження кліренсу креатиніну).
Відомо, що фамотидин перевершує за своєю активністю ранітидин, роксатидин та циметидин. Доза фамотидину дорівнює 5 мг, еквівалентна 300 мг циметидину. Ефект циметидину, ранітидину і фамотидину настає приблизно в однакові терміни після прийому, проте тривалість дії фамотидину значно більша в 2 рази в порівнянні з циметидином. Після внутрішньовенного ведення 20 мг фамотидину період напівжиття препарату становить 3,8 год. Широке застосування, яке знаходить фамотидин у сучасній клінічній практиці, пов'язане з тим, що цей препарат має невелику кількість побічних ефектів. Фамотидин надає гепатотоксичну дію, не блокує систему цитохрому Р450, не підвищує рівень креатиніну в плазмі, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не викликає нервово-психічних порушень. При щоденному прийомі 40 мг фамотидину протягом 4х тижнів не відбувається зміни рівнів пролактину, тестостерону, фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів. Після перорального прийому 40 мг фамотидину або внутрішньовенного введення 20 мг препарату не відбувається змін рівня артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та картини ЕКГ. Прийом фамотидину в дозі 40 мг двічі на добу не порушує процес евакуації зі шлунка та не впливає на функцію підшлункової залози. Як свідчить HG. Dammann , на підставі даних про застосування фамотидину в дозі 40 мг на добу у 10814 хворих у Німеччині, здуття живота виникає лише в 1,17 % випадків, запори в 0,20 %, проноси в 0,31 %, шкірні реакції в 1, 12%.
У здорових добровольців одноразовий прийом фамотидину в дозі від 5 до 20 мг викликав зниження базального кислотоутворення відповідно на 94 і 97% (J.L. Smith та співавт. та R.W. McCallum та співавт.). Продукція соляної кислоти після стимуляції пентагастрином знижувалась відповідно на 4190%. Фамотидин у разовій дозі 10 і 20 мг мав достовірно більш виражену інгібуючу дію на вироблення соляної кислоти в шлунку порівняно з циметидином у дозі 300 мг (р<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .
Дослідження, які виконувались із застосуванням внутрішньовенних ін'єкцій фамотидину, також показали високу ефективність цього препарату. Проте у дослідженні L.S. Welage (1988) спостерігалася достовірно більш висока ефективність фамотидину в дозі 20 мг двічі на день порівняно з циметидином у дозі 300 мг 4 рази на день при внутрішньовенному введенні у 42 хворих відділення інтенсивної терапії (p<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.
При внутрішньовенному введенні 20 мг фамотидину здоровим випробуваним початок дії препарату спостерігався в середньому через 36,3 11,9 хв, якщо ін'єкція проводилася о 14.00, і через 53,6 22,3 хв при введенні о 20.00. Тривалість дії препарату становила 6,0ｱ1,1 год та 11,4ｱ1,6 год відповідно. Дані, отримані в ході дослідження за допомогою подвійного сліпого методу при внутрішньовенному краплинному введенні фамотидину в дозі 3,2 або 4 мг/год, показують високу ефективність даного препарату як у періоди між їдою, так і на висоті травлення .
Фамотидин має клінічну ефективність. Так, у хворих на виразкову хворобу при прийомі препарату в дозі 40 мг/добу болі в животі зникають в середньому через 2,4 0,8 дня. При використанні Квамателу у групи хворих на виразкову хворобу (11 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, 3 хворих на виразкову хворобу шлунка) у дозі 40 мг одноразово на ніч зменшення болю в животі спостерігалося в середньому через 3,9 дні, зникнення через 6,8 дні. У двох пацієнтів болі повністю не купіювали протягом 14 днів терапії. У терміни до 2х тижнів виразки зарубцювали у 13 хворих (93%). Застосування фамотидину в дозі 40 мг на добу в якості монотерапії у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки викликає зникнення болю в животі в середньому через 7,84,6 днів, пальпаторної хворобливості через 9,65,3 дні, рубцювання виразок через 20 ,5ｱ2,2 дні (терміни достовірно коротші порівняно з контрольною групою, яка отримувала терапію холінолітиками, антацидами, репарантами). Прийом фамотидину в дозі 40 мг на добу дозволяє досягти рубцювання виразок дванадцятипалої кишки протягом 4 тижнів.
у 7995% хворих, протягом 6 тижнів. у 95-97%. За іншими даними фамотидин у дозі 40 мг на добу викликав рубцювання виразок дванадцятипалої кишки у 86,3% хворих через 4 тижні прийому. За даними А.А. Шептуліна, прийом Н2-блокаторів у середніх дозах (ранітидин 300 мг/добу або фамотидин 40 мг/добу) викликає рубцювання виразок дванадцятипалої кишки за 4 тижні у 7593% хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, при цьому відмінностей у терапевтичній ефективності.
Підтримуюча терапія з використанням одноразового прийому Н2блокаторів на ніч з успіхом може використовуватися для профілактики рецидивів виразкової хвороби або для усунення симптомів гіперацидності . Протягом 1 року симптоми загострення розвиваються у 20% хворих, порівняно з 6070% хворих, які не отримували лікування. Підтримуючий прийом Н2-блокаторів достовірно знижує частоту розвитку ускладнень виразкової хвороби, зокрема, достовірно знижує ризик розвитку повторних кровотеч. У той же час слід враховувати, що при відміні прийому виразка рецидивує з тією ж частотою, як і у хворих, які не отримували лікування (рис. 1). У зв'язку з цим нині хворим проводять ерадикацію інфекції. H.pylori(В тому числі і з використанням Н2блокаторів), яка дає стійкий протирецидивний ефект. Цікаво, що за даними деяких дослідників застосування фамотидину в схемах ерадикаційної терапії так само ефективно, як використання омепразолу.
Мал. 1. Рецидивування виразкової хвороби 12-палої кишки при різній тактиці ведення (J.H. Walsh, R.Fass, 1997)
Ефективність Н2-блокаторів неоднакова у різних груп пацієнтів, зокрема серйозним фактором, що знижує ефективність цих препаратів, є куріння. Прийом нізатидину по 300 мг на добу у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки (21 людина) та шлунка (4) призвів до зникнення болю в животі в середньому через 5,8±0,4 дні (від 2 до 12), при цьому у некурців хворих спостерігалося швидше зникнення болю – 3,2±0,2 (від 1 до 4 днів), ніж у курців – 7,6±0,6 (від 5 до 12 днів). Таким чином, куріння впливає не тільки на виникнення виразкової хвороби, а й погіршує ефективність терапії. Як свідчать дані The RUDER study group , факторами, що визначають більш високу частоту рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки на тлі підтримуючого прийому Н2-блокаторів (ранітидин у дозі 150 мг на добу), є наявність ерозій поза зоною локалізації виразки, що зарубцювалася, куріння в теперішньому або минулому і деякі інші.
На жаль, існує група пацієнтів, резистентних до Н2блокаторів гістаміну (як і існують хворі, наприклад, резистентні до інгібіторів протонної помпи). Резистентність до Н2-блокаторів спостерігається за клінічними даними у 1525% всіх хворих на виразкову хворобу. За даними лікарської проби з циметидином при внутрішньошлунковій рНметрії це спостерігалося у 11,5% хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки та хронічний гастродуоденіт.
При лікуванні виразкової хвороби у більшості пацієнтів досить прийому Н2блокаторів 1 або 2 рази на добу. При цьому стани, які супроводжуються більш вираженою гіперацидністю, такі як синдром Золлінгера Еллісона, потребують більш частого призначення кожні 4 години.
Частий прийом блокаторів Н2рецепторів гістаміну у хворих на рефлюксезофагіт наближає їх ефективність до дії омепразолу. Н2блокатори дозволяють достовірно зменшити печію, хоча ендоскопічні ознаки езофагіту стихають лише у 60% хворих через 12 тижнів терапії. Використання Н2блокаторів при рефлюксезофагіт за ефективністю знаходиться на одному рівні з монотерапією цизапридом і може бути рекомендовано у хворих на езофагіт легкого ступеня тяжкості. Крім того, додавання Н2блокаторів у вечірній час до терапії інгібіторами протонної помпи дозволяє краще контролювати нічні симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.
Н2блокатори знаходять застосування при лікуванні хворих на хронічний панкреатит, оскільки пригнічення шлункової секреції зменшує звільнення секретину слизової оболонкою дванадцятипалої кишки і в результаті знижується обсяг секрету підшлункової залози, зменшується внутрішньопротокова гіпертензія. З цією метою використовують дворазовий прийом Н2-блокаторів у дозах, що застосовуються для лікування виразкової хвороби (наприклад, по 20 мг фамотидину в ранковий час + 40 мг у вечірній час).
Блокатори Н2гістамінових рецепторів широко застосовуються в ревматології для профілактики утворення "лікарських" виразок дванадцятипалої кишки та шлунка (у більш високих дозах) у хворих, які приймають нестероїдні протизапальні препарати. При цьому вони ефективніші, ніж антациди, сукральфат та простагландини (мізопростол).
Таким чином, незважаючи на появу нових, більш потужних антисекреторних препаратів, таких як інгібітори протонної помпи, блокатори Н2 залишаються широко поширеною групою засобів, які знаходять застосування в багатьох галузях гастроентерології, насамперед завдяки дуже привабливому співвідношенню ціна/ефективність.
Література:
1. Даміанов Б., Матов В., Жейнова Д. Ултраструктурні механізми на антиацидний ефект на біомет при хворі з дуоденалною виразкою // Вутр.Болес. 1985. т.24. №1. с. 2230.
2. Дегтярьова І.І., Семеунович С., Харченко Н.В. та ін. Можливості застосування сучасного антисекреторного препарату омепразолу // Клин. мед. 1994. т. 72. №6. С.3840.
3. Дідов І.І., Шилін Д.Є., Ареф'єва О.А. Ендокринні ефекти циметидину // Клин. мед. 1993. т. 71. №2. С. 1116.
4. Матов В. Ефект на одноразова доза симетидин "Фармахім" вуху рН на стомах // Вран. Болес. 1987. т.26. №3. с. 5056.
5. Мягкова Л.П., Голочівська В.С., Лапіна Т.Л. Блокатори Н2гістамінових рецепторів 23го поколінь у лікуванні виразкової хвороби // Клин. фармакологія та терапія. 1993. №2. с. 3335.
6. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Мойсеєв В.С. Порівняння ефективності ульфаміду та енпростілу в лікуванні виразкової хвороби // Клин. фармакологія та терапія. 1993. №2. с. 2225.
7. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Динаміка вмісту простагландину Е у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки при різних видах лікування // Клин. мед. 1993. т.71. №71. С. 4547.
8. Смагін В.Г., Мінушкін О.М., Булгаков С.А. та ін. Досвід лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки блокаторами Н2гістамінових рецепторів / Тер. архів. 1986. Том 58. №2. С. 2530.
9. Циммерман Я.С., Симан Л.М., Голованова Є.С. Досвід об'єктивної оцінки дії циметидину блокатора Н2рецепторів гістаміну у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки. // Тер. архів. 1986. т. 58. №2. С. 3135.
10. Шептулін А.А. Сучасні антисекреторні препарати у лікуванні виразкової хвороби // Клин. мед. 1994. т. 72. № 1. Стор. 1215.
11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER a prospective, два роки, multicenter вивчають ризик factors для дводенного ulcer relapse протягом maintenance terapie з ranitidine // Dig Dis Sci. 1994. vol 39. P.14251433.
12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Twenty four hour intragastric pH metry: H2 receptor antagonist restoration of nightly gastric spontaneous alkalinization in duodenal ulcer healing. //Riv. Eur. SCI. Med. Farmacol. 1992. vol.14. ?5. P. 281291.
13. Dammann HG. та ін. Compatibility profile of famotidine. In Famotidine heute (Dammann H.G. та інші, eds). SpringerVerlag, Berlin. 1989, P. 93102.
14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. та ін. Перші, ніж nizatidine intake with meal optimizes antisecretory effect. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. Feb; ?7(1). P. 4754.
15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Діяльність омепразолу і високих плодів ranitidine на gastric acidity і gastroesophageal reflux в пацієнтів з moderatesevere esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 1990. ?85 (11) P. 14581462.
16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. та ін. Intragastric longterm pHmetry в hemodialysis пацієнтів: A study with famotidine. // Clin. Nephrol. 1991. Aug; ?36 (2). P. 97102.
17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. та ін. Фармакокінетики і фармакодинаміки від famotidine в пацієнтів з рефлексом oesophagitis. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. ? 44(4). P. 357360.
18. Licht H., Lemaire M. Lansoprasole versus ranitidine в duodenal ulcer (DU): French multicenter study // Gastroenterology. 1992. vol.98. A78.
19. Londong W., Barth H., Damman H.G. та ін. З'являєтьсяпов'язаний висів з дводенного ulcer with proton pump inhibitor lansoprasole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1991. vol. 5. P. 245254.
20. Loser C., Burlage M., Folsch U.R. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) versus FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994. May ?44 (5). P. 626629.
21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. та ін. Двосторонній blind comparison of effects of cimetidine, ranitidine, famotidine and placebo on intragastric acidity in 30 normal volunteers // Gut. 1988, N29. P.8184.
22. Ryan R. Clinical pharmacology of phamotidine: Сума даних з США / Ital. J. Gastroenterolgy. 1984. ?16. P. 171174.
23. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P. et al. Лак gastric acid rebound after stopping a successful shortterm course of nizatidine в duodenal ulcer patients. // Am. J. Gastroenterol. 1991. vol.86. ?3. P. 281284.
24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. Bedtime H2 блоки забезпечують невідкладні гальмівні хімічні засоби в GERD пацієнтів на proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):13516
25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Famotidine versus omeprazole, в комбінації з amoxicillin і tinidazole, для eradication з Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):9216
РОЗДІЛ 20. ЛІКИ ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ОРГАНІВ ТРАВЛЕННЯРОЗДІЛ 20. ЛІКИ ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ОРГАНІВ ТРАВЛЕННЯ
20.1. ЗАСОБИ, ЗНИЖУЮЧІ АКТИВНІСТЬ КИСЛОТНО-ПЕПТИЧНОГО ФАКТОРУ
У розвитку та рецидивуванні захворювань, пов'язаних з пошкодженням слизових оболонок шлунка та дванадцятипалої кишки, доведено роль факторів (кислотно-пептичного, інфекційного). (Helicobacter pylori),моторних порушень), на які можна впливати за допомогою лікарських засобів. У 1910 року було сформульовано становище «без кислоти немає виразки», і це старе правило Шварца втратило актуальності нині. Однак агресивність шлункового соку фізіологічна, і нормальна слизова оболонка шлунка та дванадцятипалої кишки резистентна до його дії. Соляна кислота забезпечує активацію пепсиногену, створює необхідний для функціонування шлункових протеаз рівень pH, сприяє набуханню білкових колоїдів їжі, бере участь у регуляції секреції та моторики шлунка, жовчного міхура, має бактерицидні властивості. Гіперсекрецію соляної кислоти розглядають як основний патофізіологічний механізм ушкодження слизової оболонки, а процес зворотної дифузії іонів водню називають ключовим зниження її резистентності. До агресивних факторів також належать пепсин, жовчні кислоти, прискорення спорожнення шлунка.
Елементом слизової оболонки, відповідальним за секрецію соляної кислоти, є парієтальна (обкладальна) клітина. На її апікальній мембрані знаходиться фермент, що сприяє обміну протонів, що знаходяться в цитоплазмі, на іони калію (K+) з виділенням перших в навколишнє середовище. Цей так званий протонний насос функціонує за участю цАМФ, іонів кальцію (Ca 2+) та за наявності іонів калію, що локалізуються у просвіті секреторних канальців. Активація ферменту починається з реакції рецепторів (що знаходяться на базальній мембрані) на специфічні хемостимулятори та трансмембранної передачі сигналу Н+/К+-АТФазе (протонному насосу). Доведено існування трьох клінічно значущих типів рецепторів: ацетилхолінових, гістамінових та гастринових.
Парієтальна клітина містить Н2-гістамінові рецептори, м3-мускаринові рецептори та гастринові рецептори. Рецептор для гастрину відносять до типу В-рецепторів для холецистокініну. В результаті активації парієтальних клітин під дією як гастрину, так і ацетилхоліну можуть відбуватися збільшення внутрішньоклітинної концентрації Ca 2+ і фосфорилювання білків-мішеней під дією протеїнкінази С. Гістамін, зв'язуючись з Н 2 -гістаміновим рецептором клітини через G-білки, активізує аденілат внаслідок чого підвищується вміст внутрішньоклітинного цАМФ. Після цього відбувається зростання внутрішньоклітинної концентрації Ca 2+ (входять у клітину через плазматичну мембрану).
Сигнал з Н2-гістамінового рецептора передається через цАМФ-залежні шляхи. Холінергічні та гастринергічні впливи здійснюються через Са 2+ -залежні процеси (система фосфатидилінозі-тол-інозітолтрифосфатдіацілгліцерол). Кінцева ланка цих процесів - протонний насос, що має К+, Н+-АТФазну активність і сприяє виведенню іонів водню в просвіт шлунка.
Завдяки клінічним дослідженням встановлено, що між загоєнням виразки та здатністю лікарських препаратів пригнічувати кислотність існує пряма залежність. Саме тому при захворюваннях, у патогенезі яких підвищення шлункової секреції соляної кислоти є пусковим механізмом ушкодження слизової оболонки, керування кислотопродукцією – найважливіше завдання лікарської терапії.
«Еволюція» лікарських засобів, що зменшують вплив кислотно-пептичного фактора, походила від створення антацидних препаратів, блокаторів м-холіно- та Н 2 -гістамінових рецепторів до появи інгібіторів протонного насоса, результатом чого стало підвищення ефективності, селективності, а отже, та безпеки застосовуваної фармакотерапії.
Антацидні засоби
Антациди - лікарські засоби, що зменшують вміст соляної кислоти в шлунку, що вже виділилася. (anti- Проти, acidum- Кислота). За висловом Б.Є. Отчала, «луги підмітають шлунок».
Вимоги до антацидів:
Максимально швидка взаємодія з соляною кислотою, що знаходиться в просвіті шлунка для купірування болю, печії, дискомфорту, ліквідації спазму воротаря, нормалізації мото-
рики шлунка та припинення кислотного «викиду» у початкові відділи дванадцятипалої кишки;
Здатність нейтралізувати значної кількості соляної кислоти шлункового соку, тобто. мати велику кислотну (буферну) ємність;
Здатність підтримувати стан середовища шлунка на рівні рН 4-5 (при цьому концентрація Н+ знижується на 2-3 порядки, що достатньо для придушення протеолітичної активності шлункового соку);
Безпека;
Економічна доступність;
Хороші органолептичні властивості.
Класифікація
Антацидні препарати поділяють на:
системніі несистемні(місцевої дії). Перші здатні збільшувати лужність плазми, другі не впливають на кислотно-основний стан;
аніонні(натрію гідрокарбонат, кальцію карбонат) та катіонні(гелі гідроксидів алюмінію та магнію);
нейтралізуючіі нейтралізуюче-обволікаюче-адсорбуючі[алюмінію гідроксид*, трисилікат магнію, альмагель*, алюмінію фосфат (фосфалюгель*) та ін.].
Системні антацидні засоби(натрію гідрокарбонат, натрію цитрат), швидко вступаючи в реакцію з соляною кислотою шлунка, нейтралізують її і тим самим сприяють зниженню пептичної активності шлункового соку, усунення прямої подразнюючої дії на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки.
Несистемні антацидні засоби.До них відносяться: магнію оксид, магнію гідроксид, магнію карбонат, трисиликат магнію, алюмінію гідроксид *, алюмінію фосфат (фосфалюгель *), рідко - кальцію карбонат обложений *, кальцію карбонат, кальцію фосфат, вісмуту карбонат та ін.
Препарати цієї групи не розчиняються у воді і мало адсорбуються. У процесі нейтралізації шлункового соку утворюються солі хлористоводневі, які, реагуючи з карбонатом кишкового соку і соку підшлункової залози, утворюють гідроксид або карбонат вихідної солі. Таким чином, організм не втрачає ні катіонів (Н+), ні аніонів (НСО3-) і не відбувається зміни кислотно-основного стану.
Властивості Al-содержащих антацидів:
Антипептична здатність;
Підсилюють синтез простагландинів;
Адсорбують жовчні кислоти, пепсин, лізолецітин, токсини, гази, бактерії;
Послаблюють моторику;
Підвищують тонус нижнього стравохідного сфінктера. Властивості Mg-антицидів, що містять:
Антипептична здатність;
В'яжучі властивості утворюють захисне покриття;
Попереджають вивільнення пепсину;
Підсилюють слизоутворення;
Підсилюють моторику;
Підсилюють резистентність слизової оболонки шлунка.
Деякі препарати містять і алюмінію гідроксид (Al) і магнію гідроксид (Mg). Гідроксид Mg та гідроксид Al здатні утворювати на пошкодженій тканині захисну плівку, посилюючи захисні можливості слизової оболонки гастродуоденальної зони, сприяють якісному покращенню процесів рубцювання. Солі Al викликають констипацію, а солі Mg мають невеликий проносний ефект. Гідроксид Mg забезпечує швидкий початок, а гідроксид Al - тривала дія. Гідроксид Mg попереджає вивільнення пепсину, а гідроксид Al адсорбує пепсин, жовчні солі, ізолецитин, виявляє цитопротекторну дію за рахунок підвищення секреції простгландинів (PgE 2), збільшує тонус нижнього езофагеального сфінктера. Склад несистемних антацидів представлений у табл. 20-1.
Таблиця 20-1.Несистемні антациди комбінованого складу
Показання для застосування антацидів:
Осінньо-весняна профілактика виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки;
Лікування хворих з виразковою хворобою, гастроезофагеальним рефлюксом, пептичними виразками стравоходу, невиразковою диспепсією, гастритами з підвищеною секрецією, дуоденітами, симптоматичними виразками шлунка або дванадцятипалої кишки;
Дискомфорт та болі в епігастрії, печія, кисла відрижка після похибок у дієті, надмірного вживання алкоголю, прийому лікарських засобів;
Профілактика шлунково-кишкових кровотеч при тривалому лікуванні НПЗЗ, глюкокортикоїдами та деякими іншими препаратами;
Усунення синдромів гіпертонусу воротаря при різкому підвищенні обсягу шлункової секреції;
Профілактика «стресових» виразок при інтенсивній терапії;
Функціональна діарея. Режим дозування
Ефективність антацидних препаратів оцінюють за кількістю міліеквівалентів соляної кислоти, що нейтралізуються так званою стандартною дозою. Зазвичай це 1 г твердої та 5 мл рідкої лікарської форми - кількість, здатна підтримувати рН вмісту шлунка на рівні 3,5-5,0 протягом 15-30 хв. Призначають антациди не менше шести разів на добу. При лікуванні хворих на гастрити або виразкову хворобу антациди доцільно призначати через 1-1,5 год після прийому їжі. При гастроезофагеальному рефлюксі, діафрагмальній грижі прийом препаратів здійснюють відразу після їжі та на ніч. Тривалість застосування антацидів не повинна перевищувати 2 тижні (див. нижче).
Всмоктуються антациди інтенсивно пов'язують соляну кислоту, проте їхня дія нетривала, можливий феномен «кислотного рикошету». Вони швидко всмоктуються з кишківника і при частому застосуванні призводять до розвитку некомпенсованого метаболічного алкалозу. Зміна кислотно-основного стану обумовлюється також і особливостями взаємодії з травними соками: при призначенні натрію бікарбонату * нейтралізація соляної кислоти відбувається з утворенням хлориду натрію, надлишок якого, надходячи в системний кровообіг, сприяє розвитку
алкалозу. Особливо швидко алкалоз настає при порушенні функції виділення нирок. Внаслідок алкалозу виникає гіпокаліємія. Екскреція натрію бікарбонату призводить до олужнення сечі, що може сприяти розвитку фосфатного нефролітіазу. Натрійсодержащіе препарати у хворих зі схильністю до серцевої або ниркової недостатності можуть викликати набряки. Надлишковий прийом антацидів і кальцію, що надходить з їжею, може призвести до стану, що називається «молочно-лужним синдромом», що проявляється поєднанням гіперкальціємії та ниркової недостатності з ознаками алкалозу. У гострій формі цей синдром розвивається вже через тиждень після лікування розчинними антацидними препаратами та проявляється відчуттям слабкості, нудотою, блюванням, головним болем, психічними порушеннями, поліурією, збільшенням вмісту у сироватці кальцію, креатиніну. В даний час натрію гідрокарбонат став застосовуватися рідше, переважно для швидкого усунення печії та болів у животі.
Найбільш серйозні побічні ефекти антацидів, що містять алюміній, можуть виникнути при їх тривалому прийомі або при застосуванні високих доз. Препарати цієї групи утворюють у тонкій кишці нерозчинний фосфат алюмінію, таким чином порушується абсорбція фосфатів. Гіпофосфатемія проявляється нездужанням, м'язовою слабкістю, при значному дефіциті фосфатів може виникати остеомаляція та остеопороз. Незначна кількість алюмінію таки потрапляє в кров, і при тривалому застосуванні алюміній вражає кісткову тканину, порушуючи мінералізацію, токсично діючи на остеобласти, порушуючи функцію паращитовидних залоз. Також алюміній пригнічує синтез активного метаболіту вітаміну D 3 - 1,25-дигідрооксихолекальциферолу. Крім того, може виникати цілий ряд серйозних, аж до смерті, побічних ефектів: ураження кісткової тканини і мозку, нефропатії.
Препарати кальцію та алюмінію сприяють затримці випорожнень. Надлишок препаратів магнію може спричинити пронос. При призначенні карбонату кальцію 10% його всмоктується, що іноді призводить до гіперкальціємії. Це, у свою чергу, знижує продукцію паратгормону, затримує екскрецію фосфору і виникає загроза кальцинації тканин, нефролітіазу та ниркової недостатності.
Кремній у складі трисилікату магнію може екскретуватися із сечею, що сприяє утворенню каменів у нирках.
Невсмоктуються антациди протипоказані при вираженому порушенні функції нирок, а також при підвищеній чутливості до компонентів препарату, вагітності, грудному вигодовуванні (можна застосовувати фосфалюгель), хвороби Альцгеймера. З обереж-
ністю препарати потрібно застосовувати людям похилого віку та дітям (застосування деяких антацидів протипоказане дітям до 10 років).
Взаємодія
Нейтралізуючи соляну кислоту, антациди прискорюють евакуацію шлункового вмісту разом із іншими ЛЗ. Швидкість всмоктування ЛЗ слабких основ (аміназин*, анаприлін*, триметоприму) зростає, оскільки збільшується рН шлункового соку. У той самий час адсорбція сульфаніламідів, барбітуратів (слабкі кислоти) уповільнюється. При одночасному прийомі знижується абсорбція з шлунково-кишкового тракту дигоксину, індометацину та інших НПЗЗ, саліцилатів, хлорпромазину, фенітоїну, блокаторів гістамінових Н 2 -рецепторів, бета-адреноблокаторів, ізоніазиду, антибіотиків тетрациклінового ряду, фторхінолон ламіну, непрямих антикоагулянтів, барбітуратів, дипіридамолу, жовчних кислот (хенодезоксихолевої та урсодезоксихолевої), препаратів заліза та літію, хінідину, мексилетину, препаратів, що містять фосфор. При одночасному прийомі з препаратами, що мають кишковорозчинну лікарську форму, зміна pH шлункового соку (більш лужна реакція) може призвести до прискореного руйнування оболонки та викликати подразнення слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки. При сумісному застосуванні м-холіноблокатори, сповільнюючи спорожнення шлунка, посилюють і подовжують дію антацидів, що не всмоктуються. Олужнення сечі може призводити до зміни ефективності протимікробної дії антибіотиків у сечовому тракті.
М-холіноблокатори
До м-холіноблокаторів, що використовуються при захворюваннях органів травлення, відносять такі групи препаратів:
Препарати беладони (беладонни): беладонна настойка, беладонний екстракт; діючі агенти - гіосціамін, скополамін та ін;
Комбіновані препарати беладони: бекарбон*, белластезин*, белалгін*;
Препарати природних та синтетичних сполук з холіноблокуючими властивостями: атропін, платифілін, гіосціамін, гіосцину бутилбромід (бускопан*), метацин*, пірензепін (гастроцепін*).
Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти
М-холіноблокатори впливають на мускаринові рецептори органів і тканин в ділянці закінчень парасимпатичних нервових волокон. Результати блокади:
Зниження секреції травних та бронхіальних залоз;
Гальмування моторної активності стравоходу, шлунка та кишечника;
Зниження тонусу бронхів, сечового міхура;
Поліпшення атріовентрикулярної провідності;
Тахікардія;
Розширення зіниць;
Спазм акомодації.
З огляду на прийому антихолинергических лікарських засобів знижується тонус і зменшується сила скорочень гладкої мускулатури всіх порожнистих органів. Вони знижують базальну та нічну секрецію шлункового соку, меншою мірою секрецію, стимульовану їжею. Знижуючи об'єм та загальну кислотність шлункового соку, вони зменшують кількість муцину, знижують можливість травматизації слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки. Вплив на моторику та рівень секреції шлунка не завжди паралельний; остання блокується лише тому випадку, коли переважає вплив холінергічної реакції у регуляції секреції шлункового соку.
Передозування м-холіноблокаторів характеризується збудженням, галюцинаціями, судомами, паралічем дихання. Розширюється зіниця (мідріаз), за рахунок парезу кругових м'язів райдужної оболонки і війчастого тіла відбувається параліч акомодації, підвищується внутрішньоочний тиск. У токсичних дозах вони блокують н-холінорецептори у вегетативних гангліях та скелетній мускулатурі. Через пригнічення судинно-рухового центру та симпатичних гангліїв приєднується гіпотензія.
Атропінзнижує секрецію слинних залоз, зменшує секрецію муцину та протеолітичних ферментів залозами шлунка та тонкого кишечника. Найменшою мірою гальмує продукцію соляної кислоти у шлунку.
Платіфілінза своєю дією близький до атропіну, але його ефективність нижча.
Хлорозил*за своїми фармакологічними властивостями також подібний до атропіну, є периферичним холіноблокатором.
Метацин*вважають четвертинною азотистою сполукою. Майже не проникає через гематоенцефалічний та гематоофтальмічний бар'єри, має переважно периферичну дію. Найменшою мірою, ніж атропін, частішає серцебиття.
Пірензепінпереважно блокує внутрішньошлункову кислотопродукцію. Пірензепін – представник підгрупи специфічних блокаторів м1-холінорецепторів. Він вибірково пригнічує секрецію соляної кислоти та пепсиногену і лише трохи блоки-
м-холінорецептори слинних залоз, серця, гладких м'язів ока та інших органів. За хімічною структурою пірензепін подібний до трициклічних антидепресантів і більшою мірою має спорідненість до м 1 -холінорецепторів, розташованим у нервових сплетеннях шлунка, а не на самих обкладальних клітинах і в гладких м'язах. Саме тому ефект препарату здебільшого антисекреторний, але не спазмолітичний. Пірензепін пригнічує базальне та стимульоване вироблення пепсину, але не впливає на секрецію гастрину та ряду інших гастроінтестинальних пептидів (соматостатину, нейротензину, секретину). Доведено наявність у пірензепіну цитопротекторних властивостей. Пірензепін на 50% знижує базальну секрецію шлунка при прийомі внутрішньо та на 80-90% - при внутрішньовенному введенні.
Показання та режим дозування
Атропіноподібні препарати для лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки застосовують рідко через незначний вплив на кислотопродукцію та велику кількість системних ефектів. Їх застосовують, наприклад, при вираженому больовому синдромі, за наявності пилороспазму.
Показання до застосування пірензепіну:
Лікування та профілактика виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки (як допоміжний засіб);
Хронічний гастрит з підвищеною секреторною функцією шлунка, ерозивний езофагіт, рефлюкс-езофагіт, синдром Золлінгера-Еллісона;
Ерозивно-виразкові ураження ШКТ, що виникають на фоні терапії протиревматичними та протизапальними засобами.
Пірензепін призначають дорослим внутрішньо у перші 2-3 дні – по 50 мг 3 рази на добу за 30 хв до їди, потім по 50 мг 2 рази на добу. Курс лікування – 4-6 тижнів. При необхідності - вводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 5-10 мг 2-3 рази на добу. Можливе поєднане застосування внутрішньо та парентерально. Максимальна доза прийому внутрішньо - 200 мг на добу.
Фармакокінетика
Після прийому внутрішньо пірензепін погано абсорбується із ШКТ. Біодоступність становить 20-30%, при одночасному прийомі з їжею – 10-20%. Максимальна концентрація 50 пг/мл досягається через 2 год. T 1 /2 становить 10-12 год. Середній період напівелімінації становить 11 год. Близько 10% виводиться у незміненому вигляді із сечею, решта – з калом. Дуже невелика кількість пірензепіну піддається метаболізму. Зв'язування з білками плазми – 10-12%.
Погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Порівняльна фармакокінетика основних м-холіноблокаторів наведена у табл. 20-2.
Таблиця 20-2.Фармакокінетика м-холіноблокаторів
При застосуванні м-холіноблокаторів відзначається відчуття сухості у роті, мідріаз, тахікардія, порушення акомодації, порушення сечовиділення, атонія шлунка та кишечника. При призначенні препаратів у субмаксимальних дозах можливий розвиток рухових та психічних розладів. Протипоказання до призначення м-холіноблокаторів: глаукома, доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Переносність пірензепіну, як правило, хороша, небажані реакції бувають слабовираженими і не вимагають відміни препарату. Препарат зазвичай не викликає підвищення внутрішньоочного тиску, розладів сечовипускання та небажаних явищ з боку серцево-судинної системи. Проте хворим із глаукомою, порушеннями ритму, аденомою передміхурової залози пірензепін призначають з обережністю. Абсолютні протипоказання до застосування м-холіноблокаторів – гіперплазія передміхурової залози, паралітична непрохідність кишечника, токсичний мегаколон, неспецифічний виразковий коліт, стеноз воротаря, I триместр вагітності; Підвищена чутливість до пірензепіну. Небажано застосування атропіноподібних препаратів при недостатності кардії, грижі стравохідного отвору діафрагми та рефлюксезофагіті, що зустрічаються як супутня патологія.
Взаємодія
При одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе посилення антихолінергічних ефектів. При одночасному застосуванні з опіоїдними анальгетиками підвищується ризик виникнення тяжкої запору або затримки сечі.
При одночасному застосуванні можливе зменшення дії метоклопраміду на рухову активність ШКТ.
Одночасне застосування пірензепіну та блокаторів Н2-гістамінових рецепторів призводить до потенціювання їх антисекреторних ефектів. Пірензепін зменшує стимулюючий вплив алкоголю та кофеїну на шлункову секрецію.
Блокатори Н2-гістамінових рецепторів (Н2-гістаміноблокатори)
До блокаторів Н2-гістамінорецепторів відносяться циметидин, ранітидин (зантак*, ацилок*, ранісан*), фамотидин (гастросидин*, квамател*, ульфамід*, фамосан*), нізатидин, роксатидин.
Механізм дії та основні фармакологічні ефекти
Спільним у механізмі дії цих препаратів є конкурентне інгібування дії гістаміну на Н2-гістамінові рецептори мембрани парієтальної клітини.
Н 2 -гістамінноблокатори - специфічні антагоністи Н 2 -гістамінових рецепторів. Відповідно до закономірностей конкурентного антагонізму Н 2 -гістаміноблокатори пригнічують секреторні реакції парієтальних клітин залежно від дози. При їх прийомі пригнічується базальна кислотна продукція, нічна секреція, секреція соляної кислоти, стимульована пентагастрином, агоністами Н2-гістамінових рецепторів, кофеїном, інсуліном, хибною годівлею, розтягуванням дна шлунка. У великих дозах Н2-гістаміноблокатори пригнічують секрецію практично повністю. При повторному прийомі ефект, як правило, відтворюється та вираженої толерантності не виявляється. У той же час виявлено категорії хворих на виразкову хворобу з рефрактерністю до терапії Н 2 -гістаміноблокаторами.
Курсове застосування цих препаратів може призводити до підвищеного утворення простагландину Е 2 в слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки, за допомогою якого реалізується цитопротективний ефект. При застосуванні Н 2 -гістаміноблокаторів продукція пепсину знижується на 30-90%, але секреція бікарбонату та слизу мало змінюється. Ці препарати покращують мікроциркуляцію у слизовій оболонці. Доведено, що Н 2 -гістаміноблокатори гальмують дегрануляцію опасистих клітин, знижують вміст гістаміну в периульцерозній зоні і збільшують кількість ДНК-синтезуючих епітеліальних клітин, стимулюючи тим самим репаративні процеси.
Класифікація
Серед Н2-гістаміноблокаторів розрізняють препарати: I покоління – циметидин;
II покоління – ранітидин;
III покоління – фамотидин;
IV покоління – нізатидин;
V покоління – роксатидин.
Загальний принцип хімічної будови Н 2 -гістаміноблокаторів однаковий, проте конкретні сполуки відрізняються від гістаміну «обтяженою» ароматичною частиною або зміною аліфатичних радикалів. Циметидин містить як основу молекули імідазольний гетероцикл. Інші речовини відносяться до похідних фурану (ранітидин), тіазолу (фамотидин, нізатидин) або більш складних циклічних комплексів (роксатидин).
Основні відмінності між Н2-блокаторами:
За селективністю дії, тобто за здатністю взаємодіяти з гістаміновими рецепторами лише 2 типу і не впливати на рецептори 1 типу;
За активністю, тобто за ступенем інгібування кислотної продукції;
По ліпофільності, тобто за здатністю розчинятися в жирах і проникати через клітинні мембрани тканини. Це, у свою чергу, визначає системність дії та вплив препаратів на інші органи;
По переносимості та частоті побічних ефектів;
По взаємодії із системою цитохрому Р-450, від чого залежить швидкість метаболізму інших лікарських препаратів у печінці;
За наявності синдрому відміни.
Циметидин відноситься до I покоління блокаторів Н 2 -рецепторів гістаміну парієтальних клітин слизової оболонки шлунка. Пригнічує продукцію соляної кислоти як базальну, так і стимульовану їжею, гістаміном, гастрином та меншою мірою ацетилхоліном. Знижує активність пепсину. Пригнічує мікросомальні ферменти печінки. Тривалість антисекреторного ефекту циметидину становить 6-8 годин. Концентрація гастрину у сироватці крові при цьому суттєво не змінюється. Поруч із вираженою здатністю гальмувати шлункове кислотовиділення, циметидин викликає пригнічення моторної активності шлунка, зменшення ритмічного компонента рухової активності, зниження амплітуди скорочення антрального відділу, і навіть уповільнення пасажу шлункового вмісту. В організмі циметидин зв'язується не тільки з Н2-гістаміновими рецепторами шлунка, оскільки має додаткові місця зв'язування з іншими тканинними рецепторами, причому у деяких хворих ці взаємодії можуть призвести до клінічно важливих побічних
реакцій. При використанні у високих дозах циметидин може впливати на Н1-рецептори.
Ранітидин завдяки унікальній структурі селективно зв'язується з Н 2 -гістаміновими рецепторами шлунка. Ранітидин має більш тривалий антисекреторний ефект: зменшує як обсяг шлункового соку, що виділився, так і концентрацію в ньому іонів водню. Ранітидин у 4-10 разів активніший за циметидин. У хворих з пептичною виразкою ранітидин достовірно знижує добову інтрагастральну кислотність і, особливо, нічну секрецію кислоти, тим самим усуває болі та сприяє швидкому загоєнню виразок. При припиненні прийому ранитидину та циметидину можливий розвиток синдрому відміни.
Фамотидин у порівнянні з ранітидином має більшу селективність і тривалість дії, він у 40 разів активніший за циметидин і в 8-10 разів активніший за ранитидин, не викликає синдрому відміни. Практично не взаємодіє із системою цитохрому Р-450, не впливає на метаболізм інших лікарських засобів, не знижує активності алкогольдегідрогенази у печінці. Фамотидин не має антиандрогенної дії, не викликає імпотенцію; не підвищує рівень пролактину, не викликає гінекомастію. Частота побічних ефектів трохи більше 0,8%.
Ранітидин, фамотидин і наступні покоління препаратів мають більшу селективність. Відмінності ефективності Н2-гістаміноблокаторів визначаються дозами препаратів, необхідними для розвитку антисекреторного ефекту. Крім того, сила зв'язування із рецепторами визначає тривалість дії. Препарат, що сильно зв'язується з рецептором, повільно дисоціює, отже, виявляє більш тривалу блокаду кислотоутворення. Дослідження показали, що ефективне зниження базальної секреції підтримується після прийому циметидину протягом 2-5 годин, ранитидину - 7-8 годин, фамотидину - 10-12 годин. Всі Н2-блокатори відносяться до гідрофільних лікарських речовин. Циметидин найменш гідрофільний та помірно ліпофільний препарат, тому він здатний проникати в різні органи та тканини, впливаючи на локалізовані в них Н2-гістамінові рецептори. Це визначає наявність максимальної кількості побічних ефектів серед препаратів цієї фармакологічної групи. Ранітидин і фамотидин високогідрофільні, погано проникають у тканини, надають переважну дію на Н2-гістамінові рецептори парієтальних клітин.
Нізатидин та роксатидин ще не знайшли широкого застосування у клінічній практиці, переваги їх застосування порівняно з попередніми поколіннями препаратів вивчені недостатньо.
Фармакокінетика
Основні фармакокінетичні параметри блокаторів Н2-гістамінорецепторів представлені у табл. 20-3.
Таблиця 20-3.Фармакокінетичні параметри Н2-гістаміноблокаторів.
При прийомі внутрішньо Н 2 -гістаміноблокатори мають порівняно високу біодоступність, величина якої в деяких з них досягає 90%. Найбільша біодоступність відзначається у циметидину, найменша – у фамотідину. Зв'язок із білками крові даних ЛЗ не перевищує 26%. Слід зазначити, що з курсової монотерапії залишкова концентрація циметидина вранці, після вечірнього прийому мало визначається, а ранитидина становить 300 нг/мл.
Н 2 -гістаміноблокатори піддаються частковій біотрансформації в печінці. У значній кількості (50-60%), особливо при внутрішньовенному введенні, виводяться у незміненому вигляді нирками. Період напіввиведення коливається від 1,9 до 3,7 години. ).
Таким чином, Н 2 -гістаміноблокатори характеризуються змішаним (нирковим та печінковим) кліренсом. У пацієнтів з нирковою недостатністю та при порушенні функції печінки, а також у людей похилого віку кліренс Н 2 -гістаміноблокаторів знижується. У первинну сечу препарат потрапляє не лише з фільтратом, а й завдяки механізму активної канальцевої секреції. Н 2 -гістаміноблокатори здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр.
Необхідно враховувати, що при тривалому призначенні ЛЗ цієї групи відбувається постійна підтримка високої активності гістидиндекарбоксилази, що призводить до накопичення гістаміну у слизовій оболонці та посилення репаративних процесів на початку лікування. Це зумовлює трофічні позитивні ефекти гістаміну. При накопиченні надмірної кількості гістаміну починають розвиватись дистрофічні процеси з утворенням ерозій. У разі швидкого скасування Н 2 -гістаміноблокаторів нерідко розвивається синдром відміни («рикошету»).
У жінок, що годують Н 2 -гістаміноблокатори можуть виявлятися в грудному молоці в кількостях, достатніх для фармакологічного впливу на дитину.
Циметидин блокує мікросомальне окиснення, пригнічуючи активність ізоферментів цитохрому Р-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, що може призвести до порушення біотрансформації ендогенних та екзогенних речовин, що метаболізуються. Ранітидин та представники наступних поколінь Н 2 -гістаміноблокаторів менше впливають на ізоферменти цитохрому Р-450, проте відомо, що ранітидин є інгібітором CYP2D6, CYP3A4. Фамотидин та представники наступних поколінь Н 2 -гістаміноблокаторів практично не впливають на систему цитохрому Р-450.
Показання до застосування та режим дозування
Н 2 -гістаміноблокатори застосовують при таких кислотозалежних захворюваннях як хронічний гастрит, дуоденіт, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, синдром Золлінгера-Еллісона, симптоматичні виразки, що розвинулися на тлі великих опіків, поєднаних травм, поєднаних травм, і т.д. Н 2 -Гістаміноблокатори показані при стероїдних виразках шлунка та дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагіті, анастомозитах.
При виразковій хворобі всі Н 2 -гістаміноблокатори у відповідних дозах терапевтично еквівалентні, вони забезпечують зникнення болю у більшості хворих протягом 1-10 діб, а ендоскопічно підтверджуване загоєння спостерігається через 4 тижні на 60-80% і через 6 випадків, що вважається адекватним при цьому захворюванні. При великих виразках на фоні застосування аспірину або інших нестероїдних протизапальних засобів, а також у хворих, що палять, лікувальний процес подовжується. Профілактично Н2-гістаміноблокатори застосовуються 1-2 рази на добу у весняноосінній період у середньотерапевтичних дозах.
Н2-гістаміноблокатори застосовують для профілактики синдрому Мендельсона. Синдром Мендельсона (кислотно-аспіраційний синдром) – гіперергічна реакція на аспірацію в дихальні шляхи кислого шлункового вмісту внаслідок блювоти або пасивного витіснення вмісту шлунка в ротоглотку при коматозному стані хворого, наркозі, при пригніченні гортанно-глоточних рефлексів.
Циметидин для лікування загострень виразкової хвороби дванадцятипалої кишки призначають по 200-400 мг 3 рази протягом дня (під час їжі) та 400-800 мг на ніч. Можливе призначення в дозі 800 мг на 1 прийом (перед сном), а також по 400 мг 2 рази на добу. Максимальна добова доза – 2,0 г. Тривалість курсу лікування – 4-6 тижнів. Для профілактики загострень призначають 400 мг на ніч. Середня тривалість курсу лікування при виразці, пов'язаній з прийомом НПЗЗ - 8 тижнів. Дози самі. При рефлюкс-езофагіті призначають по 400 мг 4 рази на добу під час їжі та на ніч. Курс лікування – 4-8 тижнів. При синдромі Золлінгера-Еллісона – по 400 мг 4 рази на добу, за необхідності дозу можна збільшити. З метою профілактики кровотеч і при лікуванні ерозивно-виразкових ушкоджень верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, спричинених стресом, циметидин призначають парентерально, при стабілізації стану хворого переходять на прийом внутрішньо у добову дозу до 2,4 г (по 200-400 мг кожні 4-6). . Під час підготовки до оперативного втручання призначається 400 мг за 90-120 хв на початок загальної анестезії. При порушенні функції нирок доза циметидину має бути знижена. При кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв – до 800 мг/добу, 15-30 мл/хв – до 600 мг/добу, менше 15 мл/хв – до 400 мг/добу.
Рекомендована доза ранітидину при загостренні виразки дванадцятипалої кишки або доброякісної виразки шлунка становить 300 мг (ділять на два прийоми по 150 мг вранці та ввечері або приймають один раз на добу). Лікування продовжують до рубцювання виразки або, якщо повторне обстеження провести неможливо, протягом 4-8 тижнів. У більшості випадків дуоденальні та шлункові виразки гояться через 4 тижні. В окремих випадках може знадобитися продовжувати лікування до 8 тижнів. При лікуванні виразкової хвороби не рекомендують різку відміну препарату (особливо до рубцювання виразки), зазвичай рекомендують перехід на підтримуючу дозу 150 мг на ніч. При лікуванні невиразкової диспепсії та гастритів можливий коротший курс. У багатьох країнах ранітидин 75 мг продається як препарат безрецептурної відпустки для застосування при невиразковій диспепсії по 75 мг 4 рази на день. При рефлюкс-езофагіті рекомендована доза становить 150 мг 2 рази на добу протягом 8 тижнів;
необхідності до 150 мг 4 рази на добу. Крім того, поліпшенню стану сприяє піднімання головного кінця ліжка та лікування метоклопрамідом. Для профілактики рецидивів виразкової хвороби рекомендується приймати 150 мг один раз на добу перед відходом до сну. При станах з патологічною гіперсекрецією, наприклад, синдром Золлінгера-Еллісона, рекомендована доза ранитидину становить 600-900 мг на добу в кілька прийомів. У тяжких випадках застосовувалися дози до 6 г на добу, які добре переносились хворими. Рекомендовані для Helicobacter pyloriсхеми із застосуванням ранитидину - див. у розділі, присвяченому інгібіторам протонного насоса. Звичайна доза для профілактики рецидивуючих шлунково-кишкових кровотеч у хворих на виразкову хворобу дорівнює 150 мг двічі на добу. Хірургічним хворим із ризиком аспірації шлункового вмісту призначають 300 мг ранітидину усередину ввечері напередодні операції.
Фамотидин при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення призначають по 20 мг 2 рази на добу (вранці та ввечері) або 40 мг 1 раз на добу на ніч. За потреби добова доза може бути збільшена до 80-160 мг. Курс лікування 4-8 тижнів. З метою профілактики рецидивів – по 20 мг 1 раз на добу перед сном. При рефлюкс-езофагіті - 20-40 мг 2 рази на день протягом 6-12 тижнів. При синдромі Золлінгера-Еллісона дозу препарату і тривалість курсу лікування встановлюють індивідуально, початкова доза зазвичай становить 20 мг кожні 6 годин. або крапельно (застосовується при неможливості прийому внутрішньо). Звичайна доза – по 20 мг 2 рази на добу (кожні 12 год). За наявності синдрому Золлінгера-Еллісона початкова доза становить 20 мг кожні 6 годин. Надалі доза залежить від рівня секреції соляної кислоти та клінічного стану хворого. При нирковій недостатності, якщо кліренс креатиніну становить<30 мл/мин или креатинин сыворотки крови >3 мг/100 мл, добову дозу необхідно зменшити до 20 мг або збільшити інтервал між прийомами до 36-48 год.
Побічні ефекти та протипоказання
Співвідношення токсичної та терапевтичної доз для всіх Н2-гістаміноблокаторів дуже високо. Різні препарати цієї групи спричиняють побічні ефекти з різною частотою. При застосуванні циметидину вона становить 3,2%, ранитидину – 2,7%, фамотидину – 1,3%. Можуть відзначатися головний біль, почуття втоми, сонливості, тривога, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм, порушення акта де-
фекації, міалгії, алергічні реакції Острый панкреатит, гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные гепатиты с желтухой или без нее, гипоплазия костного мозга, серьёзные поражения ЦНС (результат проникновения препаратов через гематоэнцефалический барьер), включая спутанность сознания, обратимые нарушения остроты зрения, головокружение, возбуждение, галлюцинации, гиперкинезы, депрессия, відзначалися, хоч і вкрай рідко, але при використанні всіх антагоністів Н2-гістамінових рецепторів.
Нейротропні несприятливі реакції частіше виникають у людей похилого віку і при порушеннях функції печінки та нирок, а також при порушенні цілісності гематоенцефалічного бар'єру. Описано зміни з боку крові (тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, апластична та імунна гемолітична анемія) та помірне оборотне підвищення активності печінкових ферментів, рівня креатиніну в сироватці крові. Поширеність цих реакцій невелика.
Н 2 -гістаміноблокатори можуть викликати оборотні, пов'язані з ідіосинкразією, гематологічні побічні ефекти. Вони виникають зазвичай у перші 30 днів лікування, носять оборотний характер і найчастіше проявляються тромбоцитопенією та гранулоцитопенією. Описано випадки алопеції, підвищення креатиніну в крові, брадикардії та гіпотонії, кишкової непрохідності, психічних розладів, уражень нервово-м'язового апарату, парестезій. Подібні реакції на фоні застосування ранітидину, фамотидину зустрічаються в основному при застосуванні високих доз препаратів, наприклад, при синдромі Золлінгера-Еллісона.
Порушення діяльності ендокринної системи обумовлені здатністю Н2-гістаміноблокаторів витісняти із зв'язку з рецепторами ендогенний тестостерон, а також лікарські препарати, що містять цей гормон, призводячи до розладів статевої сфери (імпотенція, гінекомастія). Фамотидин викликає ці ефекти рідше, ніж циметидин та ранітидин. Вони (ефекти) дозозалежні, виникають на тлі тривалого застосування препаратів, оборотні (зникають при відміні препарату або заміні його на інший).
Фамотидин виявляє побічну дію переважно на шлунково-кишковий тракт: розвиваються або діарея, або (рідше) запор. Діарея – результат антисекреторної дії. Зменшення продукції соляної кислоти підвищує рН у шлунку, що перешкоджає перетворенню пепсиногену на пепсин, що бере участь у розщепленні білків їжі. Крім того, зменшення продукції шлункового соку, а також блокада Н2-гістамінових рецепторів підшлункової залози стають причиною зниження виділення травних ферментів.
підшлунковою залозою та жовчі. Все це призводить до порушення процесу травлення та розвитку діареї. Однак частота цих ускладнень невелика (для фамотидину – 0,03-0,40%) і зазвичай не потребує припинення лікування. Подібні ефекти властиві всім Н2-гістаміноблокаторам. Вони дозозалежні і можна послабити, знизивши дози препарату.
Н2-блокатори можуть порушувати функцію серцево-судинної системи, блокуючи Н2-гістамінові рецептори міокарда, судинної стінки. У хворих на серцево-судинні захворювання і літніх хворих вони здатні викликати аритмії, посилювати серцеву недостатність, провокувати коронароспазм. Гіпотензія іноді спостерігається при внутрішньовенному введенні циметидину.
Гепатотоксичність Н2-гістаміноблокаторів, що виявляється гіпертрансаміназемією, гепатитом, порушенням активності цитохрому Р-450, пов'язана з метаболізмом цих препаратів у печінці. Це найхарактерніше для циметидину. Н 2 -гістаміноблокатори пацієнтам з порушеннями функції печінки призначають з обережністю та у зменшених дозах.
При застосуванні фамотидину через його незначний метаболізм частота подібних ускладнень мінімальна.
Н2-гістаміноблокатори можуть погіршувати перебіг бронхообструктивних захворювань, призводячи до бронхоспазму (дія на Н1-гістамінові рецептори). Побічний ефект, властивий Н 2 -гістаміноблокаторам (в основному, циметидину і ранітідіну), - розвиток синдрому відміни. Саме тому рекомендується дози поступово знижувати.
Протипоказання до призначення Н2-гістаміноблокаторів: вагітність, лактація, дитячий вік (до 14 років), виражені порушення функції печінки та нирок, порушення серцевого ритму. Препарати слід з обережністю приймати людям похилого віку.
Взаємодія
При призначенні з іншими ЛЗ необхідно враховувати, що циметидин і, значно рідше, ранітидин пригнічують активність ізоферментів цитохрому Р-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, що може призвести до підвищення концентрації в плазмі крові спільно застосовуваних ЛЗ-су теофіліну, еритроміцину, етмозину*, непрямих антикоагулянтів, фенітоїну, карбамазепіну, метронідазолу. Циметидин також може пригнічувати метаболізм трициклічних антидепресантів, бензодіазепінів, β-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, аміодарону, лідокаїну. При одночасному застосуванні з хінідином концентра-
ція хінідину в плазмі крові підвищується, виникає ризик посилення побічних ефектів; з хініном - можливе зменшення виведення хініну та збільшення його T1/2, є ризик посилення побічних ефектів.
Ранітідин теж пов'язується з ензимами системи, але з нижчою афінністю, тому його вплив на метаболізм лікарських засобів незначний. Фамотидин, нізатидин, роксатидин взагалі не мають здатності зв'язуватися з системою цитохрому і пригнічувати метаболізм інших препаратів.
Завдяки можливому зниженню швидкості печінкового кровотоку на 15-40%, особливо при внутрішньовенному застосуванні циметидину та ранітидину, може зменшуватись пресистемний метаболізм препаратів з високим кліренсом. Фамотидин не змінює швидкості портального кровотоку.
За аналогією з антацидами антагоністи Н2-гістамінових рецепторів шляхом підвищення рН у шлунку можуть впливати на біодоступність деяких лікарських засобів. Встановлено, що стандартні дози циметидину та ранітидину підвищують абсорбцію ніфедипіну, посилюючи його антигіпертензивну дію. Ранітидин також зменшує всмоктування ітраконазолу та кетоконазолу.
При одночасному застосуванні з дигоксином можливе підвищення, так і зниження концентрації дигоксину в плазмі крові. При одночасному застосуванні з карведилолом збільшується AUC карведилолу без зміни Cmax у плазмі крові. При одночасному застосуванні з лоратадином підвищується концентрація лоратадину в плазмі, посилення побічних ефектів не відмічено. Куріння знижує ефективність ранитидину.
Циметидин зменшує інактивацію панкреатичних ферментів у кишечнику. Навпаки, одночасне застосування Н2-гістаміноблокаторів знижує біодоступність ітраконазолу та кетоконазолу.
Антациди, сукральфат уповільнюють абсорбцію ранітидину, фамотидину, у зв'язку з чим при одночасному використанні перерва між прийомом антацидів та ранітидину має бути не менше 1-2 год.
Лікарські засоби, що пригнічують кровотворення в кістковому мозку, при одночасному застосуванні з фамотидином збільшують ризик розвитку нейтропенії.
Н 2 -гістаміноблокатори - слабкі основи, що екскретуються активною секрецією в канальцях нирок. Може відбуватися взаємодія з іншими лікарськими препаратами, екскреція яких здійснюється такими самими механізмами. Так, циметидин і ранітидин знижують ниркову екскрецію зидовудину, хінідину, новокаїн-
так*. Фамотидин не змінює виведення цих препаратів, можливо внаслідок використання інших транспортних систем. Крім того, середні терапевтичні дози фамотидину забезпечують низькі концентрації в плазмі крові, які не можуть конкурувати з іншими препаратами на рівні канальцевої секреції.
Фармакодинамічні взаємодії Н2-гістаміноблокаторів з іншими антисекреторними препаратами (наприклад, холіноблокаторами) можуть посилювати терапевтичну ефективність. Комбінація Н2-гістаміноблокаторів з препаратами, що впливають на хелікобактер (препаратами вісмуту, метронідазолом, тетрацикліном, амоксициліном, кларитроміцином), прискорює загоєння пептичних виразок.
При одночасному застосуванні з фентанілом можливе посилення ефектів фентанілу; з флекаїнідом – підвищується концентрація флекаїніду у плазмі крові внаслідок зменшення його ниркового кліренсу та метаболізму в печінці під впливом циметидину.
Несприятлива фармакодинамічна взаємодія спостерігається з препаратами, які містять тестостерон. Циметидин витісняє гормон через рецептори і на 20% збільшує його концентрацію в плазмі крові. Ранітидин і фамотидин не роблять такої дії.
При прийомі із флувастатином можливе підвищення абсорбції флувастатину; з фторурацилом – підвищується концентрація фторурацилу у плазмі крові на 75%, посилюються побічні ефекти фторурацилу; з хлорамфеніколом – описані випадки розвитку тяжкої апластичної анемії; з хлорпромазином - як зменшення, і підвищення концентрації хлорпромазина в плазмі крові. При одночасному застосуванні з циклоспорином не можна виключити підвищення концентрації циклоспорину у плазмі. При одночасному застосуванні підвищується концентрація в плазмі пефлоксацину (при прийомі внутрішньо).
При одночасному застосуванні з пероральними гіпоглікемічними засобами, похідними сульфонілсечовини в поодиноких випадках спостерігалася гіпоглікемія.
Інгібітори протонного насосу
Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти
Інгібітори Н+/К+-АТФази – похідні бензімідазолу. Препарати в лужному нейтральному середовищі фармакологічно неактивні (проліки), являють собою слабкі ліпофільні підстави, погано розчинні у воді. У кислому середовищі вони нестійкі, тому
му комерційні лікарські форми являють собою кишковорозчинні таблетки або гранули в желатинових капсулах (що вище рН середовища, тим більший відсоток вивільнення речовини з гранул або таблеток). Препарати всмоктуються у тонкій кишці. Будучи слабкими основами, інгібітори протонного насоса легко проникають з плазми в кисле середовище секреторного канальця, де утворюють сульфенову кислоту і катіонний сульфенамід тетрациклічної структури, який ковалентно взаємодіє з SH-групами на позаклітинному, люмінальному домені Н+/К+. При зв'язуванні двох молекул інгібітора з однією молекулою ензиму утворюється практично незворотний блок, оскільки катіонний сульфенамід погано дисоціює від рецептора (табл. 20-4). Відновлення активності молекулярної помпи обумовлено, в основному, її синтезом de novo.
Таблиця 20-4.Антисекреторний ефект інгібіторів протонного насоса після 5 днів лікування (за Scholtz H.E. та ін., 1995)
Оскільки інгібітори протонного насоса перетворюються на фармакологічно активну речовину тільки при низьких значеннях рН, що зустрічаються в секреторних канальцях парієтальних клітин, вважається, що це обумовлює їх високу селективність і безпеку. Однак можлива активація препаратів в помірно кислих тканинах з інгібуванням ниркової Na+/К+-АТФази та утворенням активних форм кисню нейтрофілами, пригнічення Т-кілерів та хемотаксису поліморфноядерних клітин.
Блокатори Н+/К+-АТФази потенціюють синтез слизу та бікарбонатів в антральному відділі шлунка та у дванадцятипалій кишці.
Класифікація
Класифікація інгібіторів протонного насоса дуже умовна. З розвитком нової групи препаратів - похідних бензімідазолу, зважаючи на спільність механізму їх дії, класифікація ґрунтувалася на черговості їх створення (покоління інгібіторів протонного насоса). Однак напрямок пошуку нових високоефективних пре-
паратів цієї фармакологічної групи пішло за двома напрямами: з одного боку, було створено рабепразол, який відрізняється за хімічною структурою представників попередніх поколінь; з іншого боку, був створений езомепразол, що є моноізомером (S-ізомер) омепразолу - представником I покоління інгібіторів протонного насоса. В основу синтезу езомепразолу покладено поділ рацемічної суміші омепразолу на право-і лівообертальні (відповідно R- і S-) ізомери. Спосіб такого поділу був визнаний фундаментальним досягненням, його розробники були удостоєні Нобелівської премії з хімії в 2001 р. R-форма омепразолу менш ефективна, ніж S-форма (езомепразол) через їх відмінності в біохімічній доступності. Більша частина R-форми піддається метаболізму в печінці і не досягає парієтальної клітини. Ці переваги метаболізму езомепразолу призводять до збільшення AUC порівняно з такою для омепразолу.
Рабепразол та езомепразол продемонстрували велику, порівняно з попередніми поколіннями блокаторів Н + /К + -АТФази, тривалість основного фармакодинамічного ефекту (блокади кислотопродукції), з іншого боку, два напрямки розвитку фармакологічної групи вносять суперечність у принципи побудови класифікації за поколіннями. -1).
Мал. 20-1.Напрями розвитку фармакологічної групи препаратів – інгібіторів протонного насоса (схема).
Фармакокінетика
Фармакокінетика інгібіторів протонного насоса залежить від застосовуваної дози. Це пов'язано з їх властивістю, таким як висока лабільність у кислому середовищі. Вони здатні блокувати внутрішньошлункову кислотопродукцію, збільшувати власну біодоступність (більш характерно для омепразолу, езомепразолу та лансопразолу; біодоступність пантопразолу та рабепразолу при тривалому застосуванні практично не змінюється). Оскільки блокатори протонного насоса нестійкі в кислому середовищі, комерційні лікарські форми випускають у вигляді кишковорозчинних гранул, укладених у желатинові капсули або кишковорозривні таблетки. Порівняльна фармакокінетика інгібіторів протонного насоса відображена у табл. 20-5.
Слід зазначити, що біодоступність інгібіторів протонного насоса змінюється за наявності деяких захворювань печінки, стравоходу, шлунка, кишечника (наприклад, при рефлюкс-езофагіті, загостренні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки).
Для пацієнтів із захворюваннями нирок або для похилого віку зменшення дози інгібіторів протонного насоса не потрібне. Незважаючи на зменшення кліренсу інгібіторів протонного насоса в печінці, не потрібно регулювати дозу препарату для пацієнтів з порушеннями функції цього органу. Регуляція дози не є обов'язковою і для хворих з різним ступенем ниркової недостатності, а також для пацієнтів з цирозом печінки, незважаючи на зменшення сумарного кліренсу інгібітора.
Метаболіти омепразолу, ідентифіковані у зразках плазми крові та сечі, - це омепразол сульфон, омепразол сульфід, гідроксиомепразол. Омепразол метаболізується практично повністю до неактивного сульфону та у 100 разів менш активного гідроксипроізводного.
Цікавим є той факт, що для інгібіторів протонного насоса характерний ефект функціональної кумуляції, тобто відбувається накопичення антисекреторного ефекту, а не препарату. Таким чином, при досить низькому періоді напіввиведення, враховуючи, що активна форма препарату назавжди блокує функціональну активність Н+/К+-АТФази та секреція соляної кислоти відновлюється лише при появі нових молекул протонного насоса, тривалість основного фармакодинамічного ефекту набагато перевищує час знаходження препарату .
Показання до застосування та режим дозуванняПоказання до застосування:
Невиразкова диспепсія;
Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки;
Таблиця 20-5. Основні фармакокінетичні параметри інгібіторів протонного насосу
виразка;
Стресові виразки;
Ерозивно-виразковий езофагіт;
Рефлюкс-езофагіт;
Синдром Золлінгера-Еллісона;
Поліендокринний аденоматоз;
Системний мастоїдоз;
Інфекція Helicobacter pylori.
При виразковій хворобі шлунка, дванадцятипалої кишки та рефлюкс-езофагіті омепразол призначають по 20 мг 1 раз на день, лансопразол по 30 мг 1 раз на день, пантопразол по 40 мг на добу, рабепразол по 40 мг на добу, езомепразол . При необхідності (збереження симптомів диспепсії або подовження термінів загоєння дефектів слизової оболонки) збільшують дози або тривалість лікування (при необхідності до 40 мг). При виразці дванадцятипалої кишки курс лікування 2-4 тижні, при виразці шлунка і рефлюкс-езофагіті - 4-8 тижнів. Препарати використовують для профілактики сезонних загострень або в режимі на вимогу (on demand), коли пацієнт самостійно приймає препарати при появі нетривалих і незначно виражених явищ диспепсії. При синдромі Золлінгера-Еллісона початкові дози препаратів збільшують (під контролем секреції шлунка). При пептичній виразці, у патогенезі якої бактерія Helicobacter pyloriграє одну з провідних ролей, що приймають подвоєні дози інгібіторів протонного насоса в комбінаціях з антибактеріальними препаратами (табл. 20-6).
Побічні ефекти та протипоказання до призначення
Часті скарги пацієнтів, які тривалий час отримують інгібітори протонного насоса, - головний біль, запаморочення, сухість у роті, нудота, діарея, запор, загальна слабкість, алергічні реакції, різні варіанти висипу на шкірі, рідко - імпотенція, гінекомастія. При тривалому безперервному застосуванні інгібіторів протонного насоса можливе зниження продукції захисного гексозамінвмісного муцину шлунка.
Внаслідок ахлоргідрії можуть відбутися заселення мікроорганізмами насамперед практично стерильної слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки; гіпергастринемія, гіперплазія ECL-клітин, можливо, збільшується ризик розвитку ECL-клітинної карциноми. Можливі активізація препарату в помірно кислих тканинах з інгібуванням ниркової Na+/К+-АТФази та утворенням активних форм кисню нейтрофілами, пригнічення Т-кілерів та хемо-
Таблиця 20-6.Схеми ерадикаційної терапії інфекції Helicobacter pylori
таксису поліморфноядерних клітин, нейтропенія, агранулоцитоз. При тривалому застосуванні омепразолу з'являються гіпонатріємія, дефіцит вітаміну В12. Рідко трапляються кандидози (як наслідок імунодефіциту), аутоімунні порушення. Описано випадки гемолізу, гострого гепатиту, гострого інтерстиціального нефриту, гострої ниркової недостатності. Недостатньо вивченою залишається проблема можливого впливу препарату на плід.
Взаємодія
Омепразол уповільнює елімінацію лікарських засобів, що метаболізуються в печінці, шляхом мікросомального окислення ізоферментами цитохрому Р-450 CYP2C9, CYP3A4, діазепаму, фенітоїну,
непрямих антикоагулянтів. Омепразол знижує на 10% кліренс теофіліну. Інгібітори протонового насоса змінюють рН-залежну абсорбцію лікарських засобів, що належать до груп слабких кислот (уповільнення) та основ (прискорення). Сукральфат знижує біодоступність омепразолу на 30%, у зв'язку з чим необхідно дотримуватись інтервалу між прийомом цих препаратів у 30-40 хв. Антациди уповільнюють і знижують абсорбцію інгібіторів протонного насоса, тому їх слід призначати за 1 годину до або через 1-2 години після прийому ланзопразолу.
20.2. ГАСТРОПРОТЕКТОРИ
До гастропротекторів відносять ЛЗ, що підвищують резистентність слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки до впливу агресивних факторів. Подібна гастропротекція може бути здійснена шляхом активації природних механізмів захисту слизової оболонки, або за рахунок утворення додаткового захисного бар'єру в області ерозії або виразки.
Відомі такі фармакологічні механізми захисту слизової оболонки:
Стимуляція стійкості клітин гастродуоденальної зони до несприятливих впливів (справжня цитопротекція);
Підвищення секреції слизу та зміна її якісних характеристик у бік більшої стійкості до кислотно-пептичної агресії;
Стимуляція секреції клітинами слизової оболонки бікарбонатів;
Підвищення стійкості капілярного русла до агресії та нормалізація мікроциркуляції у слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки;
стимулювання регенерації клітин слизової оболонки;
Механічний захист дефектів слизової оболонки.
Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти
Класифікація
Виділяють п'ять груп гастропротекторів:
Плівкоутворюючі: сукральфат, препарати колоїдного вісмуту (вісмуту субнітрату та вісмуту субсаліцитату): де-нол*, трибімол*, вентрисол*;
Адсорбуючі та обволікаючі ЛЗ: сималдрат (гелусил *, гелусил лак *);
Цитопротективні: простагландини - синтетичний аналог простагландину Е-мізопростол;
Стимулятори регенерації (репаранти): метилурацил * , пентоксил * , етаден * , метандієнон (метандростенолон *), нандролон (ретаболіл *), калію оротат, препарати АТФ, біогенні стимулятори (алое деревоподібного листя, каланхоеок * ), обліпихи олія, шипшина олія, препарати коренів оману високого, солкосерил*, гастрофарм* та ін;
Стимулятори слизоутворення: препарати кореня солодки голої, карбеноксолон, капусти сік сухий* та ін.
Препарати колоїдного вісмуту.У кислому середовищі шлункового вмісту вони утворюють глікопротеїн-вісмутовий комплекс, що концентрується в зоні ерозивних та виразкових уражень. При цьому створюється захисний бар'єр, що перешкоджає зворотній дифузії іонів водню, що прискорює загоєння виразки або ерозії. Препарати вісмуту слабко впливають на агресивні фактори виразковоутворення, але здатні попереджати ураження слизової оболонки шлунка хімічними подразниками - етанолом, оцтовою кислотою та ін. Відомо, що під впливом препаратів колоїдного вісмуту на 50% посилюється локальний синтез простаглану . Важливий у противиразковій терапії пригнічуючий ефект вісмуту щодо Helicobacter pylori.
Сукральфат- комплексний сульфатований дисахарид, що містить алюміній. Препарат подібний до гепарину, проте позбавлений антикоагулянтних властивостей і складається з октасульфату сахарози. У кислому середовищі шлунка полімеризується, при реакції з кислотою витрачається алюмінію гідроксид. Поліаніон, що утворюється, формує міцні зв'язки з позитивно зарядженими радикалами білків слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, особливо в зоні ерозій і виразок, де концентрація препарату в 5-7 разів вища, ніж у ділянках здорової слизової оболонки. Цей захисний шар відносно стабільний – у шлунку зберігається до 8 год, у дванадцятипалій кишці до 4 год.
Сукральфат не має виражених антацидних властивостей, але приблизно на 30% гальмує пептичну активність шлункового соку. Він здатний адсорбувати жовчні кислоти, пепсин та підвищувати синтез простагландинів.
Простагландиниявляють собою ненасичені карбоксикислоти ендогенного походження та містять по 20 атомів вуглецю у вигляді циклопентанового кільця. Простагландини є похідним есенціальних жирних кислот, що входять до складу клітин-
них мембран. Їхній попередник - арахідонова кислота, що вивільняється з мембран під впливом фосфоліпази А 2 . Багато простагландини (G, A, I 2 ) пригнічують шлункову секрецію, зменшуючи кислотність і пептичну активність шлункового соку; зменшують судинну проникність, нормалізують мікроциркуляцію, посилюють секрецію слизу та бікарбонатів. Гастропротективні властивості простагландинів пов'язані з їхньою здатністю попереджати некроз слизової оболонки при впливі на неї НПЗЗ, етанолу, гіпертонічного сольового розчину та ін.
Ефект від впливу простагландинів розвивається дуже швидко протягом однієї хвилини при введенні всередину і триває до двох годин. Синтетичні аналоги простагландинів (мізопростол) більш стабільні в організмі. Мізопростол (синтетичний аналог простагландину Е1) зв'язується з рецепторами простагландинів парієтальних клітин, пригнічуючи базальну, стимульовану та нічну секрецію. Дія препарату починається через 30 хв після прийому внутрішньо і триває не менше 3 годин. Показано, що при дозі 50 мкг ефект короткий; при дозі 200 мкг – більш виражений та тривалий.
Стимулятори регенерації (репаранти).Метилурацил*- аналог піримідинових основ, стимулює білковий синтез при виразковій хворобі, прискорює регенерацію клітин, сприяє загоєнню виразок, опіків.
Метандієнон (метандростенолон*), нандролон (ретаболіл*) – анаболічні гормони. Стимулюють азотистий баланс, зменшують виділення сечовини, калію, сірки, фосфору. У хворих збільшується апетит, наростає маса тіла, полегшується період реконвалесценції після загострення низки захворювань, прискорюється загоєння виразок, ран, опіків. Ці препарати показані для лікування хворих, виснажених на виразкову хворобу.
Біогенний стимулятор солкосерил* - небілковий екстракт крові телят, що прискорює регенерацію тканин при виразкових ураженнях, опіках, відмороженнях, пролежнях та ін.
До біогенних стимуляторів також відносяться вищезгадані алое деревоподібного листя, каланхое сік, апілак, прополіс. Репаранти зі складним механізмом впливу на загоєння виразок, опіків, ран - обліпихи олія, шипшини олія. Вони містять велику кількість каротинів, каротиноїдів, вітамінів С, Е, фолієвої кислоти та ін. Під дією олії обліпихи в гомогенаті слизової оболонки шлунка підвищується вміст ацетилнейрамінової кислоти, знижується рівень перекисів. У коренях оману високого міститься ефірна олія, кристалічна частина якої (геленін) складається з
суміші лактонів алантолактону, його ізо- та дигідроаналогів та алантонової кислоти. Препарат коренів оману - алантон, стимулює процеси регенерації тканин, у тому числі і виразкових поверхонь.
У зв'язку з низькою ефективністю застосування цих препаратів нині обмежене.
Стимулятори слизоутворення.Корінь солодки голий багатий на біологічно активні речовини. До них відносяться лікуразід, гліциризинова кислота (тритерпеновий глікозид *, що володіє протизапальними властивостями), флавонові глікозиди, ліквірітон *, ліквірітозид (має спазмолітичний ефект), ефірну олію, слизові та багато інших продуктів метаболізму. На початку 60-х років на основі гліциризинової кислоти був синтезований пентациклічний тритерпен, який під назвою карбеноксолон (біогастрон, дуогастрон) застосовувався при лікуванні хворих на виразкову хворобу. Препарат при курсовому застосуванні покращував кількість та якість слизового шару, що підвищувало стійкість його до кислотноагресивної дії.
Фармакокінетика
Нижче наводиться фармакокінетика основних препаратів групи.
Препарати вісмуту мають низьку біодоступність. При курсовому лікуванні концентрація вісмуту в плазмі досягає 50 мкг/л приблизно через один місяць. При цьому концентрація препарату у шлунковому соку зберігається на рівні 100 мг/л. Всмоктається вісмут концентрується в нирках і виділяється із сечею. Невсмокталася частина вісмуту виводиться з калом у вигляді сульфіду. Період напіввиведення 4-5 діб. Зрідка відзначають головний біль, запаморочення, діарею. Описано вісмутові енцефалопатії, коли концентрація в плазмі препарату досягала 100 мкг/л.
Сукральфат має низьку всмоктуваність із ШКТ. Абсорбція становить 3-5% від введеної дози (до 5% дисахаридного компонента та менше 0,02% алюмінію). Виводиться через кишечник - 90% у незміненому вигляді, незначна кількість сульфатного дисахариду, що потрапив у кровотік, виводиться нирками. При прийомі внутрішньо мізопаростол швидко та повно абсорбується (їжа затримує абсорбцію). max настає через 12 хв; 90% препарату у плазмі зв'язується з білками. Т 1/2 становить 20-40 хв. У стінках ШКТ та печінки метаболізується до фармакологічно активної мізопростолової кислоти. 80% метаболітів виводиться із сечею, 15% – з жовчю. C ss – через 2 добу. Не кумулюється при багаторазовому прийомі. Виводиться нирками (80%) та з жовчю (15%). При порушенні функції нирок майже в 2 рази підвищуватиметься C max , подовжується T 1 / 2 .
Показання до застосування та режими дозування
Описувану групу лікарських препаратів застосовують при лікуванні та профілактиці хворих з ерозіями та виразками шлунка та дванадцятипалої кишки, при рефлюкс-езофагіті, гастриті. Препарати вісмуту входять до складу схем для ерадикації Helicobacter pylori.Сукральфат показаний також при гіперфосфатемії у хворих з уремією, які перебувають на гемодіалізі. Їхня терапевтична значущість при виразковій хворобі зменшилася (у зв'язку з широким застосуванням антикислотних засобів), однак у кожного з препаратів існує своя терапевтична «ніша» та певні показання до застосування. Мізопростол, крім того, застосовують для профілактики та лікування нестероїдної гастропатії у пацієнтів з підвищеним ризиком виразки.
Де-нол* застосовують по 2 таблетки (кожна по 120 мг) на день за півгодини до сніданку та обіду протягом 4-8 тижнів. Препарати вісмуту найчастіше застосовують у складі схем антигелікобатерної терапії (див. таблицю в розділі, присвяченому інгібіторам протонного насоса).
Сукральфат застосовують внутрішньо по 1 г 4 рази на добу або по 2 г 2 рази на добу за 1 год до їди та перед сном, максимальна добова доза – 8 г. Середня тривалість курсу лікування виразкової хвороби 4-6 тижнів, при необхідності – до 12 тиж. У пацієнтів із гіперфосфатемією при зниженні концентрації фосфатів у плазмі крові доза сукральфату може бути зменшена.
Мізопростол призначають дорослим по 200 мкг 4 рази на добу (під час або після їди та на ніч). Можливе застосування по 400 мкг 2 рази на добу (останній прийом на ніч). У пацієнтів, які приймають НПЗЗ, мізопростол застосовують протягом усього періоду лікування НПЗЗ. Курс лікування при загостренні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки 4 тижні. Якщо за даними ендоскопії не відмічено повного рубцювання виразки, лікування продовжують протягом 4 тижнів.
Протипоказання
Гастропротектори протипоказані при вагітності, виражених порушеннях функції нирок, підвищеній чутливості до препаратів. Мізопростол, що має тератогенну дію, протипоказаний при вагітності, лактації, а також при порушеннях функції печінки, підвищеній чутливості до простагландинів. Денол * не застосовують при порушенні функції нирок. Сукральфат не призначають дітям до 4 років, пацієнтам з вираженими порушеннями функції нирок, кровотечею із ШКТ, підвищеною чутливістю до препарату, дисфагією або непрохідністю ШКТ.
Побічні ефекти
При застосуванні всіх гастропротекторів можливе виникнення головного болю, нудоти, блювання, порушення акту дефекації. Зрідка відзначають алергічні реакції у вигляді шкірного висипу та свербежу. При застосуванні мізопрастолу часто спостерігають діарею, можливі менорагії, метрорагії. Тривалий прийом великих доз препаратів вісмуту не рекомендують, оскільки відомі випадки енцефалопатії.
Побічні ефекти препаратів вісмуту (слабкість, зниження апетиту, нефропатія, гінгівіти, артралгії) спостерігають при концентрації вісмуту у плазмі понад 100 мкг/л.
Побічні ефекти сукральфату: запори, діарея, нудота, сухість у роті, гастралгія, сонливість, запаморочення, головний біль, свербіж шкіри, висипання, кропив'янка, біль у ділянці попереку. Поява сонливості та судом зумовлена токсичною дією алюмінію.
Побічні ефекти мізопростолу: біль у животі, метеоризм, нудота, блювання, діарея, запор, біль унизу живота (пов'язані зі скороченнями міометрія), дисменорея, поліменорея, менорагія, метрорагія. Алергічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, набряк Квінке. Можуть спостерігатися: зміна маси тіла, астенія, підвищена стомлюваність; вкрай рідко - судоми (у жінок на постклімактеричному періоді). З обережністю мізопростол застосовують у пацієнтів з артеріальною гіпотензією, ураженнями артерій серця та головного мозку, епілепсією, підвищеною чутливістю до простагландинів або їх аналогів.
Взаємодія
Де-нол може викликати зниження абсорбції тетрациклінів, препаратів заліза, кальцію. Не слід за півгодини до прийому і через півгодини вживати молоко. Не слід одночасно використовувати інші препарати вісмуту чи вживати алкоголь. Субсаліцилат вісмуту не рекомендується призначати одночасно з антикоагулянтами, протиподагричними засобами та антидіабетичними препаратами.
При одночасному застосуванні сукральфату з непрямими антикоагулянтами можливе зменшення їхньої антикоагулянтної активності. При одночасному застосуванні зменшується абсорбція похідних фторхінолону, а також знижується абсорбція амітриптиліну, що може призвести до зменшення його клінічної ефективності. Вважають, що при одночасному застосуванні сукральфату з амфотерицином B тобраміцином можливе утворення хелатних комплексів, що може призвести до зменшення їх протимікробної активності.
При одночасному застосуванні з дигоксином можливе зменшення його абсорбції. Вважають, що при одночасному застосуванні можливе невелике зменшення абсорбції кетоконазолу та флуконазолу. При одночасному застосуванні з левотироксином помітно зменшується ефективність левотироксину натрію. При одночасному застосуванні із сукральфатом спостерігалися невеликі зміни фармакокінетики теофіліну. Вважають також, що можливе значне зменшення абсорбції теофіліну з лікарських форм із уповільненим вивільненням. Вважають, що при одночасному застосуванні можливе зменшення абсорбції тетрацикліну. При одночасному застосуванні зменшується абсорбція фенітоїну, сульпіриду. Описано випадок зменшення концентрації хінідину в плазмі при одночасному застосуванні з сукральфатом. При одночасному застосуванні не можна виключити деякого зменшення біодоступності циметидину, ранитидину, роксатідину.
При одночасному застосуванні мізопростолу з антацидами зменшується концентрація мізопростолу у плазмі крові. При одночасному застосуванні з магнійсодержащими антацидами можливе посилення діареї. При одночасному застосуванні з аценокумаролом описано випадок зменшення антикоагулянтної дії аценокумаролу.
20.3. ПРОТИЗВОРОТНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Нудота – неприємне, безболісне, своєрідне відчуття, що передує блювоті. Блювота – це рефлекторний акт виштовхування вмісту шлунка через рот, при цьому діафрагма та зовнішні косі м'язи живота скорочуються, створюючи позитивний тиск як у черевній, так і в грудній порожнинах. Відбувається розслаблення верхнього стравохідного сфінктера, розширення черевного відділу стравоходу та скорочення воротаря, що сприяє швидшому виходу їжі через рот. Блювота - захисна фізіологічна реакція, що сприяє звільненню шлунка від токсичних або незручних продуктів.
Розрізняють три види блювоти:
Власне рефлекторне блювання, пов'язане з патологією органів травлення;
Токсична – при накопиченні в організмі екзогенних отрут, або токсинів, або лікарських препаратів;
Центральна – при захворюваннях чи ураженнях ЦНС.
У дорсальному відділі латеральної ретикулярної формації довгастого мозку локалізовано так званий блювотний центр. Крім
того, існує й друга область, яка бере участь в акті блювання, - «хеморецепторна тригерна зона». Вона розташована у дні четвертого шлуночка головного мозку. Аферентні сигнали до центру блювання надходять з численних периферичних зон, включаючи глотку, серце, очеревину, судини брижі та жовчовивідні шляхи. Стимуляція кожної з цих зон може викликати блювання. Незалежно від причини, що викликає блювотний рефлекс, у його реалізації беруть участь нейромедіатори: дофамін, гістамін, ацетилхолін, ендогенні опіати, серотонін, ГАМК, субстанція Р. Фармакологічний вплив на деякі з цих речовин є основою створення багатьох протиблювотних препаратів.
Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти(Див. для кожної групи препаратів.)
Класифікація
У групі протиблювотних препаратів трапляються лікарські засоби різної хімічної природи. За фармакологічним ефектом їх можна розділити на кілька підгруп:
Препарати центральної дії, що блокують серотонінові рецептори: гранісетрон, ондансетрон, тропісетрон;
Препарати центральної дії, що блокують дофамінові рецептори: домперидон, метоклопрамід, сульпірид;
Препарати центральної дії, що блокують дофамінові та холінорецептори: тіетилперазин.
Препарати центральної дії, які блокують серотонінові рецептори.Ондансетрон селективно блокує серотонінові 5-НТ3-рецептори нейронів, усуваючи нудоту та блювання, зумовлену вивільненням серотоніну. Застосовують на фоні лікування цитостатичними препаратами, при променевій терапії, післяопераційному періоді.
Тропісетрон так само, як і ондансетрон, є конкурентним антагоністом серотонінових 5-НТ3-рецепторів у периферичних тканинах та ЦНС. Блокує блювотний рефлекс, що викликається хімеотерапевтичними протипухлинними препаратами, що стимулюють викид серотоніну з ентерохромафіноподібних клітин слизової оболонки шлунка та кишечника. Гідроксилюється з наступною кон'югацією з глютатіоном у печінці; метаболіти цього процесу є неактивними. Тривалість дії препарату до 24 годин з організму виводиться повільно.
Гранісетрон вважають антагоністом 5-НТ3-рецепторів з високим ступенем селективності.
Препарати центральної дії, які блокують дофамінові рецептори.Ефект обумовлений центральною дофаміноблокуючою дією. Ці препарати впливають на тригерні зони стовбура головного мозку, надаючи регулюючий вплив на моторику шлунка та кишечника, не впливаючи на шлункову секрецію, таким чином, надаючи протиблювоту дію, заспокоюючи гикавку та усуваючи нудоту.
Метоклопрамід, домперидон і сульпірид при деяких ситуаціях знімають нудоту, блювання, спричинену апоморфіном, морфіном, але малоефективні при блюванні, спричиненому цитостатиками. Ці препарати гальмують вироблення гастрину у відповідь на прийом м'ясної їжі, виявляють судинорозширювальну дію, покращують кровотік в органах черевної порожнини, посилюють репаративні процеси. Сульпірид має також помірну антисеротонінову дію.
Метоклопрамід і сульпірид переважно знижують рухову активність стравоходу, прискорюють спорожнення шлунка, активізують стравохідно-шлунковий сфінктер, підвищують активність пилорічної частини шлунка, перистальтику дванадцятипалої кишки. Метоклопрамід прискорює просування їжі тонким кишечником, не посилюючи значно перистальтику і не викликаючи діарею. Холіноміметичні ефекти метоклопраміду та сульпіриду обмежені проксимальним відділом кишечника, усуваються холіноблокаторами та морфіном.
Препарати центральної дії, що блокують дофамінові та холінорецептори.Тіетилперазин діє на хеморецепторну тригерну зону і на власний центр блювоти, надаючи центральну протиблювоту дію. Має адрено-і м-холіноблокуючу дію; пов'язує дофамінові рецептори в нігростріатних шляхах, але, на відміну від нейролептиків, не має антипсихотичних та каталептогенних властивостей.
Фармакокінетика
При введенні внутрішньо біодоступність ондансетрону досягає 60%; max - 1,5 год; з білками плазми зв'язується до 70-76 % препарату. Т 1/2 при парентеральному введенні – 3 год. Виділяється із сечею. Протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до препарату та у І триместрі вагітності.
Після швидкого внутрішньовенного введення 20 або 40 мкг/кг гранісетрону його середня пікова концентрація у плазмі становить відповідно 13,7 та 42,8 мкг/л. Зв'язування із білками плазми становить 65%. Препарат швидко метаболізується шляхом деметилювання та окислення. Період напіввиведення становить 3,1-5,9 год, у онкологічних пацієнтів він підвищується до 10-12 год.
сечею та калом, в основному у вигляді кон'югатів, 8-15% препарату виявляють у сечі у незміненому вигляді.
Тропісетрон протягом 20 хв всмоктується з кишківника (понад 95%). C max досягається протягом 3 год. З білками плазми зв'язується до 70% препарату.
Метоклопрамід швидко всмоктується із ШКТ, біодоступність – 60-80%, Cmax досягається через 1-2 год. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові 30-120 хв. Виводиться через нирки у незміненому вигляді (близько 30%) та у вигляді кон'югатів. Період напіввиведення від 3 до 5 годин, при порушеннях функції нирок збільшується до 14 годин. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр, плацентарний бар'єр, у грудне молоко.
Домперидон швидко абсорбується при прийомі внутрішньо натще. C max у плазмі крові досягається приблизно протягом 1 години. Низька абсолютна біодоступність домперидону при прийомі внутрішньо (приблизно 15%) обумовлена екстенсивним первинним метаболізмом у стінці кишечника та печінки. Гіпоацидність шлункового соку знижує абсорбцію домперидону. При прийомі внутрішньо домперидон не кумулює та не індукує власний метаболізм. C max у плазмі через 90 хв після прийому, що дорівнює 21 нг/мл, після 2-тижневого прийому по 30 мг/добу була майже такою самою, як після прийому першої дози (18 нг/мл). Домперидон на 91-93% зв'язується із білками плазми. Препарат метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання та N-дезалкілювання. При дослідженнях метаболізму препарату in vitroз використанням діагностичних інгібіторів було виявлено, що CYP3A4 є основним ізоферментом системи цитохрому Р-450, що беруть участь у процесі N-дезалкілювання домперидону, тоді як CYP3A4, CYP1A2 і CYP2E1 беруть участь у процесі ароматичного гідроксилювання домперидо. Виведення з сечею та калом становить 31% та 66% від прийнятої внутрішньо дози відповідно. Виводиться в незміненому вигляді з фекаліями - 10% і з сечею приблизно 1%. T 1 / 2 із плазми крові після прийому разової дози становить 7-9 год у здорових людей. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю T 1 /2 збільшується до 20,8 год.
Тіетилперазин після прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Максимальна концентрація у плазмі – через 2-4 год. Об'єм розподілу 2,7 л/кг. Препарат метаболізується у печінці. Т 1/2 близько 12 год. У незміненому вигляді виводиться приблизно 3% дози.
Показання до застосування та режим дозування. Протиблювотні препарати показані для симптоматичного лікування нудоти та блювання. Препарати центральної дії, що блокують серотонінові рецептори, враховуючи їх механізм дії, застосовуються при тош-
ноті та блюванні, що розвинулася під час проведення хіміотерапії онкологічних захворювань, для профілактики та лікування блювання після наркозу.
Препарати центральної дії, що блокують дофамінові рецептори, застосовуються:
При нудоті, блювоті;
При післяопераційній атонії кишківника;
При гіпокінетичному випорожненні шлунка;
При рефлюкс-езофагіт;
у складі комплексної терапії виразкової хвороби;
При дискінезії жовчних шляхів;
При метеоризмі, гикавці;
При блюванні, що розвинулась на тлі токсемії, променевої терапії, порушень дієти, прийому ЛЗ, при рентгенологічних обстеженнях, ендоскопіях.
Таблиця 20-7.Режим дозування протиблювотних лікарських засобів
Побічна дія та протипоказання
При застосуванні ондансетрону та тропісетрону можлива поява головного болю, запаморочення, діареї, запорів. Ці препарати протипоказані при вагітності та годуванні груддю, ондансетрон протипоказаний, а тропісетрон не рекомендований для застосування у дітей.
При прийомі ондансетрону можливі:
Болі у грудній клітці (у ряді випадків з депресією сегмента ST);
Аритмії;
артеріальна гіпотензія, брадикардія;
Гикавка, сухість у роті;
Транзиторне безсимптомне підвищення активності трансаміназ у сироватці крові;
Спонтанні рухові розлади, судоми;
Кропив'янка, бронхоспазм, ларингоспазм, ангіоневротичний набряк, анафілаксія;
Припливи крові до обличчя, почуття жару;
Тимчасове порушення гостроти зору;
Гіпокаліємія.
При прийомі тропісетрону у хворих на артеріальну гіпертензію може підвищуватися артеріальний тиск; у поодиноких випадках можливі зорові галюцинації. При застосуванні гранісетрону можливі транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (трансаміназ) у крові, запори, головний біль, висипання на шкірі. Препарат протипоказаний за підвищеної чутливості до нього.
При прийомі метоклопраміду іноді виникають почуття втоми, головний біль, запаморочення, занепокоєння, депресія, сонливість, шум у вухах, агранулоцитоз, у дітей може розвинутися дискінетичний синдром (мимовільні тикоподібні посмикування м'язів обличчя, шиї або плечей). Можлива поява екстрапірамідних розладів. У поодиноких випадках розвивається тяжкий нейролептичний синдром. При тривалому лікуванні метоклопрамідом може розвинутись паркінсонізм. Серцево-судинна система: суправентрикулярна тахікардія, гіпотензія, гіпертензія. З боку шлунково-кишкового тракту: запор, діарея, сухість у роті. З боку ендокринної системи: гінекомастія, галакторея чи порушення менструального циклу. При розвитку цих явищ метоклопрамід скасовують. Прийом метоклопраміду протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, феохромоцитомі, кишкової непрохідності, перфорації кишечнику та шлунково-кишковій кровотечі, пролактинозалежної пухлини, епілепсії та екстрапірамідних рухових розладах, у І триместрі вагітності та
період лактації, дітям віком до 2 років. З обережністю застосовують при артеріальній гіпертензії, бронхіальній астмі, порушеннях функцій печінки, підвищеній чутливості до прокаїну та прокаїнаміду, дітям віком від 2 до 14 років. Під час ІІ та ІІІ триместру вагітності препарат призначають лише за життєвими показаннями. Хворим із зниженою функцією нирок препарат призначають у зменшених дозах.
При прийомі домперидону можливий розвиток минучих спазмів кишечника (цілком оборотні і зникають після припинення лікування). Рідко розвиваються екстрапірамідні симптоми у дітей, у поодиноких випадках – оборотні екстрапірамідні симптоми у дорослих. При порушенні функцій гематоенцефалічного бар'єру виключають можливість появи неврологічних побічних ефектів. Можливі гіперпролактинемія, галакторея, гінекомастія. Алергічні реакції: висип та кропив'янка. Домперидон протипоказаний при шлунково-кишкових кровотечах, механічній непрохідності або перфораціях, при яких стимуляція рухової функції шлунка може бути небезпечною, при пролактинсекретуючій пухлині гіпофіза (пролактинома), підвищеній чутливості до компонентів препарату. Застосування домперидону у І триместрі вагітності не бажано. З обережністю призначають препарат хворим з печінковою недостатністю з огляду на високий ступінь метаболізму домперидону в печінці.
При прийомі тіетилперазину можуть виникнути сухість у роті, запаморочення, тривале застосування можливі екстрапірамідні розлади, порушення функцій печінки. Препарат протипоказаний дітям до 15 років, при депресії, коматозних станах, гострому нападі глаукоми, тяжкій печінковій та нирковій недостатності, гіперчутливості до препаратів фенотіазинового ряду.
Взаємодія
Слід враховувати, що ондансетрон метаболізується ферментною системою цитохрому P-450 печінки. Тому з обережністю слід призначати ондансетрон-ленс одночасно з індукторами цитохрому P-450 (CYP2D6 та CYP3A) - барбітуратами, карбамазепіном, каризопродолом, аміноглутетимідом, гризеофульвіном, азоту закисом*, папаверіном, папаверіном, папаверіном, папаверіном ), рифампіцином , Толбутамід; з інгібіторами цитохрому P-450 (CYP2D6 і CYP3A) - алопуринолом, антибіотиками групи макролідів (у тому числі еритроміцином), антидепресантами (інгібіторами МАО), хлорамфеніколом, циметидином, що містять естрогени пером
фірамом, вальпроєвою кислотою, натрієм вальпроатом, флуконазолом, фторхінолонами, ізоніазидом, кетоконазолом, ловастатином, метронідазолом, омепразолом, пропранололом, хінідином, хініном, верапамілом.
При одночасному прийомі тропісетрону з рифампіцином, фенобарбіталом або іншими препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, відбувається зниження його концентрації у плазмі та зменшення протиблювотної дії.
Жодних специфічних лікарських взаємодій із гранісетроном не відзначено.
Метоклопрамід знижує дію антихолінестеразних засобів, посилює всмоктування антибіотиків (тетрацикліну, ампіциліну), парацетамолу, леводопи, літію та алкоголю, зменшує всмоктування дигоксину та циметидину, посилює дію лікарських засобів, що пригнічують ЦНС. Не слід одночасно з метоклопрамідом призначати нейролептичні препарати, щоб уникнути можливого посилення екстрапірамідних розладів. Препарат може впливати на дію трициклічних антидепресантів, інгібіторів МАО та симпатоміметичних засобів, знижує ефективність терапії Н 2 -гістаміноблокаторами, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності при комбінації з гепатотоксичними засобами, знижує ефективність перголіду, леводопи, збільшує біодоступність концентрацію бромокриптину.
Антихолінергічні препарати, циметидин, бікарбонат натрію* можуть нейтралізувати дію домперидону. Не слід приймати антацидні та антисекреторні препарати одночасно з мотиліумом*, оскільки вони знижують його біодоступність (після прийому внутрішньо). Основний шлях метаболічних перетворень домперидону відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому P-450. На підставі досліджень in vitroможна припустити, що при одночасному застосуванні домперидону та лікарських засобів, які значно інгібують цей ізофермент, можливе підвищення рівня домперидону в плазмі. Прикладами інгібіторів ізоферменту CYP3A4 є такі лікарські засоби: протигрибкові препарати азолового ряду, антибіотики групи макролідів, інгібітори ВІЛ-протеази, нефазодон. Теоретично, оскільки домперидон має гастрокінетичну дію, він міг би впливати на абсорбцію препаратів при одночасному прийомі внутрішньо, зокрема препаратів із уповільненим вивільненням активної речовини або препаратів, покритих кишково-розчинною оболонкою. Однак застосування домперидону у хворих на фоні прийому парацетамолу або
підібраної терапії дигоксином не впливало на рівень цих препаратів у крові. Мотиліум може також поєднуватися з нейролептиками, дія яких не посилює; агоністами допамінергічних рецепторів (бромокриптином, леводопою), небажані периферичні ефекти яких, такі як порушення травлення, нудота, блювання, він пригнічує, не нейтралізуючи їх основні властивості.
Тіетилперазин потенціює дію алкоголю, бензодіазепінів, наркотичних анальгетиків та інших препаратів, що пригнічують функції ЦНС.
20.4. ФЕРМЕНТНІ ПРЕПАРАТИ
Показанням для призначення ферментних препаратів хворим із захворюваннями шлунково-кишкового тракту вважають синдром мальдігестії та мальабсорбції різного походження за наявності зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози або без неї. Розлади порожнинного травлення спостерігають при аліментарних похибках, дисфункції та захворюваннях шлунка, тонкої кишки, підшлункової залози, печінки, жовчовивідних шляхів або при поєднаній патології. Спочатку виникають розлади пристінкового травлення, а потім і всмоктування (мальабсорбція). Клінічні прояви порушень травлення зумовлені симптомами диспепсії різної виразності. Найчастіше хворих турбує метеоризм, дещо рідше – нестійкий стілець. До клінічних ознак зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози відносять біль у навколопупковій ділянці, зниження апетиту, метеоризм, нестійкий стілець, стеаторею, креаторею, нудоту, рецидивну блювоту, загальну слабкість, схуднення, зниження фізичної активності, відставання.
Ферментні препарати є багатокомпонентними лікарськими засобами, основою яких є комплекс ензимів тваринного, рослинного або грибкового походження в чистому вигляді або в комбінації з допоміжними компонентами (жовчними кислотами, амінокислотами, геміцелюлазою, симетиконом, адсорбентами та ін.).
Препарати, які містять ферменти слизової оболонки шлунка.
Пепсин – препарат, що містить протеолітичний фермент. Отримують його із слизової оболонки шлунка свиней. Таблетки ацидинпепсину* (аналоги: бетацид*, аципепсол*, пепсамін, пепсацид) містять 1 частину пепсину та 4 частини бетаїну (ацидину*). При введенні в шлунок бетаїну гідрохлорид гідролізується та відокремлює вільну
соляної кислоти. Пепсидил* - розчин у соляній кислоті продуктів ферментативного гідролізу слизової оболонки шлунка свиней, що містить пепсин. Абомін містить суму протеолітичних ферментів. Його отримують із слизової оболонки шлунка телят та ягнят молочного віку.
Препарати, що містять ферменти підшлункової залози або аналогічні їм.Ферментативні ЛЗ цієї групи містять у своєму складі травні ферменти підшлункової залози (табл. 20-8).
Таблиця 20-8.Травні ферменти підшлункової залози
* Ферменти секретуються підшлунковою залозою в неактивній формі (проферменти); вони активуються у дванадцятипалій кишці.
Ферментативні препарати, що містять або аналогічні ферментам підшлункової залози:
Панкреатин (трипсин, α-амілаза *, ліпаза);
Креон 10000, креон 25000* (панкреатин);
Ораза * (амілаза, мальтаза, протеаза, ліпаза);
Солізим* (ліполітичний фермент із культури Penicillium solitum);
Сомілаза* (солізим*, α-мальтаза);
Нігедаза* (ліполітичний фермент із рослинної сировини);
Панзинорм форте Н* (екстракт жовчі, панкреатин, амінокислоти із залоз великої рогатої худоби);
Панкурмен* (амілаза, ліпаза, протеаза, екстракт кукурма);
Фестал* (амілаза, ліпаза, протеаза, геміцелюлоза, компоненти жовчі);
Дигестал* (панкреатин, екстракт жовчі, геміцелюлоза);
Ензистал* (панкреатин, геміцелюлоза, екстракт жовчі);
Мезим форте* (панкреатин, амілаза, ліпаза, протеаза).
Усі ферментні лікарські засоби розрізняються за активністю ферментів, їх складом та існують у різних лікарських формах. В одних випадках це одношарові таблетки, розчинні лише в кишечнику, в інших – двошарові, наприклад, панзинорм форте Н*. Зовнішній шар його розчиняється в шлунку, містить екстракт слизової оболонки шлунка та амінокислоти, а друга кислотостійка оболонка, розчиняється в кишечнику, містить панкреатин і екстракт жовчі великої рогатої худоби.
Поряд із ферментами підшлункової залози та шлунка до комбінованого ферментного препарату часто включають і геміцелюлозу, що сприяє розщепленню рослинних оболонок, що знижує процеси бродіння, зменшує утворення газів у кишечнику (фестал*) (табл. 20-9).
Таблиця 20-9.Склад основних ферментних препаратів
Препарати, які містять ферменти рослинного походження.
Ферментом рослинного походження, що використовується для корекції мальдигестії, мальадсорбції та зовнішньосекреторної недостатності.
ності підшлункової залози, вважають папаїн (пепфіз *, юніензим *). Папаїн - протеолітичний фермент, що є присутнім у латексі динного дерева. (Carica papaya L.).Він здатний гідролізувати практично будь-які пептидні зв'язки, за винятком тих, що утворені залишками проліну. Іноді до цієї групи препаратів входить бромелаїн.
Крім того, до складу препаратів може входити грибкова діастаза (α-амілаза), що розщеплює полісахариди (крохмаль, глікоген) на прості дисахариди (мальтозу та мальтотріозу), речовини, що зменшують явища метеоризму (симетикон, активоване вугілля). Симетикон сприяє коалесценції (руйнуванню піни).
Іноді застосовуються комбіновані препарати, що містять панкреатин у поєднанні з рослинними ензимами (вобензим).
20.5. ЖОВЧЕГОННІ, ГЕПАТОПРОТЕКТОРНІ, ХОЛЕЛІТОЛІТИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
До цієї групи лікарських засобів відносять препарати, які можуть впливати на утворення жовчі та її евакуацію, здійснювати захисні функції щодо гепатоциту, перешкоджати розвитку холелітіазу. Для більш повного розуміння механізму їх дії необхідно оцінити фізіологічні особливості жовчовиділення, функції гепатоциту та жовчного міхура.
Гепатоцити – основні субодиниці печінки, відокремлені від жовчних капілярів так званої базолатеральної мембрани, а від синусоїдів – синусоїдальної. Основною функцією базолатеральної мембрани вважають виділення жовчі в жовчні капіляри, з яких вона потрапляє до термінальних жовчних протоків. З них жовч надходить у більші протоки, потім в інтралобулярні, звідки в загальну жовчну протоку, в жовчний міхур і дванадцятипалу кишку. На цій мембрані розташовані специфічні ферменти: лужна фосфатаза, лейцинамінопептидаза, γ-глютамілтранспептидаза.
Через синусоїдальну мембрану здійснюються транспортні процеси: захоплення амінокислот, глюкози, органічних аніонів (жовчні, жирні кислоти та білірубін) для подальших внутрішньоклітинних реакцій. На синусоїдальній мембрані гепатоциту розташовуються специфічні транспортери, зокрема Na+, К+-АТФаза, і відбуваються процеси виділення альбуміну, ліпопротеїнів та факторів згортання крові.
Жовч (так звана первинна, або порція «С») є рідиною з осмотичним тиском, рівним такому
у плазмі крові, і є продуктом екзокринної секреції печінки. У органі, що нормально функціонує, вона секретується постійно і добовий об'єм її коливається від 250 до 1000 мл. У складі жовчі багато компонентів, що визначають її функціональну роль у травленні:
Неорганічні речовини: бікарбонати, хлориди та фосфати натрію, калію, кальцію, магнію, заліза та інших металів;
Органічні сполуки: жовчні кислоти первинні (холева, хенодезоксихолева); жовчні кислоти вторинні (дезоксіхолева, литохолева); холестерин; фосфоліпіди; жирні кислоти; білок; сечовина, сечова кислота;
Вітаміни А, В, З;
Деякі ферменти: амілаза, фосфатаза, протеази, каталаза та ін. Формування жовчі складається з трьох етапів.
1-й етап. Захоплення з крові жовчних кислот, що містяться в ній, білірубіну, холестерину та ін.
2-й етап. Метаболізм та синтез нових складових жовчі.
3-й етап. Виділення всіх компонентів через біліарну мембрану в жовчні канальці, потім наступні протоки і дванадцятипалу кишку.
У кишечнику жовч бере участь у гідроліз жирів для підготовки їх до всмоктування. Крім цього, жовч активує панкреатичну ліпазу, пригнічує дію шлункових протеаз, регулює перистальтику кишківника. Вона має слабко виражені бактерицидні властивості, проте в ній довго можуть зберігатися сальмонели, більшість вірусів.
Жовчний міхур концентрує та депонує жовч між прийомами їжі. Він також евакуює жовч за рахунок скорочення гладком'язових елементів стінки у відповідь на стимуляцію холецистокініном та підтримує гідростатичний тиск у жовчних протоках.
Жовчогінні лікарські засоби
Лікарські засоби, що впливають та нормалізують жовчовиділення (жовчогінні ЛЗ), прийнято поділяти на три групи: холеретики, холекінетики та міотропні спазмолітики.
Холеретики.Механізм дії холеретиків пов'язаний з рефлекторними реакціями зі слизовою оболонкою переважно тонкої кишки при дії жовчних кислот або речовин, що містять ефірні олії.
До цієї групи входять:
Препарати, які містять жовчні кислоти;
Синтетичні препарати;
ЛЗ рослинного походження;
Мінеральні води.
До холеретиків, що містять жовчні кислоти, відносять алохол *, ліобіл *, холензим *, панзинорм форте-Н *, фестал *, дехолін, холагол *. Аллохол містить жовч згущену, екстракт часнику густого, екстракт кропиви густий, вугілля активоване. Дія препарату заснована на стимуляції секреторної функції печінки і цієї функції кишечника, посиленні перистальтики шлунка і кишечника, впливі на аномальну мікрофлору товстої кишки. Не показано застосування препарату при гострих захворюваннях печінки, жовтяниці або індивідуальної непереносимості. Ліобіл містить 0,2 г ліофізованої бичачої жовчі. Препарати жовчі сприяє посиленню утворення жовчі, стимулюють її відтік, посилюють секрецію соку підшлункової залози, стимулюють моторику кишківника. Холензим містить жовчі сухої 0,1 г, підшлункової залози висушеної 0,1 г, слизових оболонок тонких кишок забійної худоби висушеної 0,1 г. У зв'язку з наявністю в препараті ферментів - трипсину і амілази, крім жовчогінного ефекту при його прийомі, відзначають стимуляцію процесу травлення.
До синтетичних холеретиків відносять гімекромон, осалмід, нікодин *, цикловалон та ін. Гімекромон збуджує рецептори слизової оболонки кишечника і тим самим посилює секрецію жовчі. Препарат підвищує осмотичний градієнт між жовчю та кров'ю, що призводить до зростання фільтрації в жовчні канальці електролітів та води, зниження вмісту холатів та протидії каменеутворенню. Гімекромон, крім цього, є міотропним спазмолітиком і діє на жовчовивідні шляхи та їх сфінктерів, не стимулює моторику жовчного міхура та проток. Препарат також не діє на гладкі м'язи судин та кишечника. Всмоктується швидко, з білками крові зв'язується погано, метаболізується в печінці, екскретується переважно через кишечник. Препарат застосовують при дискінезіях жовчного міхура та жовчовивідних шляхів, холециститах, при неускладненій жовчнокам'яній хворобі та гепатитах з холестазом. Використання його не показане хворим із гіперчутливістю до гімекромону, при загостренні виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, при порушенні зсідання крові. При лікуванні іноді виникають діарея, біль у животі, головний біль, порушується згортання крові.
До холеретиків рослинного походження відносять алое деревоподібне * , барбарис звичайний * , валеріану лікарську * , материнку звичайну * , звіробій продірявлений * , календулу * , кукурудзи рильця * , шипшини плоди і багато
хв * , конвафлавін * , берберину бісульфат * та ін. Фламін * - сухий концентрат безсмертника, що містить суму флавоноїдів. Жовчогінний ефект досить виражений. Кукурудзи рильця * (стовпчики з рильцями, зібрані в період дозрівання качанів кукурудзи) містять ситостерол, стигмастерол, жирні олії, ефірну олію, сапоніни та інші активні речовини. Встановлено, що при лікуванні препаратами кукурудзи збільшується секреція жовчі, зменшується її в'язкість та відносна щільність, зменшується вміст білірубіну. Берберина бісульфат * - алкалоїд берберин, що знаходиться в корінні і листі барбарису звичайного, за хімічною будовою відноситься до похідних ізохіноліну, відносять до четвертинних амонієвих основ. Крім гіпотензивного, має виражений жовчогінний засіб і застосовується при хронічному гепатиті, холециститі. Жовчогінний ефект має також і настоянка з листя барбарису амурського.
Мінеральні води, що містять переважно гідрокарбонати, сульфати, хлор і магній (Есентуки? 4 і? 17, Джермук, Слов'янівська, Смирнівська, Нарзан кисловодський, Нафтуся, Миргородська, Московська, Сочинська, Ростовська, Смоленська та ін) також мають активність і ін.
Холекінетики.Ефект холекінетиків пов'язаний з підвищенням тонусу жовчного міхура та зниженням тонусу жовчних шляхів та сфінктера Одді. Практично всі холекінетики мають певну холесекреторну активність і протизапальний ефект. До них відносять холекінетики рослинного походження та синтетичні холекінетики
Холекінетики рослинного походження: берберину бісульфат * та ін.
Синтетичні холекінетики: осалмід, гідроксиметилнікотинамід (нікодин *), феніпентол (фебіхол *). Осалмід стимулює утворення та виділення жовчі, зменшує її в'язкість, діє спазмолітично щодо гладких м'язів жовчних проток, у тому числі сфінктерів, має гіпохолестеринемічну властивість, нормалізує вміст білірубіну. Гідроксиметилнікотинамід, крім жовчогінного, має антимікробну дію. Препарат посилює утворення та виділення жовчі. Антимікробний ефект обумовлений відщепленням у кишечнику формальдегідної частини молекули. Інша частина, нікотинамід, реалізує вітамінну РР-активність. Формальдегід пов'язується з електрофільними субстратами, у тому числі з мікробними клітинами, коагулює їх, а нікотинамід повторює в організмі шлях вітаміну РР та стимулює жовчовиділення. Феніпентол переважно холеретичний препарат. Він збуджує рецептори
слизової оболонки кишечника і рефлекторно стимулює печінкову секрецію, збільшуючи кількість жовчі, що виділяється, вміст в ній холестерину і жовчних кислот, тим самим оптимізуючи осмотичний градієнт між жовчю і кров'ю. Крім того, препарат посилює осмотичну фільтрацію води та електролітів у жовчні протоки, гальмує утворення жовчних та холестеринових каменів, стимулює моторику шлунка та кишечника. Не показаний при гострих захворюваннях печінки, жовчного міхура, при механічній жовтяниці.
Міотропні спазмолітики,такі, як папаверин, дротаверин (ношпа *), бенциклан (галідор *), пінаверію бромід (дицетел *), отілонію бромід, тримебутин (дебридат *), здатні інгібувати фосфодіестеразу та блокувати аденозинові рецептори. Ці процеси змінюють іонний баланс і зменшують накопичення кальцію в клітинах гладком'язових. Зазначені ефекти призводять до зниження рухової активності гладкої мускулатури. Бенциклан, крім дії на гладку мускулатуру внутрішніх органів, має помірний судинорозширювальний і седативний ефекти, місцевоанестезуючу активність. При прийомі внутрішньо швидко та повністю абсорбується. Максимальна концентрація в плазмі досягається після одноразового прийому протягом перших трьох годин. Період напіввиведення шість годин елімінує переважно із сечею (97%) у вигляді неактивних метаболітів. Може викликати запаморочення, біль голови, збудження, сухість у роті, нудоту, анорексію, діарею, тахікардію. Пінаверія бромід знижує підвищений тонус гладкої мускулатури кишечника та жовчовивідних шляхів. Іноді сприяє появі диспепсичних явищ. Отилонія бромід вибірково розслаблює гладку мускулатуру шлунково-кишкового тракту. При прийомі внутрішньо абсорбується близько 5% дози, виводиться переважно з жовчю та виділяється з каловими масами. З обережністю призначають при глаукомі та під час вагітності.
Для швидкого усунення болю при дискінезіях жовчовивідних шляхів застосовують нітрати, проте вони малопридатні для тривалого курсового лікування через кардіоваскулярні ефекти та інші побічні прояви.
Гепатопротекторні засоби
Гепатопротекторні засоби - це ЛЗ, що підвищують стійкість гепатоцитів до патологічних впливів та посилюють знешкоджуючі функції печінки. До них відносять:
Інгібітори перикисного окиснення ліпідів;
Есенційні фосфоліпіди;
Препарати рослинного походження.
Інгібітори перекисного окиснення ліпідів- тіоктова кислота (α-ліпоєва кислота*, берлітіон 300*, тіогама*, тіоктацид 600Т*, еспа-ліпон*). Тіоктова кислота є коферментом окисного декарбоксилювання піровиноградної кислоти та α-кетокислот, нормалізує енергетичний, вуглеводний та ліпідний обмін, регулює метаболізм холестерину. При курсовому лікуванні покращує функції печінки, знижує ушкоджуючу дію токсичних екзогенних та ендогенних агентів. Препарат швидко всмоктується із кишечника; C max досягається через 50 хв. Біодоступність близько 30%, у печінці окислюється та кон'югує. Екскретується переважно нирками як неактивних метаболітів (80-90%); Т 1/2 дорівнює 20-50 хв. Загальний плазмовий кліренс 10-15 мл/хв. Іноді препарат спричиняє гіпоглікемію, алергічні реакції; несумісний з розчинами Рінгера та глюкози. При передозуванні можлива поява головного болю, нудоти, блювання.
Есенційні фосфоліпідиміститься в препараті есенціалі (есенціалі Н*, есенціалі форте Н*). Одна капсула препарату містить «есенціальних» фосфоліпідів 300 мг, тіаміну мононітрату 6 мг, рибофлавіну 6 мг, піридоксину гідрохлориду * 6 мг, ціанокобаламіну 6 мкг, нікотинаміду 30 мг, токоферолу ацетату * 6 мг. Фосфоліпіди, що містяться в препараті, – це дигліцеринові фосфоліпіди холінофосфорної кислоти, лінолевої, ліноленової та інших ненасичених жирних кислот. Оскільки ці речовини вважають основними елементами клітинної структури гепатоциту, то разом з вітамінами, що входять до препарату, при курсовому лікуванні вони нормалізують метаболізм печінки, покращують її детоксикаційну функцію, оптимізують мікроциркуляцію в печінці, зменшують жовтяницю, позитивно впливають на ліпідний спектр.
До гепатопротекторам рослинного походженнявідносять, перш за все, препарати, що містять алколоїди розторопші плямистої [гепатофальк планта, силібінін (карсил *), легалон 70 * (силімарин *)], один з яких - силібінін, має яскраво виражені гепатопротекторні та антитоксичні властивості. Механізм цитопротекції пов'язаний з пригніченням перекисного окислення ліпідів, що ушкоджують мембрани печінкових клітин. Якщо гепатоцит вже пошкоджений, силібінін стимулює синтез білків та фосфоліпідів, що відновлюють склад та фізико-хімічні властивості клітинних мембран. Силібінін перешкоджає розвитку фіброзу, перешкоджає проникненню в печінкову клітину деяких гепатотоксичних отрут.
Абсорбція силібініну низька. Зазнає ентеропечінкової циркуляції. Метаболізується в печінці шляхом кон'югації, Т 1/2 ра-
вен 6 год, екскретується переважно з жовчю у формі глюкуронідів та сульфатів. Чи не кумулює. Препарат не показаний хворим із гіперчутливістю до його компонентів. Силібілін іноді може викликати діарею. Легалон 70*; одне драже містить силімарину* 70 мг з мінімум 30 мг силібініну в 90 мг розторопші плямистої плодів екстракту (Carduus marianus,син. Silybum marianum).Гепатофальк планта містить в одній капсулі сухий екстракт розторопші плямистої, екстракт чистотілу великого та турмерика яванського.
Холелітолітичні засоби
Відомо, що холестерин розчиняється у жовчі під дією жовчних кислот. У випадках, при яких вміст холестерину перевищує вміст жовчних кислот і лецитину, можливий процес його кристалізації та утворення жовчного каміння, а одним із способів боротьби з каменеутворенням вважають зниження його концентрації в жовчі. Позитивним холелітолітичним ефектом (здатність розчиняти жовчні камені) при досить тривалому курсовому застосуванні мають хенодеоксіхолева кислота і урсодезоксихолева кислота, що мають модифіковану структуру жовчних кислот.
Ці препарати збільшують гідрофільність жовчі. Вони перешкоджають кристалізації та випаданню в осад холестерину та сприяють розчиненню холестеринових каменів. Оскільки запальні процеси у жовчному міхурі сприяють кристалізації холестерину та порушення мінерального складу жовчі, застосування антимікробних засобів у цих випадках є профілактикою холелітіазу.
Хенодеоксихолеву та урсодеоксихолеву кислоти виготовляють напівсинтетичним шляхом з тваринної жовчі за рахунок хенодезоксихолевої, кетолітохолевої та інших жовчних кислот. Препарати пригнічують активність 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А-редуктази, що зменшує загальний синтез холестерину внаслідок субстратного блоку його печінкового метаболізму, полегшує роботу печінки та сприяє виведенню холестерину з організму. При цьому холестерин не тільки не випадає в осад у жовчовивідних шляхах, але й розчиняється з каменів, що вже сформувалися. У дозі 20 мг/кг на день (на три прийоми після їжі) хенодезоксихолева кислота здатна розчиняти в жовчному міхурі конкременти, що містять холестерин, зі швидкістю 0,5-1,0 мм (по діаметру) на місяць.
Для проведення холелітолітичної терапії необхідні такі умови:
Камені в жовчному міхурі повинні бути тільки холестериновими та діаметром не більше 2 см;
Повноцінність скорочувальної функції жовчного міхура при обсязі жовчного каміння менше 30% обсягу жовчного міхура;
Відсутність протипоказань для подібної терапії: активні гепатити та цирози печінки, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, ураження нирок;
Тривалість лікувального курсу від 4 місяців до 2 років.
20.6. ІНГІБІТОРИ ПРОТЕОЛІЗУ
До препаратів, що інгібують протеолітичні ферменти в плазмі та тканинах, належать апротинін (гордокс*, контрикал*, трасилол 500 000*). Цей препарат пригнічує активність трипсину, плазміну та інших протеаз, що призводить до зниження активності фактора Хагемана та блокування переходу калікреїногену в калікреїн. Вищезгадані біологічно активні речовини сприяють розвитку важких некротичних змін підшлункової залози при її гострому запаленні. Наслідком дії антиферментів вважають придушення утворення кінінів (брадикініну в плазмі крові та калікреїну в тканинах), що спричиняють порушення мікроциркуляції, вазодилатацію, що підвищують проникність судин.
Апротинін – речовина поліпептидної природи, панкреатичний інгібітор трипсину. Його одержують із легких великої рогатої худоби. Інгібує протеолітичні ферменти: трипсин, хімотрипсин, калікреїн, у тому числі фібриноліз, що активує, - плазмін. Застосовують для лікування хворих на гострий панкреатит, при гіперфібринолітичних кровотечах, для лікування та профілактики різних форм шоку (ендотоксичного, травматичного, гемолітичного).
Після внутрішньовенного введення препарат швидко розподіляється у позаклітинному просторі. Короткочасно накопичується у печінці. Період напіввиведення із плазми крові близько 150 хв. Розпадається під дією лізосомальних ферментів нирок та виводиться із сечею.
20.7. ЛІКИ ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ДІАРЕЇ
Діарея (пронос) – часте або одноразове спорожнення кишечника з виділенням рідких калових мас більше 250 г/добу. Будь-яка діарея – це клінічний прояв порушення всмоктування води та електролітів у кишечнику. У патогенезі діареї беруть участь чотири механізми: кишкова гіперсекреція, підвищення осмотичного да-
лення в порожнині кишки, порушення транзиту кишкового вмісту та кишкова гіперексудація. Діарея вважається гострою, якщо її тривалість не перевищує 2-3 тижні, і хронічної - якщо вона триває 4-6 тижнів і більше.
У зв'язку з різноманіттям етіології та патогенезу діареї в терапевтичній практиці використовується дуже значна кількість лікарських засобів, різноманітних як за хімічною структурою, так і механізмом впливу. Тактика їх застосування залежить від виразності основного та супутніх захворювань у даного хворого. Нижче наведено характеристики основних груп ЛЗ, що використовуються при лікуванні хворих на діарею.
Антибактеріальні препарати, такі, як інтетрикс*, ніфуроксазид (ерсефурил*), дипендал-м, ентероседів*, застосовують при діареї бактеріальної етіології. Інтетрикс містить тиліхінол н-додецил сульфат, тілброхінол; депендал-м - фуразолідон та метронідазол; ентероседів* – стрептоміцин, менадіону натрію бісульфіт та натрію цитрат.
Бактеріальні препарати, такі, як бактисубтил*, ентерол*, хілак форте*, також мають антидіарейну активність. Бактисубтил* є культурою бактерій IP-5832 у вигляді спор, карбонат кальцію, білу глину, окис титану і желатин; ентерол містить ліофілізовану культуру Saecharamyces doulardii;хілак форте містить стерильний концентрат продуктів обміну речовин нормальної мікрофлори кишечника: молочну кислоту, лактозу, амінокислоти, жирні кислоти.
Адсорбуючі засоби.Смекта (смектит) містить диоктаедричний смектит, що володіє сильними адсорбуючими властивостями. Препарат стабілізує слизовий бар'єр, заповнюючи його дефекти, утворюючи полівалентний зв'язок з глікопротеїнами слизу; захищає слизову оболонку шлунка та кишечника від негативної дії іонів водню, соляної кислоти, жовчних солей, вірусів, бактерій, інших агресивних факторів.
Атапулгіт (каопектат *) – природний очищений алюмінієво-магнієвий силікат у колоїдній формі (природна суміш із групи палігорскітних мінералів). Має протидіарейні, адсорбуючі, обволікаючі лікувальні властивості. Після прийому внутрішньо не всмоктується, утворює на слизовій оболонці шлунка та кишечника своєрідну плівку. Адсорбує рідину, токсичні речовини, бактерії, зменшує запальну реакцію, нормалізує кишкову флору. Не показаний дітям до 6 років, особам з гіперчутливістю до цього препарату або хворим на амебну дизентерію. При вживанні з іншими лікарськими засобами може порушувати їхнє всмоктування.
Таннакомп містить альбумінат танніну, лактат етакридину. Має в'яжучу, протимікробну, протидіарейну та протизапальну дію. Особливо показаний при лікуванні хворих з неспецифічною діареєю (пронос мандрівника, зміна характеру харчування, раптова зміна кліматичних умов тощо).
Регулятори рухової активності шлунка та кишечника.Лоперамід (імодіум *) має протидіарейну активність, взаємодіє з опіатними рецепторами поздовжніх та кільцевих м'язів стінки кишечника, інгібує вивільнення ацетилхоліну та простагландинів. Препарат уповільнює перистальтику та рух кишкового вмісту. У кишечнику всмоктується близько 40% одержаної хворим дози, з білками плазми зв'язується до 95% препарату. C max досягається через 5 год. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, метаболізується в печінці, Т 1/2 від 9 до 14 год, виводиться з калом та сечею. Не показаний хворим із гіперчутливістю до препарату, при кишковій непрохідності, у І триместрі вагітності. Може викликати головний біль, втому, затримку випорожнень.
Октреотид – синтетичний октапептид, аналог соматостатину. Вважають інгібітором синтезу активних секреторних агентів, у тому числі пептидів та серотоніну. Сприяє зниженню секреції та рухової активності кишечника. Після підшкірного введення швидко всмоктується, C max до 5,2 мг/мл при дозі 100 мкг досягається протягом 25-30 хв. Т 1/2 після ін'єкції становить 100 хв, тривалість дії близько 12 год. З сечею екскретується 32% незміненого препарату. Протипоказаний при вагітності.
Лекарственные растения: анис обыкновенный * , бессмертник песчаный * , девясил высокий * , душица обыкновенная * , зверобой продырявленный * , кориандра плоды, коровяк обыкновенный * , лапчатка прямостоячая * , мать-и-мачеха обыкновенная * , мелисса лекарственная * , ромашка аптечная * , солодка гола * , сухоцвіт болотна * , деревій звичайний * , чорниця * , черемха звичайна * та інші також мають антидіарейну активність.
20.8. Проносні ліки Засоби
Під запором мають на увазі уповільнене, утруднене, рідкісне або систематично неповне спорожнення кишечника з твердими, як правило, каловими масами. Найчастіші причини-порушення процесів формування калових мас та їх пасажу по товстій кишці:
Розлад моторної функції (дискінезія) товстої кишки;
Ослаблення природних позивів на дефекацію;
Зміни анатомічної структури товстої кишки або оточуючих її тканин, що перешкоджають нормальному просуванню калу.
Запор поділяють на первинний, вторинний, ідіопатичний. Причиною первинної запору є аномалії, вади розвитку товстої кишки та її іннервації. Причиною вторинної запору є захворювання та пошкодження ободової кишки, а також хвороби інших органів і систем, що протікають з метаболічними порушеннями. Ідіопатичний запор обумовлений порушенням рухової активності прямої та ободової кишки, причина якої невідома, наприклад, інертна кишка, ідіопатичний мегаколон.
З патогенетичних позицій запор може бути поділений на три основні типи: аліментарний, механічний та дискінетичний.
При лікуванні хворих із запорами використовують наступні групи
Осмотичні проносні;
Лікарські засоби, що гальмують абсорбцію води з кишківника;
Синтетичні проносні;
Сольові проносні;
засоби, що викликають збільшення обсягу калових мас;
Засоби, що пом'якшують калові маси;
Лікарські засоби, що стимулюють кишковий транзит.
Осмотичні проносні,містять вуглеводи, що погано всмоктуються: лактулоза (нормазе * , дюфалак *) або високомолекулярні полімери, що сприяють затримці води - макрогол (форлакс *). Вони підвищують осмотичний тиск хімусу в тонкій кишці та сприяють секреції води у її просвіт.
Лактулоза – синтетичний полісахарид, знижує концентрацію іонів амонію в крові на 25-50% та зменшує вираженість гепатогенної енцефалопатії; стимулює розмноження молочнокислих бактерій та перистальтику товстої кишки, діючи послаблюючим. У кишці лактулоза гідролізується до молочної та мурашиної кислот, причому збільшується осмотичний тиск, підкислюється вміст кишки, покращується її випорожнення. Дія настає через 24-48 годин після введення; у кров всмоктується незначно, із сечею виводиться близько 3% введеної дози препарату. Лактулоза протипоказана особам із підвищеною до цього препарату чутливістю. Як побічні ефекти може відзначатися діарея, метеоризм, надмірна втрата електролітів.
Макрогол (форлакс *) утворює водневі зв'язки з молекулами води в просвіті кишечника, збільшує осмотичний тиск у кишечнику і обсяг рідини, що міститься в ньому, посилює перистальтику і діє послаблююче. Не абсорбується та не піддається метаболізму; проносний ефект настає через 24-48 год. Іноді можлива поява колікоподібних болів у нижніх відділах живота та діареї.
Лікарські засоби, що гальмують абсорбцію води з кишечника
та стимулюючі секрецію шляхом подразнення хеморецепторів слизової оболонки переважно товстої кишки (антраглікозиди). До них відносять препарати сенни листя * (сеннозиди А і Б; бекуніс * , регулакс * , Тисасен *) і сабура, ревеню корінь * , крушини проносної плоди, крушини вільхоподібної кора, рицинова олія.
Препарати сенни містять суму антраглікозидів з листя сенни гостролистої та вузьколистої. Проносний ефект обумовлений гальмуванням абсорбції іонів натрію, води та стимуляцією секреції натрію та води у просвіт кишечника за рахунок збільшення концентрації простагландину Е 2 у його стінці. Це призводить до збільшення об'єму кишкового вмісту та посилення моторики кишечника. Після прийому внутрішньо ефект розвивається через 8-10 год. Препарати не всмоктуються та резорбтивної дії не мають.
Ревеня далекоподібного коріння містять антраглікозиди та таноглікозиди, а також їх вільні аглікони: реумемодин, хризофанол, реін та інші; хризофанову кислоту, смоли, барвники. Проносна дія настає через 8-10 годин після прийому внутрішньо і обумовлена головним чином емодином, реїном і хризофановою кислотою, які, подразнюючи рецептори слизової оболонки товстого кишечника, викликають посилення його перистальтики та більш швидке проходження калових мас.
Крушини проносної плоди (жостера проносного плоди *) містять вільні та глікозидно пов'язані антрахінони та антраноли: рамноемодін, рамнокатартин; цукру, пектини; слизові, барвники; флавоноїди; гіркоти неглікозидні. Рамноцитрин, ксанторамнетин, кемпферол забезпечують, крім проносної, і протизапальну дію.
Крушини вільхоподібної кори містять антраглікозиди: франгулін; клікофрангулін, франгулаемодин; хризофанову кислоту, а також дубильні речовини, органічні кислоти, ефірну олію, цукри, алкалоїди. Проносна дія жостеру обумовлена в першу чергу антраглікозідами і хризофановою кислотою.
Касторове масло отримують з насіння рицини. При прийомі всередину воно розщеплюється ліпазою в тонкому кишечнику з утворенням
ном рицинолевої кислоти, що викликає подразнення рецепторів кишечника, причому на всьому його протязі, і посилює перистальтику. Проносний ефект настає через 5-6 год.
Синтетичні проносні.Бісакодил (дульколакс*) є синтетичним проносним засобом, що володіє також вітрогонною дією. Цей препарат подразнює рецептори слизової оболонки товстої кишки, тим самим підвищуючи продукцію слизу, прискорює та посилює перистальтику. Протипоказаний хворим із гострими запальними захворюваннями черевної порожнини.
Натрію пікосульфат (гутталакс *) гідролізується в кишечнику під впливом бактерій, що сульфатвиробляють, і утворює вільний дифенол (активний метаболіт), що подразнює рецептори слизової оболонки товстої кишки і стимулює перистальтику. Не всмоктується, проносний ефект настає через 6-12 годин. Не рекомендують призначати особам з підвищеною чутливістю до препаратів сенни, при гострих захворюваннях органів травлення. Може спричиняти нетривалі колікоподібні болі в животі.
Сольові проносні,такі, як натрію сульфат, магнію сульфат, карловарська сіль штучна *, повільно всмоктуючи з кишечника, змінюють у його порожнині осмотичний тиск, що призводить до накопичення води, розрідження калових мас та посилення їхньої пропульсії. Певну роль грає подразнення рецепторів слизової оболонки кишечника. Сольові проносні на відміну антраглікозидів діють протягом усього кишечника. Показано вони і при харчових токсикоінфекціях, оскільки уповільнюють надходження токсинів у кров.
Кошти, що викликають збільшення обсягу калових мас.До цих ЛЗ відносять неабсорбовані дисахариди (сорбітол), ламінарію * (ламінарид *), метилцелюлозу, псилліум (фіберлак), полікарбофіл кальцію, висівки, лляне насіння. Ламінарія* (морська капуста) - бура водорість, що зустрічається у вигляді заростей уздовж Далекосхідного узбережжя, у Білому та Чорному морях. Проносна властивість обумовлена здатністю водорості інтенсивно набухати в просвіті кишечника, збільшуючись в обсязі, дратувати рецептори слизової оболонки і тим самим сприяти прискоренню випорожнення кишечника. Препарат не показаний особам, які мають підвищену чутливість до йоду.
Засоби, що пом'якшують калові масиполегшують їхнє просування по кишечнику. До ЛЗ з цієї групи відносять вазелінову*, мигдальну*, оливкову олію*, норгалакс*, натрію фосфат (енімакс епіму*).
Лікарські засоби, що стимулюють кишковий транзит.До цієї групи ЛЗ відносять пшеничні висівки, дивізит, мукофальк*. Му-
кофальк* - гранули для приготування пероральної суспензії із запахом яблука або апельсина. Це гідрофільні волокна із зовнішньої оболонки насіння подорожника. Гідрофільні волокна здатні утримувати воду в кількостях, що значно перевищують їхню масу. Препарат запобігає згущенню кишкового вмісту і полегшує спорожнення кишечника. Практично не всмоктується.
20.9. ПРОКІНЕТИКИ
Прокінетики - препарати, що нормалізують рухову активність стравоходу, шлунка та кишечника. До них відносять наступні ЛЗ: метоклопрамід, домперидон, цизаприд, тегасерод і прукалоприд, (порівняльна характеристика наведена в табл. 20-10).
Таблиця 20-10.Порівняльна характеристика основних прокінетичних препаратів
Найбільш широко ці препарати використовуються при таких захворюваннях:
Дискінезії стравоходу, рефлюкс-езофагіт;
Функціональні розлади шлунка; невиразкова (функціональна) диспепсія;
Синдром роздратованого кишечника;
Антиперистальтична дискінезія шлунка та дванадцятипалої кишки, що супроводжується нудотою та блюванням;
Післяопераційні розлади моторної функції шлунка та кишечника;
Органічні захворювання органів травної системи, при яких вторинні розлади моторики починають домінувати у клінічній картині хвороби (гастрити, виразкова хвороба, ентерити, коліт, холецистити тощо).
Метоклопрамід.Препарат є антагоністом дофаміну, нормалізує порушену рухову активність гладком'язового апарату шлунково-кишкового тракту, підвищує тонус нижнього стравохідного сфінктера, посилює тонус і амплітуду перистальтичних хвиль шлунка, сприяє руху кишкового вмісту по верхнім відділам. см .Вище). Широко застосовують при рефлюкс-езофагіті, функціональних моторних розладах шлунка та кишечника.
Метоклопрамід швидко всмоктується з кишечника, досягаючи максимуму концентрації в плазмі крові через 1-2 години після прийому разової дози. До 30% препарату зв'язується з білками крові, після чого він швидко розподіляється по тканинах організму. Ефект зберігається протягом 1-2 годин; період напіввиведення близько 5-6 год. До 85% метоклопраміду виводиться із сечею.
Протипоказання: підвищена чутливість пацієнта до препарату, глаукома, феохромоцитома, екстрапірамідні розлади, вагітність. При тривалому прийомі метоклопраміду можуть виникати сухість у роті, діарея, підвищена сонливість, екстрапірамідні розлади, іноді шкірні висипання.
Домперідон.Препарат блокує центральні дофамінові (D 2 ) рецептори, збільшує тривалість перистальтичних скорочень антрального відділу шлунка та дванадцятипалої кишки, нормалізує функцію нижнього стравохідного сфінктера, сприяє руху шлункового та кишкового вмісту, зменшує прояви нудоти та блювання. Застосовують при порушеннях рухової активності стравоходу, шлунка та початкових відділів кишечника. Було показано, що домперидон, в порівнянні з іншими про-
кінетиками, краще нормалізує моторику стравоходу, гладких м'язів шлунка та початкових відділів кишечника. Він ефективніший при лікуванні хворих з анорексією, нудотою, блюванням, болями в животі, ранньому насиченні, здутті живота, особливо в осіб з діабетичною гастропатією.
Загальновизнано, що метоклопрамід і домперіодон залишаються дуже ефективними та значущими ЛЗ у лікуванні дискінезій шлунка та кишечника у педіатричній практиці. Метоклопрамід у подібній ситуації менш зручний, оскільки іноді викликає сонливість, астенію.
Домперіодон швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимум концентрації у крові досягається за одну годину. З білками крові зв'язується до 90% препарату. Погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення становить 7-9 годин. З сечею виділяється 31% метаболітів домперидону; з каловими масами – 66%. Не рекомендують призначати препарат особам із підвищеною чутливістю до нього, при шлунково-кишкових кровотечах, непрохідності кишківника, вагітності. Іноді у пацієнта під час прийому препарату можуть виникати біль голови, запаморочення, сухість у роті, затримка стільця, кропив'янка.
Цизапрід.Препарат збуджує серотонінові рецептори і цим сприяє більш швидкому вивільненню ацетилхоліну з холінергічних нейронів мезентеріального сплетення. Це веде до підвищення чутливості до нього м-холінорецепторів гладкої мускулатури органів шлунково-кишкового тракту, що, у свою чергу, стимулює тонус та рухову активність стравоходу, шлунка та кишечника, нормалізує діяльність сфінктерів шлунково-кишкового тракту, сприяє пропульсії їжі зі шлунка та хімусу в кишечнику.
Цизаприд швидко всмоктується з кишечника, досягаючи максимальної концентрації у плазмі через 1,0-1,5 год. Біодоступність 35-40%. З білками крові, переважно альбумін, зв'язується на 97-98%. У печінці зазнає інтенсивного N-деалкілування за участю ізоферменту 3А4 цитохрому P-450 і перетворюється на неактивний метаболіт норцизаприд. У незміненому вигляді із сечею та калом виводиться близько 10% препарату. Антихолінестеразні препарати та м-холіноміметики посилюють ефект, циметидин прискорює абсорбцію. Кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин збільшують концентрацію цизаприду у крові, що підвищує ризик розвитку аритмії.
Найбільш широко застосовують цизаприд при лікуванні хворих з дискінезіями стравоходу, шлунка і кишечника, викликаними багатьма причинами, що зустрічаються як первинне захворювання,
так і вторинного, наприклад, рефлюкс-езофагіт, невиразкова диспепсія, синдром подразненого кишечника та ін.
При застосуванні цизаприду можуть виникнути такі побічні ефекти: як запаморочення, екстрапірамідні розлади, судомні посмикування м'язів, сонливість, головний біль, епізодичні порушення серцевого ритму, нудота, блювання та інші.
Протипоказанням до застосування цизаприду вважають такі захворювання: гіперчутливість до препарату; гострі захворювання органів травної системи: шлунково-кишкова кровотеча; непрохідність кишечника; перфорація шлунка чи кишечника; вагітність та період грудного вигодовування.
У цизаприду виявлено здатність у поодиноких випадках подовжувати інтервал Q-Tна електрокардіограмі, на тлі чого можуть виникнути небезпечні для життя порушення ритму (шлуночкова тахікардія «пірует»). Вважають, що цей ефект цизаприду в переважній більшості випадків зумовлений його нераціональним використанням: передозування препарату, поєднання з ЛЗ, що пригнічують активність ізоферменту цитохрому P-450 CYP3A4 (макролідні антибіотики). Негативні ефекти цизаприду можуть виникати за низького вмісту в крові кальцію, калію, магнію; при глибоких порушеннях функції печінки; при уродженому Q-T-синдромі.
Необхідна обережність при призначенні цизаприду недоношеним немовлятам протягом трьох місяців після народження.
20.10. ЛІКИ ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ДИСБАКТЕРІОЗІ КИШЕЧНИКА
Дисбактеріоз – стан, що характеризується порушенням рухомої рівноваги кишкової мікрофлори з появою значних кількостей мікробів у тонкому кишечнику та зміною мікробного складу товстої кишки. Крайнім ступенем дисбактеріозу кишечника вважають появу бактерій шлунково-кишкового тракту в крові (бактеріємія) або навіть розвиток сепсису.
Сам собою дисбактеріоз не самостійне захворювання. Він виникає при порушенні кишкового травлення, дискінезії шлунка і кишечника, змінах місцевого імунітету, при застосуванні антибіотиків та інших лікарських препаратів, при ряді захворювань шлунка та кишечника, після оперативних втручань та ін. кишечника, при певних змінах у харчуванні та дії деяких факторів
довкілля. По суті дисбактеріоз кишечника - це бактеріологічне поняття, а чи не нозологічна форма.
При лікуванні хворих на дисбактеріоз кишечника використовуються різноманітні лікарські засоби. До них належать такі препарати.
Протигрибкові препарати: тетрацикліни, пеніциліни, цефалоспорини, фторхінолони, метронідазол, інтетрикс*, ерсефуріл*, фуразолідон; сульфаніламідні препарати (фталазол*, сульгін*).
Антигрибкові препарати.
Бактеріальні препарати: біфідобактерії біфідум (біфідумбактерін *), біфіформ * , лактобактерії ацидофільні (лактобактерін *), бактисубтил * , лінекс * , ентерол * та ін.
Продукти мікробного метаболізму: хілак форте*.
Регулятори травлення та рухової активності кишечника: ферментативні препарати та препарати, що містять компоненти жовчі (панзинорм форте-Н*, дигестал*, фестал*, ензистал* та ін.); вітрогонні препарати; препарати, що відновлюють порушену пропульсивну функцію кишківника (лоперамід, тримебутин).
Імуномодулятори: тимуса екстракт (тактивін *, тималін *), тимоген *, імунал * та ін.
Лікарські рослини та препарати природного походження.
Проносні засоби.
Антидіарейні засоби.
Характеристика та клініко-фармакологічні особливості даних лікарських засобів, в основному, описані вище. Більш детально ми зупинимося на бактеріальних препаратах та препаратах мікробного метаболізму, які використовуються для нормалізації мікрофлори кишечника.
Бактисуптил*.Одна капсула містить не менше 1 млрд. чистої сухої культури бактерії штаму IP 5832 з вегетативними спорами. При вступі до кишечника сприяє корекції фізіологічної рівноваги мікрофлори. Вегетативні форми бактерій, що містяться в препараті, вивільняють ензими, які розщеплюють вуглеводи, жири, білки, і в створюваному ними кислому середовищі перешкоджають процесам гниття. Крім цього, бактисуптил оптимізує процеси синтезу вітамінів групи В та Р у кишечнику.
Біфідумбактерін *.Випускають у пакетиках з алюмінієвої фольги. Один пакетик містить 5х10 8 ДЕЯ ліофільно висушених мікробних клітин живих біфідобактерій антагоністично активного
штаму Bifidobacterium bifidum N 1, очищеного від середовища культивування, та 0,85 лактози-біфідогенного фактора. Біфідумбактерін * в даному випадку – антагоніст більшості патогенних та умовнопатогенних мікроорганізмів товстої кишки. Крім цього препарат стимулює процес травлення, підвищує неспецифічну резистентність організму. Він показаний при терапії хворих на дисбактеріоз кишечника, який виник при застосуванні антибіотиків, гормонів; при проведенні променевої та хіміотерапії; у хворих у післяопераційному періоді; при синдромі подразненого кишківника та інших захворюваннях товстої кишки. У дорослих застосовується по 1-2 пакетики 3 рази на день; вміст перемішується з рідкою частиною їжі кімнатної температури.
Біфіформ *.Капсули препарату, які розчиняються в кишечнику, містять не менше 107 біфідум бактерій, а також 107 ентерококів. Застосовується препарат по 1-2 капсули щодня під час їжі.
Хілак форте. 100 мл крапель для прийому внутрішньо містять беззародковий водний субстрат продуктів обміну речовин бактерій Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086, Lactobacillus acidophilus DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4149 та інші необхідні компоненти. Препарат нормалізує мікрофлору кишечника, впливає на синтез епітеліальних клітин слизової оболонки, нормалізує рН середовища товстої кишки та водно-електролітний баланс. Застосовується при дисбактеріозі кишечника, спричиненому різноманітними причинами.
Лінекс.Одна капсула препарату містить 1,2х107 молочнокислих ліофілізованих бактерій. Молочнокислі бактерії, що входять до складу препарату, продукують молочну кислоту і, меншою мірою, оцтову та пропіленову. Вони беруть участь у резорбції моносахаридів, стабілізують мембрани клітин кишкового епітелію, регулюють всмоктування електролітів. Закислення просвіту кишечника уповільнює зростання патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів. Загалом при курсовому лікуванні лінексом нормалізується кишкова мікрофлора. Доза для дорослих становить 2 капсули тричі на день.
H2-блокатори гістамінових рецепторів(англ. H 2 -рецептор antagonists) - лікарські засоби, призначені при лікуванні кислотозалежних захворювань шлунково-кишкового тракту. Механізм дії Н2-блокаторів заснований на блокуванні Н 2 -рецепторів (званих також гістаміновими) обкладальних клітин слизової оболонки шлунка та зниження з цієї причини продукції та надходження соляної кислоти в просвіт шлунка. Належать до противиразкових антисекреторних препаратів.
Типи Н2-блокаторів
Анатомо-терапевтично-хімічна класифікація (АТХ) у розділі «A02 Препарати для лікування захворювань, пов'язаних з порушенням кислотності» містить групу:A02BA Блокатори H 2 -гістамінових рецепторів 
A02BA01 Циметидін
A02BA02 Ранітідін
A02BA03 Фамотідін
A02BA04 Нізатідін
A02BA05 Ніперотидин
A02BA06 Роксатидін
A02BA07 Ранітидин вісмуту цитрат
A02BA08 Лафутідін
A02BA51 Циметидин у поєднанні з іншими препаратами
A02BA53 Фамотидин у поєднанні з іншими препаратами
Розпорядженням Уряду Російської Федерації від 30 грудня 2009 р. № 2135-р до Переліку життєво необхідних та найважливіших лікарських засобів включено такі блокатори H2-гістамінових рецепторів: 
- ранітидин - розчин для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення; розчин для ін'єкцій; пігулки покриті оболонкою; таблетки, вкриті плівковою оболонкою
- фамотидин – ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного ведення; пігулки покриті оболонкою; таблетки, покриті плівковою оболонкою.
З історії Н2-блокаторів гістамінових рецепторів
Історія блокаторів H2-гістамінових рецепторів починається з 1972 року, коли під керівництвом Джеймса Блека в лабораторії компанії Smith Kline French в Англії після подолання початкових труднощів було синтезовано та досліджено велику кількість сполук, подібних за структурою до молекули гістаміну. Виявлені на доклінічному етапі ефективні та безпечні сполуки було передано на клінічні дослідження. Перший селективний Н2-блокатор буримаміду виявився недостатньо ефективним. Структуру буримаміду дещо змінили та отримали активніший метіамід. Клінічні дослідження цього препарату показали хорошу ефективність, але несподівано високу токсичність, що виявляється у формі гранулоцитопенії. Подальші зусилля сприяли створенню циметидину. Циметидин успішно пройшов клінічні дослідження і був схвалений в 1974 як перший селективний препарат-блокатор Н2-рецепторів. то відіграло революційну роль у гастроентерології, значно знизивши кількість ваготомій. За це відкриття Джеймс Блек отримав Нобелівську премію в 1988 р. Однак Н2-блокатори не здійснюють повного контролю за блокуванням вироблення соляної кислоти, оскільки впливають тільки на частину механізму, що бере участь у її продукції. Вони знижують секрецію, спричинену гістаміном, але не впливають на такі стимулятори секреції, як гастрин та ацетилхолін. Це, а також побічні ефекти, ефект «при відміні», орієнтували фармакологів на пошуки нових препаратів, що знижують кислотність шлунка (Хавкін А.І., Жихарєва) Н.С.). У лікуванні пацієнтів з виразковими гастродуоденальними кровотечами застосування H 2 -блокаторів не рекомендовано, переважним є використання інгібіторів протонної помпи (Російське товариство хірургів).
Резистентність до H 2 -блокаторів
При терапії як блокаторам Н2-рецепторів гістаміну, так і інгібіторами протонної помпи, 1-5% пацієнтів мають повну резистентність до цього препарату. У цих хворих під час моніторування рН шлунка не спостерігалося істотної зміни рівня інтрагастральної кислотності. Трапляються випадки резистентності тільки до якоїсь однієї групи препаратів: блокаторів Н2-рецепторів гістаміну 2-го (ранітидин) або 3-го покоління (фамотидин), або до будь-якої групи інгібіторів протонної помпи. Збільшення дози при резистентності до препарату, як правило, безрезультатне і потрібна його заміна на інший тип препарату (Рапопорт І.С. та ін.).Порівняльні характеристики H2-блокаторів
Деякі фармакокінетичні характеристики H2-блокаторів (С.В. Бельмер та ін.):Порівняльні характеристики Н2-блокаторів (Корнієнко Є.А., Фадіна С.А.):
| Показник | Ціметідін | Ранітідін | Фамотідін | Нізатідін | Роксатидін |
| Еквівалентні дози (мг) | 800 | 300 | 40 | 300 | 150 |
| Ступінь пригнічення продукції HCl за 24 години (%) | 40-60 | 70 | 90 | 70-80 | 60-70 |
| Тривалість пригнічення нічної базальної секреції (год.) | 2-5 | 8-10 | 10-12 | 10-12 | 12-16 |
| Вплив на рівень гастрину у сироватці крові | підвищує | підвищує | не змінює | не змінює | не змінює |
| Частота побічних ефектів (%) | 3,2 | 2,7 | 1,3 | рідко | рідко |
Н2-блокатори та Clostridium difficile-асоційована діарея
Інфекція, спричинена Clostridium difficileє важливою проблемою для охорони здоров'я. Є докази наявності зв'язку між лікуванням антисекреторними препаратами та розвитком Clostridium difficile-асоційованої діареї. Також існує зв'язок між терапією Н2-блокаторами та Clostridium difficile-асоційованою діареєю. При цьому у пацієнтів, які додатково отримували антибіотики, ймовірність розвитку такої діареї значно вища. Кількість пацієнтів, які треба пролікувати Н2-блокаторами для виникнення одного випадку Clostridium difficile-асоційована діарея до 14 дня після виписки зі стаціонару у пацієнтів, які отримували або не отримували антибіотики, становила 58 і 425, відповідно (Tleyjeh I.M. et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).Професійні медичні статті, що розглядають питання лікування захворювань ШКТ за допомогою H2-блокаторів гістамінових рецепторів
- Алексєєнко С.А., Логінов А.Ф., Максимова І.Д. Використання малих доз H2-блокаторів ІІІ покоління у лікуванні диспепсії // Consilium-Medicum. - 2005. - Том 7. - № 2.
- Охлобистін А.В. Застосування блокаторів Н2-рецепторів гістаміну в гастроентерології // РМЗ. Хвороби органів травлення. - 2002. - Т.4. - №1.
- Торгові найменування Н2-блокаторівУ Росії зареєстровані (були зареєстровані) наступні Н2-блокатори гістамінових рецепторів:
- активна речовина циметидин: Альтрамет, Апо-Ціметідін, Беломет, Гістодил, Єнаметідин, Нейтронорм, Ново-Циметін, Примамет, Сімесан, Тагамет, Улкузал, Улькометин, Цемідін, Цигамет, Цимегексаль, Цимедін, Цимет, Циметідін
- активна речовина ранітидин: Асітек, Ацидекс, Ацилок, Веро-Ранітідін, Гістак, Зантак, Зантін, Зоран, Раніберл 150, Ранігаст, Ранісан, Ранісон, Ранітідін, Ранітідін Врамед, Ранітідін СЕДИКО, Ранітідін-АКОС, Ранітідін-Акрі, Ранітідін-Акрі, Ранітідін-Акрі , Ранітідин-Ферейн, Ранітідіна гідрохлорид, Ранітідіна таблетки, покриті оболонкою, Ранітін, Рантаг, Рантак, Ренкс, Улкодін, Ульран, Язітін
- активна речовина фамотидин: Антодін, Блокацид, Гастероген, Гастросидін, Квамател, Квамател міні, Лецедил, Пепсідін, Ульфамід, Ульцеран, Фамоніт, Фамопсин, Фамосан, Фамотел, Фамотідін, Фамотідін-ICN, Фамотідін-АКОС, Фамотідін-Акос, Фамотідін-АКОС
- активна речовина нізатидин: Аксід
- активна речовина роксатідін: Роксан
- активна речовина ранитидину вісмуту цитрат: Пилорид
У США зареєстровані наступні бренди Н2-блокаторів:
У Японії, крім «звичайних», зареєстровані препарати з лафутидином, що діє,: Protecadin і Stogar.
Дана група є серед фармакологічних препаратів одним із провідних, належить до засобів вибору при лікуванні виразкових захворювань. Відкриття блокаторів Н2 гістамінових рецепторів за останні два десятиліття вважається найбільшим у медицині, що допомагає у вирішенні економічних (доступна вартість) та соціальних проблем. Завдяки препаратам Н2-блокаторів результати терапії виразкових захворювань значно покращилися, хірургічні втручання стали застосовуватися якомога рідше, якість життя пацієнтів покращилася. "Циметидин" назвали "золотим стандартом" у лікуванні виразки, "Ранітідін" у 1998 році став рекордсменом продажів у фармакології. Великим плюсом є низька ціна і при цьому ефективність препаратів.
Використання
Блокатори Н2 гістамінових рецепторів застосовують для лікування кислотозалежних хвороб ШКТ. Механізм впливу – блокування Н2 рецепторів (інакше їх називають гістаміновими) клітин слизової шлунка. З цієї причини знижується продукування та надходження у просвіт шлунка соляної кислоти. Дана група ліків відноситься до антисекреторних
Найчастіше блокатори Н2 гістамінових рецепторів використовують у випадках проявів виразкової хвороби. Блокатори Н2 як зменшують вироблення соляної кислоти, а й пригнічують пепсин, шлунковий слиз у своїй збільшується, тут підвищується синтез простагладинів, збільшується секреція бікарбонатів. Моторна функція шлунка нормалізується, покращується мікроциркуляція.
Показання для застосування Н2-блокаторів:
- гастроезофагеальний рефлюкс;
- хронічний та гострий панкреатит;
- диспепсія;
- синдром Золлінгера-Еллісона;
- респіраторні рефлюкс-індуковані захворювання;
- хронічний гастрит та дуоденіт;
- стравохід Баррета;
- ураження виразками слизової оболонки стравоходу;
- виразкова хвороба шлунка;
- виразки лікарські та симптоматичні;
- диспепсія хронічна із загрудинними та епігастральними болями;
- системний мастоцитоз;
- для профілактики стресових виразок;
- синдром Мендельсона;
- профілактика аспіраційної пневмонії;
- кровотечі верхнього відділу ШКТ.
Блокатори Н2 гістамінових рецепторів: класифікація препаратів
Існує класифікація цієї групи препаратів. Діляться вони за поколіннями:
- До I покоління належить "Циметидин".
- "Ранітідин" - блокатор Н2 гістамінових рецепторів II покоління.
- До ІІІ покоління належить "Фамотидин".
- До IV покоління належить "Нізатидин".
- До V покоління відноситься "Роксатідін".
"Циметидин" найменш гідрофілен, за рахунок цього період напіввиведення дуже короткий, метаболізм печінки при цьому значущий. Блокатор взаємодіє з цитохромами Р-450 (мікросомальний фермент), при цьому відбувається зміна швидкості печінкового метаболізму ксенобіотика. "Циметидин" є універсальним інгібітором печінкового метаболізму серед більшості лікарських засобів. У зв'язку з цим він здатний вступати у фармакокінетичну взаємодію, тому можлива кумуляція та посилення ризиків побічних ефектів.
Серед усіх блокаторів Н2 "Циметидин" краще проникає у тканини, що також призводить до посилення побічних ефектів. Він витісняє ендогенний тестостерон із зв'язку з периферичними рецепторами, тим самим зумовлюючи порушення статевих функцій, призводить до зниження потенції, розвиває імпотенцію та гінекомастію. "Циметидин" може викликати головний біль, діарею, транзиторні міалгії та артралгії, підвищення креатиніну крові, гематологічні зміни, ураження ЦНС, імуносупресивні дії, кардіотоксичні дії. Блокатор Н2 гістамінових рецепторів III покоління - "Фамотидин" - менше проникає у тканини та органи, тим самим кількість побічних явищ зменшується. Не викликають статевих розладів та препарати наступних поколінь - "Ранітідин", "Нізатидин", "Роксатидин". Усі вони не взаємодіють із андрогенами.
Порівняльні характеристики препаратів
З'явилися описи блокаторів Н2 гістамінових рецепторів (препарати покоління екстра-класу), назва - "Ебротидин", окремо виділений "Ранітідин вісмуту цитрат", це не проста суміш, а комплексна сполука. Тут основа – ранітидин – пов'язується з тривалентним вісмусом цитратом.
Блокатори Н2 гістамінових рецепторів III покоління "Фамотидин" і II - "Ранітідин" - мають більшу селективність, ніж "Циметидин". Селективність - явище дозозалежне та відносне. "Фамотидин" та "Ранітідин" більш вибірково, ніж "Цінітідин", впливають на Н2-рецептори. Для порівняння: "Фамотидин" потужніший за "Ранітідин" у вісім разів, "Цінітідіна" - у сорок разів. Відмінності в силі визначаються за даними про еквівалентність доз різних Н2-блокаторів, які впливають на пригнічення соляної кислоти. Сила зв'язків із рецепторами визначає також тривалість дії. Якщо препарат сильно пов'язаний із рецептором, дисоціює повільно, зумовлюється тривалість ефекту. На базальну секрецію "Фамотидин" впливає найдовше. Як свідчать дослідження, "Циметидин" забезпечує зниження базальної секреції протягом 5 годин, "Ранітідин" - 7-8 годин, 12 годин - "Фамотидин".
Н2-блокатори належать до групи гідрофільних лікарських речовин. Серед усіх поколінь "Циметидин" менший за інших гідрофільний, при цьому помірно ліпофільний. Це і дає можливість легкого проникнення в різні органи, впливу на Н2-рецептори, що призводить до безлічі побічних ефектів. "Фамотидин" і "Ранітідин" вважаються високогідрофільними, вони погано проникають через тканини, переважна їхня дія на Н2-рецептори парієтальних клітин.
Максимальна кількість побічних ефектів у "Циметидину". "Фамотидин" та "Ранітідин", завдяки змінам у хімічній структурі, не впливають на метаболізуючі печінкові ферменти і дають меншу кількість побічних явищ.
Історія
Історія цієї групи Н2-блокаторів почалася 1972 року. Англійська компанія в лабораторних умовах під керівництвом Джеймса Блека досліджувала і синтезувала величезну кількість сполук, які за структурою схожі з молекулою гістаміну. Після того, як безпечні сполуки були виявлені, їх передали на клінічні дослідження. Найперший блокатор буріаміду був не зовсім ефективним. Його структура була змінена, вийшов метіамід. Дослідження клінічні показали велику ефективність, але виявилася велика токсичність, яка виявилася у формі гранулоцитопенії. Подальші роботи призвели до того, що було відкрито "Циметидин" (I покоління препаратів). Препарат пройшов успішні клінічні випробування, 1974 року його схвалили. Тоді почали використовувати блокатори Н2 гістамінових рецепторів у клінічній практиці, це була революція в гастроентерології. Джеймс Блек у 1988 році отримав за це відкриття Нобелівську премію.
Наука не стоїть дома. Через численні побічні ефекти "Циметидину" фармакологи стали тримати орієнтир на пошук більш ефективних сполук. Так були відкриті інші нові блокатори Н2 гістамінових рецепторів. Препарати знижують секрецію, але не впливають на її стимулятори (ацетилхолін, гастрин). Побічні ефекти, «кислотний рикошет» орієнтують вчених на пошуки нових засобів зниження кислотності.
Застарілі ліки
Існує більш сучасний клас ліків – інгібітори протонової помпи. Вони перевершують кислотопридушення, щонайменше побічних ефектів, за часом впливу блокатори Н2 гістамінових рецепторів. Препарати, назви яких перераховані вище, однаково в клінічній практиці застосовуються досить часто з генетики, з економічних міркувань (частіше це "Фамотидин" або "Ранітідин").
Антисекреторні сучасні засоби, що застосовуються для зниження кількості соляної кислоти, діляться на два великі класи: інгібітори протонної помпи (ІПП), а також блокатори Н2 гістамінових рецепторів. Останні препарати характеризуються ефектом тахіфілаксії, коли повторний прийом викликає зниження лікувального ефекту. У ІПП немає такого недоліку, тому їх, на відміну блокаторів Н2, рекомендують до тривалої терапії.
Феномен розвитку тахіфілаксії при прийомі Н2-блокаторів спостерігається з початку терапії протягом 42 годин. При лікуванні виразкових не рекомендується застосовувати Н2-блокатори, перевага надається інгібіторам протонової помпи.
Резистентність
У деяких випадках блокатори гістамінових Н2 зазначена вище), а також препарати ІПП іноді спричиняють резистентність. При проведенні таких хворих моніторингу рН середовища шлунка не виявляється будь-яких змін за рівнем інтрагастральної кислотності. Іноді виявляються випадки резистентності до будь-якої групи блокаторів Н2 2 або 3 покоління або до інгібіторів протонної помпи. Причому збільшення дози у разі не дає результату, необхідно підібрати інший тип лікарського засобу. Вивчення деяких Н2-блокаторів, а також омепразолу (ІПП) показує, що від 1 до 5% випадків немає змін у добової рН-метрії. При динамічному спостереженні за процесом лікування кислотозалежності найбільш раціональною вважається схема, де добова рН-метрія досліджується на перший, а потім п'ятий і сьомий день терапії. Наявність хворих з повною резистентністю вказує на те, що в медичній практиці не існує препарату, який би мав абсолютну ефективність.
Побічні ефекти
Блокатори Н2 гістамінових рецепторів викликають побічні ефекти з різною частотою. Застосування "Циметидину" викликає їх у 3,2% випадків. "Фамотидин - 1,3%, "Ранітідін" - 2,7%. До побічних ефектів відносяться:
- Запаморочення, головний біль, тривога, втома, сонливість, плутана свідомість, депресія, збудження, галюцинації, мимовільні рухи, порушення зору.
- Аритмія, зокрема брадикардія, тахікардія, екстрасистолія, асистолія.
- Діарея або запор, біль у животі, блювання, нудота.
- Гострий панкреатит.
- Гіперчутливість (лихоманка, висипання, міалгії, анафілактичний шок, артралгії, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк).
- Зміни у функціональних пробах печінки, змішані чи холістатичні гепатити з проявами жовтяниці або без неї.
- Підвищений креатинін.
- Порушення кровотворення (лейкопенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія та гіпоплазія головного мозку, гемолітична імунна анемія).
- Імпотенція.
- Гінекомастія.
- Алопеція.
- Зниження лібідо.
Фамотидин найбільше побічних ефектів чинить на шлунково-кишковий тракт, при цьому часто розвивається діарея, у поодиноких випадках, навпаки, виникає запор. Діарея виникає через антисекреторну дію. Через те, що кількість соляної кислоти у шлунку знижується, рівень рН підвищується. При цьому пепсиноген повільніше перетворюється на пепсин, який допомагає розщепленню білків. Травлення порушується, і найчастіше розвивається діарея.
Протипоказання
До блокаторів Н2 гістамінових рецепторів відноситься ряд препаратів, які мають такі протипоказання до застосування:
- Порушення у роботі нирок та печінки.
- Цироз печінки (портосистемна енцефалопатія в анамнезі).
- Лактація.
- Гіперчутливість до будь-якого препарату цієї групи.
- Вагітність.
- Діти віком до 14 років.
Взаємодія з іншими засобами
Блокатори Н2 гістамінових рецепторів, механізм дії яких тепер зрозумілий мають певні фармакокінетичні лікарські взаємодії.
Всмоктування у шлунку.Через антисекреторні ефекти Н2-блокатори здатні впливати на всмоктування тих ліків-електролітів, де є залежність від рН, оскільки препарати можуть знижувати ступінь дифузії та іонізацію. "Циметидин" здатний знизити всмоктування таких засобів, як "Антипірин", "Кетоконазол", "Аміназин" та різні препарати заліза. Щоб уникнути подібних порушень всмоктування, лікарські препарати слід приймати за 1-2 години до використання Н2-блокаторів.
Печінковий метаболізм.Блокатори Н2 гістамінових рецепторів (препарати першого покоління особливо) активно взаємодіють з цитохромом Р-450, який є головним окислювачем печінки. Період напіввиведення при цьому збільшується, може спролонгуватися дія та проявитись передозування лікарського препарату, який метаболізується більше, ніж на 74%. Найсильніше в реакцію з цитохромом Р-450 вступає "Циметидин", в 10 разів більше, ніж "Ранітідин". Взаємодія з "Фамотидіном" не відбувається. З цієї причини при використанні "Ранітідіну" і "Фамотидину" не відбувається порушення печінкового метаболізму лікарських засобів, або воно проявляється в незначній мірі. При використанні "Циметидину" кліренс у препаратів знижений приблизно на 40%, а це клінічно значуще.
Швидкість печінкового кровотоку. Можливе зниження швидкості печінкового кровотоку до 40% при використанні "Циметидину", а також "Ранітідіну", можливе зменшення присистемного метаболізму препаратів високого кліренсу. "Фамотидин" у цих випадках не вносить змін до швидкості портального кровотоку.
Канальцева екскреція нирок.Н2-блокатори ексретуються за активної секреції канальців нирок. У цих випадках можливі взаємодії з паралельними лікарськими засобами, якщо їх екскрекція здійснюється за тими самими механізмами. "Іметидин" і "Ранітідин" здатні знизити ниркову екскрекцію до 35% новокаїнаміду, хінідину, ацетилновокаїнаміду. "Фамотидин" не чинить змін на виведення перерахованих препаратів. Крім цього, його терапевтична доза здатна забезпечити низьку концентрацію в плазмі, яка значною мірою не конкуруватиме з іншими засобами на рівнях кальцієвої секреції.
Фармакодинамічні взаємодії.Взаємодія Н2-блокаторів із групами інших антисекреторних препаратів здатна збільшити терапевтичну ефективність (наприклад, з холіноблокаторами). Комбінація із засобами, що впливають на хелікобактер (препарати метронідазолу, вісмуту, тетрацикліну, кларитроміцину, амоксициліну), прискорює затягування пептичних виразок.
Фармакодинамічні несприятливі взаємодії встановлені при поєднанні із препаратами, до складу яких входить тестостерон. "Циметидином" гормон витісняється із зв'язку з рецепторами на 20%, концентрація у плазмі при цьому збільшується. "Фамотидин" і "Ранітідін" не роблять подібної дії.
Торгові найменування
У нашій країні зареєстровані та допустимі до продажу такі препарати Н2-блокаторів:
"Ціметідин"
Торгові найменування: "Альтрамет", "Біломет", "Апо-циметидин", "Єнаметідин", "Гістодил", "Ново-циметин", "Нейтронорм", "Тагамет", "Сімесан", "Примамет", "Цемідін" , "Улькометин", "Улкузал", "Цімет", "Цимегексаль", "Цигамет", "Ціметідін-Рівофарм", "Ціметідін Ланнахер".
"Ранітідін"
Торгові найменування: "Ацилок", "Ранітідін Врамед", "Ацидекс", "Асітек", "Гістак", "Веро-ранітідин", "Зоран", "Зантін", "Ранітідін Седіко", "Зантак", "Ранігаст" , "Раніберл 150", "Ранітідін", "Ранісон", "Ранісан", "Ранітідін Акос", "Ранітідін БМС", "Ранітін", "Рантак", "Ренкс", "Рантаг", "Язітін", "Ульран "Улкодін".
"Фамотидин"
Торгові найменування: "Гастероген", "Блокацид", "Антодін", "Квамател", "Гастросидін", "Лецеділ", "Ульфамід", "Пепсідин", "Фамоніт", "Фамотел", "Фамосан", "Фамопсин" , "Фамотидін Акос", "Фамоцид", "Фамотидін Апо", "Фамотидін Акрі".
"Нізатидін". Торгове найменування "Аксид".
"Роксатідін". Торгове найменування "Роксан".
"Ранітідіна вісмут цитрат". Торгове найменування "Пилорид".
Блокатори Н2-рецепторів гістаміну належать до найбільш поширених в даний час противиразкових препаратів. У клінічній практиці застосовується кілька поколінь цих лікарських засобів. Після циметидину, що є протягом ряду років єдиним представником блокаторів Н2-рецепторів гістаміну, були послідовно синтезовані ранітидин, фамотидин, а пізніше - нізатидин і роксатидин. Висока противиразкова активність блокаторів Н2-рецепторів гістаміну обумовлена насамперед їх здатністю знижувати вироблення соляної кислоти.
Препарати циметидину
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Гістодил
Діючою речовиною є циметидин. Пригнічує продукцію соляної кислоти як базальну, так і стимульовану гістаміном, гастрином і ацетилхоліном. Знижує активність пепсину. Показаний для лікування виразки шлунка кишки у фазі загострення. Випускається у формі таблеток по 200 мг та у формі розчину для ін'єкцій по 200 мг в ампулі (2 мл).
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Примамет
Оригінальний препарат фірми, що діє речовиною якого є циметидин. Таблетки Примамет призначені для тих, хто страждає на підвищену кислотність шлункового соку. Вживання звичайних нейтралізаторів соляної кислоти здебільшого приносить лише тимчасове полегшення. Примамет діє ефективніше - не нейтралізує надлишкову соляну кислоту, а впливає секреторні клітини шлунка, перешкоджаючи зайвому її освіті. Таким чином, кислотність шлункового соку знижується на тривалий період часу, зникають болі у шлунку та розлади, пов'язані з порушенням травлення. Вже через годину після прийому однієї таблетки Прімамету повністю усуваються неприємні відчуття та болі, пов'язані з підвищеною кислотністю шлункового соку. Випускається у таблетках по 200 мг.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Циметидин
Належить до групи противиразкових засобів, що знижують активність кислотно-пептичного фактора. Препарат пригнічує вироблення соляної кислоти та пепсину. Застосовується як у фазі загострення виразкової хвороби, так профілактики рецидивів виразки шлунка. Циметидин випускається у формі таблеток, покритих оболонкою, 200 мг.
Препарати ранітидину.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Гістак
Золотий стандарт у терапії виразки шлунка та інших кислотно-пептичних порушень. Має низку переваг: високий відсоток лікування при виразковій хворобі, швидке та стійке позбавлення від болю, можливість комбінування з іншими препаратами для лікування виразки шлунка, можливість тривалої профілактики рецидивів, відсутність побічних ефектів навіть при тривалому прийомі, не впливає на печінку, не викликає імпотенцію та гінекомастію. Дія одноразової дози продовжується протягом 12 годин. Після прийому Гістака у формі шипучих таблеток ефект більш виражений і настає раніше. Препарат запобігає закиданню шлункового вмісту в стравохід. Їда не впливає на всмоктування препарату. Максимальна концентрація досягається прийому внутрішньо через 1-2 години. Гістак – препарат з високою безпекою. Гістак - це єдиний ранітидин, що існує у простій та шипучій формі. Випускається у формі таблеток, покритих оболонкою, 75, 150 і 300 мг; таблеток «шипучих» по 150 мг та в ампулах для ін'єкцій по 50 мг – 2 мл.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Зантак
Специфічний швидкодіючий блокатор гістамінових Н2-рецепторів. Зантак – препарат номер один у галузі лікування виразки шлунка. Має високу ефективність при лікуванні, гарантовану швидкість болезаспокійливої дії, повну безпеку при тривалому застосуванні, значно покращує якість життя пацієнта. Зантак пригнічує вироблення шлункового соку, зменшуючи як обсяг, і вміст у ньому соляної кислоти і пепсину (агресивних чинників). Тривалість дії при одноразовому прийомі внутрішньо становить 12 годин. Максимальна концентрація в плазмі при внутрішньом'язовому введенні досягається в перші 15 хвилин після введення. Випускається у формі таблеток по 150 та 300 мг; таблеток, покритих оболонкою, 75 мг; шипучих таблеток по 150 та 300 мг; розчину для ін'єкцій по 25 мг на 1 мл в ампулах по 2 мл.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Ранітідин-Акрі
Основний препарат під час лікування пептичних розладів. Належить до групи блокаторів Н2-рецепторів гістаміну II покоління, що є найбільш використовуваним та надійним препаратом у лікуванні та профілактиці пептичних розладів, пов'язаних з виразковою хворобою. Препарат значно знижує продукцію соляної кислоти та зменшує активність пепсину. Ранітидин має тривалу дію (12 годин) при одноразовому прийомі. Зручний у застосуванні та добре переноситься хворими. Випускається у формі таблеток 0,15 г.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Квамател
Блокатор Н2-гістамінових рецепторів ІІІ покоління. Квамател - противиразковий препарат, чинною речовиною якого є фамотидин. Пригнічує вироблення соляної кислоти та знижує активність пепсину. Зручний у застосуванні – після прийому внутрішньо дія препарату починається через 1 годину та триває 10-12 годин. Препарат набув широкого застосування в лікуванні виразки шлунка. Випускається у формі філмтаблеток по 20 та 40 мг, ліофілізованого порошку для ін'єкцій у флаконах у комплекті з розчинником по 20 мг.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Лецедил
Блокатор Н2-гістамінових рецепторів ІІІ покоління. Лецедил - оригінальна розробка фармацевтичної компанії, що діє речовиною препарату фамотидін.Лецедил є потужним блокатором вироблення соляної кислоти, а також знижує активність пепсину. Після прийому внутрішньо препарат швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 1-3 години після прийому внутрішньо. Тривалість дії препарату при одноразовому прийомі залежить від дози та становить від 12 до 24 годин. Лецедил може застосовуватися як для лікування, так і для профілактики загострення виразкової хвороби. Випускається у формі таблеток, що містять по 20 та 40 мг фамотидину.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Ульфамід
Оригінальний препарат компанії. Ульфамід забезпечує швидке поліпшення симптомів виразки шлунка, виліковує та запобігає рецидивам виразок. Діючою речовиною препарату є фамотидин. Фамотидин був першим блокатором Н2-рецепторів, схема дозування якого дозволяла більшості хворих приймати його лише один раз на добу. Ефективність Ульфаміду значно вища за ефективність блокаторів Н2-рецепторів I та II покоління. Ульфамід блокує шлункову секрецію вночі, максимально впливає на секрецію вдень. Випускається у таблетках по 40 та 20 мг.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Ульцеран
Препарат фамотидин. Селективний блокатор Н2-гістамінових рецепторів ІІІ покоління. Викликає виражене пригнічення всіх фаз шлункової секреції (соляної кислоти та пепсину), у тому числі базальної та стимульованої (у відповідь на розтягування шлунка, вплив їжі, гістаміну, гастрину, пентагастрину, кофеїну та, меншою мірою, ацетилхоліну), пригнічує нічну секрецію соку. Має тривалий ефект (12-24 години), що дозволяє призначати його 1-2 рази на добу. На відміну від циметидину та ранітидину не інгібує пов'язане з цитохромом Р450 мікросомальне окислення, тому більш безпечний щодо лікарських взаємодій, а також у хворих з супутньою артеріальною гіпертензією діастолічного типу, серцевою недостатністю з гіперальдостеронізмом та цукровим діабетом з надлишковою секрецією. Ульцеран не чинить серйозних центральних побічних ефектів, у зв'язку з чим кращий у хворих із захворюваннями нервової системи та у літніх пацієнтів. Внаслідок відсутності антиандрогенної дії він розглядається як препарат першого ряду для підлітків та чоловіків молодого віку. Ульцеран успішно застосовується як монотерапія для лікування виразки шлунка. Ефективний при синдромі Золлінгера-Еллісона, рефлюкс-езофагіті, симптоматичних виразках. Препарат має широкий індекс терапевтичної дії. У зв'язку з високою безпекою дозволено у низці країн для безрецептурної відпустки з метою усунення симптомів порушення травлення у дорослих. Можливе призначення препарату у педіатричній практиці. Випускається у таблетках, що містять 20 та 40 мг активної речовини.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Фамосан
Блокатор Н2-гістамінових рецепторів ІІІ покоління. Фамосан є найкращим вибором при лікуванні виразки шлунка. Активною речовиною препарату є фамотидин. Препарат має потужну антисекреторну дію, знижує агресивність шлункового соку, викликає дозозалежне пригнічення продукції соляної кислоти та зменшення активності пепсину, що створює оптимальні умови для рубцювання виразки. Фамосан не викликає побічних явищ, властивих блокаторам Н2-гістамінових рецепторів І покоління. Крім того, препарат не взаємодіє з андрогенами та не викликає статевих розладів. Може призначатися пацієнтам із супутніми захворюваннями печінки. Фамосан може застосовуватись як для лікування, так і для профілактики загострень. Випускається у формі таблеток, покритих оболонкою, по 20 та 40 мг.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Фамотидин
Блокатор Н2-гістамінових рецепторів ІІІ покоління. Фамотідін- високовибірковий противиразковий препарат, що ефективно знижує об'єм та кислотність шлункового соку та продукцію пепсину. Має більш виражений терапевтичний ефект порівняно з іншими препаратами. Фамотидин характеризується широким спектром терапевтичної дози. Є препаратом вибору під час лікування виразки шлунка в алкоголіків. Можливе поєднання Фамотідіна з іншими лікарськими препаратами. Прийом препарату впливає обмін андрогенів (чоловічих статевих гормонів). Випускається у формі таблеток, покритих плівкою, по 20 та 40 мг.
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Фамотидин-Акрі
Противиразковий препарат, блокатор Н2-гістамінових рецепторів ІІІ покоління. Препарат ефективно знижує вироблення соляної кислоти. Зручний у застосуванні – при виразці шлунка застосовується один раз на добу, тривалість дії препарату при одноразовому прийомі залежить від дози та становить від 12 до 24 годин. Фамотидин-Акрі має найменшу кількість побічних ефектів. Випускається у формі таблеток, покритих оболонкою, 20 мг.
Препарати роксатідину
Блокатор Н2-рецепторів гістаміну для лікування виразки шлунка: Роксан
Діючою речовиною є роксатидин. Препарат значно пригнічує продукцію соляної кислоти клітинами слизової оболонки шлунка. Після прийому внутрішньо всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Супутній прийом їжі, і навіть антацидних препаратів впливає всмоктування Роксана. Випускається у формі таблеток ретард, покритих оболонкою, по 75 мг, та таблеток ретард форте, покритих оболонкою, по 150 мг.
