Mediatori alergici de tip imediat. Mediatori ai alergiei întârziate

Mediatorii bronhospastici și vasoactivi includ hista-j min, MRS-A, în care sunt secretate leucotrienele C, D, E; metaboliți ai acidului arahidonic (PGD2, PGF2a, PGI2), factor de activare a trombocitelor (PAF).

Histamina este un produs al decarboxilării histidinei. În mastocite, în formă ionizată, este asociat cu proteinoglicon;în mediu alcalin, histamina este eliberată în lichidul intracelular.Histamina este catabolizată sub acțiunea histaminazei;există o cale combinată cu metilare intermediară (K-metil-: transferaza). Aceste enzime se găsesc în concentrații crescute în eozinofile și neutrofile. Histamina are același efect bronho-constrictor asupra mușchilor netezi ai bronhiilor mari și mici, crescând rezistența bronșică la fluxul de aer și, prin urmare, necesită o muncă musculară mai mare pentru o ventilație eficientă. Histamina provoacă, de asemenea, dilatare vasculară, mărește distanța dintre celulele endoteliale și, prin urmare, crește permeabilitatea vasculară. Plasma, leucocitele și o anumită cantitate de proteine ​​sunt pătrunse prin peretele vasului. Recent, s-a constatat că efectele histaminei depind de acțiunea acesteia asupra unuia sau altuia tip de receptor. Receptorii H sunt concentrați predominant în piele și mușchii netezi și sunt blocați de antihistaminice clasice. Receptorii H2 sunt blocați de cimetidină, metiamidă și buramidă. În raport cu sistemul pulmonar, activitatea funcțională a receptorilor H| este însoțită de bronhoconstricție, vasodilatație și o creștere intracelulară a nivelurilor cGMP. Activarea receptorilor H2 inhibă eliberarea histaminei din mastocite, care are loc sub influența modificatoare a IgE. Prin receptorii de histamină, activitatea adenil ciclază și nivelurile intracelulare de AMPc cresc. O creștere a concentrației de histamină în sânge la pacienții cu astm bronșic este o imagine destul de tipică.

Prostaglandine. Recent, s-a acordat o mare importanță metaboliților acidului arahidonic în patogeneza astmului bronșic. Metabolizarea prostaglandinelor este descrisă mai detaliat în legătură cu acțiunea AINS în secțiunea „Factori care contribuie la dezvoltarea astmului”. Trebuie remarcat aici că efectul prostaglandinelor asupra tonusului mușchilor netezi este asociat cu efectele histaminei, acetilcolinei, MPC-A și ale componentelor sistemului kalikreină-kinină. Studiile experimentale au arătat că excitarea receptorilor PGE coincide cu o creștere a concentrației de PGF2a, în timp ce o creștere a activității funcționale a receptorilor H2 coincide cu o creștere a concentrației de PGE2. PGE-urile inhibă faza de eliberare a histaminei din mastocite, a cărei alterare a fost cauzată de complexul antigen-anticorp. Dovada directă a efectului inhibitor al PGE și PGE2 asupra activității biologice a histaminei a fost obținută de N. Herxheimer (1978). În experimentele pe cobai, bronhospasmul a fost cauzat de inhalarea unei soluții de histamină. A fost oprită prin numirea PGE și PGE2.

De mare interes este studiul influenței prostaglandinelor asupra activității funcționale a receptorilor colinergici. S-a observat că contractura musculară netedă indusă de acetilcolină este inversată de PGE2. La rândul său, J. Orelek (1979) a demonstrat că administrarea de acetilcolină la un animal de experiment cu dezvoltarea bronhospasmului este însoțită de o creștere a concentrației de PGE2 în sânge. Aceasta este considerată o reacție adaptativă cauzată de efectul dăunător al acetilcolinei și care vizează reglarea tonusului mușchilor netezi bronșici. Relația strânsă dintre receptorii colinergici și prostaglandine este indicată și de faptul că atropina inhibă efectul bronhoconstrictor al PGF2(I).Aceste date sunt deosebit de interesante în sensul că inhibitorii altor mediatori ai reacției alergice nu au un asemenea efect asupra prostaglandine.Dovada directă a efectului antagonist al PGE și PGE2 asupra acetilcolinei este capacitatea acestora de a ameliora bronhospasmul la cobai cauzat de inhalarea unei soluții de acetilcolină 4%.

De mare interes este și studiul relației dintre componentele sistemului kalikreină-kinină și prostaglandine. Kininele, având activitate biologică ridicată, provoacă spasme ale mușchilor netezi, umflarea membranei mucoase și crește permeabilitatea vasculară. Sa observat că o serie de efecte sunt de același tip. Bradikinina și PGE2 cresc permeabilitatea vasculară, urmată de migrarea crescută a leucocitelor polimorfonucleare. Activarea sistemului kalikreină-kinină este precedată de activarea prostaglandinelor, ceea ce ne permite să considerăm activarea biosintezei prostaglandinelor ca un regulator al răspunsului bradikininei.

Substanță cu reacție lentă a anafilaxiei. MRS-A a fost descoperit de omul de știință englez W. Brocklehurst la începutul anilor ’60. El a studiat în detaliu aspectul fiziopatologic al MRS-A, a arătat diferența acestuia față de histamina și a fost subliniată ambiguitatea structurii chimice. Interesul pentru MPC-A ca mediator al reacției alergice a crescut brusc în legătură cu studiile despre rolul metaboliților acidului arahidonic. În prezent, MPC-A este desemnată ca leucotriene C, D și E. MPC-A provoacă bronhoconstricție, al cărei punct de activitate fiziologică este bronhiile cu diametru mic. Sub influența MRS-A, apare și vasodilatația. Eliberarea MPC-A din mastocite, ca și alți mediatori ai unei reacții alergice, are loc sub influența reacției antigen-anticorp și a altor factori nespecifici. Inhibitorii MPC-A sunt lipoxidaza și arilsulfataza. Studiul proprietăților chemotactice ale MPC-A atrage atenția.

Factorul de activare a trombocitelor. PAF afectează producția de IgE în plămânii iepurilor, iar la om are un efect stimulator asupra fagocitozei neutrofilelor. PAF este definit chimic ca 1-alchil-2-acetil-glicerol-3-fosforilcolină. Principalul efect biologic al PAF este de a stimula agregarea trombocitelor și eliberarea serotoninei. La om, rolul PAF nu a fost încă studiat pe larg. La animale se găsește în plasmă, dar la om nu este detectat în sângele circulant. Se crede că la om, PAF afectează predominant permeabilitatea vasculară și în acest caz efectul său este realizat prin serotonina, un metabolit al triptofanului.

Mediatori chimiotactici. Printre substanțele eliberate în timpul degranulării mastocitelor, un loc aparte îl ocupă mediatorii care afectează migrarea și activitatea funcțională a celulelor sanguine.

Histamina poate fi considerată și un factor chemotactic; sub influența sa, are loc migrarea activă a leucocitelor la locul reacției imunologice. La stimularea receptorilor H2, histamina are un efect direct asupra migrării eozinofilelor și neutrofilelor. Activitatea crescută a receptorilor histaminei H2 inhibă migrarea uzinofilelor și neutrofilelor. Cu toate acestea, adevărații mediatori chemotactici sunt factorul chemotactic anafilactic eozinofil, factorul chemotactic neutrofil cu greutate moleculară mare, factorul chemotactic limfocitar și factorul chemotactic lipidic. Factorul chemotactic eozinofil al anafilaxiei (EC FA). ECFA a fost mai întâi izolat din țesutul pulmonar al unui cobai care a fost indus în șoc anafilactic. Apoi ECFA a fost obținut și din țesut pulmonar uman și identificat din serul unui pacient cu activare mastocitară mediată de IgE. Pacientul suferea și de alergii la frig. ECFA a fost, de asemenea, izolat din mastocite. Conform structurii chimice, ECFA este o tetrapeptidă. Are activitate chimiotactică ridicată față de eozinofile. Funcția sa principală este de a reduce migrarea eozinofilelor către mastocitele degranulante. La om, ECFA a fost puțin studiat și semnificația sa clinică rămâne neclară. Peptida chemotactică eozinofilă (ECP) este aproape de ECP. Este, de asemenea, o tetrapeptidă cu o greutate moleculară mică, cuprinsă între 1200 și 2500. EPC a fost găsită în țesutul pulmonar uman și are proprietăți specifice pentru eozinofile. Concentrat în timpul reacțiilor imunologice, proprietatea sa activă este asociată cu dezactivarea eozinofilelor. ECP a fost detectată și în serul sanguin al pacienților cu alergie la frig și în timpul activării mastocitelor de către IgE. Această nouă generație de factor chemotactic a fost puțin studiată și semnificația sa în patogeneza astmului bronșic este neclară. De mare interes este studiul lor în diferite procese imunopatologice însoțite de eozinofilie semnificativă sau infiltrație eozinofilă pronunțată (de exemplu, cu infiltrat eozinofil volatil al plămânului, sau sindromul Loeffler).

Factorul chimiotactic al neutrofilelor cu greutate moleculară mare. (NHF) a fost izolat din mastocite de șobolan și ceva mai târziu din țesutul pulmonar uman. NHF, ca și ECP, a fost găsit în serul sanguin al pacienților cu urticarie rece. Este una dintre proteinele neutre cu o greutate moleculară de 750 000. Rolul său fiziologic este de a atrage și dezactiva neutrofilele. Aceste studii au fost efectuate in vitro. NHF a fost obținut prin activarea mastocitelor prin contactul cu alergenii. În bronhospasmul alergic s-a înregistrat o creștere a NHF, în timp ce în astmul care apare la inhalarea de aer rece, astmul de efort și în triada aspirinei, NHF nu a fost găsit.

Factorul limfocit-chemotactic. Rolul biologic al acestui factor a fost puțin studiat, greutatea sa moleculară este de 10000-12000. Factorul a fost izolat pentru prima dată din activitatea imunologică a mastocitelor de șobolan. La om, a fost obținut din bule pemfigoide. Semnificația și rolul acestui factor chimiotactic în astmul bronșic nu au fost încă stabilite.

Factorul chemotactic lipidic (LCF) în astmul bronșic nu a fost studiat suficient. Este considerat un metabolit lipo-oxigenază al acidului arahidonic. Având în vedere rolul important al metaboliților acidului arahidonic în patogeneza astmului bronșic, se poate presupune că studiul LCP va îmbunătăți cunoștințele despre această problemă.

Enzime asociate granulelor. Proteaze. Chimotripsina și enzime similare au fost obținute din mastocite de șobolan izolate și identificate histochimic în mastocite umane. Această enzimă are o activitate redusă de protează, posibil mediată prin legarea la heparină din mastocite. Când este eliberat, seamănă cu chimotripsina pancreatică în activitatea sa. Greutatea moleculară a enzimei este de 400 000. La studierea funcțiilor sale, s-a descoperit o legătură strânsă cu activitatea sistemului kalikreină-kinină. Enzima generează formarea bradikininei din kininogen. Activarea sistemului kalikreină-chinină duce la spasm musculare netede și la creșterea permeabilității vasculare. Umflarea membranei mucoase a arborelui bronșic crește. Se crede că enzima activează factorul Hageman și, prin urmare, afectează activitatea fibrinolitică. Printre alte enzime, arilsulfataza și alte enzime lizozomale, inclusiv hexozaminidaza și p-glucuronidaza, sunt implicate în reacția alergică care implică mastocite. Aceste enzime sunt obținute din mastocite atunci când sunt activate de IgE specifice.

Proteoglicani. Heparina mucopolizaharidă a fost identificată în plămânii umani și obținută din mastocite izolate. Heparina, obținută din plămânii umani, este un proteoglican cu o greutate moleculară de 60 000. Reacționează cu antitrombina III, sporind proprietățile anticoagulante ale sângelui. Heparina este, de asemenea, strâns asociată cu componentele complementului, ceea ce influențează formarea complexelor imune. Proteoglicanii influențează proprietățile reologice ale sputei. Astfel, heparina reduce caracteristicile de vâscozitate ale secrețiilor bronșice.

Sistemul de fagocitoză

Starea funcțională a mastocitelor, capacitatea lor de a secreta substanțe biologic active și afinitatea mare a membranei pentru IgE joacă un rol fiziologic important. Cu reacții alergice și acțiunea nespecifică a unui număr de agenți, aceste procese dobândesc caracteristici patologice, determinând spasmul mușchilor netezi ai bronhiilor, umflarea membranei mucoase, creșterea permeabilității vasculare, migrarea neutrofilelor, eozinofilelor în țesutul șocului. organ.

O parte la fel de importantă a apărării imunologice este sistemul de fagocitoză. În organele respiratorii, este asigurată în mare măsură de macrofagele alveolare. Ele reprezintă peste 70-80% din toate celulele care sunt detectate în secrețiile bronșice. Sunt localizate în alveole, sub membrana bazală și printre celulele epiteliale. Funcția Kk este cea mai diversă. Ei participă activ la fagocitoză și asigură sterilitatea aerului atunci când ajung la suprafața alveolelor. Macrofagele sunt capabile să capteze toate particulele străine care intră în tractul respirator. În secțiunile terminale ale tractului respirator, unde are loc difuzia gazelor, cu debit minim, rolul fagocitar excitant al macrofagelor crește și mai mult. O activitate fagocitară atât de mare a macrofagelor este asigurată de receptorii de pe suprafața membranei. Astfel, au receptori pentru componentele complementului IgG C3b. Macrofagele alveolare nu au receptori pentru IgM și nu participă la formarea complexelor imune.

Rolul macrofagelor nu se limitează la capacitatea lor de a participa la capturarea microorganismelor. Ele influențează apariția și cursul procesului inflamator, participând la activitatea secretorie. Astfel, ele sintetizează lizozima și cresc astfel proprietățile bactericide ale membranei mucoase a tractului respirator.

În unele forme de infecție recurentă a tractului respirator, cantitatea de lizozim scade, reflectând deprimarea factorilor de protecție nespecifici. Tratamentul cu lizozim favorizează regresia procesului inflamator. Rămâne neclar dacă capacitatea de producție a macrofagelor este redusă sau dacă numărul lor este redus.

Macrofagele alveolare sintetizează interferonul, deci joacă un rol important în formarea răspunsului imun și a rezistenței la infecțiile virale. Micoplasma și mulți virusuri trec liber prin BALT, celule epiteliale, membrana bazală și numai macrofagele aflate sub membrana bazală „recunosc” agentul patogen, cooperează cu limfocitele T, activează producția de interferon și rezistă răspândirii infecției virale. În acest sens, asociațiile viral-bacteriene sunt deosebit de agresive. Virușii dăunează semnificativ mecanismelor de apărare, cum ar fi imunoglobulina secretorie, celulele epiteliale și membrana bazală și creează condiții pentru manifestarea proprietăților patogene ale microorganismelor. Capacitatea macrofagelor de a sintetiza interferon este unul dintre mecanismele importante de apărare.

Rolul macrofagelor alveolare este de asemenea important în transportul cronic al virusului respirator. Efectul dăunător al virusurilor în apariția exacerbărilor astmului bronșic primește o importanță din ce în ce mai mare. Substanțele biologic active ale virusurilor pot avea un efect depresiv asupra funcției macrofagelor alveolare, în special, reducând capacitatea acestora de a sintetiza lizozimă, interferon, lac-1 toferină.

Odată cu studiul rolului prostaglandinelor, participarea activă a organelor respiratorii la inactivarea prostaglandinelor circulante și capacitatea de a sintetiza sistemic prostaglandine, studiul rolului fiziologic * al macrofagelor alveolare a dobândit noi caracteristici. Rolul fiziologic al prostaglandinelor se reduce la reglarea tonusului mușchilor netezi bronșici și a circulației sanguine. Recent, au apărut studii care arată că macrofagele alveolare participă activ la sinteza prostaglandinelor.

S-a stabilit că macrofagele alveolare sunt bogate în lipide și sunt capabile să le acumuleze. Legătura lor cu alveocitele și relația lor cu surfactantul a fost studiată de mult timp. Surfactantul uzat este captat de macrofage și folosit de celule ca substrat energetic. Cooperarea macrofagelor alveolare și alveocitelor este astfel de mare importanță în sinteza și metabolismul surfactantului.

Sistemul de fagocitoză este suplimentat semnificativ de neutrofile. Migrația neutrofilelor are loc în timpul procesului inflamator și este reglată de mediatorii răspunsului inflamator.

Bariera mucociliară

Bariera mucociliară este un concept care reflectă interacțiunea dintre epiteliul ciliat și secretor. Procesul de formare a mucusului, mișcarea stratului de suprafață al membranei mucoase a traheei și bronhiilor și secrețiilor bronșice este una dintre funcțiile de protecție ale organelor respiratorii. Tulburările formării mucusului și funcția cililor epiteliului ciliat indică o deficiență a barierei mucociliare. Există forme genetice de insuficiență mucociliară care duc la dezvoltarea infecțiilor severe ale tractului respirator superior și inferior.

Fiecare celulă epitelială are aproximativ 200 de cili, măsurând 5 µm în lungime și 0,1-0,2 µm în diametru. Ei fac peste 15 mișcări oscilatorii în 1 s. Mediatorul hormonal care reglează activitatea cililor în celulele epiteliale rămâne neclar. Receptorii adrenergici și colinergici nu au un efect vizibil asupra acestor procese.

Acetilcolina crește producția de mucus, medicamentele anticolinergice reduc cantitatea de secreție. S-a sugerat că controlul formării mucusului în bronhii este realizat și de peptida intestinală vasoactivă (VIP). Acesta din urmă a fost izolat mai întâi din duoden; afectează formarea mucusului în intestin, funcția pancreasului și tractul urogenital.

Mucusul acoperă cilii epiteliului ciliat cu un strat subțire de 5 mm. În timpul zilei, o persoană produce aproximativ 100 ml de secreție bronșică (după unele surse, până la 355 ml). Mucusul care vine din bronhii și trahee în cavitatea bucală și combinat cu saliva se numește spută. O persoană poate produce în mod normal o cantitate mică de spută. Secrețiile bronșice sunt produsul activității mai multor celule. Astfel, secrețiile bronșice sunt produse de celulele epiteliale, seroase și caliciforme. Fiecare dintre ele secretă un substrat chimic specific al secreției. Glicoproteinele sunt produse în principal de celulele epiteliale. Activitatea de cooperare a multor celule ale tractului respirator determină compoziția chimică a secrețiilor bronșice. Apa liberă și legată este de 95%. Restul de 5% provin din macromolecule, dintre care cele mai importante sunt glicoproteinele (2 - 3%), proteinele (0,1-0,5%) și grăsimile (0,3-0,5%).

Trebuie subliniat faptul că este dificil să se obțină secreții bronșice care să corespundă adevăratei sale compoziții. În acest sens, metoda bronhoscopică este cea mai reușită, dar are o utilizare limitată. Aerosolii iritanți care se folosesc pentru obținerea secrețiilor bronșice sunt variați: soluție hipertonică de clorură de sodiu și acid citric, acetilcolină, histamina. Inhalațiile de PGF2a au fost cele mai eficiente. Sputa obținută după inhalarea PGF2n se potrivește cel mai mult cu adevăratele secreții bronșice.

Recent, s-a acordat multă atenție studiului proprietăților fizico-chimice ale sputei, vâscozității și elasticității. Au fost dezvoltate abordări metodologice pentru studiul vâscozității și elasticității, dar există anumite dificultăți în aprecierea proprietăților reologice ale sputei, ca în orice caz când vine vorba de lichide nenewtoniene!„,..

izikohimse YourZva ™“, influența enzimelor își schimbă natura foarte vâscoasă, uneori „Secretul astmului bronșic este Dacă apare o infecție, atunci bronșică”\I sticla lichidă. caracter mucopurulent. De asemenea, poate avea un ~~tdt mare, care afectează semnificativ funcția de drenaj a bronhiilor. Secreția se mișcă cu o viteză de 10 mm pe minut. Pe măsură ce vâscozitatea crește, viteza de mișcare a secreției încetinește și se poate chiar opri. Secreția bronșică vâscoasă sticloasă blochează lumenul bronhiilor, în special a celor mici. - căile respiratorii cu dopuri de mucus la pacienţii cu astm bronşic 6°"™™b", conducând întotdeauna la întreruperea relaţiei ventilaţie-perfuzie.

Este de interes să se studieze locul de producere a secreției lichide vâscoase, astfel încât în ​​VDG UzhChsrty p botku ulterioară, în special în „da-” celulele seroase G secretă un proces flexibil. Epitelial,” -rosie Făina modernă, în esență, parte lichidă a P bronșic duce la medicamente litice semnificative ( bromhexină, o creștere dureroasă a cantității de fază lichidă a secreției bronșice, uneori până la nivelul bronhoreei. Cu toate acestea, acest lucru poate să nu aducă ușurare unui pacient cu astm bronșic, deoarece celulele caliciforme continuă pentru a produce o secreție groasă, vâscoasă.

Studiul proprietăților reologice ale sputei pentru terapia mucolitică diferențiată este unul dintre domeniile moderne promițătoare.

Un studiu al compoziției chimice a sputei și compararea acesteia cu diferite caracteristici de vâscozitate arată importanța stării macromoleculelor de glicoproteine. A fost efectuată o analiză comparativă a glicoproteinei din spută și ser și au fost identificate anumite diferențe. Astfel, concentrația de fucoză a fost ridicată în glicoproteinele bronșice și scăzută în cele serice, în timp ce manoza nu a fost detectată în secrețiile bronșice. Conținutul de acid N-neuraminic sa dovedit a fi aproximativ același.

În astmul bronșic și bronșita obstructivă cronică se determină hipertrofia glandelor secretoare de mucus. Se estimează că există o celulă caliciforme la 10 celule epiteliale, în timp ce la pacienții cu astm acest raport ajunge deja la 1:5. În mod normal, există foarte puține celule caliciforme în secțiunile terminale ale tractului respirator, adică numărul lor scade odată cu scăderea lumenului bronhiilor. Cu toate acestea, la pacienții cu astm bronșic se găsesc în număr semnificativ printre celulele epiteliale ale bronhiilor cu diametru mic. Desigur, procesul de formare a mucusului are o funcție protectoare și producerea unei secreții vâscoase poate preveni agresiunea patomediatoare a inflamației alergice. Dar acest proces are și un dezavantaj, perturbând funcția de drenaj a bronhiilor și afectând respirația.

În secreția vâscoasă, conținutul de acid N-neuraminic și fucoză crește, ceea ce reflectă o creștere a numărului de macromolecule. Creșterea cantității de acid N-neuraminic din spută coincide cu creșterea acesteia în serul sanguin. Acidul N-neuraminic face parte din

Acumularea de secreții bronșice afectează nu numai funcția de drenaj a bronhiilor, perturbând bariera mucociliară, ci și reduce procesele imunologice locale. Acest complex unic de protecție respiratorie este în mod natural legat inextricabil. Astfel, s-a stabilit că atunci când secreția bronșică este vâscoasă, conținutul secretor de IgA din aceasta scade. În astfel de situații, există o condiție prealabilă pentru boli infecțioase

Mediatorii alergici sunt eliberați sau sintetizați în timpul formării complexelor limfocitelor T sensibilizate la alergen sau alergen-anticorp. Aceste substanțe joacă un rol critic în apariția hipersensibilității la un anumit iritant.

Mediatorii reacțiilor alergice au un efect vasoactiv, contractil, chemotactic, sunt capabili să afecteze țesuturile corpului și să activeze procesele de reparare. Acțiunile acestor substanțe depind de tipul de alergie, de mecanismele de apariție a acesteia și de tipul de agent iritant.

Clasificarea alergiilor

În funcție de severitatea și viteza de apariție a simptomelor după expunerea repetată la un agent iritant, reacțiile de hipersensibilitate sunt împărțite în 2 grupe:

• reacții de tip imediat;
• reacții de tip întârziat.

Reacțiile de hipersensibilitate imediată apar aproape imediat după expunerea repetată la o substanță iritante. Anticorpii formați la primul contact cu alergenul circulă liber în mediul lichid. În cazul următoarei pătrunderi a iritantului, se formează rapid un complex antigen-anticorp, care determină apariția rapidă a simptomelor alergice.

Dezvoltarea unei reacții alergice întârziate apare la 1-2 zile după interacțiunea cu agentul iritant.

Această reacție nu este asociată cu producerea de anticorpi - limfocitele sensibilizate participă la dezvoltarea sa. Dezvoltarea lentă a răspunsului la un iritant se datorează faptului că limfocitele se acumulează mai mult în zona inflamației, comparativ cu reacția imediată de hipersensibilitate, care se caracterizează prin formarea unui complex antigen-anticorp.

Mediatori de hipersensibilitate imediată

Odată cu dezvoltarea unei reacții de hipersensibilitate imediată, rolul celulelor țintă este îndeplinit de mastocite, sau mastocite și leucocite bazofile, care au receptori F pentru imunoglobulina E și imunoglobulina G. După ce antigenul se combină cu anticorpii, are loc degranularea și mediatorii sunt eliberată.

Mediatorii reacțiilor alergice imediate sunt următorii:

• histamina este unul dintre principalii mediatori ai alergiilor. Suprimă celulele T, reproducerea lor, diferențierea celulelor B și producerea de anticorpi de către celulele plasmatice, activează activitatea supresoarelor T, are un efect chemotactic și chemocinetic asupra eozinofilelor și neutrofilelor și reduce procesul de secreție a enzimelor lizozomale de către neutrofile. .
• serotonina crește spasmul vascular al celor mai importante organe, cum ar fi inima, plămânii, rinichii și creierul. Sub influența sa, mușchii netezi se contractă. Serotonina nu are efectul antiinflamator caracteristic histaminei. Acest mediator activează celulele T supresoare ale timusului și splinei, precum și migrarea celulelor T splenice către măduva osoasă și ganglionii limfatici. Pe lângă efectul său imunosupresor, serotonina poate stimula și sistemul imunitar. Sub influența mediatorului crește sensibilitatea celulelor mononucleare la diverși factori chemotactici.
• Bradikinina este un element al sistemului kininei. Acest mediator ajută la extinderea și creșterea permeabilității vasculare, provoacă bronhospasm prelungit, irită receptorii durerii și activează producția de mucus în tractul digestiv și tractul respirator. Bradikinina este produsă rapid atunci când țesutul corporal este deteriorat, rezultând multe dintre efectele caracteristice procesului inflamator - vasodilatație, extravazare a plasmei, permeabilitate vasculară crescută, migrare celulară, durere și hiperalgezie.
• heparina este un mediator din grupul proteoglicanilor. Heparina are efect anticoagulant, este implicată în proliferarea celulară, favorizează migrarea celulelor endoteliale, reduce efectul complementului și stimulează fago- și pinocitoza.
• fragmentele de complement sunt mediatori ai inflamației. Sub influența lor, mușchii netezi se contractă, histamina este eliberată din mastocite, adică se dezvoltă o reacție de anafilaxie.
• prostaglandine - corpul uman produce prostaglandine E, F, D. Prostaglandinele F contribuie la apariția unui atac sever de bronhospasm. Prostaglandinele E, dimpotrivă, au un efect bronhodilatator. Prostaglandinele exogene pot activa sau reduce procesul de inflamație; sub influența lor, vasele de sânge se dilată, permeabilitatea lor crește, temperatura corpului crește și se dezvoltă eritemul.

Mediatori ai hipersensibilității de tip întârziat

Limfokinele sintetizate de limfocitele T sunt mediatori ai reacțiilor alergice de tip întârziat. Sub influența lor, elementele celulare sunt concentrate la locul expunerii la iritant, se dezvoltă infiltrarea și procesul de inflamație.

Factorul reactiv al pielii crește permeabilitatea vasculară și accelerează migrarea globulelor albe.

Factorul de permeabilitate are un efect similar. Sub influența factorului chemotaxis, în reacția de hipersensibilitate sunt implicate limfocitele nesensibilizate, neutrofilele, monocitele și eozinofilele. Sub influența unui factor care inhibă migrația, macrofagele persistă și se acumulează în zona inflamației. Sub influența factorului de transfer, activitatea este transferată celulelor T nesensibilizate. Limfocitele sintetizează interferonul, care are proprietăți antivirale și, de asemenea, activează funcția celulelor T natural killer. Efectul mediatorilor este limitat de sistemele de contracarare care oferă protecție celulelor țintă.

Reacția alergenului cu anticorpi alergici fixați pe mastocite sau bazofile, așa cum sa raportat deja, duce la activarea acestor „laboratoare biochimice” și la eliberarea de substanțe biologic active din ele. Toate modificările ulterioare majore în organism sunt asociate cu acțiunea acestor substanțe biologic active - mediatori de alergie. Unele dintre ele (de exemplu, histamina, heparina, serotonina, eozinofilii și factorii chemotactici neutrofili) sunt conținute în granulele mastocitelor și sunt eliberate aproape instantaneu. Acestea sunt așa-numitele „mediatori preexistenți”. Altele (de exemplu, prostaglandine, leucotriene) necesită multe minute și chiar ore pentru formarea și eliberarea lor. Acestea sunt așa-numitele „formarea de mediatori”.

I. S. Gushchin propune să împartă toți mediatorii AR din HBT în 3 grupe: 1. Mediatori chemotactici (factorul chimiotactic al alergiei eozinofile (ECFA), factorul chemotactic al neutrofilelor (NCF), leucotrienele (LT), prostaglandina D 2 (PGD 2) etc. ); 2. Mediatori ai deteriorării și reparației tisulare (numeroase enzime, heparină); 3. Mediatori vasoactivi și contractili (histamină, LT, factor de agregare a trombocitelor (PAF), PG).

La nivel celular, AR este asociată cu hemostaza calciului afectată. Interacțiunea alergenului cu anticorpii duce la deschiderea canalelor de calciu și la intrarea ionilor de calciu în celule. Aceasta activează sinteza cGMP în celule și suprimă sinteza cAMP. În mastocite, ionii de calciu intensifică contracția filamentelor și microfilamentelor de actomiozină, ceea ce activează mecanismele de mișcare și apropierea granulelor de membrana citoplasmatică și favorizează degranularea mastocitelor. Majoritatea manifestărilor alergice (spasm musculare netede, hipersecreție de mucus, eliberare de substanțe biologic active) se bazează pe procese dependente de calciu.

O consecință importantă a activării MC-urilor mediată de Ig E este formarea unei forme active de fosfolipază A2, care, la rândul său, determină scindarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranei celulare. Acidul arahidonic liber suferă un metabolism rapid de-a lungul a două căi metabolice: în primul rând, sub influența enzimei ciclooxigenazei, din aceasta se formează prostaglandine (în special PGD 2 și PGF 2 a), iar în al doilea rând, sub influența enzimei lipoxigenazei, este transformate în precursori ai familiei leucotrienelor. Acest lucru este cu atât mai important cu cât celulele deteriorate nu distrug LT și nu produc PGI 2 (prostaciclină) și alți relaxanți.

Stimulii nespecifici pot, de asemenea, „declanșa” mastocite - proteină stafilococică, componente ale complementului (C-3, C-5), interleukine produse de limfocitele T (în special IL-3), substanță P, citokine monocitare, PAF.

Cel mai important mediator al alergiilor este histamina.În organism, această amină biogene se găsește în principal în mastocite și bazofile. În afara acestor celule, sunt detectate doar urme de histamină. În MC, cGMP îmbunătățește și cAMP inhibă eliberarea histaminei. Acțiunea farmacologică a histaminei este mediată prin 3 tipuri de receptori celulari. Două tipuri de acești receptori sunt implicați în receptorii AR - H1 și H2. Prin receptorii H1, histamina determină contracția mușchilor netezi ai bronhiilor și intestinelor (receptorii musculari striați nu sunt sensibili la histamină); crește permeabilitatea vasculară, provoacă contracția vaselor de sânge în plămâni, crește conținutul intracelular de cGMP, îmbunătățește secreția glandelor mucoase ale nasului, provoacă chemotaxia eozinofilelor și neutrofilelor. Receptorii H1 sunt blocați de antihistaminice clasice. Stimularea receptorilor H2 crește formarea de mucus în căile respiratorii și secreția glandelor gastrice, crește conținutul intracelular de cAMP, inhibă chemotaxia eozinofilelor și neutrofilelor și inhibă eliberarea mediată de Ig E a mediatorilor din bazofile și MC ale piele. Pe partea pielii, manifestările clinice tipice ale acțiunii histaminei sunt mâncărimea și reacția de vezicule-hiperemie, în căile respiratorii - umflarea membranei mucoase și hipersecreția de mucus în nas, spasmul mușchilor netezi și hiperproducția de mucus în bronhii, în tractul gastrointestinal - colici intestinale, hipersecreție de pepsină, acid clorhidric și mucus în stomac, în sistemul cardiovascular - o scădere a tensiunii arteriale și tulburări de ritm cardiac.

Serotonina este unul dintre mediatorii vasoactivi ai alergiei. Provoacă un spasm ascuțit al arteriolelor, care poate duce la o circulație deficitară.

Mediatorii contractili puternici ai AR includ o substanță alergică cu acțiune lentă (MDV-A), care suprimă un amestec de diferite leucotriene. În ceea ce privește activitatea bronhoconstrictivă, este de 100–1000 de ori superior histaminei. La fel ca histamina, MDV-A crește secreția de mucus în căile respiratorii. Această substanță este principala cauză a bronhospasmului în astmul bronșic. Din cauza perturbării homeostaziei calciului sub influența MDV-A, celulele musculare netede își pierd capacitatea de relaxare. Acest lucru poate duce la afecțiuni astmatice prelungite (ore).

Dintre prostaglandine, PGD 2 are activitate biologică pronunțată. în cantităţi nesemnificative la administrare intradermică, o reacţie de vezicule-hiperemică. PGD ​​​​2 are și un efect bronhoconstrictiv puternic, cu câteva ordine de mărime mai mare decât cel al histaminei.

Unul dintre cei mai importanți mediatori ai AR este factorul de agregare (activare) a trombocitelor. Se formează nu numai în mastocite și bazofile, ci și în eozinofile, neutrofile și macrofage. PAF determină activarea trombocitelor (aici este cel mai activ agent), neutrofilelor și monocitelor; are proprietăți chimiotactice față de neutrofile; provoacă o reacție blistering-hiperemică atunci când este administrat intradermic; provoacă spasm al mușchilor netezi ai intestinelor și bronhiilor; este un agent hipotensiv puternic, dar poate provoca spasme ale vaselor coronare și cutanate, bradicardie și aritmie cardiacă. O parte din efectele PAF se explică prin acțiunea sa indirectă prin activarea trombocitelor și eliberarea de mediatori intermediari din acestea.

Participarea MC la controlul răspunsului imun poate fi realizată nu numai datorită acțiunii mediatorilor cunoscuți menționați mai sus, ci și datorită eliberării de interleukine (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) și factorul de necroză tumorală (TNF) secretat de MC cu stimularea lor mediată de Ig E.

Rolul principal în dezvoltarea fazei târzii a AR este jucat de mediatorii secretați de eozinofile. Baza granulelor de eozinofile este alcătuită din compuși proteici - așa-numita „proteină majoră cu proprietăți de bază” (GBP), altfel se numește „proteina de bază mare” (LBP); proteina cationică a eozinofilelor (CBE), etc. Eozinofilele sunt, de asemenea, capabile să sintetizeze mediatori de origine membranară (LT, PAF). Enzimele eozinofile asigură inactivarea mediatorilor GBT. Aceasta, împreună cu capacitatea eozinofilelor de a fagocita complexele imune, este rolul protector al eozinofilelor. Cu toate acestea, HBOT de eozinofile în doze mari poate avea un efect dăunător puternic asupra epiteliului membranelor mucoase, endoteliului vascular, endocardului și a altor țesuturi. Se știe, de exemplu, că eozinofilia persistentă în astmul bronșic duce la distrugerea severă a mucoasei bronșice. Mai mult, concentrația de HBO în sputa pacienților este de zece ori mai mare decât concentrația minimă care provoacă distrugerea epiteliului ciliat al bronhiilor și perturbarea microcirculației. De aceea, eozinofilia ridicată trebuie considerată ca dovadă a predominanței distrugerii asupra reacțiilor de protecție caracteristice eozinofilelor.

Macrofagele joacă un rol important în persistența inflamației alergice. Ele secretă citokine (IL-1, PAF, LT, care atrag eozinofilele și mastocitele și provoacă eliberarea diferiților mediatori.

Mediatorii reacțiilor alergice de tip întârziat (DTH) sunt limfokinele, produse de limfocitele T (IL-2, factor de creștere transformant, factor de chemotaxie, factor inhibitor al migrației, factor de transformare blastică, limfotoxină, interferon etc.). În prezent, au fost descrise mai mult de două duzini dintre ele. Limfocitele nu au capacitatea de a fagocita. Influența lor asupra dezvoltării AR este în întregime determinată de substanțele biologic active pe care le secretă.

MEDIATORI AI REACȚILOR ALERGICE(lat. intermediar mediator) - un grup de diferite substanțe biologic active formate în stadiul patochimic al unei reacții alergice. Reacțiile alergice în dezvoltarea lor trec prin trei etape: imunologice (se termină cu combinarea alergenului cu anticorpi alergici sau limfocite sensibilizate), patochimice, în care se formează mediatori, și patofiziologice, sau stadiul de pană, manifestări ale reacției alergice. M. a. R. au un efect versatil, adesea patogen, asupra celulelor, organelor și sistemelor corpului. Mediatorii pot fi împărțiți în mediatori ai reacțiilor alergice chiergice (tip imediat) și kitergice (tip întârziat) (vezi Alergie, Boli autoalergice); se deosebesc între ele în chimie. natura, natura acțiunii, sursa educației. Mediatorii reacțiilor alergice kitergice, care se bazează pe reacții ale imunității celulare, vezi Mediatorii imunității celulare.

Diagrama schematică a eliberării și interacțiunii mediatorilor IgE - o reacție alergică mediată. În centru se află un mastocit (1), în stânga și în dreapta sunt eozinofile (2), în partea de jos este un neutrofil (3), în dreapta și în stânga celulelor sunt prezentate vasele de sânge, înconjurate. de celulele musculare netede, in mod normal si in timpul inflamatiei – cu leucocite migratoare. Când se formează un complex antigen-anticorp, pe suprafața mastocitei au loc o serie de procese biochimice și morfologice, care se termină cu eliberarea diferiților mediatori din mastocit. Acestea includ: histamina și serotonina, care provoacă o creștere a permeabilității vasculare și migrarea leucocitelor din sânge, care este una dintre manifestările reacției inflamatorii, precum și o reducere a fibrelor musculare netede. În același timp, mediatorii încep să fie eliberați din mastocit, provocând chemotaxia eozinofilelor și neutrofilelor. Acestea includ factori chemotactici eozinofili ai anafilaxiei (ECF-A), factorul chemotactic eozinofil cu greutate moleculară intermediară (EIC IMF), factori chemotactici și chemocinetici lipidici (LCH și CF) și factorul chemotactic neutrofil cu greutate moleculară mare (HNHF). Eozinofilele și neutrofilele, care se apropie de mastocit ca urmare a chemotaxiei, secretă așa-numiții mediatori secundari - diaminoxidaza (DAO), arilsulfataza B și fosfolipaza D. În același timp, substanța cu reacție lentă a anafilaxiei (MRV-A) iar factorii de activare a trombocitelor (TAF) sunt eliberați din neutrofile și mastocite). DAO inactivează histamina. Arilsulfataza B distruge MPB-A, ceea ce determină creșterea permeabilității vasculare și contracția fibrelor musculare netede. Fosfolipaza D inactivează TAF, care determină eliberarea serotoninei și histaminei din trombocite, ceea ce contribuie la dezvoltarea inflamației. Histamina eliberată dintr-un mastocit inhibă propria eliberare (indicată de o săgeată punctată) și stimulează simultan alte mastocite (1) să elibereze prostaglandine (PG).

Mediatori ai reacțiilor alergice himergice - un grup de diferite chimice. natura substanțelor eliberate din celule în timpul formării unui complex alergen-anticorp (vezi reacția antigen-anticorp). Cantitatea și natura mediatorilor formați depind de tipul de reacție alergică himerică, de țesuturile în care este localizată alterarea alergică și de tipul de animal. În reacțiile alergice mediate de IgE (tip I), sursa mediatorilor este mastocita (vezi) și analogul său din sânge - granulocitul bazofil, care secretă mediatori deja prezenți în aceste celule (histamină, serotonină, heparină, diverse eozinofile). factori chemotactici, arilsulfataza A, chimaza, factorul chemotactic neutrofil cu moleculare înaltă, acetil-beta-glucozaminidaza) și mediatori care nu sunt stocați anterior, rezultați din imunol, stimularea acestor celule (substanță de anafilaxie cu reacție lentă, factori de activare a trombocitelor, etc.). Acești mediatori, denumiți primari, acționează asupra vaselor de sânge și a celulelor țintă. Ca urmare, granulocitele eozinofile și neutrofile încep să se deplaseze la locul de activare a mastocitelor, care la rândul lor încep să secrete mediatori (Fig.), desemnați ca secundari - fosfolipaza D, arilsulfataza B, histaminaza (Diaminoxidază), o lent. -substanţă care reacţionează etc. Evident, în baza acţiunii lui M. a. R. are o semnificație adaptativă, protectoare, deoarece permeabilitatea vasculară crește și chimiotaxia granulocitelor neutrofile și eozinofile, ceea ce duce la dezvoltarea diferitelor reacții inflamatorii. O creștere a permeabilității vasculare favorizează eliberarea imunoglobulinelor (vezi) și a complementului (vezi) în țesut, ceea ce asigură inactivarea și eliminarea alergenului. În același timp, M.a.r. provoacă leziuni ale celulelor și structurilor țesutului conjunctiv. Intensitatea reacției alergice, componentele sale protectoare și dăunătoare, depinde de o serie de factori, inclusiv de cantitatea și raportul de mediatori formați. Actiunea unor mediatori vizeaza limitarea secretiei sau inactivarii altor mediatori. Astfel, arilsulfatazele provoacă distrugerea unei substanțe care reacţionează lent, histaminaza inactivează histamina, prostaglandinele grupului E reduc eliberarea de mediatori din mastocite. Izolarea lui M.a.r. depinde de influențele regulatorii sistemice. Toate influențele care conduc la acumularea de AMP ciclic în mastocite inhibă eliberarea de M. a. R.

În IgG și IgM (citotoxice - tip II și efectul dăunător al complexelor antigen-anticorp - tip III) - reacții alergice mediate, principalii mediatori sunt produsele de activare a complementului. Au proprietăți chimiotactice, citotoxice, anafilatoxice și alte proprietăți. Acumularea de granulocite neutrofile și fagocitoza acestora a complexelor antigen-anticorp este însoțită de eliberarea de enzime lizozomale care provoacă leziuni ale structurilor țesutului conjunctiv. Participarea mastocitelor și a granulocitelor bazofile la aceste reacții este mică. Influențe care modifică conținutul de AMP ciclic au un efect limitat asupra formării M. a. R. În aceste cazuri, hormonii glucocorticoizi sunt mai eficienți, care inhibă efectul dăunător al M. a. R. - dezvoltarea inflamației (vezi).

Histamina [beta-imidazolil-4(5)-etilamina] este heterociclică, aparținând grupului de amine biogene, unul dintre principalii mediatori ai reacțiilor alergice chiergice mediate de IgE și a diferitelor reacții în timpul leziunilor tisulare (vezi Histamina).

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este o amină heterociclică, un hormon tisular aparținând grupului de amine biogene. La om, este conținută cel mai mult în țesuturile gutei. tractului, în trombocite și c. n. Cu. (vezi Serotonina). O cantitate mică se găsește în mastocite. Trombocitele în sine nu produc serotonină, dar au o capacitate pronunțată de a o lega și de a o acumula activ. În sânge, cea mai mare parte a serotoninei este conținută în trombocite, iar plasma conține serotonină liberă în cantități mici. Serotonina este metabolizată rapid în organism, iar calea metabolică principală la om este dezaminarea oxidativă sub influența monoaminoxidazei cu formarea acidului 5-hidroxiindolilacetic, care este excretat în urină. Introducerea serotoninei în organism determină modificări semnificative de fază ale hemodinamicii, în funcție de doza și calea de administrare. Se crede că serotonina participă la modificările microcirculației, provocând spasm ale venelor, vaselor arteriale ale creierului și vaselor hepatice, reducând filtrarea glomerulară în rinichi, crește tensiunea arterială în sistemul arterelor pulmonare din cauza constricției arteriolelor și dilatării arterele coronare. În plămâni are efect bronhoconstrictor. Serotonina stimulează motilitatea intestinală, cap. arr. duoden si jejun. Acționează ca un mediator (vezi) în unele sinapse ale părților centrale ale. n. Cu.

Rolul serotoninei ca M. a. R. depinde de tipul de animal și de natura reacției alergice. Acest mediator are cea mai mare importanță în patogeneza reacțiilor alergice la șobolani și șoareci, ceva mai puțin la iepuri și chiar mai puțin la cobai și om. Dezvoltarea reacțiilor alergice la om este adesea însoțită de modificări ale conținutului și metabolismului serotoninei și depinde de stadiul și natura procesului. Astfel, în forma infecțioasă-alergică a astmului bronșic în stadiul acut, se detectează în sânge o creștere a nivelului de serotonină liberă și legată și a conținutului acesteia pe trombocite. În același timp, excreția acidului 5-hidroxiindolilacetic în urină scade. În unele cazuri, o creștere a conținutului de serotonină din sânge este însoțită de o creștere a excreției principalului său metabolit în urină. Toate acestea indică posibilitatea atât de a crește formarea sau eliberarea serotoninei, cât și de a perturba metabolismul acesteia. Rezultatele studiilor privind conținutul de serotonină și metabolismul acesteia în alte boli alergice sunt eterogene. Unii cercetători au descoperit în stadiul acut al alergiilor la medicamente, artrita reumatoidă, hron, rinita alergică o scădere a conținutului de serotonină din sânge și uneori o scădere a excreției principalului său metabolit; alții au detectat o creștere a concentrației de serotonine în sânge la pacienții cu rinită alergică. Eterogenitatea rezultatelor poate fi explicată prin fluctuațiile metabolismului serotoninei în funcție de stadiul și natura bolii alergice și, eventual, de caracteristicile metodei utilizate pentru determinarea serotoninei. Un studiu al efectului medicamentelor antiserotoninice a demonstrat eficacitatea lor sigură într-o serie de boli și afecțiuni alergice, în special urticarie, dermatită alergică și dureri de cap care se dezvoltă sub influența diverșilor alergeni.

O substanță cu reacție lentă (SRS) este un grup de substanțe ale unei substanțe chimice neidentificate. structuri care sunt eliberate în timpul unei reacții alergice din țesuturi, în special din plămâni, și provoacă spasme ale mușchilor netezi. Spasmul medicamentelor izolate pentru mușchiul neted este cauzat de RMN mai lent decât de histamină și nu este prevenit de antihistaminice. MPV este izolat sub influența unui antigen specific și a unui număr de alte influențe (medicamentul 48/80, venin de șarpe) din plămânii perfuzați ai pacienților care au murit din cauza astmului bronșic, plămânii perfuzați sau zdrobiți de cobai și alte animale, de la șobolan izolat. mastocite, din granulocite neutrofile și alte țesături.

Substanța cu reacție lentă formată în timpul anafilaxiei (MRV-A) diferă prin farmacologia sa. proprietăţile substanţelor formate în alte condiţii. Se presupune că MPV-A cu un dig. cântărind (masa) 400 este un ester hidrofil acid al acidului sulfuric și un produs metabolic al acidului arahidonic și diferă de prostaglandine și alte substanțe care au capacitatea de a provoca contracția mușchilor netezi; este distrus de arilsulfatazele A și B, precum și atunci când este încălzit la t° 45 ° timp de 5-10 minute. Activitatea fluidului de incubație care apare după adăugarea unui alergen specific la 10 mg de plămâni zdrobiți ai unui cobai sensibilizat este luată ca unitate de MPB-A. Testarea Biol, MPB-A este de obicei efectuată pe o secțiune de ileon de cobai pretratată cu atropină și mepiramină.

Arilsulfatazele (EC 3.1. 6.1) sunt enzime legate de sulfoester hidrolaze. Se găsește în celulele și țesuturile care formează MPB-A și în granulocitele eozinofile. Au fost stabilite două tipuri de arilsulfataze - A și B, care diferă în ceea ce privește sarcina moleculară, mobilitatea electroforetică și punctele izoelectrice. Ambele tipuri de inactivează MPB-A. Granulocitele eozinofile umane conțin enzima de tip B, iar țesutul pulmonar conține ambele tipuri de arilsulfataze. Granulocitele bazofile leucemice de șobolan sunt o sursă unică pentru secreția ambelor tipuri de enzime. Tipul A are un dig. greutate 116.000, iar tipul B - 50.000.

Factorul chemotactic eozinofil al anafilaxiei este un grup de tetrapeptide hidrofobe cu un mol. cântărind 360 - 390, provocând chemotaxia granulocitelor eozinofile și neutrofile.

Factorul chemotactic eozinofil cu greutate moleculară intermediară este format din două substanțe care au activitate chemotactică. Mol. greutate 1500 - 2500. Provoacă chemotaxia granulocitelor eozinofile. Le blochează răspunsul la diverși stimuli chimiotactici.

Factorul chimiotactic neutrofil cu greutate moleculară mare izolat din serul sanguin al unei persoane cu urticarie rece. Mol. greutate 750 000. Provoacă chemotaxia granulocitelor neutrofile cu dezactivarea ulterioară a acestora.

Heparina este un proteoglican acid macromolecular cu un mol. cântărind 750 000. În forma sa nativă are activitate anticoagulantă scăzută și rezistență la enzimele proteolitice. Activat la eliberarea din mastocite. Are activitate antitrombină și anticomplementară (vezi Heparină).

Anafilatoxina apare în serul sanguin al cobaiului în timpul șocului anafilactic (vezi). Introducerea serului de sânge de la un porc care a suferit șoc anafilactic în sângele unui porc sănătos provoacă o serie de fiziopatologie și modificări caracteristice șocului anafilactic. Serul sanguin al animalelor nesensibilizate capătă proprietăți anafilatotoxice după tratarea lui in vitro cu diverși coloizi (precipitat, dextrani, agar etc.). Anafilatoxina determină eliberarea histaminei din mastocite. Substanța este identificată cu diferite fragmente ale componentelor a treia și a cincea activate ale complementului.

Produse de proteoliză. Mastocitele peritoneale ale șobolanilor conțin chimază - o proteină cationică cu un mol. cântărind 25.000, având activitate proteolitică. Cu toate acestea, rolul chimazei și distribuția acesteia în mastocitele altor animale nu este clar. Procesele alergice sunt însoțite de o creștere a activității proteazelor serice, care se exprimă prin activarea sistemului complement, kalikrein-kinina (vezi Kinine) și a sistemului plasmină. Activarea complementului este detectată în reacțiile alergice de tip II și III. Reacțiile alergice Tin I, în dezvoltarea cărora anticorpii aparținând clasei IgE joacă un rol, evident, nu necesită participarea complementului. Activarea complementului este însoțită de formarea de produse care provoacă chemotaxia fagocitelor și sporesc fagocitoza, au proprietăți citotoxice și citolitice și cresc permeabilitatea capilară. Aceste modificări contribuie la dezvoltarea inflamației. Activarea sistemului kalikreină-kinină duce la formarea de peptide biologic active, dintre care bradikinina și lisilbradikinina sunt cele mai studiate. Acestea provoacă spasme ale mușchilor netezi, cresc permeabilitatea vasculară și, atunci când sunt utilizate sistemic, reduc tensiunea arterială. O creștere a concentrației de kinine a fost observată în diferite procese alergice experimentale și boli alergice. Astfel, cu o exacerbare a astmului bronșic, concentrația de bradikinină în sânge poate crește de 10 - 15 ori față de normal. Efectul său este dezvăluit mai puternic pe fondul scăderii activității receptorilor beta-adrenergici. Activarea sistemului plasmină (fibrinolizină) duce la creșterea fibrinolizei (vezi) și, prin urmare, la o modificare a proprietăților reologice ale sângelui, a permeabilității peretelui vascular și a hipotensiunii arteriale. Severitatea activării și natura sistemelor proteolitice activate sunt diferite și depind de tipul și stadiul procesului alergic. Activarea proteolizei se observă și în reacțiile alergice întârziate. În acest sens, în bolile alergice însoțite de activarea acestor sisteme, utilizarea inhibitorilor de proteoliză are un efect terapeutic pozitiv. Activarea proteolizei nu este specifică reacțiilor alergice și se observă în alte procese patolice.

Prostaglandine (PG). Rolul grupelor E și F ca mediatori ai reacțiilor alergice imediate a fost mai bine studiat. Prostaglandinele (vezi) din grupa F au capacitatea de a provoca contracția mușchilor netezi, inclusiv a bronhiilor, iar prostaglandinele din grupa E au efectul opus, relaxant. În timpul reacțiilor anafilactice, în plămânii cobai și în bronhiile umane izolate se formează PG-uri de grup F. Când un alergen este adăugat la bucățile incubate și sensibilizate pasiv de țesut pulmonar uman, sunt eliberate atât PG-uri de grup E, cât și grup F2α și mai mult F2α. PG-urile sunt eliberate decât PG grupa E. În plasma sanguină a pacienților cu astm bronșic după un test provocator de inhalare, numărul metaboliților PG grupului F2α crește. Pacienții cu astm bronșic sunt mai sensibili la efectul bronhoconstrictor al inhalării PG-urilor din grupul F2α. decât cele sănătoase. Se crede că PG-urile își exercită influența asupra celulelor prin sisteme de ciclază, PG-urile din grupa E care stimulează adenil-ciclaza și PG-urile din grupa F - guanil-ciclaza. Astfel, efectul PG-urilor de grup E este similar cu acțiunea catecolaminelor la activarea receptorilor beta-adrenergici, iar efectul PG-urilor de grup F2α este similar cu acetilcolina. Prin urmare, sub influența PG-urilor de grup E, AMP ciclic se acumulează în celule și, ca urmare, relaxează fibrele musculare netede, inhibă eliberarea histaminei, serotoninei și MPB din bazofile și mastocite. PG-urile din grupa F au efectul opus, prin urmare, eliberarea histaminei din leucocitele sanguine ale pacienților cu astm bronșic atopic atunci când se adaugă un alergen nu depinde de nivelul de IgE specifică, ci de nivelul de eliberare bazală a PG-urilor de grupa E. Eliberarea crescută a acestuia din urmă reduce eliberarea histaminei. Aceste rezultate și date privind identificarea eliberării preferențiale de iod prin influența unui alergen cu activitate asemănătoare prostaglandinei (grupa E) din bucăți de plămâni umani sensibilizați pasiv au condus la presupunerea că PG-urile sunt implicate în reacții alergice secundare, ca un reacție care vizează blocarea acțiunii bronhoconstrictoare a altor mediatori și limitarea eliberării acestora. Există, de asemenea, dovezi ale formării predominante a PG-urilor de grup F în reacțiile alergice.Aparent, aceste diferențe sunt asociate cu etapele procesului alergic. Se investighează posibilitatea utilizării terapeutice a PG-urilor de grup E sau a analogilor lor sintetici la pacienții cu astm bronșic. S-a stabilit că formarea PG-urilor poate fi reglată folosind inhibitori ai sintezei lor; Acest efect este posedat de un grup de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (indometacină, fenilbutazonă, acid acetilsalicilic etc. ).

Factorul chemotactic lipidic al trombocitelor este un produs al metabolismului acidului arahidonic. Se formează în trombocitele umane. Determină chemotaxia leucocitelor polimorfonucleare cu efect predominant asupra granulocitelor eozinofile.

Factori de activare a trombocitelor - fosfolipide cu un mol. cântărind 300-500 - izolate din granulocite bazofile, precum și plămânii iepurilor și șobolanilor sensibilizați. Eliberarea lor a fost stabilită și la oameni. Ele provoacă agregarea trombocitelor și eliberarea necitotoxică, dependentă de energie, de serotonină și histamină din ele. S-a stabilit participarea lor la creșterea permeabilității vasculare în timpul reacțiilor alergice experimentale cauzate de efectul dăunător al complexului antigen-anticorp. Ele sunt distruse de fosfolipaza D a granulocitelor eozinofile.

Acetilcolina este o amină biogenă, un mediator al excitației nervoase și al unor reacții alergice (vezi Acetilcolina, Mediatori).

Bibliografie: Ado A. D. Alergologie generală, M., 1978; Prostaglandine, ed. I. S. Azhgikhina, M., 1978; Bellanti J. A. Imunologie, Philadelphia a. O. 197G. Biochimia reacțiilor alergice acute, ed. de K. Frank a. E. L. Becker, Oxford, 1968; Okazaki T. a. o. Rolul reglator al prostaglandinei E în eliberarea alergică a histaminei cu observații asupra capacității de răspuns a leucocitelor bazofile și a efectului acidului acetilsalicilic, J. Allergy clin. Imunol., v. 60, p. 360, 1977, bibliogr.; Strandbert K., Mathe A. A. a. Y e n S. S. Eliberarea histaminei și formarea de prostaglandine în țesutul pulmonar uman și mastocite de șobolan, Int. Arc. Alergie, v. 53, p. 520, 1977.

57 072

Tipuri de reacții alergice (reacții de hipersensibilitate). Hipersensibilitate de tip imediat și întârziat. Etapele reacțiilor alergice. Mecanism pas cu pas pentru dezvoltarea reacțiilor alergice.

1. 4 tipuri de reactii alergice (reactii de hipersensibilitate).

În prezent, în funcție de mecanismul de dezvoltare, se obișnuiește să se distingă 4 tipuri de reacții alergice (hipersensibilitate). Toate aceste tipuri de reacții alergice, de regulă, se găsesc rar în forma lor pură; mai des coexistă în diferite combinații sau se schimbă de la un tip de reacție la altul.
În același timp, tipurile I, II și III sunt cauzate de anticorpi, sunt și îi aparțin reacții de hipersensibilitate imediată (IHT). Reacțiile de tip IV sunt cauzate de celulele T sensibilizate și aparțin Reacții de hipersensibilitate întârziate (DTH).

Notă!!! este o reacție de hipersensibilitate declanșată de mecanisme imunologice. În prezent, toate cele 4 tipuri de reacții sunt considerate reacții de hipersensibilitate. Cu toate acestea, alergiile adevărate înseamnă doar acele reacții imune patologice care apar prin mecanismul atopiei, adică. conform tipului I, iar reacțiile de tipuri II, III și IV (citotoxice, imunocomplex și celulare) tipuri sunt clasificate ca patologie autoimună.

1. Primul tip (I) este atopic, anafilactic sau de tip reagină - cauzată de anticorpii din clasa IgE. Atunci când un alergen interacționează cu IgE fixată pe suprafața mastocitelor, aceste celule sunt activate și mediatorii alergici depuși și nou formați sunt eliberați, urmat de dezvoltarea unei reacții alergice. Exemple de astfel de reacții sunt șocul anafilactic, edemul Quincke, febra fânului, astmul bronșic etc.
2. Al doilea tip (II) este citotoxic. În acest tip, celulele proprii ale corpului devin alergeni, a căror membrană a dobândit proprietățile autoalergenilor. Acest lucru se întâmplă în principal atunci când sunt deteriorate ca urmare a expunerii la medicamente, enzime bacteriene sau viruși, în urma cărora celulele se modifică și sunt percepute de sistemul imunitar ca antigene. În orice caz, pentru ca acest tip de alergie să apară, structurile antigenice trebuie să dobândească proprietățile autoantigenelor. Tipul citotoxic este cauzat de IgG sau IgM, care sunt direcționate împotriva Ags localizate pe celulele modificate ale țesuturilor proprii ale corpului. Legarea Ab de Ag pe suprafața celulei duce la activarea complementului, care provoacă deteriorarea și distrugerea celulelor, fagocitoza ulterioară și îndepărtarea lor. Procesul implică, de asemenea, leucocite și T-citotoxice. limfocite. Prin legarea la IgG, ei participă la formarea citotoxicității celulare dependente de anticorpi. Este tipul citotoxic care provoacă dezvoltarea anemiei hemolitice autoimune, alergii la medicamente și tiroidite autoimune.
3. Al treilea tip (III) este imunocomplex, în care țesuturile corpului sunt afectate de complexele imune circulante care implică IgG sau IgM, care au o greutate moleculară mare. Acea. în tipul III, precum și în tipul II, reacțiile sunt cauzate de IgG și IgM. Dar, spre deosebire de tipul II, într-o reacție alergică de tip III, anticorpii interacționează cu antigenii solubili, și nu cu cei localizați la suprafața celulelor. Complexele imune rezultate circulă în organism pentru o lungă perioadă de timp și sunt fixate în capilarele diferitelor țesuturi, unde activează sistemul complementului, provocând un aflux de leucocite, eliberarea de histamină, serotonină, enzime lizozomale care afectează endoteliul vascular și ţesuturi în care este fixat complexul imun. Acest tip de reacție este principala în boala serului, alergiile la medicamente și alimente și în unele boli autoalergice (LES, artrita reumatoidă etc.).
4. Al patrulea tip (IV) de reacție este hipersensibilitatea de tip întârziat sau hipersensibilitatea mediată celular. Reacțiile întârziate se dezvoltă într-un organism sensibilizat la 24-48 de ore după contactul cu alergenul. În reacțiile de tip IV, rolul anticorpilor este îndeplinit de T- limfocite. Ag, în contact cu receptorii specifici Ag de pe celulele T, duce la creșterea numărului acestei populații de limfocite și la activarea acestora cu eliberarea de mediatori ai imunității celulare - citokine inflamatorii. Citokinele provoacă acumularea de macrofage și alte limfocite, implicându-le în procesul de distrugere a antigenelor, ducând la inflamație. Clinic, acest lucru se manifestă prin dezvoltarea inflamației hiperergice: se formează un infiltrat celular, a cărui bază celulară este formată din celule mononucleare - limfocite și monocite. Reacția de tip celular stă la baza dezvoltării infecțiilor virale și bacteriene (dermatită de contact, tuberculoză, micoze, sifilis, lepră, bruceloză), a unor forme de astm bronșic infecțios-alergic, respingere a transplantului și imunitate antitumorală.

Tip de reacție		Mecanismul de dezvoltare		Manifestari clinice
Reacții Reagin de tip I		Se dezvoltă ca urmare a legării unui alergen de IgE fixată pe mastocite, ceea ce duce la eliberarea de mediatori alergici din celule, care provoacă manifestări clinice.		Soc anafilactic, edem Quincke, astm bronsic atopic, febra fanului, conjunctivita, urticarie, dermatita atopica etc.
Reacții citotoxice de tip II		Cauzat de IgG sau IgM, care sunt îndreptate împotriva Ag situat pe celulele propriilor țesuturi. Complementul este activat, ceea ce determină citoliza celulelor țintă		Anemia hemolitică autoimună, trombocitopenie, tiroidită autoimună, agranulocitoză indusă de medicamente etc.
Reacții mediate de complexul imun de tip III		Complexele imune circulante cu IgG sau IgM sunt fixate de peretele capilar, activează sistemul complementului, infiltrarea tisulară de către leucocite, activarea și producerea acestora de factori citotoxici și inflamatori (histamină, enzime lizozomiale etc.), lezând endoteliul vascular și țesutul.		Boala serului, alergii la medicamente și alimente, LES, artrită reumatoidă, alveolită alergică, vasculită necrozantă etc.
Tipul IV Reacții mediate celular		T- sensibilizat limfocite, în contact cu Ag, produc citokine inflamatorii care activează macrofagele, monocitele, limfocitele și afectează țesuturile din jur, formând un infiltrat celular.		Dermatite de contact, tuberculoza, micoze, sifilis, lepra, bruceloza, reactii de respingere a transplantului si imunitate antitumorala.

2. Hipersensibilitate de tip imediat și întârziat.

Care este diferența fundamentală dintre toate aceste 4 tipuri de reacții alergice?
Și diferența este în ce tip de imunitate, umorală sau celulară, sunt cauzate aceste reacții. În funcție de aceasta, se disting:

3. Etapele reacțiilor alergice.

La majoritatea pacienților, manifestările alergice sunt cauzate de anticorpii din clasa IgE, prin urmare vom lua în considerare mecanismul dezvoltării alergiei folosind exemplul reacțiilor alergice de tip I (atopie). Există trei etape în cursul lor:

• Stadiul imunologic– include modificări ale sistemului imunitar care apar la primul contact al alergenului cu organismul și formarea anticorpilor corespunzători, de ex. sensibilizare. Dacă până la formarea At alergenul este îndepărtat din organism, nu apar manifestări alergice. Dacă alergenul este reintrat sau continuă să fie în organism, se formează un complex „alergen-anticorp”.
• Patochimic– eliberarea de mediatori alergici biologic activi.
• Fiziopatologic– stadiul manifestărilor clinice.

Această împărțire în etape este destul de arbitrară. Totuși, dacă vă imaginați Procesul de dezvoltare a alergiei pas cu pas, va arăta astfel:

1. Primul contact cu un alergen
2. formarea IgE
3. Fixarea IgE pe suprafața mastocitelor
4. Sensibilizarea organismului
5. Contact repetat cu același alergen și formare de complexe imune pe membrana mastocitară
6. Eliberarea mediatorilor din mastocite
7. Efectul mediatorilor asupra organelor și țesuturilor
8. Reactie alergica.

Astfel, stadiul imunologic include punctele 1 - 5, patochimic - punctul 6, patofiziologic - punctele 7 și 8.

4. Mecanism pas cu pas pentru dezvoltarea reacțiilor alergice.

1. Primul contact cu un alergen.
2. formarea Ig E.
   În această etapă de dezvoltare, reacțiile alergice seamănă cu un răspuns imun normal și sunt, de asemenea, însoțite de producerea și acumularea de anticorpi specifici care se pot combina numai cu alergenul care a determinat formarea lor.
   Dar în cazul atopiei, este formarea de IgE ca răspuns la alergenul care intră, și în cantități crescute în raport cu celelalte 5 clase de imunoglobuline, motiv pentru care este numită și alergie dependentă de Ig-E. IgE este produsă local, în principal în submucoasa țesuturilor în contact cu mediul extern: în tractul respirator, piele și tractul gastrointestinal.
3. Fixarea IgE la membrana mastocitară.
   Dacă toate celelalte clase de imunoglobuline, după formarea lor, circulă liber în sânge, atunci IgE are proprietatea de a se atașa imediat de membrana mastocitară. Mastocitele sunt celule imune ale țesutului conjunctiv care se găsesc în toate țesuturile în contact cu mediul extern: țesuturi ale tractului respirator, tractului gastrointestinal și țesuturi conjunctive din jurul vaselor de sânge. Aceste celule conțin substanțe biologic active precum histamina, serotonina etc., și sunt numite mediatori ai reacțiilor alergice. Au activitate pronunțată și au o serie de efecte asupra țesuturilor și organelor, provocând simptome alergice.
4. Sensibilizarea organismului.
   Pentru dezvoltarea alergiilor, este necesară o condiție - sensibilizarea prealabilă a organismului, adică. apariția hipersensibilității la substanțe străine - alergeni. Hipersensibilitatea la o anumită substanță se dezvoltă la prima întâlnire cu aceasta.
   Timpul de la primul contact cu un alergen până la apariția hipersensibilității la acesta se numește perioada de sensibilizare. Poate varia de la câteva zile la câteva luni sau chiar ani. Aceasta este perioada în care IgE se acumulează în organism, fixată pe membrana bazofilelor și mastocitelor.
   Un organism sensibilizat este unul care conține o rezervă de anticorpi sau celule T (în cazul HRT) care sunt sensibilizate la acel antigen special.
   Sensibilizarea nu este niciodată însoțită de manifestări clinice de alergie, deoarece numai Ab se acumulează în această perioadă. Complexele imune Ag + Ab nu s-au format încă. Nu un singur Abs, ci numai complexele imune sunt capabile să lesioneze țesuturile și să provoace alergii.
5. Contact repetat cu același alergen și formarea de complexe imune pe membrana mastocitară.
   Reacțiile alergice apar numai atunci când organismul sensibilizat întâlnește din nou un anumit alergen. Alergenul se leagă de Abs gata preparate pe suprafața mastocitelor și formează complexe imune: alergen + Ab.
6. Eliberarea mediatorilor alergici din mastocite.
   Complexele imune deteriorează membrana mastocitelor, iar din acestea mediatorii alergici intră în mediul intercelular. Țesuturile bogate în mastocite (vasele pielii, membranele seroase, țesutul conjunctiv etc.) sunt afectate de mediatorii eliberați.
   Cu expunerea prelungită la alergeni, sistemul imunitar folosește celule suplimentare pentru a îndepărta antigenele invadatoare. Se formează o serie de mai multe substanțe chimice - mediatori - care provoacă un disconfort suplimentar persoanelor care suferă de alergii și crește severitatea simptomelor. În același timp, mecanismele de inactivare a mediatorilor alergici sunt inhibate.
7. Acțiunea mediatorilor asupra organelor și țesuturilor.
   Acțiunea mediatorilor determină manifestările clinice ale alergiilor. Se dezvoltă efecte sistemice - dilatarea vaselor de sânge și creșterea permeabilității, secreție mucoasă, stimulare nervoasă, spasme musculare netede.
8. Manifestări clinice ale unei reacții alergice.
   În funcție de organism, de tipul de alergeni, de calea de intrare, de locul în care are loc procesul alergic, de efectele unuia sau altuia mediator al alergiei, simptomele pot fi la nivel de sistem (anafilaxia clasică) sau localizate în sistemele individuale ale organismului. (astm - în tractul respirator, eczemă - în piele).
   Apar mâncărime, secreții nazale, lacrimare, umflături, dificultăți de respirație, scădere a presiunii etc.. Și se dezvoltă imaginea corespunzătoare a rinitei alergice, conjunctivitei, dermatitei, astmului bronșic sau anafilaxiei.

Spre deosebire de hipersensibilitatea imediată descrisă mai sus, hipersensibilitatea întârziată este cauzată de celulele T sensibilizate mai degrabă decât de anticorpi. Și distruge acele celule ale corpului pe care s-a fixat complexul imun Ag + limfocitul T sensibilizat.

Abrevieri în text.

• Antigene – Ag;
• Anticorpi – Ab;
• Anticorpi = la fel ca imunoglobuline(At=Ig).
• Hipersensibilitate întârziată - HRT
• Hipersensibilitate imediată - IHT
• Imunoglobulina A - IgA
• Imunoglobulina G - IgG
• Imunoglobulina M - IgM
• Imunoglobulina E - IgE.
• Imunoglobuline- IG;
• Reacția antigen-anticorp – Ag + Ab