Consolidarea remisiunii. Reguli pentru inducerea remisiunii în leucemia mieloidă acută (AML) Consolidarea remisiunii

Pagina 16 din 93

După obținerea remisiunii clinice și hematologice complete, se realizează consolidarea remisiunii, realizând distrugerea maximă a celulelor leucemice, în principal localizarea extramedulară. De obicei, un curs suplimentar de terapie se efectuează cu acele medicamente citostatice cu care a fost obținută remisiunea. Utilizarea unui alt set de medicamente pentru chimioterapie din cauza posibilei rezistențe primare poate fi ineficientă. Alegerea programului de consolidare a remisiunii depinde de tipul de leucemie acută. Pentru leucemia limfoblastică acută pot fi utilizate regimuri de tratament mai blânde (regime VAMP de 8-10 zile, L-asparaginaza). In cazurile severe de leucemie acuta limfoblastica, precum si in leucemia mieloida acuta sunt indicate programe stricte de chimioterapie: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, regimuri cu rubomicina. În perioada de consolidare a remisiunii, se efectuează prevenirea neuroleucemiei.
Imediat după un curs, care consolidează remisiunea, începe terapia de întreținere continuă pentru remisie. Întreruperea chimioterapiei după obținerea remisiunii după 2-6 luni. duce la recidiva bolii, precum și la pauze lungi în terapia de întreținere. Cei mai importanți factori care determină durata remisiunii sunt durata și intensitatea terapiei de întreținere citostatică. Prin urmare, terapia de întreținere trebuie efectuată continuu pe un număr de ani. Intensitatea chimioterapiei, adică alegerea combinației de medicamente chimioterapice, este determinată de agresivitatea și forma leucemiei acute. Cu un curs relativ favorabil de leucemie limfoblastică acută, terapia de întreținere poate fi efectuată cu 6-mercaptopurină și metotrexat conform următoarei scheme: 6-mer captopurină în doză zilnică de 50 mg/m2 oral, zilnic; metotrexat în doză zilnică de 20 mg/m2 oral, o dată pe săptămână (a 7-a zi a săptămânii).
Deoarece majoritatea celulelor leucemice se află în faza „de repaus” Go, este optim să se introducă ciclofosfamidă în regimul de terapie de întreținere: 6-mercaptopurină în doză zilnică de 50 mg/m2 oral, zilnic; metotrexat - 20 mg/m2 oral, o dată pe săptămână (a 6-a zi a săptămânii); ciclofosfamidă - 200 mg/m2 intravenos, o dată pe săptămână (a 7-a zi a săptămânii). Pauzele terapiei de întreținere se fac numai în legătură cu reinducerea remisiunii. În primul an de remisiune, reinductia se efectuează la fiecare 2-3 luni, în anii următori - o dată pe trimestru. Terapia de reinductie este un efect citostatic scurt, intens asupra procesului leucemic. Cursurile de reinductie se desfasoara in conformitate cu aceleasi programe ca si inducerea si consolidarea remisiunii.
În cazurile severe de leucemie limfoblastică acută, precum și în leucemia mieloblastică acută, terapia de întreținere în timpul remisiunii ar trebui să fie mai strictă. Se poate folosi o combinație: 6-mercaptopurină, metotrexat, ciclofosfamidă cu cursuri de reinductie conform programului CVAMP, COAP, POMP, „7 + 3”. O serie de autori recomandă terapia de întreținere, continuarea chimioterapiei ciclice conform programelor cu care s-a realizat remisiunea, doar cu un interval prelungit între cicluri de până la 2-3 săptămâni.
Există dovezi ale eficacității programelor intermitente multicomponente L-2 și L-6. Programul L-2 este utilizat pentru terapia de inducție și întreținere a leucemiei limfoblastice acute, programul L-6 - pentru leucemia mieloblastică acută. În special, pentru terapia de întreținere, se utilizează o modificare secvenţială a cursurilor de 8 medicamente citostatice (tioguanină, ciclofosfamidă, metotrexat, biscloretilnitrozuree, hidroxiuree, rubomicina, citosar și vincristină).
În timpul terapiei de întreținere a perioadei de remisiune, este necesară monitorizarea hematologică constantă. O condiție prealabilă este un test de sânge săptămânal în ambulatoriu, inclusiv numărul de trombocite. Examenul puncției măduvei osoase se efectuează o dată la 1 - 1,5 luni. în primul an de remisie, ulterior - o dată pe trimestru. Puncțiile coloanei vertebrale de control cu ​​administrarea de medicamente citostatice se efectuează o dată pe trimestru în timpul fiecărui curs de reinductie (V.I. Kurmashov, 1985).
Dacă nivelul leucocitelor nu este mai mic de 2 X 10 9 /l, terapia de întreținere se efectuează în doze complete. Dacă nivelul leucocitelor este în intervalul 1 X 10 9 / L - 2 X 10 9 / L, dozele de medicamente sunt reduse la jumătate și întrerupte atunci când numărul de leucocite este de 1 X 10 9 / L și mai jos. Când nivelul leucocitelor crește la 3 X 10 9 /l, acestea revin la dozele inițiale.
Tratamentul recidivei leucemiei acute. Dezvoltarea recidivei leucemiei acute de orice localizare (măduvă osoasă sau extramedulară) necesită întreruperea imediată a terapiei de întreținere și începerea efectelor citostatice active. Dacă starea hemocitopoiezei permite, tratamentul începe cu programe stricte care nu au fost utilizate anterior. De regulă, remisiile repetate pot fi obținute numai în leucemia limfoblastică acută și într-un procent semnificativ mai mic decât în ​​faza activă primară. Programele cu rubomicina, ciclofosfamidă și L-asparaginază pot avea un efect. Dacă tacticile stricte citostatice care vizează suprimarea procesului leucemic sunt imposibile, se utilizează tactici de limitare a procesului patologic. În aceste scopuri, prednisolonul este utilizat singur sau în combinație cu vincristină sau 6-mercaptopurină.
Ieșirea din starea de neutropenie vă permite să faceți o nouă încercare de a produce un atac citostatic. Componentele necesare ale terapiei în această perioadă, precum și în timpul inducerii remisiunii, sunt lupta împotriva infecțiilor, terapia simptomatică și terapia de înlocuire a sângelui.

Consolidarea remisiunii (6 - 10 zile).

Sunt utilizate acele medicamente și combinațiile lor care nu au fost utilizate în perioada de inducere a remisiunii; tratamentul se efectuează conform uneia dintre următoarele regimuri:

eu. L-asparaginaza 10.000 UI/m2 intravenos din a 1-a până în a 6-a zi.

II. Citarabină 80 - 100 mg/m2 intravenos de la 1 la a 3-a sau de la 1 la a 5-a zi. L-asparaginaza 10.000 UI/m2 intravenos din a 4-a până în a 7-a sau din a 6-a până în a 9-a zi.

III. Citarabină 80 - 100 mg/m2 intravenos de la 1 la a 3-a sau de la 1 la a 5-a zi. Ciclofosfamidă 400 mg/m2 intravenos în a 4-a sau a 6-a zi.

IV. Metotrexat 20 mg/m2 intravenos în zilele 1, 2, 3. Rubomicina 30 mg/m2 intravenos în zilele 4, 5, 6. Ciclofosfamidă 400 mg/m2 intravenos în zilele 7, 14, 21.

Pentru prevenirea neuroleucemiei în perioada de inducere a remisiunii, metotrexatul se administrează endolombar la 12 mg/m2 (doza maximă 12 mg) de numai 5 ori cu un interval între administrări de 5 - 7 zile. După un curs consolidant de citostatice, se efectuează terapia gamma la distanță în zona creierului (doza focală totală pentru copiii sub 2 ani - 20 g, peste 2 ani - 24 - 25 g) timp de 3 săptămâni.

În timpul profilaxiei cu radiații a neuroleucemiei, pacientul primește:

Mercaptopurină 50 mg/m2 oral pe zi. Prednisolon 20 mg/m2 pe cale orală (în a 1-a săptămână), apoi 10 mg/m2 (în a 2-a săptămână) zilnic Tratamentul de întreținere (timp de 3-5 ani) este prescris pe cale orală 2-3 medicamente conform uneia dintre următoarele scheme .

eu. Mercaptopurină 50 mg/m2 oral pe zi. Metotrexat 20 mg/m2 oral o dată pe săptămână. Ciclofosfamidă 200 mg/m2 intravenos o dată pe săptămână.

II. Mercaptopurină 50 mg/m2 oral pe zi. Metotrexat 20 mg/m2 oral o dată pe săptămână.

Reducerea remisiunii (în termen de 14 zile) se efectuează o dată la 2 luni (primii 2 ani), apoi o dată la 3 luni (al 3-lea an) și o dată la 4 luni (al 4-lea - al 5-lea an) conform schemei:

Prednisolon 40 mg/m2 oral pe zi. Vincristină 1,5 mg/m2 intravenos de 2 ori pe săptămână. Rubomicină 30 mg/m2 intravenos de 2 ori pe săptămână.

Pentru a îmbunătăți terapia leucemiei în primii 3 ani, reinducerea remisiunii poate fi efectuată o dată la 6 luni, conform regimurilor care au fost utilizate pentru consolidarea acesteia.

Radioterapia este utilizată pentru prevenirea și tratarea focarelor extramedulare ale hematopoiezei patologice. Pentru prevenirea (2 - 3 luni de la debutul bolii) și tratamentul neuroleucemiei se efectuează gammaterapie la distanță pe zona creierului (total 24 - 30 g). Pentru infiltrarea leucemică a testiculelor, gammaterapia se efectuează în doză de 10 - 25 g pe zonă afectată.

Principii generale pentru tratarea recăderilor

Aplicați unul dintre regimurile de tratament de mai sus (6 săptămâni):

Prednisolon, vincristină și rubomicina sau VAMP sau CVAMP.

În cazurile de ineficacitate a acestor scheme de tratament, se pot utiliza citarabină, L-asparaginaza și metotrexat în doze mari.

„Chimioterapia antitumorală”
N.I.Perevodchikova

Vezi si:

Incidența este de 1,5 cazuri la 100 de mii de locuitori și corespunde aproximativ cu cea din SUA și țările europene. Bărbații sunt afectați ceva mai des decât femeile într-un raport de 1,2/1,0. Incidența maximă apare la copiii sub 10 ani - vârsta la care leucemia limfoblastică acută reprezintă până la 30% din toate tumorile maligne. O a doua creștere ușoară a incidenței se observă după 55 de ani, cu toate acestea, din cauza declinului natural al populației, numărul acestor pacienți nu este atât de mare. Nu există date exacte cu privire la mortalitatea cauzată de această boală în țara noastră.

Progresul din ultimele decenii în tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii se bazează, pe de o parte, pe descoperirea în anii 1950-80 a unui număr de medicamente antitumorale eficiente cu activitate antileucemică, iar pe de altă parte, pe dezvoltarea de protocoale terapeutice adaptate la risc care reglementează doza optimă și modurile de timp ale utilizării lor combinate.

Oncohematologia a devenit ramura medicinei în care o abordare precum un studiu controlat randomizat și-a demonstrat avantajul incontestabil. În anii 1940 a existat o anumită îngrijorare că, în cazul unui anumit pacient, aceștia nu vor putea abandona „doctrina experienței personale” și să accepte necesitatea de a randomiza diferite opțiuni de tratament. Cu toate acestea, deja în primele lucrări s-a arătat că terapia de protocol în cadrul unui studiu controlat are beneficii obiective pentru pacient în comparație cu tratamentul individualizat fără protocol. O serie de studii controlate consecutive în anii 1990 au dus la o supraviețuire fără evenimente (EFS) pe 5 ani de 70-83% pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută din țările dezvoltate. În Rusia, în timpul studiilor multicentre de la Moscova la Berlin, această cifră pentru copii a ajuns la 73%.

Din păcate, rezultatele tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută la adulți sunt mai puțin încurajatoare: mai puțin de 40% se recuperează, chiar și în ciuda utilizării transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT) în multe cazuri. Prognosticul nefavorabil la adulții cu leucemie limfoblastică acută este asociat cu un număr mare de cazuri de rezistență la citostatice, tolerabilitate mai slabă a terapiei și complicații severe. De asemenea, este posibil ca protocoalele pentru adulți în sine să fie pur și simplu mai puțin eficiente în comparație cu cele pediatrice, deoarece au o serie de diferențe care pot fi de importanță fundamentală.

Determinarea grupelor de risc pentru leucemia limfoblastică acută

Clasificările moderne ale grupurilor de risc se bazează pe parametri clinici și de laborator ușor de determinat, care caracterizează atât caracteristicile pacientului însuși, cât și celulele tumorale în sine.

Majoritatea grupurilor de copii clasifică pacienții ca fiind standard, ridicat (intermediar sau moderat) și foarte ridicat. Children's Oncology Group (CCG, SUA) sugerează identificarea pacienților cu un risc foarte scăzut de recidivă. În protocoalele pentru adulți, pacienții sunt de obicei împărțiți numai în grupuri standard și cu risc ridicat.

Factori de prognostic clinic în leucemia limfoblastică acută

Factorii de prognostic importanți sunt vârsta, imunofenotipul și numărul de leucocite la momentul apariției bolii. Sexul masculin este adesea considerat un factor de prognostic prost. În studiile CCG, pentru a-și nivela semnificația negativă, pacienții de sex masculin au primit terapie de întreținere pentru până la 3 ani din durata totală a tratamentului, față de 2 ani pentru pacienții de sex feminin. Leziunea inițială a SNC este, de asemenea, considerată un predictor al rezultatului nefavorabil și sugerează tratament cel puțin în grupul cu risc intermediar.

Genetica celulelor tumorale

Anomaliile cromozomiale cantitative și structurale detectate în celulele leucemice au o importanță prognostică importantă. Modificări precum hiperdiploidia (peste 50 de cromozomi) și translocarea TEL-AML1 t(12;21) apar în 50% din cazurile de leucemie limfoblastică acută de linie B la copii și în 10% la adulți și sunt markeri ai unui prognostic favorabil ( Tabelul 3). Cazurile de cromozomi trisomie 4, 10 și 17 au, de asemenea, un prognostic relativ favorabil. Hipodiploiditatea (mai puțin de 45 de cromozomi) se găsește în mai puțin de 2% din cazuri atât la copii, cât și la adulți și se asociază cu un prognostic foarte prost, care este chiar mai rău decât în ​​cazurile cu hipodiploidie foarte scăzută (33-39 cromozomi) sau aproape de set haploid de cromozomi (23-29 cromozomi). Un prognostic extrem de prost este tipic pentru situațiile cu astfel de aberații precum MLL-AF4 t(4;11) și BCR-ABL t(9;22). În cazul leucemiei limfoblastice acute T, prezența t(11;19) cu transcriptul MLL-ENL și supraexprimarea genei HOX11 este considerată un marker cu valoare prognostică favorabilă. Mai mult de jumătate din cazurile de leucemie limfoblastică acută T au mutații în gena NOTCH1, dar semnificația prognostică a acestei constatări nu este încă clară.

Farmacocinetica si farmacogenetica

Eficacitatea terapiei poate fi influențată de caracteristicile individuale ale pacientului. S-a stabilit că profilul de sensibilitate al celulelor blastice la medicamentele antitumorale in vitro diferă la copiii sub 10 ani și la adolescenții cu vârsta peste 10 ani. O analiză a cazurilor de leucemie limfoblastică acută din linia B a arătat că rezistența la prednisolon, de 4 ori la dexametazonă, de 13 ori la L-asparaginază și de 2,6 ori la 6-mercaptopurină este de 7 ori mai frecventă la adolescenți.

La aceeași doză de metotrexat sau 6-mercaptopurină, acumularea slabă a metaboliților activi în celulele tumorale din cauza clearance-ului său ridicat, inactivarea sau alte mecanisme este asociată cu un prognostic prost. Utilizarea concomitentă a anumitor anticonvulsivante (de exemplu, fenobarbital și carbamazepină) crește semnificativ clearance-ul sistemic al medicamentelor antineoplazice prin activarea complexului enzimatic al citocromului P-450 și poate afecta negativ activitatea medicamentelor citotoxice. Deja la adolescenții mai în vârstă, metabolismul unor medicamente cheie diferă de cel la copii, ceea ce este asociat cu riscul de toxicitate excesivă. În special, în studiul american C-10403, care a inclus 112 tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 39 de ani, a existat o incidență crescută a evenimentelor adverse grave asociate cu utilizarea formei pegilate a L-asparaginazei: reacții de hipersensibilitate (11%) , coagulopatie (20%) și pancreatită (3%).

Pacienții cu deficit ereditar homozigot sau heterozigot al enzimei tiopurin metiltransferaza, care catalizează S-metilarea (inactivarea) 6-mercaptopurinei, prezintă un risc ridicat de toxicitate hematologică. În același timp, rezultatele tratamentului lor sunt mai bune în comparație cu pacienții fără această tulburare enzimatică datorită tratamentului mai intensiv cu acest medicament. Amplificarea regiunii de amplificare a genei timidilat sintetazei, una dintre principalele ținte ale metotrexatului, este asociată cu exprimarea crescută a acestei enzime și cu un risc ridicat de recidivă.

Tratamentul leucemiei limfoblastice acute

Apariția de noi regimuri terapeutice elimină adesea semnificația prognostică a factorilor individuali care erau importanți în trecut. Astfel, pacienții cu imunofenotip matur cu celule B (leucemie Burkitt) au avut un prognostic extrem de nefavorabil în cazul tratamentului conform protocoalelor standard pentru leucemia limfoblastică acută, în timp ce tratamentul conform protocoalelor pentru limfoamele non-Hodgkin (LNH) cu celule B poate vindeca pana la 70-80% dintre pacienti. În multe studii, varianta celulelor T și sexul masculin și-au pierdut semnificația prognostică nefavorabilă.

Nu mai puțin interesant este că studiile retrospective au arătat că EFS la adolescenții de 15-20 de ani tratați conform protocoalelor pediatrice este semnificativ mai mare decât la pacienții de aceeași vârstă tratați conform protocoalelor pentru adulți. Nu se știe dacă aceste diferențe de rezultate reflectă caracteristicile regimurilor terapeutice în sine, confortul protocoalelor pentru pacienți și medici, pregătirea mai mare a hematologilor pediatri pentru a efectua terapii complexe sau alți factori.

Răspuns la terapie

Răspunsul timpuriu la terapie reflectă caracteristicile genetice ale celulelor blastice, caracteristicile farmacogenetice și farmacodinamice ale corpului pacientului și are o valoare prognostică mai mare decât orice alte caracteristici biologice sau clinice studiate separat. În acest sens, măsurarea bolii reziduale minime (MRD) folosind citometria în flux sau reacția în lanț a polimerazei (PCR) cu un nivel ridicat de sensibilitate și specificitate, care nu poate fi obținută folosind diagnosticul morfologic tradițional, devine de o importanță deosebită. În special, pacienții cu niveluri MRB de 1% sau mai mult la sfârșitul terapiei de inducție sau mai mult de 0,1% în timpul perioadei de urmărire au un risc foarte mare de recidivă.

L-asparaginaza este o enzimă care catalizează o reacție biochimică care transformă aminoacidul asparagina în aspartat și amoniac. În celulele normale, există o altă enzimă, asparagin sintetaza, care catalizează reacția în direcția opusă, restabilind nivelurile de L-asparagină. Sensibilitatea limfoblastelor la L-asparaginază se datorează activității scăzute a asparagin-sintetazei în aceste celule.

Principiile terapiei

Recunoașterea faptului că leucemia limfoblastică acută este un grup de boli eterogene a condus la dezvoltarea unui tratament diferențiat în funcție de imunofenotip, constatări citogenetice și grup de risc. În prezent, leucemia Burkitt este singurul subtip de leucemie limfoblastică acută care este tratată cu programe scurte și intensive utilizate pentru tratamentul LNH cu celule B. Pentru toate celelalte opțiuni, abordările terapeutice specifice variază, dar includ neapărat inducerea remisiunii, urmată de terapia de consolidare (intensificare) și apoi terapia de întreținere pe termen lung care vizează eliminarea fondului rezidual de celule leucemice.

Prevenirea neuroleucemiei este de o importanță fundamentală. Începe din prima zi de terapie cu o intensitate și o durată determinate de gradul de risc de recidivă, volumul tratamentului sistemic și dacă se intenționează sau nu folosirea iradierii craniene.

Inducerea remisiunii în leucemia limfoblastică acută

Scopul inducerii remisiunii este de a eradica cel puțin 99% din masa inițială a celulelor leucemice, de a restabili hematopoieza normală și starea somatică generală a pacientului. Această fază a terapiei include aproape întotdeauna corticosteroizi (prednisolon sau dexametazonă), vincristină și cel puțin un alt medicament (de obicei L-asparaginaza și/sau o antraciclină). Copiii cu risc mare sau foarte mare de recidivă și aproape întotdeauna toți adulții primesc 4 sau mai multe medicamente. Terapia modernă permite remisii complete la 98% dintre copii și 85% dintre adulți.

Literatura descrie încercări de a intensifica terapia de inducție în speranța că o reducere mai rapidă a tumorii poate preveni dezvoltarea rezistenței la medicamente și poate îmbunătăți rezultatul final. După cum s-a dovedit, inducția intensivă este complet inutilă pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută cu risc standard, dacă primesc terapie post-inducție adecvată. În plus, terapia de inducție foarte agresivă poate duce de fapt la creșterea decesului toxic la pacienți. Nu este clar dacă adăugarea de ciclofosfamidă, citarabină în doză mare sau antracicline este adecvată.

Se sugerează că penetrarea crescută a barierei hemato-encefalice și timpul de înjumătățire mai mare al dexametazonei atunci când este utilizată în terapia de inducție și post-inducție oferă un control mai bun al neuroleucemiei și al efectului sistemic în comparație cu prednisolonul. O serie de studii pediatrice au arătat în mod fiabil o îmbunătățire a EFS atunci când dexametazona este utilizată în loc de prednisolon. Această poziție nu este clară. În timpul studiului multicentric ALL-MB-91/ALL-BFM-90 din Rusia, s-a demonstrat că la adolescenții de 10-18 ani, sensibilitatea celulelor blastice la dexametazonă este mai slabă decât la prednisolon, spre deosebire de copiii de 1-9 ani. ani, care au o sensibilitate similară cu ambii steroizi.

Descoperirea unui inhibitor selectiv al tirozin kinazei, mesilatul de imatinib (Gleevec), oferă unele promisiuni în tratamentul leucemiei limfoblastice acute pozitive BCR-ABL, în special la pacienții vârstnici. Utilizarea imatinibului ca monoterapie sau ca parte a unui regim combinat a avut un succes destul de mare, cu toate acestea, este prea devreme pentru a trage concluzii definitive.

Consolidarea remisiunii

După restabilirea hematopoiezei normale, pacienții care au obținut remisiune primesc terapie de consolidare. În mod obișnuit, la copii se utilizează 6-mercaptopurină plus metotrexat în doză mare sau terapia de lungă durată cu L-asparaginază și terapia de reinductie. Utilizarea unui regim exclude utilizarea celuilalt, iar o combinație a celor două este utilizată pentru pacienții cu risc ridicat.

Dozele mari de metotrexat îmbunătățesc rezultatele tratamentului la pacienții cu leucemie limfoblastică acută T. Aceste constatări sunt în concordanță cu acumularea scăzută de metotrexat poliglutamați (metaboliți activi) în celulele blastice în cazurile de leucemie limfoblastică acută T în comparație cu leucemia limfoblastică acută B și, prin urmare, sunt necesare concentrații mai mari de medicament pentru un efect terapeutic adecvat în leucemia limfoblastică acută T. leucemie. Celulele blastice cu gene himerice TEL-AML1 sau E2A-PBX1 acumulează poliglutamați mai rău decât în ​​cazul altor defecte genetice, confirmând că pentru aceste genotipuri este recomandabilă escaladarea dozei de metotrexat.

Nivelul minim de boală reziduală (MRD).< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Un medicament unic pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute este L-asparaginaza (Fig. 2). Utilizarea intensivă a L-asparaginazei în consolidare produce rezultate excelente cu mortalitate terapeutică relativ scăzută. Utilizarea acestei enzime în inducție în paralel cu glucocorticosteroizii este mai puțin de dorit, deoarece este asociată cu complicații trombotice și hiperglicemie la unii pacienți. Mai multe forme de L-asparaginaza sunt disponibile în scopuri terapeutice, fiecare cu un profil farmacocinetic individual și regimuri de dozare diferite. În ceea ce privește controlul leucemiei, intensitatea dozei și durata terapiei cu L-asparaginază sunt mai importante decât tipul de medicament utilizat. Studiul Dana Farber 91-01 nu a găsit diferențe în rezultatele tratamentului între pacienții cărora li s-a administrat una dintre cele două forme de L-asparaginază (E. coli sau Erwinia chrysanthemi). În același timp, prognosticul s-a înrăutățit când durata tratamentului cu L-asparaginază a fost redusă la mai puțin de 26-30 de săptămâni.

Reinducerea este repetarea terapiei de inducție în primele luni de remisiune, o componentă obligatorie a unui număr de protocoale pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute.

Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) pentru leucemia limfoblastică acută

HSCT alogenă este o opțiune de tratament necesară. Doar 30-40% dintre adulții cu leucemie limfoblastică acută au supraviețuire pe termen lung fără boală obținută cu chimioterapia standard, față de 45-75% cu HSCT alogen. Interpretarea acestor rezultate este complicată de selecția pacienților pentru transplant și de numărul mic al acestora.

HSCT alogenic este eficient pentru copiii și adulții cu risc crescut de recidivă, cum ar fi cei cu leucemie limfoblastică acută Ph-pozitivă sau răspuns precoce slab la tratament. HSCT pare să îmbunătățească rezultatele clinice la adulții cu leucemie limfoblastică acută cu translocarea t(4;11), dar dacă sugarii cu acest genotip beneficiază de transplant rămâne neclar. Studii recente au arătat că la adulți, transplantul de la un donator neînrudit sau de la celule stem din sângele din cordonul ombilical produce rezultate similare cu cele obținute din transplantul asociat.

Terapia de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută

Pacienții cu leucemie limfoblastică acută necesită de obicei terapie de întreținere pe termen lung. Încearcă să-și reducă durata de la 18 la 12 luni. sau limitarea intensității acesteia a arătat rezultate mai proaste atât la copii, cât și la adulți. În ciuda faptului că cel puțin ? pacienţii cu leucemie limfoblastică acută se pot vindeca în 12 luni. tratament, în prezent este imposibil să le identificăm prospectiv. Astfel, toți pacienții sunt nevoiți să primească cel puțin 2 ani de terapie de întreținere.

Combinația de metotrexat o dată pe săptămână și 6-mercaptopurină zilnic formează baza majorității regimurilor de întreținere. Doza de metotrexat și 6-mercaptopurină este limitată de tolerabilitatea hematologică a medicamentelor. Majoritatea protocoalelor recomandă menținerea numărului de leucocite din sângele periferic sub 3,0x109/L pe tot parcursul terapiei. Utilizarea excesivă a 6-mercaptopurinei este contraproductivă deoarece poate duce la neutropenie severă, întreruperi ale tratamentului și scăderea intensității generale a dozei.

6-mercaptopurina este mai eficientă atunci când este utilizată seara, mai degrabă decât dimineața și nu trebuie administrată împreună cu lapte sau produse lactate care conțin xantin oxidază, deoarece această enzimă descompune medicamentul. Identificarea deficitului congenital de tiopurin metiltransferază la pacienții cu toxicitate hematologică excesivă face posibilă reducerea selectivă a dozei de 6-mercaptopurină fără limitarea dozei de metotrexat. Niveluri crescute de ALT și AST în sânge, o problemă tipică în timpul terapiei de întreținere asociată cu acumularea de metaboliți metilați ai 6-mercaptopurinei. Complicația se rezolvă rapid după terminarea terapiei și se corelează cu un prognostic favorabil. În absența semnelor de toxicitate hepatică severă sau a activității hepatitei virale, de obicei nu este necesară reducerea dozelor de medicamente.

Prevenirea și tratamentul neuroleucemiei

Factorii asociați cu riscul de neurorecădere includ modificări genetice, imunofenotipul celulelor T și prezența celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian (chiar și datorită intrării iatrogenice a celulelor în timpul puncției lombare traumatice). Deoarece iradierea craniană poate provoca complicații acute și pe termen lung, inclusiv tumori secundare, probleme neurocognitive pe termen lung și endocrinopatii, este adesea înlocuită de chimioterapie intratecală și sistemică. În majoritatea protocoalelor, iradierea este încă recomandată pentru pacienții cu risc ridicat, în special în cazurile de afectare a sistemului nervos central sau leucemie limfoblastică acută T, mai ales în combinație cu o hiperleucocitoză inițială de peste 100 mii / μl. Unele studii au arătat că SOD poate fi redusă la 12 Gy pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută T și 18 Gy pentru pacienții cu neuroleucemie, ceea ce sugerează că este utilizată o terapie sistemică eficientă. Cu toate acestea, indiferent dacă se utilizează sau nu radiații, este necesară o terapie intratecală optimă. Puncțiile lombare traumatice trebuie evitate, mai ales în timpul primei puncție când majoritatea pacienților au celule blastice circulante în sângele periferic. Pacienții cu leziuni testiculare de obicei nu sunt supuși iradierii gonadale.

Strategia pediatrică pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, pe care am testat-o ​​la adolescenți și adulți tineri, s-a dovedit a fi destul de reușită, fapt dovedit de incidența ridicată a CR (87%), de 6 ani în general (73%) și de eveniment. -supraviețuire liberă (64%), precum și un profil relativ favorabil complicațiilor toxice.

În 1988, CCG american a propus utilizarea unei versiuni modificate a protocolului german ALL-BFM-76/79, pe care l-au numit „BFM îmbunătățit”, în tratamentul adolescenților cu leucemie limfoblastică acută cu vârsta cuprinsă între 16 și 21 de ani. Față de protocolul inițial, în anul 1 de tratament a crescut numărul de administrări de vincristină, L-asparaginază și doze totale de corticosteroizi, s-a folosit tehnologia de administrare sistemică a dozelor crescânde succesiv de metotrexat (până la apariția semnelor de toxicitate). ) fără utilizarea antidotului leucovarin. O analiză comparativă retrospectivă a eficacității acestui protocol (CCG-1800) cu rezultatele studiilor concurente din SUA la adulți CALGB 8811 și 9511 a arătat un avantaj clar al regimului pediatric: EFS la 6 ani 64% față de 38% (p.< 0,05) .

Aproape simultan, au fost publicate lucrări similare de grupuri europene. În Franța, tratamentul adolescenților folosind protocolul FALLE-93 pediatric în comparație cu protocolul LALA-94 pentru adulți a fost demonstrat: EFS la 5 ani 67% vs 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

Pe baza experienței de succes de utilizare a protocoalelor pediatrice în tratamentul adolescenților și adulților tineri, în ultimii ani au fost inițiate o serie de studii prospective relevante. În special, la Dana-Farber Cancer Center, protocolul DFCI-ALL 00-01 a început să includă toți pacienții cu leucemie limfoblastică acută Ph-negativă cu vârsta cuprinsă între 1 și 50 de ani, în GRAALL franceză 2003 - de la 15 la 60 de ani.

În această lucrare, pentru prima dată în Rusia, a fost studiată eficacitatea clinică a protocoalelor pediatrice pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfoblastică acută peste 18 ani și s-a obținut o justificare științifică a raționalității utilizării acestor tehnologii terapeutice în relație cu la practicarea serviciilor de hematologie pentru adulţi. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu experiența internațională acumulată și confirmă că tratamentul adolescenților și adulților tineri cu leucemie limfoblastică acută folosind protocoale pediatrice este mai eficient decât protocoalele pentru adulți. Nu există o explicație definitivă pentru acest fapt. Se presupune că beneficiul obținut se datorează intensității și gamei mai mari de medicamente antileucemice utilizate. Protocoalele pentru adulți sunt axate pe toleranța optimă la tratament pentru pacienții de diferite vârste, inclusiv persoanele în vârstă care sunt potențial intoleranți la chimioterapie intensivă. Pacienții tineri pot pur și simplu să nu primească cantitatea necesară de tratament.

În rezumat, datele noastre confirmă că protocoalele pediatrice Moscova-Berlin sunt o opțiune eficientă și tolerabilă pentru pacienții tineri, cel puțin sub 40 de ani. Continuarea cercetărilor în domeniul vârstei este necesară pentru a acumula date privind biologia leucemiei limfoblastice acute la adolescenți și adulți tineri și pentru a căuta metode de terapie „țintită” mai puțin toxică.

Articolul a fost pregătit și editat de: chirurg

În prezent, sunt utilizate două strategii principale pentru terapia post-remisie: chimioterapia și o combinație de chimioterapie cu transplantul de celule stem hematopoietice, cu avantajul transplantului alogen.

Studiul mare CALGB a demonstrat beneficiul a 4 cure de HiDAC (3 g/m2 la fiecare 12 ore în zilele 1, 3, 5) în comparație cu intermediare (400 mg/m2 zilele 1-5 ca perfuzie prelungită) și standard (100 mg). /m2 m 2 IV în zilele 1-5) la pacienții cu anomalii ale genei CBF și, într-o măsură mai mică, la pacienții cu un cariotip normal. Supraviețuirea la 5 ani fără boală în lotul de pacienți cu anomalii CBF (inv(16); t(8;21) cu consolidare în doză mare a fost de 78% față de 16% cu tratamentul standard. La un cariotip normal, diferențele au fost de 40%, respectiv 20%. Același grup a demonstrat superioritatea a 3 cure de HiDAC față de un singur curs la pacienții cu anomalii CBF (din engleză Corebinding factor). prelungirea consolidarii intensive de la 3 la 8 cure, adaugarea altor agenti de chimioterapie si transplantul autolog sau alogen de HSC nu sunt superioare monoterapia cu doze mari de Cytosar

Cu toate acestea, grupul CBF este eterogen și în prezența altor anomalii genetice, cum ar fi mutațiile c-kit sau EVI1, există riscul de recidivă.

La pacienții fără anomalii CBF în prezența unui donator compatibil, metoda optimă de terapie post-remisie este transplantul alogen de HSC, care se efectuează de obicei după primul curs de consolidare. În absența unui donator, pacienții sunt supuși chimioterapiei care vizează consolidarea remisiunii. În prezent, nu există un consens asupra regimului și câte cure sunt optime pentru consolidare la pacienții sub 45 de ani.

Studiul AML 8B a demonstrat că la pacienții cu vârsta cuprinsă între 46-60 de ani, consolidarea cu doze mari nu a condus la o creștere a supraviețuirii la 4 ani, care a fost de 32% în grupul intensiv și de 34% în grupul standard (p = 0,29). . În grupul intensiv, rata de recădere a fost mai mică comparativ cu grupul standard (75% vs 55%), dar mortalitatea legată de tratament a fost mai mare (22% vs 3%). Acesta este motivul pentru care reducerea ratelor de recădere nu a condus la o creștere a supraviețuirii globale în grupul de consolidare intensivă.

La pacienții tineri, în special cu un cariotip normal și fără markeri genetici moleculari nefavorabili, consolidarea în doze mari, în special cu utilizarea de doze mari de Cytosar, este utilizată de majoritatea grupurilor cooperante, dar rezultatele acesteia rămân nesatisfăcătoare și rămâne un risc ridicat de recidivă. .

Rezultatele protocoalelor care nu utilizează doze mari de citarabină sunt destul de comparabile cu studiile care o folosesc. Potrivit unui studiu japonez, după patru cursuri de consolidare standard fără terapie de întreținere, rata de supraviețuire globală la 5 ani a fost de 52,4%. Într-un studiu german care a utilizat consolidarea cu doze mari, rata de supraviețuire globală la 5 ani a fost de 44,3%. Rezultatele studiilor sunt influențate nu atât de dozele și medicamentele utilizate în consolidare, sau de numărul de cure, cât de activitatea de transplant.

Un studiu de la grupul finlandez a arătat că supraviețuirea globală de 5 ani și cea fără boală au fost comparabile după două sau șase cursuri de consolidare intensivă.

Astfel, la pacienții din grupa de risc înalt și intermediar, în absența posibilității transplantului alogen de HSC, consolidarea se realizează în cel puțin două cure. În majoritatea cazurilor, cu excepția pacienților tineri cu un cariotip normal și fără markeri moleculari suplimentari de prognostic prost, pot fi utilizate regimuri de doză standard.

Transplantul autolog al GCS poate fi folosit ca element de consolidare la pacienții din grupul de risc citogenetic intermediar în absența unui donator compatibil sau ca „punte către transplantul alogen”. În cazul chimiosensibilității scăzute a tumorii (lipsa remisiunii după finalizarea inducției) și prezența unor anomalii citogenetice nefavorabile, rezultatele transplantului autolog GCS nu diferă de chimioterapia standard.

Date interesante au fost obținute în studiul AML96. Supraviețuirea la pacienții din grupul cu risc intermediar (grupuri de scor post-remisie) după transplant autolog a fost de 62% și a depășit semnificativ nu numai grupul de chimioterapie (41%), ci și grupul de pacienți cu transplant alogen de HSC (44%).

La pacienții vârstnici, conform studiului randomizat CancerandLeukemiaGroupB, creșterea dozei de Cytosar nu îmbunătățește răspunsul și crește incidența reacțiilor adverse, în special a celor neurotoxice. În prezent, nu există un consens cu privire la terapia post-remisie la pacienții vârstnici. Problema este decisă în principal individual, în funcție de starea generală și de starea comorbidă, iar alegerea poate varia de la transplantul alogen de HSC cu condiționare de intensitate redusă până la terapie paliativă sau îngrijire adecvată fără tratament specific.

Este imposibil să începeți tratamentul cu medicamente pentru chimioterapie până când nu sunt stabilite tipul (limfoblastic, mieloblastic) și varianta leucemiei acute.

Leucemie limfoblastică acută

Există grupuri standard și cu risc ridicat de ALL (cu excepția variantei ALL cu celule B, care este tratată conform unui program diferit).

Grupul de risc standard include pacienți cu LLA general pre-pre-B-, pre-B- și T-celule cu vârsta cuprinsă între 15 și 35 de ani și 51-65 de ani, care nu au fost tratați anterior pentru această boală; cu un număr de leucocite mai mic de 30 109/l; la primirea remisiunii în 28 de zile de la terapie.

Grupul cu risc ridicat include pacienți cu LLA pre-pre-B-celule precoce, leucemie limfoblastică acută biliniară (limfoblastică și Ph+) cu vârsta cuprinsă între 15 și 50 de ani; ALL general pre-pre-B-, pre-B- și T-celule cu vârsta cuprinsă între 35 și 50 de ani; la detectarea t(9;22), expresia markerilor mieloizi pe limfoblaste; cu un număr de leucocite mai mare de 30,109/l; în absenţa remisiunii în a 28-a zi de terapie.

Risc standard

• Inducerea remisiunii.
• Consolidarea (consolidarea) remisiunii se efectuează timp de 5 zile în zilele de 13, 17 și, după reinductie, în săptămâna 31, 35 de tratament.
• Reinducerea remisiunii se efectuează din a 21-a până în a 26-a săptămână de tratament și apoi la 3 luni după ultimul curs de consolidare cu un interval de 3 luni timp de 2 ani. Medicamentele și dozele lor sunt similare cu cele utilizate pentru inducerea remisiunii.
• Terapia de întreținere se efectuează cu metotrexat și mercaptopurină pe cale orală la 3-4 săptămâni după ultimul curs de consolidare timp de 2 ani.

Risc ridicat

Tratamentul grupului cu risc ridicat diferă prin faptul că, după inducerea standard a remisiunii, consolidarea strictă se efectuează cu două cure de 7 zile de RACOP cu un interval de 4-5 săptămâni. După finalizarea consolidării și evaluarea rezultatelor în funcție de primirea (A) sau absența (B) a remisiunii, se efectuează terapia post-consolidare, inclusiv:

(A). Protocol de tratament standard cu risc, care începe cu o reinducție de 6 săptămâni urmată de două cure de consolidare tardivă cu Vepezid și citarabină, terapie de întreținere continuă cu mercaptopurină și metotrexat, întreruptă de cure de reinducție de 6 săptămâni administrate la intervale de 3 luni timp de 2 ani .

(ÎN). Cursuri rotative RACOP, COAP si COMP. Terapia de întreținere nu este oferită.

Polichimioterapia pentru LLA cu celule B, pre-celule B, LLA cu celule T și limfosarcom diferă prin faptul că tratamentul acestor forme utilizează doze mari de metotrexat (1500 mg/m2), ciclofosfamidă (1000 și 1500 mg/m2), L- asparaginaza (10.000 ME). Pentru LLA cu celule T și limfosarcom, mediastinul este iradiat la o doză totală de 20 Gy.

Leucemie mieloblastică acută

Programul „7+3” este „standardul de aur” al polichimioterapiei pentru leucemia mieloblastică acută.

• Inducerea remisiunii. Se desfășoară două cursuri.
• Consolidarea remisiunii - două cursuri „7+3”.
• Terapie de întreținere cu „7+3” cure la intervale de 6 săptămâni timp de un an, înlocuind rubomicina cu tioguanină în doză de 60 mg/m2 de 2 ori pe zi pe cale orală.

Pentru hiperleucocitoză peste 100-109/l, înainte de începerea curelor de inducție este indicată terapia cu hidroxicarbamidă în doză de 100-150 mg/kg până când numărul leucocitelor scade sub 50-109/l. Dacă, pe fondul hiperleucocitozei, se dezvoltă confuzie și dificultăți de respirație și o creștere a modelului vascular al plămânilor este dezvăluită pe raze X (un semn de „stază leucocitară”), sunt necesare 2-4 sesiuni de leucofereză. .

Remisiunea completă este declarată atunci când există mai puțin de 5% celule blastice în aspiratul de măduvă osoasă și numărul de neutrofile din sângele periferic este de cel puțin 1,5-109/l și trombocitele de cel puțin 100-109/l. Prima puncție de control se efectuează în ziua 14-21 după primul curs de inducție.

Prevenirea neuroleucemiei se realizează numai pentru leucemia acută limfoblastică, mielomonoblastică și monoblastică, precum și pentru toate formele de leucemie mieloidă acută cu hiperleucocitoză. Include administrarea intratecală periodică a trei medicamente (vezi mai sus pentru protocolul de tratament ALL) și iradierea cranienă cu o doză totală de 2,4 Gy.

Leucemie acută promieloblastică. Una dintre cele mai importante realizări în hematologie din ultimul deceniu a fost descoperirea efectului de diferențiere al derivaților acidului retinoic asupra celulelor blastice ale leucemiei acute promieloblastice. Apariția medicamentului disponibil comercial acid all-trans-retinoic (ATRA) a schimbat radical soarta pacienților cu această formă de leucemie mieloblastică: de la prognosticul cel mai puțin favorabil, s-a transformat în cel mai vindecabil. ATRA în leucemia acută promieloblastică este utilizată numai atunci când este detectată depistarea citogenetică a translocațiilor t(15;17) și, într-o măsură mai mică, t(l 1;17). În absența lor sau a altor variante de translocare, acidul all-trans-retinoic nu este eficient.