Medicamente cu inhibitori de N-atfaza. Inhibitori ai pompei de protoni: revizuirea unui grup de medicamente

(alias inhibitori ai pompei de protoni, blocanți ai pompei de protoni, blocanți ai pompei de hidrogen, blocanți H + /K+ -ATPazele, cel mai adesea prescurtate PPI, uneori − PPI) sunt medicamente care reglează și suprimă secreția de acid clorhidric. Destinat pentru tratamentul gastritei și a altor boli asociate cu aciditate ridicată.

Există mai multe generații de IPP, care diferă unele de altele prin radicali suplimentari în moleculă, datorită cărora se modifică durata efectului terapeutic al medicamentului și viteza de apariție a acestuia, efectele secundare ale medicamentelor anterioare sunt eliminate și interacțiunile. cu alte medicamente sunt reglementate. În Rusia sunt înregistrate 6 tipuri de inhibitori.

După generație

1-a generație

a 2-a generație

a 3-a generație

Există și Dexrabeprazole, un izomer optic al rabeprazolului, dar nu are încă înregistrare de stat în Rusia.

Prin ingrediente active

Preparate pe bază de omeprazol

Preparate pe bază de lansoprazol

Preparate pe bază de rabeprazol

Preparate pe bază de pantoprazol

Preparate pe bază de esomeprazol

Medicamente pe bază de dexlansoprazol

• Dexilant. Luat pentru a trata ulcerele din esofag și pentru a calma arsurile la stomac. Practic, nu este popular printre medici ca medicament pentru tratamentul ulcerului gastric. Capsula conține 2 tipuri de granule care se dizolvă în momente diferite, în funcție de nivelul pH-ului. STATELE UNITE ALE AMERICII.

Când se prescrie un anumit grup de „prazoli”, se pune întotdeauna întrebarea: „Ce medicament este mai bine să alegeți - originalul sau genericul său?” În cea mai mare parte, produsele originale sunt considerate mai eficiente, deoarece au fost studiate de mulți ani la stadiul de moleculă, apoi au fost efectuate studii preclinice și clinice, interacțiuni cu alte substanțe etc. Calitatea materiilor lor prime, de regulă , e mai bine. Tehnologiile de fabricație sunt mai moderne. Toate acestea afectează direct viteza de apariție a efectului, efectul terapeutic în sine, prezența efectelor secundare etc.

Dacă alegeți analogi, este mai bine să acordați preferință medicamentelor produse în Slovenia și Germania. Sunt meticuloși cu privire la fiecare etapă a producției de droguri.

Indicatii de utilizare

Toți blocanții pompei de protoni sunt utilizați pentru tratarea bolilor gastrointestinale:

Caracteristicile utilizării IPP pentru diferite patologii

Aceste medicamente sunt utilizate numai în condițiile în care aciditatea sucului gastric este crescută, deoarece devin active numai la un anumit nivel de pH. Acest lucru trebuie înțeles pentru a nu vă diagnostica singur și pentru a nu prescrie tratament fără medic.

Gastrita cu aciditate scăzută

Pentru această boală, IPP sunt inutile dacă pH-ul sucului gastric depășește 4-6. La asemenea valori, medicamentele nu se transformă într-o formă activă și sunt pur și simplu eliminate din organism, fără a aduce nicio ușurare.

Ulcer la stomac

Pentru tratamentul acestuia, este extrem de important să respectați regulile de administrare a IPP. Dacă încălcați în mod sistematic regimul, atunci terapia poate dura mult timp și crește probabilitatea de reacții adverse. Cel mai important lucru este să luați medicamentul cu 20 de minute înainte de mese, astfel încât nivelul pH-ului din stomac să fie corect. Unele generații de IPP nu funcționează bine în prezența alimentelor. Este mai bine să beți medicamentul în același timp dimineața pentru a dezvolta un obicei de a-l lua.

Infarct miocardic

S-ar părea, ce legătură are el cu asta? Destul de des, după un atac de cord, pacienților li se prescrie medicamentul antiplachetar clopidogrel. Aproape toți inhibitorii pompei de protoni reduc eficacitatea acestei substanțe importante cu 40-50%. Acest lucru se întâmplă deoarece IPP blochează enzima care este responsabilă pentru transformarea clopidogrelului în forma sa activă. Aceste medicamente sunt adesea prescrise împreună, deoarece agentul antiplachetar poate provoca sângerări ale stomacului, așa că medicii încearcă să protejeze stomacul de efectele secundare.

Singurul blocant al pompei de protoni care este cel mai sigur atunci când este combinat cu clopidogrel este pantoprazolul.

Boli fungice sistemice

Uneori, ciuperca este tratată cu forme orale de itraconazol. În acest caz, medicamentul nu acționează într-un loc anume, ci asupra întregului organism în ansamblu. Substanța antifungică este acoperită cu un strat special care se dizolvă într-un mediu acid; atunci când valorile pH-ului scad, medicamentul este mai puțin absorbit. Când sunt prescrise împreună, medicamentele sunt luate în diferite momente ale zilei și este mai bine să luați itraconazol cu ​​cola sau alte băuturi care cresc aciditatea.

Contraindicatii

Deși lista nu este foarte mare, este important să citiți cu atenție acest paragraf al instrucțiunilor. Și asigurați-vă că spuneți medicului dumneavoastră despre orice boală sau alte medicamente pe care le luați.

Efecte secundare

De obicei, efectele secundare sunt minime dacă cursul tratamentului este scurt. Dar sunt întotdeauna posibile următoarele fenomene, care dispar odată cu retragerea medicamentului sau după terminarea cursului de tratament:

• dureri abdominale, mișcări intestinale anormale, balonare, greață, vărsături, gură uscată;
• dureri de cap, amețeli, stare generală de rău, insomnie;
• reacții alergice: mâncărime, erupții cutanate, somnolență, umflare.

Medicamente alternative PPI

Există un alt grup de medicamente antisecretorii care sunt, de asemenea, utilizate pentru ulcerul peptic și alte sindroame - blocanții receptorilor H2-histaminic. Spre deosebire de IPP, medicamentele blochează anumiți receptori din stomac, în timp ce inhibitorii pompei de protoni inhibă activitatea enzimelor care produc acid clorhidric. Efectele blocantelor H2 sunt mai scurte și mai puțin eficiente.

Principalii reprezentanți sunt famotidina și ranitidina. Durata de acțiune este de aproximativ 10-12 ore cu o singură utilizare. Ele pătrund în placentă și intră în laptele matern. Au efectul tahifilaxiei - reacția organismului la utilizarea repetată a medicamentului este o scădere vizibilă a efectului terapeutic, uneori chiar de 2 ori. Se observă de obicei la 1-2 zile după începerea tratamentului. În cele mai multe cazuri, acestea sunt utilizate atunci când problema costului tratamentului este acută.

Acest lucru poate fi considerat și un mijloc alternativ. Acestea reduc aciditatea stomacului, dar fac acest lucru pentru o perioadă foarte scurtă de timp și sunt folosite doar ca ajutoare de urgență pentru durerile de stomac, arsuri la stomac și greață. Au un efect neplăcut - sindromul de rebound. Constă în faptul că indicatorul de pH crește brusc după terminarea medicamentului, aciditatea crește și mai mult, simptomele se pot agrava cu dublă forță. Acest efect este observat mai des după administrarea de antiacide care conțin calciu. Reboundul acid este neutralizat prin mâncare.

Na+/K+-ATPaza aparține ATPazei de tip P, aproape de Ca2+-ATPaza și H+-ATPaza

Na+/K+ ATPaza menține gradientul de Na+ și K* pe membrana plasmatică

ATPaza Na+/K+ a membranei plasmatice este un generator de sarcină electrică: transportă trei ioni Na+ din celulă pentru fiecare doi ioni K+ pe care îi pompează în celulă.

Ciclul de lucru al Na+/K+-ATPazei este descris de schema Post-Albers, conform căreia enzima se rotește între două conformații principale.

În raport cu toate celulele către mediuîncărcat negativ. Acest lucru se datorează prezenței unui ușor exces de molecule încărcate pozitiv în spațiul extracelular și situației inverse în citosol. Pentru funcționarea normală a celulei, este necesar un gradient electrochimic de-a lungul părților laterale ale membranei plasmatice.

În această privință celulă seamănă cu o baterie electrică cu încărcări separate care poate fi folosită pentru a lucra. În celulele de mamifere, gradienții de concentrație de Na+ și K+ sunt cele două componente principale ale gradientului electrochimic transmembranar. În interiorul celulei, comparativ cu mediul extracelular, se menține o concentrație mai mică de ioni de Na+ și o concentrație mai mare de ioni de K+.

Educație și întreținere gradient electrochimic Ionii de Na+ și K+ în celulele animale apar cu participarea Na+/K+-ATPazei, care este o pompă de ioni care utilizează energia hidrolizei ATP pentru a transporta cationi. Cu ajutorul acestei enzime se stabilește în celulă un potențial de membrană de repaus negativ, cu ajutorul căruia se controlează nivelul necesar de presiune osmotică, care nu permite celulei să se lizeze sau să se micșoreze și care asigură, de asemenea, un secundar dependent de Na+. transportul moleculelor.

Na+/K+-ATPaza aparține grupului de ATPaze de tip P, care include și Ca2+-ATPaza reticulului sarcoplasmatic, despre care a fost discutat într-un articol separat de pe site (recomandăm utilizarea formularului de căutare de pe pagina principală a site-ului).

ATPazele de tip P sunt enzime, care la autofosforilarea unui reziduu de acid aspartic în timpul transportului ionic formează un produs intermediar fosforilat. În timpul autofosforilării ATPazelor de tip P, gruparea y-fosfat a ATP este transferată la locul activ al enzimei. Pentru fiecare moleculă de ATP hidrolizată, sunt schimbate trei ioni Na+ din citosol și doi ioni K+ din mediul extracelular. Na+/K+-ATPaza funcționează cu o viteză de 100 de rotații pe 1 s.

De comparativ cu fluxul de ioni prin porii canalelor, o astfel de rată de transport pare a fi scăzută. Transportul prin canale are loc cu o rată de 107-108 ioni pe 1 s, adică aproape de viteza de difuzie a ionilor în apă.

Diagrama post-Albers pentru ciclul de operare Na+/K+-ATFază.
Legătura macroergică de fosfat este denumită E1-P.
Figura din centru arată întregul ciclu al enzimei.
Sunt prezentate gradienții ionilor de Na+ și K+ de-a lungul părților laterale ale membranei plasmatice a unei celule animale în repaus.

Apar principalele etape ale ciclului de transport enzimatic al ionilor implicând Na+/K+ATPaza. Ele sunt prezentate în diagrama Post-Albers. Această schemă a fost propusă inițial pentru ATPaza Na+/K+ și apoi a fost utilizată pentru a identifica stările moleculare specifice ale tuturor ATPazelor de tip P. Conform schemei Post-Albers, ATPazele de tip P pot adopta două conformații diferite, care sunt denumite enzima 1 (E1) și enzima 2 (E2). Fiind în aceste conformații, ei sunt capabili să lege, să captureze și să transporte ionii. Aceste modificări conformaționale apar din cauza reacției de fosforilare-defosforilare:
În conformație, ionii intracelulari ATP și Na+ se leagă cu afinitate mare de ATPază. În acest caz, enzima trece în starea E1ATP(3Na+), are loc fosforilarea dependentă de restul de acid aspartic și are loc captarea a trei ioni Na+ în conformația E1 - P(3Na+).
O modificare suplimentară a conformației duce la formarea stării E2-P, o scădere a afinității pentru ionii de sodiu și eliberarea acestora în spațiul extracelular. Afinitatea enzimei pentru ionii K+ crește.
Legarea ionilor K+ situati in spatiul extracelular la ATPaza duce la defosforilarea E2-P(2K+) si captarea a doi ioni K+ cu trecerea la starea E2(2K+).
Când ATP intracelular se leagă, conformația se schimbă și ionii K+ sunt separați. În acest caz, apare starea E1ATP, iar legarea sodiului intracelular duce la conformația E1ATP(3Na+).

Analiză structura primară a proteinelor sugerează că toate ATPazele de tip P au aceeași structură spațială și mecanism de transport. Na+/K+-ATPaza constă din două subunități, catalitica a, care este aceeași pentru toate ATPazele de tip P și subunitatea de reglare, b, care este specifică fiecărei ATPaze. Subunitatea b mai mică are un domeniu transmembranar care stabilizează subunitatea a și determină orientarea ATPazei în membrană. În celulele unor țesuturi, activitatea Na+/K+-ATPazei este probabil reglată de o altă proteină, subunitatea y. Subunitatea catalitică a conține situsuri de legare pentru ATP, precum și pentru ionii Na+ și K+.

Această subunitate, atunci când este izolată, este capabilă de transport ionic, așa cum se arată în experimentele de expresie heterologă și studiile electrofiziologice.

Structura subunității Na+/K+-ATPazei a, construit pe baza datelor de microscopie crioelectronică, seamănă cu structura Ca2+-ATPazei SERCA. La fel ca pompa SERCA, această subunitate constă din 10 elice α transmembranare. Domeniul P intracelular, situat între segmentele transmembranare 4 și 5, conține un situs de fosforilare care împărtășește o structură comună cu toate ATPazele de tip P. Acest situs este reprezentat de restul Asp376 în secvența caracteristică Asp-Lys-Thr-Gly-Thr-Leu-Thr. Legarea ionilor ATP și Na+ induce modificări semnificative în conformația buclei care leagă domeniile N- și P. Aceste modificări aduc site-ul de legare ATP pe domeniul N mai aproape de situsul de fosforilare pe domeniul P.

Na+/K+-ATPaza este o pompă-generator de ioni. În condiții fiziologice normale, energia liberă a hidrolizei ATP (ΔGATP) este cheltuită pentru transportul a trei ioni Na+ din celulă în schimbul a doi ioni de potasiu, iar ionii sunt transportați împotriva gradientului lor de concentrație. Astfel, celula își pierde sarcina pozitivă totală. Acest lucru promovează o creștere a sarcinii negative a citosolului în comparație cu mediul extracelular. Ca rezultat, pe părțile laterale ale membranei celulare apar o diferență de potențial și un gradient ionic osmotic.

ATPaze de tip P sunt pompe ionice care folosesc energia hidrolizei ATP pentru a menține un gradient de ioni transmembranar. Deoarece fiecare pas al ciclului enzimatic este reversibil, ATPazele de tip P pot produce, în principiu, ATP folosind energia potențialului transmembranar. Astfel, Na+/K+-ATPaza are o anumită capacitate de a funcționa în direcția opusă. În acest caz, ionii Na+ vor intra în celulă, iar ionii K+ vor ieși de acolo, ceea ce va duce la faptul că fluxul de ioni va fi direcționat predominant în celulă.

Comun transportul ionilor Na+ din celulă și al ionilor K+în celulă are loc atâta timp cât valoarea ΔGATP depășește energia electrochimică a gradientului ionic corespunzător. Când energia necesară pentru transportul activ al ionilor de Na+ și K+ devine egală cu ΔGATP, fluxul de ioni se oprește. Această valoare reprezintă potențialul de inversare a funcționării Na+/K+-ATPazei, adică valoarea potențialului de membrană sub care enzima începe să lucreze în direcția opusă. Potențialul de inversare este de ordinul a -180 mV, ceea ce este mult mai negativ decât potențialul de membrană al oricărei celule în condiții fiziologice. Prin urmare, este puțin probabil ca un flux de ioni Na+ să poată pătrunde în celulă, ceea ce are consecințe periculoase pentru aceasta.

Totuși, totul se poate schimba cu o scădere Rezerva de sânge, de exemplu, în timpul infarctului miocardic sau în timpul intoxicațiilor care conduc la o lipsă de ATP sau o creștere a abruptului gradienților de ioni. În cele din urmă, acest lucru poate provoca o schimbare în direcția transportului ionilor prin Na+/K+-ATPaza și moartea celulei.

Na+/K+-ATPaza este o țintă pentru multe toxine și medicamente. De exemplu, steroizii din plante numiți glicozide cardiace, cum ar fi ouabain și digitalis, sunt inhibitori specifici ai transportului ionic efectuat de Na+/K+-ATPaza. Inhibitorii specifici includ și alte toxine, cum ar fi palitoxina de la unii corali de mare și sanguinarina din plante. Spre deosebire de glicozidele cardiace, care inhibă fluxul ionic prin Na+/K+-ATPaza, palitoxina și sanguinarina blochează ATPaza într-o configurație deschisă.

Astfel ionii pot fi transportate în direcția gradienților lor de concentrație, ceea ce duce la perturbarea gradienților electrochimici. Glicozidele cardiace se leagă reversibil de situsurile Na+/K+-ATPazei situate în afara celulei, inhibând astfel hidroliza ATP și transportul ionilor. Inhibarea atent controlată a Na+/K+-ATPazei celulelor miocardice de către glicozidele cardiace, cum ar fi digitalicul, este utilizată în tratamentul insuficienței cardiace. Inhibarea parțială a unei subpopulații de Na+/K+-ATPaze de către glicozide cardiace crește ușor concentrația intracelulară a ionilor de Na+, ceea ce duce la o creștere a concentrației ionilor de Ca2+ datorită transportului prin antiporterul Na+/Ca2+. Se știe că o ușoară creștere a concentrației intracelulare a ionilor de calciu crește contractilitatea mușchiului inimii.

Acest grup este unul dintre cele mai importante dintre medicamentele farmacologice și aparține medicamentelor de elecție în tratamentul ulcerului peptic. Descoperirea blocanților receptorilor de histamină H2 în ultimele două decenii este considerată cea mai mare din medicină, ajutând la rezolvarea problemelor economice (la prețuri accesibile) și sociale. Datorită medicamentelor H2-blocante, rezultatele tratamentului pentru ulcerul peptic s-au îmbunătățit semnificativ, intervențiile chirurgicale au fost utilizate cât mai rar posibil, iar calitatea vieții pacienților s-a îmbunătățit. „Cimetidina” a fost numită „standardul de aur” în tratamentul ulcerului, „Ranitidina” a devenit în 1998 deținătorul recordului de vânzări în farmacologie. Marele avantaj este costul redus și, în același timp, eficacitatea medicamentelor.

Utilizare

Blocanții receptorilor de histamină H2 sunt utilizați pentru a trata bolile gastrointestinale legate de acid. Mecanismul de acțiune este blocarea receptorilor H2 (numiți altfel receptori de histamină) ai celulelor mucoasei gastrice. Din acest motiv, producția și intrarea în lumenul stomacului a acidului clorhidric este redusă. Acest grup de medicamente aparține antisecretorii

Cel mai adesea, blocanții receptorilor de histamină H2 sunt utilizați în cazurile de manifestări ale bolii ulcerului peptic. Blocanții H2 nu numai că reduc producția de acid clorhidric, dar suprimă și pepsina, crește mucusul gastric, crește sinteza prostaglandinelor și crește secreția de bicarbonați. Funcția motorie a stomacului este normalizată, microcirculația se îmbunătățește.

Indicații pentru utilizarea blocanților H2:

• reflux gastroesofagian;
• pancreatită acută și cronică;
• dispepsie;
• sindromul Zollinger-Ellison;
• boli induse de reflux respirator;
• gastrită cronică și duodenită;
• esofagul Barrett;
• leziuni prin ulcere ale mucoasei esofagiene;
• ulcer la stomac;
• ulcere medicinale și simptomatice;
• dispepsie cronică cu dureri toracice și epigastrice;
• mastocitoză sistemică;
• pentru prevenirea ulcerelor de stres;
• sindromul Mendelssohn;
• prevenirea pneumoniei de aspirație;
• sângerare a tractului gastrointestinal superior.

Blocanții receptorilor de histamină H2: clasificarea medicamentelor

Există o clasificare pentru acest grup de medicamente. Ele sunt împărțite pe generații:

• Cimetidina aparține primei generații.
• "Ranitidina" este un blocant al receptorilor de histamină H2 de a doua generație.
• Famotidina aparține generației a treia.
• „Nizatidin” aparține generației IV.
• Roxatidina aparține generației a 5-a.

„Cimetidina” este cea mai puțin hidrofilă, din această cauză timpul de înjumătățire este foarte scurt, în timp ce metabolismul hepatic este semnificativ. Blocantul interacționează cu citocromii P-450 (enzima microzomală) și are loc o modificare a ratei metabolismului hepatic al xenobioticului. Cimetidina este un inhibitor universal al metabolismului hepatic printre majoritatea medicamentelor. În acest sens, este capabil să intre în interacțiuni farmacocinetice, astfel încât sunt posibile acumularea și riscuri crescute de efecte secundare.

Dintre toți blocanții H2, Cimetidina pătrunde mai bine în țesuturi, ceea ce duce și la creșterea efectelor secundare. Înlocuiește testosteronul endogen din comunicarea cu receptorii periferici, provocând astfel disfuncție sexuală, ducând la scăderea potenței, dezvoltând impotență și ginecomastie. Cimetidina poate provoca dureri de cap, diaree, mialgii și artralgii tranzitorii, creșterea creatininei sanguine, modificări hematologice, leziuni ale sistemului nervos central, efecte imunosupresoare și efecte cardiotoxice. Cel de-al treilea blocant al receptorilor de histamină H2, Famotidina, pătrunde mai puțin în țesuturi și organe, reducând astfel numărul de efecte secundare. Medicamentele din generațiile ulterioare - Ranitidina, Nizatidina, Roxatidina - nu provoacă, de asemenea, tulburări sexuale. Toate nu interacționează cu androgenii.

Caracteristicile comparative ale medicamentelor

Au apărut descrieri ale blocanților receptorilor de histamină H2 (medicamente de generație extra-clasă), numele este „Ebrotidină”, este evidențiat „Citrat de bismut Ranitidină”, acesta nu este un amestec simplu, ci un compus complex. Aici baza - ranitidina - se leagă de citratul de bismus trivalent.

Famotidina blocantul receptorilor de histamină H2 de generația a III-a și ranitidina de generația a II-a au o selectivitate mai mare decât cimetidina. Selectivitatea este un fenomen relativ dependent de doză. Famotidina și Ranitidina au un efect mai selectiv asupra receptorilor H2 decât Cinitidina. Pentru comparație: Famotidina este de opt ori mai puternică decât Ranitidina și de patruzeci de ori mai puternică decât Cinitidina. Diferențele de potență sunt determinate de echivalența dozei diferiților blocanți H2 care acționează asupra suprimării acidului. Puterea conexiunilor cu receptorii determină și durata expunerii. Dacă medicamentul este puternic legat de receptor, acesta se disociază lent, ceea ce determină durata efectului. Famotidina are cel mai lung efect asupra secreției bazale. Studiile arată că Cimetidina asigură o scădere a secreției bazale timp de 5 ore, Ranitidina - 7-8 ore, Famotidina - 12 ore.

Blocanții H2 aparțin grupului de medicamente hidrofile. Dintre toate generațiile, „Cimetidina” este mai puțin hidrofilă decât altele, fiind în același timp moderat lipofilă. Acest lucru îi conferă capacitatea de a pătrunde cu ușurință în diverse organe și de a influența receptorii H2, ceea ce duce la multe efecte secundare. „Famotidina” și „Ranitidina” sunt considerate foarte hidrofile, penetrează slab prin țesuturi, efectul lor predominant este asupra receptorilor H2 ai celulelor parietale.

Cimetidina are numărul maxim de reacții adverse. Famotidina și Ranitidina, datorită modificărilor în structura chimică, nu afectează metabolizarea enzimelor hepatice și produc mai puține efecte secundare.

Poveste

Istoria acestui grup de blocante H2 a început în 1972. O companie engleză aflată în condiții de laborator sub conducerea lui James Black a studiat și a sintetizat un număr imens de compuși care erau similari ca structură cu molecula de histamină. Odată ce compușii siguri au fost identificați, aceștia au fost trimiși pentru studii clinice. Primul blocant, Buriamida, nu a fost complet eficient. Structura sa a fost schimbată pentru a forma metiamidă. Studiile clinice au arătat o eficacitate mai mare, dar a apărut o toxicitate semnificativă, care s-a manifestat sub formă de granulocitopenie. Lucrările ulterioare au condus la descoperirea Cimetidinei (prima generație de medicamente). Medicamentul a fost supus unor studii clinice de succes și a fost aprobat în 1974. Atunci au început să fie utilizați blocanții receptorilor de histamină H2 în practica clinică; aceasta a fost o revoluție în gastroenterologie. James Black a primit Premiul Nobel pentru această descoperire în 1988.

Știința nu stă pe loc. Datorită multiplelor efecte secundare ale cimetidinei, farmacologii au început să se concentreze pe găsirea de compuși mai eficienți. Așa s-au descoperit și alți noi blocanți ai receptorilor de histamină H2. Medicamentele reduc secreția, dar nu îi afectează stimulenții (acetilcolină, gastrină). Efectele secundare și „recuperarea acidului” îi direcționează pe oamenii de știință să caute noi mijloace pentru a reduce aciditatea.

Medicină învechită

Există o clasă mai modernă de medicamente - inhibitorii pompei de protoni. Sunt superioare în supresia acidului, efecte secundare minime și durata de acțiune față de blocanții receptorilor de histamină H2. Medicamentele ale căror nume sunt enumerate mai sus sunt încă folosite destul de des în practica clinică din motive genetice și economice (de obicei Famotidină sau Ranitidină).

Medicamentele antisecretorii moderne utilizate pentru a reduce cantitatea de acid clorhidric sunt împărțite în două clase mari: inhibitori ai pompei de protoni (IPP) și blocanți ai receptorilor de histamină H2. Ultimele medicamente se caracterizează prin efectul tahifilaxiei, atunci când utilizarea repetată determină o scădere a efectului terapeutic. IPP nu au un astfel de dezavantaj, prin urmare, spre deosebire de blocantele H2, sunt recomandate pentru terapie pe termen lung.

Fenomenul de dezvoltare a tahifilaxiei la administrarea de blocante H2 este observat de la începutul terapiei timp de 42 de ore. Când se tratează ulcer, nu se recomandă utilizarea blocantelor H2; se preferă inhibitorii pompei de protoni.

Rezistenţă

În unele cazuri, blocanții histaminei H2 (vezi mai sus), precum și medicamentele PPI, uneori provoacă rezistență. La monitorizarea pH-ului stomacului la astfel de pacienți, nu sunt detectate modificări ale nivelului de aciditate intragastrică. Uneori sunt detectate cazuri de rezistență la orice grup de blocanți H2 din a 2-a sau a 3-a generație sau la inhibitorii pompei de protoni. În plus, creșterea dozei în astfel de cazuri nu produce rezultate; este necesar să se selecteze un alt tip de medicament. Studiile unor blocante H2, precum și ale omeprazolului (PPI), arată că 1 până la 5% din cazuri nu au nicio modificare în măsurătorile pH-ului pe 24 de ore. La monitorizarea dinamică a procesului de tratare a dependenței de acid, cea mai rațională este considerată a fi o schemă în care măsurătorile zilnice ale pH-ului sunt examinate în prima și apoi în a cincea și a șaptea zi de terapie. Prezența pacienților cu rezistență completă indică faptul că în practica medicală nu există niciun medicament care să fie absolut eficient.

Efecte secundare

Blocanții receptorilor histaminici H2 provoacă reacții adverse cu frecvență diferită. Utilizarea Cimetidinei le provoacă în 3,2% din cazuri. „Famotidină - 1,3%, Ranitidină - 2,7%. Efectele secundare includ:

• Amețeli, dureri de cap, anxietate, oboseală, somnolență, confuzie, depresie, agitație, halucinații, mișcări involuntare, tulburări de vedere.
• Aritmie, inclusiv bradicardie, tahicardie, extrasistolă, asistolă.
• Diaree sau constipație, dureri abdominale, vărsături, greață.
• Pancreatita acuta.
• Hipersensibilitate (febră, erupții cutanate, mialgii, șoc anafilactic, artralgie, eritem multiform, angioedem).
• Modificări ale testelor funcției hepatice, hepatită mixtă sau colestatică cu sau fără manifestări de icter.
• Creșterea creatininei.
• Tulburări hematopoietice (leucopenie, pancitopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică și hipoplazie cerebrală, anemie imună hemolitică.
• Impotenţă.
• Ginecomastie.
• Alopecie.
• Scăderea libidoului.

Famotidina are cele mai multe efecte secundare asupra tractului gastrointestinal, cu diaree deseori dezvoltându-se, iar în cazuri rare, dimpotrivă, apare constipația. Diareea apare din cauza efectelor antisecretorii. Datorită faptului că cantitatea de acid clorhidric din stomac scade, nivelul pH-ului crește. În același timp, pepsinogenul este transformat mai lent în pepsină, care ajută la descompunerea proteinelor. Digestia este perturbată, iar diareea se dezvoltă cel mai adesea.

Contraindicatii

Blocanții receptorilor de histamină H2 includ o serie de medicamente care au următoarele contraindicații pentru utilizare:

• Tulburări în funcționarea rinichilor și ficatului.
• Ciroză hepatică (antecedente de encefalopatie portosistemică).
• Alăptarea.
• Hipersensibilitate la orice medicament din acest grup.
• Sarcina.
• Copii sub 14 ani.

Interacțiunea cu alte instrumente

Blocanții receptorilor histaminici H2, al căror mecanism de acțiune este acum înțeles, au anumite interacțiuni farmacocinetice medicamentoase.

Absorbție în stomac. Datorită efectelor lor antisecretorii, blocanții H2 pot afecta absorbția acelor medicamente electrolitice care sunt dependente de pH, deoarece gradul de difuzie și ionizare al medicamentelor poate scădea. Cimetidina poate reduce absorbția medicamentelor precum antipirină, ketoconazol, aminazină și diferite preparate de fier. Pentru a evita o astfel de malabsorbție, medicamentele trebuie luate cu 1-2 ore înainte de a utiliza blocante H2.

Metabolismul hepatic. Blocanții receptorilor de histamină H2 (în special medicamentele de prima generație) interacționează activ cu citocromul P-450, care este principalul oxidant al ficatului. În acest caz, timpul de înjumătățire crește, efectul poate fi prelungit și poate apărea o supradoză de medicament, care este metabolizată cu mai mult de 74%. Cimetidina reacționează cel mai puternic cu citocromul P-450, de 10 ori mai mult decât ranitidina. Nu există nicio interacțiune cu Famotidina. Din acest motiv, atunci când se utilizează Ranitidină și Famotidină, nu există nicio întrerupere a metabolismului hepatic al medicamentelor sau se manifestă într-o măsură minoră. Când se utilizează Cimetidină, clearance-ul medicamentului este redus cu aproximativ 40%, iar acest lucru este semnificativ clinic.

Viteza fluxului sanguin hepatic. Este posibil să se reducă rata fluxului sanguin hepatic cu până la 40% atunci când se utilizează Cimetidină, precum și Ranitidină și este posibil să se reducă metabolismul sistemic al medicamentelor cu clearance ridicat. Famotidina în aceste cazuri nu modifică viteza fluxului sanguin portal.

Excreția tubulară renală. Blocanții H2 sunt excretați în timpul secreției active a tubilor renali. În aceste cazuri, interacțiunile cu medicamente paralele sunt posibile dacă excreția lor este efectuată prin aceleași mecanisme. "Imetidina" și "Ranitidina" sunt capabile să reducă excreția renală la 35% novocainamidă, chinidină, acetil novocainamidă. Famotidina nu afectează eliminarea acestor medicamente. În plus, doza sa terapeutică este capabilă să ofere o concentrație plasmatică scăzută care nu va concura semnificativ cu alți agenți în ceea ce privește nivelurile de secreție de calciu.

Interacțiuni farmacodinamice. Interacțiunea blocantelor H2 cu grupuri de alte medicamente antisecretoare poate crește eficacitatea terapeutică (de exemplu, cu anticolinergice). Asocierea cu agenți care acționează asupra Helicobacter (metronidazol, bismut, tetraciclină, claritromicină, amoxicilină) accelerează vindecarea ulcerului peptic.

Interacțiunile adverse farmacodinamice au fost stabilite atunci când sunt combinate cu medicamente care conțin testosteron. „Cimetidin” deplasează hormonul de la legătura sa cu receptorii cu 20%, iar concentrația în plasma sanguină crește. Famotidina și Ranitidina nu au un efect similar.

Denumiri comerciale

Următoarele medicamente anti-H2 sunt înregistrate și permise spre vânzare în țara noastră:

"Cimetidină"

Denumiri comerciale: „Altramet”, „Belomet”, „Apo-cimetidină”, „Yenametidină”, „Histodil”, „Novo-cimetin”, „Neutronorm”, „Tagamet”, „Simesan”, „Primamet”, „Tsemidin” , „Ulkometin”, „Ulkuzal”, „Cimet”, „Cimehexal”, „Tsigamet”, „Cimetidine-Rivofarm”, „Cimetidine Lannacher”.

"Ranitidină"

Denumiri comerciale: "Acylok", "Ranitidine Vramed", "Acidex", "Asitek", "Gistak", "Vero-ranitidine", "Zoran", "Zantin", "Ranitidine Sedico", "Zantac", "Ranigast" , „Raniberl 150”, „Ranitidine”, „Ranison”, „Ranisan”, „Ranitidin Akos”, „Ranitidin BMS”, „Ranitin”, „Rantak”, „Ranks”, „Rantag”, „Yazitin”, „Ulran " ", "Ulkodin".

"Famotidina"

Denumiri comerciale: „Gasterogen”, „Blocacid”, „Antodin”, „Kvamatel”, „Gastrosidin”, „Letsedil”, „Ulfamid”, „Pepcidin”, „Famonit”, „Famotel”, „Famosan”, „Famopsin” , „Famotidin Akos”, „Famocid”, „Famotidin Apo”, „Famotidin Akri”.

"Nizatidină". Denumirea comercială „Axid”.

„Roxatidină". Denumirea comercială "Roxan".

„Ranitidină citrat de bismut„. Denumirea comercială „Pylorid”.

Omeprazol (Omeprasolum; 0,02 capsule) - este un amestec racemic de doi enantiomeri, reduce secreția acidă datorită inhibării specifice a pompei acide a celulelor parietale. Când este administrat o singură dată, medicamentul acționează rapid și asigură inhibarea inversă a secreției acide. Omeprazolul este un alcalin slab, concentrat și transformat într-o formă activă în mediul acid al celulelor tubulare ale stratului parietal al mucoasei gastrice, unde activează și inhibă H + , K + -ATPaza pompei acide. Medicamentul are un efect dependent de doză asupra ultimei etape a sintezei acide, inhibă atât secreția bazală, cât și cea stimulativă, indiferent de factorul de stimulare. Administrarea intravenoasă a omeprazolului produce o suprimare dependentă de doză a acidului clorhidric la om. Pentru a obține o scădere rapidă a acidității intragastrice, se recomandă administrarea intravenoasă a 40 mg omeprazol, după care apare o scădere rapidă a secreției intragastrice, care se menține timp de 24 de ore.

Gradul de suprimare a secreției acide este proporțional cu aria de sub curbă (concentrație-timp ASC) a omeprazolului și nu este proporțional cu concentrația reală a medicamentului în sânge la un moment dat. Nu a fost observată tahifilaxie în timpul tratamentului cu omeprazol. Reducerea secreției de acid gastric de către inhibitorii pompei de protoni sau alți agenți care inhibă acidul are ca rezultat creșterea creșterii microflorei intestinale normale, care, la rândul său, poate duce la o ușoară creștere a riscului de a dezvolta infecții intestinale cauzate de bacterii precum Salmonella și Campylobacter.

Volumul de distribuție la subiecții sănătoși este de 0,3 l/kg, o cifră similară fiind determinată la pacienții cu insuficiență renală. La pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală, volumul de distribuție este ușor redus. Rata de legare a omeprazolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. După administrare, timpul mediu de înjumătățire în faza terminală variază de la 0,3 la 0,6 l/min. În timpul tratamentului, nu se observă modificări ale timpului de înjumătățire. Omeprazolul este complet metabolizat de către citocromul P-450 (CYP) în ficat. Metabolizarea medicamentului depinde în principal de izoenzima specifică CYP2C19 (S-mefiniton hidroxilază), care este responsabilă pentru formarea principalului metabolit hidroxiomeprazol. Metaboliții afectează secreția acidă gastrică. Aproximativ 80% din doza administrată intravenos este excretată sub formă de metaboliți în urină, iar restul în fecale. La pacienții cu insuficiență renală, excreția omeprazolului nu suferă nicio modificare. O creștere a timpului de înjumătățire este detectată la pacienții cu insuficiență hepatică, cu toate acestea, omeprazolul nu se acumulează. Indicații de utilizare: ulcer duodenal, ulcer peptic, esofagită de reflux, tratamentul sindromului Zollinger-Ellison.

Efecte secundare: Omeprazolul este în general bine tolerat. Au fost raportate efecte secundare, dar în cele mai multe cazuri relația reală dintre efect și tratament nu a fost stabilită.

Piele - erupții cutanate și mâncărime. În unele cazuri, reacție de fotosensibilitate, eritem multiform, alopecie. Sistemul musculo-scheletic - în unele cazuri, artralgie, slăbiciune musculară, mialgie.

Sistemul nervos central și periferic: cefalee, hiponatremie, amețeli, parestezii, somnolență, insomnie. În unele cazuri, pacienții cu comorbidități severe pot prezenta depresie, agitație, agresivitate și halucinații.

Tractul gastrointestinal: diaree, constipație, dureri abdominale, greață, vărsături, flatulență. În unele cazuri, gură uscată, stomatită, candidoză gastrointestinală.

Sistem hepatic: în unele cazuri, activitate crescută a enzimelor hepatice; se poate dezvolta encefalopatie la pacienții cu boală hepatică severă.

Sistem endocrin: în unele cazuri, ginecomastie.

Sistemul circulator: în unele cazuri, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză și pancitopenie.

Altele: stare generală de rău, reacție de hipersensibilitate sub formă de urticarie (rar), în unele cazuri angioedem, febră, bronhospasm, nefrită interstițială, șoc anafilactic.

Antiacide. Acest grup include agenți care neutralizează acidul clorhidric și cei care reduc aciditatea sucului gastric. Acestea sunt medicamente anti-acide. De obicei, aceștia sunt compuși chimici cu proprietățile alcaline slabe, neutralizează acidul clorhidric în lumenul stomacului. Reducerea acidității are o valoare terapeutică importantă, deoarece activitatea pepsinei și efectul său digestiv asupra mucoasei gastrice depind de cantitatea acesteia. Valoarea optimă a pH-ului pentru activitatea pepsinei variază de la 1,5 la 4,0. La pH = 5,0 pepsina este activă. Prin urmare, este de dorit ca antiacidele să ridice pH-ul să nu depășească 4,0 (optim ca atunci când se iau antiacide, pH-ul sucului gastric să fie de 3,0 - 3,5), ceea ce nu interferează cu digestia alimentelor. De obicei, pH-ul conținutului gastric variază în mod normal între 1,5 și 2,0. Sindromul de durere începe să scadă atunci când pH-ul devine mai mare de 2.

Există antiacide sistemice și nesistemice. Antiacidele sistemice sunt medicamente care pot fi absorbite și, prin urmare, au efecte nu numai în stomac, ci pot duce și la dezvoltarea alcalozei în organism în ansamblu. Antiacidele nesistemice nu sunt absorbite și, prin urmare, sunt capabile să neutralizeze aciditatea doar în stomac, fără a afecta starea acido-bazică a organismului. Antiacidele includ bicarbonat de sodiu (bicarbonat de sodiu), carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu și magneziu, oxid de magneziu. De obicei, aceste substanțe sunt utilizate în diferite forme de dozare și în diferite combinații. Antiacidele sistemice includ bicarbonat de sodiu și citrat de sodiu, toate celelalte medicamente enumerate mai sus sunt nesistemice.

Bicarbonatul de sodiu (bicarbonat de sodiu) este un compus foarte solubil în apă și reacționează rapid în stomac cu acidul clorhidric. Reacția continuă cu formarea de clorură de sodiu, apă și dioxid de carbon. Medicamentul acționează aproape instantaneu. Deși bicarbonatul de sodiu acționează rapid, efectul său este de scurtă durată și mai slab decât alți antiacide. Dioxidul de carbon format în timpul reacției întinde stomacul, provocând balonare și eructație. În plus, administrarea acestui medicament poate provoca sindromul de rebound. Acesta din urmă este că o creștere rapidă a pH-ului în stomac duce la activarea celulelor parietale G în partea centrală a stomacului, care produc gastrină. Gastrina stimulează secreția de acid clorhidric, ceea ce duce la dezvoltarea hiperacidității după încetarea acțiunii antiacidului. De obicei, sindromul „recul” se dezvoltă după 20-25 de minute. Datorită unei bune absorbții din tractul gastrointestinal, bicarbonatul de sodiu poate provoca alcaloză sistemică, care se manifestă clinic prin scăderea poftei de mâncare, greață, vărsături, slăbiciune, dureri abdominale, spasme și crampe musculare. Aceasta este o complicație destul de periculoasă care necesită întreruperea imediată a medicamentului și asistența pacientului. Având în vedere gravitatea acestor reacții adverse, bicarbonatul de sodiu este folosit extrem de rar ca antiacid.

Antiacidele nesistemice, de regulă, sunt insolubile, acționează în stomac pentru o lungă perioadă de timp, nu sunt absorbite și sunt mai eficiente. Când sunt consumate, organismul nu pierde nici cationi (hidrogen), nici anioni (clorul), și nu există modificări ale stării acido-bazice. Efectul antiacidelor nesistemici se dezvoltă mai lent, dar durează mai mult.

Hidroxidul de aluminiu (hidroxid de aluminiu; Aluminii hydroxydum) este un medicament cu efect antiacid moderat, acționează rapid și eficient, cu efect semnificativ în aproximativ 60 de minute.

Medicamentul leagă pepsina, își reduce activitatea, suprimă formarea de pepsinogen și crește secreția de mucus. Un gram de hidroxid de aluminiu neutralizează 250 ml de soluție decinormală de acid clorhidric la pH = 4,0. În plus, medicamentul are un efect astringent, învăluitor și adsorbant. Efecte secundare: nu toți pacienții tolerează bine efectul astringent al medicamentului, care se poate manifesta sub formă de greață; luarea preparatelor din aluminiu este însoțită de constipație, astfel încât preparatele care conțin aluminiu sunt combinate cu preparate cu magneziu. Hidroxidul de aluminiu promovează eliminarea fosfaților din organism. Medicamentul este indicat pentru boli cu secreție crescută de suc gastric (acid clorhidric): ulcere, gastrită, gastroduodenită, intoxicații alimentare, flatulență. Se prescrie hidroxid de aluminiu pe cale orală sub formă de suspensie apoasă 4%, 1-2 lingurițe per doză (de 4-6 ori pe zi

Oxidul de magneziu (Magnesii oxydum; pulbere, gel, suspensie) - magnezia arsă - un antiacid puternic, mai activ decât hidroxidul de aluminiu, acționează mai rapid, mai mult timp și are efect laxativ. Fiecare dintre antiacidele enumerate are atât avantaje, cât și dezavantaje. În acest sens, se folosesc combinații ale acestora. Combinația de hidroxid de aluminiu sub formă de gel echilibrat special, oxid de magneziu și D-sorbitol a făcut posibilă obținerea unuia dintre cele mai comune și eficiente medicamente antiacide în prezent - Almagel (Almagel; 170 ml; medicamentul a fost numit din cuvinte al-aluminiu, ma-magneziu, gel-gel). Medicamentul are un efect antiacid, adsorbant și învăluitor. Forma de dozare a gelului promovează distribuția uniformă a ingredientelor pe suprafața membranei mucoase și prelungește efectul. D-sorbitolul favorizează secreția biliară și laxarea.

Indicații de utilizare: ulcere gastrice și duodenale, gastrită hiperacidă acută și cronică, gastroduodenită, esofagită, esofagită de reflux, sindromul Zollinger-Ellison, arsuri la stomac de sarcină, colită, flatulență etc. Există un medicament Almagel-A, care conține în plus Almagel Anestezină este se adaugă de asemenea, care dă atât efect anestezic local, cât și suprimă secreția de gastrină.

Almagel este utilizat de obicei cu 30-60 de minute înainte de masă și, de asemenea, într-o oră după masă. Medicamentul este prescris individual, în funcție de locația procesului, de aciditatea sucului gastric etc. Preparate similare cu almagel: - gastrogel; - phosphalugel conține fosfat de aluminiu și geluri coloidale de pectină și agar-agar, care leagă și absorb toxinele și gazele, precum și bacteriile, reduc activitatea pepsinei; - megalac; - mylanta conține hidroxid de aluminiu, oxid de magneziu și simeticonă; - gastal - comprimate, care conțin: 450 mg hidroxid de aluminiu - gel de carbonat de magneziu, 300 mg hidroxid de magneziu.

În prezent, cel mai popular medicament din grupul de antiacide este medicamentul Maalox. Compoziția medicamentului include hidroxid de aluminiu și oxid de magneziu. Maalox este disponibil sub formă de suspensie și tablete; 5 ml suspensie Maalox contine 225 mg hidroxid de aluminiu, 200 mg oxid de magneziu si neutralizeaza 13,5 mmol acid clorhidric; Tabletele conțin 400 mg hidroxid de aluminiu și oxid de magneziu, deci au cea mai mare activitate de neutralizare a acidului (până la 18 mmol de acid clorhidric). Maalox-70 este și mai activ (până la - 35 mmol de acid clorhidric).

Medicamentul este indicat pentru gastrită, duodenită, ulcer peptic al stomacului și duodenului, esofagită de reflux.

MEDICAMENTE CARE PROTEJAZĂ MUCOZA STOMICĂ DE EFECTE ACIDO-PEPTICE ȘI ÎMBUNĂȚĂȘTE PROCESELE DE REPARARE

1. Preparate cu bismut (vikalin, vikair, de-nol).

2. Venter.

3. Preparate cu prostaglandine.

4. Dalargin.

Preparatele cu bismut sunt folosite ca astringente și antiseptice în tratamentul pacienților cu ulcer peptic. Cel mai adesea acestea sunt comprimate combinate - vikalin (nitrat bazic de bismut, bicarbonat de sodiu, pulbere de rizom de calamus, scoarță de cătină, rutin și kelina). În ultimii ani au intrat în practica medicală medicamente care protejează mai bine membrana mucoasă de efectul acido-peptic. Acestea sunt preparate de bismut coloidal de a doua generație, dintre care unul este de-nol (De-nol; bismutat de 3-dicitrat de potasiu; fiecare comprimat conține 120 mg subcitrat de bismut coloidal). Acest medicament învelește membrana mucoasă, formând pe ea un strat protector de proteine ​​coloidale. Nu are efect antiacid, dar prezintă activitate antipeptică prin legarea pepsinei. Medicamentul are, de asemenea, un efect antimicrobian; este semnificativ mai eficient decât antiacidele care conțin bismut în creșterea rezistenței membranei mucoase. De-nol nu poate fi combinat cu antiacide. Medicamentul este utilizat pentru orice locație a ulcerului, este foarte eficient pentru: ulcere ale stomacului și duodenului care nu se cicatrici pentru o lungă perioadă de timp; ulcer peptic la fumători; prevenirea recidivei ulcerului peptic; gastrită cronică.

Se prescrie 1 comprimat de trei ori pe zi cu o jumătate de oră înainte de masă și 1 comprimat înainte de culcare. De-nol este contraindicat în insuficiența renală severă.

Venter (sucralfat; 0,5 tablete) este o sare de aluminiu bazică a octasulfatului de zaharoză. Efectul antiulcer se bazează pe legarea de proteinele țesutului mort, în complexe complexe care formează o barieră puternică. Sucul gastric este neutralizat local, acțiunea pepsinei este încetinită, iar medicamentul absoarbe și acizii biliari. Medicamentul este fixat la locul ulcerului timp de șase ore. Venter și de-nol provoacă cicatrizarea ulcerelor duodenale după trei săptămâni. Sucralfatul este utilizat de 1,0 de patru ori pe zi înainte de mese și, de asemenea, înainte de culcare. Efecte secundare: constipație, gură uscată.

Solcoseryl este un extract fără proteine ​​din sânge de bovine. Protejează țesuturile de hipoxie și necroză. Folosit pentru ulcere trofice de orice locație. Se aplica 2 ml de 2-3 ori pe zi, administrat intravenos si intramuscular, pana la vindecarea ulcerului.

Preparate cu prostaglandine: misoprostol (Cytotec), etc. Sub influența acestor medicamente scade aciditatea sucului gastric, crește motilitatea gastrică și intestinală și se determină efecte benefice asupra nișei ulcerative din stomac. Medicamentele au și un efect reparator, hipoacid (prin creșterea producției de mucus), hipotensiv. Misoprostol (tabel: 0,0002) este un preparat de prostaglandină E2, care se obține din materiale vegetale. Sinonim: sitetech. Preparatele cu prostaglandine sunt indicate pentru ulcerele acute și cronice ale stomacului și duodenului. Reacții adverse: diaree tranzitorie, greață ușoară, cefalee, dureri abdominale.

Dalargin (Dаlarginum; în amp. și flacon. 0,001 fiecare) este un medicament de natură peptidică, favorizează vindecarea ulcerului stomacal și duodenal, reduce aciditatea sucului gastric și are efect hipotensiv. Medicamentul este indicat pentru exacerbarea ulcerelor gastrice și duodenale.