Болестта на арменската болка. Симптоми и лечение на периодични заболявания

Семейната средиземноморска треска (FMF) е наследствено заболяване, характеризиращо се с повтарящи се епизоди на треска и перитонит, понякога с плеврит, кожни лезии, артрит и много рядко перикардит. Може да се развие бъбречна амилоидоза, която може да доведе до бъбречна недостатъчност. Това заболяване най-често се среща при потомците на жителите на басейна на Средиземно море. Диагнозата е до голяма степен клинична, въпреки че е налично генетично изследване. Лечението включва колхицин за предотвратяване на остри пристъпи, както и бъбречна амилоидоза при повечето пациенти. Прогнозата за лечение е благоприятна.

Фамилната средиземноморска треска (FMF) е заболяване, което се среща при хора, произхождащи от жителите на средиземноморския басейн, главно сефарадски евреи, северноафрикански араби, арменци, турци, гърци и италианци. В същото време случаи на заболяването са докладвани и в други групи (напр. ашкенази евреи, кубинци, белгийци), което предупреждава да не се изключва диагноза, основана само на произход. Приблизително 50% от пациентите имат фамилна анамнеза за заболяването, обикновено включваща братя и сестри.

Най-честата от описаните болести, FMF засяга предимно националности, живеещи в средиземноморския регион (сефарадски евреи, турци, арменци, северноафриканци и араби), въпреки че описания на случаи на периодично заболяване могат да бъдат намерени и при ашкенази евреи, гърци, руснаци, българи, италианци. Честотата на поява в зависимост от националността е 1:1000 - 1:100000. Среща се по-често при мъжете, отколкото при жените (1,8:1).

Периодичната болест (PD), по-известна в англоезичната литература като средиземноморска треска, е древна болест. Първите наблюдения на PB са описани в края на Средновековието. Така Х. Рейман посочва, че през 1629 г. Обри съобщава за страданието си, което се проявява с втрисане, гадене, повръщане, коремна болка, продължаваща до половин ден и възникваща отначало на всеки 2 седмици, по-късно месечно, веднъж на всеки 3 месеца, веднъж полу годишно .

BE е идентифициран като независима нозологична единица едва в средата на ХХ век. През 1948 г. H. Reimann, въз основа на 6 наблюдения, комбинира общия термин "периодична болест" в редица синдроми, включително периодична треска, доброкачествен пароксизмален перитонит, циклична неутропения и интермитентна артралгия. Основните критерии бяха периодичност и добро качество на курса. Поради тази причина понятието „периодично заболяване“ стана много широко. Благодарение на трудовете на E. S):1–112. охар и др. (1967), а у нас - О.М. Виноградова (1964, 1973), V.A. Аствацатрян и др. клиничната картина на BE се очертава по-ясно. След откриването на гена MEFV, чиито мутации водят до развитие на клинични прояви на БЕ, бяха формулирани окончателните критерии за БЕ.

Въпреки това остава уместно да се идентифицира специален обобщаващ термин за всички периодични синдроми, чиито клинични прояви и диагностични принципи са сходни. Предвид наследствената им природа широко се използва терминът фамилни периодични трески, който освен BE включва криопиринопатия (фамилна студова уртикария, синдром на Muckle-Wells, синдром на NOMID-CINCA), хиперимуноглобулинемия D (дефицит на мевалонат киназа), TRAPS): 1–112. (синдром, причинен от мутация в рецепторния ген на фактора на туморната некроза [TNF]-α) и някои други. Всички тези заболявания се характеризират с необосновано повтарящи се пристъпи на треска, съчетани с възпаление на кожата, серозните мембрани и ставите. В основата на патогенезата водеща роля играят генетично обусловените нарушения на вродения имунитет, а механизмите на специфичния имунитет - хуморален, свързан със синтеза на автоантитела и Т-клетъчен - не са важни.

Ориз. 1. Алгоритъм за използване на диагностичния рисков индекс за фамилни периодични трески

Клинично подозрение за наличието на тези синдроми може да възникне главно при млади пациенти с пристъпи на болка в корема, гърдите в комбинация с афтозен стоматит, диария при наличие на подобни симптоми при роднини (Таблица 1). За оценка на риска от фамилни периодични трески е предложен специален индекс, чието автоматизирано изчисляване се предлага на уебсайта на проекта Eurofever (https://www.printo.it/eurofever/index.asp). Пациентите с висок риск трябва да преминат генетични изследвания, за да се изключи фамилна периодична треска. При хора от Средиземноморието и Кавказ с кратки пристъпи (по-малко от 3 дни) първо трябва да се изключи BE; при други пациенти с пристъпи, продължаващи до една седмица и епизоди на повръщане, трябва да се мисли за дефицит на мавалонат киназа с развитието на хиперимуноглобулинемия D; пристъпи с продължителност над седмица са основание за изключения TRAPS):1–112. (Фиг. 1). При пациенти с нисък риск се препоръчва проследяване на заболяването, последвано от повторно обсъждане на показанията за генетично изследване за фамилни периодични трески.

ТАБЛИЦА 1. Диагностичен индекс за изчисляване на риска от фамилни периодични трески

Възраст на поява в месеци
Диагностичен индекс = (0,067 × възраст на поява) + (1,494 × абдоминалгия) – (1,504 × афтозен стоматит) + (1,958 × торакалгия) + (0,901 × диария) + (1,503 × фамилна анамнеза)
Абдоминалгия	0 – никога
	2 – периодично или често
	3 – постоянно
Афтозен стоматит	0 – никога
	1 – периодично или често
	2 – постоянно
торакалгия	0 – няма
	1 – наличен
диария	0 – никога
	1 – много рядко
	2 – понякога
	3 – често
Случаи на заболяването в семейството	0 – няма
	1 - наличен

Епидемиология на периодичните заболявания

Един от признаците за наследствен характер на PB е етническият характер на заболяването - широкото му разпространение сред народите, живеещи в средиземноморския басейн - арменци, сефарадски евреи и по-рядко араби, турци, е показано от различни автори в широк групи пациенти. Според О.М. Vinogradova, лица от други националности сред пациентите с PB са открити само в 2% от случаите. Сред 86 носители на PB гена, наблюдавани от J. S):1–112. amuels и др. , броят на италианците и евреите ашкенази е необичайно висок. В тази група обаче 96% от пациентите са представители на средиземноморското население. В група от 150 пациенти с БЕ, прегледани от О.М. Виноградова, 88,6% са били арменци. През последните години това заболяване в Русия е широко диагностицирано сред азербайджанци и представители на различни народи от Северен Кавказ; има и отделни наблюдения на PB сред руснаци и украинци, главно жители на южните райони на Русия. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Това означава, че родителите обикновено нямат симптоми на заболяването, но в големи семейства заболяването може да се появи при братя и сестри, братовчеди, чичовци или далечни роднини.

Генът, отговорен за BE, е клониран през 1997 г. и е обозначен като MEFV (MEditerranean FEver), а през същата година са идентифицирани 8 големи мутации на гена. Генът MEFV е разположен на късото рамо на хромозома 16, центромерен към гена на хемоглобин-α, до гените, отговорни за автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване и туберозна склероза. Доказано е, че сред сефарадските евреи, имигранти от Испания, честотата на носителството на MEFV варира от 1:16 до 1:8 (с разпространението на PB в тази популация от 1:250 до 1:1000). Честотата на пренасяне сред евреите ашкенази от Южна Европа е почти 2 порядъка по-ниска - 1:135 (с разпространение на PB от 1:73 000). Носещата честота сред американските арменци е 1:7.

Причината за запазването на висока честота на носителство на MEFV в съвременната средиземноморска популация остава неясна, но комбинацията му с големия брой MEFV алели може да показва благоприятни условия за естествения подбор на хетерозиготни носители на тези алели, по аналогия с разпространението на гена за сърповидноклетъчна анемия в ендемични огнища на малария.

Клинична картина и диагноза

Продуктът на MEFV е протеинът пирин, или маренострин (от лат. Mare Nostrum - Средиземно море). Едно от отличителните свойства на пирина е наличието на домейн B30.2. В допълнение, 2 локуса на потенциално свързване към ядрото бяха открити в молекулата на пирин, а α-спиралните и B-box домените могат да осигурят взаимодействие с други протеини. Всички идентифицирани в момента мутации, свързани с BE, включват промени в B30.2 зоната на пирина.

Експресията на MEFV се среща почти изключително в гранулоцити и не се наблюдава в лимфоцити и моноцити. Генната експресия не се открива в други тъкани. Според настоящата основна работна хипотеза, пиринът е основен регулатор на възпалителния отговор на неутрофилите. Съответно, структурните промени в молекулата на пирин могат да променят контролната функция и да допринесат за персистиращия провъзпалителен потенциал на неутрофилите.

Немутантният пирин инхибира адапторния протеин AS): 1–112. C, който освен че участва в апоптозата, образува ядрото на инфламазомния комплекс чрез хомотипно взаимодействие с NLRP протеина и каспазата, което води до активиране на интерлевкин (IL)-1 β. Инфламазомата е макромолекулна платформа в цитоплазмата, устойчива на вътреклетъчни механизми на разграждане на протеини и следователно способна да осигури осъществяването на провъзпалителна активност на клетката. Има няколко вида инфламазоми. При BE и други фамилни периодични трески, инфламазомата, базирана на протеина NLRP3, криопирин, е от първостепенно значение. Загубата на инхибиторния ефект на мутантния пирин върху AS):1–112 се счита за основна причина за развитието на BE. C и, като следствие, активиране на каспаза-1 или образуване на собствена инфламазома от пирин. Въпреки това, ролята на мутациите на домейна B30.2 в развитието на BE остава спорна; възможно е пиринът да проявява както про-, така и противовъзпалителни свойства в зависимост от специфичните условия. Значението на мутантния пирин за повишаване на секрецията на IL-1 β по време на BE се потвърждава от облекчаването на пристъп на BE с парентерално приложение на IL-1 инхибитори.

По този начин понастоящем несъмнен диагностичен критерий за PB е идентифицирането на хомозиготно носителство на пиринови мутации. Въпреки това, при 20% от пациентите, клиничните признаци на BE се развиват при наличието само на една мутация. При такива пациенти клиничните критерии на заболяването, по-специално ефективността на колхицин, запазват диагностична стойност. Окончателната диагноза в този случай може да се постави само след 6-12 месеца проследяване на ефекта на колхицин.

Важно е да се изследва пациентът по време на периодични пристъпи на заболяването, които се проявяват с треска в комбинация с абдоминална, торакалгия, артралгия и други, по-редки прояви. Тези прояви могат да се появят в различни комбинации или с различна честота; обикновено се разграничават коремни, гръдни, фебрилни и по-рядко ставни варианти на BE.

Заболяването се среща предимно в детска или юношеска възраст, по-често при мъже, и се характеризира с хронично протичане с обостряния и ремисии, които възникват по различни причини и през различни периоди. Между пристъпите няма болезнени прояви, а по време на пристъп на заболяването много пациенти остават работоспособни. Атаките продължават от 12 часа до 3 дни, след което преминават сами. Продължителността на междупристъпния период при един и същи пациент варира от няколко дни до няколко месеца, понякога пристъпите следват един след друг на интервали от 1-3 дни, но са възможни и дългосрочни ремисии до няколко години. Характерен признак на заболяването, който има диагностично значение, е стереотипният характер на атаките. Пациентът, като правило, може лесно да разграничи болката и треската, причинени от атака на заболяването, от подобни симптоми от друг произход.

Треската, която при нелекувани пациенти обикновено достига високи нива и е придружена от огромни студени тръпки, е почти постоянен симптом на пристъпа. Идентифицирането на специална фебрилна форма на заболяването е оправдано от факта, че други симптоми, включително абдоминална болка, са по-рядко срещани. Въпреки това В.М. Арутюнян и др. Смята се, че острият асептичен серозит, дори и краткотраен, е задължителна проява на заболяването и следователно е неуместно да се разширява класификацията на заболяването поради фебрилни и ставни форми, а е достатъчно да се ограничим до три форми - коремни, гръдни и смесени.

Абдоминалният вариант се наблюдава при 91% от пациентите. Абдоминалният вариант на BE се основава на рецидивиращо доброкачествено възпаление на серозната мембрана на коремната кухина с преобладаване на ексудативната реакция над пролиферативната, което се потвърждава от малкия брой сраствания, въпреки честотата на атаките. Възпалителният процес включва мезентериума, серозната мембрана на червата, черния дроб, далака и диафрагмата. Абдоминалгията обикновено се придружава от симптоми на перитонеално дразнене и бавна перисталтика, което заедно с фебрилитета и левкоцитозата на периферната кръв създава значителни диференциално-диагностични затруднения и води до ненужна лапаротомия.

Гръдният вариант, който се основава на асептичен плеврит, се наблюдава при 57% от пациентите. При рентгенография на гръдния кош по време на атака се забелязва ограничена подвижност на купола на диафрагмата, малък излив в синуса над диафрагмата и по-рядко дискоидна ателектаза; след това всички тези явления напълно изчезват, но се появяват сраствания в една трета от пациентите.

Артрит и артралгия се развиват при 45% от пациентите, много рядко като единствена проява на заболяването. Ставните прояви са с характер на летяща артралгия, моноартрит, по-рядко полиартрит, по-често се засягат коленните и глезенните стави. В края на пристъпа тези явления изчезват напълно, без да остават пролиферативни промени. Не се откриват ревматоиден фактор и антистрептококови антитела.

Рядко (13%) еризипелоподобният еритем се проявява под формата на болезнени плътни петна с диаметър 10-15 cm, обикновено в областта на глезенните стави.

Най-тежкото усложнение е АА амилоидозата, която се изгражда от циркулиращия прекурсорен протеин S):1–112. АА, близък до С-реактивния протеин. Честотата на амилоидозата варира значително според различните автори. О.М. Като използва примера с населението на бившия СССР, Виноградова посочва, че честотата на амилоидозата е 41,3%. Американски автори, изследвали популацията на арменците, живеещи в САЩ, съобщават за ниска честота на амилоидоза - 2%. Във всеки случай прогнозата на заболяването се определя от наличието и тежестта на амилоидозата. Клиничните прояви на амилоидозата са характерни за типа АА, при който основният целеви орган са бъбреците. По време на амилоидната нефропатия обикновено е възможно да се разграничат три етапа - протеинуричен, нефротичен и етап на бъбречна недостатъчност. Характеристика на амилоидозата е запазването на висока протеинурия на етапа на хронична бъбречна недостатъчност. Нелекуваната АА амилоидоза в рамките на BE обикновено прогресира по-бързо, отколкото при други възпалителни заболявания: 5- и 10-годишната преживяемост е съответно 48% и 24%, а при вторична АА амилоидоза с друга етиология - 77% и 44%.

Има широко разпространено мнение за наследствения характер на амилоидозата при BE. По този начин, при пациенти с BE с фамилна анамнеза за амилоидоза, рискът от амилоидоза се увеличава 6 пъти. Описан е така нареченият фенотип II BE (някои изследователи поставят под въпрос наличието на фенотип II, предвид изключителната му рядкост), при който няма клинично значими пристъпи, но се развива АА амилоидоза. В същото време сред роднините често се регистрира клинична картина на несъмнен БЕ.

Благодарение на откритието през последните години на гена BP и неговия продукт, протеина пирин, бяха показани различни механизми на унаследяване на BP и AA амилоидоза. Пиринът не участва пряко в метаболизма на S):1–112. AA и гените за двата протеина са разположени на различни хромозоми (S гени): 1–112. АА се намират на хромозома 11). По този начин, BE, подобно на други хронични възпалителни процеси, понастоящем се счита за отключващ фактор за вторична АА амилоидоза.

При пациенти с BE са описани изолирани наблюдения на асептичен менингит, перикардит, миалгия, нодозен полиартериит, гломерулонефрит и пурпура на Henoch-Schönlein, чието клинично значение не е напълно изяснено. Спленомегалията обикновено придружава амилоидозата.

Оценка на активността на автовъзпалителни заболявания

Първият опит за създаване на критерии за активността на автовъзпалителните заболявания беше направен от група учени от клиниката Шеба (Израел) по отношение на BE. Разработената от тях скала отчита възрастта на началото на заболяването, честотата на пристъпите, наличието на артрит, еризипел и дозата колхицин, необходима за постигане на ремисия на заболяването. През 2005 г. учени от същата клиника проведоха допълнително проучване, в което показаха недостатъчността на тази скала за правилна оценка на активността на заболяването. С помощта на статистически методи са разработени нови критерии за тежестта на BE (модифицирани критерии на Tel Hashomer), които се различават за пациентите, приемащи и не приемащи колхицин.

Експерти от работните групи EUROFEVER и EUROTRAPS):1–112. се опита да разработи единни критерии за активността на фамилни периодични трески, използвайки метода на Делфи и метода на номиналната група. За всяко заболяване са идентифицирани симптоми, които според експерти и интервюирани пациенти показват неговата висока активност. Въпросникът за пациенти съдържа ежедневна информация за наличието и тежестта на симптомите в точки. В края на месеца сборът от точки се разделя на броя на дните в месеца (30 или 31): максимална активност съответства на 13 точки за криопиринопатия и 16 точки за BE, HIDS): 1–112. и КАПАНИ): 1–112.

Вторият етап от това проучване е завършен през 2014 г. Експертите стигнаха до извода, че скала само с 2 възможни стойности за всеки знак (да/не - 0/1 точка) е по-проста и удобна за използване, не се различава от първоначално предложената по отношение на чувствителност и специфичност и може да бъде универсална система за оценка на активността на BE, криопиринопатия, TRAPS):1–112. и HIDS): 1–112. . Оптималният период за водене на дневник според авторите на изследването е 3 месеца за PB и HIDS):1–112. , малко по-малко за криопиринопатия и повече за TRAPS): 1–112. . Независимо от продължителността на наблюдението, общият брой точки се разделя на броя на месеците. Недостатъците на предложения метод включват необходимостта от дългосрочно наблюдение, както и възможна субективна оценка на тежестта на симптомите от пациентите.

Традиционните методи за потвърждаване на възпалителния характер на заболяването и оценка на неговата активност са броене на левкоцити в кръвта и измерване на показатели за острофазово възпаление - СУЕ, нива на С-реактивен протеин (CRP), фибриноген и др.

Често при автовъзпалителни заболявания се развива анемия, обикновено нормохромна нормоцитна, която е следствие от хронично възпаление (анемия на хронични заболявания). Водеща роля в патогенезата му играят провъзпалителните цитокини – TNF-α, IL-1β, IL-6 и интерферон-g. По този начин TNF-α намалява еритропоезата поради директен блокиращ ефект върху растежа на еритроидни прогениторни клетки и активиране на тяхната апоптоза в костния мозък. IL-6 също потиска костномозъчната пролиферация на еритроидни прогениторни клетки, намалява синтеза на еритропоетин и чрез стимулиране на чернодробното производство на хепцидин блокира депото на желязо в макрофагите и неговата абсорбция от ентероцитите.

Наскоро изследователите започнаха да обръщат внимание на нов показател за възпалителна активност - съотношението неутрофили/лимфоцити - NL (нормално е 0,78-3,53 с медиана 1,65). Това е надежден маркер, който може лесно да се определи от резултата от клиничен кръвен тест. Понастоящем е показана способността на този индикатор да отразява активността на възпалението при BE. A. Ahsen и др. определя концентрацията на ONL и CRP при 62 пациенти с BE в ремисия и 41 здрави хора. Концентрацията на TNL и CRP при пациенти с ремисия на BE е по-висока, отколкото при здрави хора. Имаше умерена корелация между тези параметри (r=0.449, p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .

Тъй като автовъзпалителните заболявания често се усложняват от развитието на вторична АА амилоидоза, оценката на друг маркер на острата фаза на възпалението, S):1–112, е от особено значение. АА, чието отлагане в тъканите е необходимо условие за амилоидогенезата на АА. Намалена концентрация на S):1–112. АА под 10 mg/l показва контрол на активността на автовъзпалителни заболявания (BP, криопиринопатия, TRAPS):1–112.) и следователно намаляване на риска от развитие и прогресия на АА амилоидоза.

А. Дузова и др. сравнява ефективността на определяне на S):1–112. АА при оценка на „остатъчното” възпаление в сравнение с други острофазови показатели – СУЕ, CRP, фибриноген и феритин. Повишена концентрация на S):1–112. АА при липса на увеличение на други параметри се открива при повече от 5% от пациентите с клинична ремисия на BE, което показва по-висока чувствителност на S):1–112. АА в диагностиката на субклинично възпаление.

Възпалителната активност може също да бъде оценена чрез концентрацията на различни про- и противовъзпалителни цитокини. Въпреки това, много цитокини се характеризират с кратък полуживот поради свързване с мембрана или разтворим рецептор, намалено освобождаване от неутрофили или моноцити в присъствието на мутации и следователно концентрацията на цитокини може да се повиши само в много ранния стадий на възпалителна реакция и се нормализира до момента, в който се развият клиничните симптоми симптоми на заболяването.

През последните няколко години се появиха доказателства относно способността на протеина S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; калгранулин С) ефективно отразява активността на автовъзпалението с водещата му връзка – активирането на неутрофилите. Този протеин принадлежи към семейството S):1–112. 100 калций-свързващи протеини и може да показва неутрофилна патогенеза на възпаление. Протеин S): 1–112. 100A12 изпълнява функциите на алармини: осигурява хемотаксис на моноцити и мастоцити към мястото на възпаление, инициира провъзпалителна каскада в ендотелни клетки, макрофаги и лимфоцити, повишава молекулярната адхезия на неутрофилите към фибриноген и фибронектин и адхезията на моноцитите към ендотелни клетки in vitro.

Изследвахме информационното съдържание на този показател при диагностиката на автовъзпалителни заболявания. Сравнихме група пациенти (n=46) с различни автовъзпалителни заболявания (34 с BE и 12 с други фамилни периодични трески - синдром на Muckle-Wells, NOMID/CINCA и TRAPS): 1–112.) със сравнима група пациенти автоимунни заболявания (n=45), включително ANCA-свързан васкулит (n=22) и ревматоиден артрит (n=16). Няма разлики в пол или възраст между групите. Сред изследваните пациенти са идентифицирани подгрупи пациенти с висока клинична активност и ремисия.

Пациентите с активно протичане на BE и други фамилни периодични трески имат по-високи нива на традиционните показатели за възпаление - левкоцити, неутрофили, тромбоцити, ESR, CRP и фибриноген, в сравнение с пациентите с ремисия на заболяването. Въпреки това, наблюдаваните разлики често остават в рамките на референтните стойности и следователно изследваните показатели не могат да отразяват правилно активността на възпалението, а традиционните маркери на възпалението се променят приблизително еднакво както при автовъзпалението, така и при автоимунните процеси.

Реактивност S):1–112. 100A12 в серума на пациентите е значително по-висок от стандартните маркери за възпаление. При пациенти с активен БЕ средната концентрация е S):1–112. 100A12 е почти 3 пъти по-висок (р=0,000059), отколкото при пациенти с ремисия на заболяването. Концентрацията на този маркер в серума значително намалява след постигане на видим клиничен ефект от терапията с колхицин. Въпреки това, дори при клинична ремисия на BE, серумната концентрация на S):1–112. 100A12 превишава нормата (120 ng/ml) при всички наблюдавани пациенти, което показва, че остатъчната възпалителна активност остава при тези пациенти дори при липса на клинични прояви. Така S): 1–112. 100A12 има предимство пред стандартните възпалителни маркери в своята чувствителност към субклинична остатъчна възпалителна активност. До същия извод стигат А. Дузова и др. , заключавайки, че чувствителността на традиционните индикатори за възпаление е достатъчна само за оценка на възпалението по време на периода на активност на BE.

Идентифицирането на персистираща субклинична възпалителна активност при BE е изключително важно, тъй като това е основната причина за развитието и прогресията на усложненията, предимно вторична АА амилоидоза. Очевидно ниво S): 1–112. 100A12 в кръвта е особено чувствителен към ефектите на колхицин, тъй като лекарството, като блокира неутрофилната микротубулна система, също потиска секрецията на S):1–112. 100A12, в зависимост от тази система. Патогенетичният смисъл на този процес също се крие във факта, че състоянието на микротубулната система определя изпълнението на основния механизъм на тъканно увреждане, свързано с освобождаването на пероксидни съединения от неутрофилите („респираторна експлозия“). Така ниво S):1–112. 100A12 директно отразява тежестта на неутрофилната агресия и в същото време е индикатор за пълнотата на колхицин-зависимата неутрофилна блокада. В тази връзка според серумното ниво S):1–112. 100A12 може да предвиди вероятността от прогресиране на амилоидоза: според нашето проучване, при пациенти с прогресивна амилоидна нефропатия, ниво S): 1–112. 100A12 е значително по-висок (p=0,039), отколкото при пациенти с бавна скорост на прогресия.

Промяна в концентрацията S):1–112. 100A12 в кръвта позволява не само да се оцени активността на автовъзпалението, но и едновременно да се идентифицира ролята на неутрофила в неговото прилагане и нивата на S):1–112. 100A12 по време на атака на BE изглежда е биохимичният еквивалент на NETosis. Високи стойности на S): 1–112. 100A12, характерни почти изключително за PB, позволяват да се вземе предвид този параметър при извършване на диференциална диагноза. Концентрация S):1–112. 100A12 е по-нисък при пациенти с криопиринопатия и TRAPS): 1–112. в сравнение с пациенти с BE (p=0,00014). Тези разлики се запазват, когато пациентите са разделени според активността на заболяването. Очевидно, с криопиринопатия и TRAPS): 1–112. , за разлика от PB, основната роля се играе от макрофагите, а неутрофилът изпълнява спомагателна функция, което се проявява с по-малко значително повишаване на концентрацията на S):1–112. 100A12. Въпреки това, при криопиринопатия и TRAPS): 1–112. Ниво S):1–112. 100A12 също ви позволява ефективно (p = 0,00085) да оцените активността на автовъзпалението, намалявайки във фазата на ремисия. При пациенти с активни автоимунни заболявания концентрацията на S):1–112. 100A12 също е значително по-висок (p=0.0000000019), отколкото в ремисия, но не достига стойности, типични за автовъзпалителни заболявания. Така S): 1–112. 100A12 е ефективен маркер за разграничаване на автовъзпалителни и автоимунни механизми на възпаление.

Лечение на периодични заболявания

Въпреки наследствения характер на БЕ, в момента съществуват ефективни методи за неговото лечение. От 1970 г. колхицинът влиза в практиката, което позволява не само да се предотвратят пристъпи на заболяването, но и да се лекува и предотвратява амилоидозата, което значително подобрява прогнозата на пациентите. Механизмът на противовъзпалителния ефект на колхицин може да бъде свързан с инхибиране на дегранулацията на полиморфонуклеарни левкоцити, способността да се намали производството на IL-1 и да се намали пропускливостта на съдовата стена. Известният цитостатичен ефект на колхицин в използваните дози изглежда незначителен. Ежедневният прием на 1-2 mg колхицин позволява надеждна профилактика на пристъпи на LBP и амилоидоза. Терапевтичната доза при вече развита амилоидоза е 2 mg/ден. Според клиниката. ЯЖТЕ. Тареев, колхицинът е ефективен дори при повечето пациенти с нефротичен синдром, но ефектът не настъпва веднага след 2-4 години постоянна употреба на колхицин. Ефективността на лекарството при бъбречна амилоидоза рязко намалява на етапа на бъбречна недостатъчност, което показва тежестта на склеротичните промени.

Тези дози обикновено се понасят добре, включително при продължителна употреба. Диарията, която често се развива в началото на лечението, е преходна и като правило не изисква пълно спиране на лекарството.

При приблизително 15-20% от пациентите колхицинът първоначално е неефективен. Концепцията за BE като външна инфламазомопатия направи възможно да се препоръча прилагането на IL-1 инхибитори на пациенти, резистентни на лечение с колхицин. В Руската федерация канакинумаб (Ilaris®) е човешко моноклонално IgG1 антитяло срещу IL-1, което се свързва с цитокина и блокира взаимодействието му с рецепторите. Canakinumab има дълъг полуживот (21-28 дни), което позволява да се прилага подкожно на всеки 8 седмици. Препоръчителната начална доза при възрастни е 150 mg веднъж на всеки 4 седмици, която може да бъде увеличена до 300 mg, ако е необходимо.

Ефективността и безопасността на канакинумаб са изследвани при пациенти с различни автовъзпалителни заболявания. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване от 3 части, 35 пациенти с периодичен синдром, свързан с криопирин (CAPS; синдром на Muckle-Wells при 33 и синдром на NOMID/CINCA при 2) са получавали канакинумаб в продължение на 48 седмици. По време на част 1 всички пациенти са получавали канакинумаб 150 mg подкожно. Ако се наблюдава пълен отговор (без активност или минимална активност, оценена от изследователя и концентрациите на CRP и S) в рамките на 15 дни след приложението на лекарството: 1–112. А.А.<10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Ефикасността на канакинумаб е потвърдена в двугодишно, отворено, многоцентрово проучване при 166 деца и възрастни с трите CAPS фенотипа. Пълен отговор в рамките на първите 2 седмици е постигнат при 85 (78%) от 109 пациенти, които първо са започнали лечение с канакинумаб, докато останалите пациенти са имали частичен отговор на терапията. По време на проучването не е имало рецидиви при 90% от пациентите. Тези пациенти имат концентрации на CRP и S):1–112. АА намалява през първите 8 седмици след началото на лечението и остава нормална до края на проследяването. Ефективността на лекарството като цяло е сравнима при пациенти с различни фенотипове на CAPS. Трябва да се отбележи, че лечението с канакинумаб е свързано с нормализиране или стабилизиране на аудиограмите и без прогресиране на зрително увреждане или бъбречна амилоидоза (при 3 от 4 пациенти). Увеличаване на дозата на канакинумаб или честотата на инжектиране е необходимо при 24,1% от пациентите, предимно деца и пациенти с по-тежки CAPS фенотипове. Основните нежелани реакции са инфекции, които най-често са леки или умерени.

Ефективността на канакинумаб 150 mg веднъж на всеки 4 седмици (или 2 mg/kg при пациенти с тегло ≤40 kg) при лечението на резистентна на колхицин BE е установена в двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване CLUS:1 –112 . TER, който също включва пациенти с хипер-IgD синдром/дефицит на мевалонат киназа (HIDS): 1–112. /MKD) и TRAPS синдром): 1–112. . Общо 181 пациенти са участвали в това проучване, включително 63 пациенти с BE. Продължителността на двойно-сляпата фаза е 16 седмици. Ефективността на терапията е оценена въз основа на мнението на лекарите за активността на заболяването, както и на лабораторните параметри (CRP и S): 1–112. АА). Канакинумаб значително превъзхожда плацебо по отношение на степента на отговор към лечението. Подобни резултати са получени при две други кохорти пациенти, както и при анализа на вторичните крайни точки (Таблица 1).

ТАБЛИЦА 1. Ефикасност на канакинумаб в проучването CLUSTER

	Канакинумаб	Плацебо	стр
Степен на отговор, n/N (%)
PB	19/31 (61,3)	2/32 (6,3)	<0,0001
HIDS): 1–112. /MKD	13/37 (35,1	2/35 (5,7)	0,0020
КАПАНИ): 1–112.	10/22 (45,5)	2/24 (8,3)	0,0050
Преценка на лекар<2, n/N (%
PB	20/31 (64,5)	2/32 (9,4)	<0,0001
HIDS): 1–112. /MKD	17/37 (45,9)	2/35 (5,7)	0,0006
КАПАНИ): 1–112.	10/22 (45,5)	1/24 (4,2)	0,0028
CRP ≤10 mg/l, n/N (%)
PB	21/31 (67,7)	2/32 (6,3)	<0,0001
HIDS): 1–112. /MKD	15/37 (40,5)	2/35 (5,7)	0,0010
КАПАНИ): 1–112.	8/22 (36,4)	2/24 (8,3)	0,0149
S): 1–112. AA ≤10 mg/l, n/N (%)
PB	8/31 (25,8)	0/32 (0,0)	0,0286
HIDS): 1–112. /MKD	5/37 (13,5)	1/35 (2,9)	0,0778
КАПАНИ): 1–112.	6/22 (27,3)	0,24 (0,0)	0,0235

Ефективността на канакинумаб при резистентна на колхицин BE може да бъде демонстрирана чрез следното наблюдение.

38-годишен мъж, арменец по националност. От около 20-годишна възраст забелязва периодични болки в корема без ясна локализация, които не са интензивни, не са придружени от симптоми на перитонеално дразнене, появяват се приблизително 1-2 пъти в годината и продължават около 3-4 дни. Диагностициран е хроничен панкреатит. През 2013 г. на 38 години се появиха отоци на краката до колената. Лабораторните изследвания разкриват признаци на нефротичен синдром - дневна протеинурия 3,2 g, албумин в кръвта 30,2 g/l, общ протеин 55,7 g/l, креатинин остава в границите на нормата - 92 μmol/l (изчислена скорост на гломерулна филтрация [GFR] ] според CKD -EPI - 89 ml/min), нивото на CRP е умерено повишено - 1,29 mg/dl. Клиничният кръвен тест показва леко повишаване на ESR (25 mm / h), други показатели остават в нормални граници. Хистологично изследване на бъбречна биопсия разкрива АА амилоид.

Подобно заболяване се наблюдава и при по-големия брат на пациента, при който диагнозата БЕ е потвърдена с молекулярно-генетичен метод и е лекуван с колхицин. Ефектът от колхицина обаче е частичен - въпреки предписването на достатъчна доза от 2 mg/ден, пристъпите на перитонит и фебрилитет продължават, а заболяването се усложнява от вторична АА амилоидоза. Умира от краен стадий на бъбречна недостатъчност.

Като се вземе предвид фамилната анамнеза за BE, беше проведено молекулярно генетично изследване: идентифицирана беше мутацията M694V/M694V на гена MEFV. Терапията с колхицин е започната в доза от 1,5 mg/ден. Преди започване на лекарството, серумната концентрация на S):1–112. 100A12 беше 782.2 ng/ml. По време на 6-месечно лечение абдоминалгията не се повтори, но по време на контролния преглед нефротичният синдром продължава, дори се отбелязва леко увеличение на протеинурията (дневна протеинурия 6,3 g, албумин 25,9 g/l, общ протеин 46,7 g/l), креатинин 105 µmol/l (GFR според CKD-EPI 79 ml/min). Нивото на CRP остава в границите на нормата (0,72 mg/dL, норма до 0,8 mg/dL), ESR 15 mm/h. Концентрация S):1–112. 100A12 леко намалява до 673,5 ng/ml, което е значително по-високо от нормалното. Въз основа на прогресиране на амилоидна нефропатия и високи серумни концентрации на S): 1–112. 100A12 се заключава, че при пациента остава субклинична възпалителна активност и е назначена антицитокинова терапия с канакинумаб, дозата на колхицин е увеличена до 2,5 mg/ден. След шест месеца лечение не са настъпили пристъпи на BE; последващият преглед разкрива намаляване на дневната протеинурия до 1,3 g, нормализиране на нивата на албумина и общия протеин (съответно 41 g/l и 63 g/l), ESR беше 9 mm/h. Продължава лечението с канакинумаб, след едногодишно лечение протеинурията намалява до 0,37 g/l, поносимостта към лечението е задоволителна. В момента продължителността на наблюдението на пациента е 3 години, ремисията на нефротичния синдром остава, бъбречната функция е запазена и няма възпалителни атаки.

При обсъждания пациент, въпреки липсата на типичен перитонит, принадлежността към народите на Закавказието и наличието на заболяването в семейството ни позволи да подозираме BE. Изследването разкри прогностично неблагоприятна мутация на пирин. Братът на пациента имаше несъмнени признаци на резистентно на колхицин заболяване, докато липсата на клинични прояви на BE при пациента затрудни оценката на ефективността на колхицин. Нивото на CRP също е неформативно - концентрацията му е леко повишена по време на активния ход на заболяването и се нормализира след прилагане на колхицин, въпреки че амилоидната нефропатия, която усложнява БЕ, продължава да прогресира. Ефективен маркер за възпалителна активност при пациента е повишена стойност на S):1–112. 100A12. Само прилагането на канакинумаб направи възможно спирането на прогресията на заболяването.

Изводи

Представеният от нас проблем на БЕ демонстрира постиженията на молекулярно-биологичните изследвания в съвременната практическа медицина, показва възможностите за диагностика и лечение въз основа на познаването на молекулярните механизми на БЕ. Последното е особено важно от практическа гледна точка, тъй като възможността за идентифициране на автовъзпалителни реакции с централна роля на неутрофила сред патофизиологичните механизми позволява да се определят критериите за индивидуален подход към лечението с избор на патогенетично базиран средства за потискане активността на БЕ. Основната пречка при диагностицирането и лечението на пациентите с БЕ остава ниската информираност на лекарите за това заболяване, въпреки че в рисковите етнически групи заболяването се среща с честота 1-3 на 1000.

Използвани източници

1. Reimann H. Периодични заболявания, Оксфорд, 1963.
2. Reimann H. Периодично заболяване, вероятен синдром, включващ периодична треска, доброкачествен пароксизмален перитонит, циклична неутропения и интермитентна артралгия. JAMA 1948; 136: 239.
3. S): 1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. Проучване на 470 случая и преглед на литературата. Am J Med 1967; 43: 227.
4. Виноградова О.М. Периодична болест, М., Медицина, 1973.
5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодично заболяване при деца. Ереван, Айастан, 1989 г.
6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Мутациите на зародишната линия в извънклетъчните домени на 55 kDa TNF рецептора, TNFR1, определят семейство от доминантно наследени автовъзпалителни синдроми. Cell 1999;97(1):133-44.
7. Ombrello MJ, Kastner DL. Автовъзпалението през 2010 г.: разширяване на клиничния спектър и разширяване на терапевтичните хоризонти. Nat Rev Rheumatol 2011; 7 (2): 82-4.
8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Фенотипни и генотипни характеристики на периодичен синдром, свързан с криопирин: серия от 136 пациенти от регистъра на Eurofever. Ann Rheum Dis 2015; 74 (11): 2043-9.
9. Gattorno M, S): 1–112. Ormani M, D'Osualdo A, et al. Диагностичен резултат за молекулярен анализ на наследствени автовъзпалителни синдроми с периодична треска при деца. Arhtr Rheum 2008; 58 (6): 1823
10. S): 1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Семейна средиземноморска треска при
11. Международен консорциум FMF. Древните миссенс мутации в нов член на генното семейство RoRet вероятно ще причинят фамилна средиземноморска треска. Cell 1997;90:797.
12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Картографиране на ген, причиняващ фамилна средиземноморска треска, се картографира към късото рамо на хромозома 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Усъвършенствано картографиране на гена, причиняващ фамилна средиземноморска треска, чрез изследвания на свързване и хомозиготност. Am J Hum Genet 1993; 53: 451.
14. Леви E, S): 1–112. Hen Y, Kupelian A, et al. Картирането на неравновесието на връзката поставя гена, причиняващ фамилна средиземноморска треска, близо до D16S): 1–112. 246. Am J Hum Genet 1996; 58: 523.
15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Доминантно унаследяване в две семейства с фамилна средиземноморска треска. Am J Med Genet 1995; 57: 455.
16. Роджърс D, S): 1–112. Hohat M, Petersen G, et al. Фамилна средиземноморска треска при арменци: автозомно рецесивно наследяване с висока генна честота. Am J Med Genet 1989; 34: 168.
17. Chae JJ, Wood G, Richard K и др. Семейният протеин на средиземноморска треска, пирин, се разцепва от каспаза-1 и активира NF-kappaB чрез своя N-терминален фрагмент. Кръв 2008; 112 (5): 1794-803.
18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z и др. Криопиринът и пиринът активират каспаза-1, но не и NF-kappaB, чрез AS): 1–112. Олигомеризация. Клетъчната смърт се различава 2006; 13 (2): 236-49.
19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Лечение на фамилна средиземноморска треска с анакинра. Ann Intern Med 2007; 146 (11): 825-6.
20. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодично заболяване (етиопатогенетични и клинични аспекти). М., Агенция за медицинска информация, 2000 г.
21. S): 1–112. chwabe A, Peters R. Фамилна средиземноморска треска при арменци. Анализ на 100 случая. Медицина 1974; 53: 453.
22. Мухин Н.А. Амилоидоза на бъбреците: клинични проблеми и патогенеза. Автореферат. дис. док. пчелен мед. Sci. М, 1981.
23. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Василиева Н.А. Прогноза и преживяемост на пациенти с вторична амилоидоза (анализ на 146 случая). Ter Archiv 1993; 6:48.
24. S): 1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Йоздемир S):1–112. , et al. Фамилна средиземноморска треска при деца: доклад за голяма серия и обсъждане на рисковите и прогностичните фактори на амилоидозата. Eur J Pediatr 1997; 23: 156.
25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. Проучване на фенотип II при фамилна средиземноморска треска. Ann Rheum Dis 2000; 59: 910.
26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Клинични разлики между северноафриканските и иракските евреи с фамилна средиземноморска треска. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
27. Mor A, S): 1–112. Hinar Y, Zaks N, et al. Оценка на тежестта на заболяването при фамилна средиземноморска треска. S): 1–112. emin Arthritis Rheum 200; 35 (1): 57-64.
28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. Предварителен резултат за оценка на активността на заболяването при наследствени повтарящи се трески: резултати от консенсусната конференция на AIDAI (индекс на активност на автовъзпалителни заболявания). Ann Rheum Dis 2011; 70 (2): 309-14.
29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ и др. Валидиране на индекса на активност на автовъзпалителното заболяване (AIDAI) за наследствени рецидивиращи синдромни трески. Ann Rheum Dis 2014; 73 (12): 2168-73.
30. Означава RT, Кранц S):1–112. B. Напредък в разбирането на патогенезата на анемията при хронично заболяване. Кръв 1992; 80 (7): 1639-47.
31. Радж DS): 1–112. C. Роля на интерлевкин-6 в анемията на хронично заболяване. S): 1–112. emin Arthritis Rheum 2009; 38 (5): 382-8.
32. Рустен LS): 1–112. , Якобсен S): 1–112. E. Факторът на туморна некроза (TNF)-алфа директно инхибира човешката еритропоеза in vitro: роля на р55 и р75 TNF рецепторите. Кръв 1995; 85 (4): 989-96.
33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Анемията на хроничното заболяване при ревматоиден артрит е свързана с повишена апоптоза на еритроидни клетки на костния мозък: подобрение след терапия с антитяло с антитуморен некрозисфактор-алфа. Кръв 2002; 100 (2): 474-82.
34. Означава RT, Кранц S):1–112. B. Инхибирането на човешки еритроидни колонии образуващи единици от некрозис туморен фактор изисква бета интерферон. J Clin Invest 1993; 91 (2): 416-9.
35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Дефектно снабдяване с желязо за еритропоеза и адекватно производство на ендогенен еритропоетин при анемия, свързана с ювенилен хроничен артрит със системно начало. Кръв 1996; 87 (11): 4824-30.
36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. Каква е нормалната стойност на съотношението неутрофили към лимфоцити? BMC Res Notes 2017; 10.
37. Ahsen A, Ulu MS): 1–112. , Юксел С):1–112. , et al. Като нов възпалителен маркер за фамилна средиземноморска треска: съотношение неутрофили към лимфоцити. Възпаление 1357-62.
38. Челикбилек М, Доган С):1–112. , Akyol L, et al. Съотношение неутрофили-лимфоцити при пациенти с фамилна средиземноморска треска. J Clin Lab Anal 2015; 29 (1): 80-3.
39. S): 1–112. Troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Цитоскелетната динамика и контрактилитет на човешки неутрофили активно допринасят за транс-ендотелната миграция. PloS): 1–112. One 2013; 8 (4): e61377.
40. S): 1–112. Oriano A, Manna R. Фамилна средиземноморска треска: нови фенотипове. Autoimmun Rev 2012; 12 (1): 31-7.
41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA и др. Естествена история и изход при системна АА амилоидоза. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S): 1–112. , et al. Алелни варианти в гени, свързани с наследствени синдроми на периодична треска като фактори на чувствителност към реактивна системна АА амилоидоза. Genes Immun 2004; 5 (4): 289-93.
43. Cantarini L, Rigante D, Lucerini OM, et al. Роля на етанерцепт при лечението на периодичен синдром, свързан с рецептора на фактора на туморната некроза: личен опит и преглед на литературата. Int J Immunopathol Pharmacol 2010; 23: 701-7.
44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Роля на A-S): 1–112. АА при наблюдение на субклинично възпаление и при дозиране на колхицин при фамилна средиземноморска треска. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (4): 509-14.
45. Manukyan GP, ​​​​Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA и др. Цитокинов профил на арменски пациенти с фамилна средиземноморска треска. Clin Biochem 2008; 41 (10-11): 920-2.
46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Механизми на заболяването: "ВЛАЖЕН" изглед на възпалителен артрит. Nat Clin Pract Rheumatol 2007; 3 (7): 382-90.
47. Lotze MT, Tracey KJ. Протеин от група 1 с висока мобилност (HMGB1): ядрено оръжие в имунния арсенал. Nat Rev Immunol 2005; 5 (4): 331-42.
48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J и др. Набиране на мастни клетки и моноцити чрез S): 1–112. 100A12 и неговия шарнирен домейн. J Biol Chem 2008; 283 (19): 13035-43.
49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 модулира CD2-зависимата Т клетъчна активация чрез свързване с протеин тирозин фосфатаза (PTP)-PES): 1–112. TJ Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
50. Newton RA, Hogg N. The human S): 1–112. 100 протеин MRP-14 е нов активатор на бета 2 интегрин Mac-1 върху неутрофилите. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Проследяване на активирането на неутрофилите при ювенилен ревматоиден артрит чрез S): 1–112. 100A12 серумни концентрации. Артрит Rheum 2004; 50 (4): 1286-95.
52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB и др. Използване на канакинумаб при периодичен синдром, свързан с криопирин. N Eng J Med 2009;360(23):2416-25.
53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Двугодишни резултати от отворено, многоцентрово проучване фаза III, оценяващо безопасността и ефикасността на канакинумаб при пациенти с криопирин-асоцииран периодичен синдром при различни по тежест фенотипове. Ann Rheum Dis 2011; 70 (12): 2095-102.
54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. Основно проучване фаза III на канакинумаб при пациенти с автовъзпалителни синдроми на периодична треска (резистентни на колхицин FMF, HIDS): 1–112. /МКД и ТРАПСИ):1–112.). Ann Rheum Dis 2016; 75:615-6

Периодичните заболявания са един от най-странните и трудни за диагностициране проблеми в човешкото здраве. По правило пациентът успява да се подложи на лечение от лекари от почти всички специализации, което не дава никакви положителни резултати, докато в крайна сметка не научи за диагнозата, която причинява непоносимо страдание.

Описание на патологията

Периодичното заболяване е известно на човечеството под различни имена, като рецидивиращ полисерозит, средиземноморска треска или арменска болест. е свързано с наследствени автозомно-рецесивни дисфункции и е широко разпространено предимно сред жителите на средиземноморския регион на планетата. Поради това заболяването често се среща сред гърци, арменци, сефарадски евреи, турци и сред многобройните народи на Кавказ.

Клинична картина на периодична арменска болест

Разграничават се следните видове периодични заболявания, които зависят от местоположението им:

• Гръдна.
• Трескава.
• Коремна.
• Ставни.

Гръден тип

Гръдният тип е придружен от процес на възпаление на плеврата, който изглежда се скита към различни части на гръдния кош. Резултатите от изследванията и оплакванията на пациента, като правило, показват сух плеврит, който, разбира се, не отговаря на реалността. Екзацербациите могат да изчезнат спонтанно след седмица.

Коремна опция

На фона на коремния вариант на арменската периодична болест лекарите могат да подозират апендицит, тъй като пациентът страда от силна, дори остра болка в коремната област. Изглежда, че става дума за запушване на тънките черва или холецистит. Често такива симптоми мистериозно изчезват след два до четири дни. Периодичното заболяване обикновено се диагностицира чрез рентгеново изследване на засегнатите органи в коремната област.

Трескави и ставни видове

Поради треска температурата на пациента се повишава рязко, а самият ход на заболяването напомня повече на маларийна треска.

Но най-неприятният е ставният вариант, който се проявява под формата на рецидивиращ синовит и в допълнение моноартрит и артралгия. Когато артритът продължи, има вероятност от преходна остеопороза.

Причини и особености на възникване

Основната причина за арменската болест се крие в наследствеността на метаболитни нарушения, които могат да бъдат придружени от повишаване на съдовата пропускливост, развитие на съединителната тъкан, както и склонност към ексудация или, по-разбираемо, подуване. Дълго време заболяването може да протича несистематично, без да причинява обостряния. Но поради влиянието на все още неизучен комплекс от вътрешни и външни предпоставки, при средиземноморска треска (арменска болест) се образува доброкачествен тумор по отношение на серозните мембрани.

Появата на треска е придружена от болка. Има отлагане на белтъчини - амилоид в тъканите и органите, главно в бъбреците. Атаката може да продължи няколко дни, след което състоянието на пациента значително се подобрява до настъпването на следващата атака. Обикновено ремисията продължава приблизително три до седем дни.

Отлагането на амилоидно вещество след всяка атака причинява нарастваща бъбречна депресия. Хроничната бъбречна недостатъчност впоследствие се появява при двадесет и пет до четиридесет процента от пациентите.

Прояви и признаци на периодично заболяване

Диагнозата на арменската болест, като правило, причинява големи трудности. Но въпреки това, това заболяване все още може да бъде очертано:

• Треската обикновено придружава основните етапи на екзацербациите. Той е идентичен по своята типология с маларията и се определя от внезапен скок на температурата до четиридесет градуса.
• Перитонит се среща в деветдесет и пет процента от случаите. Поради възпаление на перитонеума пациентите се хоспитализират и изпращат в хирургични отделения.
• Артритът действа като ставен тип заболяване, което се наблюдава в осемдесет процента от случаите.
• Гръдната форма включва различни проблеми с дишането, бронхит и плеврит, които се срещат в шестдесет процента от ситуациите.
• Сред петдесет процента се срещат комбинирани форми, характеризиращи се със значително увеличение на далака, увреждане на лимфните възли, както и кожен обрив, който смътно прилича на еризипел. Рядко, но се случва асептичен менингит.

Диагностика на периодично заболяване

Симптомите на арменската болест (обяснихме какво представлява) са доста неприятни.

Когато диагностицирате това заболяване, трябва да обърнете внимание на следните критерии:

• Периоди на кратки атаки, които не са свързани с провокиращ фактор и са стереотипни.
• Трябва да се отбележи, че заболяването засяга представители на определени етнически групи. Въпреки това, при деца и юноши това се случва доста рано.
• Подобни заболявания се срещат при близки роднини.
• Възниква амилоидоза на бъбреците, на фона на която специфичните лабораторни показатели са изключително трудни за определяне.

Арменското генетично заболяване е абсолютно несъвместимо с бременността. Както и да е, честотата на гърчовете при бъдещите майки е значително намалена.

Лечение

Основният терапевтичен агент в борбата срещу това заболяване е колхицинът. Дозировката на това лекарство е един до два милиграма на ден. Има стабилизиращ ефект върху неутрофилната мембрана. В повечето случаи лекарството в основата си предотвратява образуването на пристъпи на периодично заболяване, като същевременно намалява тяхната тежест и честота, а също така предотвратява бъбречната амилоидоза. Симптомите и лечението на арменската болест са взаимосвързани.

Първоначално лечението на това заболяване е било предимно симптоматично. Лекарите започват да използват методи за предотвратяване на атаки през 1972 г., когато е разработено лекарството колхицин. На практика се оказва, че терапията продължава до края на живота на пациентите. Механизмът на действие на лекарството остава неясен. Действа чрез инхибиране на простагландините и има противовъзпалителни свойства, като значително намалява съдовата пропускливост.

Що се отнася до прогнозата, заболяването може да доведе до временна нетрудоспособност. При стабилно засилване на амилоидозата е вероятно началото на бъбречна недостатъчност, което най-вероятно неизбежно ще доведе до увреждане. Положителен ефект, като правило, се получава, когато лечението започне своевременно. Поради тази причина е добре дошъл и затова лекарите силно го препоръчват на страдащи пациенти.

За арменската болест има лек. Повече за това по-късно.

Човешките гени и лекарството "Колхицин"

Пристъпът на периодично заболяване често започва внезапно и изчезва също толкова внезапно. Понякога се случва болестта да изчезне за дълго време, а понякога дори завинаги. Но най-често, при липса на сериозни терапевтични мерки, това заболяване може да придобие необратими последици. На фона на всевъзможните клинични прояви, заболяването носи много имена, които бяха споменати в началото на статията. Дълго време лекарите смятаха, че това е чисто генетично. Най-често се диагностицира сред арменци, евреи, гърци и араби, което, наред с други неща, му дава друго неофициално име - „болест на старата кръв“. Експертите и до днес смятат, че основната причина за проявата на арменската болест според пациентите е определена генетична мутация, която може да се образува при старите народи.

Такива сложни обяснения бяха до известна степен удобни, тъй като позволиха на науката да намери достойно оправдание за своята срамна импотентност. Болката, която дори и най-мощните лекарства не могат да облекчат, както и потиснатото здравословно състояние, придружено от изтръпване на мускулите, се обясняват с генетиката и нищо не може да се направи. Но с течение на времето беше разработен колхицин - отлично лекарство, което може да донесе значително облекчение по време на треска. Но се оказа, че това лекарство е безпомощно срещу една от най-страшните последици от болестта - амилоидозата, която е необратима промяна в телесните тъкани, най-често възникваща в бъбреците.

Рискови фактори за проява на заболяването

Причината за това заболяване често е психологическа травма. В повечето случаи заболяването може да се влоши в ситуации, когато човек се намира в житейска ситуация, придружена от дълготрайно депресивно и депресивно състояние, както и чувство на несигурност. Преживените страхове оказват голямо влияние върху развитието на болестта. Пристъпите, които се появяват в ранна възраст, често могат да бъдат предизвикани от прекъсване на връзката на детето с майката. Това обяснява защо по-голямата част от пациентите имат всички признаци на депресия, особено от маскиран характер, когато се изразяват не в психични прояви, а в болка в различни части на тялото, например в главата, мускулите, ставите или коремна кухина.

През двадесети век имаше огромен брой фактори, които допринесоха за разпространението на това заболяване и увеличаването на броя на съответните пациенти. Сред тях: преселване, геноцид, разрушаване на бивши основи, митинги и земетресения, както и клането в Сумгаит, война и блокада.

Днес в целия свят медицината разглежда психосоматично разстройство от човешка природа, което по правило се среща при хора, претърпели различни бедствия и ужаси. Описанието на тези фактори изразява същността на първоначалното формиране на периодична арменска болест. Тоест, ако говорим за ролята, която играе наследствеността в развитието на това опасно заболяване, то трябва да помним, че това заболяване носи дълбоко заложен генетичен страх на редица от споменатите народи.

Периодичното боледуване е едно от най-странните и трудни за диагностициране заболявания. Обикновено пациентът успява да се подложи на неуспешно лечение от лекари от почти всички специализации, докато накрая научи за диагноза, която причинява непоносимо страдание.

Гени и колхицин

Атаката започва внезапно и изчезва също толкова внезапно. Понякога болестта изчезва за дълго време, а понякога завинаги. Но по-често, без сериозно лечение, периодичното заболяване може да има необратими последици. Поради разнообразните клинични прояви заболяването получава няколко наименования: ереванска болест, еврейска болест, фамилна средиземноморска треска, епанолепсия и др. Дълго време се смяташе, че това заболяване има изключително генетичен характер. Най-често се диагностицира при арменци, евреи, араби и гърци, което дава друго полуофициално име на болестта - "болест на старата кръв". Повечето експерти смятат, че причината за заболяването е специална генетична мутация, която се появява в стари нации.

Всички тези сложни обяснения бяха до известна степен удобни, тъй като позволиха на медицината да намери достойно извинение за своята безсилие. Болки, които не се облекчават и от най-силните лекарства, депресия, изтръпване на мускулите - уви, генетика. Нищо не може да се направи. Най-накрая беше изобретен колхицин, чудесно лекарство, което носи голямо облекчение при треска. Оказа се обаче, че лекарството е безсилно срещу една от най-страшните последици от болестта - амилоидозата, необратима промяна в тъканите, най-често в бъбреците. Но напоследък пациентите имат сериозни надежди за значително облекчение, а за много и пълно излекуване.

Метод на Нерсисян

Докторската дисертация на психотерапевта Армен Нерсисян „Психосоматични разстройства при периодични заболявания“ предизвика голям отзвук в научния свят. Нерсисян представи резултатите от изследвания на психогенни, стресови фактори и личностни характеристики на пациента. Според лекаря те са от изключително значение за възникването и протичането на заболяването. Той е първият, който изследва факторите на предполагаемия генетичен произход на средиземноморската треска. Д-р Нерсисян условно ги разделя на три групи. Първият включва предразполагащи фактори: генетични, личностни и социокултурни, факторът на развитието и познаването на околния свят. Втората група включва състояния, които ускоряват появата на заболяването. Това са житейски събития или ситуации, които са стресиращи за индивида поради субективното значение на загуба и заплаха. И накрая, факторите, които увековечават персистирането на болестта.

Дългогодишните наблюдения на пациентите на психотерапевта Армен Нерсисян извадиха тази ужасна болест от тъмния, заплетен лабиринт на нелечими болести. Не всичко обаче е толкова просто. Няма вълшебно хапче, което да облекчи всички болки, както и в случая с това заболяване. Ключът към успешното лечение е преди всичко работата на самия пациент. А медицинската специализация на д-р Нерсисян е психотерапия.

Добре забравено старо

Самият Нерсисян не се смята за новатор. Връзката между протичането на болестта и психичните разстройства е разглеждана от светилата на медицината преди него. Така в една от монографиите на изключителния терапевт, професор Левон Оганесян, „За връзката между психичните и соматичните сфери в клиниката на вътрешните болести“, публикувана в средата на 60-те години на ХХ век, периодичното заболяване и неговото лечение с психотерапия са описани. Имаше и други проучвания. Например, основателят на арменската школа по периодични заболявания, професор А. А. Айвазян, смята, че причината и лечението на това заболяване трябва да се търсят в нервно-психическата система на пациента, но той категорично отхвърля съществуващия терапевтичен нихилизъм относно нелечимостта на това заболяване. заболяване.

В ранните години на практика Армен Нерсисян разчита на опита на средновековните лекари, по-специално той използва работата на средновековния арменски лекар Мхитар Хераци „Утеха за треска“. Изучавайки ръкописите, той установява, че тази болест е била известна в онези далечни времена, но не е класифицирана като нелечима. Армен Нерсисян съчетава методите на академичната наука и традиционната медицина

Рискови фактори

Причината за заболяването често е психологическа травма. В повечето случаи заболяването се обостря, когато човек попадне в житейска ситуация, в която дълго време се чувства потиснат, депресиран и незащитен. Голямо значение за развитието на болестта имат преживените страхове. Припадъците в ранна възраст могат да бъдат предизвикани от прекъсване на връзката на детето с майката. Неслучайно по-голямата част от пациентите имат всички признаци на депресия, по-специално маскирана депресия, когато се проявяват не в психични симптоми, а в болка в различни части на тялото: глава, стави, коремна кухина, мускули.

През двадесети век арменският народ имаше много фактори, които допринесоха за разпространението на болестта и увеличаването на броя на случаите. Геноцид, презаселване, разрушаване на старите основи на СССР, а след това и разрушаването на самия СССР, земетресение, митинги, клане в Сумгаит, Баку, война и блокада. Днес в целия свят психиатрията разглежда психосоматични разстройства от "техногенен характер" - тези, които възникват при хора, преживели различни видове бедствия. Описанието на тези фактори е същността на корените на появата на периодично заболяване. Тоест, когато говорим за ролята на наследствеността в развитието на това ужасно заболяване, трябва да помним, че това е заболяване на дълбоко вкоренен генетичен страх.

През 2006 г. на конференция в Истанбул (Турция) д-р Нерсисян изнесе презентация „Посттравматични стресови разстройства. Арменският геноцид 90 години по-късно“. Тази работа показва, че остатъчните явления се проявяват в кошмари при деца и възрастни, страдащи от периодични заболявания. Става очевидно защо наследниците на арменците, преживели ужасите на Геноцида, страдат предимно от периодични заболявания. Също така в тази реч беше изразена друга много важна идея: посттравматичното стресово разстройство засяга не само жертвите, но и извършителите на погроми и кланета. Жертвата и палачът страдат еднакво.

Много от пациентите на Нерсисян, включително най-младите, сънуват кошмари със сцени на мащабни побоища, така напомнящи за геноцида. Тестовите рисунки имат една обща тема – страхът, в разнообразни образи и проявления. Страхът се предава от поколение на поколение чрез поведенчески стереотипи. Това важи особено за народите, които са били в изгнание от много години - арменци, евреи и гърци. В крайна сметка семействата им учат на основното нещо, което им позволява да оцелеят в условията на презаселване - предпазливост. Но много често е свързано с безпокойство от загуба на жизненоважни ресурси. Ето защо, както при всяко разстройство, свързано с промяна на личността, успехът на лечението на периодичните заболявания до голяма степен зависи от пациента.

Какво лекува периодични заболявания

Резултатите от изследванията на Армен Нерсисян по наркотерапия вече предизвикаха интерес сред специалистите, те са представени в Русия и европейските страни. Нерсисян смята, че най-добрата превенция срещу периодичните заболявания е осъзнаването на миналото на пациента, само чрез освобождаването от което човек може да се откаже от натиска на своите преживявания и страхове, осъзнавайки, че всеки от нас има безпрецедентен неизползван потенциал, благодарение на който човек може живейте реално и се наслаждавайте на живота. Методът на Нерсисян не се превърна в аналог на колхицина, но всъщност спира болестта завинаги. През Средновековието, когато това заболяване се е наричало треска, то се е лекувало с няколко поверителни разговора, без да се допуска да се развие в чудовищни ​​болкови атаки. Изглежда, че имаме шанс да се върнем към добре забравения стар метод.

Всеки лекар ще потвърди, че пациентът, който се бори за живота си, вярва в успеха на лечението и най-важното, вярва в Бог, в себе си и в силата си, неизменно има по-големи шансове. А д-р Нерсисян е сигурен, че няма нелечими болести, а има само нелечими пациенти. В същото време, когато предписва лекарства, той неизменно повтаря „Бог да ви помогне“ - както правеха традиционните арменски лекари преди него, давайки изцеление на тези, от които съвременната медицина се отвръща.

Нарине Ейрамджиянц

Периодичното заболяване е отделна нозологична форма, характеризираща се с периодични остри пристъпи на силна болка в корема (по-рядко в гърдите, ставите), треска (температурата се повишава до 40 ° и повече). След пристъп, който продължава 2-3 дни, пациентите бързо се възстановяват и се възстановяват до пълна работоспособност. Заболяването има хроничен, често благоприятен курс, който продължава десетилетия.

През 1948 г. H. A. Reimann използва термина "периодична болест", за да комбинира известни преди това заболявания: доброкачествен пароксизмален перитонит, периодична треска и рецидивираща артралгия.

Периодичната воднянка на ставите е известна от 1840 г. През 1898 г. I. Syavtsillo описва доброкачествен рецидивиращ перитонит, интермитентна воднянка на ставите и други свързани синдроми в дисертацията си върху невропатичния оток; през 1938 г. L. A. Oganesyan - коремни пароксизми с треска като хронична интермитентна шестдневна треска.

За първи път в съветската литература съвременното отразяване на периодичното заболяване е дадено от Е. М. Тареев и В. А. Насонова (1959), които наблюдават над 30 пациенти, всеки от които страда от 100 пароксизма или повече; Периодичното заболяване е подробно проучено от О. М. Виноградова. Досега периодичното заболяване има много синоними - периодичен перитонит, рецидивиращ полисерозит, фамилна средиземноморска треска, средиземноморска "епаналепсия", фамилен рецидивиращ полисерозит, фамилна периодична болест, болест на Сигал-Маму и др.

Етиологията и патогенезата на периодичното заболяване не са напълно изяснени. Доктрината за периодичното заболяване обаче се утвърждава като генотипно заболяване, което засяга до 4-5 поколения, по-често сред народите от средиземноморския басейн - арменци (което се потвърждава от опита на местни автори), араби, евреи.

Периодичното заболяване често започва през първите години от живота, обикновено в юношеството, и може да бъде усложнено след много години на амилоидоза; последното (установено чрез наблюдения в засегнатите семейства) може да се появи и самостоятелно като еквивалент на болезнени трескави атаки.

Предполагаемата инфекциозна природа на периодичното заболяване не се потвърждава от наблюденията на клиницистите, които се опитват да идентифицират и премахнат източника на инфекция при пациенти, използвайки всички видове съвременни методи, включително отстраняването на редица органи.

Патогенезата на проявите на периодично заболяване е близка до ангионеврозата, която също се характеризира с повторение на пароксизми [например, при пациент, описан от W. Osier, в продължение на 74 години, пароксизмалният ангиоедем винаги се комбинира с треска], с диенцефални синдроми , които се характеризират с периодични синдроми и появата на по-значими метаболитни нарушения, по-специално глобулини, което ни позволява да се доближим до разбирането на развитието на амилоидозата. Ендокринната концепция за периодична болест не беше потвърдена [оказа се, че повишеното съдържание на пирогенното вещество етиохоланолон (тестостероново производно) в кръвта е характерно не за периодична болест, а за специална етиохоланолонова треска], както и алергични , или автоимунна, концепция на авторите, които се опитват да доближат периодичното заболяване до колагенозите. Своеобразните възпалителни и фебрилни реакции, развитието на амилоидоза с фамилна генотипна природа на заболяването предполагат наличието на по-дълбоки метаболитни и ензимни нарушения при периодично заболяване, както при редица други генотипни заболявания. Тази област обаче все още не е достатъчно проучена.

Патологична анатомия. Морфологичните промени в периодичното заболяване се свеждат до хиперемия, подуване на серозните мембрани (перитонеума, плеврата) с отлагане на фибрин и стерилен излив по време на пароксизъм, установен по време на лапароторакоскопия и лапаротомия, до развитие на сраствания, особено над черния дроб и далака.

Васкулит и плазмоцитно-ретикуларни инфилтрати не са открити.

С развитието на гноен перитонит в резултат на тежка чревна дискинезия (инвагинация), както и при амилоидоза, се откриват обичайните за тези състояния анатомични промени (с обширно отлагане на амилоид в стените на кръвоносните съдове).

Клиничната картина на отделните пристъпи на периодично заболяване е много характерна. Неочаквано или след леко изразени продромални явления, без връзка с нарушение на режима на хранене, нараняване, охлаждане, се появява пристъп на дифузна болка близо до пъпа или в корема (най-често), продължаващ няколко часа или дори дни, с ригидност на коремната стена, повръщане, подуване на корема, спиране на отделянето на газове и изпражнения, първоначално треперене и висока постоянна температура до 39-41 ° с рязък спад на 2-3-ия ден от заболяването. Болката, повръщането и втрисането са най-мъчителни и плашещи за пациента при очакване на следващия пристъп. По време на пароксизми на торакалгия пациентът е принуден да фиксира гръдния кош, не може да си поеме нормално дъх. По време на атака се открива неутрофилна левкоцитоза до 15 000, понякога до 40 000 и повече, ускоряване на ROE до 30 mm и повече, други неспецифични прояви на възпалителния процес, открити в лабораторията, малко протеин в урината. Черният дроб и далакът могат да се подуят, което е придружено от лека жълтеница, по-рядко се увеличават лимфните възли. Пароксизмът често преминава от диария, продължаваща 2-3 дни и до седмица. Пациентът губи тегло, изглежда уморен и е депресиран от фаталността на повтарянето на нови и нови пароксизми.

Рентгеновите лъчи по време на пароксизма разкриват подути чревни бримки, особено тънки, с "нива", забавено движение на барий, явления на паралитична обструкция и в редки случаи инвагинация на дебелото черво в резултат на дискинезия.

Лабораторните изследвания показват повишено съдържание на фибриноген в кръвната плазма с иначе леко променена протеинова формула, а понякога и умерено повишаване на билирубинемията или съдържанието на протеини в цереброспиналната течност.

При развитие на амилоидоза се наблюдават обичайните за това състояние промени (лабораторни и органни).

Курсът на периодично заболяване се характеризира с множество атаки (до 100-300 пъти или повече през годините на заболяването), които обикновено стават по-чести с течение на времето, например, първо веднъж на всеки 1-2 месеца, по-късно - месечно и дори по-често.

При някои пациенти пристъпите са тясно свързани, поне през определени периоди от заболяването, с определен ден от месеца или ден от седмицата; при жените има връзка с менструалния цикъл. Атаките могат да бъдат сезонни, да липсват през зимата (по-често) или лятото (по-рядко); по това време пациентите изглежда забравят за болестта си, спортуват и т.н. Въпреки това, периодичното заболяване може да изтощи пациентите с чести атаки, да наруши храненето, да доведе до личностна астения, пристрастяване към наркотици (злоупотреба с морфин, промедол). Бременността може да намали честотата на гърчовете.

Периодичното заболяване не може да се лекува с антибиотици, антихистамини, хлорохин, дифенин, аналгин, витамини и кортикостероиди.

Ганглиоблокерите (хексониум) имат симптоматичен аналгетичен ефект. Регулирането на околната среда, рутинната и седативната терапия могат да имат благоприятен ефект. Около 1/5 от пациентите развиват амилоидоза, водеща до смърт от уремия.

Диагнозата се поставя въз основа на клиничната картина на заболяването, фамилния му характер, преобладаващото заболяване при хора от определени националности, неефективността на противоинфекциозната и друга конвенционална терапия. При първите пристъпи и при постъпване под наблюдението на нови лекари пациентите често се подлагат на хирургична интервенция (отстраняване на апендикс, жлъчен мехур, бъбрек) поради погрешно разпознаване на локално заболяване на органа. При диагностициране на периодично заболяване е необходимо да се изключат други заболявания, протичащи с повтарящи се екзацербации: инфекциозни (сепсис, бруцелоза, малария и др.), Алергични [сенна хрема и астма, описани за първи път от Босток (J. Bostock, 1819) като “периодично заболяване на очите и гърдите”, лекарствена треска с уртикария, левкопения и др.]; колагеноза, ретикулоза, левкемия и др.; неврогенна треска - "фебрилна неврастения" (V.D. Shervinsky), условно рефлекторни студени тръпки (E.V. Simonovich), вегетативно заболяване (B.A. Chernogubov), вегетативна субфебрилна треска и др. Важно е да запомните, че периодичното заболяване се характеризира предимно със синдром на болка предполага „остър хирургичен корем“, който обикновено липсва при изброените в диференциалната диагноза заболявания.

Лечението и профилактиката не са добре развити. В случай на редки истински хирургични усложнения (например инвагинация, перфориран перитонит) е показана спешна хирургична интервенция. За профилактика и лечение на ранна амилоидоза се препоръчва продължителна хепатотерапия.