Алергични медиатори от непосредствен тип. Медиатори на забавена алергия

Бронхоспастични и вазоактивни медиатори включват hista-j min, MRS-A, в който се секретират левкотриени C, D, E; метаболити на арахидоновата киселина (PGD2, PGF2a, PGI2), тромбоцитен активиращ фактор (PAF).

Хистаминът е продукт на декарбоксилирането на хистидин. В мастоцитите в йонизирана форма той се свързва с протеиногликон; в алкална среда хистаминът се освобождава във вътреклетъчната течност. Хистаминът се катаболизира под действието на хистаминаза; има комбиниран път с междинно метилиране (К-метил-: трансфераза). Тези ензими се намират в повишени концентрации в еозинофилите и неутрофилите. Хистаминът има същия бронхоконстриктивен ефект върху гладките мускули на големите и малките бронхи, като увеличава бронхиалното съпротивление на въздушния поток и следователно изисква по-голяма мускулна работа за ефективна вентилация. Хистаминът също така причинява съдова дилатация, увеличава разстоянието между ендотелните клетки и по този начин увеличава съдовата пропускливост. През стената на съда проникват плазма, левкоцити и известно количество протеин. Наскоро беше установено, че ефектите на хистамина зависят от неговото действие върху един или друг тип рецептори. H рецепторите са концентрирани предимно в кожата и гладките мускули и се блокират от класическите антихистамини. Н2 рецепторите се блокират от циметидин, метиамид и бурамид. По отношение на белодробната система, функционалната активност на H|-рецепторите е придружена от бронхоконстрикция, вазодилатация и вътреклетъчно повишаване на нивата на cGMP. Активирането на H2 рецепторите инхибира освобождаването на хистамин от мастоцитите, което се случва под променящото се влияние на IgE. Чрез хистаминовите рецептори се повишава активността на аденил циклазата и вътреклетъчните нива на сАМР. Увеличаването на концентрацията на хистамин в кръвта при пациенти с бронхиална астма е доста типична картина.

Простагландини. Напоследък се отдава голямо значение на метаболитите на арахидоновата киселина в патогенезата на бронхиалната астма. Метаболизмът на простагландините е описан по-подробно във връзка с действието на НСПВС в раздела „Фактори, допринасящи за развитието на астма“. Тук трябва да се отбележи, че ефектът на простагландините върху тонуса на гладката мускулатура е свързан с ефектите на хистамина, ацетилхолина, MPC-A и компонентите на каликреин-кининовата система. Експерименталните изследвания показват, че възбуждането на PGE рецепторите съвпада с повишаване на концентрацията на PGF2a, докато повишаването на функционалната активност на H2 рецепторите съвпада с повишаване на концентрацията на PGE2. PGE инхибират фазата на освобождаване на хистамин от мастоцитите, чиято промяна е причинена от комплекса антиген-антитяло. Директно доказателство за инхибиторния ефект на PGE и PGE2 върху биологичната активност на хистамина е получено от N. Herxheimer (1978). При експерименти с морски свинчета бронхоспазъмът се причинява от вдишване на разтвор на хистамин. То беше спряно с назначаването на PGE и PGE2.

Голям интерес представлява изследването на влиянието на простагландините върху функционалната активност на холинергичните рецептори. Беше отбелязано, че индуцираната от ацетилхолин контрактура на гладките мускули се обръща от PGE2. На свой ред J. Orelek (1979) доказва, че прилагането на ацетилхолин на експериментално животно с развитие на бронхоспазъм е придружено от повишаване на концентрацията на PGE2 в кръвта. Това се счита за адаптивна реакция, причинена от увреждащия ефект на ацетилхолина и насочена към регулиране на тонуса на гладката мускулатура на бронхите. Тясната връзка между холинергичните рецептори и простагландините се посочва и от факта, че атропинът инхибира бронхоконстрикторния ефект на PGF2(I).Тези данни са особено интересни в смисъл, че инхибиторите на други медиатори на алергичната реакция нямат такъв ефект върху простагландини Пряко доказателство за антагонистичния ефект на PGE и PGE2 върху ацетилхолина е способността им да облекчават бронхоспазъм при морски свинчета, причинен от инхалация на 4% разтвор на ацетилхолин.

Голям интерес представлява и изследването на връзката между компонентите на каликреин-кининовата система и простагландините. Кинините, които имат висока биологична активност, причиняват спазъм на гладката мускулатура, подуване на лигавицата и повишават съдовата пропускливост. Беше отбелязано, че редица ефекти са от същия тип. Брадикининът и PGE2 повишават съдовата пропускливост, последвано от повишена миграция на полиморфонуклеарни левкоцити. Активирането на системата каликреин-кинин се предшества от активиране на простагландини, което ни позволява да разглеждаме активирането на биосинтезата на простагландин като регулатор на реакцията на брадикинин.

Бавно реагиращо вещество на анафилаксия. MRS-A е открит от английския учен W. Brocklehurst в началото на 60-те години. Той изучава подробно патофизиологичния аспект на MRS-A, показва разликата му с хистамина и подчертава неяснотата на химичната структура. Интересът към MPC-A като медиатор на алергичната реакция се е увеличил рязко във връзка с изследванията на ролята на метаболитите на арахидоновата киселина. Понастоящем MPC-A се обозначава като левкотриени C, D и E. MPC-A причинява бронхоконстрикция, чиято точка на физиологична активност са бронхите с малък диаметър. Под влияние на MRS-A настъпва и вазодилатация. Освобождаването на MPC-A от мастоцитите, подобно на други медиатори на алергична реакция, се осъществява под въздействието на реакцията антиген-антитяло и други неспецифични фактори. MPC-A инхибитори са липоксидаза и арилсулфатаза. Изследването на хемотаксичните свойства на MPC-A привлича внимание.

Фактор, активиращ тромбоцитите. PAF повлиява производството на IgE в белите дробове на зайците, а при хората има стимулиращ ефект върху фагоцитозата на неутрофилите. PAF се определя химически като 1-алкил-2-ацетил-глицерол-3-фосфорилхолин. Основният биологичен ефект на PAF е да стимулира агрегацията на тромбоцитите и освобождаването на серотонин. При хората ролята на PAF все още не е широко проучена. При животните се открива в плазмата, но при хората не се открива в циркулиращата кръв. Смята се, че при хората PAF засяга предимно съдовата пропускливост и в този случай ефектът му се осъществява чрез серотонина, метаболит на триптофана.

Хемотактични медиатори. Сред веществата, освободени по време на дегранулацията на мастоцитите, специално място заемат медиаторите, които влияят на миграцията и функционалната активност на кръвните клетки.

Хистаминът може да се счита и за хемотаксичен фактор, под негово влияние се осъществява активна миграция на левкоцити към мястото на имунологичната реакция. Когато стимулира H2 рецепторите, хистаминът има пряк ефект върху миграцията на еозинофилите и неутрофилите. Повишената активност на хистаминовите Н2 рецептори инхибира миграцията на узинофилите и неутрофилите. Истинските хемотаксични медиатори обаче са еозинофилен анафилактичен хемотаксичен фактор, неутрофилен хемотаксичен фактор с високо молекулно тегло, лимфоцитен хемотаксичен фактор и липиден хемотаксичен фактор. Еозинофилен хемотаксичен фактор на анафилаксия (EC FA). ECFA е изолиран за първи път от белодробната тъкан на морско свинче, което е предизвикано в анафилактичен шок. След това ECFA също беше получена от човешка белодробна тъкан и идентифицирана от серума на пациент с IgE-медиирано активиране на мастни клетки. Пациентът страда и от студова алергия. ECFA също се изолира от мастоцитите. Според химичната структура ECFA е тетрапептид. Има висока хемотаксична активност спрямо еозинофилите. Основната му функция е да намали миграцията на еозинофилите към дегранулиращи мастни клетки. При хора ECFA е малко проучен и клиничното му значение остава неясно. Еозинофилният хемотаксичен пептид (ECP) е близък до ECP. Той също е тетрапептид с ниско молекулно тегло, вариращо от 1200 до 2500. EPC е открит в човешка белодробна тъкан и има специфични свойства за еозинофилите. Концентриран по време на имунологични реакции, активното му свойство е свързано с дезактивирането на еозинофилите. ECP се открива и в кръвния серум на пациенти със студова алергия и по време на активиране на мастоцитите от IgE. Това ново поколение хемотаксичен фактор е малко проучено и значението му в патогенезата на бронхиалната астма е неясно. От голям интерес е тяхното изследване при различни имунопатологични процеси, придружени от значителна еозинофилия или изразена еозинофилна инфилтрация (например с летлив еозинфилен инфилтрат на белия дроб или синдром на Loeffler).

Неутрофилен хемотаксичен фактор с високо молекулно тегло. (NHF) е изолиран от мастни клетки на плъх и малко по-късно от човешка белодробна тъкан. NHF, подобно на ECP, се открива в кръвния серум на пациенти със студова уртикария. Той е един от неутралните протеини с молекулно тегло 750 000. Физиологичната му роля е да привлича и деактивира неутрофилите. Тези проучвания са проведени in vitro. NHF се получава чрез активиране на мастоцитите чрез контакт с алергени. При алергичен бронхоспазъм се регистрира увеличение на NHF, докато при астма, която се появява при вдишване на студен въздух, астма при физическо натоварване и в аспириновата триада, NHF не се открива.

Лимфоцитно-хемотаксичен фактор. Биологичната роля на този фактор е малко проучена, неговото молекулно тегло е 10 000-12 000. Факторът е изолиран за първи път от имунологичната активност на мастоцитите на плъхове. При хората се получава от пемфигоидни були. Значението и ролята на този хемотаксичен фактор при бронхиална астма все още не са установени.

Липидният хемотаксичен фактор (LCF) при бронхиална астма не е достатъчно проучен. Счита се за липооксигеназен метаболит на арахидоновата киселина. Като се има предвид важната роля на метаболитите на арахидоновата киселина в патогенезата на бронхиалната астма, може да се предположи, че изследването на LCP ще подобри знанията по този въпрос.

Ензими, свързани с гранули. Протеази. Химотрипсин и подобни ензими бяха получени от изолирани мастоцити на плъх и идентифицирани хистохимично в човешки мастоцити. Този ензим има слаба протеазна активност, вероятно медиирана чрез свързване с хепарин в мастните клетки. Когато се освободи, той наподобява панкреатичния химотрипсин по своята активност. Молекулното тегло на ензима е 400 000. При изследване на неговите функции е открита тясна връзка с активността на каликреин-кининовата система. Ензимът генерира образуването на брадикинин от кининоген. Активирането на каликреин-кининовата система води до спазъм на гладката мускулатура и повишена съдова пропускливост. Отокът на лигавицата на бронхиалното дърво се увеличава. Смята се, че ензимът активира фактора на Хагеман и следователно повлиява фибринолитичната активност. Сред другите ензими, арилсулфатазата и други лизозомни ензими, включително хексозаминидаза и р-глюкуронидаза, участват в алергичната реакция, включваща мастоцитите. Тези ензими се получават от мастоцитите, когато се активират от специфичен IgE.

Протеогликани. Мукополизахаридът хепарин е идентифициран в човешки бели дробове и е получен от изолирани мастоцити. Хепаринът, получен от човешки бели дробове, е протеогликан с молекулно тегло 60 000. Той реагира с антитромбин III, засилвайки антикоагулантните свойства на кръвта. Хепаринът също е тясно свързан с компонентите на комплемента, което влияе върху образуването на имунни комплекси. Протеогликаните влияят върху реологичните свойства на храчките. По този начин хепаринът намалява характеристиките на вискозитета на бронхиалния секрет.

Система за фагоцитоза

Функционалното състояние на мастоцитите, тяхната способност да секретират биологично активни вещества и високият афинитет на мембраната към IgE играят важна физиологична роля. При алергични реакции и неспецифично действие на редица агенти, тези процеси придобиват патологични характеристики, определящи спазъм на гладката мускулатура на бронхите, подуване на лигавицата, повишена съдова пропускливост, миграция на неутрофили, еозинофили в тъканта на шока орган.

Също толкова важна част от имунологичната защита е системата за фагоцитоза. В дихателните органи до голяма степен се осигурява от алвеоларни макрофаги. Те представляват над 70-80% от всички клетки, които се откриват в бронхиалния секрет. Разположени са в алвеолите, под базалната мембрана и сред епителните клетки. Функцията Kk е най-разнообразна. Те участват активно във фагоцитозата и осигуряват стерилност на въздуха при достигане на повърхността на алвеолите. Макрофагите са способни да улавят всички чужди частици, влизащи в дихателните пътища. В крайните участъци на дихателните пътища, където се извършва дифузия на газ, с минимален поток, вълнуващата фагоцитна роля на макрофагите се увеличава още повече. Такава висока фагоцитна активност на макрофагите се осигурява от рецептори на повърхността на мембраната. По този начин те имат рецептори за IgG C3b компоненти на комплемента. Алвеоларните макрофаги нямат рецептори за IgM и не участват в образуването на имунни комплекси.

Ролята на макрофагите не се ограничава до способността им да участват в улавянето на микроорганизми. Те влияят върху възникването и протичането на възпалителния процес, като участват в секреторната дейност. По този начин те синтезират лизозим и по този начин повишават бактерицидните свойства на лигавицата на дихателните пътища.

При някои форми на повтаряща се инфекция на дихателните пътища количеството на лизозима намалява, което отразява депресията на неспецифичните защитни фактори. Лечението с лизозим насърчава регресията на възпалителния процес. Остава неясно дали производственият капацитет на макрофагите е намален или техният брой е намален.

Алвеоларните макрофаги синтезират интерферон, така че те играят голяма роля във формирането на имунния отговор и устойчивостта към вирусна инфекция. Микоплазмата и много вируси свободно преминават през BALT, епителните клетки, базалната мембрана и само макрофагите, разположени под базалната мембрана, „разпознават“ патогена, взаимодействат с Т-лимфоцитите, активират производството на интерферон и се противопоставят на разпространението на вирусна инфекция. В това отношение вирусно-бактериалните асоциации са особено агресивни. Вирусите значително увреждат защитните механизми като секреторен имуноглобулин, епителни клетки и базална мембрана и създават условия за проява на патогенни свойства на микроорганизмите. Способността на макрофагите да синтезират интерферон е един от важните защитни механизми.

Ролята на алвеоларните макрофаги също е важна при хронично носителство на респираторен вирус. Все по-голямо значение се отдава на увреждащото действие на вирусите при възникване на екзацербации на бронхиалната астма. Биологично активните вещества на вирусите могат да имат депресивен ефект върху функцията на алвеоларните макрофаги, по-специално, намалявайки способността им да синтезират лизозим, интерферон, лак-1 тоферин.

С изучаването на ролята на простагландините, активното участие на дихателните органи в инактивирането на циркулиращите простагландини и способността за системно синтезиране на простагландини, изучаването на физиологичната * роля на алвеоларните макрофаги придоби нови характеристики. Физиологичната роля на простагландините се свежда до регулиране на тонуса на гладката мускулатура на бронхите и кръвообращението. Наскоро се появиха изследвания, които показват, че алвеоларните макрофаги участват активно в синтеза на простагландини.

Установено е, че алвеоларните макрофаги са богати на липиди и са способни да ги натрупват. Връзката им с алвеоцитите и връзката им с повърхностноактивното вещество е проучена отдавна. Отработеното повърхностно активно вещество се улавя от макрофагите и се използва от клетките като енергиен субстрат. Следователно сътрудничеството на алвеоларните макрофаги и алвеоцитите е от голямо значение за синтеза и метаболизма на повърхностно активното вещество.

Системата за фагоцитоза е значително допълнена от неутрофили. Миграцията на неутрофилите възниква по време на възпалителния процес и се регулира от медиатори на възпалителния отговор.

Мукоцилиарна бариера

Мукоцилиарната бариера е понятие, което отразява взаимодействието на ресничестия и секретиращия епител. Процесът на образуване на слуз, движението на повърхностния слой на лигавицата на трахеята и бронхите и бронхиалния секрет е една от защитните функции на дихателните органи. Нарушенията в образуването на слуз и функцията на ресничките на ресничестия епител показват дефицит на мукоцилиарната бариера. Има генетични форми на мукоцилиарна недостатъчност, които водят до развитие на тежки инфекции на горните и долните дихателни пътища.

Всяка епителна клетка има около 200 реснички с дължина 5 µm и диаметър 0,1-0,2 µm. Извършват над 15 колебателни движения за 1 s. Хормоналният медиатор, който регулира активността на ресничките в епителните клетки, остава неясен. Адренергичните и холинергичните рецептори нямат забележим ефект върху тези процеси.

Ацетилхолинът увеличава производството на слуз, антихолинергичните лекарства намаляват количеството на секрецията. Предполага се, че контролът на образуването на слуз в бронхите също се осъществява от вазоактивен интестинален пептид (VIP). Последният е изолиран за първи път от дванадесетопръстника, влияе върху образуването на слуз в червата, функцията на панкреаса и урогениталния тракт.

Слузта покрива ресничките на ресничестия епител с тънък слой от 5 mm. През деня човек произвежда около 100 ml бронхиален секрет (според някои източници до 355 ml). Слузта, идваща от бронхите и трахеята в устната кухина и комбинирана със слюнката, се нарича храчка. Човек обикновено може да произведе малко количество храчки. Бронхиалните секрети са продукт на дейността на няколко клетки. По този начин бронхиалните секрети се произвеждат от епителни клетки, серозни и чашковидни. Всеки от тях отделя специфичен химичен субстрат на секрета. Гликопротеините се произвеждат главно от епителните клетки. Кооперативната активност на много клетки на дихателните пътища определя химичния състав на бронхиалния секрет. Свободната и свързана вода е 95%. Останалите 5% идват от макромолекули, сред които най-важни са гликопротеините (2 - 3%), протеините (0,1-0,5%) и мазнините (0,3-0,5%).

Трябва да се подчертае, че е трудно да се получи бронхиален секрет, който да отговаря на истинския му състав. В това отношение бронхоскопският метод е най-успешен, но има ограничено приложение. Дразнещите аерозоли, които се използват за получаване на бронхиален секрет, са разнообразни: хипертоничен разтвор на натриев хлорид и лимонена киселина, ацетилхолин, хистамин. Инхалациите на PGF2a са най-ефективни. Храчките, получени след инхалиране на PGF2n, най-много съответстват на истинския бронхиален секрет.

Напоследък много внимание се обръща на изследването на физикохимичните свойства на храчките, вискозитета и еластичността. Разработени са методологични подходи за изследване на вискозитета и еластичността, но има известни трудности при оценката на реологичните свойства на храчките, както във всеки случай, когато става дума за ненютонови течности!„,..

izikohimse YourZva ™“, влиянието на ензимите променя неговата силно вискозна природа, понякога „Тайната на астмата е Ако възникне инфекция, тогава бронхиалната“\I течно стъкло. мукопурулен характер. Може да има и висок ~~tdt, което значително нарушава дренажната функция на бронхите. Секретът се движи със скорост 10 мм в минута. С увеличаването на вискозитета скоростта на движение на секрета се забавя и дори може да спре. Вискозен стъкловиден бронхиален секрет блокира лумена на бронхите, особено на малките. - дихателни пътища със слузни тапи при пациенти с 6?°"™™b" астма, което винаги води до нарушаване на връзката вентилация-перфузия.

Интересно е да се проучи мястото на производство на вискозна течна секреция, така че в последващите VDG UzhChsrty p botku, особено в "да-" G серозни клетки секретират гъвкав процес. бронхиален P води до значително литични лекарства (бромхексин, болезнено увеличаване на количеството течна фаза на бронхиалната секреция, понякога до степен на бронхорея. Това обаче може да не донесе облекчение на пациент с бронхиална астма, тъй като бокалните клетки продължават за да се получи гъст, вискозен секрет.

Изследването на реологичните свойства на храчките за диференцирана муколитична терапия е една от обещаващите съвременни области.

Изследването на химичния състав на храчките и сравнението им с различни вискозитетни характеристики показва значението на състоянието на гликопротеиновите макромолекули. Извършен е сравнителен анализ на гликопротеин в храчка и серум и са идентифицирани някои разлики. Така концентрацията на фукоза е висока в бронхиалните гликопротеини и ниска в серумните, докато манозата не се открива в бронхиалните секрети. Съдържанието на N-невраминова киселина се оказва приблизително същото.

При бронхиална астма и хроничен обструктивен бронхит се определя хипертрофия на секретиращите слуз жлези. Смята се, че на 10 епителни клетки се пада една бокаловидна клетка, докато при пациенти с астма това съотношение вече достига 1:5. Обикновено в крайните участъци на респираторния тракт има много малко чашковидни клетки, т.е. техният брой намалява с намаляване на лумена на бронхите. Въпреки това, при пациенти с бронхиална астма те се намират в значителни количества сред епителните клетки на бронхите с малък диаметър. Разбира се, процесът на образуване на слуз има защитна функция и производството на вискозен секрет може да предотврати патомедиаторната агресия на алергичното възпаление. Но този процес има и обратна страна, нарушавайки дренажната функция на бронхите и засягайки дишането.

Във вискозния секрет се увеличава съдържанието на N-невраминова киселина и фукоза, което отразява увеличаването на броя на макромолекулите. Увеличаването на количеството на N-невраминова киселина в храчките съвпада с увеличаването му в кръвния серум. N-невраминовата киселина е част от

Натрупването на бронхиален секрет засяга не само дренажната функция на бронхите, нарушавайки мукоцилиарната бариера, но и намалява локалните имунологични процеси. Този единствен комплекс от респираторна защита е естествено неразривно свързан. По този начин е установено, че когато бронхиалният секрет е вискозен, съдържанието на секреторния IgA в него намалява. В такива ситуации има предпоставка за инфекциозни заболявания

Алергичните медиатори се освобождават или синтезират по време на образуването на алерген-сенсибилизирани комплекси Т-лимфоцити или алерген-антитяло. Тези вещества играят решаваща роля при появата на свръхчувствителност към определен дразнител.

Медиаторите на алергичните реакции имат вазоактивен, контрактилен, хемотаксичен ефект, способни са да увреждат тъканите на тялото и да активират възстановителните процеси. Действието на тези вещества зависи от вида на алергията, механизмите на нейното възникване и вида на дразнителя.

Класификация на алергиите

В зависимост от тежестта и скоростта на поява на симптомите след многократно излагане на дразнещ агент, реакциите на свръхчувствителност се разделят на 2 групи:

• реакции от незабавен тип;
• реакции от забавен тип.

Реакциите на незабавна свръхчувствителност възникват почти веднага след многократно излагане на дразнещо вещество. Антителата, образувани при първия контакт с алергена, циркулират свободно в течната среда. При следващо проникване на дразнителя бързо се образува комплекс антиген-антитяло, което предизвиква бърза поява на симптомите на алергия.

Развитието на забавена алергична реакция настъпва 1-2 дни след взаимодействието с дразнещия агент.

Тази реакция не е свързана с производството на антитела - в нейното развитие участват сенсибилизирани лимфоцити. Бавното развитие на реакцията към дразнител се дължи на факта, че натрупването на лимфоцити в областта на възпалението отнема повече време в сравнение с незабавната реакция на свръхчувствителност, която се характеризира с образуването на комплекс антиген-антитяло.

Медиатори на незабавна свръхчувствителност

С развитието на незабавна реакция на свръхчувствителност ролята на прицелните клетки се изпълнява от мастоцити или мастоцити и базофилни левкоцити, които имат F рецептори за имуноглобулин Е и имуноглобулин G. След като антигенът се комбинира с антитела, настъпва дегранулация и медиаторите са освободен.

Медиаторите на незабавните алергични реакции са както следва:

• Хистаминът е един от основните медиатори на алергиите. Той потиска Т-клетките, тяхното възпроизвеждане, диференциацията на В-клетките и производството на антитела от плазмените клетки, активира активността на Т-супресорите, има хемотактичен и хемокинетичен ефект върху еозинофилите и неутрофилите и намалява процеса на секреция на лизозомни ензими от неутрофилите .
• серотонинът увеличава съдовия спазъм на най-важните органи, като сърцето, белите дробове, бъбреците и мозъка. Под негово влияние гладките мускули се съкращават. Серотонинът няма противовъзпалителния ефект, характерен за хистамина. Този медиатор активира супресорните Т-клетки на тимуса и далака, както и миграцията на Т-клетките на далака към костния мозък и лимфните възли. В допълнение към имуносупресивния си ефект, серотонинът може също така да стимулира имунната система. Под въздействието на медиатора се повишава чувствителността на мононуклеарните клетки към различни хемотаксични фактори.
• Брадикининът е елемент от кининовата система. Този медиатор помага за разширяване и увеличаване на съдовата пропускливост, провокира продължителен бронхоспазъм, дразни рецепторите за болка и активира производството на слуз в храносмилателния тракт и дихателните пътища. Брадикининът се произвежда бързо, когато телесната тъкан е увредена, което води до много от ефектите, характерни за възпалителния процес - вазодилатация, плазмена екстравазация, повишен съдов пермеабилитет, клетъчна миграция, болка и хипералгезия.
• хепаринът е медиатор от групата на протеогликаните. Хепаринът има антикоагулантен ефект, участва в клетъчната пролиферация, насърчава миграцията на ендотелните клетки, намалява ефекта на комплемента и стимулира фаго- и пиноцитозата.
• фрагментите на комплемента са медиатори на възпалението. Под тяхно влияние гладките мускули се свиват, хистаминът се освобождава от мастоцитите, т.е. развива се реакция на анафилаксия.
• простагландини - човешкото тяло произвежда простагландини E, F, D. Простагландините F допринасят за появата на тежка атака на бронхоспазъм. Простагландините Е, напротив, имат бронходилатативен ефект. Екзогенните простагландини могат да активират или намалят процеса на възпаление; под тяхно влияние кръвоносните съдове се разширяват, тяхната пропускливост се увеличава, телесната температура се повишава и се развива еритема.

Медиатори на свръхчувствителност от забавен тип

Лимфокините, синтезирани от Т-лимфоцитите, са медиатори на алергичните реакции от забавен тип. Под тяхно влияние клетъчните елементи се концентрират на мястото на излагане на дразнителя, развива се инфилтрация и процес на възпаление.

Кожният реактивен фактор повишава съдовата пропускливост и ускорява миграцията на белите кръвни клетки.

Коефициентът на пропускливост има подобен ефект. Под въздействието на фактора на хемотаксиса в реакцията на свръхчувствителност участват несенсибилизирани лимфоцити, неутрофили, моноцити и еозинофили. Под въздействието на фактор, който инхибира миграцията, макрофагите се задържат и натрупват в областта на възпалението. Под въздействието на трансферния фактор, активността се прехвърля към несенсибилизирани Т клетки. Лимфоцитите синтезират интерферон, който има антивирусни свойства и също така активира функцията на естествените Т-клетки убийци. Ефектът на медиаторите е ограничен от противодействащи системи, които осигуряват защита на целевите клетки.

Реакцията на алергена с алергични антитела, фиксирани върху мастоцитите или базофилите, както вече беше съобщено, води до активиране на тези „биохимични лаборатории“ и освобождаване на биологично активни вещества от тях. Всички големи последващи промени в организма са свързани с действието на тези биологично активни вещества - медиатори на алергията.Някои от тях (например хистамин, хепарин, серотонин, еозинофилни и неутрофилни хемотактични фактори) се съдържат в гранулите на мастоцитите и се освобождават почти моментално. Това са т.нар „предварително съществуващи медиатори“.Други (например простагландини, левкотриени) изискват много минути и дори часове за тяхното образуване и освобождаване. Това са т.нар "формиращи медиатори".

I. S. Gushchin предлага да се разделят всички AR медиатори в HBT на 3 групи: 1. Хемотактични медиатори (еозинофилен алергичен хемотактичен фактор (ECFA), неутрофилен хемотактичен фактор (NCF), левкотриени (LT), простагландин D 2 (PGD 2) и др.) ; 2. Медиатори на тъканно увреждане и възстановяване (множество ензими, хепарин); 3. Вазоактивни и контрактилни медиатори (хистамин, LT, тромбоцитен агрегационен фактор (PAF), PG).

На клетъчно ниво AR се свързва с нарушена калциева хемостаза. Взаимодействието на алергена с антителата води до отваряне на калциевите канали и навлизане на калциеви йони в клетките. Това активира синтеза на cGMP в клетките и потиска синтеза на cAMP. В мастоцитите калциевите йони засилват свиването на актомиозиновите филаменти и микрофиламенти, което активира механизмите на движение и близостта на гранулите до цитоплазмената мембрана и насърчава дегранулацията на мастоцитите. По-голямата част от алергичните прояви (спазъм на гладката мускулатура, хиперсекреция на слуз, освобождаване на биологично активни вещества) се основават на калциево-зависими процеси.

Важна последица от IgE-медиираното активиране на МС е образуването на активна форма на фосфолипаза А2, която от своя страна причинява разцепването на арахидоновата киселина от фосфолипидите на клетъчната мембрана. Свободната арахидонова киселина претърпява бърз метаболизъм по два метаболитни пътя: първо, под влиянието на ензима циклооксигеназа, от нея се образуват простагландини (по-специално PGD 2 и PGF 2 a), и второ, под влияние на ензима липоксигеназа, тя се образува се превръщат в прекурсори на семейството левкотриени. Това е още по-важно, защото увредените клетки не разрушават LT и не произвеждат PGI 2 (простациклин) и други релаксанти.

Неспецифичните стимули също могат да „задействат“ мастоцитите - стафилококов протеин, компоненти на комплемента (C-3, C-5), интерлевкини, произведени от Т-лимфоцити (по-специално IL-3), вещество P, моноцитни цитокини, PAF.

Най-важният медиатор на алергиите е хистаминът.В тялото този биогенен амин се намира главно в мастоцитите и базофилите. Извън тези клетки се откриват само следи от хистамин. В MCs cGMP повишава, а cAMP инхибира освобождаването на хистамин. Фармакологичното действие на хистамина се осъществява чрез 3 вида клетъчни рецептори. Два вида от тези рецептори участват в AR - Н1 и Н2 рецептори. Чрез H1 рецепторите хистаминът предизвиква свиване на гладката мускулатура на бронхите и червата (набраздените мускулни рецептори не са чувствителни към хистамин); повишава съдовата пропускливост, предизвиква свиване на кръвоносните съдове в белите дробове, повишава вътреклетъчното съдържание на cGMP, повишава секрецията на лигавичните жлези на носа, предизвиква хемотаксис на еозинофилите и неутрофилите. H1 рецепторите се блокират от класическите антихистамини. Стимулирането на Н2 рецепторите повишава образуването на слуз в дихателните пътища и секрецията на стомашните жлези, повишава вътреклетъчното съдържание на сАМР, инхибира хемотаксиса на еозинофилите и неутрофилите и инхибира медиираното от IgE освобождаване на медиатори от базофилите и MCs на кожата. От страна на кожата типичните клинични прояви на действието на хистамина са сърбеж и мехуро-хиперемична реакция, в дихателните пътища - оток на лигавицата и хиперсекреция на слуз в носа, спазъм на гладката мускулатура и хиперпродукция на слуз в бронхите, в стомашно-чревния тракт - чревни колики, хиперсекреция на пепсин, солна киселина и слуз в стомаха, в сърдечно-съдовата система - спад на кръвното налягане и нарушения на сърдечния ритъм.

Серотонинът е един от вазоактивните медиатори на алергията. Той причинява рязък спазъм на артериолите, което може да доведе до лошо кръвообращение.

Силните контрактилни медиатори на AR включват бавно действащо алергично вещество (MDV-A), което потиска смес от различни левкотриени. По бронхоконстриктивна активност превъзхожда 100-1000 пъти хистамина. Подобно на хистамина, MDV-A повишава секрецията на слуз в дихателните пътища. Това вещество е основната причина за бронхоспазъм при бронхиална астма. Поради нарушаване на калциевата хомеостаза под въздействието на MDV-A гладкомускулните клетки губят способността си да се отпускат. Това може да доведе до продължителни (часове) астматични състояния.

От простагландините, PGD 2 има изразена биологична активност. в незначителни количества, когато се прилага интрадермално, реакция на мехури-хиперемия. PGD ​​​​2 също има силен бронхоконстриктивен ефект, няколко порядъка по-голям от този на хистамина.

Един от най-важните медиатори на AR е факторът на тромбоцитната агрегация (активиране).Той се образува не само в мастоцитите и базофилите, но и в еозинофилите, неутрофилите и макрофагите. PAF предизвиква активиране на тромбоцитите (тук е най-активният агент), неутрофилите и моноцитите; има хемотаксични свойства спрямо неутрофилите; предизвиква реакция на мехури-хиперемия, когато се прилага интрадермално; предизвиква спазъм на гладката мускулатура на червата и бронхите; е силно хипотензивно средство, но може да предизвика спазъм на коронарните и кожни съдове, брадикардия и сърдечна аритмия. Част от ефектите на PAF се обясняват с индиректното му действие чрез активиране на тромбоцитите и освобождаване на междинни медиатори от тях.

Участието на МС в контрола на имунния отговор може да се осъществи не само поради действието на гореспоменатите известни медиатори, но и поради освобождаването на интерлевкини (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) и фактор на туморна некроза (TNF), секретиран от MCs с тяхната Ig E-медиирана стимулация.

Водеща роля в развитието на късната фаза на АР играят медиаторите, секретирани от еозинофилите.Основата на еозинофилните гранули се състои от протеинови съединения - така нареченият „основен протеин с основни свойства“ (GBP), иначе се нарича „голям основен протеин“ (LBP); катионен протеин на еозинофилите (CBE) и др. Еозинофилите също са способни да синтезират медиатори от мембранен произход (LT, PAF). Еозинофилните ензими осигуряват инактивирането на GBT медиаторите. Това, заедно със способността на еозинофилите да фагоцитират имунни комплекси, е защитната роля на еозинофилите. Въпреки това, HBOT на еозинофилите в големи дози може да има мощен увреждащ ефект върху епитела на лигавиците, съдовия ендотел, ендокарда и други тъкани. Известно е например, че персистиращата еозинофилия при бронхиална астма води до тежко разрушаване на бронхиалната лигавица. Освен това концентрацията на HBO в храчките на пациентите е десет пъти по-висока от минималната концентрация, която причинява разрушаване на ресничестия епител на бронхите и нарушаване на микроциркулацията. Ето защо високата еозинофилия трябва да се разглежда като доказателство за преобладаването на разрушаването над защитните реакции, характерни за еозинофилите.

Макрофагите играят важна роля в персистирането на алергичното възпаление. Те секретират цитокини (IL-1, PAF, LT), които привличат еозинофилите и мастоцитите и провокират освобождаването на различни медиатори.

Медиаторите на алергичните реакции от забавен тип (DTH) са лимфокини,продуцирани от Т-лимфоцити (IL-2, трансформиращ растежен фактор, хемотаксисен фактор, инхибиторен фактор на миграцията, бласт трансформиращ фактор, лимфотоксин, интерферон и др.). В момента са описани повече от две дузини от тях. Лимфоцитите нямат способността да фагоцитират. Тяхното влияние върху развитието на АР се определя изцяло от отделяните от тях биологично активни вещества.

МЕДИАТОРИ НА АЛЕРГИЧНИТЕ РЕАКЦИИ(лат. медиатор посредник) - група от различни биологично активни вещества, образувани на патохимичния етап на алергична реакция. Алергичните реакции в своето развитие преминават през три етапа: имунологичен (завършва с комбинацията на алергена с алергични антитела или сенсибилизирани лимфоцити), патохимичен, при който се образуват медиатори, и патофизиологичен или клиновиден етап, прояви на алергична реакция. М. а. Р. имат многостранен, често патогенен ефект върху клетките, органите и системите на тялото. Медиаторите могат да бъдат разделени на медиатори на хиергични (незабавен тип) и китергични (забавен тип) алергични реакции (вижте Алергия, Автоалергични заболявания); те се различават един от друг по химия. природа, характер на действие, източник на образование. Медиатори на китергични алергични реакции, които се основават на реакции на клетъчния имунитет, вижте Медиатори на клетъчния имунитет.

Схематична диаграма на освобождаване и взаимодействие на IgE медиатори - медиирана алергична реакция. В центъра има мастоцит (1), отляво и отдясно има еозинофили (2), в долната част има неутрофил (3), отдясно и отляво на клетките са показани кръвоносни съдове, заобиколени от гладкомускулни клетки, нормално и при възпаление - с мигриращи левкоцити. Когато се образува комплекс антиген-антитяло, на повърхността на мастоцитите протичат редица биохимични и морфологични процеси, които завършват с освобождаване на различни медиатори от мастоцитите. Те включват: хистамин и серотонин, които причиняват повишаване на съдовата пропускливост и миграция на кръвни левкоцити, което е една от проявите на възпалителната реакция, както и намаляване на гладкомускулните влакна. В същото време медиаторите започват да се освобождават от мастоцитите, причинявайки хемотаксис на еозинофилите и неутрофилите. Те включват еозинофилни хемотаксични фактори на анафилаксия (ECF-A), еозинофилен хемотаксичен фактор със средно молекулно тегло (EIC IMF), липидни хемотаксични и хемокинетични фактори (LCH и CF) и неутрофилен хемотаксичен фактор с високо молекулно тегло (HMW). Еозинофилите и неутрофилите, приближавайки се до мастоцитите в резултат на хемотаксис, отделят така наречените вторични медиатори - диаминоксидаза (DAO), арилсулфатаза В и фосфолипаза D. В същото време бавно реагиращата субстанция на анафилаксия (MRV-A) и тромбоцит-активиращите фактори (TAF) се освобождават от неутрофилите и мастоцитите). DAO инактивира хистамина. Арилсулфатаза B унищожава MPB-A, което причинява повишена съдова пропускливост и свиване на гладките мускулни влакна. Фосфолипаза D инактивира TAF, което причинява освобождаването на серотонин и хистамин от тромбоцитите, което допринася за развитието на възпаление. Хистаминът, освободен от мастоцитите, инхибира собственото си освобождаване (обозначено с пунктирана стрелка) и едновременно с това стимулира други мастоцити (1) да освобождават простагландини (PG).

Медиатори на химергични алергични реакции - група различни химични. естеството на веществата, освободени от клетките по време на образуването на комплекс алерген-антитяло (виж Реакция антиген-антитяло). Количеството и естеството на образуваните медиатори зависи от вида на химерната алергична реакция, тъканите, в които е локализирана алергичната промяна, и вида на животното. При IgE-медиирани (тип I) алергични реакции източникът на медиатори са мастните клетки (виж) и техният аналог в кръвта - базофилните гранулоцити, които секретират медиатори, които вече присъстват в тези клетки (хистамин, серотонин, хепарин, различни еозинофилни хемотаксични фактори, арилсулфатаза А, химаза, високомолекулен неутрофилен хемотаксичен фактор, ацетил-бета-глюкозаминидаза) и медиатори, които не са били предварително съхранени, в резултат на имунол, стимулация на тези клетки (бавно реагиращо вещество на анафилаксия, тромбоцит-активиращи фактори, и т.н.). Тези медиатори, наричани първични, действат върху кръвоносните съдове и прицелните клетки. В резултат на това еозинофилните и неутрофилните гранулоцити започват да се придвижват към мястото на активиране на мастоцитите, които от своя страна започват да секретират медиатори (фиг.), обозначени като вторични - фосфолипаза D, арилсулфатаза B, хистаминоза (диаминооксидаза), бавен -реагиращо вещество и т.н. Очевидно в основата на действието на M. a. Р. има адаптивно, защитно значение, тъй като съдовата пропускливост се увеличава и хемотаксисът на неутрофилните и еозинофилните гранулоцити се увеличава, което води до развитие на различни възпалителни реакции. Увеличаването на съдовата пропускливост насърчава освобождаването на имуноглобулини (виж) и комплемент (виж) в тъканта, което осигурява инактивиране и елиминиране на алергена. В същото време М.а.р. причиняват увреждане на клетките и структурите на съединителната тъкан. Интензивността на алергичната реакция, нейните защитни и увреждащи компоненти зависи от редица фактори, включително количеството и съотношението на образуваните медиатори. Действието на някои медиатори е насочено към ограничаване на секрецията или инактивиране на други медиатори. Така арилсулфатазите причиняват разрушаването на бавно реагиращо вещество, хистаминазата инактивира хистамина, простагландините от група Е намаляват освобождаването на медиатори от мастоцитите. Изолиране на М.а.р. зависи от системните регулаторни влияния. Всички влияния, водещи до натрупване на цикличен AMP в мастоцитите, инхибират освобождаването на M. a. Р.

При IgG и IgM (цитотоксични - тип II и увреждащото действие на комплексите антиген-антитяло - тип III) - медиирани алергични реакции, основните медиатори са продуктите на активиране на комплемента. Те имат хемотаксични, цитотоксични, анафилатоксични и други свойства. Натрупването на неутрофилни гранулоцити и тяхната фагоцитоза на комплекси антиген-антитяло се придружава от освобождаване на лизозомни ензими, които причиняват увреждане на структурите на съединителната тъкан. Участието на мастоцитите и базофилните гранулоцити в тези реакции е малко. Влиянията, които променят съдържанието на цикличния AMP, имат ограничен ефект върху образуването на M. a. Р. В тези случаи по-ефективни са глюкокортикоидните хормони, които инхибират увреждащия ефект на M. a. Р. - развитие на възпаление (виж).

Хистаминът [бета-имидазолил-4(5)-етиламин] е хетероцикличен, принадлежащ към групата на биогенните амини, един от основните медиатори на IgE-медиирани хиергични алергични реакции и различни реакции по време на тъканно увреждане (виж Хистамин).

Серотонинът (5-хидрокситриптамин) е хетероцикличен амин, тъканен хормон, принадлежащ към групата на биогенните амини. При хората най-много се съдържа в тъканите на подагра. тракт, в тромбоцитите и c. н. с. (виж Серотонин). Малко количество се открива в мастоцитите. Самите тромбоцити не произвеждат серотонин, но имат изразена способност активно да го свързват и натрупват. В кръвта по-голямата част от серотонина се съдържа в тромбоцитите, а плазмата съдържа свободен серотонин в малки количества. Серотонинът се метаболизира бързо в организма, а основният метаболитен път при хората е окислителното дезаминиране под въздействието на моноаминооксидазата с образуването на 5-хидроксииндолилоцетна киселина, която се екскретира в урината. Въвеждането на серотонин в тялото причинява значителни фазови промени в хемодинамиката, в зависимост от дозата и начина на приложение. Смята се, че серотонинът участва в промените в микроциркулацията, причинявайки спазъм на вените, артериалните съдове на мозъка и чернодробните съдове, намалявайки гломерулната филтрация в бъбреците, повишавайки кръвното налягане в системата на белодробната артерия поради свиване на артериолите и разширяване на коронарните артерии. В белите дробове има бронхоконстрикторен ефект. Серотонинът стимулира чревната подвижност, гл. обр. дуоденум и йеюнум. Той действа като медиатор (виж) в някои синапси на централните части на. н. с.

Ролята на серотонина като M. a. Р. зависи от вида на животното и естеството на алергичната реакция. Този медиатор е от най-голямо значение в патогенезата на алергичните реакции при плъхове и мишки, малко по-малко при зайци и още по-малко при морски свинчета и хора. Развитието на алергични реакции при хората често е придружено от промени в съдържанието и метаболизма на серотонин и зависи от етапа и естеството на процеса. Така при инфекциозно-алергичната форма на бронхиална астма в острия стадий се открива повишаване на нивото на свободния и свързания серотонин и съдържанието му на тромбоцит в кръвта. В същото време екскрецията на 5-хидроксииндолилоцетна киселина в урината намалява. В някои случаи повишаването на съдържанието на серотонин в кръвта е придружено от увеличаване на екскрецията на основния му метаболит в урината. Всичко това показва възможността както за увеличаване на образуването или освобождаването на серотонин, така и за нарушаване на неговия метаболизъм. Резултатите от проучвания относно съдържанието на серотонин и неговия метаболизъм при други алергични заболявания са разнородни. Някои изследователи откриват в острия стадий на лекарствени алергии, ревматоиден артрит, хрон, алергичен ринит намаляване на съдържанието на серотонин в кръвта и понякога намаляване на екскрецията на основния му метаболит; други откриват повишаване на концентрацията на серотонин в кръвта при пациенти с алергичен ринит. Хетерогенността на резултатите може да се обясни с колебанията в метаболизма на серотонина в зависимост от стадия и естеството на алергичното заболяване и вероятно от характеристиките на метода, използван за определяне на серотонина. Проучване на ефекта на антисеротониновите лекарства показва тяхната определена ефективност при редица алергични заболявания и състояния, особено уртикария, алергичен дерматит и главоболие, които се развиват под въздействието на различни алергени.

Бавно реагиращо вещество (SRS) е група от вещества от неидентифициран химикал. структури, които се отделят по време на алергична реакция от тъканите, особено от белите дробове, и причиняват спазъм на гладките мускули. Спазъм на изолирани лекарства за гладка мускулатура се причинява от MRI по-бавно, отколкото от хистамин и не се предотвратява от антихистамини. MPV се изолира под въздействието на специфичен антиген и редица други въздействия (лекарство 48/80, змийска отрова) от перфузирани бели дробове на пациенти, починали от бронхиална астма, перфузирани или смачкани бели дробове на морски свинчета и други животни, от изолиран плъх мастни клетки, от неутрофилни гранулоцити и други тъкани.

Бавно реагиращото вещество, образувано по време на анафилаксия (MRV-A), се различава по своята фармакология. свойства от вещества, образувани при други условия. Предполага се, че MPV-A с кей. с тегло (маса) 400 е киселинен хидрофилен естер на сярна киселина и метаболитен продукт на арахидонова киселина и се различава от простагландини и други вещества, които имат способността да предизвикват свиване на гладките мускули; се разрушава от арилсулфатази А и В, както и при нагряване до t ° 45 ° за 5-10 минути. Активността на инкубационната течност, която се появява след добавяне на специфичен алерген към 10 mg натрошени бели дробове на сенсибилизирано морско свинче, се приема като единица MPB-A. Biol, MPB-A тестването обикновено се извършва върху срез от илеум на морско свинче, предварително обработен с атропин и мепирамин.

Арилсулфатазите (EC 3.1. 6.1) са ензими, свързани със сулфоестер хидролазите. Открива се в клетки и тъкани, които образуват MPB-A, и в еозинофилни гранулоцити. Установени са два типа арилсулфатази - А и В, различаващи се по молекулен заряд, електрофоретична подвижност и изоелектрични точки. И двата вида инактивират MPB-A. Човешките еозинофилни гранулоцити съдържат ензима В-тип, а белодробната тъкан съдържа и двата вида арилсулфатази. Левкемичните базофилни гранулоцити на плъхове са уникален източник за секрецията и на двата вида ензими. Тип А има кей. тегло 116 000, а тип В - 50 000.

Еозинофилният хемотаксичен фактор на анафилаксия е група от хидрофобни тетрапептиди с мол. с тегло 360 - 390, причинявайки хемотаксис на еозинофилни и неутрофилни гранулоцити.

Еозинофилният хемотаксичен фактор със средно молекулно тегло се състои от две вещества, които имат хемотаксична активност. Mol. тегло 1500 - 2500. Предизвиква хемотаксис на еозинофилни гранулоцити. Блокира отговора им на различни хемотаксични стимули.

Неутрофилен хемотаксичен фактор с високо молекулно тегло, изолиран от кръвния серум на човек със студова уртикария. Mol. тегло 750 000. Предизвиква хемотаксис на неутрофилни гранулоцити с последващото им дезактивиране.

Хепаринът е макромолекулен киселинен протеогликан с мол. с тегло 750 000. В естествената си форма има ниска антикоагулантна активност и резистентност към протеолитични ензими. Активира се при освобождаване от мастоцитите. Има антитромбинова и антикомплементарна активност (виж Хепарин).

Анафилатоксинът се появява в кръвния серум на морски свинчета по време на анафилактичен шок (виж). Въвеждането на кръвен серум от прасе, претърпяло анафилактичен шок, в кръвта на здраво прасе предизвиква редица патофизиологични промени и промени, характерни за анафилактичния шок. Кръвният серум на несенсибилизирани животни придобива анафилатотоксични свойства след третиране in vitro с различни колоиди (утайка, декстрани, агар и др.). Анафилатоксинът предизвиква освобождаване на хистамин от мастоцитите. Веществото се идентифицира с различни фрагменти от активираните трети и пети компоненти на комплемента.

Продукти на протеолиза. Перитонеалните мастоцити на плъхове съдържат химаза - катионен протеин с мол. с тегло 25 000, притежаващи протеолитична активност. Въпреки това, ролята на химазата и нейното разпределение в мастоцитите на други животни не е ясна. Алергичните процеси са придружени от повишаване на активността на серумните протеази, което се изразява в активиране на системата на комплемента, каликреин-кинин (виж Кинини) и плазминова система. Активирането на комплемента се открива при тип II и III алергични реакции. Алергичните реакции на Tin I, в развитието на които играят роля антителата от клас IgE, очевидно не изискват участието на комплемента. Активирането на комплемента е придружено от образуването на продукти, които причиняват хемотаксис на фагоцитите и засилват фагоцитозата, имат цитотоксични и цитолитични свойства и повишават пропускливостта на капилярите. Тези промени допринасят за развитието на възпаление. Активирането на каликреин-кининовата система води до образуването на биологично активни пептиди, сред които най-изследваните са брадикинин и лизилбрадикинин. Те предизвикват спазъм на гладката мускулатура, повишават съдовата пропускливост и при системна употреба намаляват кръвното налягане. Увеличаване на концентрацията на кинини е отбелязано при различни експериментални алергични процеси и алергични заболявания. Така при обостряне на бронхиална астма концентрацията на брадикинин в кръвта може да се увеличи 10-15 пъти в сравнение с нормата. Неговият ефект се проявява по-рязко на фона на намаляване на активността на бета-адренергичните рецептори. Активирането на системата плазмин (фибринолизин) води до повишена фибринолиза (виж) и по този начин до промяна в реологичните свойства на кръвта, пропускливостта на съдовата стена и хипотонията. Тежестта на активирането и естеството на активираните протеолитични системи са различни и зависят от вида и стадия на алергичния процес. Активиране на протеолизата се наблюдава и при забавени алергични реакции. В тази връзка, при алергични заболявания, придружени от активиране на тези системи, използването на инхибитори на протеолизата има положителен терапевтичен ефект. Активирането на протеолизата не е специфично за алергичните реакции и се наблюдава при други патологични процеси.

Простагландини (PG). Ролята на PGs E- и F-групите като медиатори на незабавни алергични реакции е по-добре проучена. Простагландините (виж) от група F имат способността да предизвикват свиване на гладката мускулатура, включително бронхите, а простагландините от група Е имат обратен, релаксиращ ефект. По време на анафилактични реакции, PG от група F се образуват в белите дробове на морски свинчета и в изолирани човешки бронхи.Когато алерген се добави към инкубирани и пасивно сенсибилизирани части от човешка белодробна тъкан, PG от група E и група F2α се освобождават и повече F2α PG се освобождават от PG група E. В кръвната плазма на пациенти с бронхиална астма след провокативен инхалаторен тест се увеличава броят на метаболитите на PG група F2α. Пациентите с бронхиална астма са по-чувствителни към бронхоконстрикторния ефект на инхалацията на PG от група F2α. отколкото здравите. Смята се, че PG упражняват своето влияние върху клетките чрез циклазни системи, като PG от група Е стимулират аденил циклазата, а PG от група F - гуанил циклазата. По този начин ефектът на PGs от група E е подобен на действието на катехоламините при активиране на бета-адренергичните рецептори, а ефектът на PGs от група F2α е подобен на ацетилхолин. Следователно, под въздействието на PGs от група E, цикличният AMP се натрупва в клетките и в резултат на това отпуска гладките мускулни влакна, инхибира освобождаването на хистамин, серотонин и MPB от базофилите и мастоцитите. Обратен ефект имат PG от група F. Следователно освобождаването на хистамин от кръвните левкоцити на пациенти с атопична бронхиална астма при добавяне на алерген не зависи от нивото на специфичния IgE, а от нивото на базално освобождаване на PG на група Е. Повишеното освобождаване на последния намалява освобождаването на хистамин. Тези резултати и данни за идентифициране на преференциалното освобождаване на йод от влиянието на алерген с простагландиноподобна активност (група Е) от части от пасивно сенсибилизирани човешки бели дробове доведоха до предположението, че PG участват в алергичните реакции вторично, като реакция, насочена към блокиране на бронхоконстрикторното действие на други медиатори и ограничаване на тяхното освобождаване. Има и доказателства за преобладаващото образуване на PG от група F при алергични реакции.Очевидно тези различия са свързани с етапите на алергичния процес. Проучва се възможността за терапевтично използване на PG от група E или техните синтетични аналози при пациенти с бронхиална астма. Установено е, че образуването на PGs може да се регулира с помощта на инхибитори на техния синтез; Този ефект се притежава от група нестероидни противовъзпалителни средства (индометацин, фенилбутазон, ацетилсалицилова киселина и др.). ).

Липидният хемотаксичен фактор на тромбоцитите е продукт на метаболизма на арахидоновата киселина. Образува се в човешки тромбоцити. Предизвиква хемотаксис на полиморфонуклеарните левкоцити с преобладаващ ефект върху еозинофилните гранулоцити.

Фактори, активиращи тромбоцитите - фосфолипиди с мол. с тегло 300-500 - изолирани от базофилни гранулоцити, както и от белите дробове на сенсибилизирани зайци и плъхове. Освобождаването им е установено и при хора. Те причиняват агрегация на тромбоцитите и нецитотоксично, енергозависимо освобождаване на серотонин и хистамин от тях. Установено е тяхното участие в повишаване на съдовата пропускливост при експериментални алергични реакции, причинени от увреждащото действие на комплекса антиген-антитяло. Те се разрушават от фосфолипаза D на еозинофилните гранулоцити.

Ацетилхолинът е биогенен амин, медиатор на нервната възбуда и някои алергични реакции (виж Ацетилхолин, Медиатори).

Библиография: Ado A.D. Обща алергология, М., 1978; Простагландини, изд. И. С. Ажгихина, М., 1978; Bellanti J. A. Имунология, Филаделфия a. О. 197G. Биохимия на острите алергични реакции, изд. от К. Франк а. Е. Л. Бекер, Оксфорд, 1968 г.; Оказаки Т. а. о. Регулаторна роля на простагландин Е при алергично освобождаване на хистамин с наблюдения върху реакцията на базофилните левкоцити и ефекта на ацетилсалициловата киселина, J. ​​Allergy clin. Immunol., v. 60, p. 360, 1977, библиогр.; Strandbert K., Mathe A. A. a. Y e n S. S. Освобождаване на хистамин и образуване на простагландини в човешка белодробна тъкан и мастни клетки на плъх, Int. Арх. Алергия, v. 53, стр. 520, 1977 г.

57 072

Видове алергични реакции (реакции на свръхчувствителност). Свръхчувствителност от незабавен и забавен тип. Етапи на алергични реакции. Стъпка по стъпка механизъм за развитие на алергични реакции.

1. 4 вида алергични реакции (реакции на свръхчувствителност).

В момента, според механизма на развитие, е обичайно да се разграничават 4 вида алергични реакции (свръхчувствителност). Всички тези видове алергични реакции, като правило, рядко се срещат в тяхната чиста форма, по-често те съществуват в различни комбинации или преминават от един тип реакция към друг тип.
В същото време тип I, II и III са причинени от антитела, са и принадлежат към незабавни реакции на свръхчувствителност (IHT). Реакциите от тип IV се причиняват от сенсибилизирани Т клетки и принадлежат към Реакции на забавена свръхчувствителност (DTH).

Забележка!!! е реакция на свръхчувствителност, предизвикана от имунологични механизми. Понастоящем всичките 4 вида реакции се считат за реакции на свръхчувствителност. Истинските алергии обаче означават само тези патологични имунни реакции, които възникват по механизма на атопията, т.е. според тип I, а реакциите от типове II, III и IV (цитотоксични, имунокомплексни и клетъчни) видове се класифицират като автоимунна патология.

1. Първият тип (I) е атопичен, анафилактичен или реагинов тип – причинява се от антитела от клас IgE. Когато алерген взаимодейства с IgE, фиксиран върху повърхността на мастоцитите, тези клетки се активират и се освобождават отложените и новообразувани алергични медиатори, последвано от развитие на алергична реакция. Примери за такива реакции са анафилактичен шок, оток на Квинке, сенна хрема, бронхиална астма и др.
2. Вторият тип (II) е цитотоксичен. При този тип собствените клетки на тялото стават алергени, чиято мембрана е придобила свойствата на автоалергени. Това се случва главно, когато са увредени в резултат на излагане на лекарства, бактериални ензими или вируси, в резултат на което клетките се променят и се възприемат от имунната система като антигени. Във всеки случай, за да възникне този вид алергия, антигенните структури трябва да придобият свойствата на автоантигени. Цитотоксичният тип се причинява от IgG или IgM, които са насочени срещу Ags, разположени върху модифицирани клетки на собствените тъкани на тялото. Свързването на Ab с Ag на клетъчната повърхност води до активиране на комплемента, което причинява увреждане и разрушаване на клетките, последваща фагоцитоза и тяхното отстраняване. Процесът включва също левкоцити и цитотоксични Т- лимфоцити. Свързвайки се с IgG, те участват в образуването на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Това е цитотоксичният тип, който причинява развитието на автоимунна хемолитична анемия, лекарствени алергии и автоимунен тиреоидит.
3. Третият тип (III) е имунокомплексен, при които телесните тъкани са увредени от циркулиращи имунни комплекси, включващи IgG или IgM, които имат голямо молекулно тегло. Че. при тип III, както и при тип II, реакциите се причиняват от IgG и IgM. Но за разлика от тип II, при алергична реакция от тип III антителата взаимодействат с разтворими антигени, а не с тези, разположени на повърхността на клетките. Получените имунни комплекси циркулират в тялото дълго време и се фиксират в капилярите на различни тъкани, където активират системата на комплемента, предизвиквайки прилив на левкоцити, освобождаване на хистамин, серотонин, лизозомни ензими, които увреждат съдовия ендотел и тъкани, в които е фиксиран имунният комплекс. Този тип реакция е основната при серумна болест, лекарствени и хранителни алергии, както и при някои автоалергични заболявания (SLE, ревматоиден артрит и др.).
4. Четвъртият (IV) тип реакция е свръхчувствителност от забавен тип или клетъчно медиирана свръхчувствителност. Забавените реакции се развиват в сенсибилизиран организъм 24-48 часа след контакт с алергена. При реакции тип IV ролята на антителата се изпълнява от сенсибилизирани Т- лимфоцити. Ag, в контакт с Ag-специфични рецептори на Т-клетките, води до увеличаване на броя на тази популация от лимфоцити и тяхното активиране с освобождаване на медиатори на клетъчния имунитет - възпалителни цитокини. Цитокините причиняват натрупването на макрофаги и други лимфоцити, като ги включват в процеса на разрушаване на антигени, което води до възпаление. Клинично това се проявява с развитието на хиперергично възпаление: образува се клетъчен инфилтрат, чиято клетъчна основа е изградена от мононуклеарни клетки - лимфоцити и моноцити. Клетъчният тип реакция е в основата на развитието на вирусни и бактериални инфекции (контактен дерматит, туберкулоза, микози, сифилис, проказа, бруцелоза), някои форми на инфекциозно-алергична бронхиална астма, отхвърляне на трансплантант и противотуморен имунитет.

Тип реакция		Механизъм на развитие		Клинични проявления
Тип I Реагинови реакции		Развива се в резултат на свързването на алерген с IgE, фиксиран върху мастоцитите, което води до освобождаване на алергични медиатори от клетките, които причиняват клинични прояви		Анафилактичен шок, оток на Квинке, атопична бронхиална астма, сенна хрема, конюнктивит, уртикария, атопичен дерматит и др.
Тип II Цитотоксични реакции		Причинява се от IgG или IgM, които са насочени срещу Ag, разположен върху клетките на собствените им тъкани. Активира се комплементът, което предизвиква цитолиза на таргетните клетки		Автоимунна хемолитична анемия, тромбоцитопения, автоимунен тиреоидит, лекарствено индуцирана агранулоцитоза и др.
Тип III Реакции, медиирани от имунен комплекс		Циркулиращите имунни комплекси с IgG или IgM се фиксират към капилярната стена, активират системата на комплемента, тъканната инфилтрация от левкоцитите, тяхното активиране и производството на цитотоксични и възпалителни фактори (хистамин, лизозомни ензими и др.), Увреждайки съдовия ендотел и тъкан.		Серумна болест, лекарствени и хранителни алергии, SLE, ревматоиден артрит, алергичен алвеолит, некротизиращ васкулит и др.
Тип IV Клетъчно-медиирани реакции		Сенсибилизиран Т- лимфоцити, в контакт с Ag, произвеждат възпалителни цитокини, които активират макрофаги, моноцити, лимфоцити и увреждат околните тъкани, образувайки клетъчен инфилтрат.		Контактен дерматит, туберкулоза, микози, сифилис, проказа, бруцелоза, реакции на отхвърляне на трансплантант и противотуморен имунитет.

2. Свръхчувствителност от незабавен и забавен тип.

Каква е основната разлика между всички тези 4 вида алергични реакции?
И разликата е в какъв тип имунитет, хуморален или клетъчен, се предизвикват тези реакции. В зависимост от това те разграничават:

3. Етапи на алергичните реакции.

При повечето пациенти алергичните прояви се причиняват от антитела от клас IgE, поради което ще разгледаме механизма на развитие на алергията, като използваме примера на алергични реакции тип I (атопия). В хода им има три етапа:

• Имунологичен стадий– включва промени в имунната система, настъпващи при първия контакт на алергена с организма и образуването на съответните антитела, т.е. сенсибилизация. Ако до момента на образуване на At алергенът е отстранен от тялото, не се появяват алергични прояви. Ако алергенът влезе отново или продължи да бъде в тялото, се образува комплекс "алерген-антитяло".
• Патохимични– освобождаване на биологично активни медиатори на алергията.
• Патофизиологични– етап на клиничните прояви.

Това разделение на етапи е доста произволно. Въпреки това, ако си представите Процесът на развитие на алергия стъпка по стъпка, ще изглежда така:

1. Първи контакт с алерген
2. Образуване на IgE
3. Фиксиране на IgE върху повърхността на мастоцитите
4. Сенсибилизация на тялото
5. Многократен контакт със същия алерген и образуване на имунни комплекси върху мембраната на мастоцитите
6. Освобождаване на медиатори от мастоцитите
7. Ефектът на медиаторите върху органи и тъкани
8. Алергична реакция.

Така имунологичният етап включва точки 1 - 5, патохимични - точки 6, патофизиологични - точки 7 и 8.

4. Стъпка по стъпка механизъм за развитие на алергични реакции.

1. Първи контакт с алерген.
2. Образуване на Ig E.
   На този етап на развитие алергичните реакции приличат на нормален имунен отговор и също са придружени от производството и натрупването на специфични антитела, които могат да се комбинират само с алергена, който е причинил тяхното образуване.
   Но при атопията това е образуването на IgE в отговор на постъпилия алерген и то в повишени количества спрямо останалите 5 класа имуноглобулини, поради което се нарича още Ig-E зависима алергия. IgE се произвежда локално, главно в субмукозата на тъканите в контакт с външната среда: в дихателните пътища, кожата и стомашно-чревния тракт.
3. Фиксиране на IgE към мембраната на мастоцитите.
   Ако всички останали класове имуноглобулини, след тяхното образуване, циркулират свободно в кръвта, тогава IgE има свойството незабавно да се прикрепи към мембраната на мастните клетки. Мастните клетки са имунни клетки на съединителната тъкан, които се намират във всички тъкани в контакт с външната среда: тъканите на дихателните пътища, стомашно-чревния тракт и съединителните тъкани около кръвоносните съдове. Тези клетки съдържат биологично активни вещества като хистамин, серотонин и др., и се наричат медиатори на алергични реакции. Те имат изразена активност и имат редица ефекти върху тъканите и органите, причинявайки алергични симптоми.
4. Сенсибилизация на тялото.
   За развитието на алергии е необходимо едно условие - предварителна сенсибилизация на тялото, т.е. появата на свръхчувствителност към чужди вещества - алергени. Свръхчувствителност към дадено вещество се развива при първа среща с него.
   Времето от първия контакт с алергена до появата на свръхчувствителност към него се нарича период на сенсибилизация. Може да варира от няколко дни до няколко месеца или дори години. Това е периодът, през който IgE се натрупва в тялото, фиксиран към мембраната на базофилите и мастоцитите.
   Сенсибилизиран организъм е този, който съдържа резерв от антитела или Т клетки (в случай на ХЗТ), които са сенсибилизирани към този конкретен антиген.
   Сенсибилизацията никога не е придружена от клинични прояви на алергия, тъй като през този период се натрупва само Ab. Имунните комплекси Ag + Ab все още не са се образували. Не отделни абс, а само имунни комплекси са способни да увредят тъканите и да причинят алергии.
5. Многократен контакт със същия алерген и образуване на имунни комплекси върху мембраната на мастоцитите.
   Алергичните реакции възникват само когато сенсибилизираният организъм отново се сблъска с даден алерген. Алергенът се свързва с готови Abs на повърхността на мастоцитите и образуването на имунни комплекси: алерген + Ab.
6. Освобождаване на алергични медиатори от мастоцитите.
   Имунните комплекси увреждат мембраната на мастоцитите и от тях медиаторите на алергията навлизат в междуклетъчната среда. Тъканите, богати на мастоцити (кожни съдове, серозни мембрани, съединителна тъкан и др.), се увреждат от освободените медиатори.
   При продължително излагане на алергени, имунната система използва допълнителни клетки, за да отблъсне нахлуващите антигени. Образуват се още редица химични субстанции – медиатори, което причинява допълнителен дискомфорт на страдащите от алергии и засилва тежестта на симптомите. В същото време се инхибират механизмите на инактивиране на медиаторите на алергията.
7. Действието на медиаторите върху органи и тъкани.
   Действието на медиаторите определя клиничните прояви на алергиите. Развиват се системни ефекти - разширяване на кръвоносните съдове и повишена пропускливост, лигавична секреция, нервна стимулация, спазми на гладката мускулатура.
8. Клинични прояви на алергична реакция.
   В зависимост от организма, вида на алергена, пътя на навлизане, мястото на възникване на алергичния процес, ефектите на един или друг медиатор на алергията, симптомите могат да бъдат общосистемни (класическа анафилаксия) или локализирани в отделни системи на тялото. (астма - на дихателните пътища, екзема - на кожата).
   Появяват се сърбеж, хрема, сълзене, подуване, задух, спадане на налягането и пр. И се развива съответната картина на алергичен ринит, конюнктивит, дерматит, бронхиална астма или анафилаксия.

За разлика от незабавната свръхчувствителност, описана по-горе, забавената свръхчувствителност се причинява от сенсибилизирани Т клетки, а не от антитела. И унищожава тези клетки на тялото, върху които е фиксиран имунният комплекс Ag + сенсибилизиран Т-лимфоцит.

Съкращения в текста.

• Антигени – Ag;
• Антитела – Ab;
• Антитела = същото като имуноглобулини(At=Ig).
• Забавена свръхчувствителност - ХЗТ
• Незабавна свръхчувствителност - IHT
• Имуноглобулин А - IgA
• Имуноглобулин G - IgG
• Имуноглобулин М - IgM
• Имуноглобулин Е - IgE.
• Имуноглобулини- Ig;
• Реакция антиген-антитяло – Ag + Ab