Инхалаторни глюкокортикоиди. Ефикасност и безопасност на инхалаторните глюкокортикостероиди

Инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS)

Те са основната група лекарства за профилактика на астматични пристъпи.

Основното предимство е мощен локален противовъзпалителен ефект без изразени системни ефекти. Както всеки GCS, те действат в ранните стадии на възпалението, нарушавайки производството на неговите медиатори (арахидонова киселина, интерлевкини, сътрудничество на Т и В лимфоцити). Лекарствата стабилизират мембраните на мастоцитите, инхибират освобождаването на медиатори от левкоцитите, имат мощен противовъзпалителен, антиедематозен ефект, подобряват мукоцилиарния клирънс и възстановяват чувствителността на β-адренергичните рецептори към катехоламини. Намаляване на бронхиалната хиперактивност, потискане на еозинофилията. Може да се използва в сравнително ранен стадий на заболяването. Те могат да се използват за облекчаване на синдрома на отнемане на системни кортикостероиди.

Първото лекарство беше беклометазон дипропионат (бекотид, бекломет, алдецин и др.). Обичайната доза беклометазон е 400-800 mcg на ден в 4, по-рядко - в 2 приема (1 вдишване - 50 mcg). Това се счита за еквивалентно по ефективност на приблизително 15 mg преднизолон. При деца - 100-600 мкг. В случай на лека астма е възможно или дългосрочно приложение на относително ниски дози (може да предизвика ремисия за 5 или повече години) или краткосрочно приложение на високи дози. При по-тежки случаи се провежда продължително приложение на високи дози. В този случай можете да използвате лекарството задно полес повишена доза (200 mcg на 1 вдишване) беклометазон. При използване на много високи дози ICS не се наблюдава пропорционално повишаване на ефекта.

Страничните ефекти се появяват рядко (обикновено ако дневната доза надвишава 1200 mcg) и са предимно от локален характер: орофарингеална кандидоза, по-често при възрастни хора (в този случай се предписва сублингвален нистатин 4 пъти на ден, изплакване с лекарства като хлорхексидин е възможно), дисфония, очевидно поради стероидна миопатия на ларинкса (намалете дозата, намалете натоварването на речта), кашлица и дразнене на респираторната лигавица.

Беклометазонът има редица по-нови аналози:

Будезонид ( pulmicort, benacort) - приблизително 2-3 пъти по-активен от беклометазон, прониква добре в клетките; Това е лекарство с продължително действие. Budesonide е най-липофилният ICS, което увеличава задържането му в бронхиалната лигавица. Когато се прилага чрез пулверизатор, лекарството може да подобри ситуацията с остър ларинготрахеобронхит при деца (фалшива крупа), също придружен от симптоми на задушаване.

Отбелязва се минимална системна абсорбция флутиказон пропионат (фликсотид). Силно лекарство. Поради относителната безопасност могат да се предписват до 2000 mcg на ден; може да бъде ефективен при по-тежка астма.

Първоначално се предписват средни дози, които след това могат да бъдат намалени или увеличени, но сегашната тенденция е за първоначално лечение с високи (ефективни) дози ИКС, последвани от намаляване до поддържащи. Намалете дозите с 25-50% след три месеца стабилно състояние на пациента.

ИКС не облекчава астматичен пристъп и не е ефективен при астматичен статус.Ако няма ефект, пациентът се лекува със системни кортикостероиди по общите правила.

Съвременни лекарства за деца Тамара Владимировна Парийская

Инхалаторни глюкокортикоиди

Инхалаторни глюкокортикоиди

Глюкокортикоидните хормони, използвани под формата на инхалации, имат предимно локален ефект, намаляват или премахват бронхоспазма, спомагат за намаляване на отока и възпалението на дихателните пътища. Прилагат се при бронхиална астма, астматичен, обструктивен бронхит заедно с други инхалаторни бронхоспазмолитици (вентолин, саламол, беротек и др.).

Понастоящем има три типа инхалационни системи:

1. Инхалатор с дозирана доза (MDI) и MDI със спейсер.

2. Инхалатор за прах (PDI).

3. Небулизатор.

В пулверизатора течността се превръща в "мъгла" (аерозол) под въздействието на сгъстен въздух (компресионен пулверизатор) или ултразвук (ултразвуков пулверизатор). При използване на пулверизатор лекарството прониква добре в долните дихателни пътища и действа по-ефективно. Небулизаторите използват същите вещества като другите инхалатори, но лекарствата за пулверизатори се предлагат в специални бутилки с капкомер или в пластмасови ампули.

Когато се предписват лекарства под формата на инхалации на деца над 3 години, мундщукът на инхалатора трябва да бъде на разстояние 2-4 cm от широко отворената уста. Клапанът се натиска по време на дълбоко вдишване, издишването се извършва след 10-20 секунди. Продължителността на инхалацията е 5 минути. Минималният интервал между инхалациите е 4 часа. Продължителността на употребата на инхалаторни кортикостероиди в пълна доза е средно 3-4 седмици, поддържаща доза се предписва за няколко месеца (до 6 месеца или повече).

Справочникът съдържа следните инхалаторни глюкокортикоиди:

Алдецин Син.:Арумет; беклазон; Беклат; беклометазон дипропионат; Бекодиск; беконаза; бекотид; Плибекот 93

Беклазон 93, 135

Бекломет 137

Beconase 93, 138

Пулмикорт 369

Фликсотид Син.: Cutivate; фликсоназа; Флутиказон 462

Този текст е въвеждащ фрагмент.

Инхалаторни глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма

В момента инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) са най-ефективните лекарства за основно лечение на бронхиална астма (БА). Голям брой проучвания са доказали способността на ICS да намалява тежестта на симптомите на астма, да подобрява функцията на външното дишане (ERF) и да намалява бронхиалната хиперреактивност, което в крайна сметка води до подобряване на качеството на живот.

Понастоящем в клиничната практика за астма се използват следните ICS (Таблица 1):

Беклометазон дипропионат (BDP);

Будезонид (BUD);

Триамцинолон ацетонид (ТА);

Флунизолид (FLU);

Флутиказон пропионат (FP).

Механизъм на действие на ИКС

За да възникне противовъзпалителен ефект, молекулата на глюкокортикостероида (GCS) трябва да активира вътреклетъчен рецептор. GCS молекулите, отложени по време на вдишване върху повърхността на епитела на дихателните пътища, поради своята липофилност, дифундират през клетъчната мембрана и проникват в цитоплазмата на клетката. Там те взаимодействат със свързващата област на стероидния рецептор, образувайки GCS-рецепторен комплекс. Този активен комплекс, чрез образуването на димер, прониква през ядрената мембрана и се свързва с целевия ген в област, наречена RGC отговорен елемент. В резултат на това GCS засяга генната транскрипция чрез потискане на транс-

^ А.Б. Редове

Катедра по клинична фармакология, Руски държавен медицински университет

транскрипция на провъзпалителни молекули или увеличаване на транскрипцията на противовъзпалителни молекули. Този процес се нарича трансактивация.

В края на взаимодействието рецепторният комплекс се отделя от ДНК или транскрипционния фактор, GCS компонентът се освобождава и метаболизира, и

Таблица 1. ICS лекарства

Формуляр за търговско активно освобождаване

име на веществото (единична доза, mcg)

Беклазон Еко

Beclazon Eco Лесно дишане

Backlodjet

Беклофорте

Бенакорт

Пулмикорт

окачване

Пулмикорт

турбухалер

Фликсотид Серетид*

BDP DAI (100, 250)

BDP MDI, активиран при вдишване (100, 250)

BDP DAI с дистанционер (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Суспензия за инхалация чрез пулверизатор (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Симбикорт

турбухалер*

Salme-DPI (50/100, 50/250, терол + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4.5; 160/4.5) + for-moterol

Обозначения: MDI - дозиран аерозолен инхалатор, DPI - дозиран прахов инхалатор. * Комбинирани лекарства, съдържащи ICS и дългодействащ β2-агонист.

Клинична фармакология

Таблица 2. Фармакокинетични параметри на ICS (според Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Фармакокинетика BDP BUD TA FLU FP

показатели

Орална бионаличност, % 20 11 23 20<1

Инхалационна бионаличност, % 25 28 22 39 16

Свободна фракция на лекарството в плазмата, % 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Местна дейност* 600 980 3 О 3 О 1200

Време на полудисоциация с GCS рецептора, h 7.5 5.1 .9 3, 3.5 10.5

Афинитет към GCS рецептора** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Клирънс на системата, l/h 230 84 37 58 69

* В теста на McKenzie, където активността на дексаметазон се приема за 1. ** В сравнение с дексаметазон.

рецепторът влиза в нов цикъл на функциониране.

Фармакокинетика на ICS

ICS се различават по съотношението на системно действие и локална противовъзпалителна активност, което често се оценява чрез вазоконстрикторния ефект на лекарствата върху кожата (тест на McKenzie).

Локалната активност на ICS се определя от следните им свойства:

липофилност;

Способност да се задържа в тъканите;

Неспецифичен (нерецепторен) тъканен афинитет;

Афинитет към GCS рецептори;

Степента на първично инактивиране в черния дроб;

Продължителност на връзката с целевите клетки.

Фармакокинетичните параметри на ICS са представени в табл. 2.

Бионаличността на ICS се състои от бионаличността на дозата, абсорбирана от

стомашно-чревния тракт (GIT) и бионаличността на дозата, абсорбирана от белите дробове. Когато се използва MDI (без спейсер), приблизително 10-20% от дозата на лекарството навлиза в белите дробове и след това в системното кръвообращение, а по-голямата част (около 80%) се поглъща. Крайната системна бионаличност на тази фракция зависи от ефекта на първо преминаване през черния дроб. Безопасността на лекарството се определя главно от неговата бионаличност от стомашно-чревния тракт и е обратно пропорционална на нея.

Мерките, които намаляват отлагането на лекарството в орофаринкса (използване на спейсър, активиран чрез инхалация на pMDI, изплакване на устата и гърлото след инхалация), значително намаляват оралната бионаличност на ICS. Теоретично е възможно да се намали количеството GCS, влизащо в кръвния поток от белите дробове, ако се увеличи метаболизмът му в белите дробове, но в същото време силата на локалното действие се намалява.

ICS също се различават по липофилност. Най-липофилното лекарство е FP, следвано от BDP и BUD, а TA и FLU са хидрофилни лекарства.

Клинична ефективност на ICS

Съществен интерес представлява изборът на дневната доза ИКС, в резултат на което може да се постигне бърз и устойчив ефект.

Дозата ICS, необходима за предотвратяване на екзацербации на астма, може да се различава от тази, необходима за контролиране на симптомите на стабилна астма. Доказано е, че ниските дози ICS ефективно намаляват честотата на екзацербациите и необходимостта от Р2-агонисти, подобряват дихателната функция, намаляват тежестта на възпалението в дихателните пътища и бронхиалната хиперреактивност, но за по-добър контрол на възпалението и максимално намаляване на бронхиалната хиперреактивност, са необходими високи дози.

PS IGKS. В допълнение, контролът на астмата може да се постигне много по-бързо с по-високи дози ICS (Ниво на доказателства A). Въпреки това, с увеличаване на дозата на ICS, вероятността от системни нежелани реакции (AE) се увеличава. Въпреки това, ИКС в ниски и умерени дози рядко причинява клинично значими нежелани реакции и има добро съотношение риск/полза (ниво на доказателства А).

Всичко това показва необходимостта от коригиране на ICS терапията (доза, промяна на лекарството или устройството за доставяне) в зависимост от състоянието на пациента и като се вземе предвид фармакокинетичният профил на ICS. Нека представим основните позиции на медицинските доказателства относно употребата на инхалаторни кортикостероиди при астма.

Всички ICS лекарства в еквипотентни дози са еднакво ефективни (ниво на доказателства A).

Данните за зависимостта от дозата на ефектите от ПМ са двусмислени. Така някои автори отбелязват тяхното дозозависимо увеличение, докато в други проучвания употребата на ниски (100 mcg/ден) и високи (1000 mcg/ден) дози FP изглежда почти еднакво ефективна.

Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) е предназначено да отговори на въпроса за ползите от ранното приложение на ICS (будезонид) при пациенти с лека астма. При анализа на динамиката на дихателната функция се потвърждава благоприятният ефект от ранната терапия с ICS.

При използване на ICS 4 пъти на ден тяхната ефективност е малко по-висока, отколкото при използване 2 пъти на ден (ниво на доказателства А).

Ако контролът на астмата е недостатъчен, добавянето на лекарство от друг клас към ИКС е за предпочитане пред увеличаване на дозата на ИКС (ниво на доказателства А). Признат за най-ефективният

комбинация от ИКС с дългодействащи β2-агонисти (салметерол или формотерол).

Пациенти с много тежка астма, които се нуждаят от постоянна употреба на системни кортикостероиди, трябва да получават инхалаторни кортикостероиди заедно с тях (ниво на доказателства А).

Редица насоки препоръчват удвояване на дозата ICS в случай на екзацербация на астма, но тази препоръка не се основава на никакви доказателства. Напротив, препоръката за предписване на системни кортикостероиди при екзацербация на астма е ниво А на доказателства.

ICS безопасност

Проблемът за изследване на безопасността на ICS е особено актуален, като се има предвид броят на пациентите, страдащи от астма, които са принудени да приемат ICS в продължение на години.

Системните нежелани реакции на ИКС са различни и зависят от тяхната доза, фармакокинетични параметри и вида на инхалатора. Потенциалните системни АЕ включват:

Потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система (HPA);

Намален линеен темп на растеж при деца;

Ефект върху костния метаболизъм;

Въздействие върху липидния метаболизъм;

Развитие на катаракта и глаукома. Най-честият предмет на дискусия

остава влияние върху HPA оста и скоростта на линейния растеж при деца.

Въздействие върху оста HPA

Най-чувствителните тестове за оценка на функцията на оста HPA включват: наблюдение на серумните нива на кортизол през целия ден; измерване на кортизол в урината, събран за една нощ или на ден; тест за стимулация на адренокортикотропния хормон (ACTH).

Ефектът на различни ICS върху HPA оста е бил обект на много изследвания. Техните резултати често са противоречиви.

Клинична фармакология

По този начин при възрастни доброволци беше отбелязано, че BDP има по-голям ефект върху HPA оста, отколкото BUD, оценено чрез ежедневна екскреция на кортизол в урината. В друго проучване BDP, BUD, TA и FP в доза от 2000 mcg/ден предизвикват статистически значимо потискане на плазмения кортизол и в най-голяма степен – на FP. В третото проучване, когато се сравняват едни и същи дози FP и BDP (1500 mcg/ден), използвани в продължение на 1 година за лечение на умерена и тежка астма, няма разлики между групите в състоянието на HPA оста (плазмен кортизол нива и екскреция на кортизол в урината).

По този начин способността за потискане на HPA оста е показана за всички ICS (особено при високи дози) и се заключава, че е важно да се използва минималната доза ICS, необходима за поддържане на контрол върху симптомите на астма.

Ефект върху скоростта на линейния растеж при деца

В проучването START скоростта на линеен растеж при деца на възраст 5-15 години, когато са лекувани с будезонид, е значително по-малка, отколкото при използване на плацебо: разликата между групите е 0,43 cm на година. Трябва да се отбележи, че забавянето на растежа не се различава значително между децата, получаващи будезонид в дози от 200 или 400 mcg/ден. Забавянето на растежа е по-изразено през първата година от лечението и след това намалява. Подобни данни са получени в други дългосрочни проучвания на ICS при деца с астма.

Местен NE

Локалните НЕ на ICS включват кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища, парадоксален бронхоспазъм.

При прием на ниски дози ИКС, честотата на локално развитие на НЕ е ниска. По този начин оралната кандидоза се среща при 5% от пациентите.

пациенти, използващи ниски дози ICS, а при използване на високи дози честотата му може да достигне 34%. Дисфония се наблюдава при 5-50% от пациентите, използващи ICS и също е свързана с високи дози.

В някои случаи е възможно да се развие рефлексна кашлица или дори парадоксален бронхоспазъм в отговор на вдишване на кортикостероиди. В клиничната практика приемът на бронходилататори често маскира този тип бронхоконстрикция. Когато се използва фреон-съдържащ MDI, тези НЕ могат да бъдат свързани с ниска температура (ефект на студен фреон) и висока скорост на аерозолната струя на изхода на кутията, както и хиперреактивност на дихателните пътища към ефектите на лекарството или допълнителни компоненти на аерозола. MDI без фреон (например Beclazon Eco) се характеризират с по-ниска скорост и по-висока температура на аерозола, което намалява вероятността от рефлексна кашлица и бронхоспазъм.

За да се предотврати развитието на локална NE, пациентите, които редовно приемат ICS, трябва да изплакнат устата си с вода и да използват спейсер след инхалация (Ниво на доказателства A). Когато използвате pMDI с дистанционер, няма нужда да координирате вдишването и натискането на балона. Големи частици от лекарството се утаяват по стените на спейсера, като по този начин намаляват отлагането му върху лигавицата на устата и фаринкса и, като следствие, минимизират системната абсорбция на ICS. Ефективността на комбинацията от pMDI с спейсър е сравнима с тази при използване на пулверизатори.

Влиянието на превозните средства за доставка на ICS върху ефективността на терапията с БА

Основното предимство на инхалационния път на доставяне на GCS директно в дихателните пътища е по-ефективното създаване на високи концентрации на лекарството в дихателните пътища и минимизиране на системните

тъмен NE. Ефективността на инхалационната терапия за астма директно зависи от отлагането на лекарството в долните дихателни пътища. Белодробното отлагане на лекарства при използване на различни инхалационни устройства варира от 4 до 60% от измерената доза.

От всички устройства за инхалация, конвенционалните MDI са най-малко ефективни. Това се дължи на трудностите при вдишване и преди всичко на синхронизирането на вдишването и натискането на кутията. Само 20-40% от пациентите могат да възпроизведат правилната техника на инхалиране, когато използват конвенционални MDI. Този проблем е особено остър при възрастни хора, деца, а също и при тежки форми на астма.

Проблемите с техниката на вдишване могат да бъдат решени чрез използване на спейсер или други видове инхалатори, които не изискват прецизна координация на движенията от пациента по време на вдишване. Такива устройства включват DPI (турбухалер, мултидиск и т.н.) и активиран чрез дишане MDI (Beclazon Eco Easy Breathing).

Съвременните многодозови прахови инхалатори (турбухалер, мултидиск) позволяват увеличаване на белодробното отлагане на лекарства приблизително 2 пъти в сравнение с MDI. Трябва обаче да се има предвид, че редица пациенти по субективни или обективни причини не могат да използват DPI, а разпространението им е ограничено от високата им цена.

MDI, активирани с дишане, са представени в Русия чрез устройство за инхалация, наречено Easy Breathing. Под формата на такъв инхалатор се произвежда ICS беклометазон дипропионат (Beclazon Eco Easy Breathing). Това лекарство не съдържа фреон, а новият пропелант хидрофлуороал-кан, когато се пръска, създава ултрафин аерозол от BDP. По-малките аерозолни частици проникват по-добре в долната част

дихателни пътища - белодробното отлагане на Beclazone Eco е 2 пъти по-високо от това на други лекарства за BDP. Това се отразява в подхода към дозирането на Beclazone Eco: при преминаване към това лекарство от други лекарства BDP или будезонид, дозата се намалява 2 пъти, а при преминаване от флутиказон пропионат остава същата.

MDI Лесно дишане елиминира трудностите при вдишване: когато отворите капачката на инхалатора, се отваря пружина, която автоматично освобождава доза от лекарството в момента на вдишване. Не е необходимо да натискате инхалатора и да вдишвате правилно, тъй като инхалаторът се "нагажда" към вдишването (ако мундщукът не е увит около устните и вдишването не започне, тогава лекарството не се освобождава). Освен това, благодарение на новия пропелант, няма нужда да разклащате флакона преди инхалация.

Децата особено трудно координират вдишването с натискането на кутията. Ето защо Beclazon Eco Easy Breathing може да се използва и в педиатричната практика.

Важен детайл: Beclazon Eco Easy Breathing е снабден с оптимизатор - компактен дистанционер, който има допълнителен превантивен ефект срещу НЕ и подобрява качеството на лечението.

Глобална стратегия за лечение и профилактика на бронхиална астма. Редакция 2002 / Прев. от английски редактиран от Чучалина А.Г. М., 2002. Емелянов А.В., Шевелев С.Е., Амосов В.И. и др.. Терапевтични възможности на инхалаторните глюкокортикоиди при бронхиална астма // Тер. архив. 1999. № 8. С. 37-40. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди // Пулмология. 1999. № 2. С. 73-79.

Чучалин A.G. Бронхиална астма. М., 1997. Т. 2. С. 213-269.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС) са лекарства от първа линия, които се използват за продължително лечение на пациенти с бронхиална астма (БА). Те ефективно блокират възпалителния процес в дихателните пътища, а клиничната проява на положителния ефект на ICS се счита за намаляване на тежестта на симптомите на заболяването и съответно намаляване на необходимостта от перорални глюкокортикостероиди (GCS) , краткодействащи β 2 агонисти, намаляване на нивото на възпалителни медиатори в бронхоалвеоларната промивна течност, подобряване на показателите на белодробната функция, намаляване на вариабилността в техните колебания. За разлика от системните кортикостероиди, инхалаторните кортикостероиди имат висока селективност, изразено противовъзпалително и минимално минералокортикоидно действие. Когато се прилага чрез инхалация, приблизително 10-30% от номиналната доза се отлага в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от ICS молекулата, както и от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (дозирани аерозоли или сух прах), а когато се използва сух прах, делът на белодробното отлагане се удвоява в сравнение с използването на дозирани аерозоли , включително използването на разделители. По-голямата част от дозата ICS се поглъща, абсорбира от стомашно-чревния тракт и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс на ICS в сравнение със системния GCS

Лекарствата за локална инхалационна употреба включват флунизолид (Ingacort), триамцинолон ацетонид (TAA) (Azmacort), беклометазон дипропионат (BDP) (Becotide, Beclomet) и лекарства от модерно поколение: будезонид (Pulmicort, Benacort), флутиказон пропионат (FP) (Flixotide). , мометазон фуроат (MF) и циклезонид. За инхалационна употреба лекарствата се произвеждат под формата на аерозоли, сух прах с подходящи устройства за тяхното използване, както и разтвори или суспензии за използване с пулверизатори

Поради факта, че има много устройства за инхалация на ICS, както и поради недостатъчната способност на пациентите да използват инхалатори, е необходимо да се вземе предвид, че количеството ICS, доставяно в дихателните пътища под формата на аерозоли или сух прах се определя не само от номиналната доза на GCS, но и от характеристиките на устройствата за доставяне на лекарства - тип инхалатор, както и техниката на вдишване на пациента.

Въпреки факта, че ICS има локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (AE) на ICS, от липсата им до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, синини и изтъняване на кожата и образуване на катаракта.

Проявите на системни ефекти се определят предимно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество GCS, влизащо в системното кръвообращение (системна бионаличност, F) и клирънса на GCS. Въз основа на това може да се предположи, че тежестта на проявите на определени НЕ зависи не само от дозировката, но и в по-голяма степен от фармакокинетичните свойства на лекарствата.

Следователно, основният фактор, определящ ефективността и безопасността на ИКС, е селективността на лекарството по отношение на респираторния тракт - наличието на висока локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 1).

В клиничната практика ICS се различават по стойността на терапевтичния индекс, който е съотношението между тежестта на клиничните (желани) ефекти и системните (нежелани) ефекти, следователно при висок терапевтичен индекс има по-добро съотношение ефект/риск .

Бионаличност

ИКС се абсорбират бързо от стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Абсорбцията на кортикостероиди от белите дробове може да бъде повлияна от размера на вдишаните частици, тъй като частици, по-малки от 0,3 mm, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробния кръвен поток.

При вдишване на аерозоли от инхалатори с дозирани дози през спейсър с голям обем (0,75 l - 0,8 l), процентът на доставяне на лекарството в периферните дихателни пътища се увеличава (5,2%). При използване на дозирани инхалатори с аерозоли или сух прах GCS чрез дисхалер, турбухалер и други устройства, само 10-20% от инхалираната доза се отлага в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се отлага в орофарингеалната област и се поглъща. След това тази част от ICS, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. IGS навлизат в системното кръвообращение предимно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част (от 23% TAA до по-малко от 1% FP) - под формата на непроменено лекарство. Следователно системната перорална бионаличност (Fora1) на ICS е много ниска, почти нулева.

Трябва обаче да се има предвид, че част от дозата на ICS [приблизително 20% от номинално приетата доза, а в случай на BDP (17-BMP) - до 36%], навлизайки в дихателните пътища и бързо абсорбиран, навлиза в системното кръвообращение. Освен това, тази част от дозата може да причини извънбелодробна системна NE, особено когато се предписват високи дози ICS и тук типът на използвания ICS инхалатор е от голямо значение, тъй като когато сух будезонид на прах се вдишва през турбухалер, отлагането в белите дробове от лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с вдишването на дозирани аерозоли.

По този начин, високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарния респираторен тракт обикновено осигурява по-добър терапевтичен индекс за тези ICS, които имат ниска системна бионаличност, когато се прилагат орално. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от будезонид, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция.

За ICS с нулева бионаличност след перорална доза (флутиказон), естеството на устройството и техниката на инхалация определят само ефективността на лечението, но не влияят на терапевтичния индекс.

Следователно, когато се оценява системната бионаличност, е необходимо да се вземе предвид общата бионаличност, т.е. не само ниската перорална бионаличност (почти нула за флутиказон и 6-13% за будезонид), но и инхалаторната бионаличност, средните стойности ​от които варират от 20 (FP) до 39% (флунизолид) ().

За ICS с висока фракция на инхалаторна бионаличност (будезонид, FP, BDP), системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на бронхиалното дърво. Това е установено в сравнително проучване на системните ефекти въз основа на нивото на намаляване на плазмения кортизол след еднократно приложение на будезонид и BDP в доза от 2 mg на 22 часа при здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивата на кортизол при пушачите са с 28% по-ниски, отколкото при непушачите.

Това доведе до извода, че при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на дихателните пътища при астма и хроничен обструктивен бронхит, системната бионаличност на тези ICS, които имат белодробна абсорбция (в това проучване будезонид, но не BDP, който има чревната абсорбция) може да се промени.

Голям интерес представлява mometasone furoate (MF), нов ИКС с много висока противовъзпалителна активност, който няма бионаличност. Има няколко версии, обясняващи това явление. Според първия от тях 1 MF от белите дробове не навлиза незабавно в системното кръвообращение, като будезонид, който се задържа дълго време в дихателните пътища поради образуването на липофилни конюгати с мастни киселини. Това се обяснява с факта, че МФ има силно липофилна фуроатна група на С17 позиция на молекулата на лекарството, поради което навлиза в системното кръвообращение бавно и в количества, недостатъчни за откриване. Според втората версия МФ се метаболизира бързо в черния дроб. Третата версия казва: агломератите на лактоза-MF причиняват ниска бионаличност поради намаляване на степента на разтворимост. Според четвъртата версия МФ се метаболизира бързо в белите дробове и поради това не достига до системното кръвообращение при вдишване. И накрая, предположението, че МФ не навлиза в белите дробове, не се потвърждава, тъй като има доказателства за високата ефективност на МФ в доза от 400 mcg при пациенти с астма. Следователно първите три версии могат до известна степен да обяснят липсата на бионаличност на MF, но този въпрос изисква допълнително проучване.

Следователно, системната бионаличност на ICS е сумата от инхалаторната и пероралната бионаличност. Флунизолид и беклометазон дипропионат имат системна бионаличност от приблизително 60 и 62%, съответно, което е малко по-високо от сбора на пероралната и инхалаторната бионаличност на други ИКС.

Наскоро беше предложено ново ICS лекарство, циклезонид, чиято перорална бионаличност е практически нулева. Това се обяснява с факта, че циклезонидът е пролекарство, неговият афинитет към GCS рецепторите е почти 8,5 пъти по-нисък от този на дексаметазон. Въпреки това, при навлизане в белите дробове, молекулата на лекарството е изложена на ензими (естерази) и се трансформира в активната си форма (афинитетът на активната форма на лекарството е 12 пъти по-висок от този на дексаметазон). В тази връзка циклезонидът е лишен от редица нежелани странични реакции, свързани с навлизането на ICS в системното кръвообращение.

Комуникация с протеини на кръвната плазма

ICS имат доста висока връзка с протеините на кръвната плазма (); за будезонид и флутиказон тази връзка е малко по-висока (88 и 90%) в сравнение с флунизолид и триамцинолон - съответно 80 и 71%. Обикновено за проявата на фармакологичната активност на лекарствата нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма е от голямо значение. За съвременните, по-активни ICS - будезонид и FP, той е съответно 12 и 10%, което е малко по-ниско от това за флунизолид и TAA - 20 и 29%. Тези данни могат да показват, че в проявата на активността на будезонид и AF, в допълнение към нивото на свободната фракция на лекарствата, други фармакокинетични свойства на лекарствата също играят важна роля.

Обем на разпределение

Обемът на разпределение (Vd) на ICS показва степента на разпределение на лекарството в извънбелодробната тъкан. Голям Vd показва, че по-голяма част от лекарството се разпределя в периферните тъкани. Въпреки това, голям Vd не може да служи като индикатор за висока системна фармакологична активност на ICS, тъй като последната зависи от количеството на свободната фракция на лекарството, което може да взаимодейства с GCR. На нивото на равновесна концентрация най-високият Vd, многократно по-висок от този показател за други ICS, е открит при ПМ (12,1 l/kg) (); в този случай това може да показва високата липофилност на ЕР.

Липофилност

Фармакокинетичните свойства на ICS на тъканно ниво се определят предимно от тяхната липофилност, която е ключов компонент за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите. Липофилността повишава концентрацията на ICS в респираторния тракт, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR, въпреки че оптималната липофилност на ICS все още не е определена.

Липофилността е най-силно изразена при FP, следван от BDP, будезонид, а ТАА и флунизолид са водоразтворими лекарства. Силно липофилните лекарства - FP, будезонид и BDP - се абсорбират по-бързо от дихателните пътища и остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища в сравнение с неинхалаторните кортикостероиди - хидрокортизон и дексаметазон, предписани чрез инхалация. Този факт може да обясни относително незадоволителното антиастматично действие и селективност на последното. Високата селективност на будезонид се доказва от факта, че неговата концентрация в дихателните пътища 1,5 часа след вдишване на 1,6 mg от лекарството е 8 пъти по-висока, отколкото в кръвната плазма, и това съотношение се запазва за 1,5-4 часа след вдишване Друго изследване показва широко разпространение на FP в белите дробове, като 6,5 часа след приема на 1 mg от лекарството се откриват високи концентрации на FP в белодробната тъкан и ниски в плазмата, в съотношение от 70:1 до 165:1.

Следователно е логично да се предположи, че повече липофилни ICS могат да се отлагат върху лигавицата на дихателните пътища под формата на „микродепо“ от лекарства, което им позволява да удължат локалния си противовъзпалителен ефект, тъй като е необходимо повече от 5-8 часа за разтваряне на кристали BDP и FP в бронхиалната слуз, докато за будезонид и флунизолид, които имат бърза разтворимост, този показател е съответно 6 минути и по-малко от 2 минути. Доказано е, че водоразтворимостта на кристалите, която осигурява разтворимостта на GCS в бронхиалната слуз, е важно свойство при проявата на локална активност на ICS.

Друг ключов компонент за проявата на противовъзпалителната активност на ICS е способността на лекарствата да се задържат в тъканите на дихателните пътища. In vitro проучвания, проведени върху препарати от белодробна тъкан, показват, че способността на ICS да остава в тъканите корелира доста тясно с липофилността. Тя е по-висока за FP и беклометазон, отколкото за будезонид, флунизолид и хидрокортизон. В същото време in vivo проучвания показват, че върху трахеалната мукоза на плъхове будезонидът и FP се задържат по-дълго в сравнение с BDP, а будезонидът се задържа по-дълго от FP. През първите 2 часа след интубация с будезонид, FP, BDP и хидрокортизон, освобождаването на радиоактивен етикет (Ra-маркер) от трахеята за будезонид е бавно и възлиза на 40% спрямо 80% за FP и BDP и 100% за хидрокортизон . През следващите 6 часа се наблюдава допълнително увеличение на освобождаването на будезонид с 25% и BDP с 15%, докато при ПМ няма допълнително увеличение на освобождаването на Ra-tag.

Тези данни противоречат на общоприетото мнение, че има връзка между липофилността на ICS и способността им да се свързват с тъканите, тъй като по-малко липофилният будезонид се задържа по-дълго от FP и BDP. Този факт трябва да се обясни с факта, че под действието на ацетил-коензим А и аденозинтрифосфат, хидроксилната група на будезонид при въглеродния атом в позиция 21 (С-21) се заменя с естер на мастна киселина, т.е. естерификация на будезонид се получава с образуването на будезонидни конюгати с мастни киселини. Този процес протича вътреклетъчно в тъканите на белите дробове и дихателните пътища и в чернодробните микрозоми, където се идентифицират естери на мастни киселини (олеати, палмитати и др.). Конюгирането на будезонид в дихателните пътища и белите дробове става бързо, тъй като вече 20 минути след прилагане на лекарството 70-80% от Ra-етикета се определя под формата на конюгати и 20-30% под формата на непокътнат будезонид, докато след 24 часа само 3,2% от конюгатите от първоначалното ниво на конюгация и в същата пропорция те са открити в трахеята и белите дробове, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Конюгатите на будезонид имат много нисък афинитет към GCR и следователно нямат фармакологична активност.

Вътреклетъчно конюгиране на будезонид с мастни киселини може да настъпи в много типове клетки и будезонидът може да се натрупа в неактивна, но обратима форма. Липофилните конюгати на будезонид се образуват в белите дробове в същите пропорции, както в трахеята, което показва липсата на неидентифицирани метаболити. Конюгатите на будезонид не се откриват в плазмата или периферните тъкани.

Конюгираният будезонид се хидролизира от вътреклетъчни липази, като постепенно се освобождава фармакологично активен будезонид, който може да удължи насищането на рецептора и да удължи глюкокортикоидната активност на лекарството.

Ако будезонидът е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и съответно 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP, тогава липофилността на будезонидните конюгати с мастни киселини е десетки пъти по-висока от липофилността на интактния будезонид (Таблица 3), отколкото обяснява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища.

Проучванията показват, че естерификацията на будезонид с мастната киселина води до удължаване на неговата противовъзпалителна активност. При пулсиращо приложение на будезонид се наблюдава удължаване на ефекта на GCS, за разлика от AF. В същото време, при in vitro проучване, при постоянно присъствие на FP, той е 6 пъти по-ефективен от будезонид. Това може да се обясни с факта, че FP се отстранява по-лесно и бързо от клетките, отколкото по-конюгирания будезонид, което води до приблизително 50-кратно намаляване на концентрацията на FP и, съответно, неговата активност).

Така след вдишване на будезонид се образува "депо" на неактивното лекарство в дихателните пътища и белите дробове под формата на обратими конюгати с мастни киселини, което може да удължи неговата противовъзпалителна активност. Това несъмнено е от голямо значение за лечението на пациенти с астма. Що се отнася до BDP, който е по-липофилен от FP (Таблица 4), времето му на задържане в тъканите на дихателните пътища е по-кратко от това на FP и съвпада с този показател за дексаметазон, който очевидно е резултат от хидролизата на BDP до 17-BMP. и беклометазон, като липофилността на последния и дексаметазона е еднаква. Освен това, в in vitro проучване, продължителността на пребиваване на Ra етикета в трахеята след инхалиране на BDP е по-дълго, отколкото след неговата перфузия, което е свързано с много бавното разтваряне на кристалите BDP, отложени в респираторните лумени по време на вдишване.

Дългосрочният фармакологичен и терапевтичен ефект на ICS се обяснява с връзката на GCS с рецептора и образуването на комплекса GCS + GCR. Първоначално будезонид се свързва с GCR по-бавно от AF, но по-бързо от дексаметазон, но след 4 часа няма разлика в общото количество на свързване с GCR между будезонид и AF, докато за дексаметазон е само 1/3 от свързаната фракция на ПМ и будезонид.

Дисоциацията на рецептора от комплекса GCS+GCR се различава между будезонид и FP; в сравнение с FP, будезонидът се дисоциира по-бързо от комплекса. Продължителността на комплекса будезонид + рецептор in vitro е 5-6 часа, тази цифра е по-ниска в сравнение с FP (10 часа) и 17-BMP (8 часа), но по-висока от дексаметазон. От това следва, че разликите в локалната тъканна връзка на будезонид, FP, BDP не се определят на рецепторно ниво, а разликите в степента на неспецифична връзка на GCS с клетъчни и субклетъчни мембрани имат преобладаващо влияние върху разликата в показателите.

Както е показано по-горе (), FP има най-голям афинитет към GCR (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на 17-BMP и 2 пъти по-висок от този на будезонид). Афинитетът на ICS към GCS рецептора може също да бъде повлиян от конфигурацията на GCS молекулата. Например, в будезонид, неговите дясно- и лявовъртящи изомери (22R и 22S) имат не само различен афинитет към GCR, но и различна противовъзпалителна активност (Таблица 4).

Афинитетът на 22R към GCR е повече от 2 пъти по-голям от афинитета на 22S, а будезонидът (22R22S) заема междинна позиция в тази градация, неговият афинитет към рецептора е 7,8, а силата на потискане на отока е 9,3 (на параметрите на дексаметазон се приемат за 1,0 ) (Таблица 4).

Метаболизъм

BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб, за да образува един активен метаболит - 17-BMP и два неактивни - беклометазон 21-монопропионат (21-BMN) и беклометазон.

В белите дробове, поради ниската разтворимост на BDP, която е определящ фактор за степента на образуване на 17-BMP от BDP, образуването на активния метаболит може да се забави. Метаболизмът на 17-BMP в черния дроб се извършва 2-3 пъти по-бавно от, например, метаболизма на будезонид, което може да бъде ограничаващ фактор при прехода на BMP към 17-BMP.

TAA се метаболизира, за да образува 3 неактивни метаболита: 6β-триокситриамцинолон ацетонид, 21-карбокситриамцинолон ацетонид и 21-карбокси-6β-хидрокситриамцинолон ацетонид.

Флунизолидът образува основния метаболит - 6β-хидроксифлунизолид, чиято фармакологична активност е 3 пъти по-голяма от активността на хидрокортизона и има полуживот от 4 часа.

FP бързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% от активността на FP) метаболит - 17β-карбоксилна киселина.

Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита: 6β-хидроксибудезонид (образува и двата изомера) и 16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаба фармакологична активност.

Мометазон фуроат (фармакокинетичните параметри на лекарството са изследвани при 6 доброволци след инхалация на 1000 mcg - 5 инхалации на сух прах с радиоактивен маркер): 11% от радиомаркирания в плазмата се определя след 2,5 часа, тази цифра се увеличава до 29% след 48 часа. Екскрецията на радиоактивен маркер с жлъчката е 74%, а в урината 8%, общото количество достига 88% след 168 часа.

Кетоконазол и циметидин могат да повишат плазмените нива на будезонид след перорално приложена доза в резултат на блокада на CYP3A.

Клирънс и полуживот

ICS има бърз клирънс (CL), стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минимални прояви на системна NE. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Клирънсът на ICS варира от 0,7 l/min (TAA) до 0,9-1,4 l/min (FP и будезонид, като в последния случай има зависимост от приетата доза). Системният клирънс за 22R е 1,4 l/min, а за 22S 1,0 l/min. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвоток, е установен при BDP (150 l/h, а според други данни - 3,8 l/min, или 230 l/h) (), което предполага наличието на екстрахепатален метаболизъм на BDP, в този случай в белите дробове, което води до образуването на активния метаболит 17-BMP. Клирънсът на 17-BMP е 120 l/h.

Полуживотът (T1/2) от кръвната плазма зависи от обема на разпределение и големината на системния клирънс и показва промени в концентрацията на лекарството с течение на времето. За ICS T1/2 от кръвна плазма варира в широки граници - от 10 минути (BDP) до 8-14 часа (AF) (). T1/2 на други ICS е доста кратък - от 1,5 до 2,8 часа (TAA, флунизолид и будезонид) и 2,7 часа за 17-BMP. За флутиказон T1/2 след интравенозно приложение е 7-8 часа, докато след инхалация от периферната камера тази цифра е 10 часа. Има и други данни, например, ако Т1/2 от кръвната плазма след интравенозно приложение е равно на 2,7 (1,4-5,4) часа, тогава Т1/2 от периферната камера, изчислено според трифазния модел, е средно 14 . 4 часа (12,5-16,7 часа), което е свързано с относително бърза абсорбция на лекарството от белите дробове - T1/2 2 (1,6-2,5) часа в сравнение с бавното му системно елиминиране. Последното може да доведе до натрупване на лекарството при продължителна употреба, което беше показано след седемдневно приложение на FP чрез дискахалер в доза от 1000 mcg 2 пъти дневно на 12 здрави доброволци, при които концентрацията на FP в кръвната плазма се повишава 1,7 пъти в сравнение с концентрацията след еднократна доза от 1000 mcg. Натрупването е придружено от повишаване на потискането на плазмените нива на кортизол (95% срещу 47%).

Заключение

Бионаличността на инхалаторните кортикостероиди зависи от молекулата на лекарството, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища, от техниката на инхалиране и др. При локално приложение на инхалаторни кортикостероиди лекарствата се улавят значително по-добре от дихателните пътища, остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища и се осигурява висока селективност на лекарствата, особено флутиказон пропионат и будезонид, по-добро съотношение ефект/риск и висок терапевтичен индекс на лекарствата. Вътреклетъчната естерификация на будезонид с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на "депо" на неактивен, но бавно регенериращ свободен будезонид. Освен това голямото вътреклетъчно снабдяване на конюгиран будезонид и постепенното освобождаване на свободен будезонид от конюгираната форма може да удължи рецепторното насищане и противовъзпалителната активност на будезонид, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с флутиказон пропионат и беклометазон монопропионат. Към днешна дата има ограничена информация за фармакокинетичните проучвания на многообещаващото и високоефективно лекарство мометазон фуроат, което при липса на бионаличност по време на инхалаторно приложение проявява висока противовъзпалителна активност при пациенти с астма.

Дългосрочната експозиция и забавеното насищане на рецепторите удължават противовъзпалителната активност на будезонид и флутиказон в дихателните пътища, което може да служи като основа за еднократна доза лекарства.

За въпроси относно литературата, моля, свържете се с редактора

Литература

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Бионаличност и метаболизъм на мометазон фуроат след приложение чрез инхалатори с дозирана доза и сух прах при здрави доброволци // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Инхалаторни глюкокортикоиди: нови разработки, свързани с актуализирането на насоките за лечение на астма // Respir. Med. 1996 г.; 9: 379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди // Am. J. Respira. Крит. Care Med 1998; 157: 51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Инхалационно доставяне на лекарства от седем различни спейсър устройства Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Устройството за инхалиране влияе върху отлагането в белите дробове и бронходилататиращия ефект на тербуталин //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Какви фактори определят противовъзпалителната активност и селективността на инхалаторните стероиди // Eur. Respira. Rev. 1997 г.; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, перорално, интраназално и инхалаторно приложение при мъже // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001 г.; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997 г.; 91 (Допълнение A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Разпределение на инхалиран флутиказон пропионат между човешка белодробна тъкан и серум in vivo // Eur. Respira. J. 1997; 10: 1496-1499.
10. Насоки за диагностика и лечение на астма. Доклад на експертната група, № 2. Национални институти по здравеопазване, Bethesda, MD. (NIP публикация № 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалирани глюкокортикоиди // Eur. Resip. J. 1993; 6: (Допълнение 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Кинетика на свързване на флутиказон пропионат към човешкия глюкокортикоиден рецептор. Стероиди 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Рецепторен афинитет, протеинова експресия и клинична ефикасност на инхалаторни глюкокортикоиди // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Терапия с небулизиран будезонид при научен и практически преглед на астмата. Оксфорд, 1995: 1-64.
15. Jenner W.N., Kirkham D.J. Имуноанализ на беклометазон 17-, 21-дипропионат и метаболити. В: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Биоанализ на лекарства и метаболити, Ню Йорк, 1988: 77-86.
16. Kenyon C.J., Thorsson L., Borgstrom L. Намаляване на отлагането в белите дробове на будезонид аерозол под налягане в резултат на статична промяна? В пластмасови спейсър устройства // Доставка на лекарства в белите дробове. 1996 г.; 7: 17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Ohlsson D. et al. Продължително освобождаване от тъканта на дихателните пътища на глюкокортикоди будезонил и флутиказон пропионат в сравнение с беклометазон дипропионат и хидрокортизон (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1994 г.; 149:A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Hjertberg E. et al. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища // Лекарство. метаболизъм. Dispos. 1998 г.; v. 26 N 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Допълнение 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Високите дози са по-ефективни от ниските дози инхалаторни кортикостероиди при започване на лечение при пациенти с умерено тежка астма (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1997 г.; 155: A 349.
21. Thorsson L, Dahlstrom K, Edsbacker S et al. Фармакокинетика и системни ефекти на инхалиран флутиказон пропионат при здрави индивиди // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997 г.; 43: 155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на будезонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от дозиран инхалатор под налягане p-MDI // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Надбъбречна супресия при деца с астма, лекувани с висока доза флутиказон пропионат (резюме) // Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1997 г.; 155. № 4 (част 2 от 2 части): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалиран будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1995 г.; 151 (№ 4 част 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитен. Dispos. 1997 г.; 25: 1311-1317.
26. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалиран будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993 г.; 14: 455-459.
27. Wieslander E., Delander E.L., Jarkelid L. et al. Фармакологично значение на обратимото конюгиране на мастна киселина на будезонид, поставен в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respira. клетка. Mol. Biol. 1998 г.; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Липофилност и рецепторен афинитет на глюкокортикоиди // Pharm Ztg. Уис. 1992 г.; 137: 161-167.
29. Dietzel K. и др. Циклезонид: стероид за активиране на място // Prog. Respira. Рез. Базел. Каргер. 2001: с. 31; стр. 91-93.

Според данни от прегледи лекарите изчисляват, че приблизително 7% от американците имат астма. Заболяването засяга хора от всички раси и етнически групи по света, от ранна детска възраст до напреднала възраст, с леко преобладаване сред момчетата и след пубертета сред жените. Трагичното нарастване на разпространението на атопията и астмата се наблюдава през последните няколко десетилетия в западните страни и наскоро в развиващите се страни, което предполага, че приблизително 300 милиона души страдат от астма по света

През 70-те и 80-те години на миналия век, честотата на тежки екзацербации на астма (както е отразено от увеличаването на посещенията в спешните отделения и хоспитализациите за астма) и свързаната с астма смъртност се увеличи рязко в Съединените щати. И все пак, въпреки постоянното високо разпространение на заболяването, най-новите налични данни показват подобрени нива и намаляване на броя на годишните хоспитализации за астматични пристъпи и смъртни случаи, свързани с астма. Едно възможно обяснение за тези благоприятни тенденции е увеличеното разпространение на профилактичната употреба на инхалаторни кортикостероиди и въвеждането на нови, високоефективни лекарства и подобрени протоколи за лечение на астма през последните 10 до 15 години.

Запушването на дихателните пътища при астма и последващите симптоми като кашлица, задух, стягане в гърдите и хрипове се причиняват от няколко фактора: спазъм на гладката мускулатура на дихателните пътища и възпаление на бронхите. Спазъмът може да бъде тежък и да доведе до животозастрашаващо стесняване и затваряне на дихателните пътища, дори при липса на слузен компонент. Както необичайното свиване на гладката мускулатура, така и увеличената гладкомускулна маса могат да допринесат за това. Възпалението на дихателните пътища при астма включва мукозен, субмукозен и интерстициален оток; клетъчна инфилтрация, особено от еозинофили (и в някои случаи неутрофили) и активирани Т-хелперни лимфоцити, както и мастоцити, които (за разлика от мастоцитите при други еозинофилни заболявания на дихателните пътища) инфилтрират гладкомускулните снопове; повишена секреция в респираторния тракт, включително секретирана храчка, десквамиран епител и интралуминални еозинофили; стагнация в капилярите; хиперплазия на гладката мускулатура; и отлагане на излишен колаген, особено точно под епителната базална мембрана,

Традиционно лекарствата, използвани за лечение на астма, се категоризират според техните преобладаващи ефекти - отпускане на гладката мускулатура на дихателните пътища (бронходилататори) и потискане на възпалението на дихателните пътища (противовъзпалителни лекарства). По-новите лекарства (напр. модификатори на левкотриен) и лекарствени комбинации (напр. инхалаторни кортикостероиди, комбинирани с дългодействащи бета-агонисти) имат двоен ефект, за разлика от тази традиционна дихотомия. Сега, когато лекарствата за астма са класифицирани според ролята им в холистичния контрол на астмата (краткодействащи и дългодействащи), този модел е особено полезен, когато обсъждате с пациентите техните лекарства за астма.

Всички пациенти с астма трябва да разполагат с краткодействащ бронходилататор за употреба при необходимост. Общоприето е, че когато е необходим бързодействащ бронходилататор за облекчаване на симптомите повече от два пъти седмично (или повече от два пъти месечно за нощни събуждания, причинени от астматични симптоми), трябва да се предпише контролиращо лекарство. ,

Лекарства с кратко действие.

Краткодействащите β-агонисти, прилагани чрез инхалация, са най-ефективната терапия за бързо облекчаване на обструкцията на дихателните пътища и облекчаване на астматичните симптоми. Най-широко използваните краткодействащи лекарства, β2-селективни адренергични агонисти: албутерол (известен като извън Съединените щати), левалбутерол и пирбутерол). Метапротеренолът, доставян в инхалатор с дозирана доза (MDI), наскоро беше спрян от производство.

Таблица 1. b - Краткодействащи адренергични агонисти.

Всички бързодействащи b-агонисти започват да действат след 5 минути или по-малко, с пикови ефекти след 30 до 60 минути и продължителност на действие от 4 до 6 часа. При редовна употреба на бронходилататори (четири или повече пъти дневно), потенциалната ефективност (измерена чрез увеличаване на максималния издишан поток) не се намалява, но продължителността на действие е леко намалена. Тъй като редовната схема на дозиране четири пъти дневно не подобрява резултатите в сравнение с необходимото дозиране (и при пациенти с определени бета-рецепторни генотипове може да има вреден ефект), краткодействащите бета-агонисти се препоръчват за употреба само когато необходими за облекчаване на симптомите (или преди очакваното излагане на известни астматични фактори). Практиката на прилагане на краткодействащи бета-агонисти преди използване на инхалаторни кортикостероиди за подобряване на доставянето на кортикостероида в долните дихателни пътища е отхвърлена като несъстоятелна. По същия начин не е необходимо пациентът да чака повече от 10 до 15 секунди между инхалациите, когато се изисква доза от две или повече инхалации

При пациенти с умерена до тежка обструкция на дихателните пътища логаритмичната линейна крива доза-отговор може да покаже, че са необходими големи дози за бронходилатация с краткодействащи бета-агонисти (до 4000 µg албутерол от MDI). Свързаните с дозата нежелани реакции на симпатикомиметиците, като тремор, безпокойство, сърцебиене и тахикардия (без хипертония), са чести и могат да се наблюдават малки дозозависими понижения на серумните нива на калий и магнезий. Но при обичайната доза (две инхалации наведнъж) неприятните странични ефекти са редки. Но тяхната ефективност може да бъде намалена и в случаите, когато пациентите приемат едновременно бета-блокери. ,

Решението кой краткодействащ бета-агонист да се използва се основава до голяма степен на цената и предпочитанията на пациента и лекаря. Пирбутеролът се предлага в аерозолен инхалатор с измерена доза, активиран чрез дишане (BAI-AV), устройство, предназначено да оптимизира доставянето на лекарството чрез инжектиране на лекарството само когато се започне вдишване. Levalbuterol, пречистен D-въртящ се изомер на албутерол, е създаден, за да елиминира страничните ефекти, за които някои съобщават, че са уникални за S-въртящите се изомери. Въпреки това, когато левалбутерол се използва в MDI, профилът на ефикасността и страничните ефекти е неразличим от този на рацемичната смес от молекули в албутерол. Албутеролът вече е достъпен в MDI и не съдържа хлорфлуорвъглеводороди (CFC), а инхалаторите с албутерол, съдържащи CFC, бяха преустановени на 31 декември 2008 г. Подобно на CFC, алтернативният пропилен, хидрофлуороалкан (HFA), е инертен в човешкия респираторен тракт, но за разлика от CFC, той не допринася за разрушаването на стратосферния озон. HFA инхалаторите са еквивалентни на инхалаторите, съдържащи CFC, и могат да се използват с разделители при пациенти с лоша техника на инхалиране. Те осигуряват бронходилатация, сравнима с небулизиран албутерол, ако необходимият брой вдишвания е регулиран и техниката на вдишване е доста добра.

Краткодействащите бета-агонисти, приемани през устата под формата на таблетки или течна форма, не се препоръчват въпреки очевидното им удобство (особено за малки деца). Те започват да действат по-късно, по-слаби са и е по-вероятно да причинят странични ефекти от инхалаторните форми. По същия начин антихолинергичните бронходилататори като ипратропиум не се препоръчват (или са одобрени от Администрацията по храните и лекарствата) за бързо облекчаване на симптомите на астма. Те влизат в действие по-късно (20 до 30 минути) и причиняват по-слаба бронходилатация от инхалаторните b-бронходилататори.Антихолинергичните бронходилататори трябва да се използват само в редки случаи при пациенти с непоносимост към всички b-миметици или за лечение на тежък астматичен пристъп или астматичен атаки, причинени от бета-блокери.

Нов подход за лечение на астма, който все още не е приет в Съединените щати, комбинира b-агонисти с инхалаторни кортикостероиди в един флакон за лечение на симптомите, ако е необходимо. Използването на тази комбинация води до по-благоприятни резултати при пациенти с умерена астма в сравнение с употребата на албутерол самостоятелно, ако е необходимо. По подобен начин дългодействащ, бързодействащ β-агонист (B) се използва в комбинация с инхалаторен кортикостероид в един инхалатор за поддържаща и спасителна терапия едновременно и безопасността на този подход в широка и хетерогенна популация очаква потвърждение.

Дългосрочен контрол.

Постигането на добър дългосрочен контрол на астмата (редки астматични симптоми, неограничено ниво на активност, нормална или почти нормална белодробна функция и редки астматични пристъпи, изискващи спешна помощ) изисква многостранен подход: ограничаване на факторите на околната среда, които могат да причинят бронхоконстрикция и остра или хронична възпаление на дихателните пътища; наблюдение на промените в активността на заболяването; в някои случаи имунотерапия; и лечение на наркотици. Употребата на контролиращи лекарства трябва да се увеличи, докато се постигне добър контрол на астмата, включително намаляване на броя на астматичните пристъпи, изискващи системни кортикостероиди, до максимум един на година. Инхалаторните кортикостероиди са най-ефективният клас лекарства за подпомагане на пациентите да постигнат добри нива на контрол на астмата.

Инхалаторни кортикостероиди.

Кортикостероидите са доказали ефективността си при лечение на астма, тъй като са ефективни при много други възпалителни заболявания, поради техните разнообразни противовъзпалителни ефекти, включително множество ефекти върху транскрипцията (както регулиране нагоре, така и надолу) на много гени. В биопсии на дихателните пътища на астматици, които са получавали продължителна терапия с инхалаторни кортикостероиди, хистологичните аномалии, типични за астма, са по-слабо изразени. Промените включват намаляване на броя на мастоцитите, еозинофилите, Т-лимфоцитите и дендритните клетки в мукозните и субмукозните слоеве; намаляване на хиперплазията на бокалните клетки и увреждането на епителните клетки; намаляване на васкуларизацията.

Заедно с потискането на възпалението на дихателните пътища, неспецифичната бронхиална хиперреактивност обикновено се намалява. Положителните клинични резултати включват намаляване на астматичните симптоми, повишена белодробна функция, подобряване на специфичното за астмата качество на живот и намаляване на астматичните пристъпи, включително тежки, водещи до хоспитализация или смърт. Въпреки че има оптимистични прогнози, до голяма степен липсват надеждни доказателства, показващи, че прогресивното намаляване на белодробната функция, наблюдавано при някои пациенти с астма, може да бъде предотвратено чрез продължителна употреба на инхалаторни кортикостероиди. Инхалаторните стероиди потискат, но не лекуват астматичното възпаление: по време на фазата на стабилизиране на заболяването, маркерите за възпаление на дихателните пътища (напр. концентрации на еозинофил в издишвания азотен оксид и храчка) и бронхиалната хиперреактивност се връщат към изходните нива приблизително 2 седмици след прекратяване на употребата на инхалаторни кортикостероиди. ,

Не всички пациенти имат еднаква полза от инхалаторните кортикостероиди. Например пушачите са по-малко склонни да получат същия антиастматичен ефект като непушачите. Неутрофилното възпаление на дихателните пътища е по-малко вероятно да реагира на лечение, както и еозинофилното възпаление на дихателните пътища. Генетичните различия при хората с астма също могат да причинят резистентност към кортикостероидите.

Повечето налични в момента инхалаторни кортикостероиди, след поглъщане и системна абсорбция от стомашно-чревния тракт, претърпяват обширна първична метаболитна инактивация в черния дроб, преди да достигнат системното кръвообращение. Освен това, тъй като по-малко от 20% от приетата доза се задържа в дихателните пътища, само малко количество може да се абсорбира през лигавицата на дихателните пътища. Използвайки промените в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната функция като тест, могат да се отбележат системни ефекти при прилагане на инхалаторен кортикостероид в дози като 88 µg флутикозон на ден. Въпреки това, на практика не са наблюдавани клинично значими, дългосрочни неблагоприятни системни ефекти при възрастни, приемащи ниски до умерени дози от тези лекарства. При по-високи дози (обикновено >1000 µg беклометазон или еквивалент на ден), рискът от кожни лезии, катаракта, повишено вътреочно налягане и ускорена костна загуба се увеличава. Децата изпитват забавяне на растежа. Очакваното забавяне на растежа е средно приблизително 1 cm през първата година, след като на детето са предписани инхалаторни кортикостероиди, но данните от проучвания при деца в предпубертетна и училищна възраст предполагат, че дори когато тези деца продължават да получават инхалаторни кортикостероиди в дългосрочен план, те в крайна сметка постигат нормалните си стойности очакван растеж,.

Фарингеалните и ларингеалните странични ефекти на инхалаторните кортикостероиди включват ларингеална язва, кашлица при вдишване на лекарства, слаб или дрезгав глас и кандидоза. Изплакването на устата след всяка употреба на лекарството и използването на спейсър с pMDI са методи, които помагат за минимизиране на риска от развитие на орална кандидоза. (Използването на MDI спейсър също намалява количеството лекарство, което може да се абсорбира от орофаринкса.) Кашлицата обикновено може да се контролира чрез смяна на кортикостероида или системата за инхалиране. Смята се, че дисфонията, обикновено периодичен симптом, възниква от оток на ларинкса и удебеляване на лигавицата или вероятно миопатия 57 . Това обикновено отшумява с временно спиране на лечението или след промяна на генерирането на аерозола и модела на доставяне (напр. преминаване от инхалатор със сух прах към MDI с спейсър).

Когато инхалаторният кортикостероид беше въведен за първи път за лечение на астма в средата на 70-те години, той се прилагаше четири пъти дневно и всяко впръскване на MDI, продавано в Съединените щати, съдържаше само 42 µg от хормона. Оттогава се появиха други кортикостероиди, включително по-мощни, които доставят по-големи дози на инхалация и се дават веднъж или два пъти дневно, което води до подобрена ефективност и удобство.

Таблица 2.Инхалаторни кортикостероиди.

Всеки от инхалаторните кортикостероиди има свои собствени характеристики. В по-голямата си част изборът се основава на лекота на дозиране (веднъж до два пъти дневно) и метод на доставяне (MDI, инхалатор със сух прах или разтвор за пулверизиране), начална доза и гъвкавост при контрол на дозата, цена на лекарството и странични ефекти . Открити са обаче само незначителни разлики в терапевтичния ефект.

Употребата на високи дози инхалаторни кортикостероиди е ефективна при лечението на тежка персистираща астма. Въпреки това, кривата доза-отговор (на базата на експираторния поток) за инхалаторните кортикостероиди е относително плоска, докато кривата на системната абсорбция на дозата изглежда по-линейна. В резултат на това стратегиите са станали по-приемливи, при които контролът на астмата може да се постигне без използването на големи дози инхалаторни кортикостероиди и често може да се постигне намаляване на техните дози при пациенти с добре контролирана астма (т.нар. „намаляване“ на терапията). без намаляване на контрола.астма.

Дългодействащи инхалаторни b-адренергични агонисти.

Дългодействащите инхалаторни бета-агонисти, салметерол и формотерол (и), до голяма степен замениха по-ранните дългодействащи орални бронходилататори, албутерол с бавно освобождаване и теофилин. Дългодействащите b-адренергични агонисти са мощни бронходилататори (с бронходилататорен ефект, подобен на краткодействащите b-агонисти), остават активни повече от 12 часа и поради високата си b-2 адреноселективност имат малък брой странични ефекти (главно леки симпатикомиметични ефекти, като единичен миоклонус и тахикардия). . Те не взаимодействат с храна и други лекарства, за разлика от теофилина, което го прави труден за употреба, а токсичността от предозиране на лекарства е изключително рядка, за разлика от тази на теофилина.

Таблица 3.Дългодействащи инхалаторни b-адренергични агонисти.

Както при краткодействащите бета-агонисти, редовната употреба на дългодействащи бета-агонисти води само до умерена тахифилаксия и максимален бронходилататорен ефект с по-дълго задържане на активността на тези лекарства. Обратно, бронхопротективният ефект на дългодействащите бета-агонисти (т.е. предотвратяване на бронхоконстрикция, предизвикана от упражнения) намалява бързо при редовна употреба, противоположен фармакологичен ефект, който не е напълно обяснен. С редки изключения, бързото облекчаване на атаките, осигурено от краткодействащите бета-агонисти, не се инхибира от дългодействащите бета-агонисти, когато се използват редовно. Вариациите в структурата на бета-адренергичните рецептори, дължащи се на генетични полиморфизми, които са често срещани в американската популация (15-20%), могат да намалят ефективността на дългодействащите бета-агонисти при някои пациенти.

Фактът, че дългодействащите бета-агонисти могат да осигурят подобрения в белодробната функция, може да накара клиницистите да ги използват като дългосрочно лечение без съпътстващата употреба на инхалаторен кортикостероид с противовъзпалителен ефект. Въпреки това, тази стратегия води до постоянно възпаление на дихателните пътища и неприемливо висока честота на астматични пристъпи. Дългодействащите инхалаторни бета-агонисти не трябва да се използват без подходяща противовъзпалителна терапия за лечение на астма.

Като допълнителна или комбинирана терапия с инхалаторни кортикостероиди, дългодействащите бета-агонисти са ефективни за намаляване на дневните и особено нощните симптоми, подобряване на белодробната функция, намаляване на риска от гърчове и намаляване на необходимата доза инхалаторни кортикостероиди. Сравнението на употребата на инхалаторни кортикостероиди в комбинация с дългодействащи бета-агонисти и употребата на по-високи дози инхалаторни кортикостероиди самостоятелно предполага, че комбинираната терапия дава по-благоприятни резултати (с по-ниски дози кортикостероиди). Фармакологичните данни предоставят теоретична основа за благоприятно взаимодействие между тези два класа лекарства: лабораторни изследвания показват, че кортикостероидите подобряват медиираното от β-рецепторите сигнализиране в белите дробове, а β-агонистите увеличават генната транскрипция под въздействието на кортикостероидите. Комбинираната терапия (дългодействащи бета-агонисти, комбинирани с кортикостероид в един инхалатор) осигурява съвместна употреба на противовъзпалително лекарство и оптимизира комплайънса поради по-голямо удобство. Основният му недостатък е, че коригирането на дозата на инхалаторните кортикостероиди без промяна на дозата на b-миметиците (например увеличаване на дозата на кортикостероида по време на астматичен пристъп) изисква промяна в устройството или наличието на отделен инхалаторен кортикостероид.

Жизненоважната полза, която много пациенти с умерена до тежка персистираща астма са имали при употребата на дългодействащ бета-агонист с инхалаторен кортикостероид, трябва да се противопостави на резултатите от Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), което установи добавянето на Long- действащите бета-агонисти, добавени към "обичайните грижи", могат да причинят повишен риск от фатални или почти фатални астматични пристъпи в сравнение с "обичайните грижи". Показано е, че по-голямата част от случаите на SMART не са използвали инхалаторни кортикостероиди, а сред пациентите, приемащи дългодействащи бета-агонисти и инхалаторни кортикостероиди, никога не е докладвано увеличение на смъртността, свързана с астма. Въпреки това, механизмът, чрез който салметерол причинява увеличаване на смъртните случаи, свързани с астма, както сред чернокожи, така и сред бели субекти, остава неясен и следователно всички лекарства, съдържащи салметерол или формотерол, съдържат предупреждения в етикетите и етикетите на опаковката. Освен това национални и международни експертни групи препоръчват използването на дългодействащи бета-агонисти само при пациенти, при които инхалаторните кортикостероиди сами по себе си или не постигат добър контрол на астмата, или за начална терапия, ако не се очаква да постигне добри резултати. Бъдещите насоки за лечение на астма трябва да вземат под внимание скорошното наблюдение, че прилагането на дългодействащ бета-агонист в комбинация с инхалаторен кортикостероид веднъж дневно осигурява добър контрол при пациенти с лека персистираща астма.

И двата дългодействащи β-адренергични агонисти се различават по своите свойства, както от практическо, така и от теоретично отношение, началото на действието на формотерола е след 5 минути, точно както при краткодействащите β-агонисти, докато началото на действието на салметерол е по-бавно ( 15-20 минути). Поради това в някои страни, различни от Съединените щати, комбинацията от формотерол и инхалаторен кортикостероид в един инхалатор се препоръчва както за бързо облекчаване на пристъп, така и за редовна употреба за дългосрочен контрол. Формотерол е пълен β-адренергичен рецепторен агонист, докато салметерол е частичен агонист (и частичен антагонист). Значението на тази фармакологична разлика, особено по отношение на риска от фатални астматични пристъпи, е под въпрос.

Модификатори на левкотриен.

Антагонистите на цистеинил левкотриеновия рецептор: и пранлукаст (последният, не се предлага в Съединените щати) блокират действието на левкотриен С4, D4 и Е4 при рецепторите на цистеинил левкотриен тип 1. Бронходилатацията настъпва в рамките на няколко часа след първата доза, а максималният ефект настъпва през първите няколко дни след началото на употребата. Нивото на циркулиращите в кръвта еозинофили намалява при лечение с левкотриенови рецепторни антагонисти. . Въпреки това, когато се използват индиректни измервания на възпаление на дихателните пътища (напр. брой еозинофили в храчки и нива на азотен оксид в издишването) за определяне на резултатите, ефектът на левкотриен рецепторните антагонисти върху възпалението на дихателните пътища, в сравнение с плацебо, е променлив.

Таблица 4.Модификатори на левкотриен.

Левкотриеновите рецепторни антагонисти могат да се приемат като таблетки веднъж (в случай на монтелукаст) или два пъти (в случай на зафирлукаст) на ден. Монтелукаст се предлага под формата на таблетки за дъвчене и перорални гранули (за смесване с храна) за малки деца. Препоръката за приемане на монтелукаст веднъж дневно вечер се основава на времето на приложението му в първоначалните проучвания, представени на FDA по време на заявлението за одобрение на лекарството. Въпреки това, няма данни, които да показват по-голяма полза, когато се приема вечер в сравнение с употреба по всяко друго време на деня.

Zileuton инхибира производството на цистеинил левкотриени (и левкотриен В4, мощен хемокин за неутрофилите), тъй като е антагонист на 5-липоксигеназата. Сега е широко разпространено мнението, че трябва да се приема два пъти на ден. Няма клинични проучвания, сравняващи директно ефективността на zileuton в сравнение с левкотриеновите рецепторни антагонисти или ефективността на тяхната комбинирана употреба. Някои клиницисти смятат, че зилевтон превъзхожда левкотриеновите рецепторни антагонисти за астматичната триада (астма, непоносимост към аспирин и назална полипоза), както за контрол на астмата, така и за намаляване на носните полипи.

Zileuton причинява обратим токсичен хепатит в 2 - 4% от случаите. Чернодробната функция трябва да се проследява ежемесечно през първите 3 месеца от лечението, на всеки 3 месеца до края на първата година и периодично след това. Доклади за синдром на Churg-Strauss (еозинофилен васкулит и грануломатоза, усложняваща астма) при пациенти, наскоро започнали лечение с антагонисти на левкотриенови рецептори (често със съпътстващо намаляване на пероралните кортикостероиди), може да отразяват влошаване на съществуващ синдром на Churg-Strauss, въпреки че е възможна причинно-следствена връзка остава спорен. Като цяло, антагонистите на левкотриеновите рецептори се считат за практически без странични ефекти, а един (монтелукаст) дори е одобрен за употреба при астма при деца под една година. Последните постмаркетингови доклади описват няколко случая на монтелукаст, причиняващ депресия и склонност към самоубийство при деца. Но не са открити доказателства в подкрепа на това и при преглед на всички налични данни от плацебо-контролирани клинични проучвания, FDA не откри повишен риск от склонност към самоубийство или самоубийство с някой от модификаторите на левкотриен. Проучва се възможността за промени в настроението и поведението под въздействието на тези лекарства.

Поради осъзнаването на тяхната безопасност и удобство, антагонистите на левкотриеновите рецептори до голяма степен замениха кромогликатите (кромолин и недокромил) като избрани некортикостероидни лекарства, особено при малки деца, при които аерозолното лечение често е трудно. Cromolyn изисква четири дневни дози чрез MDI или пулверизатор, осигурявайки сравнително ограничен дългосрочен контрол на астмата и, за разлика от антагонистите на левкотриеновите рецептори, не е наблюдавана допълнителна полза от употребата му в комбинация с инхалаторни кортикостероиди.

Краткосрочни, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания са открили подобрения в белодробната функция, въпросници за качеството на живот, свързани с астмата, и намаляване на астматичните пристъпи при пациенти, приемащи модификатори на левкотриен. , , , Лечението с модификатори на левкотриен може да бъде особено полезно при хора със затлъстяване, пушачи и хора с повишена чувствителност към аспирин. В бъдеще идентифицирането на специфични индивидуални характеристики на гени, кодиращи ензими на метаболитния път на левкотриен, може да се окаже клинично полезно при прогнозиране на ефективността на лечението при конкретен пациент. Понастоящем често се използва терапевтичен опит; ако има подобрение на симптомите и обективни данни, това обикновено се наблюдава в рамките на първия месец след началото на терапията.

Като цяло инхалаторните кортикостероиди осигуряват по-добър контрол на астмата от модификаторите на левкотриен. В резултат на това инхалаторните кортикостероиди се препоръчват като първи избор при лечението на пациенти с персистираща астма, включително деца от всички възрасти. Левкотриеновите рецепторни антагонисти са алтернатива при лечението на лека персистираща астма. За пациенти от всяка възраст, които не постигат добър контрол на астмата с модификатори на левкотриен, е показано преминаване към инхалаторни кортикостероиди. При пациенти с по-тежка астма, добавянето на левкотриенов рецепторен антагонист към ниска доза инхалаторен кортикостероид може да подобри контрола на астмата, но други терапевтични комбинации (а именно инхалаторни кортикостероиди плюс дългодействащи бета-агонисти) са по-ефективни.

Анти-IgE терапия.

Анти-IgE моноклоналното антитяло, омализумаб, е първият достъпен биологичен имунорегулиращ агент за лечение на астма. Те свързват тази част от IgE, към която рецепторите (Fc R1) на повърхността на мастоцитите и базофилите имат висок афинитет. Когато се прилага интравенозно, омализумаб намалява нивата на циркулиращия IgE с 95%, а нивата на свободния IgE могат да доведат до 10 IU на милилитър или по-малко, с цел клинично значимо инхибиране на алергичните реакции в дихателните пътища. Употребата му води и до намаляване на експресията на рецептори (Fc R1) на повърхността на мастоцитите и други имунорегулаторни клетки (базофили, моноцити и дендритни клетки). За разлика от хипосенсибилизиращата имунотерапия, лечението с омализумаб не се ограничава до насочване към конкретен алерген или група алергени.

Omalizumab се прилага подкожно на всеки 2 или 4 седмици, в зависимост от дозата. Дозата се изчислява в зависимост от теглото на пациента и нивото на IgE в кръвта. Локалните алергични реакции (като уртикария) са редки, а системни алергични реакции (напр. анафилаксия) са възможни при 1 до 2 пациенти на 1000. Повечето, но не всички, системни реакции възникват в рамките на 2 часа след първите няколко дози. Пациентите са помолени да останат под медицинско наблюдение в продължение на 2 часа след всяка от първите им три инжекции и в продължение на 30 минути след всяка следваща инжекция и през следващите 24 часа да носят със себе си предварително напълнен автоинжектор, съдържащ епинефрин, за да се администрация, ако е необходимо.

Omalizumab е показан за лечение на умерена до тежка персистираща астма, когато инхалаторните кортикостероиди, дългодействащите бета-агонисти и модификаторите на левкотриен не са осигурили адекватен контрол или не могат да се използват поради непоносими странични ефекти. Понастоящем одобреният диапазон на дозиране на омализумаб е ограничен до употреба при пациенти с нива на IgE в кръвта между 30 и 700 IU на милилитър; документирано повишаване на чувствителността към устойчив аероалерген (напр. прах, животинска козина, мухъл, хлебарки) е допълнителен критерий за избор.

Omalizumab е одобрен за употреба при възрастни и деца над 12 години. При пациенти в тази възрастова група лекарството не изглежда модифициращо заболяването, в смисъл, че не предотвратява дълготрайни промени в белодробната функция или предизвиква ремисия на заболяването (което означава пауза без повторна поява на астматични симптоми). Установено е, че лечението с омализумаб намалява честотата на астматичните пристъпи, дори сред пациенти, които вече приемат много други лекарства. При пациенти, получаващи само инхалаторен кортикостероид, добавянето на омализумаб, в сравнение с плацебо, води до значително намаляване на дозата на кортикостероида със запазване или известно подобрение на белодробната функция и намалена нужда от спасителен бронходилататор.

Един от най-големите недостатъци на по-широкото използване на омализумаб е цената, приблизително $10 000 до $30 000 годишно само за едно лекарство. Фармакогенетичните маркери, предсказващи благоприятните ефекти на дадено лекарство, биха били силно желателни предвид високата цена на терапевтично изпитване, продължаващо от 4 до 6 месеца. Наблюденията до момента показват, че традиционните клинични данни в началото не могат надеждно да предвидят кои пациенти ще отговорят на анти-IgE терапията.

Заключение.

Ако бронхиална астмасимптомите са редки, краткотрайни и леки, случайната употреба на бързодействащ бронходилататор за облекчаване на спазма на гладката мускулатура на дихателните пътища е приемлив подход. Въпреки това, когато симптомите станат по-чести и по-тежки, акцентът е върху предотвратяването на симптомите (и астматичните пристъпи). За потискане на възпалението на дихателните пътища, инхалаторните кортикостероиди, използвани веднъж или два пъти дневно, намаляват честотата на епизодите на бронхоконстрикция и риска от астматични пристъпи. В ниски до умерени дози инхалаторните кортикостероиди са безопасни за продължителна употреба, дори при малки деца. Алтернатива на кортикостероидите при лека астма са антагонистите на левкотриеновите рецептори, които са насочени към блокиране на специфичен за астмата възпалителен медиатор. Противогрипните и евентуално антипневмококови ваксини са показани за пациенти заедно с редовна антиастматична терапия. ,

Снимка 1.Поетапен подход към терапията на астма.

Този опростен поетапен подход към лечението на астма е проектиран около централната роля на инхалаторните кортикостероиди. За всяка от припокриващите се стъпки дозата на инхалаторния кортикостероид може да се коригира до необходимата за постигане на добър контрол на астмата, като същевременно се минимизират дългосрочните рискове, свързани с високите дози. LABA означава дългодействащ b-агонист, LTM означава модификатор на левкотриен, LTRA означава антагонист на левкотриеновия рецептор, а SABA означава краткодействащ b-агонист.

Когато симптомите продължават въпреки лечението, съответствието и добрата техника на инхалиране, употребата на дългодействащи бета-агонисти в комбинация с инхалаторни кортикостероиди се оказа най-ефективната следваща стъпка, тъй като засяга и двата аспекта на стесняване на дихателните пътища при астма: бронхоконстрикция и възпаление на дихателните пътища . Нова възможност за пациенти с рефрактерна алергична астма е терапията с моноклонални анти-IgE антитела.

Контролът на астмата често може да се постигне чрез увеличаване на дозата на инхалаторните кортикостероиди. Въпреки това, при големи дози и продължителна експозиция, потенциалният риск от странични ефекти се увеличава. Следователно, след като се постигне контрол на астмата за период от 3 до 6 месеца, трябва да се положат усилия за намаляване на дозата на инхалаторните кортикостероиди до умерена или ниска доза. Употребата на дългодействащи бета-агонисти, модификатори на левкотриен и анти-IgE терапия може да улесни намаляването на дозата на инхалаторните кортикостероиди, след като астмата е добре контролирана.

Препратки

1. Състоянието на астмата в Америка: Проучване на астмата в Америка. (Посетен на 9 февруари 2009 г.)

1. Доклад на експертна група 3: насоки за диагностика и лечение на астма. Bethesda, MD: Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта, август 2007 г. (публикация на NIH № 07-4051.) (Достъп до 9 февруари 2009 г.)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Тенденции в разпространението на астма и промени в населението в Южна Австралия, 1990-2003 г. Med J Aust 2006; 184: 226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Световни тенденции в разпространението на симптомите на астма: фаза III на Международното изследване на астмата и алергиите в детска възраст (ISAAC). Thorax 2007; 62: 758-766.

1. Beasley R. Доклад за глобалното бреме на астмата. В: Глобална инициатива за астма (GINA). 2004. (Достъп до 9 февруари 2009 г.)

1. Отдел Епидемиология и статистика. Тенденции в заболеваемостта и смъртността от астма. Ню Йорк: Американска белодробна асоциация, август 2007 г. (Достъп на 9 февруари 2009 г.)

1. Shore S.A. Гладката мускулатура на дихателните пътища при астма - не само повече от същото. N Engl J Med 2004; 351: 531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Пролиферацията на гладкомускулните клетки на дихателните пътища се увеличава при астма. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Идентифициране на активирани Т-лимфоцити и еозинофили в бронхиални биопсии при стабилна атопична астма. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Инфилтрация на мастни клетки на гладката мускулатура на дихателните пътища при астма. N Engl J Med 2002; 346: 1699-1705.

1. Елиас JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Ремоделиране на дихателните пътища при астма. J Clin Invest 1999; 104: 1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Клинично значение на ремоделирането на дихателните пътища при заболявания на дихателните пътища. Eur Respir J 2007; 30: 134-155.

1. Глобална стратегия за управление и профилактика на астма. Глобална инициатива за астма (GINA), 2007. (Достъп на 9 февруари 2009 г.)

1. Нелсън Х.С. b-адренергични бронходилататори. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Тахифилаксия до системни, но не и до реакции на дихателните пътища по време на продължителна терапия с висока доза инхалаторен салбутамол при астматици. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Оценка на тахифилаксия след дългосрочна терапия на астма с инхалиран албутерол аерозол. Гръден кош 1984; 85: 34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Сравнение на редовно планирано с необходимото използване на албутерол при лека астма. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. Ефектът на полиморфизмите на бета (2) -адренергичния рецептор върху отговора на редовната употреба на албутерол при астма. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80.

1. Israel E, Chinchili VM, Ford JG, et al. Използване на редовно планирано лечение с албутерол при астма: стратифицирано по генотип, рандомизирано, плацебо-контролирано кръстосано проучване. Lancet 2004; 364: 1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Колко важна е последователността на приложение на инхалаторен беклометазон дипропионат и салбутамол при астма? Br J Dis Chest 1981; 75: 273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Аерозолна инхалаторна техника под налягане: колко важни са вдишването от остатъчния обем, скоростта на вдишвания поток и интервалът от време между впръсквания? Br J Dis Chest 1983; 77: 276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Кардиоселективни бета-блокери при пациенти с реактивно заболяване на дихателните пътища: мета-анализ. Ann Intern Med 2002; 137: 715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Целипролол, атенолол и пропранолол: сравнение на белодробните ефекти при пациенти с астма. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Допълнение 4: S105-S108.

1. Хендерсън WR младши, Banerjee ER, Chi EY. Диференциални ефекти на (S) - и (R) -енантиомери на албутерол в модел на миша астма. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Оценка на инхалатор с измерена доза левалбутерол при педиатрични пациенти с астма: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо- и активно контролирано проучване. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Оттегляне на инхалатори с албутерол, съдържащи хлорофлуоровъглеродни пропеланти. N Engl J Med 2007; 356: 1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Проучване на отговор на кумулативна доза, сравняващо HFA-134a албутерол сулфат и конвенционален CFC албутерол при пациенти с астма. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 593-599.

1. Newman SP. Спейсер устройства за дозирани инхалатори. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Задържащи камери (спейсъри) срещу пулверизатори за бета-агонистично лечение на остра астма. База данни Cochrane Syst Rev 2006; 2: CD000052-CD000052.

1. Нейтън Р.А. Бета 2 агонистична терапия: перорално срещу инхалаторно доставяне. J Астма 1992; 29: 49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Небулизирано антихолинергично и симпатикомиметично лечение на астма и хронична обструктивна болест на дихателните пътища в спешното отделение. Am J Med 1987; 82: 59-64.

1. Rodrigo GJ, Кастро-Родригес JA. Антихолинергици при лечението на деца и възрастни с остра астма: систематичен преглед с мета-анализ. Thorax 2005; 60: 740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Спасителна употреба на беклометазон и албутерол в един инхалатор за лека астма. N Engl J Med 2007; 356: 2040-2052.

1. O"Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Комбинирана терапия с будезонид/формотерол като поддържащо и облекчаващо лекарство при астма. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Ефект на будезонид в комбинация с формотерол за облекчаваща терапия при екзацербации на астма: рандомизирано контролирано, двойно-сляпо проучване. Lancet 2006; 368: 744-753.

1. Барнс Пи Джей. Как кортикостероидите контролират възпалението: лекция за награда Quintiles 2005. Br J Pharmacol 2006; 148: 245-254.

1. ван дер Велден VH. Глюкокортикоиди: механизми на действие и противовъзпалителен потенциал при астма. Mediators Inflamm 1998; 7: 229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Ефекти на инхалаторните кортикостероиди върху патологията при астма и хронична обструктивна белодробна болест. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Морфологични изследвания на биопсии на бронхиална лигавица от астматици преди и след десет години лечение с инхалаторни стероиди. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Фелтис Б.Н., Уигнараджа Д., Рийд Д.У., Уорд С., Хардинг Р., Уолтърс Е.Х. Ефекти на инхалаторен флутиказон върху ангиогенезата и съдовия ендотелен растежен фактор при астма. Thorax 2007; 62: 314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Сравнение на b 2 -агонист, тербуталин, с инхалаторен кортикостероид, будезонид, при новооткрита астма. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Инхалирани стероиди и рискът от хоспитализация за астма. JAMA 1997; 277: 887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Ниски дози инхалаторни кортикостероиди и предотвратяване на смърт от астма. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O"Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Тежки екзацербации и намаляване на белодробната функция при астма. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:19-24.

1. Изследователската група на Програмата за управление на астмата в детството. Дългосрочни ефекти на будезонид или недокромил при деца с астма. N Engl J Med 2000; 343: 1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ и др. Устойчиво намаляване на бронхиалната хиперреактивност с инхалаторен флутиказон пропионат в рамките на три дни при лека астма: времеви курс след началото и прекратяването на лечението. Thorax 2003; 58: 500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Монотерапия с дългодействащ бета2-агонист срещу продължителна терапия с инхалаторни кортикостероиди при пациенти с персистираща астма: рандомизирано контролирано проучване. JAMA 2001; 285: 2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Тютюнопушенето влияе върху реакцията към инхалаторни кортикостероиди или антагонисти на левкотриенови рецептори при астма. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Кортикостероидна фармакогенетика: свързване на варианти на последователност в CRHR1 с подобрена белодробна функция при астматици, лекувани с инхалаторни кортикостероиди. Hum Mol Genet 2004; 13: 1353-1359.

1. Барнс Пи Джей. Инхалаторни глюкокортикоиди за астма. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS и др. Значителна вариабилност в отговор на инхалаторни кортикостероиди за персистираща астма. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Използването на инхалаторни кортикостероиди и рисковете от катаракта. N Engl J Med 1997; 337: 8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Инхалаторни и назални глюкокортикоиди и рискът от очна хипертония или глаукома с отворен ъгъл. JAMA 1997; 277: 722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Ефекти на инхалаторните глюкокортикоиди върху костната плътност при жени в пременопауза. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Ефектът на инхалаторните стероиди върху линейния растеж на деца с астма: мета-анализ. Педиатрия 2000; 106: e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Ефект от дългосрочно лечение с инхалаторен будезонид върху височината на възрастни при деца с астма. N Engl J Med 2000; 343: 1064-1069.

1. DelGaudio JM. Стероиден инхалаторен ларингит: дисфония, причинена от инхалаторна терапия с флутиказон. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: 677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Рандомизирано проучване, сравняващо циклезонид и флутиказон пропионат при пациенти с умерена персистираща астма. Respir Med 2007; 101: 1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Циклезонид Педиатрична група за изследване на растежа. Оценка на дългосрочната безопасност на инхалаторния циклезонид върху растежа при деца с астма. Педиатрия 2008; 121: e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Флутиказон пропионат веднъж дневно е също толкова ефективен, колкото лечението два пъти дневно при стабилна, лека до умерена астма в детска възраст. Clin Drug Investig 2005; 25: 13-22.

1. Jónasson G, Carlsen KH, Jonasson C, Mowinckel P. Ниска доза инхалаторен будезонид веднъж или два пъти дневно в продължение на 27 месеца при деца с лека астма. Алергия 2000; 55: 740-748.

1. Barnes NC. Свойствата на инхалаторните кортикостероиди: прилики и разлики. Prim Care Respir J 2007; 16: 149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Значение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на инхалаторните кортикостероиди за астма. Eur Respir J 2006; 28: 1042-1050.

1. Адамс Н., Бестал Дж., Джоунс П.У. Будезонид в различни дози за хронична астма. База данни Cochrane Syst Rev 2001; 4: CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Намаляване и елиминиране на инхалаторния кортикостероид при пациенти с персистираща астма, получаващи салметерол: рандомизирано контролирано проучване. JAMA 2001; 285: 2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. Сравнение на салметерол с албутерол при лечението на лека до умерена астма. N Engl J Med 1992; 327: 1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Толерантност към бронхопротективния ефект на салметерол при юноши с астма, предизвикана от упражнения, използвайки едновременно лечение с инхалаторни глюкокортикоиди. Педиатрия 199; 99: 655-659.

1. Нелсън JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Ефект от дългосрочно лечение със салметерол върху астма, предизвикана от упражнения. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Животозастрашаваща астма по време на лечение със салметерол. N Engl J Med 2006; 355: 852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Взаимодействие и дозова еквивалентност на салбутамол и салметерол при пациенти с астма. BMJ 1993; 306: 543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. b-адренергичен рецепторен полиморфизъм и отговор към салметерол. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Различни ефекти на поддържащия дългодействащ бета-агонист и инхалаторния кортикостероид върху контрола на астмата и екзацербациите на астмата. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Сравнение на добавянето на салметерол към инхалаторни стероиди с удвояване на дозата на инхалаторните стероиди. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Ефект на инхалаторен формотерол и будезонид върху екзацербации на астма. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Светият Граал на управлението на астма: към разбиране как дългодействащите b2-адренорецепторни агонисти повишават клиничната ефикасност на инхалаторните кортикостероиди. Br J Pharmacol 2008; 153: 1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Мултицентровото изследване на Salmeterol за астма: сравнение на обичайната фармакотерапия за астма или обичайната фармакотерапия плюс салметерол. Гръден кош 2006; 129: 15-26.

1. Нелсън Х.С. Има ли проблем с инхалаторните дългодействащи бета-адренергични агонисти? J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Мета-анализ: ефекти от добавянето на салметерол към инхалаторни кортикостероиди върху сериозни събития, свързани с астма. Ann Intern Med 2008; 149: 33-42.

1. Центровете за клинични изследвания на астмата на Американската белодробна асоциация. Рандомизирано сравнение на стратегии за намаляване на лечението при лека персистираща астма. N Engl J Med 2007; 356: 2027-2039.

1. Lötvall J. Фармакологични прилики и разлики между бета2-агонисти. Respir Med 2001; 95: Допълнение B: S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Лечение на астма с лекарства, модифициращи левкотриеновия път. N Engl J Med 1999;340:197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Монтелукаст, антагонист на левкотриеновия рецептор веднъж дневно, при лечението на хронична астма: многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Arch Intern Med 1998; 158: 1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Монтелукаст за хронична астма при деца от 6 до 14 години: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. JAMA 1998; 279: 1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Монтелукаст намалява еозинофилното възпаление на дихателните пътища при астма: рандомизирано, контролирано проучване. Eur Respir J 1999;14:12-18.