Женские проблемы, или почему врач просит больше кушать. Антагонисты фолиевой кислоты

Как только не называют аконит вьющийся – волчий корень, шлемник, черное зелье, лютик, волкобой, борец… Это растение традиционно выращивается в русских садах – еще в 16 веке им украшали цветники усадеб дворян. Но время шло, и аконит вьющийся был забыт. Только в последние годы его снова начали выращивать наши цветоводы, ведь это растение очень декоративно, а уход за ним не представляет сложностей. Эти цветы станут настоящим украшением вашего сада. Выращивание борца – это увлекательное и благодарное занятие, которое заполнит ваш досуг.

Описание растения

Распространен этот цветок в природе по всей Европе. Его можно встретить также в Северной Америке и в Азии. Произрастает борец на влажных участках. Предпочитает почвы, богатые гумусом, горные луга.

Борец – это многолетняя трава, причем ядовитая. Корневая система у аконита может быть двух видов – клубневидный корень или стержневой корень. Листья у растения округлые, а соцветия, которые и представляют декоративную ценность – это крупные кисти. Плоды растения – семенные листовки. В цветоводстве выведены различные сорта и виды этого растения. Некоторые виды этого растения цветут до поздней осени. В роду аконита вьющегося насчитывается более 300 видов. У нас выращивают эти цветы лишь нескольких сортов.

Отравление аконитом

Во всех своих частях цветок содержит очень ядовитые алкалоиды. Самую высокую опасность представляет собой аконитин, который очень ядовит.

Аконитин оказывает сильное паралитическое действие на организм, быстро всасывается кишечником и даже может проникать в организм через слизистые и кожу. В конечном итоге это растение может вызвать остановку сердца.

Антидота к этому яду нет. Если вы будете выращивать борец у себя в саду в открытом грунте, то соблюдайте меры безопасности, чтобы не отравиться этим цветком.

Размножение семенным способом

Семена у растения очень мелкие, сохраняющие свою всхожесть до полутора лет. Причем всхожесть уже на следующий год после сбора семенного материала снижается на 50%. Лучше всего посеять семена аконита в ту же осень после их сбора. Так они пройдут стратификацию в природных условиях, а весной у вас будут молодые растения. Выращивание из семян весной в открытом грунте – это очень хлопотное занятие. Лучше всего высеять семена под зиму.

Для посева семян аконита необходимо выбрать затененный участок в саду, обязательно с хорошо увлажненной почвой. На легких почвах заделывать семена надо глубже. На тяжелых почвах, суглинистых необходимо высевать семена сверху, лишь немного присыпая землей.

Уже весной на месте посева аконита дружно появятся всходы. В первый год сеянцы будут расти очень медленно, обычно на растениях первого года жизни развивается лишь несколько листочков. На протяжении всего роста молодые растения следует защищать от прямых солнечных лучей. Уже к осени сеянцы имеют несколько настоящих листочков, и в это время их можно начинать пересаживать на постоянное место. Посадка аконита не представляет особой сложности – просто в выкопанные ямку сажают саженцы и присыпают землей.

Читайте также: О правильной обрезке дельфиниума после цветения

Зацветает растение, выращенное из семян только на второй-третий год жизни. Стоит также учесть при выборе семенного способа размножения, что растения не сохранят свои сортовые признаки. Если вы посеете семена весной, то всходы появятся лишь на следующий год. Предпочтительней посадка семян в первый же год осенью.

Можно ускорить прорастание семян, если провести стратификацию. Для этого на протяжении месяца увлажненные семена держат при температуре около 20 градусов тепла. Затем три месяца семена выдерживают при температуре около 2 градусов тепла. Только после этого семена можно начинать проращивать при комнатной температуре.

Размножение аконита вегетативным способом

Это растение можно размножать и вегетативным способом. Для вегетативного размножения следует срезать черенки длиной 10-12 см на побегах, которые растение выгоняет весной. Одревесневшие побеги для размножения черенками не пригодны. Выбирайте сильные побеги для размножения, на которых есть почки. Побеги первого года жизни для этого способа размножения подходят больше всего.

Срезанные черенки следует поместить в специальный рассадник или тепличку в субстрат. В качестве субстрата можно использовать смесь торфа и речного песка, а также древесные опилки. Пока черенки будут укореняться, субстрат постоянно надо поддерживать во влажном состоянии, но не допускать при этом избыточного переувлажнения. От избытка влаги может появиться плесень, и тогда молодые растения погибнут.

Также аконит вьющийся можно с легкостью размножать делением кустов. Материнское растение выкапывают весной, и острым инструментом делят корневище на несколько частей. Выкапывать кусты следует до появления листьев. Учтите, что корнеклубневые виды аконита выкапывают для деления осенью. Корневищные же виды нужно делить весной.

Для посадки молодых растений выкапывают ямы глубиной до 20 см. На дно ямы надо насыпать плодородную землю, смешанную с комплексными удобрениями. Деленки высаживают по одной, заглубляя при посадке корневую шейку на два сантиметра. Между растениями следует оставлять расстояние около 20-25 см.

Выбор участка для аконита

Эта трава не любит прямые солнечные лучи, что придется по душе многим любителям теневого сада. Лишь два сорта – Кармихеля и Анторри предпочитают залитые солнцем участки. Большинство видов аконита любит полутень и затененные участки. Чтобы обеспечить за аконитом должный уход, посадите его в северной части в своем саду. Посадка аконита предпочтительней в полутени.

Если вы будете сажать вьющиеся сорта, то выберите место для посадки тенистое, прохладное. Этот неприхотливый многолетник совершенно не выносит палящее солнце и может погибнуть.

Борец особенно хорошо растет на субстратах, но кроме песчаных, в которых есть недостаток влаги и щебнистых. Но более обильного цветения можно добиться, если посадить аконит на почве, богатой органикой и влагой.

При выборе участка для посадки отдайте предпочтению месту, на котором осенью не застаивается вода – излишняя влага в осенний период может привести к загниванию корней и гибели растения. Правильная посадка – залог успешного выращивания борца.

Уход за растением

Аконит – это неприхотливое растение, и уход за ним сводится к простым действиям. Очень важно защищать растение от северного, пронизывающего зимой ветра, а также обеспечить своевременную прополку сорной травы, рыхление почвы около кустов и регулярный полив, особенно в период цветения и активного роста. Уход за аконитом – это еще и мульчирование почвы, что поможет сохранить влагу у корней. Мульчировать почву около кустов необходимо опилками, торфом, листвой, скошенной газонной травой. Простое мульчирование, проведенное вовремя, поможет вам уменьшить количество сорной травы на клумбе и облегчит уход за растением. Когда будет окончена посадка молодых растений, их следует сразу же замульчировать.

Читайте также: Что делать, если не цветет астильба?

Уход за аконитом не слишком сильно отличается от ухода за хостами, которые являются признанными царицами теневого сада. Вовремя поливать, пропалывать и мульчировать – это основа заботы об этом многолетнике. Больные побеги и листья необходимо вовремя удалять, а пораженные болезнями части растения выносить за участок и сжигать, чтобы инфекция не распространилась на весь сад.

Также необходимо и подготовить растение к зиме – срезать наземную часть кустов и прикрыть корневища на зиму сброшенной листвой или торфом, который будет их согревать.

Зимостойкость

Можно сказать, что борец – это достаточно зимостойкое растение. Уход за ним зимой сводится к небольшому укрытию корневищ лапником. Аконит – это трава, а потому укрывать надо корневища. Верхнюю часть растения на зиму надо срезать. Можно также утеплять борец на зиму и торфом. Но не все виды аконита одинаково хорошо переносят зимние холода. Есть сорта, которые следует более тщательно защищать от морозов. Обычно клубневидные сорта нуждаются в более тщательном укрытии. Если вы оставите их без укрытия на зиму, то они могут попросту замерзнуть. В средней полосе аконит следует обязательно укрывать от морозов поздней осенью.

Пересадка растения

Разрастается эта трава очень быстро и аконит достаточно вырастает высокий. Посадка, пересадка и деление кустов обязательно нужны хотя бы раз в четыре года. Пересадки и деление взрослых кустов помогают добиться более пышного цветения и придают кустам более аккуратный, декоративный вид. При делении кустов посадка проводится также, как и при посадке черенков или при пересадке молодых растений, выращенных из семян.

Поливы растения

Этот цветок абсолютно не переносит избыток влаги в осеннее время. Высаживайте это растение на участках, где нет застоя воды осенью. Летом же и весной растение надо регулярно поливать, но с соблюдением меры. Особенно важны поливы в засуху и во время цветения.

Чем подкармливать цветок?

Растение с благодарностью воспримет подкормки любыми минеральными удобрениями, а также органикой. Если вы хотя бы раз подкормите весной аконит, то он отблагодарит вас пышным цветением. Следует вносить удобрения в период активного роста, а также в период бутонизации.

Название Аконит происходит от латинского слова «Aconitum», что в переводе означает «борец». Аконит – это травянистое, очень ядовитое растение. Данное растение происходит из семейства Лютиковых. Оно имеет прямое направление стебля и дланевидные листья, которые чередуются. Аконит является многолетником.

Название Аконит произошло от латинского слова, а аконитум берет свое начало с греческого языка. Существует легенда о том, как появилось это травянистое и ядовитое растение. Эта легенда входит в греческую мифологию и связана с последним подвигом Геракла. Он вывел с подземного Царства стражника – Цербера. Тот, в свою очередь, увидев свет, стал пытаться вырваться. Из его рта потекла слюна.

Вас может заинтересовать статья про Печеночницу и ее применение в медицине:

И при соприкосновении с травой, вырастали длинные растения с прямым стеблем. А так как это событие произошло рядом с местностью Акони, растение получило название «аконитум».

Аконит произрастает на двух материках: Евразия и Северная Америка. Его можно встретить в местах с повышенной влажностью и очень плодородной почвой. Посадка этого растения ведется в Европе в декоративных целях.

Если человек отравился аконитом, он теряет тонус, затем у него сильно падает давление. Сердце начинает биться все реже и реже. Но без своевременного медицинского вмешательства, сердце начинает стучать быстро и это может привести к его остановке, и в конце концов – к летальному исходу.

Симптомы отравления аконитом могут быть разные, мы привели один из таких симптомов. После отравления человек может испытывать жажду, у него начинается рвота. Для этого симптома характерна высокая температура организма. После длительного промежутка времени у человека начнутся судороги рук и ног, а далее он теряет сознание. Закончиться всё может очень плачевно.

Виды

Аконит имеет несколько видов. Давайте их обсудим:

Обратите внимание: хотя этот вид аконита обладает столь полезными свойствами, он также является ядовитым и принимать его нужно под наблюдением врачей.

Эти семь видов очень часто используются в народной медицине. Далее мы рассмотрим самый популярный вид борца более подробно.

Описание

Джунгарский аконит - один из самых высоких видов аконита из всех. В высоту он может достигать двух метров.

Форма цветков у джунгарского борца очень причудлива, что делает его неповторимым из всех видов борца. Произрастает этот вид на побережьях рек и в высокогорных местах. Его можно увидеть на фото.

О джунгарском аконите существует очень много интересных фактов. В Древнем Риме это растение было широко распространено. Им даже украшали дворец императора, а все благодаря своему яркому фиолетовому цвету.

Но во втором веке выращивание джунгарского борца было запрещено, так как были летальные исходы после отравления этим цветком. Этот вид имеет очень печальную историю, именно им был отравлен великий философ Сократ.

Древние греки использовали его как оружие для убийства своих врагов и преступников. Индийцы смазывали свои стрелы ядом джунгарского аконита, а потом использовали их в бою. Этот также был «ведьмин».

Если его находили в чьем-то доме, то женщину, которая проживала в этом доме, называли ведьмой. Джунгарский аконит имеет свою историю в медицине.

История в медицине

Австрийский врач Антон фон Штерк первый, кто уделил внимание этому цветку. Он изложил документы, где описывались все свойства этого растения.

С помощью экспериментов, он хотел определить нужную норму употребления сока джунгарского аконита. В 60-ых 19 века в одном из изданий Лондона была напечатана статья о лечении онкологии. В этой статье именно аконит описывался, как главное лекарство в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Советский врач Таисия Васильевна Закаурцева тоже заметила полезные лечебные свойства джунгарского аконита. С помощью него она лечила больного онкологией, после чего опухоль у него уменьшалась.

Возможно, вам также будет интересна статья об уходе за драценой в домашних условиях:

Когда опухоль достигла маленького размера, она хирургическим методом удалила ее. Таким способом вылечила несколько больных этой болезнью. В середине 20 века в советской медицине стали широко использоваться только два вида борца (джунгарский, каракольский). А джунгарский аконит по сей день пользуется популярностью при лечении онкологических заболеваний.

Помните: самостоятельное применение аконита запрещено. Его употребление может привести к летальному исходу. На сегодняшний день даже в медицине очень редко используется это растение, из-за наличия в нем яда.

На западе Европы специалисты цветоводческого хозяйства применяют это растение. Наиболее красивые виды – это Aconitum lycoctonum и Aconitum stoerckeanum. А также один из видов называется «биколор».

Эти и другие виды аконита образуют общий красивый «рисунок» на участке земли. Также садовники занимаются их посадкой и разведением, потому что их не будут досягать насекомые, которые будут приносить вред этим растениям, так как они очень ядовиты.

Аконит может даже «приносить» мед. Но пчелы редко садятся на это . Чтобы они собирали нектар, поблизости не должны быть другие растения. В большинстве случаев пчелы просто погибали при сборе нектара.

Лечебные свойства

Джунгарский аконит является антисептическим и обезболивающим средством. Он помогает лечить застарелые раны.

Люди, которые страдают радикулитом и остеохондрозом, джунгарский аконит может ослабить боль.

Страдающие язвой, в очень маленьких дозах могут употреблять сок джунгарского борца. Трава, сделанная из джунгарского аконита, поможет при переломе различных костей.

Обратите внимание: употреблять джунгарский аконит в лечебных целях запрещается детям и людям, которые имеют очень слабый иммунитет, а также беременным женщинам.

Аконит может принести, как большую пользу, так и огромный вред. Использовать его в медицинских целях следует только под наблюдением врача.

Лекарства, сделанные из аконита необходимо хранить в труднодоступных местах для детей. Лучше использовать аконит как обезболивающее, так как в данном случае его нужно употреблять в малых дозах.

Не забывайте: любой вид борца – ядовитый цветок, о нем смотрите следующее видео:

Вид у аконита невинный: нежно-фиолетовые, белые, синие колокольчики неправильной формы собраны на высоком стебле кистями. Соотношение зелени и сочного цвета примерно равное, что смотрится гармонично. Но трогать эту красоту можно с большой осторожностью. Борец действительно очень ядовит. В древнем мире соком растения пропитывали стрелы, отравляли водоемы.

Борец − растение ядовитое

Тем не менее эстетичный вид, неприхотливость, морозостойкость делают многолетнее растение популярным у цветоводов и ландшафтных дизайнеров. Обнаружено около 300 разновидностей растения, но все они обладают рядом узнаваемых черт:

• клубневая корневая система;
• прямой стебель высотой от 60 до 120 см;
• сочно-зеленые раздельные стебли;
• пятилепестковый бутон;
• семенной плод с мелкими серовато-коричневыми или черными мелкими семенами.

Встречаются акониты с вьющимся стеблем. Такие лианы достигают 2 м и используются для декорирования вертикальных поверхностей.

Период цветения аконитов продолжается с июля до конца сентября. Они предпочитают влажные почвы и солнечные участки, хотя хорошо приживаются на песчаной сухой земле и в полутени. В полной тени растение не зацветает.

Посадка растения борец

Чтобы развести их на садовом или дачном участке, используют метод деления куста. Рассаживают борец как любое травянистое растение для открытого грунта, имеющее клубневые корни. Осенью после завершения цветения корень выкапывают и делят на части. Молодые детки – хороший посадочный материал.

Порядок посадки обычный.

• Удобрите место под цветы органическим удобрением.
• Выкопайте лунку глубиной 30−40 см так, чтобы вся корневая система оказалась углубленной в почву.
• Присыпьте корень землей.
• Полейте отстоянной теплой водой.
• Замульчируйте опилками, торфом, резаной травой.

Высаженное растение поливайте нечасто, но обильно, не боясь залить корни. Периодически удаляйте сухие стебли, сорную траву, 2−3 раза за сезон рыхлите землю. Чтобы сохранить декоративный вид, рассаживайте кустики не реже 1 раза в 4 года.

Борец – растение с оригинальными цветами и красивыми резными листьями. Оно легко приживается, хорошо переносит зимы, не требует особого ухода.

Аконит — растение из рода травянистых ядовитых многолетних растений семейства лютиковых. Имеет дланевидные чередующиеся листья и прямые стебли.

Латинское название этой травы произошло от греческого слова Асопае — «утёс, скала». Род близок к растениям рода шпорник, или живокость.

История

Как уже было сказано выше, аконит - растение, название которого происходит от слова Аконе, древнегреческого города, где эти цветы можно было увидеть в изобилии.

По одному мифу, растение выросло из ядовитой слюны адского пса Цербера, объятого ужасом, которого Геракл из подземного царства привел на землю (11-й подвиг Геракла). Также траву называют «борец», чем она обязана уже скандинавской мифологии: на месте смерти бога Тора, поборовшего ядовитого змея и умершего от его укусов, вырос борец.

Аконит - ядовитый цветок, его это свойство были известно и в глубокой древности: китайцы и греки из него делали отраву для стрел, при этом им отравляли в Непале питьевую воду в случае нападения врага и приманку для хищников. Растение чрезвычайно ядовито, даже его запах. Плутарх говорил, что воины Марка Антония, отравленные аконитом, теряли память, а также их рвало желчью. Есть предание, что именно от него погиб знаменитый хан Тимур — соком растения была полностью пропитана его тюбетейка. Также его называют волчий аконит, поскольку он использовался для травли волков.

С ядовитостью растения связано и другое предание. Согласно ему, когда Господь на радость людям создавал цветы, которые являются поэтому словно невидимыми нитями, связующими землю с небом, дьявол пытался эту связь порвать назло человеку и Богу. Впиваясь в цветы взглядом, он старался в них влить яд. Но Бог это заметил и послал ветер на землю. Под его дуновением растения свои головки наклоняли к земле, сатанинский взор их не касался. Лишь некоторые не захотели из гордости повиноваться Господу, их-то взор Сатаны и поразил. Эти цветы сделались ядовитыми, среди них оказался и аконит.

Здесь стоит отметить, что токсичность этого растения вызвана алкалоидами, содержащимися в нем. Они воздействуют на ЦНС и вызывают паралич дыхательного центра и судороги. Его ядовитость зависит от климата и почвы, в которых он рос, а также от возраста растения, например, он максимально ядовит в южных широтах, при этом в Норвегии им кормят скот.

Вырастая на садовой плодородной земле, трава аконит утрачивает через несколько поколений свои ядовитые свойства. У этого растения медицинское применение разнообразно: в Тибете оно считается «королем медицины», поскольку им лечили воспаление легких, сибирскую язву; в отечественной народной медицине он применялся как болеутоляющее наружное средство. В нынешний момент некоторые его виды попали в Красную книгу.

Описание

Аконит - растение высотой до 2,5 м. У него темно-зеленые листья, пальчато-раздельные, очередные, лопастные или рассеченные. Аконит цветы имеет неправильной формы, крупные, фиолетовые, синие, иногда желтые или белые, собранные в кистевидные верхушечные соцветия, схожие по внешнему виду с люпином. Растения цветут во 2-й половине лета продолжительно, в течение месяца и больше.

Как уже говорилось выше, это очень ядовитое растение. Но свои эти свойства оно утрачивает через многие годы, если выращивается на садовых плодородных почвах.

Распространение

В диком виде он встречается в горах всей Центральной Европы, чаще всего на высокогорных влажных лугах, где находятся богатые почвы. В нашей стране достаточно часто культивируется как исключительно декоративное растение, периодически дичает. Куртины его в основном встречаются около дорог, на месте прежних деревень, на свалках, пустырях.

Посадка

Нужно подумать, прежде чем посадить аконит клобучковый. Посадка и уход сложности не вызовут, но нужно понимать, что этим растением можно отравиться. Его не рекомендуется высаживать в тех местах, где есть домашние животные и маленькие дети.

Волчий аконит - неприхотливая трава, которая себя хорошо чувствует и в тени, и на солнечных участках. Хотя вьющиеся сорта все же лучше высаживать под деревьями. Под прямыми лучами солнца растение сможет получить ожоги. Аконит застоя воды не любит, следовательно, его не нужно высаживать в низинах.

Семена травы высаживаются в осенний период в открытый грунт. В этом случае на следующую весну появятся всходы. А вот при посеве весной только через год появятся первые всходы аконита.

При посеве семян применяют стратификацию. Емкость с семенами около месяца содержится при 20-градусной температуре, далее переносят примерно на месяц в холод. За счет этого семена прорастают одновременно.

Почва для посадки

Аконит - растение, которое хорошо будет расти на всех окультуренных почвах, исключая каменистые или песчаные. Почва должна быть воздухопроницаемой, дренированной, питательной и увлажненной.

Уход

В течение всего лета нужно периодически пропалывать сорняки и рыхлить почву. В период цветения следует вносить органические и минеральные удобрения. Летом необходимо провести 1-2 раза мульчирование почвы скошенной травой, перегноем или торфом. За счет этого влагу в почве можно сохранить. В сухую жаркую погоду аконит (борец) необходимо поливать. Чтобы кусты растения смотрелись более декоративно, нужно удалять отцветшие соцветия, стимулируя тем самым новое цветение.

В случае если вам нужно получить семена, необходимо выбрать наиболее красивое соцветие. После того момента, как оно отцветет, его нужно завязать в марлю. Таким образом семена в землю не упадут. Для активного цветения раз в 4 года куст необходимо делить.

Растение аконит, фото которого можно увидеть в данной статье, морозоустойчивое. Осенью его необходимо коротко обрезать, при этом корневище засыпать торфом на 20 сантиметров.

Возникающие трудности

Ядовитость этого растения его не спасает от всевозможных вредителей. Аконит легко поражается галловой и листовой нематодой, тлёй, рапсовым цветоедом, слизнями и другими нежеланными «гостями».

Болезни являются также заклятыми врагами этого растения: кольцевая мозаика (зеленые, местами переходящие в бурые, полосы и пятна на листьях), мучнистая роса (на цветках и листьях появляется налет белого цвета), позеленение цветков, пятнистости. При этом растение вылечить трудно. Чтобы распространение вируса прекратить, единственный выход - это удаление больного растения.

Зимой при плохом дренаже или низкой кислотности, от застоя влаги почвы может развиться гниение корней, следовательно, необходимо использовать грубозернистые субстраты, а также поливать растение биопрепаратами под корень.

Использование

Многие виды растения, произрастающие в умеренном поясе, часто садоводами культивируются в декоративных целях. Трава имеет очень красивые соцветия синего, фиолетового, иногда белого цвета, она прекрасно смотрится в различных садовых композициях. Вьющиеся сорта аконита применяют для вертикального озеленения. Другие виды подойдут на фоне газона или зарослей для солитера, в срезке и для кулисных посадок.

Почти все сорта, кроме нескольких современных выведенных видов, содержат в своих вегетативных органах одуряющее ядовитое вещество с достаточно ярким, жгучим вкусом, собственно, поэтому его и считают растением ядовитым. Нужно понимать, что часто отравление аконитом ведет к летальному исходу. Несведущие люди корни растения часто принимают за корни любистка или овощей.

В Индии из растения изготавливают яд для стрел, для чего смешивают его сок с Dillenia speciosa. Тамерлан, по преданию, был также отравлен соком аконита. Древние галлы и германцы наносили сок растения на наконечники стрел, охотясь на различных хищных животных.

Он появился в медицине в семнадцатом веке благодаря медику императора Австрии. В нынешний момент он широко используется в гомеопатии и в народной медицине. Обладает антисептическим, противовоспалительным, противоопухолевым и спазмолитическим свойствами. Аконит используют при невралгиях, онкологии, пневмонии, эпилепсии, туберкулезе, язвенной болезни, дифтерии, педикулезе и других заболеваниях. Кроме того, из данного растения делают противоглистные и ранозаживляющие лекарства.

Аконит джунгарский

Это ядовитое многолетнее травянистое растение, относящееся к семейству Лютиковые. В основном произрастает на территории Кашмира, КНР, Казахстана, Киргизии на богатых, хорошо увлажненных почвах северных склонов. Его на открытых горных лугах и по берегам рек никогда не встретишь. Китайцы практически полностью выкопали растения, которые растут на территории их государства, поскольку из их корней изготавливается черная масса, которая служит лекарством. С шестидесятых годов прошлого века в Киргизии аконит джунгарский являлся одной из главных статей валютных доходов.

Его корневище состоит из сросшихся между собой корней конусовидных форм, достигающих 2,5 сантиметра в длину. Стебель до 130 сантиметров, простой, прямой, периодически густо опушенный. При этом листья располагаются на удлиненных черешках, округло-сердцевидные, темно-зеленые, рассеченные на клиновидные сегменты. К периоду цветения полностью отмирают нижние листки.

Соцветие - верхушечная, конечная кисть. Цветки большие, фиолетовые или синие. Тычинок достаточно много, они больше напоминают нити с 2 зубчиками. Пестики образуются из плодолистиков. Этот сорт аконита цветет в августе. Плодом является сухая, сборная трехлистовка. Семена коричневато-бурые, маленькие, начинают созревать с сентября.

Аконит вьющийся

Это травянистое декоративное растение с очень гибкими стеблями, достигающими 2 метров в высоту. Родиной этого вида считается Корея и Сибирь. Листья темно-зеленого цвета, резные. Цветки маленькие, собраны в рыхлые крупные соцветия, в основном белого или насыщенного фиолетового цвета.

Аконит клобучковый

Ядовитое, многолетнее травянистое растение, которое относится к семейству Лютиковых. Данный аконит распространен по всей Европе. Часто используется как садовое декоративное растение.

Достигает 150 сантиметров в высоту. Ежегодно данное растение развивает новый клубень корня, в то время как старый отмирает. На несколько долей разделены листья. На верхушке побега формируются темно-синие цветы. Чашелистик очень сильно напоминает своей формой шмеля. Между прочим, это насекомое опыляет только аконит. Время цветения - целое лето. Плоды с огромным количеством семян, фолликулярные.

Аконит Фишера

Это травянистое растение, достигающее 1,6 метра в высоту. Чаще всего в природе встречается на Дальнем Востоке. Листья данного сорта разделены на доли, кожистые. Цветки ярко-синего оттенка собраны в густые или редкие соцветия. Этот синий аконит цветет с июня до сентября.

Аконит байкальский

Это травянистое растение, которое достигает высоты 1,2 м. Имеет обильно опущенный, прямой стебель. Цветки фиолетовые, собраны в рыхлые большие кисти. Листья имеет рассеченные, нижние расположены на длинных черешках, при том как верхние - сидячие. Чаще всего произрастает в Сибири и Монголии.

Аконит дуговидный

Это неядовитое, теневыносливое, травянистое растение, которое используется в декоративных целях. Родиной считается Дальний Восток. Данное растение цветет очень обильно. Морозоустойчивая, неприхотливая трава, не подверженная болезням и нетребовательная к почвам.

Полезные свойства

Данное растение используется в народной медицине за счет его следующих полезных свойств:

• противовоспалительного;
• антибактериального;
• обезболивающего;
• противоопухолевого;
• наркотического;
• противосудорожного;
• седативного;
• противоаллергического;
• гиполипидемического;
• потогонного.

Применение в гомеопатии

Препараты, приготовленные на основе аконита, применяются как жаропонижающее в гомеопатической медицине. Их используют при отитах и невритах, которые сопровождаются покалыванием и сильным болевым синдромом. При радикулите его прописывают как снимающее воспаление и обезболивающее лекарство. Активен в борьбе с гипертонической болезнью. Такой препарат используют при следующих заболеваниях: эндокардит, аритмия, стенокардия, перикардит, пневмония, гепатит, бронхиальная астма. Помогает при задержках мочеиспускания, климактерических приливах, при состояниях, которые связаны с испугом. Кроме того, аконит прописывается при фурункулезе, зобе, карбункулах.

Использование в народной медицине

Препараты, в составе которых есть корень аконита, используются при простуде, суставных болях, невралгиях. Настойка растения применяется при лечении различных онкологических заболеваний. Имеются данные, что такие препараты могут улучшать рост волос. Трава используется при болезнях слизистых оболочек, а также при кровотечениях. Аконит применяют в форме настоек, масляных экстрактов, мазей, порошков, растирок, отваров.

Также он помогает при следующих патологиях:

• защемлении седалищного нерва;
• артритах;
• подагре;
• ушибах мягких тканей;
• остеохондрозе;
• ишиасе;
• эпилепсии;
• остеохондрозе;
• нервных расстройствах;
• головных болях;
• депрессивных состояниях;
• зубных болях;
• мигрени;
• туберкулезе;
• доброкачественных новообразованиях;
• параличе;
• рассеянном склерозе.

Благодаря цитостатическому действию такие препараты могут замедлять рост опухолей и выступать как иммуномодулятор. У онкологических больных аконит уменьшает боль. Конечно, его прием должен сочетаться с противораковой основной терапией.

За счет потогонного действия настойку применяют при ларингитах, лихорадочных состояниях, тонзиллите, пневмонии, бронхите. Его применение оправдано при этих заболеваниях из-за антибиотического действия, позволяющего справиться с болезнетворными микроорганизмами.

Имеются положительные результаты лечения при помощи аконита фиброаденомы молочной железы, узлового зоба и узловой мастопатии.

Настойка аконита

Обычно для внутреннего приёма используют 10-процентную настойку аконита (100 грамм корня растения заливают 40-процентным спиртом, после чего настаивают 2 недели и процеживают).

Принимают по определенной методике, которая зависит от степени запущенности заболевания и самочувствия человека. В случае щадящей методики ее нужно пить раз в день, разбавляя в половине стакана воды: первый день 1 каплю, второй - 2 и т. д. до десяти капель. Потом идём на сокращение до завершающей одной капли. Такой курс в двадцать дней необходимо повторить 3 раза минимум, если хотим увидеть результат. При этом между курсами должен быть перерыв как минимум в одну неделю.

При интенсивной методике данную настойку пьют по этой же схеме, только трижды в день.

Лечение нельзя совмещать с лечением другими растительными сильнодействующими ядами, среди которых такие ядовитые растения, как княжик, болиголов, мухомор, волчье лыко. Вместе с настойкой можно и необходимо применять сборы трав, очищающие настойки и травы, а также бальзамы. С аконитом хорошо сочетается сироп чёрной бузины (в случае лечения фиброаденомы молочной железы, мастопатии), водный настой зюзника европейского и сабельника болотного (при узловом зобе), медуницы лекарственной и цетрарии исладской (при пневмонии, раке лёгких). Наружное использование мази аконита при опухолях эффект усиливает: мазь наносят дважды в день тонким слоем на проекцию больного органа (область молочные железы, щитовидной железы, лёгких со стороны спины и груди, увеличенные лимфоузлы, а также иные новообразования).

Мази

Мази с аконитом, помимо стандартного использования при болях, можно применять онкобольным для улучшения цитостатической терапии. Средство для этого наносят на увеличенные лимфоузлы, проекции больных органов. Мази из вытяжек аконита облегчают боль при ревматизме и невралгии, болях в суставах, а также применяются при опухолях. Прекрасные результаты были при лечении узлового зоба, фиброаденомы молочной железы и узловой фиброзно-кистозной мастопатии.

Противопоказания

В свежем виде аконит - это очень ядовитое растение, несмотря на то, что борец цветы имеет невероятной красоты. Самолечение им противопоказано! С ним должен работать специалист. Это относится не только к использованию растения в качестве лекарства. Нужно быть в целом предельно аккуратным, используя для лечения ядовитые растения. Необходимо быть крайне осторожным при посадке аконита (растения) в саду, при этом желательно воздержаться от обламывания цветоносов, манящих своей красотой. Если в вашем городе можно найти такое растение в диком виде, детей обязательно проинформируйте об опасности. При кратковременном контакте с ним нужно быть предельно осторожным, тщательно мыть руки и использовать средства защиты. Аконит содержит аконитин (высокотоксичный алкалоид), его особенно много в корнях этого растения.

Симптомы отравления им следующие: онемение ротовой полости и языка, покалывание, рвота и тошнота, нерегулярный и слабый пульс, затрудненное дыхание, паралич, холодный пот. Всего 2 мг аконитина (5 мл настойки или 1 грамм растения) способны менее чем за четыре часа привести к смерти здорового взрослого человека.

При отравлении аконитом нужно сразу же вызвать скорую помощь, поскольку, скорее всего, домашних средств окажется недостаточно. В случае возникновения симптомов отравления необходимо выпить много подсоленной воды, после чего вызвать рвоту, далее сделать клизму и выпить активированный уголь или солевое слабительное.

Антагонисты фолиевой кислоты

Антагонисты , главным из которых является метотрексат, занимают особое место среди : с их помощью были получены первые полные, хотя и краткосрочные, ремиссии при лейкозах (Farber et al., 1948) и впервые удалось излечить солидную опухоль - хориокарциному (Hertz, 1963). Эти успехи послужили мощным стимулом к дальнейшему развитию . Интерес к антагонистам фолиевой кислоты еще больше повысили достижения высокодозной химиотерапии в сочетании с фолинатом кальция, снижавшим токсичность препаратов. Благодаря этому расширился спектр противоопухолевой активности метотрексата; теперь его назначают, например, при остеогенной саркоме, на которую препарат в стандартных дозах не действовал.

Когда выяснилось, что кроме дигидрофолатредуктазы метотрексат напрямую ингибирует ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу, коферментами которых служат восстановленные фолаты, был начат поиск антагонистов фолиевой кислоты, избирательно ингибирующих эти ферменты (рис. 52.5). Путем замены атомов N-5, N-8 и N-10 и модификации боковых цепей молекулы метотрексата удалось синтезировать препараты, сохранившие свойственную ему способность образовывать внутри клетки стойкие полиглутаматы, однако лучше проникающие в опухоль (Messmann and Allegra, 2001): ралтит-рексед, ингибитор тимидилатсинтазы; лометрексол, ингибитор синтеза пуринов, и пеметрексед, сочетающий оба механизма действия (Calvete et al., 1994; Beardsley et al., 1986; Chen etal., 1999).

Метотрексат не только оказывает цитотоксическое действие, но и угнетает клеточный иммунитет, благодаря чему с успехом применяется как иммунодепрессант при псориазе (McDonald, 1981; гл. 65), а также при аллотрансплантации костного мозга, трансплантации органов, дерматомиозите, ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера и болезни Крона (Messmann and Allegra, 2001; Feagan et al., 1995; гл. 53).

Структурно-функциональная зависимость . Фолиевая кислота - это витамин, из которого образуются восстановленные фолаты (производные ТГФК), служащие переносчиками одноуглеродных групп при синтезе предшественников нуклеиновых кислот - дТМФ и пуринов.

Антагонисты фолиевой кислоты в первую очередь ингибируют дигидрофолатредуктазу (рис. 52.5). Это уменьшает запасы восстановленных фолатов, необходимых для синтеза дТМФ и пуринов, и вызывает накопление полиглутаматов дигидрофолиевой кислоты, которые вместе с полиглутаматами метотрексата напрямую ингибируют зависимые от восстановленных фолатов ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу (рис. 52.5); в результате клетка погибает (Allegra et al., 1986, 1987b; Messmann and Allegra, 2001). Получены препараты с неодинаковым сродством к дигидрофолатредуктазе разных видов живых организмов; некоторые из препаратов почти не действуют на человеческий фермент, однако активны в отношении бактерий (триметоприм) или простейших (пириметамин; гл. 40). В то же время метотрексат токсичен для всех исследованных видов. С помощью кристаллографии взаимодействие метотрексата и его аналогов с дигидрофолатредуктазой разных видов изучено на уровне отдельных атомов (Matthews et al., 1985; Stone and Morrison, 1986; Kraut and Matthews, 1987; Schweitzer et al., 1989; Bystroffand Kraut, 1991; Blakley and Sorrentino, 1998).

Будучи полярными соединениями, фолиевая кислота и многие ее антагонисты гидрофильны и плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а в клетки попадают с помощью белков-переносчиков (Elwoodj 1989; Dixon et al., 1994). У млекопитающих описаны две системы транспорта фолатов; 1) фолатсвязываюший белок с высоким сродством к фолиевой кислоте. но низким сродством к метотрексату и его аналогам (El-wood. 1989) и 2) переносчик восстановленных фолатов - основной путь переноса метотрексата, ралтитрекседа и большинства других антагонистов фолиевой кислоты (Westerhof et al 1995). В клетке фолилполиглутаматсинтаза превращает эти вещества из моноглутаматов в пол иглутаматы (Cichowicz and Shane, 1987); к метотрексату может присоединяться до 6 остатков глутаминовой кислоты. Клеточная мембрана почти непроницаема для полиглутаматов, поэтому метотрексат накапливается и долгое время сохраняется в опухоли и нормальных тканях, например печени. По сравнению с моноглутаматами полиглутаматы фолиевой кислоты и ее антагонистов имеют намного большее сродство к ферментам синтеза пуринов и тимидилатсин-тазе, но не к дигид рофолатредуктазе.

Рисунок 52.5. Точки приложения метотрексата и его полиглута-матных производных.

Получены новые антагонисты фолиевой кислоты с более избирательным сродством к системам транспорта фолатов. Например, мощный ингибитор дигидрофолатредуктазы эдатрек-сат (10-этил-10-деазааминоптерин) проникает в опухолевые клетки лучше, чем в здоровые; этот препарат сейчас проходит клинические испытания (Grant et al., 1993). Чтобы обойти системы транспорта фолатов и облегчить проникновение в ЦНС были синтезированы липофильные антагонисты фолиевой кислоты. Одним из первых препаратов этой группы стал тримет-рексат (рис. 52.6). Он обладает умеренной противоопухолевой активностью (в сочетании с фолинатом кальция для уменьшения токсичности), однако оказался эффективным при пневмоцистной пневмонии (Allegra et al., 1987а).

Пеметрексед-еще один новый антагонист фолиевой кислоты (рис. 52.6). Он быстро превращается в полиглутамат и ингибирует как дигидрофолатредуктазу, так и ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу. В предварительных испытаниях показана его активность при раке толстой кишки, мезотелиоме и немелкоклеточном раке легкого (Rusthoven et al., 1999).

Механизм действия . Фолиевая кислота вначале должна быть восстановлена дигид рофолатредуктазой до ТГФК, после чего может присоединять различные одноуглеродные группы и переносить их на другие молекулы. В реакции, катализируемой тимидилат-синтазой, дезокси-УМФ превращается в дезокси-ТМФ, получая метиленовую группу от 5,10-метилен-ТГФК; последняя окисляется до дигидрофолиевой кислоты и для участия в дальнейших реакциях должна быть снова восстановлена (рис. 52.5). Метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты с высоким сродством к дигидрофолатредуктазе (К, 0,01-0,2 нмоль/л) нарушают образование ТГФК, вызывая дефицит восстановленных фолатов и накопление токсичных полиглутаматов ди гидрофолиевой кислоты. При этом тормозятся реакции переноса одноуглеродных групп, необходимые для синтеза пуринов и дТМФ; в итоге нарушаются синтез нуклеиновых кислот и другие обменные процессы. Токсическому действию метотрексата препятствует фолинат кальция (кальциевая саль 5-формил-ТГФК), который попадает в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов и превращается в другие производные ТГФК (Boarman etal., 1990).

Как большинство антиметаболитов, метотрексат лишь отчасти избирателен в отношении опухолевых клеток и поражает также быстро пролиферирующие нормальные клетки, в том числе костного мозга и слизистой ЖКТ. Антагонисты фолиевой кислоты действуют в периоде S и наиболее активны в отношении клеток, находящихся в логарифмической фазе роста.

Механизмы устойчивости . На экспериментальных моделях были воспроизведены многочисленные механизмы приобретения устойчивости к метотрексату (рис. 52.7) на всех этапах его действия: 1) нарушение транспорта препарата в клетки (Assaraf and Schimke, 1987; Trippett et al., 1992), 2) мутации гена DHFR, кодирующего дигидрофолатредуктазу, которые снижают ее сродство к метотрексату (Srimatkandada et al., 1989), 3) повышение концентрации дигидрофолатредуктазы путем амплификации или усиления экспрессии гена pHFR (Pauletti et al., 1990; Mat-herley et al., 1997), 4) нарушение синтеза полиглутаматов метотрексата (Li et al., 1992), 5) снижение активности тимидилатсинтазы (Curt etal., 1985). Через 24 ч после лечения метотрексатом в лейкозных клетках повышается уровень дигидрофолатредуктазы, вероятно, за счет усиления ее синтеза. Показано, что этот процесс саморегулируется на уровне мРНК: свободный фермент связывается со своей мРНК, блокируя трансляцию, а при добавлении метотрексата трансляция возобновляется (Chu et al., 1993). Длительное лечение ведет к отбору опухолевых клеток с резко повышенной активностью дигидрофолатредукгазы. Они содержат множество копий гена DHFR в двойных микрохромосомах, в равномерно окрашиваемых участках обычных хромосом или во внехромосомных структурах (так называемых амплисомах). Амплификация гена как механизм устойчивости к противоопухолевым препаратам впервые описана применительно к метотрексату (Schimke et al., 1978), в дальнейшем аналогичный механизм был обнаружен для ряда других препаратов, включая фторурацил и пентостатин (Stark and Wahl, 1984). Показано, что амплификация гена DHFR имеет клиническое значение при раке легкого (Curt et al., 1983) и лейкозах (Goker et al., 1995).

Рисунок 52.6. Фолиевая кислота и ее антагонисты.

Рисунок 52.7. Механизмы устойчивости к метотрексату.

В высоких дозах метотрексат может проникать в клетки с нарушенными системами транспорта фолатов и накапливаться там в концентрации, достаточной для ингибирования увеличенного количества дигидрофолатредукгазы.

Побочные эффекты . Основные побочные эффекты метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты связаны с поражением быстро пролиферирующих клеток костного мозга и слизистых. Стоматит и угнетение кроветворения (в частности, тромбоцитопения) достигают максимума на 5-10-е сутки после введения препарата. В тяжелых случаях возможны спонтанные кровотечения и угрожающие жизни инфекции, поэтому иногда таким больным проводят профилактическое переливание тромбоцитарной массы, а при лихорадке назначают антибиотики широкого спектра действия. Если выведение метотрексата не нарушено, побочные эффекты обычно проходят в течение 2 нед, но при почечной недостаточности выведение препарата нарушается и развивается стойкое угнетение кроветворения. В связи с этим дозу метотрексата при ХПН снижают пропорционально уменьшению СКФ.

Метотрексат может вызвать пневмонит: в легких возникают очаговые инфильтраты, быстро исчезающие при отмене препарата; повторное лечение иногда проходит без этого осложнения. Предположение, что пневмонит имеет аллергическую природу, пока не доказано.

Важнейший побочный эффект в случае длительного назначения метотрексата (при псориазе и ревматоидном артрите) - фиброз и цирроз печени. У больных псориазом, получавших метотрексат внутрь в течение 6 мес и более, риск портального фиброза был выше, чем на фоне другого лечения. Это осложнение требует отмены препарата. Высокие дозы метотрексата могут вызвать преходящее повышение активности печеночных ферментов, но риск стойких изменений невелик.

Интратекальное введение метотрексата часто вызывает симптомы раздражения мозговых оболочек и воспалительные изменения в СМЖ. Изредка возникают эпилептические припадки, кома, и наступает смерть. Фолинат кальция при поражении ЦНС не помогает.

Антагонисты фолиевой кислоты эмбриотоксичны, и в предварительных испытаниях метотрексат в сочетании с аналогом простагландинов мизопростолом показал высокую эффективность как средство для прерывания беременности в I триместре (Hausknecht, 1995).

Кроме того, метотрексат вызывает алопецию, дерматит, поражение почек, нарушение овуляции и сперматогенеза, а также обладает тератогенным действием.

Фармакокинетика . При приеме внутрь в дозе до 25 мг/м метотрексат хорошо всасывается; биодоступность высоких доз ниже, поэтому их обычно вводят в/в. Максимальная сывороточная концентрация составляет 1-10 мкмоль/л для доз 25- 100 мг/м2 и 0,1-1 ммоль/л для высоких доз (1,5 г/м2 и выше). Элиминация метотрексата протекает в три фазы (Sonneveld et al., 1986). Начальная фаза отражает быстрое распределение препарата в тканях, средняя - его выведение почками (Т1/2 2-3 ч). Конечный Тщ составляет 8- 10 ч, однако он резко удлиняется при почечной недостаточности, что может вести к тяжелому поражению костного мозга и слизистых. Метотрексат медленно проникает в плевральную полость и полость брюшины. Однако его накопление в плевральном выпоте и асцитической жидкости с последующим выделением может долго поддерживать высокую сывороточную концентрацию препарата и усиливать токсичность.

Примерно на 50% метотрексат связывается белками плазмы (прежде всего с альбумином), причем многие препараты ( , салицилаты, хлорамфеникол, фенитоин) вытесняют его из комплекса с белками. Вместе с метотрексатом такие препараты следует назначать с осторожностью. В течение 48 ч (главным образом в первые 8-12 ч) 90% метотрексата выводится почками в неизмененном виде, небольшая часть попадает в кал, вероятно, с желчью. Обычно лишь малая часть препарата метаболизируется, но при назначении высоких доз происходит накопление метаболитов, особенно нефротоксичного 7-гидроксиметотрексата (Messmann and Allegra, 2001). Метотрексат попадает в мочу путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые снижают почечный кровоток (НПВС), нефротоксичны (цисплатин) или относятся к слабым органическим кислотам (аспирин, пиперациллин), может замедлить выведение метотрексата и вызвать выраженное угнетение кроветворения (Stoller et al., 1977; Iven and Brasch, 1988; Thyss et al., 1986). Особые предосторожности следует соблюдать при почечной недостаточности: у таких больных дозу снижают пропорционально уменьшению СКФ.

Полиглутаматы метотрексата сохраняются в организме длительное время - несколько недель в почках и несколько месяцев в печени. Существует также кишечно-печеночный кругооборот метотрексата.

Важно подчеркнуть, что концентрация метотрексата в СМЖ составляет лишь 3% средней сывороточной концентрации, поэтому для уничтожения опухолевых клеток в ЦНС стандартных доз недостаточно. Высокие дозы (> 1,5 г/м2) позволяют создать терапевтическую концентрацию и в СМЖ.

Применение . При тяжелом псориазе метотрексат назначают по 2,5 мг/сут внутрь в течение 5 сут (после чего делают перерыв хотя бы на 2 сут) или по 10-25 мг в/в 1 раз в неделю. Рекомендуют начать с пробной дозы 5-10 мг парентерально для исключения идиосинкразии. Прерывистые курсы метотрексата в низких дозах используют при ревматоидном артрите, устойчивом к другим препаратам (Hoffmeister, 1983). Лечение метотрексатом неопухолевых заболеваний требует особого внимания к фармакокинетике и побочному действию препарата (Weinstein 1977).

Метотрексат эффективен при остром лимфолейкозе у детей и входит в схемы индукционной, консолидирующей, высокодозной и поддерживающей химиотерапии. В последнем случае его вводят в/м по 30 мг/м2/нед (за 2 введения) или по 175-525 мг/м2 2 дня каждого месяца. Показано, что у детей успех лечения обратно пропорционален клиренсу метотрексата; высокая средняя сывороточная концентрация препарата при в/в инфузии снижала риск рецидива (Borsi and Мое, 1987). Активность препарата при лейкозах у взрослых невелика, исключение составляет нейролейкоз. Интратекальное введение метотрексата применяется для профилактики и лечения диффузной опухолевой инфильтрации мозговых оболочек при лейкозе, лимфомах и солидных опухолях. При этом в СМЖ создается высокая концентрация препарата, и ремиссия может быть получена даже при неэффективности в/в введения, так как благодаря гематоэнцефа-лическому барьеру лейкозные клетки, попавшие в ЦНС, мало подвергались действию метотрексата, вводимого в/в, и могли сохранить чувствительность к нему. Доза для интратекального введения у всех больных старше 3 лет составляет 12 мг (Bleyer, 1978). Инъекции повторяют каждые 4 сут, пока опухолевые клетки не исчезнут из СМЖ. Изредка назначают фолинат кальция, чтобы устранить токсическое действие метотрексата, попадающего в системный кровоток. При люмбальной пункции метотрексат плохо проникает из места введения к верхнелатеральной поверхности полушарий, и лучшего распределения препарата помогает добиться резервуар Оммайя с постоянным катетером в боковом желудочке. Назначение препарата по 1 мг каждые 12-24 ч достаточно эффективно и позволяет снизить нейротоксичность.

Метотрексат с успехом применяется при трофобла-стической болезни, прежде всего при хориокарциноме: в развернутой стадии он обеспечивает излечение в 75% случаев (в сочетании с дактиномицином), на ранней стадии - более чем в 90% случаев. Метотрексат вводят по 1 мг/кг в/м в 1,3,5 и 7-й дни; во 2,4,6 и 8-й дни назначают фолинат кальция (0,1 мг/кг); в отсутствие тяжелых побочных эффектов курсы повторяют через 3 нед. Для результатов лечения определяют концентрацию бета-субъединицы ХГ в моче.

Метотрексат помогает также при остеогенной саркоме и грибовидном микозе, а в составе полихимиотерапии-при лимфоме Беркитта и других лимфомах, раке молочной железы, яичников и мочевого пузыря, опухолях головы и шеи. Высокие дозы метотрексата назначают при остеогенной саркоме, а также - в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами - при лейкозах и лимфомах. Такие дозы создают терапевтическую концентрацию метотрексата в СМЖ, что важно для профилактики нейролейкоза. Высокие дозы метотрексата (0,25-7 5 r/м2) вводят путем в/в инфузии в течение 6-72 ч. Чтобы ограничить поражение нормальных клеток и ослабить побочное действие, одновременно назначают фо-линат кальция, например, после 6-часовой инфузии метотрексата его вводят по 15 мг/м2 каждые 6 ч (всего 7 раз). Оптимальная схема введения метотрексата и фолината кальция до сих пор не разработана (Ackland and Schilsky, 1987). Высокодозная химиотерапия чревата тяжелыми побочными эффектами, однако при соблюдении ряда предосторожностей достаточно безопасна. Лечение должно проводиться опытным химиотерапевтом под контролем сывороточной концентрации метотрексата. Если через 48 ч она составляет 1 мкмоль/л и выше, необходимо вводить фолинат кальция в высоких дозах (100 мг/м2), пока концентрация не упадет ниже токсического уровня - 0,02 мкмоль/л (Stoller et al., 1977). Важно поддерживать высокий диурез и щелочную реакцию мочи, так как при низком pH метотрексат откладывается в почечных канальцах. Асцит и плевральный выпот замедляют выведение препарата, усиливая токсичность. Согласно отдельным сообщениям, при развитии олигурической ОПН гемодиализ обеспечивает выведение метотрексата со скоростью, равной половине скорости выведения при нормальной функции почек (Wall et al., 1996).

Аналоги пиримидинов

Это неоднородная группа противоопухолевых препаратов (рис. 52.8), которые благодаря сходству с естественными метаболитами ингибируют синтез пиримидиновых нуклеотидов или нарушают образование и функции нуклеиновых кислот. Так, аналоги дезоксицитидина блокируют синтез ДНК, а аналог урацила фторурацил нарушает синтез дТМФ, а также процессинг и функции РНК. Аналоги пиримидинов используются при различных болезнях, включая злокачественные новообразования, псориаз и инфекции, вызванные грибами и ДНК-содержащими вирусами. Знание путей активации и метаболизма этих препаратов помогает в разработке схем полихимиотерапии, в которых разные препараты усиливают действие друг друга.

Механизм действия . Наиболее полно изучены аналоги пиримидинов, содержащие галоген у атома С-5, - фторурацил, флоксуридин и противовирусное средство идоксуридин (5-йододезокси-уридин). Фтор по атомному радиусу близок к водороду, тогда как более крупные атомы брома и йода соответствуют метальной группе. В связи с этим идоксуридин выступает как аналог тимидина, и его действие связано с фосфорилированием и включением в ДНК вместо дезокси-ТТФ. Фторурацил же благодаря небольшому размеру атома фтора по биохимическим свойствам напоминает урацил, однако связь С-F намного прочнее связи С-H, что препятствует замещению фтора метильной группой под действием тимидилатсинтазы. Вместо этого метаболит фторурацила фтордезокси-УМФ прочно связывается с тимидилатсинтазой и ее коферментом 5,10-метилен-ТГФК, ингибируя этот фермент. Таким образом, замещение водорода атомом галогена подходящего размера позволяет получать соединения, которые за счет структурного сходства с естественными нуклеотидами вступают в свойственные пиримидинам реакции, но при этом нарушают ряд важных метаболических процессов.

Рисунок 52.8. Аналоги пиримидинов.

Среди производных фторурацила наибольшее значение имеет капецитабин (М-4-пентоксикарбонил-5"-дезоксифторцитидин), активный при раке молочной железы и толстой кишки. Препарат принимают внутрь. В печени, других тканях и в опухоли он под действием карбоксилэстераз превращается в 5"-дез-оксифторцитидин. Далее цитидиндезаминаза переводит последний в 5"-дезоксифторуридин. На следующем этапе тимидин-фосфорилаза отщепляет 5"-дезоксирибозу, и в результате внутри клетки образуется фторурацил. К капецитабину особенно чувствительны опухоли с повышенной активностью тимидин-фосфорилазы (Ishikawa et al., 1998).

Нуклеотиды РНК и ДНК содержат соответственно рибозу и 2"-дезоксирибозу. Исследованы аналоги пиримидинов с различными модификациями этих моносахаридов. Например, путем замены в цитидине рибозы на арабинозу был получен цитарабин (l-b-D-арабщюзилщггозин). Как видно на рис. 52.8, у рибозы 2"-гидроксигруппа обращена вниз (a-конфигурация), а у арабинозы - вверх (бета-конфигурация), благодаря чему ферменты распознают цитарабин как дезоксицитидин и фосфорилируют его с образованием трифосфата, который конкурирует с дезокси-ЦТФ за встраивание в ДНК (Chabneret al., 2001). Встраивание цитарабинтрифосфата в ДНК прекращает репликацию и нарушает транскрипцию.

Большое внимание привлекают два других аналога цитидина (рис. 52.8). Азацитидин как аналог цитидина относится к антиметаболитам, он встраивается в основном в РНК и активен при лейкозах; в то же время препарат ингибирует метилирование цитидина в ДНК (необходимое для нормального функционирования хроматина) и вызывает дифференцировку опухолевых клеток in vitro. Гемцитабин (2’,2"-дифтордезоксицигидин) встраивается в ДНК и препятствует продолжению репликации. Он активен при различных солидных опухолях, включая рак поджелудочной железы, легкого и яичников.

Фторпиримидины

Механизм действия . Для проявления цитотоксического действия фторурацил нуждается в активации путем рибозилирования и фосфорил и рова ния (рис. S2.9). Существует несколько путей образования фтор-УМФ из фторурацила. Фторурацил превращается вофторуридин под действием уридинфосфорилазы и далее - во фтор-УМФ под действием уридинкиназы; в реакции фторурацила с фосфорибозилпирофосфатом, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, фтор-УМФ образуется в одну стадию. Далее последний может претерпевать другие изменения, в том числе встраиваться в РНК. Однако ключевую роль для цитотоксического действия играют превращение фтор-УМф во фтор-УДФ, восстановление фтор-УДФ рибонуклеозидци-фосфатредуктазой до фтордезокси-УДФ и последующее дефосфорилирование до фтордезокси-УМФ - мощного ингибитора тимидилатсинтазы. Последний может образовываться и в две стадии, когда тимидинфосфорилаза превращает фторурацил во фтордезоксиуридин, который с помощью тимидинкиназы превращается во фтордезокси-УМФ. Часть этих метаболических путей можно обойти путем использования флоксуридина (фтор-дезоксиуридина), из которого под действием тимидинкиназы сразу образуется фтордезокси-УМФ.

Фтордезокси-УМФ образует ковалентные связи с тимидилатсинтазой и 5,10-метилен-ТГФК (рис. 52.10). Этот тройной комплекс напоминает переходный комплекс, возникающий при превращении дезокси-УМФ в дезокси-ТМФ: в норме на следующем этапе метиленовая группа переносится с восстановленного фолата на дезокси-УМФ и комплекс распадается, однако в случае фтордезокси-УМФ связь между атомами С и F слишком прочная и переноса не происходит, что ведет к стойкому ингибированию фермента (Santi et al., 1974). Ингибирование тимидилатсинтазы истощает запасы дезокси-ТТФ, необходимого для синтеза ДНК.

Рисунок 52.9. Активация фторурацила и фтордезоксиуридина (флоксуридина).

Кроме того, фторурацил встраивается в РНК и ДНК. В присутствии фторурацила в клетках на фоне дефицита дезокси-ТТФ в Д Н К вместо последнего включаются фтордезокси-УТФ и дезокси-УТФ - субстрат тимидилатсинтазы, накапливающийся при ее ингибировании. Насколько такое нарушение структуры ДНК опасно для клетки - не ясно (Canman et al., 1993). Предполагается, что оно активирует эксцизионную репарацию, в результате чего могут возникать разрывы цепей ДНК, поскольку для репарации нужен дезокси-ТТФ, а его запасы истощены из-за ингибирования тимидилатсинтазы (Mauro et al., 1993). встраивание фторурацила в РНК также поражает клетку - за счет нарушения как процессинга РНК, так и трансляции (Armstrong, 1989; Danenberg et al., 1990).

Рисунок 52.10. Точка приложения фтордезокси-УМФ.

Описаны различные механизмы устойчивости к фторурацилу и флоксуридину, включая прекращение синтеза или снижение активности ферментов, необходимых для активации фторурацила, снижение активности цитидилаткиназы (что препятствует его включению в РНК), амплификацию гена тимидилатсинтазы (Washtein, 1982) и изменение ее структуры со снижением сродства к фтордезокси-У МФ (Barbour et al., 1990). Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, активность фторурацила возрастает при низком уровне тимидинфосфорилазы и дигидропиримидиндегидрогеназы, участвующих в его катаболизме, а также тимидилатсинтазы, его фермента-мишени (van Т riest et al., 2000). Показано, что уровень тимидилатсинтазы подвержен тонкой саморегуляции по принципу обратной связи: фермент связывается со своей мРНК и препятствует трансляции. Благодаря этому активность тимидилатсинтазы быстро меняется в зависимости от потребностей клетки в разные периоды клеточного цикла. Описанный механизм может играть важную роль в быстрой выработке устойчивости к фторурацилу (Chu et al., 1991; Swain et al., 1989). В некоторых опухолевых клетках снижена концентрация 5,10-метилен-ТГФК, из-за чего не образуются тройные ингибирующие комплексы между ней, фтордезокси-У МФ и тимидилатсинтазой. Как показывают экспериментальные и клинические данные, добавление экзогенного восстановленного фолата в виде фолината кальция способствует возникновению этих комплексов и повышает эффективность фторурацила (Ullman et al., 1978; Grogan et al., 1993).

Следует заметить, что, за исключением сниженной концентрации восстановленных фолатов, клиническое значение других механизмов устойчивости к фторурацилу и его аналогам не установлено (Grem et al., 1987).

Для усиления активности фторурацил назначают вместе с рядом препаратов, обладающих различными механизмами действия (табл. 52.2). Кроме фолината кальция наибольший интерес вызывают сочетания фторурацила с метотрексатом, интер-феронами и цисплатином, все эти сочетания проходят клинические испытания. Вещества, блокирующие синтез пиримидинов на ранних стадиях (например, ингибитор аспартаткарбамо-илгрансферазы N -фосфоноацетил-L-аспартат), усиливают действие фторурацила в экспериментальных условиях, однако их клиническая эффективность не доказана (Grem et al., 1988). Метотрексат, блокируя синтез пуринов, повышает уровень фосфорибозилпирофосфата, что способствует активации фторурацила и усиливает его цитотокснческое действие; метотрексат должен назначаться перед фторурацилом, а не наоборот. Показано, что сочетание фторурацила с цисплатином высокоэффективно при опухолях головы и шеи, однако молекулярные основы взаимодействия этих препаратов изучены недостаточно (Grem, 2001).

Фармакокинетика . Фторурацил и флоксуридин вводят в/в, так как их биодоступность при приеме внутрь невелика и подвержена сильным колебаниям. Они разрушаются во многих тканях, особенно в печени. Тимидинфосфорилаза и дезоксиури-динфосфорилаза превращают флоксуридин во фторурацил, который инактивируется дигидропиримидиндегидрогеназой путем восстановления пиримидинового кольца. Дигидропирими-диндегидрогеназа содержится в печени, слизистой кишечника и других тканях, а также в опухолях; врожденная недостаточность этого фермента резко повышает чувствительность к фторурацилу (Lu et al., 1993; Milano et al., 1999). В тех редких случаях, когда фермент совсем отсутствует, даже обычные дозы фторурацила вызывают тяжелые побочные эффекты. Выявить таких больных позволяет определение дигидропиримидиндегидрогеназы в лейкоцитах или измерение отношения сывороточных концентраций фторурацила и его метаболита 5,6-дигид-рофторурацила (Heidelberger, 1975; Zhang et al., 1992). Последний в итоге превращается в а-фтор-бета-аланин (2-фтор-З-амино-пропионат).

При введении фторурацила в/в струйно его сывороточная концентрация достигает 0,1-1 ммоль/л; Т1/2 составляет 10- 20 мин. В течение 24 ч после однократного введения лишь 5-10% препарата выделяется с мочой. Несмотря на высокую активность дигидропиримидиндегидрогеназы в печени, печеночная недостаточность не требует снижения дозы, так как в печени этот фермент имеется в избытке и, кроме того, фторурацил может разрушаться и в других тканях. При д лительной в/в инфузии в течение 24-120 ч сывороточная концентрация фторурацила колеблется в пределах 0,5-8 мкмоль/л. Препарат легко проникает в СМЖ: после введения обычных доз его концентрация в СМЖ в течение 12 ч превышает 0,01 мкмоль/л (Grem,2001).

Капецитабин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокую сывороточную концентрацию 5"-дезоксифторуридина (Т1/2 около 1 ч) и в 10 раз меньшую концентрацию фторурацила. Печеночная недостаточность замедляет превращение капецитабина в 5’-дезоксифторуридин и во фторурацил, но не известно, возрастает ли при этом риск токсического действия (Twelves etal., 1999).

Применение . Фторурацил вызывает ремиссию у 10-20% больных с метастазирующими опухолями молочной железы и ЖКТ; кроме того, он помогает при раке яичников, шейки матки, мочевого пузыря, предстательной и поджелудочной желез и ротоглотки. Больным в удовлетворительном состоянии (без истощения и нарушения кроветворения) фторурацил назначают еженедельно по 750 мг/м2 (без фолината кальция) или по 500-600 мг/м2 (с фолинатом кальция), лечение длится 6-8 нед. Другая схема - по 500 мг/м2/сут в течение 5 сут с повторением курса каждый месяц, при сочетании с фолинатом кальция дозу снижают до 375-425 мг/м2 из-за риска стоматита и поноса. Кроме того, фто