Против каких болезней у человека врожденный иммунитет. Особенности клеток наследственной иммунной защиты

Введение

Развитие иммунологии происходило неравномерно, причём практические достижения значительно опережали теоретические.

Длительное время иммунитет рассматривался, как защита только от инфекционных агентов, а иммунология была разделом инфекционной патологии. Важнейшие открытия, сделанные во второй половине ХХ века, позволили расширить рамки “старой классической иммунологии”, которая рассматривалась лишь в плане невосприимчивости к инфекционным болезням.

К ним относятся: открытие иммунологической толерантности, главного комплекса гистосовместимости и его функций, расшифровка молекулярно-генетических механизмов трансплатационного иммунитета и широкого спектра антигенраспознающих рецепторов В- и Т- лимфоцитов и иммуноглобулинов, получение моноклональных антител, создание клонально-селекционной теории и др. Было установлено, что функцией иммунной системы является защита от любой чужеродной генетической информации, которая может быть представлена не только инфекционными агентами, но и мутационно изменившимися собственными клетками, а также продуктами чужих генов.

Эта функция направлена на поддержание фенотипического гомеостаза в течение индивидуальной жизни организма. Успехи, достигнутые при изучении механизмов лимфоидного аппарата адаптивного иммунитета, отодвинули на второй план изучение факторов врожденного иммунитета. И только в конце ХХ века были обнаружены рецепторы клеток врожденного иммунитета, объясняющие каким образом они распознают чужеродное и развивают иммунный ответ.

Этот механизм является базовым и постоянно находится в активном состоянии, а в случае необходимости подключает лимфоидную систему адаптивного, более специфического иммунитета.

Целью данной работы являлось ознакомление с новыми литературными источниками о факторах и механизмах врожденного иммунитета, чтобы составить представление о его роли и значимости в общем иммунном ответе.

Факторы врожденного иммунитета

Термин “иммунитет” происходит от латинского слова “ummunitas” означает освобождение от каких-либо обязанностей. В медицину этот термин вошел во второй половине 20 века - начальный период активной разработки способов вакцинации для защиты людей от инфекционных заболеваний.

Иммунитет - есть способ защиты организма от всех антигенно - чужеродных веществ как экзогенной, так и эндогенной природы: биологический смысл заключается в обеспечении генетической целостности особей, вида в течение их индивидуальной жизни.

Защита от поступившего извне чужеродного антигена [АГ] в организм проявляется определенными реакциями, которые носят либо относительно “неспецифический” характер по отношению к вызвавшему их АГ, либо строго специфичны. “Неспецифические” защитные механизмы являются филогенетически более ранними и могут рассматриваться как предшественники специфических реакций. Это подтверждается тем, что имеются и переходные формы.

Иммунитет подразделяется на врожденный и приобретенный. Под врожденным иммунитетом подразумевают систему предсуществующих защитных факторов организма, как наслественно обусловленную. При возникновении необходимости защитить организм, например при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь “в бой” вступают факторы врожденного иммунитета.

Эти факторы начинают синтезироваться в первые часы. А также врожденный иммунитет обладает относительной специфичностью в распознавании “чужого”, способностью организовать воспаление, и возможностью “включать” в иммунный ответ факторы адаптивного иммунитета..

Какие же факторы и системы входят в “арсенал” врожденного иммунитета?

Это, прежде всего, Механические барьеры и физиологические факторы, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в организм. К ним относится неповрежденная кожа, различные секреты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт между разнообразными патогенами и организмом. К факторам естественной резистентности можно отнести слюну, слёзы, мочу, мокроту и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению микробов. Здесь же и слущиваются с поверхности кожи клетки эпителия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей .

К естественным факторам резистентности можно отнести такие физиологические функции, как чихание, рвота, диарея, которые также способствуют элиминации патогенных агентов из организма. Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как температура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот последний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. Например, увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспалительные процессы и снижает резистентность организма к инфекции.

Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подавляющие инфекцию в организме. К факторам “неспецифической” защиты с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных желез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фермент лизоцим, который содержится в различных секретах организма и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии; низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятствующих колонизации организма различными микроорганизмами.

иммунитет клетка врожденный плазменный

Факторы врожденного иммунитета

Гуморальные Клеточные

Бактерицидные субстанции; Микрофаги (нейтрофилы);

пропердин; лизоцим; макрофаги (моноциты);

система комплемента; дендритные клетки;

катионные белки; СРБ; нормальные киллеры.

пептиды малой плотности;

цитокины; интерлейкины.

рис.1.1. Факторы врожденного иммунитета: гуморальные и клеточные.

Защитной реакцией или иммунитетом называется ответ организма на внешнюю опасность и раздражители. Множество факторов в теле человека способствуют его защите от различных болезнетворных организмов. Что такое врождённый иммунитет, как происходит защита организма и в чем заключается ее механизм?

Врожденный и приобретенный иммунитет

Само понятие иммунитета связано с эволюционно приобретенными способностями организма препятствовать попаданию в него чужеродных агентов. Механизм борьбы с ними разный, так как виды и формы иммунитета отличаются своим многообразием и характеристиками. По происхождению и формированию защитный механизм может быть:

• врожденный (неспецифический, естественный, наследственный) – защитные факторы в теле человека, которые были сформированы эволюционно и помогают бороться с чужеродными агентами с самого начала жизни; также данный вид защиты обуславливает видовую невосприимчивость человека к заболеваниям, которые свойственны животным, растениям;
• приобретенный – защитные факторы, которые формируются в процессе жизни, может быть естественным и искусственным. Естественная защита формируется после перенесенного воздействия, вследствие чего организм способен приобретать антитела к данному опасному агенту. Искусственная защита связана с введением в организм готовых антител (пассивная) или ослабленной формы вируса (активная).

Свойства врожденного иммунитета

Жизненно важным свойством врожденного иммунитета является постоянное наличие в организме естественных антител, которые обеспечивают первичную реакцию на вторжение патогенных организмов. Важное свойство естественной ответной реакции – система комплимента, которая представляет собой комплекс белков в крови, которые обеспечивают распознавание и первичную защиту от чужеродных агентов. Данная система выполняет следующие функции:

• опсонизация – процесс присоединения элементов комплекса к поврежденной клетке;
• хемотаксис – совокупность сигналов посредством химической реакции, которая привлекает другие иммунные агенты;
• мембранотропный повреждающий комплекс – белки комплимента, которые разрушают защитную мембрану опсонизированных агентов.

Ключевое свойство естественной ответной реакции – первичная защита, вследствие которой организм может получить информацию о новых для него чужеродных клеток, вследствие чего создается уже приобретенный ответ, который при дальнейшем столкновении с аналогичными патогенами будет уже готов для полноценной борьбы, без привлечения других факторов защиты (воспаления, фагоцитоза и т.д.).

Формирование врожденного иммунитета

Неспецифическая защита есть у каждого человека, она закреплена генетически, способна передаваться по наследству от родителей. Видовой особенностью человека является то, что он не восприимчив к ряду болезней, характерных для других видов. Для формирования врожденного иммунитета важную роль играет внутриутробное развитие и грудное вскармливание после рождения. Мать передает своему ребенку важные антитела, которые закладывают основу его первых защитных сил. Нарушение формирования естественной защиты может привести к иммунодефицитному состоянию из-за:

• воздействия излучения;
• химических агентов;
• болезнетворных организмов в период внутриутробного развития.

Факторы врожденного иммунитета

Что такое врождённый иммунитет и в чем состоит механизм его действия? Совокупность общих факторов врожденного иммунитета призваны создать определенную линию защиты организма от чужеродных агентов. Данная линия состоит из нескольких защитных барьеров, которые выстраивает организм на пути патогенных микроорганизмов:

1. Эпителий кожи, слизистые оболочки – первичные барьеры, которые обладают колонизационной резистентностью. Вследствие проникновения патогена развивается воспалительная реакция.
2. Лимфатические узлы – важная защитная система, которая борется с патогеном до внедрения его в систему кровообращения.
3. Кровь – при попадании инфекции в кровь развивается системный воспалительный ответ, при котором задействуются специальные форменные элементы крови. Если микробы не погибают в крови – инфекция распространяется на внутренние органы.

Клетки врожденного иммунитета

В зависимости от механизмов защиты бывает гуморальный и клеточный ответ. Совокупность гуморальных и клеточных факторов создают единую систему защиты. Гуморальная защита – ответ организма в жидкостной среде, внеклеточном пространстве. Гуморальные факторы врожденного иммунитета подразделяются на:

• специфические – иммуноглобулины, которые вырабатывают В-лимфоциты;
• неспецифические – секреты желез, сыворотка крови, лизоцим, т.е. жидкости, обладающие антибактериальными свойствами. К гуморальным факторам относят систему комплимента.

Фагоцитоз – процесс поглощения инородных агентов, происходит посредством клеточной активности. Клетки, которые участвуют в ответе организма подразделяются на:

• Т-лимфоциты – долгоживущие клетки, которые подразделяются на лимфоциты с разными функциями (натуральные киллеры, регуляторы и др.);
• В-лимфоциты – продуцируют антитела;
• нейтрофилы – содержат антибиотические белки, имеют рецепторы хемотаксиса, поэтому мигрируют к месту воспаления;
• эозинофилы – участвуют в фагоцитозе, отвечают за обезвреживание гельминтов;
• базофилы – отвечают за аллергическую реакцию в ответ на раздражители;
• моноциты – специальные клетки, которые превращаются в разные виды макрофагов (костной ткани, легких, печени и т.д.), обладают множеством функций, в т.ч. фагоцитоз, активизация комплимента, регулирование процесса воспаления.

Стимуляторы клеток врожденного иммунитета

Последние исследования ВОЗ показывают, что почти у половины населения планеты важные иммунные клетки – натуральные киллеры, находятся в дефиците. Из-за этого люди чаще подвержены инфекционным, онкологическим заболеваниям. Однако есть специальные вещества, которые стимулируют активность киллеров, к ним относятся:

• иммуномодуляторы;
• адаптогены (общеукрепляющие вещества);
• трансферфакторные белки (ТБ).

Наибольшей эффективностью обладают ТБ, стимуляторы клеток врожденного иммунитета данного вида были обнаружены в молозиве и яичном желтке. Данные стимуляторы широко используют в медицине, их научились выделять из естественных источников, поэтому трансферфакторные белки сейчас находятся в свободном доступе в виде медицинских препаратов. Их механизм действия направлен на восстановление повреждений в системе ДНК, налаживание иммунных процессов видовой особенности человека.

Видео: врожденный иммунитет

Добрый день! Продолжаем разговор об уникальности нашего организма. Его способность биологических процессов и механизмов, способна надёжно защищаться от болезнетворных бактерий. А две главные подсистемы, врождённый и приобретённый иммунитет в своем симбиозе способны находить вредные токсины, микробы и погибшие клетки и успешно удалять их, стерилизуя наш организм.

Представьте себе огромный сложный комплекс, способный к самообучению, саморегулированию, самовоспроизведению. Это наша система защиты. Она с самого начала жизни служит нам постоянно, не прекращая своей работы. Обеспечивая нам индивидуальную биологическую программу, которая имеет задачу отторгать всё чужеродное, в любом виде агрессии и концентрации.

Если говорить о врожденном иммунитете на уровне эволюции, то он довольно древний и сконцентрирован на физиологии человека, на факторах и барьерах внешней стороны. Так наш кожный покров, секреторные функционалы в виде слюны, мочи и других жидких выделений реагируют на атаки вирусов.

В этот список можно включить кашель, чихание, рвоту, диарею, повышенную температуру, гормональный фон. Данные проявления, ни что иное, как реакция нашего организма на «чужих». Иммунные клетки еще не поняв и не распознав чужеродность вторжения, начинают активно реагировать и уничтожать всех, кто посягнул на «родную территорию». Клетки первыми вступают в бой и начинают уничтожать различные токсины, грибки, отравляющие вещества и вирусы.

Любая инфекция расценивается как однозначное и одностороннее зло. Но стоит сказать, что именно инфекционное поражение способно оказать иммунитету полезное действие, как бы странно это не звучало.

Именно в такие моменты происходит полная мобилизация всех защитных сил организма и начинается распознавание агрессора. Это служит своеобразной тренировкой и организм со временем моментально способен распознавать происхождение и более опасных болезнетворных микробов и палочек.

Врожденный иммунитет это неспецифичная система защиты, при первой реакции в виде воспаления, появляются симптомы в виде отеков, покраснений. Это говорит о моментальном притоке крови к пораженному месту, начинается вовлечение кровяных телец в процесс, происходящий в тканях.

Не будем говорить о сложных внутренних реакциях, в которых участвуют лейкоциты. Довольно сказать, что краснота от укуса насекомого или ожог, это как раз свидетельство работы врождённого защитного фона.

Факторы двух подсистем

Факторы врождённого и приобретённого иммунитета очень взаимосвязаны между собой. У них общие одноклеточные организмы, которые представлены в крови белыми тельцами (лейкоцитами). Фагоциты, и есть воплощение врожденной защиты. К ней относятся и эозинофилы, тучные клетки, и естественные киллеры.

Клетки врожденного иммунитета, с названием дендритные, призваны к соприкосновению со средой извне, они находятся в кожных покровах, носовой полости, легочной, а также желудке и кишечнике. У них множество отростков, но с нервами их путать нельзя.

Этот вид клеток является связкой между врожденными и приобретенными способами борьбы. Они действуют посредством антигена Т – клеток, он базовый тип приобретённого иммунитета.

Многие молодые и неопытные матери беспокоятся о ранних заболеваниях детей, в частности, о ветряной оспе. Можно ли оградить чадо от инфекционной болезни, и какие могут быть для этого гарантии?

Врожденный иммунитет к ветрянке может быть только у новорождённых детей. Чтобы в дальнейшем не спровоцировать болезнь, необходимо поддерживать неокрепший организм грудным вскармливанием.

Тот запас иммунитета, который малыш получил от матери при рождении недостаточен. При длительном и постоянном грудном вскармливании, ребенок получает необходимое количество антител, а значит, может быть более защищён от вируса.

Специалисты утверждают, что даже если создать ребенку благоприятные условия, врожденная защита может быть только временной.

Взрослые люди гораздо тяжелее переносят ветрянку, и картина заболевания носит весьма неприятный характер. Если человек не болел данным заболеванием в детском возрасте, у него есть все основания бояться заражения таким недугом, как опоясывающий лишай. Это высыпания на кожных покровах в области межреберья в сопровождении высокой температуры.

Приобретённый иммунитет

Это тип, появившийся вследствие эволюционного развития. Приобретённый иммунитет создавшийся в процессе жизни более эффективен, имеет память, которая способна идентифицировать по уникальности антигенов чужеродный микроб.

Рецепторы клеток узнают возбудителей приобретенного типа защиты на клеточном уровне, рядом с клетками, в тканевых структурах и плазме крови. Главными, при данном виде защиты, выступают В – клетки и Т – клетки. Они рождаются в стволовых клеточных «производствах» костного мозга, тимуса, и являются основой защитных свойств.

Материнская передача иммунитета своему ребёнку, является примером приобретенного пассивного иммунитета. Это происходит во время вынашивания плода, а также в период лактации. В утробе это происходит на третьем месяце беременности через плаценту. Пока новорождённый не в состоянии синтезировать собственные антитела, поддержка его осуществляется при помощи материнского наследства.

Интересно, что приобретенный пассивный иммунитет может быть передан от человека к человеку при помощи передачи активированных Т – лимфоцитов. Это довольно редкое явление, так как люди должны иметь гистосовместимость, то есть соответствие. Но таких доноров найти можно крайне редко. Это может произойти только путем пересадки стволовых клеток костного мозга.

Активный иммунитет способен проявиться после применения вакцинации или в случае перенесенного заболевания. В случае, если при недуге успешно справляются функции врожденного иммунитета, приобретенный спокойно ждет своего часа. Обычно командой к наступлению, является высокая температура, слабость.

Вспомните, во время простуды, когда на градуснике ртуть замерла на отметке 37,5, мы, как правило, выжидаем, и даем организму время, самостоятельно справиться с болезнью. Но стоит только ртутному столбику подняться выше, здесь уже следует принимать меры. Помощь иммунитету может быть применение народных средств или горячего питья с лимоном.

Если делать сравнение между этими видами подсистем, то она должна быть наполнена четким содержанием. Данная таблица наглядно показывает отличия.

Сравнительная характеристика врожденного и адаптивного иммунитета

Врожденный иммунитет

• Реакция неспецифического свойства.
• Максимальная и моментальная реакция при столкновении.
• Работают клеточные и гуморальные звенья.
• Не имеет иммунологической памяти.
• Есть у всех биологических видов.

Приобретённый иммунитет

• Реакция специфического свойства и привязана к конкретному антигену.
• Между атакой инфекции и ответной реакцией есть латентный период.
• Наличие гуморальных и клеточных звеньев.
• Имеет память на определенные виды антигенов.
• Есть только у немногих существ.

Только при полном комплекте, имея врожденные и приобретенные способы борьбы с инфекционными вирусами, человек может справиться с любой болезнью. Для этого нужно помнить о самом главном – любить себя и свой уникальный организм, вести активный и здоровый образ жизни и иметь позитивную жизненную позицию!

9.1. Введение в иммунологию 9.1.1. Основные этапы развития иммунологии

Каждый человек на планете (кроме однояйцовых близнецов) имеет присущие только ему генетически детерминированные особенности биополимеров, из которых построено его тело. Однако его организм живет и развивается в непосредственном контакте с представителями живой и неживой природы и разнообразными биоорганическими молекулами естественного или искусственного происхождения, обладающими биологической активностью. Попадая в организм человека, продукты жизнедеятельности и ткани других людей, животных, растений, микробов, а также чужеродные молекулы могут вмешиваться и нарушать биологические процессы, создавая угрозу жизни отдельному индивидууму. Отличительной чертой этих агентов является генетическая чужеродность. Зачастую подобные продукты образуются внутри организма человека в результате синтетической активности населяющей нас микрофлоры, клеточных мутаций и всевозможных модификаций макромолекул, из которых мы построены.

Для защиты от нежелательной и губительной интервенции эволюция создала у представителей живой природы специальную систему противодействия, совокупный эффект которой был обозначен как иммунитет (от лат. immunitas - освобождение от чеголибо, неприкосновенность). Применялся этот термин уже в средние века для обозначения, например, освобождения от уплаты от податей, а позже - неприкосновенности дипломатической миссии. Смысл этого термина точно соответствует тем биологическим задачам, которые определила эволюция в отношении иммунитета.

Основными являются распознавание генетического отличия интервента от собственных структур и устранение его влияния на биологические процессы, протекающие в организме, при помощи комплекса специальных реакций и механизмов. Конечной целью деятельности системы иммунной защиты являются сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности и генетической индивидуальности как отдельного организма, так и вида в целом, а также выработка средств профилактики подобных интервенций в будущем.

Следовательно, иммунитет - это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма и генетической индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Иммунитет как общебиологическое и общемедицинское явление, его анатомические структуры, механизмы функционирования в организме изучает специальная наука - иммунология. Эта наука возникла более 100 лет назад. По мере прогресса человеческих знаний менялись взгляды на иммунитет, на его роль в организме, на механизмы иммунных реакций, расширялась сфера практического использования достижений иммунологии, а в соответствии с этим менялось само определение иммунологии как науки. Зачастую иммунологию трактуют как науку, которая изучает специфическую невосприимчивость к возбудителям инфекционных болезней и разрабатывает способы защиты от них. Это однобокий взгляд, который не дает всестороннего, всеобъемлющего понимания науки, исходя из сущности и механизмов иммунитета и его роли в жизнедеятельности организма. На современном этапе развития учения об иммунитете иммунологию можно определить как общебиологическую и общемедицинскую науку, которая изучает способы и механизмы защиты организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения с целью поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма и генетической индивидуальности отдельного индивидуума и вида в целом. Такое определение подчеркивает, что иммунология как наука едина независимо от объекта изучения: человека, животных или растений. Конечно, анатомо-физиологическая основа, набор механизмов и реакций, а также способов защиты от антигенов у представителей животного

и растительного мира будут варьировать, однако принципиальная сущность иммунитета от этого меняться не будет. В иммунологии выделяют три направления: медицинскую иммунологию (гомоиммунологию), зооиммунологию и фитоиммунологию, изучающие соответственно иммунитет у человека, животных и растений, а в каждом из них - общую и частную. Одним из важнейших ее разделов является медицинская иммунология. Сегодня медицинская иммунология решает такие важные проблемы, как диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней (иммунопрофилактика или вакцинология), аллергических состояний (аллергология), злокачественных опухолей (иммуноонкология), болезней, в механизме которых играют роль иммунопатологические процессы (иммунопатология), иммунные взаимоотношения матери и плода на всех стадиях репродукции (иммунология репродукции), изучает иммунные механизмы и вносит практический вклад в решение проблемы трансплантации органов и тканей (трансплантационная иммунология); можно также выделить иммуногематологию, изучающую взаимоотношения донора и реципиента при переливании крови, иммунофармакологию, изучающую влияние на иммунные процессы лекарственных веществ. В последние годы выделились клиническая и экологическая иммунология. Клиническая иммунология изучает и разрабатывает проблемы диагностики и лечения болезней, возникающих в результате врожденных (первичных) и приобретенных (вторичных) иммунодефицитов, а экологическая иммунология - влияние на иммунную систему всевозможных экологических факторов (климатогеографических, социальных, профессиональных и т.д.).

Хронологически иммунология как наука уже прошла два больших периода (Ульянкина Т.И., 1994): период протоиммунологии (от античного периода до 80-х годов XIX века), связанный со стихийным, эмпирическим познанием защитных реакций организма, и период зарождения экспериментальной и теоретической иммунологии (с 80-х годов XIX века до второго десятилетия XX века). В течение второго периода завершилось формирование классической иммунологии, которая носила в основном характер инфекционной иммунологии. С середины XX века иммунология вступила в третий, молекулярно-генетический, период, который продолжается до наших дней. Этот период характеризуется быстрыми темпами развития молекулярной и клеточной иммунологии и иммуногенетики.

Предохранение от заболевания натуральной оспой путем прививки человеку коровьей оспы предложил более 200 лет назад английский врач Э. Дженнер, однако это наблюдение носило чисто эмпирический характер. Поэтому основоположниками научной иммунологии по праву считаются французский ученый-химик Л. Пастер, открывший принцип вакцинации, русский ученыйзоолог И.И. Мечников - автор учения о фагоцитозе и немецкий врач-биохимик П. Эрлих, сформулировавший гипотезу об антителах. В 1888 г. за выдающиеся заслуги Л. Пастера перед человечеством на народные пожертвования был учрежден Институт иммунологии (ныне Институт Пастера), который явился школой, вокруг которой группировались иммунологи многих стран. Российские ученые активно участвовали в становлении и развитии иммунологии. Более 25 лет И.И. Мечников был заместителем директора по науке в Институте Пастера, т.е. был его ближайшим помощником и единомышленником. В Пастеровском институте работали многие выдающиеся русские ученые: М. Безредка, Н.Ф. Гамалея, Л.А. Тарасович, Г.Н. Габричевский, И.Г. Савченко, С.В. Коршун, Д.К. Заболотный, В.А. Барыкин, Н.Я. и Ф.Я. Чистовичи и многие другие. Эти ученые продолжали развивать традиции Пастера и Мечникова в иммунологии и по существу создали русскую школу иммунологов.

Российским ученым принадлежат многие выдающиеся открытия в области иммунологии: И.И. Мечников заложил основы учения о фагоцитозе, В.К. Высокович одним из первых сформулировал роль ретикулоэндотелиальной системы в иммунитете, Г.Н. Габричевский описал явление хемотаксиса лейкоцитов, Ф.Я. Чистович стоял у истоков открытия тканевых антигенов, М. Райский установил феномен ревакцинации, т.е. иммунологической памяти, М. Сахаров - один из основоположников учения об анафилаксии, акад. Л.А. Зильбер стоял у истоков учения об антигенах опухолей, акад. П.Ф. Здродовский обосновал физиологическое направление в иммунологии, акад. Р.В. Петров внес весомый вклад в развитие неинфекционной иммунологии.

Российские ученые по праву являются лидерами в разработке фундаментальных и прикладных проблем вакцинологии и иммунопрофилактики в целом. Хорошо известны в нашей стране и за рубежом имена создателей вакцин против туляремии (Б.Я. Эльберт и Н.А. Гайский), сибирской язвы (Н.Н. Гинзбург), полиомие-

лита (М.П. Чумаков, А.А. Смородинцев), кори, паротита, гриппа (А.А. Смородинцев), Ку-лихорадки и сыпного тифа (П.Ф. Здродовский), полианатоксинов против раневых инфекций и ботулизма (А.А. Воробьев, Г.В. Выгодчиков, П.Н. Бургасов) и др. Активное участие российские ученые принимали в разработке вакцин и других иммунобиологических препаратов, стратегии и тактики иммунопрофилактики, глобальной ликвидации и снижении уровня инфекционных болезней. В частности, по их инициативе и с их помощью ликвидирована натуральная оспа на земном шаре (В.М. Жданов, О.Г. Анджапаридзе), успешно ликвидируется полиомиелит (М.П. Чумаков, С.Г. Дроздов).

Иммунология за сравнительно короткий исторический период добилась существенных результатов в снижении и ликвидации болезней человека, сохранении и поддержании здоровья людей нашей планеты.

9.1.2. Виды иммунитета

Способность к распознаванию чужеродных структур и защите собственного организма от интервентов сформировалась довольно рано. Элементарные системы защиты от любых чужеродных веществ имеют уже низшие организмы, в частности беспозвоночные (губки, кишечнополостные, черви). Организм человека, как и всех теплокровных животных, уже имеет сложноорганизованную систему противодействия генетически чужеродным агентам. Однако анатомическое строение, физиологические функции и реакции, обеспечивающие такую защиту у отдельных видов животных, у человека и низших организмов в соответствии с уровнем эволюционного развития существенно различаются.

Так, фагоцитоз и аллогенная ингибиция как одни из ранних филогенетических защитных реакций присуща всем многоклеточным организмам; дифференцированные лейкоцитоподобные клетки, выполняющие функции клеточного иммунитета, появляются уже у кишечнополостных и моллюсков; у круглоротых (миноги) возникают зачатки тимуса, Т-лимфоциты, иммуноглобулины, отмечается иммунная память; у рыб уже есть типичные для высших животных лимфоидные органы - тимус и селезенка, плазматические клетки и антитела класса М; птицы обладают центральным органом иммунитета в виде сумки Фабрициуса, у них появляется способность реагировать в виде гиперчувствительности немедлен-

ного типа. Наконец, у млекопитающих иммунная система достигает наиболее высокого уровня развития: формируются Т-, В- и А-системы иммунных клеток, осуществляется их кооперативное взаимодействие, появляется способность синтеза иммуноглобулинов разных классов и формы иммунного реагирования.

В зависимости от уровня эволюционного развития, особенностей и сложности сформировавшейся иммунной системы, способностей последней отвечать теми или иными реакциями на антигены в иммунологии принято выделять отдельные виды иммунитета.

Так, введено понятие о врожденном и приобретенном иммунитете (рис. 9.1). Врожденный, или видовой, иммунитет, он же наследственный, генетический, конституциональный - это выработанная в процессе филогенеза генетически закрепленная, передающаяся по наследству невосприимчивость особей данного вида к какому-либо чужеродному агенту. Примером может служить невосприимчивость человека к некоторым возбудителям, в том числе к особо опасным для сельскохозяйственных животных (чума крупного рогатого скота, болезнь Ньюкасла, поражающая птиц, оспа лошадей и др.), нечувствительность человека к бактериофагам, поражающим клетки бактерий. Объяснить видовой иммунитет можно с разных позиций: неспособностью чужеродного агента к адгезии на клетках и молекулах-мишенях, определяющих запуск патологического процесса и активацию иммунной системы, его быстрой деструкцией ферментами макроорганизма, отсутствием условий для колонизации макроорганизма.

Видовой иммунитет может быть абсолютным и относительным. Например, нечувствительные к столбнячному токсину лягушки реагируют на его введение при повышении температуры их тела. Лабораторные животные, нечувствительные к какому-либо чужеродному агенту, реагируют на него на фоне введения иммунодепрессантов или удаления центрального органа иммунитета - тимуса.

Приобретенный иммунитет - это невосприимчивость к чужеродному агенту чувствительного к нему организма человека, животных, приобретаемая в процессе индивидуального развития, т.е. развития каждой особи в отдельности. Основой ее является потенция к иммунной защите, которая реализуется лишь при необходимости и в определенных условиях. Приобретенный иммунитет, точнее его конечный результат, сам по себе не наследуется (в отличие, конечно, от потенции), это индивидуальный прижизненный опыт.

Рис. 9.1. Классификация видов иммунитета

Различают естественный и искусственный приобретенный иммунитет. Примером естественного приобретенного иммунитета у человека может служить невосприимчивость к инфекции, возникающая после перенесенного инфекционного заболевания (так называемый постинфекционный иммунитет), например после скарлатины. Искусственный приобретенный иммунитет создается преднамеренно для формирования невосприимчивости организма

к определенному агенту путем введения специальных иммунобиологических препаратов, например вакцин, иммунных сывороток, иммунокомпетентных клеток (см. главу 14).

Приобретенный иммунитет может быть активным и пассивным. Активный иммунитет обусловлен непосредственным вовлечением системы иммунитета в процесс его формирования (например, поствакцинальный, постинфекционный иммунитет). Пассивный иммунитет образуется за счет введения в организм уже готовых иммунореагентов, способных обеспечить необходимую защиту. К таким препаратам относятся антитела (препараты иммуноглобулинов и иммунные сыворотки) и лимфоциты. Пассивный иммунитет формируется у плода в эмбриональном периоде за счет проникновения материнских антител через плаценту, а в период грудного вскармливания - при поглощении ребенком антител, содержащихся в молоке.

Поскольку в формировании иммунитета принимают участие клетки иммунной системы и гуморальные факторы, принято активный иммунитет дифференцировать в зависимости от того, какой из компонентов иммунных реакций играет ведущую роль в формировании защиты от антигена. В связи с этим различают гуморальный, клеточный иммунитет. Примером клеточного иммунитета может служить трансплантационный иммунитет, когда ведущую роль в иммунитете играют цитотоксические Т-лимфоцитыкиллеры. Иммунитет при токсинемических инфекциях (дифтерия) и интоксикациях (столбняк, ботулизм) обусловлен в основном антителами (антитоксинами).

В зависимости от направленности иммунитета, т.е. природы чужеродного агента, выделяют антитоксический, противовирусный, противогрибковый, антибактериальный, антипротозойный, трансплантационный, противоопухолевый и другие виды иммунитета.

Иммунитет может поддерживаться, сохраняться либо в отсутствие или только в присутствии чужеродного агента в организме. В первом случае такой агент играет роль пускового фактора, а иммунитет называют стерильным, во втором - нестерильным. Примером стерильного иммунитета является поствакцинальный иммунитет при введении убитых вакцин, а нестерильного - иммунитет при туберкулезе, который поддерживается постоянным присутствием в организме микобактерий туберкулеза.

Иммунитет может быть системным, т.е. генерализованным, распространяющимся на весь организм, и местным, при котором на-

блюдается более выраженная резистентность отдельных органов и тканей. Как правило, учитывая особенности анатомического строения и организации функционирования, понятие «местный иммунитет» используется для обозначения резистентности слизистых оболочек (поэтому его называют иногда мукозальным) и кожных покровов. Такое подразделение также условно, так как в процессе формирования невосприимчивости эти виды иммунитета могут переходить друг в друга.

9.2. Врожденный иммунитет

Врожденный (видовой, генетический, конституциональный, естественный, неспецифический) иммунитет - это выработанная в процессе филогенеза, передающаяся по наследству, присущая всем особям одного вида устойчивость к инфекционным агентам (или антигенам).

Основной особенностью биологических факторов и механизмов, обеспечивающих такую устойчивость, является наличие в организме готовых (преформированных) эффекторов, которые способны обеспечить деструкцию патогена быстро, без длительных подготовительных реакций. Они составляют первую линию защиты организма от внешней микробной или антигенной агрессии.

9.2.1. Факторы врожденного иммунитета

Если рассматривать траекторию движения патогенного микроба в динамике инфекционного процесса, то легко заметить, что организм на этом пути выстраивает различные линии защиты (табл. 9.1). Прежде всего это покровный эпителий кожи и слизистых оболочек, обладающий колонизационной резистентностью. Если возбудитель вооружен соответствующими инвазивными факторами, то он проникает в субэпителиальную ткань, где развивается острая воспалительная реакция, ограничивающая возбудителя во входных воротах. Следующая станция на пути патогена - регионарные лимфатические узлы, куда он транспортируется лимфой по лимфатическим сосудам, дренирующим соединительную ткань. Лимфатические сосуды и узлы отвечают на внедрение развитием лимфангита и лимфаденита. После преодоления этого барьера микробы по эфферентным лимфатическим сосудам проникают в кровь - в ответ может развиться системный воспалительный от-

вет. Если микроб не гибнет в крови, то он гематогенно разносится во внутренние органы - развиваются генерализованные формы инфекции.

Таблица 9.1. Факторы и механизмы антиинфекционного иммунитета (принцип эшелонированности антимикробной защиты по Маянскому А.Н., 2003)

К факторам врожденного иммунитета относят:

Кожу и слизистые оболочки;

Клеточные факторы: нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры;

Гуморальные факторы: система комплемента, растворимые рецепторы к поверхностным структурам микроорганизмов (pattern-структуры), антимикробные пептиды, интерфероны.

Кожа и слизистые оболочки. Тонкий слой эпителиальных клеток, выстилающий поверхность кожи и слизистых оболочек, является тем барьером, который практически непроницаем для микроорганизмов. Он отделяет стерильные ткани организма от заселенного микробами внешнего мира.

Кожа покрыта многослойным плоским эпителием, в котором различают два слоя: роговой и базальный.

Кератиноциты рогового слоя - это погибшие клетки, устойчивые к агрессивным химическим соединениям. На их поверхности отсутствуют рецепторы для адгезивных молекул микроорганизмов, поэтому они обладают значительной устойчивостью к колонизации и являются самым надежным барьером на пути большинства бактерий, грибов, вирусов, простейших. Исключение составляют S. aureus, Pr. acnae, I. pestis, да и они скорее всего проникают либо через микротрещины, либо с помощью кровососущих насекомых, либо через устья потовых и сальных желез. Устье сальных и потовых желез, волосяных фоликулов в коже наиболее уязвимы, поскольку здесь слой ороговевшего эпителия истончается. В защите этих участков важную роль играют продукты потовых и сальных желез, содержащих молочную, жирные кислоты, ферменты, антибактериальные пептиды, оказывающие антимикробное действие. Именно в устьях придатков кожи располагается глубокая резидентная микрофлора, образующая микроколонии и продуцирующая защитные факторы (см. главу 4).

В эпидермисе, помимо кератиноцитов, содержатся еще два типа клеток - клетки Лангерганса и клетки Гринстейна (отростчатые эпидермоциты, составляющие 1-3% кариоцитов базального слоя). Клетки Лангерганса и Гринстейна имеют миелоидное происхождение и относятся к дендритным. Предполагается, что по функции эти клетки являются оппозитными. Клетки Лангерганса участвуют в презентации антигена, индуцируют иммунный ответ, а клетки Гринстейна продуцируют цитокины, подавляющие им-

мунные реакции в коже. Типичные кератиноциты и дендритные клетки эпидермиса в совокупности с лимфоидными структурами дермы принимают активное участие в реакциях приобретенного иммунитета (см. ниже).

Здоровая кожа обладает высокой способностью к самоочищению. Это легко доказать, если нанести на ее поверхность нетипичные для кожи бактерии - через некоторое время такие микробы исчезают. На этом принципе основаны методы оценки бактерицидной функции кожи.

Слизистые оболочки. Большинство инфекций начинается не с кожи, а со слизистых оболочек. Это связано, во-первых, с большей площадью их поверхности (слизистые оболочки около 400 м 2 , кожа около 2 м 2), во-вторых, с меньшей защищенностью.

Слизистые оболочки не имеют многослойного плоского эпителия. На их поверхности располагается лишь один слой эпителиоцитов. В кишечнике это однослойный цилиндрический эпителий, бокаловидные секреторные клетки и М-клетки (мембранные эпителиальные клетки), располагающиеся в слое эпителиоцитов, покрывающие лимфоидные скопления. М-клетки наиболее уязвимы для проникновения многих патогенных микроорганизмов изза целого ряда особенностей: наличия специфических рецепторов для некоторых микроорганизмов (сальмонелл, шигелл, патогенных эшерихий и др.), которые не обнаружены на соседних энтероцитах; истонченного слизистого слоя; способности к эндоцитозу и пипоцитозу, благодаря чему обеспечивается облегченный транспорт антигенов и микроорганизмов из кишечной трубки в мукозоассоциированную лимфоидную ткань (см. главу 12); отсутствия мощного лизосомального аппарата, характерного для макрофагов и нейтрофилов, благодаря чему бактерии и вирусы перемещаются в субэпителиальное пространство без разрушения.

М-клетки относятся к эволюционно сформировавшейся системе облегченного транспорта антигенов к иммунокомпетентным клеткам, а бактерии и вирусы используют этот путь для своей транслокации через эпителиальный барьер.

Аналогичные М-клеткам кишечника эпителиоциты, ассоциированные с лимфоидной тканью, имеются у слизистых оболочек бронхоальвеолярного дерева, носоглотки, половой системы.

Колонизационная резистентность покровного эпителия. Любой инфекционный процесс начинается с адгезии возбудителя на по-

верхности чувствительных эпителиоцитов (за исключением микроорганизмов, передающихся через укусы насекомых или вертикально, т.е. от матери к плоду). Только закрепившись, микробы приобретают возможность размножиться во входных воротах и образовывать колонию. В колонии накапливаются токсины, ферменты патогенности в количестве, необходимом для преодоления эпителиального барьера. Этот процесс называется колонизацией. Под колонизационной резистентностью понимают устойчивость эпителия кожи и слизистых оболочек к заселению посторонними микроорганизмами. Колонизационную резистентность слизистых оболочек обеспечивает муцин, секретируемый бокаловидными клетками и образующий на поверхности сложноорганизованную биопленку. В этот биослой встроены все защитные инструменты: резидентная микрофлора, бактерицидные вещества (лизоцим, лактоферрин, токсичные метаболиты кислорода, азота и т.д.), секреторные иммуноглобулины, фагоциты.

Роль нормальной микрофлоры (см. главу 4.3). Важнейшим механизмом участия резидентной микрофлоры в колонизационной резистентности является их способность продуцировать бактериоцины (антибиотикоподобные субстанции), короткоцепочечные жирные кислоты, молочную кислоту, сероводород, перекись водорода. Такими свойствами обладают лакто-, бифидобактерии, бактероиды.

Благодаря ферментативной активности анаэробных бактерий в кишечнике происходит деконъюгация желчных кислот с образованием дезоксихолиевой кислоты, токсичной для патогенных и условно-патогенных бактерий.

Муцин наряду с полисахаридами, продуцируемыми резидентными бактериями (в частности, лактобактериями), образует на поверхности слизистых оболочек выраженный гликоналикс (биопленку), который эффективно экранирует сайты адгезии и делает их недоступными для случайных бактерий. Бокаловидные клетки образуют смесь сиало- и сульфомуцинов, соотношение которых различается в различных биотонах. Своеобразие состава микрофлоры в различных экологических нишах в значительной степени определяется количеством и качеством муцина.

Фагоцитирующие клетки и продукты их дегрануляции. В слизистый биослой на поверхности эпителия мигрируют макрофаги и нейтрофилы. Наряду с фагоцитозом эти клетки выделяют биоцид-

ные продукты наружу, содержащиеся в их лизосомах (лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, дефанзины, токсичные метаболиты кислорода, азота), которые повышают антимикробные свойства секретов.

Химические и механические факторы. В резистентности покровного эпителия слизистых оболочек важную роль играют секреты, обладающие выраженными биоцидными, антиадгезивными свойствами: слеза, слюна, желудочный сок, ферменты и желчные кислоты тонкой кишки, цервикальный и вагинальный секреты репродуктивной системы женщин.

Благодаря целенаправленным движениям - перистальтике гладкой мускулатуры в кишечнике, ресничек мерцательного эпителия в респираторном тракте, мочи в мочевыводящей системе - образующиеся секреты вместе с содержащимися в них микроорганизмами перемещаются в направлении выхода и выводятся наружу.

Колонизационная резистентность слизистых оболочек усиливается за счет секреторных иммуноглобулинов А, синтезируемых мукозоассоциированной лимфоидной тканью.

Покровный эпителий мукозального тракта постоянно регенерирует за счет стволовых клеток, расположенных в толще слизистых оболочек. В кишечнике эту функцию выполняют клетки крипт, в которых наряду со стволовыми располагаются клетки Панета - особые клетки, синтезирующие антибактериальные белки (лизоцим, катионные пептиды). Эти белки защищают не только стволовые клетки, но и покровные эпителиоциты. При воспалении в стенке слизистой оболочки продукция этих белков усиливается.

Колонизационная резистентность покровного эпителия обеспечивается всей совокупностью защитных механизмов врожденного и приобретенного (секреторные иммуноглобулины) иммунитета и является основой устойчивости организма к большинству микроорганизмов, обитающих во внешней среде. Отсутствие на эпителиоцитах специфических рецепторов для определенных микроорганизмов, по-видимому, является базовым механизмом генетической резистентности животных одного вида к микробам, патогенным для животных другого вида.

9.2.2. Клеточные факторы

Нейтрофилы и макрофаги. Способностью к эндоцитозу (поглощению частиц с образованием внутриклеточной вакуоли) обла-

дают все эукариотические клетки. Именно таким образом внутрь клеток проникают многие патогенные микроорганизмы. Однако в большинстве инфицированных клеток отсутствуют механизмы (либо они слабы), обеспечивающие деструкцию патогена. В процессе эволюции в организме многоклеточных сформировались специализированные клетки, имеющие мощные системы внутриклеточного киллинга, основной «профессией» которых является фагоцитоз (от греч. phagos - пожираю, cytos - клетка) - поглощение частиц диаметром не менее 0,1 мкм (в отличие от пиноцитоза - поглощения частиц меньшего диаметра и макромолекул) и уничтожение захваченных микробов. Такими свойствами обладают полиморфно-ядерные лейкоциты (в основном нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (эти клетки иногда называют профессиональными фагоцитами).

Впервые идея о защитной роли подвижных клеток (микро- и макрофагов) была сформулирована в 1883 г. И.И. Мечниковым, который за создание клеточно-гуморальной теории иммунитета (в соавторстве с П. Эрлихом) был удостоен в 1909 г. Нобелевской премии.

Нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты имеют общее миелоидное происхождение из стволовой кроветворной клетки. Однако эти клетки различаются рядом свойств.

Нейтрофилы - наиболее многочисленная и подвижная популяция фагоцитов, созревание которых начинается и заканчивается в костном мозгу. Около 70% всех нейтрофилов сохраняется в виде резерва в костно-мозговых депо, откуда они под влиянием соответствующих стимулов (провоспалительных цитокинов, продуктов микробного происхождения, С5а-компонента комплемента, колониестимулирующих факторов, кортикостероидов, катехоламинов) могут экстренно перемещаться через кровь в очаг тканевой деструкции и участвовать в развитии острого воспалительного ответа. Нейтрофилы - это «отряд быстрого реагирования» в системе антимикробной защиты.

Нейтрофилы - короткоживущие клетки, продолжительность их жизни около 15 сут. Из костного мозга они выходят в кровоток уже зрелыми клетками, утратившими способность к дифференцированию и пролиферации. Из крови нейтрофилы перемещаются в ткани, в которых они либо гибнут, либо выходят на поверхность слизистых оболочек, где и заканчивают свой жизненный цикл.

Мононуклеарные фагоциты представлены промоноцитами костного мозга, моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Моноциты, в отличие от нейтрофилов, - незрелые клетки, которые, попадая в кровяное русло и далее в ткани, созревают в тканевые макрофаги (плевральные и перитонеальные, купферовские клетки печени, альвеолярные, интердигитальные клетки лимфатических узлов, костного мозга, остеокласты, микроглиоциты, мезангиальные клетки почек, сертолиевы клетки яичек, клетки Лангерганса и Гринстейна кожи). Продолжительность жизни мононуклеарных фагоцитов от 40 до 60 сут. Макрофаги - не очень быстрые клетки, но они рассеяны во всех тканях, и, в отличие от нейтрофилов, им нет необходимости в столь срочной мобилизации. Если продолжить аналогию с нейтрофилами, то макрофаги в системе врожденного иммунитета - это «войска специального назначения».

Важной особенностью нейтрофилов и макрофагов является наличие в их цитоплазме большого количества лизосом - гранул размером 200-500 нм, содержащих различные ферменты, бактерицидные и биологически активные продукты (лизоцим, миелопероксидаза, дефензины, бактерицидный протеин, лактоферрин, протеиназы, катепсины, коллагеназа и т.д.). Благодаря столь разнообразному «вооружению» фагоциты обладают мощным деструктивным и регуляторным потенциалом.

Нейтрофилы и макрофаги чутко реагируют на любые изменения гомеостаза. Для этой цели они оснащены богатым арсеналом рецепторов, располагающихся на их цитоплазматической мембране (рис. 9.2):

Рецепторы для распознавания чужого - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor - TLR), впервые открытые А. Poltorak в 1998 г. у плодовой мушки и впоследствии обнаруженные у нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток. По значимости открытие Toll-подобных рецепторов сопоставимо с более ранним обнаружением антигенраспознающих рецепторов у лимфоцитов. Toll-подобные рецепторы узнают не антигены, разнообразие которых в природе чрезвычайно велико (около 10 18 вариантов), а более грубые повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные узоры - pattern-структуры (от англ. рattern - узор), которых нет на клетках организма хозяина, но которые присутствуют у простейших, грибов, бактерий, вирусов. Репертуар таких узоров невелик и составляет около 20 ва-

Рис. 9.2. Функциональные структуры макрофага (схема): АГ - антиген; ДТ - антигенная детерминанта; ФС - фагосома; ЛС - лизосома; ЛФ - лизосомальные ферменты; ФЛ - фаголизосома; ПАГ - процессированный антиген; Г-II - антиген гистосовместимости II класса (МНС II); Fc - рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина; С1, С3а, С5а - рецепторы для компонентов комплемента; γ-ИФН - рецептор для γ-МФН; С - секреция компонентов комплемента; ПР - секреция перекисных радикалов; ИЛД-1 - секреция; ФНО - секреция фактора некроза опухолей; Сф - секреция ферментов

риантов. Toll -подобные рецепторы представляют собой семейство мембранных гликопротеидов, известно 11 типов таких рецепторов, способных узнавать всю палитру pattern -структур микроорганизмов (липополисахариды, глико-, липопротеи-

ды, нуклеиновые кислоты, белки теплового шока и т.д.). Взаимодействие Toll-подобных рецепторов с соответствующими лигандами запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и ко-стимулирующих молекул, которые необходимы для миграции, адгезии клеток, фагоцитоза и представления антигенов лимфоцитам;

Маннозно-фукозные рецепторы, распознающие углеводные компоненты поверхностных структур микроорганизмов;

Рецепторы для мусора (scavenger receptor) - для связывания фосфолипидных мембран и компонентов собственных разрушенных клеток. Участвуют в фагоцитозе поврежденных и умирающих клеток;

Рецепторы для С3в- и С4в-компонентов комплемента;

Рецепторы для Fc-фрагментов IgG. Эти рецепторы, как и рецепторы для компонентов комплемента, играют важную роль в связывании иммунных комплексов и фагоцитозе бактерии, помеченных иммуноглобулинами и комплементом (эффект опсонизации);

Рецепторы для цитокинов, хемокинов, гормонов, лейкотриенов, простагландинов и т.д. позволяют взаимодействовать с лимфоцитами и реагировать на любые изменения внутренней среды организма.

Основной функцией нейтрофилов и макрофагов является фагоцитоз. Фагоцитоз - это процесс поглощения клеткой частиц или крупных макромолекулярных комплексов. Он складывается из нескольких последовательно протекающих этапов:

Активация и хемотаксис - целенаправленное движение клетки к объекту фагоцитоза в сторону повышающейся концентрации хемоаттрактантов, роль которых играют хемокины, компоненты комплемента и микробной клетки, продукты деградации тканей организма;

Адгезия (прикрепление) частиц к поверхности фагоцита. В адгезии важную роль играют Toll-подобные рецепторы, а также рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина и С3в- компоненту комплемента (такой фагоцитоз называется иммунным). Иммуноглобулины M, G, С3в-, С4в-компоненты комплемента усиливают адгезию (являются опсонинами), служат мостиком между микробной клеткой и фагоцитом;

Поглощение частиц, их погружение в цитоплазму и образование вакуоли (фагосомы);

Внутриклеточный киллинг (убийство) и переваривание. После поглощения частицы фагосомы сливаются с лизосомами - образуется фаголизосома, в которой бактерии гибнут под действием бактерицидных продуктов гранул (кислороднезависимая система бактерицидности). Одновременно в клетке усиливается потребление кислорода и глюкозы - развивается так называемый респираторный (окислительный) взрыв, что приводит к образованию токсичных метаболитов кислорода и азота (Н 2 О 2 , супероксиданиона О 2 , гипохлорной кислоты, пироксинитрита), обладающих высокой бактерицидностью (кислородзависимая система бактерицидности). Не все микроорганизмы чувствительны к бактерицидным системам фагоцитов. Гонококки, стрептококки, микобактерии и другие выживают после контакта с фагоцитами, такой фагоцитоз называется незавершенным.

Фагоциты, помимо фагоцитоза (эндоцитоза), могут осуществлять свои цитотоксические реакции путем экзоцитоза - выделения своих гранул наружу (дегрануляция) - таким образом фагоциты осуществляют внеклеточный киллинг. Нейтрофилы, в отличие от макрофагов, способны образовывать внеклеточные бактерицидные ловушки - в процессе активации клетка выбрасывает наружу нити ДНК, в которых располагаются гранулы с бактерицидными ферментами. Благодаря липкости ДНК бактерии приклеиваются к ловушкам и под действием фермента погибают.

Нейтрофилы и макрофаги являются важнейшим звеном врожденного иммунитета, однако их роль в защите от различных микробов неодинакова. Нейтрофилы эффективны при инфекциях, вызванных внеклеточными патогенами (гноеродные кокки, энтеробактерии и др.), индуцирующими развитие острого воспалительного ответа. При таких инфекциях эффективна кооперация нейтрофил-комплемент-антитело. Макрофаги защищают от внутриклеточных патогенов (микобактерии, риккетсии, хламидии и др.), вызывающих развитие хронического гранулематозного воспаления, где главную роль играет кооперация макрофаг-Т- лимфоцит.

Помимо участия в антимикробной защите, фагоциты участвуют в удалении из организма отмирающих, старых клеток и продуктов их распада, неорганических частиц (уголь, минеральная пыль и др.). Фагоциты (особенно макрофаги) являются антигенпред-

ставляющими, они обладают секреторной функцией, синтезируют и выделяют наружу широкий спектр биологически активных соединений: цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, 12, фактор некроза опухоли), простагландины, лейкотриены, интерфероны α и γ. Благодаря этим медиаторам фагоциты активно участвуют в поддержании гомеостаза, в процессах воспаления, в адаптивном иммунном ответе, регенерации.

Эозинофилы относятся к полиморфно-ядерным лейкоцитам. Они отличаются от нейтрофилов тем, что обладают слабой фагоцитарной активностью. Эозинофилы поглощают некоторые бактерии, но внутриклеточный киллинг у них менее эффективен, чем у нейтрофилов.

Естественные киллеры. Естественные киллеры - большие лимфоцитоподобные клетки, которые происходят из лимфоидных предшественников. Они содержатся в крови, тканях, особенно их много в печени, слизистой оболочке репродуктивной системы женщин, селезенке. Естественные киллеры, как и фагоциты, содержат лизосомы, но фагоцитарной активностью не обладают.

Естественные киллеры распознают и элиминируют клеткимишени, на которых изменены или отсутствуют маркеры, характерные для здоровых клеток. Известно, что такое происходит прежде всего с клетками, мутировавшими или пораженными вирусом. Именно поэтому естественные киллеры играют важную роль в противоопухолевом надзоре, уничтожении клеток, зараженных вирусами. Свое цитотоксическое действие естественные киллеры оказывают с помощью особого белка перфорина, который подобно мембраноатакующему комплексу комплемента образует поры в мембранах клеток-мишеней.

9.2.3. Гуморальные факторы

Система комплемента. Система комплемента - это многокомпонентная полиферментная самособирающаяся система сывороточных белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. При появлении во внутренней среде микробных продуктов запускается процесс, который называют активацией комплемента. Активация протекает по типу каскадной реакции, когда каждый предшествующий компонент системы активирует последующий. В процессе самосборки системы образуются активные продукты распада белков, которые выполняют три важнейшие функции: вызывают перфорацию мембран и лизис клеток, обеспечивают опсонизацию микроорганизмов для их дальнейшего фагоцитоза и инициируют развитие сосудистых реакций воспаления.

Комплемент под названием «алексин» был описан в 1899 г. французским микробиологом Ж. Борде, а затем немецким микробиологом П. Эрлихом назван комплементом (complement - дополнение) как фактор, дополнительный к антителам, вызывающим лизис клеток.

В систему комплемента входит 9 основных белков (обозначаемых как С1, С2-С9), а также субкомпоненты - продукты расщепления этих белков (Clg, С3в, С3а и т.д.), ингибиторы.

Ключевым событием для системы комплемента является его активация. Она может происходить тремя путями: классическим, лектиновым и альтернативным (рис. 9.3).

Классический путь. При классическом пути активирующим фактором являются комплексы антиген-антитело. При этом Fс-фрагмент и IgG иммунных комплексов активирует Сгсубкомпонент, Сг расщепляется с образованием Cls, гидролизующей С4, который расщепляется на С4а (анафилотоксин) и С4в. С4в активирует С2, который, в свою очередь, активизирует С3- компонент (ключевой компонент системы). С3-компонент расщепляется на анафилотоксин С3а и опсонин С3в. Активация С5- компонента комплемента также сопровождается образованием двух активных фрагментов белков: С5а - анафилотоксина, хемоаттрактанта для нейтрофилов и С5в - активирующего С6-компонент. В итоге образуется комплекс С5, б, 7, 8, 9, который называется мембраноатакующим. Терминальная фаза активации комплемента - это образование трансмембранной поры в клетке, выход ее содержимого наружу. В итоге клетка набухает и лизируется.

Рис. 9.3. Пути активации комплемента: классический (а); альтернативный (б); лектиновый (в); С1-С9 - компоненты комплемента; АГ - антиген; АТ - антитело; ВиД - протеины; Р - пропердин; МСБ - маннозосвязывающий белок

Лектиновый путь. Он во многом аналогичен классическому. Различие заключается лишь в том, что при лектиновом пути один из белков острой фазы - связывающий маннозу лектин взаимодействует с маннозой на поверхности микробных клеток (прообраз комплекса антиген-антитело), и этот комплекс активирует С4 и С2.

Альтернативный путь. Он идет без участия антител и минуя первые 3 компонента С1-С4-С2. Инициируют альтернативный путь компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий (липополисахариды, пептидогликаны), вирусы, которые связываются последовательно с белками Р (пропердин), В и D. Эти комплексы напрямую конвертируют С3-компонент.

Сложная каскадная реакция комплемента протекает только в присутствии ионов Са и Mg.

Биологические эффекты продуктов активации комплемента:

Вне зависимости от пути активация комплемента завершается образованием мембраноатакующего комплекса (С5, б, 7, 8, 9) и лизисом клеток (бактерий, эритроцитов и других клеток);

Образующиеся С3а-, С4а- и С5а-компоненты являются анафилотоксинами, они связываются с рецепторами кровяных и тканевых базофилов, индуцируют их дегрануляцию - выброс гистамина, серотонина и других вазоактивных медиаторов (медиаторов воспалительного ответа). Кроме этого С5а является хемоаттрактантом для фагоцитов, он привлекает эти клетки в очаг воспаления;

С3в, С4в являются опсонинами, повышают адгезию иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов, эритроцитов и тем самым усиливают фагоцитоз.

Растворимые рецепторы для патогенов. Это белки крови, непосредственно связывающиеся с различными консервативными, повторяющимися углеводными или липидными структурами микробной клетки (pattern -структурами). Эти белки обладают опсоническими свойствами, некоторые из них активируют комплемент.

Основную часть растворимых рецепторов составляют белки острой фазы. Концентрация этих белков в крови быстро нарастает в ответ на развитие воспаления при инфекции или повреждении тканей. К белкам острой фазы относятся:

С-реактивный белок (он составляет основную массу белков острой фазы), получивший название вследствие способности

связываться с фосфорилхолином (С-полисахаридом) пневмококков. Образование комплекса С-реактивный белок- фосфорилхолин способствует фагоцитозу бактерий, поскольку комплекс связывается с Clg и активирует классический путь комплемента. Белок синтезируется в печени, и его концентрация быстро нарастает в ответ на интерлейкин-б;

Сывороточный амилоид Р близок по структуре и функции к С-реактивному белку;

Маннозосвязывающий лектин активирует комплемент по лектиновому пути, является одним из представителей сывороточных белков-коллектинов, распознающих углеводные остатки и действующих как опсонины. Синтезируется в печени;

Белки сурфактанта легких также принадлежат к семейству коллектинов. Обладают опсоническим свойством, особенно в отношении одноклеточного гриба Pneumocystis carinii;

Другую группу белков острой фазы составляют белки, связывающие железо, - трансферрин, гаптоглобин, гемопексин. Такие белки препятствуют размножению бактерий, нуждающихся в этом элементе.

Антимикробные пептиды. Одним из таких пептидов является лизоцим. Лизоцим - это фермент муромидаза с молекулярной массой 14 000-1б 000, вызывающий гидролиз муреина (пептидогликана) клеточной стенки бактерий и их лизис. Открыт в 1909 г. П.Л. Лащенковым, выделен в 1922 г. А. Флемингом.

Лизоцим содержится во всех биологических жидкостях: сыворотке крови, слюне, слезе, молоке. Он продуцируется нейтрофилами и макрофагами (содержится в их гранулах). Лизоцим в большей степени действует на грамположительные бактерии, основу клеточной стенки которых составляет пептидогликан. Клеточные стенки грамотрицательных бактерий также могут повреждаться лизоцимом, если на них предварительно подействовал мембраноатакующий комплекс системы комплемента.

Дефензины и кателицидины - пептиды, обладающие антимикробной активностью. Они образуются клетками многих эукариот, содержат 13-18 аминокислотных остатков. На сегодняшний день известно около 500 таких пептидов. У млекопитающих бактерицидные пептиды относятся к семействам дефензинов и кателицидинов. В гранулах человеческих макрофагов, нейтрофилов содержатся α-дефензины. Они синтезируются также эпителиальными клетками кишечника, легких, мочевого пузыря.

Семейство интерферонов. Интерферон (ИФН) был открыт в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Линдеманом при изучении интерференции вирусов (от лат. inter - между, ferens - несущий). Интерференция - это явление, когда ткани, инфицированные одним вирусом, становятся устойчивыми к заражению другим вирусом. Было установлено, что такая резистентность связана с продукцией зараженными клетками особого белка, который и был назван интерфероном.

В настоящее время интерфероны хорошо изучены. Они представляют собой семейство гликопротеидов с молекулярной массой от 15 000 до 70 000. В зависимости от источника получения эти белки делят на интерфероны I и II типов.

I тип включает ИФН α и β, которые продуцируются инфицированным вирусом клетками: ИФН-α - лейкоцитами, ИФН-β - фибробластами. В последние годы описаны три новых интерферона: ИФН-τ / ε (трофобластный ИФН), ИФН-λ и ИФН-К. В противовирусной защите участвуют ИФН-α и β.

Механизм действия ИФН-α и β не связан с прямым влиянием на вирусы. Он обусловлен активацией в клетке ряда генов, блокирующих репродукцию вируса. Ключевое звено - индукция синтеза протеинкиназы R, которая нарушает трансляцию вирусной мРНК и запускает апоптоз зараженных клеток через Вс1-2 и каспазазависимые реакции. Другой механизм - это активация латентной РНК-эндонуклеазы, которая вызывает деструкцию вирусной нуклеиновой кислоты.

II тип включает интерферон γ. Он продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерами после антигенной стимуляции.

Интерферон синтезируется клетками постоянно, его концентрация в крови в норме мало меняется. Однако продукция ИФ усиливается при заражении клеток вирусами или действии его индукторов - интерфероногенов (вирусной РНК, ДНК, сложных полимеров).

В настоящее время интерфероны (как лейкоцитарные, так и рекомбинантные) и интерфероногены широко применяются в клинической практике для профилактики и лечения острых вирусных инфекций (грипп), а также с терапевтической целью при хронических вирусных инфекциях (гепатиты В, С, герпес, рассеянный склероз и др.). Поскольку интерфероны обладают не только противовирусной, но и противоопухолевой активностью, они применяются также для лечения онкологических заболеваний.

9.2.4. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета

В настоящее время факторы врожденного иммунитета не принято называть неспецифическими. Забарьерные механизмы врожденного и приобретенного иммунитета отличаются лишь точностью настройки на «чужое». Фагоциты и растворимые рецепторы врожденного иммунитета распознают «образы», а лимфоциты детали такой картины. Врожденный иммунитет является эволюционно более древним способом защиты, присущим практически всем живым существам от многоклеточных, растений до млекопитающих благодаря быстроте реакции на вторжение чужеродного агента, именно он составляет основу резистентности к инфекции и защищает организм от большинства патогенных микробов. Лишь те возбудители, с которыми не справляются факторы врожденного иммунитета, включают лимфоцитарный иммунитет.

Разделение механизмов антимикробной защиты на врожденные и приобретенные или на доиммунные и иммунные (по Хаитову Р.М., 200б) условно, поскольку если рассматривать иммунный процесс во времени, то и те и другие являются звеньями одной цепи: вначале срабатывают фагоциты и растворимые рецепторы к pattern -структурам микробов, без такой редакции в последующем невозможно развитие лимфоцитарного ответа, вслед за этим лимфоциты вновь привлекают фагоциты в качестве эффекторных клеток для деструкции патогенов.

Вместе с тем деление иммунитета на врожденный и приобретенный целесообразно для лучшего осмысления этого сложного явления (табл. 9.2). Механизмы врожденной сопротивляемости обеспечивают быструю защиту, вслед за чем организм выстраивает более прочную, эшелонированную оборону.

Таблица 9.2. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета

Окончание табл. 9.2

Задания для самоподготовки (самоконтроля)

49 796

Существует много критериев, по которым можно классифицировать иммунитет.
В зависимости от природы и способа возникновения, механизмов развития, распространенности, активности, объекта иммунной реакции, срока поддержания иммунной памяти, реагирующих систем, вида инфекционного агента различают:

А. Врождённый и приобретённый иммунитет

1. Врождённый иммунитет (видовой, неспецифический, конституционный) — это система защитных факторов, существующих с рождения, обусловленных особенностями анатомии и физиологии, присущих данному виду и закрепленными наследственно. Он существует изначально с рождения ещё до первого попадания в организм определённого антигена. Например, люди невосприимчивы к чуме собак, а собака никогда не заболеет холерой или корью. Врожденный иммунитет также включает барьеры, препятствующие проникновению вредных веществ. Это барьеры, которые первыми встречают агрессию (кашель, слизь, желудочная кислота, кожа). Не имеет строгой специфичности к антигенам, и не обладает памятью о первичном контакте с чужеродным агентом.
2. Приобретённый иммунитет формируется в течение жизни индивидуума и не передаётся по наследству. Формируется после первой встречи с антигеном. При этом запускаются иммунные механизмы, которые запоминают этот антиген и образуют специфические антитела . Поэтому при повторной «встрече» с этим же антигеном иммунный ответ становится более быстрым и эффективным. Таким образом формируется приобретенный иммунитет. Это относится к кори, чуме, ветрянке, свинке и др., которыми человек не болеет дважды.

Врождённый иммунитет		Приобретённый иммунитет
Генетически предопределён и не изменяется в течение жизни		Формируется на протяжении жизни путём изменения набора генов
Передаётся по наследству из поколения в поколение		Не передаётся по наследству
Сформирован и закреплён для каждого конкретного вида в процессе эволюции		Формируется строго индивидуально для каждого человека
Устойчивость к определённым антигенам носит видовой характер		Устойчивость к определённым антигенам носит индивидуальный характер
Распознаются строго определённые антигены		Распознаются любые антигены
Всегда включается в работу в момент внедрения антигена		При первичном контакте включается примерно с 5-го дня
Антиген удаляется из организма самостоятельно		Для удаления антигена нужна помощь врождённого иммунитета
Иммунная память не формируется		Формируется иммунная память

Если в семье есть предрасположенность к определённым иммунозависимым заболеваниям (опухоли, аллергии), значит наследуются дефекты врождённого иммунитета.

Различают противоинфекционный и неинфекционный иммунитет.

1. Противоинфекционный — иммунный ответ на антигены микроорганизмов и их токсины.
   • Антибактериальный
   • Противовирусный
   • Противогрибковый
   • Антигельминтный
   • Антипротозойный
2. Неинфекционный иммунитет — направлен на неинфекционные биологические антигены . В зависимости от природы этих антигенов выделяют:
   • Аутоиммунитет — реакции иммунной системы на собственные антигены (белки, липопротеиды, гликопротеиды). В его основе лежит нарушение распознавания » своих» тканей, они воспринимаются как » чужие» и разрушаются.
   • Противоопухолевый иммунитет — это реакции иммунной системы на антигены опухолевых клеток.
   • Трансплантационный иммунитет — возникает при переливании крови и пересадке донорских органов и тканей.
   • Антитоксический иммунитет.
   • Репродуктивный иммунитет » мать-плод». Выражается в реакции иммунной системы матери на антигены плода, так как есть отличия в генах, полученных от отца.

F. Стерильный и нестерильный противоинфекционный иммунитет

1. Стерильный – возбудитель удалён из организма, а иммунитет сохраняется, т.е. сохраняются специфические лимфоциты и соответствующие антитела (например, вирусные инфекции). Поддерживается иммунологическая память .
2. Нестерильный — для поддержания иммунитета необходимо наличие в организме соответствующего антигена — возбудителя (например, при гельминтозах). Иммунологическая память не поддерживается.

G. Гуморальный, клеточный иммунный ответ, иммунологическая толерантность

По типу иммунного ответа различают:

1. Гуморальный иммунный ответ – задействованы антитела , продуцирующиеся В-лимфоцитами и факторы неклеточной структуры, содержащиеся в биологических жидкостях человеческого организма (тканевой жидкости, сыворотке крови, слюне, слезе, моче и т.д.).
2. Клеточный иммунный ответ – задействованы макрофаги , Т-лимфоциты , которые уничтожают клетки-мишени, несущие соответствующие антигены .
3. Иммунологическая толерантность - это своего рода иммунологическая терпимость к антигену. Он распознается, но не формируются действенные механизмы, способные его удалить.

H. Транзиторный, кратковременный, долгосрочный, пожизненный иммунитет

По сроку поддержания иммунной памяти различают:

1. Транзиторный – быстро утрачивается после удаления антигена.
2. Кратковременный – поддерживается от 3-4 недель до нескольких месяцев.
3. Долгосрочный — поддерживается от нескольких лет до нескольких десятилетий.
4. Пожизненный — поддерживается всю жизнь (корь, ветрянка, краснуха, эпидемический паротит).

В первых 2 случаях возбудитель обычно не представляет серьёзной опасности.
Следующие 2 вида иммунитета формируются при опасных возбудителях, которые могут вызвать тяжёлые нарушения в организме.

I. Первичный и вторичный иммунный ответ

1. Первичный - иммунные процессы, происходящие при первой встрече с антигеном. Он максимален к 7-8-му дню, сохраняется примерно 2 недели, а затем снижается.
2. Вторичный - иммунные процессы, происходящие при повторной встрече с антигеном. Развивается значительно быстрее и интенсивнее.