Нарушения белкового обмена. Метаболизм — это эпилептический приступ

(учебно-методическое пособие для самостоятельной работыстудентов)

координационным методическим Советом Казанского государственного медицинского университета

ПАТОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА (учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов). Казань 2006. - 20 с.

Составители: проф. М.М.Миннебаев, Ф.И.Мухутдинова, проф. Бойчук СВ., доц. Л.Д.Зубаирова, доц. А.Ю.Теплов.

Рецензенты: проф. А.П.Цибулькин проф. Л.Н.Иванов

В связи с многообразием функций белков, их своеобразной «вездесущностью» белковый обмен является достаточно ранимым звеном в обмене веществ. Соответственно, при многих патологических процессах первичные и вторичные нарушения в различных звеньях белкового обмена занимают существенное место в их патогенезе и в конечном итоге определяют степень реализации защитно-приспособительных реакций и адаптивных механизмов.

Методпособие составлено с учетом соответствующего раздела программы патологической физиологии.

Введение

Все белки находятся в состоянии непрерывного активного метаболизма - распада и синтеза. Обменом белка обеспечивается вся пластическая сторона жизнедеятельности организма. В зависимости от возраста имеет место положительный и отрицательный азотистый баланс. В молодом возрасте преобладает положительный азотистый баланс (усиленный рост), а в зрелом и пожилом возрастах - состояние динамического азотистого равновесия, то есть стабилизирующий синтез, поддерживающий морфологическую целостность организма. В более пожилом возрасте - преобладание катаболических процессов. Регенерационный синтез, встречающийся в патологии, тоже является примером положительного азотистого баланса. За недельный период времени в печени обновляется до 50% азота, а в скелетной мускулатуре за это же время обновляется лишь 2,5%.

Патология белкового обмена - это патология соответствия процессов синтеза и распада белков. Основная патология белкового обмена - общая белковая недостаточность, которая характеризуется отрицательным азотистым балансом. Наряду с возможностью развития этой общей формы нарушения белкового обмена, такое же нарушение может иметь место и в отношении отдельных видов белков (нарушение синтеза какого-либо вида белка в целом организме или в каком-нибудь органе).

Межуточное звено в белковом обмене - нарушение обмена аминокислот. К патологии белкового обмена относится также нарушение образования и выведения конечных продуктов в белковом обмене (то есть патология собственно азотистого обмена).

Общая белковая недостаточность

Она может иметь алиментарное происхождение, или вследствие нарушения нейроэндокринных механизмов синтеза и распада, или клеточных механизмов синтеза и распада. Возникновение алиментарной общей белковой недостаточности объясняется:

1. Запасные формы белков в организме отсутствуют (как это имеет место в углеводном и жировом обменах);

Азот животной клеткой усваивается лишь в форме аминогрупп, аминокислот;

Углеродные скелеты независимых аминокислот имеют отличительную структуру и не могут быть синтезированы в организме. Отсюда белковый обмен зависит от поступления аминокислот извне с пищей. Обмен аминокислот взаимосвязан с обменом энергетических веществ. Продукты аминокислот также могут быть использованы как энергетический материал - это глюкогенные и кетогенные аминокислоты. С другой стороны, синтез белков всегда сопряжен с использованием энергии.

Если поступление энергетических материалов не обеспечивает потребность организма, то на энергетические нужды используются белки. Так, при поступлении лишь 25% всего необходимого энергетического материала (глюкозы, жиров), весь поступивший с пищей белок используется как энергетический материал. В этом случае анаболическая ценность белков равна нулю. Отсюда, недостаточное поступление жиров, углеводов приводит к нарушению обмена белков. Витамины В 6 , В 12 , С, А являются коферментами ферментов, осуществляющие биосинтетические процессы. Отсюда - витаминная недостаточность тоже вызывает нарушения в обмене белков.

При недостаточности поступления белков или переключение их на энергетические рельсы (как результат недостаточного поступления жиров или углеводов) происходят следующие явления:

1. Резко ограничивается интенсивность анаболических процессов активного метаболизма белковых структур и уменьшается количество выделяющегося азота;

2. Перераспределение эндогенного азота в организме. Это факторы приспособления к недостатку белка.

Избирательная белковая недостаточность (белковое голодание) - в этих условиях на первый план выступает ограничение выведения азота и перераспределение его в организме. При этом выявляется неоднородность нарушений в белковом обмене в разных органах: активность ферментов ЖКТ

резко ограничивается, а синтез катаболических процессов не нарушается. При этом белки сердечной мышцы все же страдают меньше. Активность ферментов дезаминирования падает, а ферменты трансаминирования свою активность сохраняют значительно дольше. Образование эритроцитов в костном мозгу длительное время сохраняется, а образование глобина в структуре гемоглобина нарушается очень рано. В эндокринных железах - развиваются атрофические изменения. В клинике в основном встречается неполное белковое голодание.

Причинами неполного белкового голодания (частичной недостаточности) являются: а) нарушение усвоения белков; б) непроходимость ЖКТ; в) хронические заболевания с понижением аппетита. При этом белковый обмен нарушается как в результате недостаточного их поступления, так и использования белков как энергетического материала. На этом фоне приспособительные процессы в какой-то мере компенсирует белковый дефицит, поэтому белкового истощения долго не развивается и азотистый баланс длительное время сохраняется (безусловно, хотя и на низком уровне). В результате снижения метаболизма белков, структура и функция многих органов нарушается (происходит потеря белка структур печени, кожи, скелетной мускулатуры). Следует отметить, что при этом имеет место относительное сохранение синтеза одних белков при нарушении синтеза других видов белков. Ограничивается синтез плазменных белков, антител, ферментов (в том числе пищеварительного тракта, что ведет к вторичному нарушению усвоения белков). Как результат нарушения синтеза ферментов углеводного и жирового обменов нарушаются метаболические процессы в обмене жиров и углеводов. Приспособление к неполному белковому голоданию лишь относительное (в особенности у растущих организмов). У молодых организмов приспособительное снижение

интенсивности белкового обмена (замедления метаболизма) менее совершенно, чем у взрослых. В условиях регенерации и реконвалесценции длительное время не наблюдается полного восстановления структуры и, длительно не заживают раны. Таким образом, при длительном неполном голодании может наступить выраженное белковое истощение и гибель. Неполное белковое голодание встречается часто с нарушением усвоения

белков, что имеет место при любых комбинациях изменений скорости гидролиза, продвижения пищевых масс и всасывания этих продуктов - чаще всего при различных формах нарушения секреторной функции ЖКТ, деятельности поджелудочной железы и при патологии стенки тонкого кишечника. Функция желудка в гидролизе белков заключается:

1. Эндопептидаза - пепсин - разрывает внутренние пептидные связи, в результате чего образуются полипептиды.

2. Резервирующая роль и порционное поступление пищевой массы в нижележащие отделы ЖКТ (этот процесс нарушается при ускорении перистальтики). Эти две функции желудка нарушаются при ахилических состояниях, при снижении активности пепсина (или мало секретируется пепсиногена): уменьшается набухание пищевых белков, и пепсиноген плохо активируется. В конечном итоге возникает относительная недостаточность гидролиза белков.

Нарушение усвоения белков в верхних отделах ЖКТ может быть: при недостатке панкреатического сока (панкреатит). Причем, нарушение активности трипсина может быть первичное или вторичное. Может иметь место недостаточная активность и недостаточное количество кишечного сока, так как в нем содержится энтерокиназа, активирующая превращение трипсиногена в трипсин, химотрипсиногена в химотрипсин. Недостаточная активность или количество трипсина в свою очередь приводит к нарушению действия и кишечных протеолитических ферментов - экзопептидаз кишечного сока: аминополипептидаз и дипептидаз, которые отщепляют отдельные аминокислот.

При энтероколитах, сопровождающихся снижением сокоотделения, ускоренной моторикой и нарушением всасывания слизистой тонкого кишечника, развивается комплексная недостаточность усвоения белка. Особое значение имеет ускоренная перистальтика, так как нарушается контакт химуса и кишечной стенки (этим самым нарушается пристеночное пищеварение, которое важно для отщепления аминокислот и последующего всасывания). Процесс всасывания в кишечнике активный процесс: 1. Адсорбция аминокислот на поверхности слизистой кишечника; мембрана эпителиальных клеток содержит

много липидов, что снижает отрицательный заряд слизистой. 2. Ферменты, участвующие в транспорте аминокислот (фосфоамидаза, возможно также и трансфераза) через эпителий кишечника, вероятно, имеет групповую принадлежность (то есть для разных групп аминокислот существуют разные транспортные системы, так как между аминокислотами при всасывании создаются конкурентные взаимоотношения). При энтероколитах отечное состояние слизистой, ускорение моторики и ослабление энергетического обеспечения процесса всасывания нарушают всасывание в кишечнике. Таким образом, нарушается качественная сбалансированность поступающих аминокислот (неравномерное во времени всасывание отдельных аминокислот, нарушение соотношения аминокислот в крови - дисбаланс). Развитие дисбаланса между отдельными аминокислотами при патологии усвоения возникает потому, что всасывание отдельных аминокислот идет в разное время в процессе пищеварения по мере отщепления аминокислот. Скажем, тирозин и триптофан отщепляются уже в желудке. Весь переход в аминокислоты пищевых белков осуществляется за 2 часа (за это время они уже в крови появляются), а при патологии этот период удлиняется. Из крови аминокислоты попадают в клетки, где или используются для синтеза или же дезаминируются. А для прохождения синтеза нужно, чтобы все партнеры аминокислот были одновременно вместе и в определенных соотношениях. При нарушении процессов же всасывания нарушается это соотношение и аминокислоты идут не на синтез белков, а по пути дезаминирования и деградируют. Наступает аминокислотный дисбаланс. Такое явление наступает и при питании только одним видом пищевого белка (однообразное питание). Состояние дисбаланса и нарушение синтеза может проявиться в развитии интоксикации (при перегрузке организма какими-либо отдельными видами аминокислот, они оказывают токсический эффект, или в результате избыточного дезаминирования). Отдельные аминокислоты при распаде образуют токсические продукты. В конце концов, возникает общий дефицит белка как результат недостаточного поступления его или нарушения переваривания и всасывания и т.д. Другой стороной дисбаланса является нарушение белкового обмена при избирательной

недостаточности отдельных аминокислот (имеется в виду, незаменимых) и тут преимущественно нарушается синтез белка, в составе которого данная аминокислота преобладает. Это аминокислотная недостаточность. Итак, алиментарные нарушения белкового обмена могут быть связаны с количественным недостатком, качественным однообразием, количественным дефицитом отдельных аминокислот, с количественным преобладанием отдельных аминокислот - все они объединяются в понятии дисбаланс.

Нарушения нейрогуморальных процессов также могут лежать в основе нарушения процессов синтеза и распада белка. У высокоразвитых животных регуляция синтеза белка осуществляется нервной системой и гормонами. Нервная регуляция идет двумя путями: 1. Прямого воздействия (трофическая). 2. Через опосредованные воздействия - через гормоны (изменение функции эндокринных желез, гормоны которых имеют непосредственное отношение к обмену белка).

Классификация видов белкового синтеза и гормональная

Белок имеет важную функцию в организме, так как является пластическим материалом, из которого идет строительство клеток, тканей и органов организма человека. Помимо этого, белок - основа гормонов, ферментов и антител, которые выполняют функции роста организмы и защищают его от воздействия негативных факторов окружающей среды. При нормальном обмене белка в организме, у человека высокий иммунитет, отличная память и выносливость. Белки влияют на полноценный обмен витаминов и минеральных солей. Энергетическая ценность 1 г белка составляет 4 ккал (16,7 кДж).

При недостатке белков в организме возникают серьезные нарушения: замедление роста и развития детей, изменения в печени взрослых, деятельности желез внутренней секреции, состава крови, ослабление умственной деятельности, снижение работоспособности и сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.

Белковый обмен играет важную роль в процессе жизнедеятельности организма. Нарушение белкового обмена вызывает снижение активности, также понижается сопротивляемость к инфекциям. При недостаточном количестве белков в детском организме - возникает замедление роста, а также снижение концентрации. Необходимо понимать, что нарушения возможны на разных этапах синтеза белка, но все они опасны для здоровья и полноценного развития организма.

Этапы синтеза белков:

• Всасывание и синтез;
• Обмен аминокислот;
• Конечный этап обмена.

На всех этапах могут существовать нарушения, которые имеют свои особенности. Рассмотрим их детальнее.

Первый этап: Всасывание и синтез

Основное количество белков человек получает из пищи. Поэтому при нарушении переваривания и всасывания развивается белковая недостаточность. Для нормального синтеза белков необходимо правильное функционирование системы синтеза. Нарушения этого процесса могут быть приобретенными или наследственными. Также уменьшение количества синтезируемого белка может быть связано с проблемами в работе иммунной системы. Важно знать, что нарушения в процессе всасывания белков приводит к алиментарной недостаточности (дистрофия тканей кишечника, голодание, несбалансированный состав пищи по аминокислотной составляющей). Также нарушение процессов синтезирования белков чаще всего ведут к изменению количества синтезированного белка или к образованию белка с измененной молекулярной структурой. В результате происходят гормональные изменения , дисфункция нервной и иммунной системы, также возможны геномные ошибки.

Второй этап: Обмен аминокислот

Нарушения обмена аминокислот также могут быть связаны с наследственными факторами. Проблемы на этом этапе чаще всего проявляются в нехватке тирозина. Это, в частности, провоцирует врожденный альбинизм. Более страшное заболевание, спровоцированное нехваткой тирозина в организме - наследственная тирозенемия. Хроническая форма заболевания сопровождается частой рвотой, общей слабостью, болезненной худобой (вплоть до возникновения анорексии). Лечение состоит в соблюдении специальной диеты с высоким содержание витамина D. Нарушения обмена аминокислот приводятк дисбалансу процессов трансаминирования (образования) и окислительного разрушения аминокислот. Влиять на негативное развитие этого процесса может голодание, беременность, заболевания печени, а также инфаркт миокарда.

Третий этап: конечный обмен

При конечных этапах белкового обмена, может возникнуть патология процесса образования азотистых продуктов и их конечного выведения с организма. Подобные нарушения наблюдаются при гипоксии (кислородном голодании организма). Также следует обращать внимание на такой фактор, как белковый состав крови. Нарушение содержания белков в плазме крови может указывать на проблемы с печенью. Также катализатором развития болезни могут быть проблемы с почками, гипоксия, лейкоз. Восстановлением белкового обмена занимается терапевт, а также врач-диетолог.

Симптомы нарушения белкового обмена

При большом наличии белка в организме, может быть его переизбыток. Это связано в первую очередь с неправильным питанием, когда рацион больного почти полностью состоит из белковых продуктов. Врачи выделяют следующие симптомы:

• Снижение аппетита;
• Развитие почечной недостаточности;
• Отложение солей;
• Нарушения стула.

Избыток белка также может привести к подагре и ожирению. Фактором риска при возникновения подагры может быть чрезмерное употребление в пищу большого количества мяса, особенно с вином и пивом. Подагрой чаще болеют мужчины пожилого возраста, для которых характерна возрастная гиперурикемия.

Симптомы подагры:

• отечность и покраснение в области первого плюснефалангового сустава;
• гипертермия до 39 С;
• подагрический полиартрит,
• подагрические узлы (тофусы) на локтях, стопах, ушах, пальцах.

Симптомы ожирения:

• частая одышка;
• значительное увеличение массы тела;
• хрупкость костей;
• гипертензия (повышенное гидростатическое давление в сосудах).

При наличии вышеуказанных проблем, необходимо снизить потребление белковых продуктов, пить больше чистой воды, заниматься спортом. Если же организму наоборот не хватает белков для синтеза, он реагирует на ситуацию следующим образом: возникает общая сонливость, резкое похудание, общая мышечная слабость и снижение интеллекта. Отметим, что в «группу риска» попадают вегетарианцы и веганы, которые по этическим причинам не употребляют животный белок. Людям, которые придерживаться подобного стиля питания, необходимо дополнительно принимать внутрь витаминные комплексы. Особенно обратить внимание на витамин B12 и D3.

Наследственные нарушения обмена аминокислот

Важно знать, что при наследственном нарушении синтеза ферментов, соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Если смотреть на клиническую картину проявления этого заболевания, то она определяется в первую очередь появлением большого колличества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а также дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Нарушения обмена тирозина

Тирозиноз - это наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена тирозина (необходимого для жизнедеятельности организма человека и животных, так как он входит в состав молекул белков и ферментов). Это заболевание проявляется тяжелым поражением печени и почек.Обмен тирозина в организме осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую первая, а также тирозин выделяются с мочой.

Нарушения белкового состава крови

Также стоит упомянуть о нарушениях белкового состава в крови. Изменения в количественном и качественном соотношении белков крови наблюдаются почти при всех патологических состояниях , которые поражают организм в целом, а также при врожденных аномалиях синтеза белков. Нарушение содержания белков плазмы крови может выражаться изменением общего количества белков (гипопротеинемия, гиперпротеинемия) или соотношения между отдельными белковыми фракциями (диспротеинемия) при нормальном общем содержании белков.

Гипопротеинемия возникает из-за снижения количества альбуминов и может быть приобретенной (при голодании, заболеваниях печени, нарушении всасывания белков) и наследственной. К гипопротеинемии может привести также выход белков из кровеносного русла (кровопотеря, плазмопотеря) и потеря белков с мочой.

Ученые обнаружили, что повышение выработки белка, который задействован в механизме формирования долгосрочной памяти, предотвращает приступы эпилепсии. В ходе исследования ученым удалось с помощью генной инженерии значительно увеличить синтез белка eEF2 у лабораторных мышей. Связь между действием этого белка и эпилепсией не была известна ранее, что дает надежду на развитие новых возможностей в лечении заболевания.

Исследование проводилось в Хайфском университете (Израиль) совместно с учеными Миланского и ряда других европейских университетов. Профессор Коби Розенблюм, научный руководитель исследования, говорит: «С помощью изменения генетического кода нам удалось предотвратить развитие эпилепсии у мышей, которые должны были родиться с этим заболеванием, а также вылечить мышей, которые уже страдали этим заболеванием».

Эпилепсия — неврологическое заболевание, при котором происходит внезапная и неконтролируемая активность в нервных клетках коры головного мозга, что выражается в эпилептических припадках разной частоты и мощности. Применяемые сегодня препараты для терапии эпилепсии позволяют устранить или сократить количество приступов болезни только у части пациентов. В некоторых случаях для прибегают к мини-инвазивным нейрохирургическим операциям, которые дают хорошие результаты. Однако они тоже могут быть использованы не для всех пациентов.

Интересно, что изначально израильские ученые планировали провести исследование по изучению механизмов, которые влияют на процесс образования долгосрочной памяти. Целью ученых было изучить молекулярные механизмы, которые способствуют формированию долгосрочной памяти и находятся в гипоталамусе (участке головного мозга). Для этого они сосредоточились на изучении белка eEF2 , который принимает участие в процессах формирования памяти и образования новых клеток нервной системы. С помощью методов генной инженерии ученым удалось достичь усиленной выработки белка, что привело к изменению деятельности нервных клеток, ответственных за образование эпилептических приступов.

Для того чтобы проверить, как влияет выработка данного белка на развитие приступов эпилепсии, мышей поделили на две группы. Первая группа имела генную мутацию и, соответственно, усиленно вырабатывала белок eEF2 , а вторая контрольная группа мышей была без каких-либо генетических изменений. Мышам обеих групп ученые ввели раствор, который вызывает эпилептические приступы. Это привело к эпилептическим припадкам у мышей из контрольной группы, а мыши с генетической мутацией не развили признаков эпилепсии.

Однако ученые на этом не остановились и решили проверить влияние мутации при наследственной эпилепсии. Для этого они скрестили мышей с мутацией гена eEF2 с мышами, который имели ген, ответственный за развитие эпилепсии. По результатам эксперимента, у мышей, имеющих мутацию белка, не наблюдались приступы эпилепсии. На протяжении всего исследования мыши проходили различные тексты, определяющие моторные, когнитивные и поведенческие функции. Все они сохранялись в норме у мышей, которые имели мутацию данного белка.

«Результаты исследования дают нам больше понимания о процессах возбуждения и торможения в гипоталамусе, нарушение которых связано с различными патологиями нервной системы, — говорит профессор Розенблюм, — мы продолжаем исследования в этом направлении, чтобы лучше понять причину развития эпилептических припадков. Это позволит в будущем создать новые методы лечения болезни».

Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию

Н. Е. Чепурнова

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Этиология и патогенез фебрильных судорог

Каждый новый шаг в решении фундаментальных биологических проблем помогает понять вековые проблемы заболеваний человека, их природу и вновь обращает нас к наследcтвенным факторам. "Неисчерпаемая наследственная биохимическая гетерогенность не может не повлечь за собой, – писал В.П. Эфроимсон, – неисчерпаемую наследственную гетерогенность психическую..." . Это справедливо для выраженности неврологических и психических заболеваний.

Эпилепсия проявляется в популяции человечества в 2-4%, наибольшую опасность она представляет в детском возрасте. Фебрильные судороги (ФC) составляют до 85% всех судорожных синдромов, наблюдаемых у детей. Общее количество детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, больных ФС, составляет от 2 до 5% (9% в Японии), наибольшее число таких детей наблюдается в Гуаме – 15%. Более половины приступов ФС отмечаются в течение второго года жизни ребенка, пик частоты приходится на возраст от 18 до 22 месяцев. Судороги могут провоцироваться заболеваниями, протекающими с температурой выше 39-41 ºС, но врачи всегда предполагали наличие скрытой генетической предрасположенности у ребенка к пароксизмальным состояниям, если повышение температуры вызывает ФС. Мальчики заболевают в четыре раза чаще, чем девочки. Высказаны предположения об аутосомальном доминантном наследовании, аутосомальном рецессивном наследовании ФС, но не исключается и полигенное или мультифакториальное наследование . Генетическая гетерогенность эпилепсии проявляется на разных уровнях. Она выявляется в разнообразии клинических черт фенотипа, наследуемых признаков (паттернов), первичных продуктов гена, среди которых могут оказаться факторы развития и дифференцировки нейронов, ферменты, белки-рецепторы, белки-каналы, наконец, продукты другого гена. Неодинаковы и нарушения генетического кода, при этом может быть вовлечено несколько локусов в разных хромосомах.

По данным национальной программы США (California Comprehensive Epilepsy Program), от 2 до 2,5 млн американцев страдают эпилепсией. За 10 лет исследований американских семей у больных эпилепсией определено шесть различных локусов в разных хромосомах. При картировании хромосом принято обозначать первой цифрой ее номер; буквами плечи p или q, последующими цифрами сегменты регионов (подробнее см. ). Выяснено, что за юношескую миоклоническую эпилепсию ответственны локусы в хромосомах 6p и 15q; за классическую юношескую эпилепсию с большими припадками и смешанную с абсансами в хромосоме 6p (абсансы – внезапно наступающие кратковременные выключения сознания продолжительностью 2-15 с). Два локуса определены для детской абсансной эпилепсии (пикнолепсии), протекающей с тяжелыми припадками, – в 8q24 и для переходящей в ювенильную миоклоническую эпилепсию – в 1p. У больных в итальянских семьях выявлены другие локусы: для идиопатической (от греч. idios – собственный; pathos – страдание; идиопатическая – первично возникающая без внешних причин) генерализованной эпилепсии – в хромосоме 3p, а для генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами и абсансами – также в хромосоме 8q24.

Ген, определяющий развитие ФС, оказался в других областях 8-й и 19-й хромосом, нежели ранее определенные ДНК-маркерами. Их положение указывает на связь ФС с другими генетически определяемыми формами эпилепсии.

Изучение семей с наследованием ФС определило генетический компонент и аутосомное доминированное наследование. В работах японских генетиков при обследовании 6706 детей в возрасте трех лет в провинции Фучу Токио с населением около 182 000 человек показано, что у 654 детей отмечались ФС. Новые интересные факты получены С. Берковичем в результате многолетних исследований семей в Австралии. Было открыто, что главный ген ФС расположен в 8q13-21 и связан с синтезом белка Na+-канала. Особенности иммунного статуса у детей египтян, перенесших ФС, позволили предположить, что генетически обусловленные ФС наблюдались у детей с антигеном HLA-B5, низким уровнем иммуноглобулина IgA и низким содержанием Т-лимфоцитов. Все это позволяет говорить об обратной связи: у детей была не только предрасположенность к ФС, но и повышенная чувствительность к острым инфекциям, протекающим с лихорадкой, которая становится физиологической причиной судорог. Сочетание синдромов внутриутробной энцефалопатии с наследственно-семейной отягощенностью по эпилепсии только усугубляет исход ФС. Поскольку главным условием возникновения ФС у ребенка является повышение температуры, следует рассмотреть гипертермию как фактор эпилептогенеза.

Роль центра терморегуляции гипоталамуса в инициации фебрильных судорог

Почему длительное повышение температуры так опасно для развивающегося мозга ребенка? Облегчение возникновения ФС определяется низким уровнем тормозного медиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и отсутствием полноценных рецепторов к нему, а также снижением в мозгу по тем или иным причинам уровня АТФ, особенно под влиянием гипоксии. У ребенка повышается уровень продуктов перекисного окисления липидов, нарушается микроциркуляция мозга, гипертермия мозга сопровождается отеком. Все нейрохимические системы торможения нейронов, и прежде всего гипоталамических, незрелые. В мозгу еще только устанавливаются связи между клетками головного мозга, ответственными за постоянство температуры тела.

Центр регуляции температуры находится в переднем отделе гипоталамуса. Более трети нейронов этой области являются терморецепторами, к ним же по нервным путям поступает информация от периферических терморецепторов кожи и внутренних органов. Приблизительно треть этих клеток – тепловые рецепторы, они увеличивают частоту разрядов с повышением температуры крови (0,8 имп " с-1 " °С-1), менее 5% клеток – холодовые рецепторы. Недавно в опытах на изолированных срезах мозга показано, что повышение температуры омывающей крови изменяет скорость деполяризации нейронов, определяемой свойствами Na+-каналов мембраны, при этом одновременно уменьшаются межспайковые интервалы, что частично зависит от K+-каналов. В итоге частота разрядов клетки резко увеличивается. При неразвитости тормозных систем это приводит к гипервозбудимости, возникновению пароксизмальных возбуждений, охватывающих моторную кору, появлению судорог.

Теплопродукция и теплоотдача – два важных физиологических механизма сохранения температуры в оптимальном для организма интервале. Но именно эти периферические механизмы у ребенка также незрелы и не могут купировать нарастающую гипертермию.

Моделирование фебрильных судорог у новорожденных животных

Разработанные модели ФС на новорожденных животных – крысятах – помогли выявить уязвимые, критические периоды развития мозга, пороги температур, при которых наступают ФС, изучить отдаленные последствия ФС, изучить действие противосудорожных лекарств. Работая совместно с Пак Джин Кью в Тэджоне (Южная Корея), мы установили, что уникальные возможности для предотвращения или снижения тяжести ФС у крысят дает системное введение определенной комбинации гинзенозидов, биологически активных веществ, выделенных из корня женьшеня. Из всех методик, разработанных физиологами: эндогенная гипертермия, внешнее согревание воздухом, СВЧ-, инфракрасными лучами, мы выбрали простое нагревание лампой накаливания. По мере повышения температуры тела наблюдается постепенное развитие внешних признаков моторных судорог, тяжесть которых определяли по общепризнанной шкале П. Мареша и Г. Кубовой. Гипертермию прекращали при появлении у крысят тонико-клонических судорог с потерей позы, а при отсутствии ФС – по прошествии 15 мин. Для измерения инфракрасного излучения с интактной поверхности кожи животного применяли метод термовидения – инфракрасный детектор Inframetrics 522L.

Нейроэндокринная регуляция фебрильных судорог

В реакции мозга на гипертермию участвует нейрогормон аргинин-вазопрессин (АВП). В пользу этой гипотезы К. Питмана говорят следующие факты: у крыс линии Brattleboro с генетически обусловленным недостатком АВП и у пассивно иммунизированных к этому пептиду крыс судорожный ответ на повышенную температуру наступает при более высоких ее значениях, чем у животных с нормальным уровнем его синтеза. Электростимуляция нейронов, синтезирующих АВП, способствует прекращению лихорадки. С одной стороны, клинические данные свидетельствуют об увеличении уровня АВП в плазме крови у детей после судорожных припадков, с другой – перфузия АВП через прозрачную перегородку мозга у животных приводит к снижению повышенной температуры тела. Гипотеза позволяет говорить об открытии эндогенного антипиретика (от греч. pyretos – жар, лихорадка, pyretica – лекарственное средство, вызывающее лихорадку). Парадоксально, но оказалось, что функция антипиретика сочетается у нейрогормона АВП с проконвульсивным эффектом.

В наших экспериментах, выполненных с Соросовским студентом А.А. Пономаренко, были получены новые факты о проэпилептическом влиянии АВП на примере ФС в раннем постнатальном онтогенезе мозга крысят. АВП действительно значимо укорачивает время появления генерализованных, гипертермически вызываемых судорог на 3-й и 5-й дни после рождения, отчетливо увеличивается их продолжительность по сравнению с таковыми у животных контрольной группы. На 9-й постнатальный день при сочетании гипертермии и введения АВП в опытной группе фебрильный эпилептический статус продолжительностью более 2 ч закончился гибелью всех крысят, получавших АВП. Такие события, приводящие к летальному исходу, не могут не контролироваться на гормональном и нейрохимическом уровнях. Необходимо было выяснить, какие регуляторы усугубили действие высокой температуры.

АВП – это антидиуретический гормон, который сохраняет воду в организме, поэтому его секреция зависит от водно-солевого баланса, но, кроме того, его выделение управляется недавно открытым пептидом, активирующим аденилатциклазу гипофиза (сокращенно по первым латинским буквам – РАСАР). Эффект последнего не зависит от повышения или понижения концентрации солей в крови.Только в 1999 г. Номурой было доказано, что РАСАР стимулирует транскрипцию гена АВП в клетках тех ядер гипоталамуса, которые ответственны за регуляцию водно-солевого обмена и питьевое поведение. Наши опыты показали, что при введении РАСАР крысятам он может действовать через секрецию АВП в момент гипертермии (см. рис. 2). Были обнаружены разнонаправленные изменения экспериментального фебрильного судорожного приступа у крысят после применения высоких (0,1 мкг на крысу) и низких (0,01 мкг на крысу) доз РАСАР. Эффект зависит и от возраста крысенка, то есть зрелости гипоталамуса.

Итак, АВП сочетает функции эндогенного антипиретического агента и индуктора судорожной моторной реакции при быстром повышении температуры тела, а один из регуляторов его секреции – РАСАР – может ускорять эти процессы. Представляется вероятным прямое действие АВП и РАСАР на мембраны нервных клеток через рецепторы к ним (рис. 3). Но нельзя исключить и другие пути регуляции, например через рилизинг-фактор гипоталамуса – кортиколиберин. Клетки, синтезирующие РАСАР, посылают свои аксоны к телам нейросекреторных клеток гипоталамуса, синтезирующих кортиколиберин. Выделение кортиколиберина в кровь провоцирует эпилептические припадки.

Внутриклеточная защита нейронов – белки теплового шока

В некоторых случаях генетически детерминированной нейропатологии молекулярные события являются вторичными . Не составляют исключения и фебрильные судороги. Значительное превышение температуры тела приводит к экспрессии генов огромного количества белков, получивших название "белки теплового шока" (БТШ). Транскрипция БТШ начинается спустя несколько минут после нагревания. Эта реакция всегда рассматривалась как защитная против летального исхода в результате теплового шока. Новейшие подтверждения этой теории получены в Институте рака в Копенгагене. В культуре ткани показано, что сильный тепловой стресс вызывает апоптоз (от греч. apoptosis – опадание листьев или лепестков с цветка – генетически

запрограммированная смерть одной или нескольких клеток, подробнее см. ), но стресс средней силы (а гипертермию относят к стрессу средней силы) благодаря сохранению способности клетки к синтезу БТШ защищает их и от апоптоза и от некроза. Это свойство позволит использовать БТШ in vivo (в клинике) для защиты сердца и мозга от ишемии, легких от сепсиса, более того, они могут применяться в антираковой терапии. БТШ могут быть применены и при срочной защите мозга при возникновении ФС у детей.

Синтез БТШ является неспецифической стрессорной реакцией. В клетках и тканях организма БТШ индуцируются многими факторами помимо гипертермии, а именно: ишемией, перекисным окислением, действием цитокинов (цитокины – эндогенные белковые регуляторы, принимающие участие в наиболее эффективном проявлении иммунного ответа), мышечным стрессом, депривацией глюкозы, нарушениями уровня Са2 + и pH. Голландские физиологи в Неймегене недавно показали, что защитные реакции в виде экспрессии БТШ наблюдаются у больных паркинсонизмом в поздней стадии болезни с развитием деменции и при болезни Альцгеймера. Обнаружена прямая корреляция между экспрессией БТШ и тяжестью протекания болезни Альцгеймера, особенно при поражении гиппокампа.

Таким образом, при ФС происходит экспрессия генов БТШ, но такая неспецифическая защита не всегда достаточна для сохранения тормозных клеток, особенно в гиппокампе. Поэтому существует угроза отдаленных последствий в виде мезиального гиппокампального склероза, вызывающего височную эпилепсию. Если при этом генетическая предрасположенность к височной эпилепсии складывается с предрасположенностью по ФС, прогноз болезни особенно тяжел.

Вопрос о последствиях ФС в виде развития височной эпилепсии важен для последующей судьбы ребенка. Основная дискуссия в клинике развернулась по вопросу, погибают ли клетки в результате ФС, или они погибают по другим причинам (например, в результате нарушения защитного синтеза БТШ, развития апоптоза). Молекулярно-биологические исследования в лаборатории К. Уастерлайна в Лос-Анджелесе показали, что судорожные процессы в развивающемся мозгу задерживают его развитие, и в частности рост аксонов, так как судорога нарушает экспрессию гена маркера конуса нарастания аксона – белка GAP-43.

Хирурги, оперирующие височную область для лечения височной эпилепсии, отмечают, что многие их пациенты имели в детстве эпизоды ФС. Однако это ретроспективная оценка. Новейшие исследования в Канаде показали, что положительная семейная история и ФС являются неразрывными факторами развития височной эпилепсии. Можно предположить, что, чем продолжительнее были приступы ФС, тем дольше генерализованная судорога охватывала мозг ребенка и тем больше нервных клеток погибало. Как ни мал процент таких детей (только у 1,5-4,6% детей с ФС в последующем развивается эпилепсия), они на всю жизнь будут обречены на страдания и лечение по причине гибели гиппокампальных тормозных клеток вследствие гипертермии.

Генетика калиевых и натриевых каналов и эпилепсия

Причинами пароксизмальных состояний могут быть изменения строения и функций Na+-, Ca2 +-, Cl--, K+-каналов. Канал – одна молекула белка, она характеризуется строгой селективностью в отношении вида пропускаемого иона, имеет воротное устройство, которое управляется потенциалом на мембране (рис. 4, а). Возникновение и проведение нервных импульсов зависит от состояния ионных каналов. Последние десять лет изучаются наследственные заболевания нервной системы, получившие новое название – "каналопатия". Нарушения связывают с локализацией генов в хромосомах: 19q13.1 (Na+-канал), 12р13, 20q13.3, 8q24 (К+-канал), 7q (Cl--канал). Раскрытие молекулярной структуры каналов помогло понять особенности наследования эпилепсии.

Нервный импульс есть следствие перемещения через мембранные каналы Na+ в клетку, а K+ из клетки. Входящие по ионному градиенту положительно заряженные ионы Na+ создают деполяризующий мембрану ток, уменьшающий мембранный потенциал до нуля, а затем перезаряжающий мембрану до + 50 мВ. Так как состояние этих каналов зависит от знака заряда на мембране, положительный потенциал мембраны способствует инактивации натриевых каналов и открытию калиевых каналов. Теперь выходящие из клетки ионы K+ создают ток, перезаряжающий мембрану и восстанавливающий ее потенциал покоя. Нарушения Na+-каналов приводят к изменению деполяризации клетки, а нарушения K+-каналов – к нарушению поляризации. Открытие в 1980 г. Д. Брауном и П. Адамсом низкопороговых М-токов через неинактивирующиеся KCNQ2/KCNQ3-калиевые каналы помогло понять природу предрасположенности к эпилепсии. М-токи изменяют возбудимость клетки и предотвращают возникновение эпилептической активности нейрона. Нарушение генов KCNQ2/KCNQ3-калиевых каналов ведет к заболеванию "семейные неонатальные судороги", возникающему у ребенка на 2-3-й дни после рождения. Недавно синтезированное лекарство ретигабин помогает больным эпилепсией за счет того, что открывает KCNQ2/KCNQ3-каналы в мембранах нейронов. Это пример того, как фундаментальное изучение каналов помогает синтезировать новые лекарства против каналопатий.

Мы уже упоминали два локуса, ответственные за ФС. Новые исследования показали вовлеченность еще одной области 19q13.1, ответственной за синтез b1-субъединицы Na+-канала. Мутации в этой области определяют возникновение фебрильных судорог в сочетании с генерализованной эпилепсией. Na+-канал состоит из одной a- (образующей пору) и двух b-субъединиц, последние модулируют процесс инактивации канала, то есть работу a-субъединицы (см. рис. 4, а). Влияние на воротную систему a-субъединицы зависит от структуры экстраклеточного домена b1-субъединицы. Отвечающий за b1-субъединицу ген SCN1B был обоснованно выбран для исследований, поскольку действие основных противосудорожных средств фенитоина и карбамазепина заключается в инактивации натриевых каналов. Более того, уже было извеcтно, что мутации этого гена в мышечной клетке приводят к пароксизмальным возбуждениям (миотония, периодический паралич), а в сердечных клетках – к увеличению интервала QT в ЭКГ. Именно в области дисульфидного мостика происходит мутация, приводящая к его разрушению и изменению структуры экстраклеточного домена b1 (рис. 4, б). Перенос гена в ооцит Xenopus laevis и индукция синтеза дефектного канала позволили электрофизиологически исследовать мутантный канал и доказать, что он инактивируется медленнее (см. рис. 4, б). Очень важно, что у таких больных нет изменений в клетках сердечной мышцы и скелетной мускулатуре, а мутация наблюдается только для нейронной изоформы Na+-каналов. Данная мутация была выявлена в результате исследований австралийских генетиков. Было проведено изучение шести генераций семей (378 человек), проживающих в основном в Тасмании и имеющих семейные истории по ФС в сочетании с генерализованной эпилепсией. Эти работы открыли новый путь для изучения идиопатических форм эпилепсии, которые могут быть результатом еще неизвестных форм каналопатий.

Не менее важны нарушения синтеза белков-рецепторов к медиаторам. Аутосомное доминантное наследование ночной лобной эпилепсии связывают с хромосомой 20 (локализация гена в q13.2 – q13.3), а проявление этой формы эпилепсии – с мутацией S248F генетического кода a4-субъединицы Н-холинорецептора. Изменению подвергается "стенка" белка-канала, его трансмембранный 2-й сегмент, в котором аминокислота серин замещена на фенилаланин. Были обнаружены и нарушения в регуляции экспрессии гена b-субъединицы белка NMDA-рецептора к возбуждающему медиатору – глутамату, выброс которого клетками мозга инициирует эпилептический приступ. Если в процессе редактирования иРНК произойдет замена глютамина на аргинин в мембранном домене, возникшее нарушение альтернативного сплайсинга (подробнее см. ) уже достаточно для существенного повышения возбудимости нейронов гиппокампа.

Наследование "эпилепсии горячей воды"

В одном из постерных докладов индийских неврологов на конгрессе по эпилепсии в Осло в 1993 г. мы неожиданно увидели что-то напоминающее средневековую китайскую казнь: неподвижной крысе капали на голову горячую воду, пока не наступал тяжелый эпилептический припадок. Непредвзятое изучение этого доклада показало, что создаваемые мучения крысы вызваны желанием понять тяжелый недуг, который именно в многонаселенной Индии охватывает почти 7% всех больных эпилепсией и составляет 60 случаев на 100 тыс. заболеваний. Этот феномен близок гипертермически вызываемым судорогам, рассмотренным выше.

Случай появления эпилептического припадка при мытье головы горячей водой впервые был описан в Новой Зеландии в 1945 г. Больной человек при мытье головы (а в традициях индусов эта процедура повторяется раз в 3-15 дней) горячей водой при температуре 45-50°С испытывает ауру, галлюцинации, заканчивающиеся парциальными или генерализованными судорогами с потерей сознания (мужчины чаще, чем женщины в 2-2,5 раза). Есть возможность измерить наиболее близко температуру мозга, введя специальный электротермометр внутрь слухового канала близко к барабанной перепонке. Оказалось, что у больных температура мозга в начале мытья головы очень быстро поднимается (каждые 2 мин на 2-3°С) и очень медленно

снижается после прекращения мытья. Их мозг медленно (10-12 мин) "остывает", тогда как у здоровых добровольцев, участвующих в таких экспериментах, мозг "остывает" практически мгновенно после прекращения купания. Естественно возник вопрос: какие отклонения в терморегуляции являются причиной болезни и не определены ли они генетически? Истинную причину раскрыли исследования близнецов и данные семейного анализа. Оказалось, что в Индии до 23% всех случаев "эпилепсия горячей воды" повторяется в следующих поколениях.

ФС, как мы уже говорили, являются следствием аутосомального доминантного наследования в одном локусе хромосомы – 8q13-21. При "эпилепсии горячей воды" изменения одного локуса недостаточны для объяснения всего комплекса болезни. Появление больного фенотипа (обоего пола) может быть связано с аутосомальной рецессивной мутацией, ведущей к этому заболеванию. Наблюдения за пятью поколениями нескольких семей в Индии показало, что болезнь возникает у детей близкородственных родителей, например в браке между племянниками. В южной Индии сохранились традиции таких близкородственных браков, чем, по-видимому, и можно объяснить высокий процент больных по сравнению с другими штатами.

Заключение

Нейрогенетический подход позволил окончательно установить генетическую предрасположенность к фебрильным судорогам. Вот отчего не у каждого ребенка, длительно находящегося при очень высокой температуре (40-41°С), возникают моторные судороги. Главный ген ФС связан с мембранными механизмами возбудимости нейрона, с контролем синтеза белка-канала, через который проходят ионы Na+. Создается деполяризационное возбуждение нейрона. Неудивительно, что "гены" этих нарушений, относящиеся к ФС, несколько "стоят в стороне" от специфических генов, ответственных за другие формы эпилепсии. Внешней причиной ФС является перегревание, возникающее под влиянием либо эндогенных пиретиков (например, при инфекционном заболевании), либо действительно под влиянием повышения температуры среды. В ответ на гипертермию первой включается физиологическая оборона – функциональная система поддержания температуры в оптимальном диапазоне. Она направлена на снижение температуры тела. В вегетативные центры идут нервные сигналы – команды, направленные на отдачу тепла и снижение теплопродукции. Клетки гипоталамуса, имея возможность измерять температуру крови, сами по механизмам обратной связи следят за результатами этих команд. Так как они являются нейросекреторными и выделяют либерины и статины, они могут одновременно запускать сложные биохимические изменения за счет регуляции секреции гормонов гипофиза. К вегетативным регуляциям практически одновременно подключаются эндокринные механизмы и поведенческие защитные реакции. Выброс синаптического АВП как антипиретического вещества приводит к усилению судорожного ответа. Секреция АВП, в свою очередь, усиливается нейропептидом РАСАР, активизирующим энергетику клеток гипофиза. К сожалению, эта защитная попытка снизить температуру тела заканчивается провокацией судорог. Генетическая предрасположенность, низкий судорожный порог приводят к необратимому развитию событий. Возникает пароксизмальная патологическая судорожная активность нейронов сначала в гиппокампе, миндалине, ассоциативных отделах коры, а затем и в моторной коре. При всех видах судорог основной причиной остается нарушение соотношения выделения возбуждающего (глутамат) и тормозного (ГАМК) медиаторов. Это нарушение является предпусковым механизмом. Неограничиваемое в нервных сетях возбуждение охватывает отделы мозга, ответственные за тонус и движения, и приводит к судорогам. Перед этим происходит потеря сознания, так как патологическое возбуждение охватывает структуры ствола мозга и таламуса. Конечно, мозг обладает и другими защитными механизмами, это компенсаторная экспрессия ранних онкогенов (c-fos, c-jun), накопление цАМФ, секреция тиролиберина, длительное выделение тормозного медиатора. Однако требует дальнейшего исследования вопрос, почему при генетической предрасположенности к ФС эти механизмы неэффективны.

Известно, что белки подвергаются гидролизу под влиянием эндо- и экзопептидаз, образующихся в желудке, поджелудочной железе и кишечнике. Эндопептидазы (пепсин, трипсин и химотрипсин) вызывают расщепление белка в средней его частин до альбумоз и пептонов. Экзопептидазы (карбопептидаза, аминопептидаза и дипептидаза), образующиеся в поджелудочной железе и тонком кишечнике, обеспечивают отщепление концевых участков белковых молекул и продуктов их распада до аминокислот, всасывание которых происходит в тонком кишечнике с участием АТФ.

Нарушения гидролиза белков могут быть вызваны многими причинами: воспаление, опухоли желудка, кишечника, поджелудочной железы; резекции желудка и кишечника; общие процессы типа лихорадки, перегревания, гипотермии; при усилении перистальтики вследствие расстройств нейроэндокринной регуляции. Все вышеназванные причины ведут к дефициту гидролитических ферментов или ускорению перистальтики, когда пептидазы не успевают обеспечить расщепление белков.

Нерасщепленные белки поступают в толстый кишечник, где под влиянием микрофлоры начинаются процессы гниения, приводящие к образованию активных аминов (кадаверин, тирамин, путресцин, гистамин) и ароматических соединений типа индола, скатола, фенола, крезола. Эти токсические вещества обезвреживаются в печени путем соединения с серной кислотой. В условиях резкого усиления процессов гниения возможна интоксикация организма.

Нарушения всасывания обусловлены не только расстройствами расщепления, но и дефицитом АТФ, связанным с торможением сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования и блокадой данного процесса в стенке тонкого кишечника при гипоксии, отравлениях флоридзином, монойодацетатом.

Нарушения расщепления и всасывания белков, так же как и недостаточное поступление белков в организм, ведут к белковому голоданию, нарушению синтеза белка, анемии, гипопротеинемии, склонности к отекам, недостаточности иммунитета. В результате активации системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы увеличивается образование глюкокортикоидов и тироксина, которые стимулируют тканевые протеазы и распад белка в мышцах, желудочно-кишечном тракте, лимфоидной системе. Аминокислоты при этом могут служить энергетическим субстратом и, кроме того, усиленно выводятся из организма, обеспечивая формирование отрицательного азотистого баланса. Мобилизация белка является одной из причин дистрофии, в том числе в мышцах, лимфоидных узлах, желудочно-кишечном тракте, что усугубляет нарушение расщепления и всасывания белков.

При всасывании нерасщепленного белка возможна аллергизация организма. Так, искусственное вскармливание детей нередко ведет к аллергизации организма по отношению к белку коровьего молока и другим белковым продуктам. Причины, механизмы и последствия нарушений расщепления и всасывания белков представлены на схеме 8.

Схема 8. Нарушения гидролиза и всасывания белков
	Нарушения гидролиза	Нарушения всасывания
Причины	Воспаление, опухоли, резекции желудка и кишечника, усиление перистальтики (нервные влияния, снижение кислотности желудка, прием недоброкачественной пищи)
Механизмы	Дефицит эндопептидаз (пепсин, трипсин, химотрипсин) и экзопептидаз (карбо-, амино- и дипептидазы)	Дефицит АТФ (всасывание аминокислот - активный процесс и происходит с участием АТФ)
Последствия	Белковое голодание -> гипопротеинемия отеки, анемия; нарушение иммунитета -> склонность к инфекционным процессам; диарея, нарушение транспорта гормонов. Активация катаболизма белков -> атрофия мышц, лимфоидных узлов, желудочно-кишечного тракта с последующим усугублением нарушений процессов гидролиза и всасывания не только белков, витаминов, но и других веществ; отрицательный азотистый баланс. Всасывание нерасщепленного белка -> аллергизация организма. При поступлении нерасщепленных белков в толстый кишечник усиливаются процессы бактериального расщепления (гниения) с образованием аминов (гистамин, тирамин, кадаверин, путресцин) и ароматических токсических соединений (индол, фенол, крезол, скатол)

Этот тип патологических процессов включает недостаточность синтеза, усиление распада белков, нарушения превращения аминокислот в организме.

• Нарушение синтеза белка.

  Биосинтез белков происходит на рибосомах. С участием транспортной РНК и АТФ на рибосомах образуется первичный полипептид, в котором последовательность включения аминокислот определяется ДНК. Синтез альбуминов, фибриногена, протромбина, альфа- и бета-глобулинов происходит в печени; гамма-глобулины образуются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Нарушения синтеза белка наблюдаются при белковом голодании (в результате голодания или нарушения расщепления и всасывания), при поражении печени (расстройства кровообращения, гипоксия, цирроз, токсико-инфекционные поражения, дефицит анаболических гормонов). Важной причиной является наследственно обусловленное поражение В-системы иммунитета, при котором блокировано образование гамма-глобулинов у мальчиков (наследственные агаммаглобулинемии).

  Недостаточность синтеза белка приводит к гипопротеинемии, нарушению иммунитета, дистрофическим процессам в клетках, возможно замедление свертываемости крови из-за уменьшения фибриногена и протромбина.

  Увеличение синтеза белка обусловлено избыточной продукцией инсулина, андрогенов, соматотропина. Так, при опухоли гипофиза с вовлечением эозинофильных клеток образуется избыток соматотропина, что приводит к активации синтеза белка и усилению процессов роста. Если избыточное образование соматотропина происходит в организме с незавершенным ростом, то усиливается рост тела и органов, проявляющийся в виде гигантизма и макросомии. Если усиление секреции соматотропина происходит у взрослых, то увеличение синтеза белка приводит к росту выступающих частей тела (кистей, стоп, носа, ушей, надбровных дуг, нижней челюсти и т. д.). Это явление получило название акромегалии (от греч. acros - кончик, megalos - большой). При опухоли сетчатой зоны коры надпочечников, врожденном дефекте образования гидрокортизона, а также опухоли семенников усиливается образование адрогенов и активируется синтез белка, что проявляется в увеличении объема мускулатуры и раннем формировании вторичных половых признаков. Увеличение синтеза белка является причиной положительного азотистого баланса.

  Увеличение синтеза иммуноглобулинов происходит при аллергических и аутоаллергических процессах.

  В ряде случаев возможно извращение синтеза белка и образование белков, которые в норме не обнаруживаются в крови. Это явление получило название парапротеинемии. Парапротеинемия наблюдается при миеломной болезни, болезни Вальденстрема, некоторых гаммапатиях.

  При ревматизме, тяжелых воспалительных процессах, инфаркте миокарда, гепатите синтезируется новый, так называемый С-реактивный белок. Он не является иммуноглобулином, хотя его появление обусловлено реакцией организма на продукты повреждения клеток.

• Усиление распада белков.

  При белковом голодании, изолированном увеличении образования тироксина и глюкокортикоидов (гипертиреоз, синдром и болезнь Иценко-Кушинга) активируются тканевые катепсины и распад белка прежде всего, в клетках поперечно-полосатой мускулатуры, лимфоидных узлов, желудочно-кишечного тракта. Образующиеся аминокислоты выделяются в избытке с мочой, что способствует формированию отрицательного азотистого баланса. Избыточная продукция тироксина и глюкокортикоидов проявляется также в нарушении иммунитета и повышенной склонности к инфекционным процессам, дистрофии различных органов (поперечно-полосатой мускулатуры, сердца, лимфоидных узлов, желудочно-кишечного тракта).

  Наблюдения показывают, что за три недели в организме взрослого человека белки обновляются наполовину путем использования аминокислот, поступивших с пищей, и за счет распада и ресинтеза. По данным Мак-Мюррей (1980), при азотистом равновесии ежедневно синтезируется 500 г белков, т. е. в 5 раз больше, чем поступает с пищей. Это может быть достигнуто за счет повторного использования аминокислот, в том числе и образующихся при распаде белков в организме.

  Процессы усиления синтеза и распада белков и их последствия в организме представлены в схемах 9 и 10.

  Схема 10. Нарушение азотистого равновесия
  	Положительный азотистый баланс	Отрицательный азотистый баланс
  Причины	Увеличение синтеза и, как следствие, уменьшение выведения азота из организма (опухоли гипофиза, сетчатой зоны коры надпочечников).	Преобладание распада белка в организме и, как следствие, выделение азота в большем количестве по сравнению с поступлением.
  Механизмы	Усиление продукции и секреции гормонов, обеспечивающих синтез белка (инсулин, соматотропин, гормоны андрогенного действия).	Увеличение продукции гормонов, стимулирующих катаболизм белка путем активации тканевых катепеи-нов (тироксин, глюкокортикоиды).
  Последствия	Ускорение процессов роста, преждевременное половое созревание.	Дистрофия, в том числе и желудочно-кишечного тракта, нарушение иммунитета.

• Нарушения превращения аминокислот.

  В ходе межуточного обмена аминокислоты подвергаются трансаминированию, дезаминированию, декарбоксилированию. Трансаминирование направлено на образование новых аминокислот путем переноса аминогруппы на кетокислоту. Акцептором аминогрупп большинства аминокислот является альфа-кетоглютаровая кислота, которая превращается в глютаминовую. Последняя снова может отдавать аминогруппу. Этот процесс контролируется трансаминазами, коферментом которых является пиридоксальфосфат, производное витамина В 6 (пиридоксин). Трансаминазы содержатся в цитоплазме и митохондриях. Донатором аминогрупп является глютаминовая кислота, находящаяся в цитоплазме. Из цитоплазмы глютаминовая кислота поступает в митохондрии.

  Торможение реакций трансаминирования возникает при гипоксии, дефиците витамина В 6 , в том числе при подавлении сульфаниламидами, фтивазидом кишечной микрофлоры, которая частично синтезирует витамин В 6 , а также при токсико-инфекционных поражениях печени.

  При тяжелых повреждениях клеток с явлениями некроза (инфаркт, гепатит, панкреатит) трансаминазы из цитоплазмы поступают в большом количестве в кровь. Так, при остром гепатите, по данным Мак-Мюррея (1980), активность глютамат-алланинтрансферазы в сыворотке крови возрастает в 100 раз.

  Основным процессом, приводящим к разрушению аминокислот (деградации их), является безаминирование, при котором под влиянием ферментов аминооксидаз образуются аммиак и кетокислота, подвергающиеся дальнейшему превращению в цикле трикарбоновых кислот до С0 2 и Н 2 0. Гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В 2 , В 6 блокируют распад аминокислот по этому пути, что способствует их увеличению в крови (аминоацидемия) и выделению с мочой (аминоацидурия). Обычно при блокаде дезаминирования часть аминокислот подвергается декарбоксилированию с образованием ряда биологически активных аминов - гистамина, серотонина, гама-амино-масляной кислоты, тирамина, ДОФА и др. Декарбоксилирование тормозится при гипертиреозе и избытке глюкокортикоидов.

В результате дезаминирования аминокислот образуется аммиак, который обладает сильно выраженным цито-токсическим эффектом, особенно для клеток нервной системы. В организме сформирован ряд компенсаторных процессов, обеспечивающих связывание аммиака. В печени из аммиака синтезируется мочевина, являющаяся сравнительно безвредным продуктом. В цитоплазме клеток аммиак связывается глютаминовой кислотой с образованием глютамина. Этот процесс получил название амидирования. В почках аммиак соединяется с ионом водорода и в виде солей аммония удаляется с мочой. Этот процесс, названный аммониогенезом, является одновременно важным физиологическим механизмом, направленным на поддержание кислотно-щелочного равновесия.

Таким образом, в результате дезаминирования и синтетических процессов в печени образуются такие конечные продукты азотистого обмена, как аммиак и мочевина. В ходе превращения в цикле трикарбоновых кислот продуктов межуточного обмена белков - ацетилкоэнзима-А, альфа-кетоглютарата, сукцинилкоэнзима-А, фумарата и оксалоацетата - образуются АТФ, вода и С0 2 .

Конечные продукты азотистого обмена выделяются из организма разными путями: мочевина и аммиак - преимущественно с мочой; вода с мочой, через легкие и потоотделением; С0 2 - преимущественно через легкие и в виде солей с мочой и потом. Эти небелковые вещества, содержащие азот, составляют остаточный азот. В норме его содержание в крови составляет 20-40 мг% (14,3-28,6 ммоль/л).

Основным феноменом нарушений образования и выведения конечных продуктов белкового обмена является увеличение небелкового азота крови (гиперазотемия). В зависимости от происхождения гиперазотемия подразделяется на продукционную (печеночную) и ретенционную (почечную).

Продукционная гиперазотемия обусловлена поражениями печени (воспаление, интоксикации, цирроз, расстройства кровообращения), гипопротеинемией. При этом синтез мочевины нарушается, и аммиак накапливается в организме, оказывая цитотоксический эффект.

Ретенционная гиперазотемия возникает при поражении почек (воспаление, расстройства кровообращения, гипоксия), нарушении оттока мочи. Это ведет к задержке и увеличению в крови остаточного азота. Данный процесс сочетается с активацией альтернативных путей выделения азотистых продуктов (через кожу, желудочно-кишечный тракт, легкие). При ретенционной гиперазотемии увеличение остаточного азота идет преимущественно за счет накопления мочевины.

Нарушения образования мочевины и выделения азотистых продуктов сопровождаются расстройствами водно-электролитного баланса, нарушением функций органов и систем организма, особенно нервной системы. Возможно развитие печеночной или уремической комы.

Причины гиперазотемии, механизмы и изменения в организме при этом представлены на схеме 11.

Схема 11. Нарушения образования и выведения конечных продуктов белкового обмена
ГИПЕРАЗОТЕМИЯ
	Печеночная (продукционная)	Почечная (ретенционная)
Причины	Поражения печени (интоксикации, цирроз, расстройства кровообращения), белковое голодание	Нарушение образования мочевины в печени
Механизмы	Воспаление почек, расстройства кровообращения, нарушения оттока мочи	Недостаточное выделение азотистых продуктов с мочой
Изменения в организме	Последствия - Нарушение функции органов и систем, особенно нервной системы. Возможно развитие печеночной или уремической комы. Механизмы компенсации - Амидирование в клетках, аммониогенез в почках, выделение азотистых продуктов альтернативными путями (через кожу, слизистые, желудочно-кишечный тракт)

Источник : Овсянников В.Г. Патологическая физиология, типовые патологические процессы. Учебное пособие. Изд. Ростовского университета, 1987. - 192 с.