Кризы при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Причины и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

В12-дефицитная анемия (мегалобластическая, пернициозная, болезнь Аддисона-Бирмера) — это заболевание, характеризующееся нарушением процесса кроветворения по причине дефицита в организме витамина В12. Оно проявляется главным образом патологиями костного мозга, нервной системы и желудочно-кишечного тракта.

Почему развивается болезнь

Гемоглобин — это белок, из которого состоят эритроциты — красные кровяные тельца. Его функция состоит в транспорте кислорода к клеткам и выведении углекислого газа. При недостатке эритроцитов и угнетенной функции гемоглобина развивается малокровие.

В зависимости от этиологического фактора и клинических проявлений бывают разные . Мегалобластная анемия (она же пернициозная анемия) возникает вследствие недостатка витамина В12 или фолиевой кислоты — веществ, принимающих активное участие в синтезе новых эритроцитов в организме. Механизм развития данной болезни проявляется изменением формы и увеличением размеров эритроцитов.

Причины В12 дефицитной анемии:

Симптоматика и как обнаружить заболевание

В результате анемии происходит пониженное снабжение кислородом клеток. Это приводит к быстрой утомляемости, слабости, головокружениям и обморокам, звону в ушах, бледности кожных покровов и слизистых оболочек, одышке, сердцебиению, снижению аппетита и массы тела.

Выделяют три больших синдрома, в которые включаются основные симптомы мегалобластической анемии:

. Проявляется слабостью, головокружением, обморочными состояниями, шумом в ушах, мельканием «мушек» в глазах, одышкой, тахикардией, покалыванием в грудной клетке.
Гастроэнтерологический синдром. Характеризуется снижением аппетита и веса, тошнотой, рвотой, запорами, жжением и изменением окраски (малиновый) языка (глоссит).
Неврологический синдром. Включает симптомы поражения периферической нервной системы, такие как онемение и покалывание конечностей, неустойчивость походки, мышечная слабость. При длительном и выраженном дефиците витамина В12 возможно развитие поражения спинного и головного мозга, которое проявляется в утрате вибрационной чувствительности в ногах, судорогах.

Виды

Согласно международной классификации болезней (МКБ-10) выделяют следующие виды:

D51.0 — недостаточность внутреннего фактора Касла, что приводит к анемии Аддисона-Бирмера (злокачественная анемия);
D51.1 — нарушение всасывания в сочетании с выделением белка с мочой (протеинурия);
D51.2 — пернициозная анемия, симптомами которой бывают онеменение или покалывание конечностей (в результате недостаточности транскобаламина II);
D51.3 — анемии, ассоциированные с пищей;
D51.8 — другие виды недостаточности В12 с анемией;
D51.9 — мегалобластные анемии неуточненные.

Степени

Клинические признаки В12-дефицитной анемии являются показанием для лабораторного исследования крови.

Основным критерием классификации анемий по степени тяжести является содержание гемоглобина в крови. В зависимости от уровня гемоглобина различают такие степени:

легкая (содержание гемоглобина в крови от 90 до 110 г/л);
среднетяжелая (гемоглобин от 90 до 70 г/л);
тяжелая (гемоглобин менее 70 г/л).

В норме уровень гемоглобина в крови составляет 130-160 г/л у мужчин и 120-150 г/л у женщин. Содержание гемоглобина от 110 до 120 г/л является промежуточным между нормой и анемией.

Симптомы В12 дефицитной анемии могут еще не появиться, в то время как в крови уже видны нарушения. Диагноз мегалобластная анемия ставится главным образом по картине крови.

Диагностические меры

Пернициозная анемия имеет ряд специфичных клинических симптомов и изменений в лабораторных анализах, поэтому ее диагностика не представляет большой сложности для врача-гематолога.

При обнаружении типичной триады анемического, желудочно-кишечного и неврологического синдромов назначается исследование гемограммы и миелограммы.

В периферической крови при данном заболевании возникают следующие характерные изменения:

цветной показатель выше 1,0 (гиперхромная);
количество эритроцитов снижено в большей степени, чем уровень гемоглобина;
содержание и концентрация гемоглобина в эритроците повышена;
макроцитоз — в мазке крови определяются большие гиперхромные эритроциты;
анизопойкилоцитоз — обнаруживаются эритроциты измененной (каплеобразной) формы;
базофильная зернистость эритроцитов;
эритроциты, содержащие тельца Жолли, тельца Кебота;
анизоцитоз тромбоцитов;
гиперсегментация ядер нейтрофилов;
единичные эритрокариоциты, мегалобласты;
снижение количества ретикулоцитов;
у большинства больных наблюдается лейко- и тромбопения — снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов.

В красном костном мозге обнаруживаются следующие патологические изменения:

гиперплазия красного ростка с мегалобластным типом кроветворения;
промегалобласты, мегалобласты;
асинхронное дозревание ядра — цитоплазма оксифильная, ядро — незрелое;
деление клеток (митоз);
тельца Кебота и тельца Жолли в эритроцитах;
изменения в гранулоцитарном ряду: гигантские метамиелоциты и палочкоядерные.

Однократное введение витамина В12 приводит к полной трансформации мегалобластного типа кроветворения в нормобластный, поэтому терапевтический курс не рекомендуется назначать до проведения стернальной пункции, иначе исследование костного мозга будет неинформативным.

Дополнительные исследования, которые могут помочь в постановке диагноза дефицитная анемия:

определение уровня билирубина в крови — обнаруживается повышение непрямого билирубина;
уровень лактатдегидрогеназы — повышение;
ФЭГДС с биопсией — атрофический гастрит;
с целью контроля эффективности терапии и дифференциальной диагностики проводят повторное определение числа ретикулоцитов в крови на 6-7 день терапии (должно наблюдаться увеличение их числа — «ретикулоцитарный криз», что является показателем эффективности и правильности диагноза).

Отличить данное заболевание необходимо в первую очередь от фолиеводефицитной анемии. Эти две патологии имеют такое сходство клинико-лабораторных проявлений, что раньше злокачественная анемия (болезнь Аддисона-Бирмера) называлась В12-фолиеводефицитной.

Сразу подтвердить или опровергнуть диагноз фолиеводефицитной анемии можно с помощью определения уровня фолатов в сыворотке крови. Его снижение служит основанием для установления данного диагноза. Но такое исследование во многих учреждениях недоступно. Поэтому чаще прибегают к тактике поэтапного назначения витамина В12 и фолиевой кислоты.

Лечение

Лечение болезни может проводиться как в амбулаторных условиях, так и в стационаре, в зависимости от тяжести состояния больного.

Медикаментами

Терапию мегалобластной анемии неуточненного генеза начинают с назначения витамина В12. Раствор цианокобаламина вводят в суточной дозе 500 мкг внутримышечно ежедневно в течение 2 недель. Если в конце первой недели не наступает «ретикулоцитарный криз» — наиболее вероятен диагноз фолиеводефицитной анемии.

В случае положительного результата после 2 недель переходят на режим дозирования цианокобаламина 500 мкг 1 раз в неделю. Терапию продолжают до нормализации показателей красной крови: гемоглобина, процентного содержания ретикулоцитов, количества эритроцитов.

Учитывая, что, согласно современным представлениям, анемия Аддисона относится к аутоиммунным заболеваниям (аутоиммунный атрофический гастрит приводит к прекращению синтеза фактора Касла), лечение пернициозной анемии позволяет лишь добиться стойкой гематологической ремиссии. Для поддержания ремиссии и профилактики рецидивов заболевания больным показано введение цианокобаламина 1 раз в месяц в дозе 500 мкг пожизненно. Такие больные подлежат диспансерному наблюдению у гематолога.

Больным с выраженными неврологическими нарушениями доза цианокобаламина должна быть увеличена на 50% первые полгода терапии.

При тяжелом состоянии пациента — симптомах гипоксии, сердечно-сосудистой недостаточности, пренициозной комы — показано экстренное переливание эритроцитарной массы.

Народными средствами

В 1926 году был впервые предложен метод терапии мегалобластной анемии назначением специальной диеты, содержащей сырую телячью печень.

Для этого лучше всего подходит нежирная сырая телячья печень, которую необходимо дважды пропустить через мясорубку и принимать по 200 г перед каждым приемом пищи.

Некоторые другие народные средства могут помочь ослабить симптомы заболевания. Некоторые из них:

при сильной слабости принимать 1 ст. л. чеснока с медом перед каждым приемом пищи;
отвар соцветий красного клевера принимать по 1 ст. л. 3 раза в день;
отвар плодов шиповника принимать по 1 стакану 3 раза в день после еды в качестве горячего напитка.

В современных условиях болезнь Аддисона-Бирмера хорошо поддается лечению синтетическими препаратами витамина В12, которые хорошо переносятся и стоят недорого. Поэтому народная медицина имеет лишь вспомогательное значение. Лечиться от диагноза анемия В12 какими-либо народными рецептами можно, лишь посоветовавшись с врачом-гематологом.

Возможные последствия и прогноз

Термин «пернициозная анемия» («злокачественное малокровие»), как уже говорилось ранее, имеет лишь историческое значение. Прогноз заболевания благоприятный. Несмотря на то что мегалобластная анемия чаще всего протекает хронически и требует пожизненного поддерживающего терапевтического курса, качество жизни пациентов, находящихся в ремиссии, страдает мало. Эти люди могут вести активный образ жизни.

Важный прогноз остается у пациентов с запущенной формой анемии, сопровождающейся развитием гипоксии, легочно-сердечной недостаточности и комы. Эти состояния требуют немедленного начала интенсивной терапии, отсрочка которой может привести к летальному исходу.

Болезнь Аддисона имеет ещё одно название – бронзовое заболевание. Под этим подразумевается нарушение функционирования надпочечников. В свою очередь, это нарушает гормональный баланс, в результате уменьшается или полностью исчезает синтез глюкокортикоидов.

Болезнь Аддисона-Бирмера имеет большое количество симптомов, которые в основном возникают из-за поражения большей части корки. Причина возникновения этого заболевания может быть разной. В 8 из 10 случаев болезнь Аддисона-Бирмера развивается из-за аутоиммунного процесса в организме.

Но также иногда заболевание может сопровождаться туберкулёзом, который оказал влияние на надпочечники. Патология может иметь врожденный характер и передаваться по наследству. Аутоиммунный тип заболевания наиболее часто встречается у женской половины населения.

Наиболее часто встречающиеся симптомы болезни Аддисона – это болезненные ощущения, нарушения в функционировании желудочно-кишечного тракта и гипотония. Патология может привести к нарушениям в метаболизме. Такая болезнь может лечиться и при помощи народной медицины, которая усилит работу надпочечников, а также поможет в борьбе с микробами и воспалениями.

Общая характеристика заболевания

Болезнь Аддисона, фото которой наглядно показывают район поражения, может быть как с первичной, так и со вторичной недостаточностью. Как многие знают, патология поражает железы внутренней секреции, отвечающие за выработку одних из самых важных гормонов в организме человека. Эти органы имеют 2 зоны:

корка;
вещество мозга.

Каждая зона отвечает за синтезирования разного вида гормонов. В мозговом веществе идёт выработка норадреналина и адреналина. Они особенно необходимы человеку в стрессовой ситуации, эти гормоны помогут использовать все резервы организма.

А также в корковом веществе синтезируются и другие гормоны.

Кортикостерон. Он необходим для баланса водного и солевого обмена в организме, а также отвечает за регуляцию электролитов в клетках крови.
Дезоксикортикостерон. Его синтез также требуется для водно-солевого обмена, к тому же он оказывает влияние на эффективность и длительность использования мускулатуры.
Кортизол отвечает за регуляцию обмена углеродов, а также за выработку энергетических ресурсов.

Большое влияние на корковое вещество надпочечников оказывает гипофиз, это железа, которая располагается в районе головного мозга. Гипофиз вырабатывает , особой гормон, который стимулирует работу надпочечников.

Как было сказано выше, болезнь Аддисона-Бирмера имеет два вида. Первичная это и есть само заболевание, когда работа надпочечников полностью нарушена из-за негативных факторов. Вторичная подразумевает уменьшение количества синтезируемого АКТГ, что, в свою очередь, ухудшает работу желез внутренней секреции. В той ситуации, когда гипофиз вырабатывает недостаточное количество гормонов длительный период – могут начать развиваться дистрофические процессы в корковом веществе надпочечников.

Причины возникновения болезни

Первичная форма болезни Аддисона-Бирмера встречается довольно редко. Она с одинаковой долей вероятности можно быть обнаружена как у мужчины, так и у женщины. В большинстве случаев диагноз ставится людям, возраст которых от 30 до 50.

Существует и хроническая форма заболевания. Такое развитие патологии возможно при различных негативных процессах. Практически во всех случаях, а именно в 80%, причиной возникновения болезни Аддисона-Бирмера является аутоиммунное состояние организма. В 1 из 10 случаев причина патологии – это поражение коркового вещества надпочечников инфекционным заболеванием, например, туберкулёз.

Для остальных 10% пациентов причины возникновения могут иметь различный характер:

на это может повлиять длительный приём лекарственных препаратов, в частности, глюкокортикоидов;
разновидности грибковой инфекции;
травмирование желез внутренней секреции;
амилоидоз;
опухоли как доброкачественного, так и злокачественного характера;
бактериальные инфекции при ослабленной иммунной системе человека;
дисфункция гипофиза;
генетическая предрасположенность к заболеванию.

Из-за Аддисоновой болезни также могут развиться и другие синдромы, например, адреналовый криз, который возникает при слишком низкой концентрации гормонов надпочечников.

Существуют наиболее вероятные причины возникновения криза:

тяжёлое стрессовое состояние;
нарушения в дозировке при составлении курса лечения гормональными препаратами;
усугубить болезнь может инфекционное поражение коркового вещества надпочечников;
травмирование надпочечников;
нарушения в кровообращении, например, тромбы.

Симптоматика заболевания

Симптомы болезни Аддисона напрямую зависят от нарушения синтезирования некоторых видов гормонов. Клинические проявления заболевания могут быть различны. Определяющие факторы – это форма патологии и её длительность.

Наиболее часто встречающиеся клинические проявления патологии следующие:

Своё название бронзовой болезни Аддисоновая патология имеет не просто так. Самый явный признак этого заболевания – нарушение пигментации. Кожный покров меняет свой цвет. Изменяется оттенок слизистых. Всё дело в слишком большой пигментации. При нехватке гормонов надпочечников производится значительно больше АКТГ, объясняется это необходимостью стимулировать работу желез внутренней секреции.
Одно из распространенных клинических проявлений заболевания – это хроническая гипотензия. Это может привести к головокружениям и обморочному состоянию, повышается чувствительность к низким температурам.
При недостаточной работе желез внутренней секреции ослабевает весь организм в целом. Если у вас постоянная усталость, быстрая утомляемость, следует проконсультироваться с медицинским специалистом.
При этой патологии нередко возникают нарушения в работе желудочно-кишечного тракта, это может проявляться в виде рвоты, постоянной тошноты и диареи.

Заболевание может повлиять на эмоциональную составляющую. Депрессивное состояние является одним из клинических проявлений болезни Аддисона.
Пациенты отмечали у себя повышенную чувствительность к раздражителям. Обостряется обоняние, слух, человек лучше чувствует вкус пищи. В большинстве случаев больные предпочитают употреблять соленую пищу.
Болезненные ощущения в мышечных тканях тоже могут быть симптомом Аддисоновой патологии. Объясняется это увеличением концентрации калия в кровеносных сосудах.
Как было сказан выше, одним из клинических проявлений заболевания является адреналовый криз, который возникает в результате резкого понижения уровня гормонов желез внутренней секреции. Самые популярные симптомы криза – это болезненные ощущения в области живота, низкое артериальное давление, нарушенный солевой баланс.

Диагностика заболевания

В первую очередь пациенты обращают своё внимание на изменения оттенка кожного покрова. Такое явление сигнализирует о недостаточной активности гормонов надпочечников. При обращении к медицинскому специалисту в этой ситуации, он определяет способность надпочечников увеличивать синтезирование гормонов.

Диагностика болезни Аддисона происходит путём введения АКТГ и замерами содержания кортизола в кровеносных сосудах до введения препарата и спустя 30 минут после вакцинации. Если у потенциального больного нет проблем с функциями надпочечников – уровень кортизола повысится. Если концентрация исследуемого вещества не изменилась – у человека имеются нарушения в работе желез внутренней секреции. В некоторых случаях, для более точного диагноза, замеряют содержания гормона в мочевине.

Лечение патологии

В курсе лечения особое внимание следует уделять рациону. Он должен быть разнообразным, в нём должно быть необходимое количество белков, жиров и углеводов, чтобы обеспечить организм. Особенно стоит уделить внимание витаминам группы B и C. Их можно найти в отрубях, пшенице, во фруктах и овощах. Помимо этого, пациенту рекомендуется больше пить отваров на основе шиповника или черной смородины.

При Аддисоновой болезни в организме уменьшается содержания натрия, по этой причине рекомендуется сделать упор на солёной пище. Помимо этого, патология характеризуется повышенной концентрацией калия в кровеносных сосудах, рекомендуется не включать в рацион продукты, которые богаты калием. К таким относится картошка и орехи. Пациентам рекомендуется питаться как можно чаще. Перед тем как лечь спать, медицинские специалисты рекомендуют поужинать, это уменьшит шанс гипогликемии с утра.

Практически все народные рецепты направлены на стимуляцию коркового вещества надпочечников. Народная медицина имеет мягкое действие, побочные эффекты практически отсутствуют. Применение народных рецептов не только улучшит работу надпочечников, но и положительно скажется на состоянии всего организма в целом. При помощи такого подхода можно нормализовать работу ЖКТ, оказать противодействие воспалительным процессам хронического характера. Рекомендуется использовать несколько рецептов по очереди, это позволит избежать привыкания организма.

Профилактика и прогнозирование

Если терапия была начата своевременно и соблюдались все рекомендации медицинского специалиста, исход болезни будет благоприятный. Заболевание никак не отразится на длительности жизни. В некоторых случаях Аддисоновая болезнь сопровождается осложнением – адреналовый криз. В такой ситуации необходимо сразу же обратиться за консультацией к медицинскому специалисту. Криз может привести к летальному исходу. Болезнь Аддисона сопровождается быстрой утомляемостью, потерей веса и ухудшением аппетита.

Изменения оттенка кожного покрова происходит не во всех случаях, ухудшения в работе желез внутренней секреции происходят постепенно, поэтому человеку самостоятельно это трудно обнаружить. В такой ситуации критическое состояние развивается резко и неожиданно для больного. Чаще всего, причина в каком-либо негативном факторе, например, стресс, инфекция или травма.

Так как болезнь Аддисона довольно часто имеет аутоиммунный характер – мер профилактики практически не существует. Следует следить за своей иммунной системой, избегать употребления алкогольных напитков, курения. Медицинские специалисты рекомендуют вовремя обращать внимание на проявления инфекционных заболеваний, особенно туберкулёза.

Гемоглобинурия – это термин, объединяющий несколько разновидностей симптоматического состояния мочи, при которых в ней появляется свободный гемоглобин (Hb). Он изменяет структуру жидкости и окрашивает её в цвета от розоватого до почти чёрного.

При отстаивании урина чётко разделяется на 2 слоя: верхний слой не теряет своей окраски, но становится прозрачным, а нижний – остаётся мутным, наращивает концентрацию примесей, на дне выпадает осадок из детрита.

При гемоглобинурии в урине кроме Hb могут присутствовать: метгемоглобин, аморфный гемоглобин, гематин, белок, цилиндры (гиалиновые, зернистые), а также билирубин и его производные.

Массивная гемоглобинурия, вызывая блокаду почечных канальцев, может привести к острой почечной недостаточности. При хроническом повышенном распаде эритроцитов возможно образование тромбов, чаще - в почках и печени.

Причины возникновения

В норме, свободный гемоглобин у здорового человека в крови, а тем более в моче, не циркулирует. Нормальным показателем считается обнаружение следов Hb только в плазме крови.

Появление этого дыхательного белка в кровяной жидкости – гемоглобинемия, наблюдается после гемолиза (разрушения эритроцитов), вызванного рядом заболеваний и внешних факторов:

осложнения при переливании крови;
попадании гемолитических ядов;
анемиями;
беременностью;
обширными ожогами;
инфекционными заболеваниями;
пароксизмальной гемоглобинурии;
массивными кровоизлияниями;
переохлаждением;
травмами.

Вышеперечисленные заболевания, состояния и факторы, вызывающие появление гемоглобина в плазме, могут повлечь за собой и его появление в урине. Но, состояние гемоглобинурии наступает только после достижения им определённой концентрации. До достижения такого порога (125-135 мг%) Hb не может преодолеть почечный барьер и попасть в мочу.

Однако, появление в урине гемоглобина может быть вызвано не только гемоглобинемией, но и произойти в результате растворения в ней эритроцитов, появившихся вследствие гематурии. Такой вид гемоглобинурии называют ложным или непрямым.

Симптомы и диагностика

Признаки гемоглобинурии развиваются стремительно – вслед за изменением окраски урины, кожные покровы приобретают бледный, синюшный или желтушный оттенок. Возникают артралгии - ломота и «летучие» суставные боли, которые не сопровождаются отёками, покраснением или ограничением функции.

Лихорадочное, полубредовое состояние, сопровождающееся внезапным повышением температуры тела, может усугубляться приступами тошноты и рвотой. Печень и селезёнка увеличены, возможны боли в почках и\или пояснице.

При диагностике необходимо исключить другие состояния – гематурии, алкаптонурии, меланинурии, порфирии, миоглобинурии. Для подтверждения состояния гемоглобинурии в первую очередь проводят анализы, которые выясняют, какие частицы окрасили урину в красный цвет – пищевые красители, эритроциты или гемоглобин.

В зависимости от тяжести проявленных симптомов и общего состояния пациента, лечащий врач выбирает необходимые обследования и их последовательность из следующих лабораторных исследований и методов функциональной диагностики:

клинические общие анализы (гемограмма) мочи и крови;
биохимический анализ мочи;
проба с сульфатом аммония;
анализ на содержание гемоседерина и детритов в осадке;
«бумажный тест» – электрофорез и иммуноэлектрофорез мочи;
бактериурия – бактериоскопический анализ осадка мочи;
коагулограмма (гемостазиограмма) – исследование свёртываемости;
проба Кумбаса;
миелограмма (пункция костного мозга из грудины или подвздошной кости);
УЗИ органов мочеполовой системы;
рентгенограмма почек.

Дифференциация разновидностей гемоглобинурий основана на различии причинно-значимых факторов.

Болезнь Маркиафавы-Микели

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наблюдается затруднение и болезненность глотания

Болезнь Маркиафава-Микели или по-другому, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это приобретенная гемолитическая анемия, вызванная разрушением дефектных эритроцитов внутри сосудов. Это редко встречающаяся форма гемолитической анемии (1:500 000), диагностирующая впервые в возрасте от 20 до 40 лет.

Болезнь Маркиафава-Микели вызвана соматической мутацией гена на Х-хромосоме в одной из стволовых клеток, который отвечает за нормальное развитие мембраны эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается особыми, свойственными только ей, характерными признаками, к которым можно отнести повышение свёртываемости крови, также в случае её классического течения, отмечают:

разрушение эритроцитов (Hb) происходит во время сна;
спонтанный гемолиз;
желтушность или бронзовая окраска кожи;
затруднение и болезненность глотания;
уровень А-гемоглобина – менее 60 г/л;
лейкопения и тромбоцитопения;
повышение количества незрелых форм эритроцитов;
отрицательный результат антиглобулинового теста;
возможны боли в животе.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия зачастую может приводить к нарушению восприятия и работе головного мозга. В случае игнорирования симптомов и отсутствии адекватного лечения наступает тромбоз, который в 40% случаев становится причиной летального исхода.

Для уточнения диагноза болезни Маркиафава-Микели используют дополнительные анализы – проточная цитофлюориметрия, тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба). Их применяют для определения повышенной чувствительности ПНГ-дефектных красных кровяных телец, которая характерна только для этой разновидности гемоглобинурии.

При лечении болезни, как правило, применяют следующие методики:

Проведение трансфузии отмытых 5 раз или размороженных эритроцитов – объём и частота переливания строго индивидуальны и дополнительно зависят от текущего состояния.
Внутривенное введение антитимоцитарного иммуноглобулина - 150 мг/кг в сутки, курсом от 4 до 10 дней.
Приём токоферола, андрогенов, кортикостероидов и анаболических гормонов. Например, нерабол – 30 50 мг в сутки курсом от 2 до 3 месяцев. Восполнение дефицита железа – приём препаратов только перорально и небольшими дозами.
Антикоагулянтная терапия – после операционных вмешательств.

В крайних случаях проводится родственная трансплантация костного мозга.

Графская болезнь

Алиментарно-токсическая пароксизмальная миоглобинурия (графская, юковская, сартланская болезнь) вызывает почти все признаки гемоглобинурии. Помимо человека болеет скот, домашние животные, пять видов рыб. Характеризуется поражением скелетной мускулатуры, нервной системы и почек. Тяжелые формы болезни приводят к разрушению мышечных тканей.

Первопричиной заболевания у человека и млекопитающих является токсическое отравление поражённой речной рыбой, особенно её жиром и внутренностями.

Важно! Токсичная фракция особо агрессивна и термоустойчива – термическая обработка, в том числе и кипячение в течении часа при 150°С, и\или длительное глубокое замораживание не обезвреживают этот токсин. Он разрушается только после специального обезжиривания.

У заболевшего человека лечение направлено на общую интоксикацию, очищение крови и повышение уровня А-гемоглобина.

Пароксизмальная гемоглобинурия – болезнь Гарлея

Под этим названием скрывается целая группа, объединяющая почти одинаковые, резко выраженные симптомы, и которая дополнительно разделена на подвиды в зависимости от причин, их вызвавших.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – синдром Доната-Лаидштейнера

Эту разновидность вызывает длительное охлаждение или резкое переохлаждение организма, вызванное нахождением в холодной воде (реже на морозном воздухе). Отличается по синдрому Донотана-Лаидштейнера – появление в плазме двухфазных гемолизинов, которые запускают систему активации комплемента и вызывают гемолиз внутри сосудов.

Активация системы комплемента – это главный эфекторный механизм воспаления и нарушения иммунитета, который начинается с бетаглобулина (компонент С3), и по нарастающей каскадом, затрагивает другие значимые иммуноглобулины.

Холодовая разновидность, вызванная переохлаждением, протекает приступообразно. Описание типичного приступа, который может возникнуть даже после незначительного охлаждения (уже при <+4°C воздуха) открытых частей тела:

внезапный и сильный озноб – до одного часа;
скачок t тела –> 39°C;
тёмно-красная моча выделяется в течение суток;
всегда – сильные боли в области почек;
спазмирование мелких сосудов;
возможны – рвота, желтушность кожи, резкое увеличение печени и селезёнки;

Приступ заканчивается падением t тела и выделением профузного пота. Приступы могут быть сильными и частыми (зимой – до нескольких раз в неделю).

Следует отметить – у некоторых пациентов отмечается приступы с «вялыми» проявлениями всех симптомов, тянущими тупыми болями в конечностях и небольшими следами свободного гемоглобина в урине.

Диагноз уточняется лабораторной пробой Донотана-Лаидштейнера – определяется наличие гемолизина, амбоцептор которого связывается с эритроцитами только при низких температурах, и присутствие DL-антител, специфичных к антигену Р-группы крови.

Особо ценной может оказаться проба Розенбаха – при погружении рук (на обоих плечах по жгуту) в ледяную воду, в положительном случае, через 10 минут, наблюдается появление в сыворотке Hb (> 50%) и возможен кратковременный приступ гемоглобинурии.

Лечение заключается в строгом исключении воздействий холода. Иммунодепрессивная терапия проводится только по назначению врача.

Как антиподы холодовым разновидностям существуют аутоиммунные гемолитические анемии, обусловленные тепловыми гемолизинами.

Инфекционная пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть вызвана инфекционными заболеваниями, такими как грипп

Симптом, возникающий на фоне ряда инфекционных заболеваний:

грипп;
монокулёз;
корь;
паротит;
малярия;
сепсис.

Сюда же относят отдельно выделенную Гемоглобинурию сифилитическую (haemoglobinuria syphilitica). Каждый вид инфекции имеет свою специфику, например – наличие в моче гемоглобина, вызванного охлаждением третичным сифилисом, в отличие от обычного «холодового варианта», не сопровождается присутствием в плазме крови «холодовых» агглютинов.

Всвязи с глобализационными тенденциями, актуализацию набирает гемоглобинурийная лихорадка.

Лечение проводится согласно основному заболеванию. Уточнение диагноза выполняется с целью исключения других патологий.

Следует отметить – при болезни Гарлея, в анамнезе всех пациентов почти всегда есть указания на люэс и положительную реакцию RW, а для холодовой гемоглобинурии описаны случаи наследственной передачи симптома у люэтиков.

Маршевая гемоглобинурия

Парадокс, который до конца не изучен. Считается, что в основе лежат повышенные нагрузки на стопы, которые при обязательном наличии лордоза позвоночника, вызывают нарушение почечного кровообращения. Маршевая гемоглобинурия может возникнуть по следующим причинам:

после беговых марафонов;
пеших переходов или других длительных и больших физических нагрузок (с упором на ноги);
конных прогулок;
занятий греблей;
при беременности.

В симптоматике, помимо поясничного лордоза, всегда отмечается отсутствие лихорадочного состояния, а при лабораторных исследованиях обнаруживается положительная бензидиновая реакция и отсутствие эритроцитов в урине.

Маршевая гемоглобинурия не вызывает осложнений и проходит сама собой. Рекомендовано сделать перерыв в спортивной (другой) деятельности.

Травматическая и преходящая гемоглобинурия

Для установления такого диагноза, определяющим становится наличие в крови разрушенных фрагментов эритроцитов необычной формы. Во время уточнения диагноза важно выяснить за счет чего, каковы причины, и в каком месте произошло разрушение красных кровяных клеток:

краш-синдром – длительное сдавливание;
маршевая гемоглобинурия;
стеноз аортального сердечного клапана;
дефекты искусственного клапана сердца;
злокачественная артериальная гипертензия;
механическое повреждение сосудов.

Преходящая гемоглобинурия возникает у пациентов, принимающих железосодержащие препараты. При обнаружении, необходима консультация для корректировки доз и схемы лечения основного заболевания.

При обнаружении у себя основного симптома гемоглобинурии – красной мочи, необходимо обратиться к терапевту или гематологу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) - приобретенная гемолитическая анемия, связанная с внутрисосудистым разрушением дефектных эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20-40 лет, но может встречаться и у пожилых.

Что провоцирует Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели): Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенное заболевание, обусловленное, по-видимому, инактивирующей соматической мутацией в одной из стволовых клеток. Мутантный ген (PIGA) расположен на Х-хромосоме; мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Этот гликолипид необходим для фиксации на клеточной мембране целого ряда белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента), и протектина.

На сегодняшний день у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией выявлено отсутствие на клетках крови около 20 белков. Наряду с патологическим клоном у больных имеются и нормальные стволовые клетки и клетки крови. Доля же патологических клеток отличается у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время.

Также предполагается, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента.. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов - патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.

Патогенез (что происходит?) во время Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Из-за отсутствия двух белков - фактора ускорения распада (CD55) и протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) - повышена чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно, нарушает формирование мембраноатакующего комплекса.
В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим, вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.

Симптомы Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень вариабельны - от мягких доброкачественных до тяжелых агрессивных. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем, у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание, часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия часто сопровождает апластическую анемию, предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.

Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов. Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен.

Тромбозы вен возникают примерно у 40% больных и служат основной причиной смерти. Обычно поражаются вены брюшной полости (печеночные, портальная, брыжеечные и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари, застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Диагностика Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии следует заподозрить у больных с гемолитической анемией, сопровождающейся выделением мочи черного цвета, лейко- и тромбоцитопенией, тромботическими осложнениями. Важное значение имеет микроскопия осадка мочи, окрашенного на железо, с целью выявления гемосидеринурии, положительная бензидиновая проба Грегерсена с мочой.

В крови обнаруживается нормохромная анемия, которая в дальнейшем может стать гипохромной. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В плазме повышено содержание свободного гемоглобина. В ряде случаев отмечается снижение содержания сывороточного железа и повышение уровня билирубина. В моче может выявляться протеинурня а счет гемоглобина.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов. В сахарозной пробе активацию комплемента обеспечивает низкая ионная сила инкубационного раствора. Эта проба более чувствительна, но менее специфична, чем проба Хэма.

Самый чувствительный и специфичный метод - проточная цитофлюориметрия, которая позволяет установить отсутствие протектина и фактора, ускоряющего инактивацию комплемента, на эритроцитах и нейтрофилах.

Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми формами аутоиммунной гемолитической анемии, протекающими с внутрисосудистым гемолизом, заболеваниями почек (при выраженной протеинурии), апластической анемией, свинцовой интоксикацией. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитов, отмытых изотоническим раствором натрия хлорида; для профилактики и лечения тромбозов - антикоагулянтная терапия. При дефиците железа назначают препараты железа. Полезны препараты токоферола, а также анаболические гормоны (неробол, ретаболил).

Лечение Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели): Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.
В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.

При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.

Для борьбы с гипоплазией костного мозга обычно используют антитимоцитарный иммуноглобулин, как и при апластической анемии. Общую дозу 150 мг/кг назначают в/в на протяжении 4-10 сут.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина.

Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах; полезным может оказаться применение андрогенов.

Гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.

Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое (орфанное) заболевание с разнообразной клинической картиной. Потеря белка GPI-AP, вследствие соматической мутации на поверхности клеток, является ведущим звеном в патогенезе. Гемолиз, тромбоз и цитопении - характерные клинические проявления. Золотым стандартом диагностики является проточная цитометрия. Трансплантация стволовых клеток и биологический агент экулизумаб являются самыми современными методами лечения.

Modern methods of diagnosis and treatment paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (APG) — rare (orphan) diseases with varied clinical presentation. The loss of protein GPI-AP, due to somatic mutation on the cell surface, is the leading players in the pathogenesis. Hemolysis, thrombosis and cytopenia — characteristic symptoms. The gold standard of diagnosis is flow cytometry. Transplantation of stem cells and biological agent ekulizumab are the most modern methods of treatment.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким (орфанным) заболеванием. Смертность при ПНГ составляет около 35% в течение 5 лет от начала заболевания. К сожалению, большинство случаев остается недиагностированными. Клинические проявления разнообразны и пациенты могут наблюдаться с такими диагнозами, как апластическая анемия, тромбозы неясной этиологии, гемолитическая анемия, рефрактерная анемия (миелодиспластический синдром). Средний возраст пациентов 30-35 лет.

Ведущим звеном в патогенезе является потеря, вследствие соматической мутации, белка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхности клеток. Данный белок является якорем, при потере которого часть важных белков не могут присоединиться к мембране. Способность присоединиться теряют многие белки, что используется для диагностики ПНГ методом иммунофенотипирования (эритроциты CD59 -, гранулоциты CD16 -, CD24 -, моноциты CD14 -). Клетки с признаками отсутствия исследуемых белков называют ПНГ-клон. Все эти белки должны взаимодействовать с белками системы комплемента, в частности с C3b и C4b, разрушая ферментативные комплексы классического и альтернативного путей комплемента, и тем самым останавливать цепную реакцию комплемента. Отсутствие вышеуказанных белков приводит к разрушению клеток при активации системы комплемента .

Различают три основных клинических синдрома при ПНГ: гемолитический, тромботический, цитопенический. У каждого пациента может быть одно, два или все три синдрома. «Классической» формой называют проявления заболевания в виде выраженного гемолиза ± тромбозы, костный мозг при этой форме – гиперклеточный. Выделяют отдельную форму сочетания ПНГ и недостаточности костного мозга (ПНГ+ апластическая анемия, ПНГ+ миелодиспластический синдром), когда нет выраженных клинических проявлений, но есть косвенные лабораторные признаки гемолиза. Наконец, существует, третья, субклиническая форма, при которой нет клинических и лабораторных признаков гемолиза, но есть недостаточность костного мозга и небольшой (≤ 1%) ПНГ-клон .

Гемолиз во многом связан с отсутствием белка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхности эритроцитов. Гемолиз при ПНГ внутрисосудистый, поэтому может появляться темная моча (гемосидеринурия) и сильная слабость. Лабораторно фиксируется снижение гаптоглобина (реакция физиологической защиты при гемолизе), повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), положительной пробы на свободный гемоглобин в моче (гемосидеринурия), снижение гемоглобина с последующим увеличением ретикулоцитов, повышение несвязанной фракции билирубина. Проба Хема (гемолиз эритроцитов при добавлении к образцу крови нескольких капель кислоты) и сахарозная проба (добавление сукрозы активирует систему комплемента) используются для диагностики ПНГ.

В настоящее время считается, что гемолиз течет практически постоянно, но имеет периоды усиления. Большое количество свободного гемоглобина запускается каскад клинических проявлений. Свободный гемоглобин активно связывается с оксидом азота (NO), приводя к нарушению регулирования тонуса гладких мышц, активации и агрегации тромбоцитов (боль в животе, дисфагия, импотенция, тромбоз, легочная гипертензия). Свободный гемоглобин, не связавшийся с гаптоглобином, повреждает почки (острый тубулонекроз, пигментная нефропатия) и через несколько лет может привести к почечной недостаточности. Темная моча утром объясняется активацией системы комплемента из-за дыхательного ацидоза во время сна. Отсутствие темной мочи у некоторых больных при наличии других лабораторных признаков гемолиза (повышение ЛДГ) не противоречит диагнозу и объясняется связыванием свободного гемоглобина с гаптоглобином и оксидом азота, реабсорбцией гемоглобина в почках.

Тромбозы диагностируются у 40% больных и являются основной причиной смерти, чаще случается тромбоз собственных вен печени (синдром Бадда-Киари) и ТЭЛА. Тромбозы при ПНГ имеют особенности: часто совпадают с эпизодами гемолиза и происходят, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию и небольшой ПНГ-клон. В патофизиологическом обосновании тромбозов обсуждают активацию тромбоцитов ввиду недостатка CD59, активацию эндотелия, нарушенный фибринолиз, образование микрочастиц и попадание фосфолипидов в кровь в результате активации системы комплемента. Ряд авторов указывают на повышение Д-димеров и боль в животе, как основных предикторов тромбозов.

Патогенез синдрома недостаточности костного мозга при ПНГ неясен. В костном мозге сосуществуют нормальные стволовые клетки(GPI+) и клетки с мутацией (GPI-). Часто наблюдается появление небольшого (менее 1%) ПНГ-клона у больных с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом .

Золотым стандартом диагностики ПНГ считается иммунофенотипирование клеток периферической крови на наличие ПНГ–клона. В заключении по исследованию указывается размер ПНГ-клона в эритроцитах (CD 59 -), гранулоцитах (CD16 -, CD24 -) и моноцитах (CD14 -). Другим методом диагностики является FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) – бактериальный токсин аэролизин, меченный флюоресцентными метками, который связывается с GPI белком и инициирует гемолиз. Преимуществом этого метода является возможность тестирования всех линий клеток в одной пробе, недостатком – невозможность теста при очень низком количестве гранулоцитов, что наблюдается при апластической анемии .

Лечение можно подразделить на поддерживающую терапию, профилактику тромбозов, иммуносупрессию, стимуляцию эритропоэза, трансплантацию стволовых клеток, лечение биологическими агентами. К поддерживающей терапии относятся трансфузии эритроцитов, назначение фолиевой кислоты, витамина В12, препаратов железа. Большинство пациентов с «классической» формой ПНГ зависят от гемотрасфузий. Гемохроматоз, с поражением сердца и печени, у больных ПНГ наблюдается редко, так как гемоглобин фильтруется в мочу. Описаны случаи гемосидероза почек.

Профилактика тромбозов проводится варфарином и низкомолекулярным гепарином, МНО должно быть на уровне 2.5-3.5. Риск тромбозов не зависит от величины ПНГ-клона .

Иммуносупрессия проводится циклоспорином и антитимоцитарным иммуноглобулином. Во время острого гемолиза применяют преднизолон коротким курсом.

Трансплантация стволовых клеток является единственным методом, дающим шанс полного излечения. К сожалению, осложнения и трудности подбора донора, связанные с аллогенной трансплантацией, ограничивают применение этого метода. Смертность больных ПНГ при аллогенной трансплантации составляет 40%.

С 2002 года в мире применяется препарат экулизумаб, являющийся биологическим агентом. Препарат представляет собой антитела, блокирующие компонент С5 системы комплемента. Опыт применения показал повышение выживаемости, снижение гемолиза и тромбозов, повышение качества жизни. .

Клинический случай «классического» варианта ПНГ.

Больная Д., 29 лет. Жалобы на слабость, желтую окраску склер, темную мочу по утрам, некоторые дни – моча желтая, но мутная, с неприятным запахом. В мае2007 г. впервые появилась темная моча. В сентябре2007 гобследовалась в гематологическом научном центре (ГНЦ), г. Москва. На основании наличия положительной пробы Хема и сахарозной пробы, выявления в крови 37% (норма – 0) клона эритроцитов с иммунофенотипом CD55-/CD59-, гемосидеринурии, анемии, ретикулоцитоза в крови до 80% (норма – 0.7-1%) , гипербилирубинемии за счет непрямого билирубина был установлен диагноз: ПНГ, вторичная фолиево и железодефицитная анемия.

Гемолиз усилился на фоне беременности в2008 г. В июне 2008 года на сроке 37 недель было проведено кесарево сечение в связи с частичной отслойкой плаценты и угрозой гипоксии плода. Послеоперационный период осложнился острой почечной недостаточностью, тяжелой гипопротеинемией. На фоне интенсивной терапии, ОПН разрешилась на четвертые сутки, нормализовались показатели крови, купирован отечный синдром. Через неделю повышение температуры до 38-39 ˚С, слабость, озноб. Был установлен диагноз метроэндометрит. Проводимая терапия была неэффективна, произведена экстирпация матки с трубами. Послеоперационный период осложнился печеночной недостаточностью с синдромами холестаза, цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжелой гипопротеинемией, тромбоцитопенией. По данным УЗИ диагностирован тромбоз собственных вен печени и воротной вены. Проводилась антибактериальная и антикоагулянтная терапия, введение гепатопротекторов, преднизолона, заместительная терапия СЗП, ЭМОЛТ, тромбоконцентратом.

Была повторно госпитализирована в ГНЦ в связи с тромбозами портальной и собственных вен печени, тромбозом мелких ветвей легочной артерии, развитием инфекционных осложнений, с быстро нарастающим асцитом. Проводимая интенсивная антикоагулянтная терапия, антибиотикотерапия привела к частичной реканализации портальной вены и собственных вен печени, было отмечено уменьшение асцита. В дальнейшем больной длительно вводили низкомолекулярный гепарин – клексан.

В настоящее время по лабораторным показателям у больной сохраняется гемолиз – снижение гемоглобина до 60-65 г/л (норма 120 -150 г/л), ретикулоцитоз до 80% (норма – 0.7-1%), повышением уровня ЛДГ до 5608 Е/л (норма -125-243 Е/л), гипербилирубинемия до 300 мкмоль/л (норма – 4-20 мкмоль/л). Иммунофенотипирование периферической крови — суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 41% (норма – 0), гранулоциты — FLAER-/CD24- 97,6% (норма – 0), Моноциты — FLAER-/CD14- 99,3% (норма – 0). Проводится постоянная заместительная терапия отмытыми эритроцитами (2-3 переливания каждые 2 месяца), фолиевой кислотой, препаратами железа, витамином В12. Учитывая очень высокий тромбогенным риск, проводится терапия варфарином (МНО – 2.5). Больная введена в национальный регистр ПНГ для планирования проведения терапии препаратом экулизумаб.

Клинический случай сочетания апластической анемии и ПНГ.

Больная Е., 22 года. Жалобы на общую слабость, шум в ушах, кровоточивость десен, синяки на теле, похудание на3 кг, повышение температуры тела до 38 гр.

Начало заболевания постепенное, около 1 года, когда стали появляться синяки на теле. Полгода назад присоединилась кровоточивость десен, усилилась общая слабость. В апреле 2012 г. зарегистрировано снижение гемоглобина до 50 г/л. В ЦРБ проведенная терапия витамином В12, препаратами железа не дала положительного эффекта. В гематологическом отделении РКБ – анемия тяжелой степени, Нв – 60 г/л, лейкопения 2.8×10 9 /л (норма – 4.5-9×10 9 /л), тромбопения 54×10 9 /л(норма – 180-320×10 9 /л), повышение ЛДГ – 349 Е/л (норма 125-243 Е/л).

По данным аспирационной биопсии костного мозга снижение мегакариоцитарного ростка. Иммунофенотипирование периферической крови - суммарная величина эритроцитарного ПНГ клона 5,18%, гранулоциты — FLAER-/CD24- 69,89 %, Моноциты — FLAER-/CD14- 70,86%.

Больной трижды проводилось переливание эритроцитарной массы. В настоящее время рассматривается возможность аллогенной трансплантации стволовых клеток или назначение биологической терапии.

А.В. Костерина, А.Р. Ахмадеев, М.Т. Савинова

Казанский государственный медицинский университет

Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии КГМУ

Литература:

1. Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology 2000 // American Society of Hematology Education Program. - 2000. - Р. 28-38.

2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 12. - Р. 3699-709.

3. Hillmen P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, № 19. - Р. 1253-8.

4. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. et. al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin // Am. J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 114, № 3. - Р. 459-66.

5. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. - 2003. - Vol. 102, № 10. - Р. 3587-91.

6. Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et. al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 25. - Р. 6786-92.

КАТЕГОРИИ