Depakin chrono 500 atx koduyla. Depakine Chrono kullanım talimatları, kontrendikasyonları, yan etkileri, incelemeleri

İçeri.

Bu ilaç yalnızca yetişkinlere ve 6 yaşın üzerindeki, ağırlığı 17 kg'dan fazla olan çocuklara yöneliktir!

Depakine ® Chrono, Depakine ® ilaç grubuna ait aktif maddenin yavaş salınan formudur. Yavaş salınım, ilacı aldıktan sonra kandaki valproik asit konsantrasyonundaki ani artışları önler ve kandaki valproik asit konsantrasyonunun gün boyunca daha uzun bir süre boyunca sabit kalmasını sağlar.

Uzatılmış salımlı tabletler Depakine ® Chrono 300/500 mg, ayrı ayrı seçilen dozun uygulanmasını kolaylaştırmak için bölünebilir.

Tabletler ezilmeden veya çiğnenmeden alınır.

Epilepsi için dozaj rejimi

Epileptik atakların gelişmesini önlemek için etkili minimum doz seçilmelidir (özellikle hamilelik sırasında). Günlük doz yaşa ve vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır. Minimum etkili doza ulaşılıncaya kadar kademeli (kademeli) doz artışı önerilir. Günlük doz, plazma konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulmamıştır. Bu nedenle optimal doz öncelikle klinik cevaba göre belirlenmelidir. Epilepsi kontrolsüzse veya yan etkilerden şüpheleniliyorsa, plazma valproik asit düzeylerinin belirlenmesi klinik izlemeye ek olarak kullanılabilir. Terapötik kan konsantrasyonu aralığı genellikle 40-100 mg/L'dir (300-700 µmol/L).

Monoterapi için başlangıç ​​dozu genellikle 5-10 mg/kg'dır ve daha sonra epileptik nöbetlerin kontrolünü sağlamak için gereken doza kadar vücut ağırlığının kg'ı başına 5 mg valproik asit oranında her 4-7 günde bir kademeli olarak artırılır.

Ortalama günlük dozlar (uzun süreli kullanımda):

6-14 yaş arası çocuklar için (vücut ağırlığı 20-30 kg) - 30 mg valproik asit/kg (600-1200 mg);

Ergenler için (vücut ağırlığı 40-60 kg) - 25 mg valproik asit/kg (1000-1500 mg);

Yetişkinler ve yaşlı hastalar için (vücut ağırlığı 60 kg ve üzeri) - ortalama 20 mg valproik asit / kg (1200-2100 mg).

Günlük doz hastanın yaşına ve vücut ağırlığına göre belirlense de; Valproata karşı bireysel duyarlılığın geniş aralığı dikkate alınmalıdır.

Bu dozlarda epilepsi kontrol altına alınamazsa, hastanın durumu ve kandaki valproik asit konsantrasyonu izlenerek bu dozlar artırılabilir.

Bazı durumlarda valproik asidin tam terapötik etkisi hemen görülmez, ancak 4-6 hafta içinde gelişir. Bu nedenle bu tarihten önce günlük dozu önerilen ortalama günlük dozun üzerine çıkarmamalısınız.

Günlük doz tercihen yemeklerle birlikte 1-2 doza bölünebilir.

İyi kontrol edilen epilepsilerde tek seferlik kullanım mümkündür.

Halihazırda Depakine ®'in uzatılmamış salımlı dozaj formunu alan çoğu hasta, bu ilacın uzatılmış salımlı dozaj formuna hemen veya birkaç gün içinde geçebilirken, hastaların önceden seçilen günlük dozu almaya devam etmesi gerekir.

Daha önce antiepileptik ilaç almış olan hastalar için, Depakine ® Chrono ilacını almaya geçiş kademeli olarak yapılmalı ve ilacın optimal dozuna yaklaşık 2 hafta içinde ulaşılmalıdır. Bu durumda daha önce alınan antiepileptik ilacın, özellikle fenobarbitalin dozu hemen azaltılır. Daha önce alınmış bir antiepileptik ilaç kesilirse, geri çekilme işlemi kademeli olarak gerçekleştirilmelidir.

Diğer antiepileptik ilaçlar karaciğer mikrozomal enzimlerini geri dönüşümlü olarak indükleyebildiğinden, bu antiepileptik ilaçların son dozunun alınmasından sonra 4-6 hafta boyunca kandaki valproik asit konsantrasyonları izlenmelidir ve gerekirse (bu ilaçların metabolizmayı indükleyici etkisi nedeniyle) azalır), günlük valproik asit dozunu azaltın. Valproik asidin diğer antiepileptik ilaçlarla kombine edilmesi gerekiyorsa tedaviye yavaş yavaş eklenmelidir (bkz. “Etkileşimler”).

Bipolar bozukluklarda manik ataklar için dozaj rejimi

Yetişkinler

Günlük doz, ilgili doktor tarafından ayrı ayrı seçilir.

Önerilen başlangıç ​​günlük dozu 750 mg’dır. Ek olarak, klinik çalışmalarda vücut ağırlığının kg'ı başına 20 mg'lık sodyum valproat başlangıç ​​dozu da kabul edilebilir bir güvenlik profili göstermiştir.

Yavaş salınımlı formülasyonlar günde bir veya iki kez alınabilir. İstenilen klinik etkiyi sağlayan minimum terapötik doza ulaşılıncaya kadar doz mümkün olduğu kadar çabuk artırılmalıdır. Ortalama günlük doz 1000-2000 mg sodyum valproat aralığındadır. Günlük 45 mg/kg/günden daha yüksek doz alan hastalar yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.

Bipolar bozukluklarda manik atakların tedavisine devam edilmesi, bireysel olarak seçilen minimum etkili doz alınarak yapılmalıdır.

Çocuklar ve gençler

İlacın 18 yaşın altındaki hastalarda bipolar bozukluktaki manik atakların tedavisinde etkinliği ve güvenliği değerlendirilmemiştir.

İlacın özel grup hastalarda kullanımı

Böbrek yetmezliği ve/veya hipoproteinemisi olan hastalarda kan serumundaki valproik asidin serbest (terapötik olarak aktif) fraksiyonunun konsantrasyonunu arttırma olasılığı dikkate alınmalı ve gerekirse, bir doz seçerken esas olarak klinik tabloya odaklanarak valproik asit dozunu azaltın; Doz seçiminde olası hataları önlemek için kan serumundaki toplam valproik asit içeriği (serbest fraksiyon ve kan plazma proteinleriyle ilişkili fraksiyon) dikkate alınmaz.

ONAYLI

Başkanın emriyle

Tıbbi ve Kontrol Komitesi

Farmasötik faaliyetler

sağlık Bakanlığı

Kazakistan Cumhuriyeti

"__"____________20'den

№ ____________

Tıbbi kullanım talimatları

İlaç

DEPAKIN® CHRONO

Ticari unvan

Depakin Chrono

Uluslararası tescilli olmayan ad

Valproik asit

Dozaj formu

Film kaplı tabletler, uzatılmış salınımlı, bölünebilir, 500 mg

Birleştirmek

Bir tablet şunları içerir:

aktif maddeler: sodyum valproat 333 mg

Valproik asit 145 mg,

Yardımcı maddeler: hipromelloz 4000 (3000 mPa.s), etilselüloz 20 mPa.s, sodyum sakarinat, koloidal silikon dioksit susuz, kolloidal silikon dioksit sulu,

Kabuk bileşimi: hipromelloz (6 mPa.s), makrogol 6000, talk, titanyum dioksit (E171), poliakrilat %30 dispersiyon veya kuru ekstrakt.

Tanım

Tabletler, yarım küre kenarlı, neredeyse beyaz renkli, bikonveks yüzeyli, film kaplı, her iki tarafta çentikli, pratik olarak kokusuz veya hafif bir kokuya sahip dikdörtgen şeklindedir.

Farmakoterapötik grup

Antiepileptik ilaçlar. Yağ asidi türevleri.

PBX kodu N03AG01

Farmakolojik özellikler

Farmakokinetik

Valproatın ağızdan alındığında kandaki biyoyararlanımı %100'e yakındır. İlaç çoğunlukla sistemik dolaşıma ve hücre dışı sıvıya dağılır. Valproat beyin omurilik sıvısına ve beyin dokusuna nüfuz eder. Yarı ömrü 15-17 saattir.Terapötik bir etki için, 40-100 mg/l arasında değişen minimum 40-50 mg/l serum konsantrasyonu gereklidir. Daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ihtiyaç duyulursa, faydalar, özellikle doza bağlı olanlar olmak üzere olumsuz etki riskine karşı tartılmalıdır. Buna rağmen konsantrasyonlar 150 mg/l'nin üzerindeki seviyelerde devam ederse doz azaltılmalıdır. Kan plazmasındaki kararlı durum konsantrasyonlarına 3-4 gün içinde ulaşılır. Kan proteinlerine bağlanma doza bağımlıdır ve doyurulabilir. Valproat, glukuron konjugasyonu ve beta-oksidasyon yoluyla metabolize edilir ve daha sonra esas olarak idrarla atılır. Diyaliz yapılabilir ancak hemodiyaliz valproatın yalnızca kandaki serbest fraksiyonuna (yaklaşık %10) etkilidir. Valproat, sitokrom P450 metabolik sisteminde yer alan enzimleri indüklemez. Diğer birçok antiepileptik ilacın aksine, ne kendisinin ne de östrojen-progestojenler ve oral antikoagülanlar gibi diğer maddelerin bozunmasını hızlandırmaz.

Gastrorezistan dozaj formu olan valproat ile karşılaştırıldığında, aynı dozlardaki uzatılmış salımlı dozaj formu, emilim gecikme süresinin ortadan kalkması, uzun süreli emilim, aynı biyoyararlanım, daha düşük toplam maksimum konsantrasyon ve serbest maddenin plazma konsantrasyonu (Cmaks %10 daha düşük) ile karakterize edilir. uygulamadan 4-14 saat sonra nispeten stabil bir plato ile yaklaşık %25); Bu "tepe düzleştirici" etki, 24 saatlik bir süre boyunca valproik asidin daha sabit ve daha eşit dağılmış bir konsantrasyonunu sağlar: aynı dozun günde iki kez uygulanmasından sonra, plazma konsantrasyonlarındaki dalgalanmaların büyüklüğü yarı yarıya azalır, bu doğrusal bir ilişkidir Doz ve plazma konsantrasyonu (toplam ve serbest madde) arasındaki fark daha belirgindir.

Farmakodinamik

Depakine Chrono öncelikle merkezi sinir sistemine etki eder. Depakine Chrono'nun antikonvülsan etkisi, insanlarda çeşitli konvülsif epilepsi nöbetlerine karşı ortaya çıkar.

Depakine Chrono'nun iki tür antikonvülsan etkisi vardır: birinci tür, Depakine Chrono'nun plazma ve beyin dokularındaki konsantrasyonlarıyla ilişkili doğrudan farmakolojik bir etkidir; ikinci tür etki dolaylıdır ve muhtemelen beyin dokularında bulunan valproat metabolitleri ile ilişkilidir veya nörotransmiterlerde değişiklikler veya membran üzerinde doğrudan etkiler ile. En yaygın kabul gören hipotez, Depakine Chrono kullanımından sonra artan gama-aminobütirik asit (GABA) düzeyiyle ilgilidir.

Depakine Chrono, uykunun ara evresinin süresini azaltırken aynı zamanda yavaş dalga bileşenini de artırır.

Kullanım endikasyonları

Yetişkinlerde ve çocuklarda epilepsinin monoterapi olarak veya hem jeneralize nöbetler (klonik, tonik, tono-klonik, yokluk, miyoklonik ve atonik nöbetler; Lennox-Gastaut sendromu) hem de fokal epilepsi (ikincil jeneralizasyonlu fokal nöbetler) için diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde tedavisi veya onsuz)

Erişkinlerde bipolar bozukluklarda manik sendromun tedavisi ve nüksetmelerin önlenmesi, Depakine® Chrono ile tedaviye uygun manik atakların önlenmesi.

Kullanım talimatları ve dozlar

Depakine Chrono, azaltılmış maksimum plazma konsantrasyonuna sahip, 24 saatlik bir süre boyunca daha eşit bir plazma konsantrasyonu sağlayan, Depakine'in uzatılmış salımlı bir dozaj formudur.

Etkin madde miktarına bağlı olarak bu tıbbi ürün yetişkinlerin ve ağırlığı 17 kg'ın üzerindeki çocukların kullanımına yöneliktir.

Bu dozaj formu 6 yaşın altındaki çocuklar için uygun değildir (solunum tehlikesi).

Uygulama şekli

Oral uygulama için. Günlük doz günde 1 kez alınmalı veya günde 2 doza bölünerek, tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Epilepsi iyi kontrol edilirse günde bir kez dozlama mümkündür.

Tablet ısırılmadan veya çiğnenmeden bütün olarak yutulur.

Genelleştirilmiş ve fokal epilepsi için dozaj

Başlangıçtaki günlük doz 10-15 mg/kg'dır, daha sonra doz optimal doza yükseltilir (bkz. "Tedavinin başlatılması"). Ortalama doz: Günde 20 - 30 mg/kg. Ancak nöbetler bu dozlarla tedavi edilemiyorsa, hastanın sıkı takibi ile doz arttırılabilir.

6 yaş ve üzeri çocuklar için: Ortalama doz günlük 30 mg/kg'dır.

Yetişkinler için: ortalama doz günde 20 - 30 mg/kg'dır.

Yaşlı hastalarda doz klinik duruma göre ayarlanmalıdır.

Günlük doz, valproata karşı geniş bireysel duyarlılık aralığı dikkate alınarak yaş ve vücut ağırlığına göre reçete edilmelidir.

Günlük doz, kan konsantrasyonu ve terapötik etki arasındaki kesin ilişki belirlenmemiştir: doz, klinik cevaba göre seçilir. Kontrolsüz nöbetler veya şüpheli advers reaksiyonlar durumunda, klinik izlemenin yanı sıra plazma valproik asit seviyelerinin ölçümü de gerekli olabilir. Terapötik etki genellikle 40-100 mg/l (300 - 700 µmol/l) konsantrasyonlarda gözlenir.

Tedavinin başlangıcı

Depakine'in hemen salınan dozaj formları kullanılarak nöbetlerin yeterli şekilde kontrol altına alındığı hastalar için, Depakine® Chrono ile değiştirildiğinde günlük doz değişmeden kalır.

Halihazırda tedavi altında olan ve başka bir antiepileptik ilaç alan hastalara Depakin® Chrono, yaklaşık 2 hafta sonra optimal doza ulaşacak şekilde kademeli olarak uygulanır; daha sonra gerekirse tedavinin etkinliğine bağlı olarak eş zamanlı tedaviyi azaltın.

Diğer antiepileptik ilaçları almayan hastalarda, yaklaşık bir hafta sonra optimal doza ulaşmak için dozun her 2-3 günde bir kademeli olarak arttırılması önerilir.

Gerekirse, diğer antiepileptik ilaçların ek reçetesi kademeli olarak gerçekleştirilir.

Bipolar bozukluklarda mani tedavisi için dozaj

Önerilen başlangıç ​​dozu 20 mg/kg/gündür. İstenilen klinik etkiyi sağlayacak minimum terapötik doza ulaşmak için bu dozun mümkün olan en kısa sürede arttırılması gerekir. Bu etki genellikle 45 ila 125 mcg/mL arasındaki plazma valproat düzeylerinde elde edilebilir. Bipolar bozukluklar için önerilen idame dozu günde 1000 - 2000 mg'dır. İstisnai durumlarda doz günde maksimum 3000 mg'a kadar artırılabilir. Doz, bireysel klinik cevaba göre seçilir. Kursun süresi doktor tarafından bireysel olarak belirlenir.

Bipolar bozukluklarda maninin nüksetmesini önlemek için dozaj

Nüksetmeyi önlemek için reçete edilecek doz, her hastada maninin akut semptomlarının yeterli kontrolünü sağlayan en düşük doz olmalıdır. Maksimum günlük doz olan 3000 mg aşılmamalıdır.

Yan etkiler

Teratojenik riske bağlı konjenital, ailesel veya genetik bozukluklar (bkz. “Özel Talimatlar” bölümü)

Kemik iliği aplazisi ve gerçek kırmızı hücre aplazisi

Agranülositoz

Doza bağlı trombositopeni, herhangi bir klinik sonuç olmaksızın gözlendi

Asemptomatik trombositopeni için, mümkünse trombosit sayısına göre bu ilacın dozunun azaltılması ve etkili epilepsi kontrolünün sağlanması genellikle trombositopeniyi çözecektir.

Geçici ve/veya doza bağlı olumsuz etkiler: ince postüral titreme ve uyuşukluk

Karışıklık veya kasılmalar

Bazen geçici komaya (ensefalopati) yol açan stupor veya uyuşukluk, izole edilmiş veya valproat ile nöbetlerde paradoksal bir artışla ilişkili, tedavi durdurulduğunda veya doz azaltıldığında gerileyen

Bu tür durumlar çoğunlukla ilaç politerapisi (özellikle fenobarbital veya topiramat ile) veya valproat dozunda keskin bir artış sonrasında ortaya çıkar.

Nörolojik semptomlarla (komaya kadar) ortaya çıkan ve ek testler gerektiren hiperamonyemi

Baş ağrısı

Tedavinin başlangıcında gastrointestinal bozuklukların ortaya çıkması (mide bulantısı, kusma, mide ağrısı, ishal), genellikle ilacı kesmeden birkaç gün sonra düzelir

Geçici ve/veya doza bağlı saç dökülmesi

Ekzantematöz döküntü gibi cilt reaksiyonları

Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH)

Polikistik over sendromu için bir risk faktörü olan kilo alımı - hastaların vücut ağırlığının dikkatli bir şekilde izlenmesi gereklidir

Quincke ödemi, eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç erüpsiyonu sendromu (LSESS sendromu) veya aşırı duyarlılık sendromu

Karaciğer hastalıkları

Amenore, adet düzensizlikleri

Özellikle ilaç politerapisi ile karaciğer fonksiyonuna ilişkin laboratuvar testlerinde ilacın kesilmesini gerektirmeyen değişiklik olmaksızın izole orta derecede hiperamonyemi ortaya çıkar.

Ataksi

Geri dönüşümlü Parkinson sendromu

Çok nadiren

Tam demansa ilerleyebilen ve tedavinin kesilmesinden birkaç hafta veya ay sonra geri dönüşlü olan, sinsi ve ilerleyici başlangıçlı bilişsel bozukluk

Tedavinin zamanından önce kesilmesini gerektiren pankreatit, bazen ölümcül

Enürezis ve idrar kaçırma

Hiponatremi

Hafif periferik ödem

İstisnai durumlarda

Geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz işitme kaybı

Lyell sendromu, Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme

Böbrek hasarı

Büyük dozlarda Depakine® Chrono alındığında, genellikle ilişkili klinik semptomlar olmadan, fibrinojen seviyelerinde bir azalma veya kanama süresinde bir artış, trombosit agregasyonunun ikinci aşaması üzerinde engelleyici bir etkiye sahiptir. Daha az sıklıkta anemi, makrositoz, lökopeni ve istisnai vakalarda pansitopeni vakaları rapor edilmiştir.

Kontrendikasyonlar

Valproat, divalproat, valpromid veya ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık öyküsü

Akut ve kronik hepatit

İlaçların neden olduğu durumlar da dahil olmak üzere, hastanın kişisel veya aile geçmişinde ciddi hepatit vakaları

Hepatik porfiri

Meflokin ile kombinasyon

St.John's wort ile kombinasyon

6 yaşın altındaki çocuklar

İlaç etkileşimleri

Nöbetleri tetikleyen ilaçların veya beynin uyarılabilirlik eşiğini düşüren ilaçların eşzamanlı kullanımı, potansiyel tehlikenin ciddiyeti nedeniyle tüm ciddiyetle dikkate alınmalıdır. Bunlar arasında çoğu antidepresan (imipraminler, seçici serotonin geri alım inhibitörleri), antipsikotikler (fenotiyazinler ve butirofenonlar), meflokin, klorokin, bupropion ve tramadol bulunur.

Kontrendike kombinasyonlar

Meflokin (bir sıtma ilacı) valproik asit metabolizmasını arttırır ve nöbetlere neden olabilir. Bu nedenle kombinasyon tedavisi sırasında epileptik nöbetler meydana gelebilir.

St.John's wort, kan plazmasındaki valproik asit konsantrasyonunu ve terapötik etkinliğini azaltma riski taşır.

Lamotrijin: Şiddetli cilt reaksiyonları (Lyell sendromu) riskinde artış.

Ek olarak, kan plazmasındaki lamotrijin konsantrasyonunu arttırmak mümkündür (metabolizması sodyum valproat tarafından yavaşlatılır). Kombinasyonun gerekli olduğu kanıtlanırsa yakın klinik izleme gereklidir.

Özel önlem gerektiren kombinasyonlar

Aztreonam, imipenem, meropenem, kan serumundaki valproik asit konsantrasyonunun azalması nedeniyle nöbet riskine neden olur. Klinik gözlem, kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonlarının belirlenmesi ve muhtemelen antibakteriyel ilaçlarla tedavi sırasında ve bunların kesilmesinden sonra valproik asit dozajının revizyonu gereklidir.

Karbamazepin: Depakine Chrono, karbamazepinin aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlarında doz aşımı belirtileri ile artışa neden olur. Ek olarak, karbamazepinin hepatik metabolizmayı uyarması sonucunda valproik asidin plazma konsantrasyonlarında bir azalma mümkündür. Klinik izleme, plazma konsantrasyonlarının belirlenmesi ve gerekirse her iki antikonvülzan için doz ayarlaması önerilir.

Felbamat, kan serumundaki valproik asit konsantrasyonunda artışa neden olur, aşırı doz riski vardır. Felbamat tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonra klinik izleme ve laboratuvar izleme ve muhtemelen Depakine Chrono dozajının revizyonu gereklidir.

Fenobarbital (ve ekstrapolasyonla - primidon): Çocuklarda doz aşımı belirtileri ile kan plazmasında artan fenobarbital. Ek olarak, fenobarbitalin etkisi altında hepatik metabolizmanın artması nedeniyle valproik asidin plazma konsantrasyonları azalır.

Bu nedenle, kombinasyon tedavisinin ilk 15 günü boyunca klinik izleme yapılması ve eğer uyuşukluk belirtileri ortaya çıkarsa fenobarbital dozunun derhal azaltılması önerilir. Gerekirse her iki ilacın da kandaki plazma düzeylerini belirleyin.

Fenitoin (ve ekstrapolasyonla - fosfenitoin): kan plazmasındaki fenitoin konsantrasyonundaki değişiklikler. Ayrıca fenitoinin karaciğerdeki metabolizmasını artırmasının bir sonucu olarak valproik asidin plazma konsantrasyonlarında azalma riski vardır. Bu nedenle klinik izleme, plazma konsantrasyonlarının ölçülmesi ve her iki antikonvülzan için doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir.

Topiramat: Topiramat ile birlikte uygulandığında genellikle valproik asitle ilişkili hiperamonyemi veya ensefalopati gelişme riski vardır. Amonyemi işaret eden semptomların ortaya çıkması halinde, tedavinin başlangıcında amoneminin klinik ve laboratuvar takibinin güçlendirilmesi gerekmektedir.

Rifampisin: Valproatın hepatik metabolizmasının rifampisin tarafından artması nedeniyle nöbet riski. Klinik ve laboratuvar izleme önerilir ve rifampisin tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonra antikonvülsan ilacın dozunun ayarlanması mümkündür.

Zidovudin: Valproik asidin etkisi altında metabolizmanın azalması nedeniyle zidovudine karşı advers reaksiyonların, özellikle hematolojik etkilerin artma riski vardır. Düzenli klinik ve laboratuvar takibi gereklidir. Kombinasyonun kullanımının ilk iki ayında anemiyi tespit etmek için kan sayımı kontrol edilmelidir.

Dikkate Alınacak Kombinasyonlar

Nimodipin (oral ve tahmin yoluyla enjeksiyon için):

Kan plazmasındaki konsantrasyonunun artmasına bağlı olarak nimodipinin hipotansif etkisini arttırma riski (valproik asit metabolizmasını baskılar).

Diğer etkileşim biçimleri

Oral kontraseptifler: Depakine Chrono'nun enzim indükleyici etkisi yoktur ve bu nedenle östrojen-progestojen hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltmaz.

Özel Talimatlar

Nadir durumlarda (bazı epilepsi türlerinde gözlenen spontan dalgalanmalardan bağımsız olarak), antiepileptik ilaç aldıktan sonra nöbet sıklığında artış veya yeni bir nöbet tipinin gelişmesi meydana gelebilir. Bu, aynı anda kullanılan iki veya daha fazla antiepileptik ilaç arasındaki farmakokinetik etkileşimin, toksisitenin (karaciğer fonksiyon bozukluğu veya ensefalopati nedeniyle) veya aşırı dozun sonucu olabilir.

Bu ilaç vücutta valproik asite dönüştüğünden, aşırı dozda valproik asitten kaçınmak için aynı dönüşüme uğrayan diğer ilaçlarla (örn. divalproat, valpromid) aynı anda kullanılmamalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Oluşma koşulları: Ciddi ve bazen ölümcül sonuçlara yol açan istisnai karaciğer hasarı vakaları vardır. Beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya doğuştan metabolizma bozukluğu veya dejeneratif hastalık ile ilişkili şiddetli epilepsisi olan 3 yaşın altındaki bebekler ve çocuklar yüksek risk altındadır. 3 yaşın üzerinde bu tür komplikasyonların sıklığı önemli ölçüde azalır.

Vakaların büyük çoğunluğunda, bu tür karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, genellikle 2 ila 12 hafta arasında ve kural olarak antiepileptik ilaçlarla politerapi sırasında görülür.

Öncü belirtiler: Erken tanı esas olarak hastalığın klinik tablosuna dayanır. Özellikle risk altındaki hastalarda sarılığın gelişmesinden önce ortaya çıkabilecek iki tür semptoma özellikle dikkat etmelisiniz (bkz. “Oluşma koşulları”):

Birincisi, genellikle ani başlayan, asteni, anoreksi, enerji kaybı, uyuşukluk gibi, bazen tekrarlayan kusma ve karın ağrısının eşlik ettiği spesifik olmayan sistemik belirtiler;

İkincisi, tedaviye sıkı sıkıya bağlı kalınmasına rağmen epileptik nöbetlerin tekrarlaması.

Hastanın veya çocuk ise ailesinin bu tip klinik tablo gelişmesi durumunda acilen doktora başvurması gerektiği konusunda bilgilendirilmesi önerilir. Fizik muayenenin yanı sıra karaciğer fonksiyonuna ilişkin laboratuvar testleri de derhal yapılmalıdır.

Tanımlama: Tedavinin ilk 6 ayı boyunca karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi gereklidir.

Standart testler arasında en önemlileri protein sentezinin durumunu ve özellikle protrombin zamanını (PT) yansıtan testlerdir. Patolojik olarak düşük PT değerleri doğrulanırsa, özellikle laboratuvar parametrelerinde başka anormallikler varsa (fibrinojen düzeyinde ve kan pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma, bilirubin düzeyinde artış, transaminaz aktivitesinde artış), tedavinin durdurulması gerekir (ve, Metabolizmaları aynı şekilde meydana geldiğinden, önlem olarak salisilat türevleriyle aynı anda reçete ediliyorsa tedaviyi durdurun.

Pankreatit

Bazen ölümcül olan çok nadir pankreatit vakaları vardır. Pankreatit, hastanın yaşına veya tedavi süresine bakılmaksızın ortaya çıkabilir; küçük çocuklar en yüksek risk altındadır.

Olumsuz sonuçlara sahip pankreatit genellikle küçük çocuklarda ve ciddi epilepsisi olan, beyin hasarı olan hastalarda veya antiepileptik ilaçlarla çoklu tedavi sırasında görülür.

Karaciğer yetmezliğinin arka planında pankreatitte ölüm riski daha yüksektir.

Akut karın ağrısı, bulantı, kusma ve/veya anoreksi ortaya çıkarsa pankreatit olasılığı dikkate alınmalıdır; Pankreas enzim düzeyleri yükselirse tedavi kesilmeli ve diğer uygun tedavi uygulanmalıdır.

İntihar riski

Bazı endikasyonlar nedeniyle antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve davranışları rapor edilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla ilgili randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen verilerin meta-analizi de intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu gösterdi. Bu riskin nedenleri bilinmemektedir ve mevcut veriler valproat kullanımına bağlı risk artışını dışlamamaktadır.

Bu nedenle hastalarda intihar düşüncesi ve davranışına ilişkin belirtilerin dikkatle izlenmesi ve uygun tedavinin uygulanması gerekebilir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıkarsa insanlar (ve onların bakıcıları) tıbbi yardım aramalıdır.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Bu ilacın lamotrijin ile eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Kullanım önlemleri

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyonunun laboratuvar analizi yapılmalı ve özellikle risk altındaki hastalarda ilk 6 ay boyunca periyodik olarak tekrarlanmalıdır.

Çoğu antiepileptik ilaçta olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, herhangi bir klinik semptom olmaksızın transaminaz düzeylerinde izole, geçici ve orta derecede bir artış gözlemlenebilir.

Bu gibi durumlarda, gerekirse dozajı revize etmek için daha kapsamlı bir laboratuvar incelemesinin (özellikle protrombin zamanının belirlenmesi) yapılması önerilir; Elde edilen sonuçlara göre analizler tekrarlanır.

3 yaşın altındaki çocuklarda, sodyum valproatın kullanımı, karaciğer hasarına ilişkin terapötik fayda/risk ve bu yaş grubundaki hastalarda pankreatit gelişimi değerlendirildikten sonra yalnızca monoterapi olarak önerilmektedir. Ayrıca tüm dozaj formları çocuklarda uygulanamaz; bkz. "Dozaj ve Uygulama" bölümü.

Tedaviye başlamadan önce, ayrıca herhangi bir ameliyattan önce ve hematom veya spontan kanama durumlarında bir kan testi yapılması önerilir (trombosit sayımı, kanama süresi ve kan pıhtılaşma parametreleri dahil tam kan sayımı).

Olası hepatotoksisite ve kanama riski nedeniyle salisilat türevlerinin çocuklara eş zamanlı uygulanmasından kaçının.

Böbrek yetmezliği durumunda kandaki valproik asit konsantrasyonundaki artış dikkate alınmalı ve bu nedenle dozun azaltılması gerekir.

Bu ilacın karbamid döngüsü enzim eksikliği olan hastalar için önerilmemektedir. Bu tür hastalarda stupor veya komanın eşlik ettiği çeşitli hiperamonyemi vakaları tanımlanmıştır.

Etiyolojisi bilinmeyen karaciğer ve gastrointestinal bozukluk öyküsü olan (anoreksi, kusma, sitoliz vakaları), uyuşukluk veya koma atakları, zeka geriliği veya ailede yeni doğmuş bir çocuk veya bebeğin ölüm öyküsü olan çocuklarda, Valproat tedavisine başlamadan önce, özellikle aç karnına ve yemeklerden sonra amonyak varlığı olmak üzere metabolik bir inceleme yapın.

Bu ilacın yalnızca istisnai durumlarda bağışıklık sistemi fonksiyon bozukluğuna neden olduğu bilinmesine rağmen, sistemik lupus eritematozus hastalarında yarar-risk tartılmalıdır.

Tedaviye başlarken hasta olası kilo alımı ve bu etkiyi en aza indirmek için diyet başta olmak üzere alması gereken uygun önlemler konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma çağındaki kadınlarda da gebelik dışlanmalı ve tedaviye başlamadan önce etkili doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Valproatın neden olduğu malformasyon riski, bu ilacı alan hamile kadınlarda genel popülasyonda bulunan %3 riskten 3 ila 4 kat daha yüksektir. En sık görülen malformasyonlar; nöral tüp kapanma defektleri (yaklaşık %2-3), yüz dismorfisi, yüz yarıkları, kraniyostenoz, kalp defektleri, böbrek ve idrar yolu malformasyonları ve uzuv deformiteleridir.

1000 mg/gün'ü aşan dozlar ve diğer antikonvülzanlarla kombinasyon, fetüste malformasyon oluşumu açısından önemli risk faktörleridir.

Mevcut epidemiyolojik veriler, rahimde sodyum valproata maruz kalan çocukların genel IQ'sunda bir azalma olduğunu göstermemektedir.

Ancak bu tür çocuklarda sözel yeteneklerde bir miktar azalma ve/veya konuşma terapistlerinden ya da ek derslerden daha sık faydalanıldığı tanımlanmıştır. Ayrıca, rahimde sodyum valproata maruz kalan çocuklarda çeşitli otizm ve ilgili bozukluklar vakaları rapor edilmiştir. Bu sonuçları doğrulamak veya çürütmek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Hamilelik planlarken

Hamilelik planlıyorsanız mutlaka başka ilaçlar kullanmayı düşünmelisiniz.

Sodyum valproatın kullanılması kaçınılmazsa (başka bir alternatif yoksa), minimum etkili günlük dozun reçete edilmesi önerilir. Sürekli salımlı dozaj formları kullanılmalı veya bu mümkün değilse günlük doz birkaç doza bölünmelidir. Bu, kan plazmasındaki maksimum valproik asit konsantrasyonlarında zirveleri önlemek için gereklidir.

Şu anda hamilelik sırasında sodyum valproata maruz kalan kadınlarda folik asit takviyesinin etkinliğini destekleyen hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Ancak diğer durumlardaki faydalı etkileri göz önüne alındığında, gebelikten 1 ay önce ve gebelikten 2 ay sonrasına kadar günde 5 mg folik asit takviyesi önerilebilir. Hamile kadının folik asit alıp almadığına bakılmaksızın doğum kusurları taraması herkes için aynı olmalıdır.

Hamilelik sırasında:

Başka bir ilaç seçmek kesinlikle imkansızsa ve sodyum valproat tedavisine devam edilmesi gerekiyorsa, minimum etkili dozun reçete edilmesi önerilir. Mümkün olduğunca 1000 mg/gün'ü aşan dozlardan kaçınılmalıdır. Folik asit alımından bağımsız olarak tüm hamile kadınların fetal anormallikler açısından taranması gereklidir.

Doğumdan önce trombosit sayısı, fibrinojen düzeyi ve pıhtılaşma süresini (aktive kısmi tromboplastin süresi, aPTT) içeren bir pıhtılaşma testi yapılmalıdır.

Yeni doğanlar

Depakine Chrono, yenidoğanlarda K vitamini eksikliği ile ilişkili olmayan hemorajik sendromun gelişmesine neden olabilir.

Maternal hemostazın normal göstergeleri yenidoğanda patoloji olasılığını dışlamaz. Bu nedenle yenidoğanın trombosit sayısı, fibrinojen düzeyi ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) belirlenmelidir. Yenidoğanlarda yaşamın ilk haftasında hipoglisemi de rapor edilmiştir.

emzirme

Valproat anne sütüne küçük miktarlarda atılır. Ancak küçük çocuklarda sözel yeteneklerin azaldığına ilişkin veriler nedeniyle hastalara emzirmemeleri önerilmelidir.

Araç kullanma yeteneği veya potansiyel olarak tehlikeli mekanizmalar üzerindeki etkinin özellikleri

Hasta, özellikle kombine antikonvülsan tedavi veya Depakine Chrono'nun uyuşukluğu artırabilecek ilaçlarla kombinasyonu durumunda, uyuşukluk tehlikesi konusunda uyarılmalıdır.

Doz aşımı

Semptomlar: kas hipotonisi, hiporefleksi, miyoz, bozulmuş solunum fonksiyonu ve metabolik asidoz ile koma. Serebral ödemden kaynaklanan nadir intrakraniyal hipertansiyon vakaları tanımlanmıştır.

Tedavi: mide yıkama, etkili diürezin sürdürülmesi, kardiyovasküler ve solunum sistemlerinin durumunun izlenmesi. Çok ağır vakalarda gerekirse ekstrarenal diyaliz yapılabilir.

Kural olarak, bu tür zehirlenmelerin prognozu olumludur. Buna rağmen çok sayıda ölüm bildirildi.

İçeri.

Bu ilaç yalnızca yetişkinlere ve 6 yaşın üzerindeki, ağırlığı 17 kg'dan fazla olan çocuklara yöneliktir!

Depakine ® Chrono, Depakine ® ilaç grubuna ait aktif maddenin yavaş salınan formudur. Yavaş salınım, ilacı aldıktan sonra kandaki valproik asit konsantrasyonundaki ani artışları önler ve kandaki valproik asit konsantrasyonunun gün boyunca daha uzun bir süre boyunca sabit kalmasını sağlar.

Uzatılmış salımlı tabletler Depakine ® Chrono 300/500 mg, ayrı ayrı seçilen dozun uygulanmasını kolaylaştırmak için bölünebilir.

Tabletler ezilmeden veya çiğnenmeden alınır.

Epilepsi için dozaj rejimi

Epileptik atakların gelişmesini önlemek için etkili minimum doz seçilmelidir (özellikle hamilelik sırasında). Günlük doz yaşa ve vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır. Minimum etkili doza ulaşılıncaya kadar kademeli (kademeli) doz artışı önerilir. Günlük doz, plazma konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulmamıştır. Bu nedenle optimal doz öncelikle klinik cevaba göre belirlenmelidir. Epilepsi kontrolsüzse veya yan etkilerden şüpheleniliyorsa, plazma valproik asit düzeylerinin belirlenmesi klinik izlemeye ek olarak kullanılabilir. Terapötik kan konsantrasyonu aralığı genellikle 40-100 mg/L'dir (300-700 µmol/L).

Monoterapi için başlangıç ​​dozu genellikle 5-10 mg/kg'dır ve daha sonra epileptik nöbetlerin kontrolünü sağlamak için gereken doza kadar vücut ağırlığının kg'ı başına 5 mg valproik asit oranında her 4-7 günde bir kademeli olarak artırılır.

Ortalama günlük dozlar (uzun süreli kullanımda):

6-14 yaş arası çocuklar için (vücut ağırlığı 20-30 kg) - 30 mg valproik asit/kg (600-1200 mg);

Ergenler için (vücut ağırlığı 40-60 kg) - 25 mg valproik asit/kg (1000-1500 mg);

Yetişkinler ve yaşlı hastalar için (vücut ağırlığı 60 kg ve üzeri) - ortalama 20 mg valproik asit / kg (1200-2100 mg).

Günlük doz hastanın yaşına ve vücut ağırlığına göre belirlense de; Valproata karşı bireysel duyarlılığın geniş aralığı dikkate alınmalıdır.

Bu dozlarda epilepsi kontrol altına alınamazsa, hastanın durumu ve kandaki valproik asit konsantrasyonu izlenerek bu dozlar artırılabilir.

Bazı durumlarda valproik asidin tam terapötik etkisi hemen görülmez, ancak 4-6 hafta içinde gelişir. Bu nedenle bu tarihten önce günlük dozu önerilen ortalama günlük dozun üzerine çıkarmamalısınız.

Günlük doz tercihen yemeklerle birlikte 1-2 doza bölünebilir.

İyi kontrol edilen epilepsilerde tek seferlik kullanım mümkündür.

Halihazırda Depakine ®'in uzatılmamış salımlı dozaj formunu alan çoğu hasta, bu ilacın uzatılmış salımlı dozaj formuna hemen veya birkaç gün içinde geçebilirken, hastaların önceden seçilen günlük dozu almaya devam etmesi gerekir.

Daha önce antiepileptik ilaç almış olan hastalar için, Depakine ® Chrono ilacını almaya geçiş kademeli olarak yapılmalı ve ilacın optimal dozuna yaklaşık 2 hafta içinde ulaşılmalıdır. Bu durumda daha önce alınan antiepileptik ilacın, özellikle fenobarbitalin dozu hemen azaltılır. Daha önce alınmış bir antiepileptik ilaç kesilirse, geri çekilme işlemi kademeli olarak gerçekleştirilmelidir.

Diğer antiepileptik ilaçlar karaciğer mikrozomal enzimlerini geri dönüşümlü olarak indükleyebildiğinden, bu antiepileptik ilaçların son dozunun alınmasından sonra 4-6 hafta boyunca kandaki valproik asit konsantrasyonları izlenmelidir ve gerekirse (bu ilaçların metabolizmayı indükleyici etkisi nedeniyle) azalır), günlük valproik asit dozunu azaltın. Valproik asidin diğer antiepileptik ilaçlarla kombine edilmesi gerekiyorsa tedaviye yavaş yavaş eklenmelidir (bkz. “Etkileşimler”).

Bipolar bozukluklarda manik ataklar için dozaj rejimi

Yetişkinler

Günlük doz, ilgili doktor tarafından ayrı ayrı seçilir.

Önerilen başlangıç ​​günlük dozu 750 mg’dır. Ek olarak, klinik çalışmalarda vücut ağırlığının kg'ı başına 20 mg'lık sodyum valproat başlangıç ​​dozu da kabul edilebilir bir güvenlik profili göstermiştir.

Yavaş salınımlı formülasyonlar günde bir veya iki kez alınabilir. İstenilen klinik etkiyi sağlayan minimum terapötik doza ulaşılıncaya kadar doz mümkün olduğu kadar çabuk artırılmalıdır. Ortalama günlük doz 1000-2000 mg sodyum valproat aralığındadır. Günlük 45 mg/kg/günden daha yüksek doz alan hastalar yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.

Bipolar bozukluklarda manik atakların tedavisine devam edilmesi, bireysel olarak seçilen minimum etkili doz alınarak yapılmalıdır.

Çocuklar ve gençler

İlacın 18 yaşın altındaki hastalarda bipolar bozukluktaki manik atakların tedavisinde etkinliği ve güvenliği değerlendirilmemiştir.

İlacın özel grup hastalarda kullanımı

Böbrek yetmezliği ve/veya hipoproteinemisi olan hastalarda kan serumundaki valproik asidin serbest (terapötik olarak aktif) fraksiyonunun konsantrasyonunu arttırma olasılığı dikkate alınmalı ve gerekirse, bir doz seçerken esas olarak klinik tabloya odaklanarak valproik asit dozunu azaltın; Doz seçiminde olası hataları önlemek için kan serumundaki toplam valproik asit içeriği (serbest fraksiyon ve kan plazma proteinleriyle ilişkili fraksiyon) dikkate alınmaz.

Kullanım Depakine Chrono Talimatları
Depakine Chrono TB 500mg satın alın
Dozaj biçimleri
film kaplı tabletler, uzun süreli etki 500 mg
Üreticiler
Sanofi Winthrop Endüstrisi (Fransa)
Grup
Antikonvülsanlar - valproat
Birleştirmek
Aktif maddeler: sodyum valproat - 199,8 mg, valproik asit - 87,0 mg.
Uluslararası tescilli olmayan ad
Valproik asit
Eş anlamlı
Acediprol, Valparin HR, Depakin, Depakin Chronosfer, Depakin Enteric 300, Convulex, Convulsofin, Encorat
farmakolojik etki
Farmakodinamik. Merkezi kas gevşetici ve sedatif etkisi olan antiepileptik bir ilaç. Çeşitli epilepsi türlerinde antiepileptik aktivite gösterir. Ana etki mekanizması, valproik asidin GABAerjik sistem üzerindeki etkisiyle ilişkili gibi görünmektedir: merkezi sinir sisteminde (CNS) gama-aminobutirik asit (GABA) içeriğini arttırmak ve GABAerjik iletimi aktive etmek. Farmakokinetik. Emilim. Oral olarak alındığında sodyum valproat ve valproik asidin biyoyararlanımı %100'e yakındır. 1000 mg/gün dozunda tablet alındığında minimum plazma konsantrasyonu 44,7 ± 9,8 mcg/ml ve maksimum plazma konsantrasyonu 81,6 ± 15,8 mcg/ml'dir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi 6,58±2,23 saattir. İlacın düzenli kullanımından sonra 3-4 gün içinde denge konsantrasyonuna ulaşılır. Valproik asidin serum konsantrasyonları için ortalama terapötik aralık 50-100 mg/L'dir. Kan plazmasında daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmak için haklı bir ihtiyaç varsa, 100 mg/l'nin üzerindeki konsantrasyonlarda beklenen fayda ve özellikle doza bağlı yan etki riski oranı dikkatli bir şekilde tartılmalıdır. Zehirlenmenin gelişmesine kadar yan etkiler bekleniyor. 150 mg/l'nin üzerindeki plazma konsantrasyonlarında ilacın dozunun azaltılması gerekir. Dağıtım. Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve genellikle 0,13-0,23 l/kg vücut ağırlığı veya gençlerde 0,13-0,19 l/kg vücut ağırlığıdır. Kan plazma proteinleriyle (esas olarak albüminle) bağlantısı yüksektir (%90-95), doza bağımlıdır ve doyurulabilir. Yaşlı hastalarda, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kan plazma proteinleri ile bağlantı azalır. Şiddetli böbrek yetmezliğinde, valproik asidin serbest (terapötik olarak aktif) fraksiyonunun konsantrasyonu% 8,5-20'ye yükselebilir. Hipoproteinemi ile, valproik asidin toplam konsantrasyonu (serbest + plazma proteinlerine bağlı fraksiyon) değişmeyebilir, ancak valproik asidin serbest (plazma proteinlerine bağlı olmayan) fraksiyonunun metabolizmasındaki artışa bağlı olarak azalabilir. Valproik asit beyin omurilik sıvısına ve beyne nüfuz eder. Beyin omurilik sıvısındaki valproik asit konsantrasyonu, kan serumundaki ilgili konsantrasyonun% 10'udur. Valproik asit emziren annelerin sütüne geçer. Kan serumunda valproik asitin denge konsantrasyonuna ulaşılması durumunda anne sütündeki konsantrasyonu, kan serumundaki konsantrasyonunun %1 ila %10'u arasında değişir. Metabolizma. Metabolizma karaciğerde beta, omega ve omega-1 oksidasyonunun yanı sıra glukuronidasyon yoluyla da meydana gelir. 20'den fazla metabolit tanımlanmıştır; omega-oksidasyondan sonraki metabolitlerin hepatotoksik etkisi vardır. Valproik asit, sitokrom P450'nin metabolik sisteminde yer alan enzimler üzerinde indükleyici bir etkiye sahip değildir: diğer antiepileptik ilaçların çoğunun aksine, valproik asit hem kendi metabolizmasının derecesini hem de östrojenler gibi diğer maddelerin metabolizma derecesini etkilemez. progestojenler ve dolaylı antikoagülanlar. Boşaltım. Valproik asit, glukuronik asitle konjugasyon ve beta-oksidasyondan sonra esas olarak böbrekler tarafından atılır. Valproik asidin %5'ten azı böbrekler tarafından değişmeden atılır. Epilepsi hastalarında valproik asidin plazma klerensi 12,7 ml/dakikadır. Yarı ömrü 15-17 saattir. Karaciğer mikrozomal enzimlerini indükleyen antiepileptik ilaçlarla birleştirildiğinde, valproik asidin plazma klerensi artar ve yarı ömrü azalır, değişimin derecesi, diğer antiepileptik ilaçlar tarafından karaciğer mikrozomal enzimlerinin indüksiyon derecesine bağlıdır. 2 aydan büyük çocuklarda yarılanma ömrü değerleri erişkinlerdekine yakındır. Karaciğer hastalığı olan hastalarda valproik asidin yarı ömrü artar. Doz aşımı durumunda yarılanma ömründe 30 saate kadar bir artış gözlendi. Kandaki valproik asidin yalnızca serbest kısmı (%10) hemodiyaliz işlemine tabi tutulur. Hamilelik sırasında farmakokinetiğin özellikleri. Gebeliğin üçüncü trimesterinde valproik asidin dağılım hacmi arttıkça renal klirensi de artar. Bu durumda ilacın sabit dozda alınmasına rağmen serum valproik asit konsantrasyonlarında azalma mümkündür. Ek olarak, hamilelik sırasında valproik asidin kan plazma proteinleriyle bağlantısı değişebilir, bu da kan serumundaki valproik asidin serbest (terapötik olarak aktif) fraksiyonunun içeriğinde bir artışa yol açabilir. Enterik kaplı formla karşılaştırıldığında, eşdeğer dozlardaki uzatılmış salımlı form aşağıdakilerle karakterize edilir: uygulamadan sonra emilimde gecikme olmaması; uzun süreli emilim; aynı biyoyararlanım; daha düşük maksimum konsantrasyon (maksimum konsantrasyonda yaklaşık %25 oranında azalma), ancak uygulamadan 4 ila 14 saat sonra daha stabil bir plato fazı ile; Doz ve plazma ilaç konsantrasyonu arasında daha doğrusal bir korelasyon.
Kullanım endikasyonları
Yetişkinlerde. Genelleştirilmiş epileptik nöbetlerin tedavisi için: klonik, tonik, tonik-klonik, absans nöbetleri, miyokonik, atonik; Lennox-Gastaut sendromu (monoterapide veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde). Kısmi epileptik nöbetlerin tedavisi için: ikincil genellemenin olduğu veya olmadığı kısmi nöbetler (monoterapide veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde). Bipolar duygudurum bozukluklarının tedavisi ve önlenmesi için. Çocuklarda. Genelleştirilmiş epileptik nöbetlerin tedavisi için: klonik, tonik, tonik-klonik, absans nöbetleri, miyokonik, atonik; Lennox-Gastaut sendromu (monoterapide veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde). Kısmi epileptik nöbetlerin tedavisi için: ikincil genellemenin olduğu veya olmadığı kısmi nöbetler (monoterapide veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon halinde).
Kontrendikasyonlar
Valproat, sodyum, valproik asit, semisodyum valproat, valpromid veya ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık; akut hepatit; kronik hepatit; hastada ve yakın akrabalarında ciddi karaciğer hastalığı öyküsü (özellikle ilaca bağlı hepatit); hastanın yakın kan akrabalarında valproik asit kullanıldığında ölümcül sonuçlanan ciddi karaciğer hasarı; karaciğer veya pankreasın ciddi fonksiyon bozukluğu; hepatik porfiri; meflokin ile kombinasyon; St.John's wort ile kombinasyon; 6 yaşın altındaki çocuklar (yutulduğunda tabletlerin solunum yoluna girme riski).
Yan etki
Konjenital, kalıtsal ve genetik bozukluklar. Teratojenik risk. Kan ve lenfatik sistem bozuklukları. Yaygın: Trombositopeni; nadir: pansitopeni, anemi, lökopeni, izole kırmızı kan hücresi aplazisi dahil kemik iliği hematopoezi bozuklukları; agranülositoz. Kandaki fibrinojen seviyelerinde izole bir azalma ve protrombin zamanında bir artış rapor edilmiştir; bu, özellikle yüksek dozlarda kullanıldığında genellikle klinik belirtilerin eşlik etmediği (valproik asit, trombosit agregasyonunun ikinci aşaması üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir). Sinir sistemi bozuklukları. Yaygın olmayan: ataksi; çok seyrek: beyin atrofisiyle birlikte demans, ilacın kesilmesinden sonra birkaç hafta veya ay içinde geri dönüşlü. Bazen geçici koma/ensefalopatiye yol açan birkaç sersemlik ve uyuşukluk vakası. Bunlar izole edilebilir veya artan konvülsif nöbet sıklığıyla (tedaviye rağmen) birleştirilebilir; bu durum, ilacın kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla azalır. Bu vakalar esas olarak kombinasyon tedavisi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat ile) veya valproik asit dozunda keskin bir artış sonrasında gözlenmiştir. Tersine çevrilebilir parkinsonizm de dahil olmak üzere geri döndürülemez ekstrapiramidal bozukluklar. Geçici ve/veya doza bağlı hafif postural tremor ve uyuşukluk. Nörolojik semptomlarla birlikte hiperammonemi (bu durumda hastanın ek muayeneye ihtiyacı vardır). İşitme ve labirent bozuklukları. Seyrek: Geri dönüşümlü veya geri dönüşü olmayan sağırlık. Görme organının ihlalleri. Bilinmeyen frekans: diplopi, nistagmus, gözlerin önünde yanıp sönen "havada uçuşan cisimler". Gastrointestinal bozukluklar; sık: tedavinin başlangıcında bulantı, kusma, epigastrik ağrı, ishal, bunlar genellikle ilacın sürekli kullanımıyla birkaç gün sonra kaybolur; çok seyrek: pankreatit, bazen ölümcül. Böbrek ve idrar yolu bozuklukları. Çok seyrek: Enürezis. Gelişim mekanizması hala belirsiz olan, geri dönüşümlü Fanconi sendromunun gelişimine ilişkin birkaç izole rapor bulunmaktadır. Deri ve deri altı doku bozuklukları. Yaygın: Geçici veya doza bağlı alopesi; çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, döküntü. Metabolik ve beslenme bozuklukları. Sık: karaciğer fonksiyon testlerinde ve nörolojik belirtilerde değişiklik olmadığında, ilacın kesilmesini gerektirmeyen izole ve orta derecede hiperamonyemi; çok seyrek: hiponatremi. Antidiüretik hormonun bozulmuş salgılanması sendromu. Damar bozuklukları. Vaskülit. Genel bozukluklar. Çok seyrek: Hafif periferik ödem. Vücut ağırlığında artış. Obezite polikistik over sendromu gelişimi için bir risk faktörü olduğundan hastalar kilo alımı açısından yakından izlenmelidir. Bağışıklık sistemi bozuklukları. Anjiyoödem, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç erüpsiyon sendromu (DRESS sendromu), ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar. Karaciğer ve safra yolları bozuklukları. Seyrek: Karaciğer hasarı. Genital organ ve meme bozuklukları. Bilinmeyen sıklık: amenore ve dismenore. Erkek kısırlığı. Zihinsel bozukluklar. Yaygın olmayan: Özellikle tedavinin başlangıcında sinirlilik, hiperaktivite, konfüzyon; Seyrek: Davranış değişiklikleri, ruh hali, depresyon, yorgunluk hissi, saldırganlık, psikoz, alışılmadık ajitasyon, huzursuzluk, dizartri. Bilinmeyen frekans. Halüsinasyonlar.
Etkileşim
Valproik asidin diğer ilaçlar üzerine etkisi. Nöroleptikler, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler), antidepresanlar, benzodiazepinler. Valproik asit, antipsikotikler, MAO inhibitörleri, antidepresanlar ve benzodiazepinler gibi diğer psikotrop ilaçların etkisini güçlendirebilir; Bu nedenle ilaçla eş zamanlı kullanıldığında dikkatli tıbbi gözetim ve gerekirse doz ayarlaması yapılması önerilir. Lityum preparatları. Valproik asit serum lityum konsantrasyonlarını etkilemez. Fenobarbital. Valproik asit, fenobarbitalin plazma konsantrasyonlarını arttırır (hepatik metabolizmasını azaltarak) ve bu nedenle özellikle çocuklarda ikincisinin sedatif etkisi gelişebilir. Bu nedenle, kombinasyon tedavisinin ilk 15 günü boyunca hastanın dikkatle tıbbi olarak izlenmesi, sedasyon durumunda fenobarbital dozunun derhal azaltılması ve gerekirse fenobarbitalin plazma konsantrasyonlarının belirlenmesi önerilir. Primidon. Valproik asit, artan yan etkilerle (sedasyon gibi) primidonun plazma konsantrasyonlarını artırır; Uzun süreli tedaviyle bu belirtiler ortadan kalkar. Özellikle kombinasyon tedavisinin başlangıcında, gerekirse primidonun dozunun ayarlanmasıyla birlikte hastanın klinik olarak dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir. Fenitoin. Valproik asit, fenitoinin toplam plazma konsantrasyonlarını azaltır. Ek olarak, valproik asit, fenitoinin serbest fraksiyonunun konsantrasyonunu arttırır ve aşırı doz semptomlarının ortaya çıkma olasılığı vardır (valproik asit, fenitoinin plazma proteinlerine bağlanmasını engeller ve hepatik metabolizmasını yavaşlatır). Bu nedenle hastanın klinik olarak dikkatli bir şekilde izlenmesi ve fenitoin konsantrasyonunun ve kandaki serbest fraksiyonunun belirlenmesi önerilir. Karbamazepin. Valproik asit karbamazepinin toksik etkilerini artırabileceğinden, valproik asit ve karbamazepinin birlikte kullanımıyla karbamazepin toksisitesinin klinik belirtileri rapor edilmiştir. Bu tür hastaların, özellikle kombinasyon tedavisinin başlangıcında, gerekirse karbamazepin dozunun ayarlanmasıyla birlikte dikkatli klinik izlenmesi önerilir. Lamotrijin. Valproik asit, lamotrijinin karaciğerdeki metabolizmasını yavaşlatır ve lamotrijinin yarı ömrünü neredeyse 2 kat artırır. Bu etkileşim lamotrijinin toksisitesinde artışa, özellikle de toksik epidermal nekrolizi içeren ciddi cilt reaksiyonlarına neden olabilir. Bu nedenle dikkatli klinik izleme ve gerekirse lamotrijinin dozunun ayarlanması (azaltılması) önerilir. Zidovudin. Valproik asit, zidovudinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da zidovudin toksisitesinin artmasına neden olabilir. Felbamat. Valproik asit, felbamatın ortalama klirensini %16 oranında azaltabilir. Nimodipin (oral uygulama için ve ekstrapolasyon yoluyla parenteral uygulama için çözelti). Nimodipinin plazma konsantrasyonundaki artışa bağlı olarak artan hipotansif etkisi (nimodipin metabolizmasının valproik asit tarafından inhibisyonu). Diğer ilaçların valproik asit üzerine etkisi. Karaciğer mikrozomal enzimlerini indükleyebilen antiepileptik ilaçlar (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin dahil) valproik asidin plazma konsantrasyonlarını azaltır. Kombinasyon tedavisi durumunda, valproik asit dozları, klinik cevaba ve kandaki valproik asit konsantrasyonuna bağlı olarak ayarlanmalıdır. Felbamat. Felbamat ve valproik asit birleştirildiğinde, valproik asitin klerensi %22-50 oranında azalır ve buna bağlı olarak valproik asidin plazma konsantrasyonları artar. Valproik asidin plazma konsantrasyonları izlenmelidir. Meflokin. Meflokin, valproik asidin metabolizmasını hızlandırır ve kendisi de konvülsiyonlara neden olabilir, bu nedenle eşzamanlı kullanımlarıyla epileptik nöbet gelişimi mümkündür. St. John's wort'un hazırlıkları. Valproik asit ve St. John's wort preparatlarının eş zamanlı kullanımı ile valproik asidin antikonvülsan etkinliğinde bir azalma mümkündür. Kan plazma proteinleri (asetilsalisilik asit) ile yüksek ve güçlü bağlantısı olan ilaçlar. Valproik asit ve kan plazma proteinleri (asetilsalisilik asit) ile yüksek ve güçlü bir bağlantısı olan ilaçların eşzamanlı kullanımı durumunda, valproik asidin serbest fraksiyonunun konsantrasyonunu arttırmak mümkündür. Dolaylı antikoagülanlar. Valproik asit ve indirekt antikoagülanlar aynı anda kullanıldığında protrombin indeksinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Pimetidin, eritromisin. Valproik asidin serum konsantrasyonları, simetidin veya eritromisinin eşzamanlı kullanımıyla artabilir (hepatik metabolizmanın yavaşlaması sonucu). Karbapenemler (panipenem, meropenem, imipenem). Karbapenemlerle eş zamanlı kullanıldığında kandaki valproik asit konsantrasyonunda bir azalma, eklem tedavisinden sonraki iki gün içinde kandaki valproik asit konsantrasyonunda% 60-100'lük bir azalmaya yol açar ve bu bazen nöbetlerin ortaya çıkmasıyla birleştirilir. . Valproik asit kan konsantrasyonlarını hızlı ve yoğun bir şekilde azaltma yetenekleri nedeniyle, bir doz valproik asit alan hastalarda karbapenemlerin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Karbapenem tedavisinden kaçınılamıyorsa valproik asit kan konsantrasyonları yakından izlenmelidir. Rifampisin. Rifampisin kandaki valproik asit konsantrasyonunu azaltabilir, bu da ilacın terapötik etkisinin kaybolmasına neden olabilir. Bu nedenle rifampisin kullanırken ilacın dozunun arttırılması gerekebilir. Diğer etkileşimler. Topiramat ile. Valproik asit ve topiramatın eş zamanlı kullanımı ensefalopati ve/veya hiperammonemi ile ilişkilendirilmiştir. Bu iki ilacı aynı anda alan hastalar, hiperammonemik ensefalopati semptomlarının gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Östrojen-progestojen ilaçları ile. Valproik asit, karaciğer enzimlerini indükleme yeteneğine sahip değildir ve sonuç olarak valproik asit, hormonal kontrasepsiyon yöntemlerini kullanan kadınlarda östrojen-progestojen ilaçlarının etkinliğini azaltmaz. Etanol ve diğer potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla birlikte. Valproik asit ile eş zamanlı kullanıldığında valproik asidin hepatotoksik etkisi artabilir. Klonazepam ile. Klonazepamın valproik asit ile eş zamanlı kullanımı, izole vakalarda yokluk durumunun ciddiyetinin artmasına neden olabilir. Miyelotoksik ilaçlarla. Valproik asit ile eş zamanlı kullanıldığında kemik iliği hematopoezinin baskılanma riski artar.
Kullanım ve dozaj talimatları
Bu ilaç yalnızca yetişkinlere ve 6 yaşın üzerindeki, 17 kg'dan ağır çocuklara yöneliktir. Bu dozaj formu 6 yaşın altındaki çocuklar için önerilmez (yutulduğunda tabletin solunum yoluna girme riski vardır). İlaç, Depakine ilaç grubundan aktif maddenin yavaş salınan bir şeklidir. Yavaş salınım, ilacı aldıktan sonra kandaki valproik asit konsantrasyonundaki ani artışları önler ve kandaki valproik asit konsantrasyonunun gün boyunca daha uzun bir süre boyunca sabit kalmasını sağlar. Uzatılmış salımlı tabletler, dozun bireysel olarak uygulanmasını kolaylaştırmak için bölünebilir. Epilepsi için dozaj rejimi. Günlük doz, ilgili doktor tarafından ayrı ayrı seçilir. Epileptik atakların gelişmesini önlemek için etkili minimum doz seçilmelidir (özellikle hamilelik sırasında). Günlük doz yaşa ve vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır. Minimum etkili doza ulaşılıncaya kadar kademeli (kademeli) doz artışı önerilir. Günlük doz, plazma konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulmamıştır. Bu nedenle optimal doz öncelikle klinik cevaba göre belirlenmelidir. Epilepsi kontrolsüzse veya yan etkilerden şüpheleniliyorsa, plazma valproik asit düzeylerinin belirlenmesi klinik izlemeye ek olarak kullanılabilir. Terapötik kan konsantrasyonu aralığı genellikle 40 - 100 mg/L'dir (300 - 700 µmol/L). Monoterapi için başlangıç ​​dozu genellikle vücut ağırlığının kg'ı başına 5-10 mg valproik asittir; daha sonra epileptik hastalığın kontrolünü sağlamak için gereken doza kadar her 4-7 günde bir kg vücut ağırlığı başına 5 mg valproik asit oranında kademeli olarak artırılır. nöbetler. Ortalama günlük dozlar (uzun süreli kullanımda): 6-14 yaş arası çocuklar için (vücut ağırlığı 20-30 kg) - 30 mg valproik asit/kg vücut ağırlığı (600-1200 mg); ergenler için (vücut ağırlığı 40-60 kg) - 25 mg valproik asit/kg vücut ağırlığı (1000-1500 mg); yetişkinler ve yaşlı hastalar için (vücut ağırlığı 60 kg ve üzeri) - ortalama 20 mg valproik asit / kg vücut ağırlığı (1200-2100 mg). Günlük doz hastanın yaşına ve vücut ağırlığına göre belirlense de; Valproata karşı bireysel duyarlılığın geniş aralığı dikkate alınmalıdır. Bu dozlarda epilepsi kontrol altına alınamazsa, hastanın durumu ve kandaki valproik asit konsantrasyonu izlenerek bu dozlar artırılabilir. Bazı durumlarda valproik asidin tam terapötik etkisi hemen görülmez, ancak 4-6 hafta içinde gelişir. Bu nedenle bu tarihten önce günlük dozu önerilen ortalama günlük dozun üzerine çıkarmamalısınız. Günlük doz tercihen yemeklerle birlikte 1-2 doza bölünebilir. Halihazırda Depakine'in uzun etkili dozaj formunu kullanan çoğu hasta, hemen veya birkaç gün içinde bu ilacın uzun etkili dozaj formuna geçebilir ve hastalar önceden seçilmiş olan günlük dozu almaya devam etmelidir. Daha önce antiepileptik ilaç fonları alınmışsa, Depakine Chrono ilacını almaya geçiş kademeli olarak yapılmalı ve yaklaşık 2 hafta içinde ilacın optimal dozuna ulaşılmalıdır.Bu durumda önceden alınmış antiepileptik ilacın, özellikle fenobarbitalin dozu derhal Daha önce alınmış bir antiepileptik ilaç kesilirse, yavaş yavaş geri çekilme yapılmalıdır. Bu nedenle, diğer antiepileptik ilaçlar karaciğer mikrozomal enzimlerini geri dönüşümlü olarak indükleyebildiğinden, kandaki valproik asit konsantrasyonları, alındıktan sonra 4-6 hafta boyunca izlenmelidir. bu antiepileptik ilaçların son dozu ve gerekiyorsa (bu ilaçların metabolizmayı uyarıcı etkisi azaldıkça) valproik asitin günlük dozu azaltılmalıdır. Valproik asidin diğer antiepileptik ilaçlarla kombine edilmesi gerekiyorsa tedaviye yavaş yavaş eklenmelidir. Bipolar bozukluklarda manik ataklar için dozaj rejimi. Yetişkinler. Günlük doz, ilgili doktor tarafından ayrı ayrı seçilir. Önerilen başlangıç ​​günlük dozu 750 mg’dır. Ek olarak, klinik çalışmalarda vücut ağırlığının kg'ı başına 20 mg'lık sodyum valproat başlangıç ​​dozu da kabul edilebilir bir güvenlik profili göstermiştir. Yavaş salınımlı formülasyonlar günde bir veya iki kez alınabilir. İstenilen klinik etkiyi sağlayan minimum terapötik doza ulaşılıncaya kadar doz mümkün olduğu kadar çabuk artırılmalıdır. Ortalama günlük doz 1000-2000 mg sodyum valproat aralığındadır. Günlük 45 mg/kg/günden daha yüksek doz alan hastalar yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdır. Bipolar bozukluklarda manik atakların tedavisine devam edilmesi, bireysel olarak seçilen minimum etkili doz alınarak yapılmalıdır. Çocuklar ve gençler. İlacın 18 yaşın altındaki hastalarda bipolar bozukluktaki manik atakların tedavisinde etkinliği ve güvenliği değerlendirilmemiştir. İlacın özel grup hastalarda kullanımı. Böbrek yetmezliği ve/veya hipoproteinemisi olan hastalarda, kan serumunda valproik asidin serbest (terapötik olarak aktif) fraksiyonunun konsantrasyonunu artırma olasılığı dikkate alınmalı ve gerekirse valproik asit dozu azaltılmalıdır. Doz seçiminde olası hataları önlemek için, kan serumundaki toplam valproik asit içeriğine (serbest fraksiyon ve plazma proteinlerine bağlı fraksiyon) değil, esas olarak klinik tabloya göre doz seçimi.
Doz aşımı
Akut masif doz aşımının klinik belirtileri genellikle kas hipotonisi, hiporefleksi, miyozis, solunum depresyonu ve metabolik asidoz ile birlikte koma şeklinde ortaya çıkar. Serebral ödemle ilişkili intrakraniyal hipertansiyon vakaları tanımlanmıştır. Büyük bir doz aşımı durumunda ölüm mümkündür, ancak genellikle aşırı dozun prognozu olumludur. Doz aşımı belirtileri değişebilir ve valproik asidin çok yüksek plazma konsantrasyonlarında nöbetler rapor edilmiştir. Hastanede doz aşımı durumunda acil bakım şu şekilde olmalıdır: ilacı aldıktan sonra 10-12 saat içinde etkili olan mide lavajı, kardiyovasküler ve solunum sistemlerinin durumunun izlenmesi ve etkili diürezin sürdürülmesi. Nalokson bazı durumlarda başarıyla kullanılmıştır. Çok şiddetli aşırı doz vakalarında hemodiyaliz ve hemoperfüzyon etkili olmuştur.
Özel Talimatlar
Dikkatlice. Karaciğer ve pankreas hastalıkları öyküsü olan. Hamilelik sırasında. Konjenital enzimopatiler için. Kemik iliği hematopoezi baskılandığında (lökopeni, trombositopeni, anemi). Böbrek yetmezliği durumunda (doz ayarlaması gereklidir). Hipoproteinemi ile. Karaciğer hasarı riskinin artması nedeniyle birden fazla antikonvülsan alan hastalarda. Trisiklik antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri, fenotiyazin türevleri, buterofenon türevleri, klorokin, bupropion, tramadol gibi nöbetleri tetikleyen veya nöbet eşiğini düşüren ilaçlar alırken (nöbetleri tetikleme riski). Antipsikotikler, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler), antidepresanlar, benzodiazepinler aynı anda alındığında (etkilerini arttırma olasılığı). Fenobarbital, primidon, fenitoin, lamotrijin, zidovudin, felbamat, asetilsalisilik asit, dolaylı antikoagülanlar, simetidin, eritromisin, karbapenemler, rifampisin, nimodipini aynı anda alırken (metabolizma veya plazma proteinlerine bağlanma düzeyindeki farmakokinetik etkileşimler, plazma konsantrasyonları veya bu ilaçlar nedeniyle) ve/veya valproik asit; daha fazla ayrıntı için “Diğer ilaçlarla etkileşimler” bölümüne bakın. Eş zamanlı karbamazepin kullanımıyla, karbamazepinin toksik etkilerinin artma ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarında azalma riski vardır. Topiramatın eşzamanlı kullanımı ile (ensefalopati gelişme riski). Hamilelik ve emzirme dönemi. Gebelik. Hamilelik sırasında epileptik nöbetlerin gelişimi ile ilişkili risk. Hamilelik sırasında jeneralize tonik-klonik epileptik nöbetlerin gelişmesi, status epileptikus ile hipoksi gelişmesi, ölüm olasılığı nedeniyle hem anne hem de fetus için özel bir risk oluşturabilir. Hamilelik sırasında ilacın kullanılmasıyla ilişkili risk. Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen deneysel üreme toksisitesi çalışmaları, valproik asidin teratojenik olduğunu göstermiştir. Mevcut klinik veriler, valproik asit alan epilepsili annelerden doğan çocuklarda, değişen şiddette intrauterin gelişimsel bozuklukların görülme sıklığının arttığını doğrulamaktadır (nöral tüp malformasyonları; kraniyofasiyal deformiteler; uzuvlarda, kardiyovasküler sistemde malformasyonlar; ve ayrıca intrauterin gelişimde çoklu malformasyonlar, farklı organ sistemlerini etkileyen) hamile kadınların diğer bazı antiepileptik ilaçları aldığında ortaya çıkma sıklığıyla karşılaştırıldığında. Mevcut veriler, valproik aside doğum öncesi maruz kalma ile valproik asit alan epilepsili annelerden doğan çocuklarda gelişimsel gecikmeler (özellikle dil gelişimi) riski arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Gelişimsel gecikme sıklıkla gelişimsel kusurlar ve dismorfizm ile birleştirilir. Ancak bu tür çocuklarda gelişimsel gecikme vakalarında, annenin veya her iki ebeveynin düşük zeka düzeyi gibi diğer faktörlerin eşzamanlı etki olasılığı nedeniyle valproik asit ile doğru bir neden-sonuç ilişkisi kurmak zordur; genetik, sosyal faktörler, çevresel faktörler; Hamilelik sırasında annede epileptik nöbetleri önlemeyi amaçlayan tedavinin etkinliğinin yetersiz olması. Rahim içinde valproik aside maruz kalan çocuklarda çeşitli otistik bozuklukların geliştiği de rapor edilmiştir. Hem valproik asit monoterapisi hem de valproik asit içeren kombinasyon tedavisi, olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkilidir, ancak valproik asit içeren kombinasyon antiepileptik tedavinin, valproik asit monoterapisine kıyasla daha yüksek olumsuz gebelik sonucu riski ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Yukarıdakilerle bağlantılı olarak, ilaç kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelik sırasında ve doğurganlık çağındaki kadınlarda kullanılmamalıdır. Örneğin diğer antiepileptik ilaçların etkisiz olduğu veya hastanın bunları tolere edemediği durumlarda kullanımı mümkündür. İlacın kullanılmasının gerekli olup olmadığı veya kullanmayı reddetme olasılığı, ilaca başlamadan önce karar verilmeli veya ilacı alan kadının gebelik planlayıp planlamadığı gözden geçirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ilaç tedavisi sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanması gerekir. Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, hamilelik sırasında valproik asit kullanımının riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer kadın gebelik planlıyorsa veya gebelik tanısı almışsa endikasyonlara göre valproik asit tedavisinin gerekliliği yeniden değerlendirilmelidir. Bipolar bozukluk endike ise valproik asit tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Epilepsi endikasyonu olduğunda valproik asit tedavisine devam edilip edilmeyeceğine, fayda-risk oranı yeniden değerlendirilerek karar verilir. Yarar ve risk dengesi yeniden değerlendirildikten sonra ilaç tedavisine hamilelik sırasında da devam edilmesi gerekiyorsa, ilacın birkaç doza bölünerek minimum etkili günlük dozda kullanılması önerilir. Hamilelik sırasında ilacın yavaş salınan dozaj formlarının kullanılmasının tercih edildiğine dikkat edilmelidir. Nöral tüp defekti riskini en aza indirebileceğinden, gebelikten bir ay önce ve doğumdan sonraki 2 ay boyunca antiepileptik tedaviye folik asit (günde 5 mg dozunda) eklenmelidir. Nöral tüpün oluşumundaki olası kusurları veya fetüsün diğer malformasyonlarını belirlemek için sürekli özel doğum öncesi izleme yapılmalıdır. Yeni doğanlar için risk. Anneleri hamilelik sırasında valproik asit alan yenidoğanlarda izole hemorajik sendrom vakalarının geliştiği rapor edilmiştir. Bu hemorajik sendrom hipofibrinojenemi ile ilişkilidir ve kan pıhtılaşma faktörlerinin içeriğindeki azalmaya bağlı olabilir. Ölümcül afibrinojenemi de rapor edilmiştir. Bu hemorajik sendrom, fenobarbital ve diğer mikrozomal karaciğer enzimlerinin indükleyicilerinin neden olduğu K vitamini eksikliğinden ayırt edilmelidir. Bu nedenle valproik asit alan annelerden doğan yenidoğanlarda kandaki trombosit sayısı, plazma fibrinojen konsantrasyonu, kan pıhtılaşma faktörleri ve koagülogramın belirlenmesi gerekir. Anneleri hamileliğin üçüncü trimesterinde valproik asit alan yenidoğanlarda hipoglisemi vakaları rapor edilmiştir. Emzirme dönemi. Valproik asidin anne sütüne atılımı düşüktür, sütteki konsantrasyonu serumdaki konsantrasyonunun %1-10'udur. Literatür verilerine ve sınırlı klinik deneyime dayanarak anneler ilacı tek başına kullanırken emzirmeyi planlayabilir ancak ilacın yan etki profili, özellikle de neden olduğu hematolojik bozukluklar dikkate alınmalıdır. Şiddetli karaciğer hasarı. Predispozan faktörler. Klinik deneyim, risk altındaki hastaların arasında aynı anda birden fazla antiepileptik ilaç alan hastaları, özellikle beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital metabolik veya dejeneratif hastalıkların varlığında şiddetli nöbet geçiren üç yaşın altındaki çocukları içerdiğini göstermektedir. Üç yaşından sonra karaciğer hasarı riski önemli ölçüde azalır ve hasta yaşlandıkça giderek azalır. Çoğu durumda karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında meydana geldi. Semptomlar karaciğer hasarı açısından şüphelidir. Karaciğer hasarının erken tanısı için hastaların klinik gözlemi zorunludur. Özellikle risk altındaki hastalarda, sarılığın başlangıcından önce ortaya çıkabilecek aşağıdaki semptomların ortaya çıkmasına özellikle dikkat etmelisiniz: spesifik olmayan semptomlar, özellikle asteni, anoreksi, uyuşukluk, uyuşukluk gibi ani başlangıçlı, bunlara bazen eşlik eden semptomlar tekrarlanan kusma ve karın ağrısı; epilepsili hastalarda nöbetlerin yeniden başlaması. Hastalar veya aile üyeleri (ilacı çocuklarda kullanırken), herhangi bir semptom ortaya çıktığında derhal doktorlarına bildirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Böyle bir durum ortaya çıkarsa, hastalar derhal klinik muayeneye tabi tutulmalı ve karaciğer fonksiyon testlerinin laboratuar testlerine tabi tutulmalıdır. Tanılama. Tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayı boyunca periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Geleneksel çalışmalar arasında en bilgilendirici olanı, karaciğerin protein-sentetik fonksiyonunun durumunu, özellikle de protrombin indeksini yansıtan çalışmalardır. Protrombin indeksi normundan sapmaların doğrulanması, özellikle diğer laboratuvar parametrelerinin normlarından sapmalarla birlikte (fibrinojen ve kan pıhtılaşma faktörlerinin içeriğinde önemli azalma, bilirubin konsantrasyonunda artış ve transaminaz aktivitesinde artış), tedavinin durdurulmasını gerektirir. ilaç. Bir önlem olarak, hastalar eş zamanlı olarak salisilat alıyorsa, salisilatlar da valproik asitle aynı metabolik yoldan metabolize edildiklerinden bunların kullanımı kesilmelidir. Pankreatit. Çocuklarda pankreatit gelişme riski artar ve çocuk yaşlandıkça risk azalır. Şiddetli nöbetler, nörolojik bozukluklar veya antikonvülsan tedavi, pankreatit gelişimi için risk faktörleri olabilir. Pankreatit ile birlikte karaciğer yetmezliği ölüm riskini artırır. Şiddetli karın ağrısı, bulantı, kusma ve/veya iştahsızlık yaşayan hastalar derhal değerlendirilmelidir.