BAR'lar yeterince araştırılmamıştır ancak etkili antihipertansif ilaçlardır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri
Teklif için: Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Zaikina N.V. HİPERTANSİYON FARMAKOTERAPİSİ. Bölüm VI. Antihipertansif ilaçlar olarak tip I anjiyotensin reseptör blokerleri // Meme Kanseri. 1998. Sayı 24. S.4
Renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojisi ve artan aktivitesinin hipertansiyon patogenezindeki rolü dikkate alınmaktadır. Tip I anjiyotensin reseptör blokerlerinin karşılaştırmalı bir açıklaması sunulmaktadır.
Makale, renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojisini ve artan aktivitesinin esansiyel hipertansiyonun patogenezindeki rolünü ele almaktadır. Antihipertansif anjiyotensin I reseptör antagonistlerini karşılaştırmalı olarak karakterize eder.
B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky,
N.V. Zaikina - Rusya Federasyonu Cumhurbaşkanı İdare Tıp Merkezi, Moskova
V. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky,
N. V. Zaikina - Tıp Merkezi, Rusya Federasyonu Cumhurbaşkanı İşleri İdaresi, Moskova
Bölüm VI. Antihipertansif ilaçlar olarak anjiyotensin tip I reseptör blokerleri
Kan dolaşımında ve dokularda renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) artan aktivitesinin, hipertansiyonun patogenezinde ve bazı ikincil arteriyel hipertansiyon formlarında önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. RAS'ın hiperaktivitesini yansıtan yüksek plazma renin aktivitesi, hipertansiyonda olumsuz bir prognostik göstergedir. Dolayısıyla plazma renin aktivitesi yüksek olan hipertansif hastalarda miyokard enfarktüsü gelişme riski, düşük renin aktivitesi olan hastalara göre 3,8 kat daha fazladır. Kan plazmasındaki yüksek renin aktivitesi, kardiyovasküler komplikasyon gelişme olasılığında 2,4 kat ve tüm nedenlerden ölüm oranında 2,8 kat artışla birleştirilir. Yakın zamana kadar hipertansiyon hastalarında aşırı RAS aktivitesini baskılamak için sempatolitik ilaçlar kullanılmaktaydı. merkezi etkili ajanlar (rezerpin), merkezi agonistler bir 2 -adrenerjik reseptörler (metildopa, klonidin),β-blokerler (propranolol, atenolol, metoprolol, vb.) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri. 90'lı yıllarda, etkisi anjiyotensin II için anjiyotensin tip I reseptörleri (AT1 reseptörleri) seviyesinde RAS aktivitesinin inhibisyonuna dayanan, oldukça etkili yeni bir antihipertansif ilaç grubu ortaya çıktı. Bu ilaçlara AT 1 blokerleri denir -reseptörler veya anjiyotensin II için reseptör antagonistleri.
Renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojisi
AT 1 blokerlerinin antihipertansif etki mekanizmalarını daha iyi anlamak -reseptörler açısından OSB'nin moleküler ve fonksiyonel yönlerine odaklanmak gerekir.
RAS'ın ana efektör peptidi, ACE ve diğer bazı serin proteazların etkisi altında aktif olmayan anjiyotensin I'den oluşan anjiyotensin II'dir. Anjiyotensin II'nin hücresel seviyedeki etkisine iki tip membran reseptörü aracılık eder - AT 1 ve AT 2. Anjiyotensin II'nin bilinen hemen hemen tüm fizyolojik (kardiyovasküler ve nöroendokrin) etkilerine AT aracılık eder. 1 -reseptörler. Örneğin hipertansiyonda bu tür aracılı AT'ler önemlidir. 1 - Anjiyotensin II'nin arteriyel vazokonstriksiyon ve aldosteron sekresyonu gibi reseptör etkilerinin yanı sıra kardiyomiyositlerin ve damar duvarındaki düz kas hücrelerinin çoğalmasının uyarılması. Anjiyotensin II'nin tüm bu etkilerinin, hipertansiyonlu hastalarda kan basıncının (BP) artmasına, sol ventriküler hipertrofinin gelişmesine ve arter duvarlarının kalınlaşmasına, buna da lümeninde bir azalmanın eşlik ettiğine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Tablo 1. AT1 ve AT2 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin fizyolojik etkileri (C. Johnston ve J. Risvanis'e göre)
| AT 1 reseptörleri | AT 2 reseptörleri |
| Vazokonstriksiyon | Apoptozun uyarılması |
| Aldosteron sentezi ve salgısının uyarılması | Antiproliferatif etki |
| Böbrek tübüllerinde sodyumun yeniden emilmesi | Embriyonik dokuların farklılaşması ve gelişimi |
| Kardiyomiyosit hipertrofisi | Endotel hücre büyümesi |
| Damar duvarındaki düz kas hücrelerinin çoğalması | Vazodilatasyon |
| Artmış periferik norepinefrin aktivitesi | |
| Merkezi sempatik sistemin artan aktivitesi | |
| gergin sistem | |
| Vazopressin salınımının uyarılması | |
| Böbrek kan akışının azalması | |
| Renin salgısının inhibisyonu |
AT 2'nin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkileri -reseptörler ancak son yıllarda bilinmektedir. Hipertansiyonda, AT'nin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin (aynı zamanda anjiyotensin III'ün) en önemli fizyolojik etkileri 2 -reseptörler, yani kardiyomiyositler, fibroblastlar ve damar duvarındaki düz kas hücreleri dahil olmak üzere hücre çoğalmasının vazodilatasyonu ve inhibisyonu (Tablo 1). Görüldüğü gibi AT'yi uyarırken 2 -reseptör anjiyotensin II, AT stimülasyonuyla ilişkili kendi etkilerini kısmen azaltır 1 reseptör.
Şema 1. RAS'ın iki ana efektör peptidinin oluşumuna yönelik yollar - anjiyotensin II ve anjiyotensin-(I-7). Anjiyotensin II ayrıca sırasıyla AT3 ve AT4 reseptörlerinin aracılık ettiği bir miktar biyolojik aktiviteye sahip olan anjiyotensin III ve anjiyotensin IV'e dönüştürülür (şemada gösterilmemiştir).
1'DE - hepatositlerin ve böbreklerin jukstaglomerüler aparatının (JGA) hücrelerinin zarlarındaki reseptörler, RAS'taki negatif geri bildirim mekanizmalarına aracılık eder. Bu nedenle AT blokajı koşulları altında 1 -reseptörler, bu negatif geri bildirim mekanizmalarının ihlali sonucunda karaciğerde anjiyotensinojen sentezi ve böbreklerin JGA hücreleri tarafından renin salgılanması artar. Başka bir deyişle, AT'nin ablukası sırasında 1 -reseptörler, anjiyotensinojen, renin, ayrıca anjiyotensin I ve anjiyotensin II seviyesindeki bir artışla kendini gösteren RAS'ın reaktif aktivasyonu meydana gelir.
AT blokajı koşulları altında anjiyotensin II oluşumunun artması 1 reseptörleri, AT 2'nin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerinin baskın olmasına yol açar -reseptörler. Bu nedenle AT blokajının sonuçları 1-reseptörler iki katlıdır. Doğrudan sonuçlar, AT 1'in aracılık ettiği farmakolojik etkilerin zayıflamasıyla ilişkilidir. -reseptörler. Dolaylı sonuçlar AT uyarımının sonucudur 2 - AT blokajı koşulları altında anjiyotensin II'li reseptörler 1 Artan miktarlarda reseptörler oluşur.
AT blokerlerinin antihipertansif etkisinin üçüncü mekanizması 1 -reseptörler AT blokajı koşulları altında artan oluşumla açıklanmaktadır 1 -vazodilatatör özelliklere sahip olan RAS'ın başka bir efektör peptidi olan anjiyotensin-(I-7)'nin reseptörleri. Anjiyotensin-(I-7), nötr endopeptidazın etkisi altında anjiyotensin I'den ve prolil endopeptidazın etkisi altında anjiyotensin II'den oluşur. AT blokajı koşulları altında 1 -reseptörler, kandaki artan anjiyotensin I ve anjiyotensin II seviyeleri, onları anjiyotensin-(I-7)'ye artan dönüşüme yatkın hale getirir.
Anjiyotensin-(I-7), prostaglandinler I2, kininler ve nitrik oksidin aracılık ettiği damar genişletici etkilere ve natriüretik özelliklere sahiptir. Anjiyotensin-(I-7)'nin bu etkileri, henüz tanımlanamayan AT reseptörleri - ATx reseptörleri (Şema 1) üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır.
Böylece AT blokerlerinin antihipertansif etki mekanizmaları 1 Biri doğrudan, ikisi dolaylı olmak üzere üç reseptör vardır. Doğrudan mekanizma, AT'nin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerinin zayıflamasıyla ilişkilidir. 1 -reseptörler. Dolaylı mekanizmalar, AT blokajı koşulları altında RAS'ın reaktif aktivasyonuyla ilişkilidir. 1 -reseptörler, hem anjiyotensin II hem de anjiyotensin-(I-7) oluşumunun artmasına yol açar. Anjiyotensin II, bloke edilmemiş AT'yi uyararak antihipertansif etkiye sahiptir 2 -reseptörler, anjiyotensin-(I-7) ise ATX reseptörlerini uyararak antihipertansif etkiye sahiptir (Şema 2).
AT blokerlerinin klinik farmakolojisi 1 -reseptörler
AT reseptörlerinin iki ana türü vardır - AT 1 ve AT 2 . Buna göre seçici AT engelleyicileri ayırt edilir 1 - ve AT 2 -reseptörler. AT blokerleri klinik pratikte kullanılmaktadır 1 -hipertansif etkisi olan reseptörler. En az sekiz peptit olmayan seçici AT blokeri şu anda kullanımda veya klinik denemelerde 1 -reseptörler: valsartan, zolarsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, tazozartan, telmisartan ve eprosartan.
Kimyasal yapıya göre peptit olmayan AT blokerleri 1 -reseptörler üç ana gruba ayrılabilir:
. bifenil tetrazol türevleri - losartan, irbesartan, kandesartan, vb.;
. bifenil olmayan tetrazol türevleri - eprosartan, vb.;
. heterosiklik olmayan bileşikler - valsartan vb.
Bazı AT engelleyiciler 1 -reseptörlerin kendileri farmakolojik aktiviteye sahiptir (valsartan, irbesartan), diğerleri (örneğin kandesartan sileksetil) ancak karaciğerde bir dizi metabolik dönüşümden sonra aktif hale gelir. Son olarak, böyle aktif AT 1 Losartan ve tazozartan gibi blokerler, ilaçların kendisinden daha güçlü ve daha uzun süreli etkiye sahip aktif metabolitlere sahiptir. Bu nedenle AT engelleyiciler 1 Reseptörler AT'nin aktif ilaçları ve ön ilaç formları olarak ikiye ayrılabilir. 1 -engelleyiciler.
AT'ye bağlanma mekanizmasına göre 1 - AT'de mevcut reseptörler 1-blokerler rekabetçi ve rekabetçi olmayan anjiyotensin II antagonistleri olarak ikiye ayrılır. Rekabetçi AT 1'e -blokerler arasında valsartan, irbesartan ve losartan yer alır; rekabetçi olmayanlar ise kandesartan sileksetil'in aktif formunu (kandesartan) ve losartanın aktif metabolitini (E-3174) içerir.
AT blokerlerinin antihipertansif etki süresi 1 Reseptörler AT ile olan bağlantılarının gücüne göre belirlenir. 1 reseptörleri ve ilaçların veya bunların aktif dozaj formları ve aktif metabolitlerinin yarı ömrü (Tablo 2).
AT 1 engelleyicilerle birlikte -reseptörler, seçici AT blokerleri var 2 -reseptörler - CGP 42112 ve PD 123319. AT'nin aksine 1 - engelleyiciler AT engelleyiciler 2 reseptörünün antihipertansif etkisi yoktur ve henüz klinik uygulamada kullanılmamaktadır.
Losartan- ilk peptit olmayan AT 1 engelleyici -klinik deneyleri başarıyla geçen ve hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliği tedavisinde kullanımı onaylanan reseptörler.
Oral uygulamadan sonra losartan gastrointestinal sistemden emilir; ilacın kan plazmasındaki konsantrasyonu 30 - 60 dakika içinde maksimuma ulaşır. Losartan karaciğerden ilk geçişi sırasında geniş ölçüde metabolize olur ve bunun sonucunda sistemik biyoyararlanımı %19-62 (ortalama %33) olur. Losartanın kan plazmasındaki yarı ömrü 2.1 ± 0.5 saattir, ancak ilacın antihipertansif etkisi 24 saat devam eder, bu da AT'yi 10 - 40 kez bloke eden aktif metaboliti - E-3174'ün varlığıyla açıklanır. Daha güçlü 1 -losartandan daha reseptörler. Ek olarak, E-3174'ün kan plazmasında daha uzun bir yarı ömrü vardır - 4 ila 9 saat arası Losartan ve E-3174, hem böbrekler hem de karaciğer yoluyla vücuttan atılır. Toplam E-3174 miktarının yaklaşık %50'si böbrekler yoluyla atılır.
Arteriyel hipertansiyon tedavisi için önerilen losartan dozu tek dozda 50-100 mg/gündür.
Valsartan- son derece seçici AT engelleyici 1 -reseptörler. Losartana göre daha seçicidir. Losartanın AT'ye afinitesi varken 1 -reseptörler AT'den 10.000 kat daha yüksektir 2 -reseptörler, valsartanın bir AT göstergesi vardır 1 -seçicilik 20.000 - 30.000'dir: 1. Valsartanın, losartandan farklı olarak aktif metabolitleri yoktur. Kan plazmasındaki yarı ömrü yaklaşık 5-7 saattir ve losartan E-3174'ün aktif metabolitininkiyle karşılaştırılabilir. Bu, valsartanın antihipertansif etkisinin neden 24 saat boyunca devam ettiğini açıklamaktadır.Valsartanın ana eliminasyon yolu safra ve dışkıyla atılımdır.
Hipertansiyonu olan hastalara valsartan tek dozda 80-160 mg/gün dozunda reçete edilir.
Irbesartan- seçici AT engelleyici 1 -reseptörler. AT gibi 1 -Valsartan'a göre daha az seçici bir blokerdir. AT göstergesi 1 -irbesartanın seçiciliği losartan ile aynıdır - 10.000: 1. İrbesartan AT'ye 10 kat daha güçlü bağlanır 1 losartandan daha reseptörler ve losartan E-3174'ün aktif metabolitinden biraz daha güçlü.
İrbesartanın biyoyararlanımı %60-80 olup, diğer AT blokerlerine göre önemli ölçüde daha yüksektir. 1 reseptör. 
Şema 2. AT 1 reseptörlerinin blokajının doğrudan ve dolaylı sonuçları. Seçici AT 1 reseptör blokerleri ile tedavi sırasında kan basıncındaki bir azalma, yalnızca AT 1 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerinin zayıflamasının değil, aynı zamanda AT 2 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerindeki bir artışın ve AT x-reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-(I-7)'nin etkileri.
Losartan ve valsartandan farklı olarak irbesartanın biyoyararlanımı gıda alımına bağlı değildir. İrbesartanın kan plazmasındaki yarı ömrü 11 - 17 saate ulaşır.İrbesartan vücuttan esas olarak safra ve dışkıyla atılır; İlaç dozunun yaklaşık %20'si idrarla atılır.
Hipertansiyon tedavisi için irbesartan tek dozda 75-300 mg/gün dozunda reçete edilir.
Kandesartan sileksetil- ön ilaç formu AT 1 -engelleyici Kandesartanın oral uygulanmasından sonra sileksetil kanda tespit edilmez, çünkü hızla ve tamamen aktif bileşik kandesartan'a (CV-11974) dönüştürülür. Kandesartanın AT'ye afinitesi 1 -reseptörler AT'ye olan ilgiden 10.000 kat daha fazladır 2 -reseptörler. Kandesartan AT'ye 80 kat daha güçlü bağlanır 1 losartandan daha reseptörler ve losartan E-3174'ün aktif metabolitinden 10 kat daha güçlü.
Kandesartan AT'ye güçlü bir şekilde bağlanır 1 reseptörleri, AT 1 ile bağlantısından ayrılması -reseptörler yavaş yavaş oluşur. Kandesartanın AT'ye bağlanma kinetiğine ilişkin bu veriler 1 reseptörleri, losartandan farklı olarak kandesartanın rekabetçi olmayan bir anjiyotensin II antagonisti olarak hareket ettiğini göstermektedir.
Kandesartan sileksetil aldıktan sonra, kan plazmasındaki aktif formunun maksimum konsantrasyonu - kandesartan - 3,5 - 6 saat sonra tespit edilir Kandesartanın kan plazmasındaki yarı ömrü 7,7 ila 12,9 saat arasında değişir, ortalama 9 saattir. vücuttan atılır, böbrekler yoluyla, ayrıca safra ve dışkıyla atılır.
Arteriyel hipertansiyon tedavisi için kandesartan sileksetil'in ortalama dozu tek dozda 8-16 mg/gündür.
Eprosartan- seçici AT engelleyici 1 -reseptörler. Kimyasal yapısı diğer antikorlardan farklıdır. 1 -blokerler, çünkü tetrazolün bifenil olmayan bir türevidir. Eprosartanın önemli bir ek özelliği daha var: presinaptik AT'yi bloke ediyor 1 - Sempatik sinir sistemindeki reseptörler. Bu özelliği nedeniyle eprosartan (valsartan, irbesartan ve losartandan farklı olarak) sempatik sinir liflerinin uçlarından norepinefrin salınımını engeller ve böylece vasküler düz kastaki a1-adrenerjik reseptörlerin uyarılmasını azaltır. Başka bir deyişle, eprosartanın ek bir damar genişletici etki mekanizması vardır. Ayrıca eprosartan ve valsartan, losartan ve irbesartanın aksine sitokrom P-450 sisteminin enzimlerinin aktivitesini etkilemez ve diğer ilaçlarla etkileşime girmez.
Tablo 2. Ana AT1 reseptör blokerlerinin karşılaştırmalı özellikleri
| İlaç | Biyoyararlanım, % | Aktif metabolit |
Yarı ömür, saat |
|
| ilaç | aktif metabolit | |||
| Valsartan | 10 - 35 | HAYIR | 5 - 7 | - |
| Irbesartan | 60 - 80 | HAYIR | 11 - 17 | - |
| Kandesartan sileksetil | ? | Kandesartan | 3,5 - 4 | 8 - 13 |
| Losartan | 19 - 62 | E-3174 | 1,5 - 2 | 4 - 9 |
| Eprosartan | 13 | HAYIR | 5 - 9 | - |
Eprosartan AT 1 reseptör blokerinin aktif bir formudur. Ağızdan alındığında biyoyararlanımı yaklaşık %13'tür. Kan plazmasındaki eprosartan konsantrasyonu, ilacı ağızdan aldıktan sonra 1 ila 2 saat içinde maksimuma ulaşır. Eprosartan'ın kan plazmasındaki yarı ömrü 5 - 9 saattir Eprosartan vücuttan esas olarak safra ve değişmeden dışkı yoluyla atılır; İlacın yutulan dozunun yaklaşık %37'si idrarla atılır.
Arteriyel hipertansiyon tedavisi için eprosartan, bir veya iki doz halinde 600-800 mg/gün dozunda reçete edilir.
Tablo 3. AT1 reseptör blokerlerinin ana kardiyovasküler ve nöroendokrin etkileri
| . Kardiyovasküler (ve böbrek) etkiler:
Sistemik arteriyel vazodilatasyon (kan basıncında azalma, toplam periferik vasküler dirençte azalma ve sol ventriküldeki art yükte azalma); Nöroendokrin etkiler: Plazmada artan anjiyotensin II, anjiyotensin I ve renin aktivitesi seviyeleri; |
AT blokerlerinin farmakolojik etkileri 1
-reseptörler
Etki mekanizmasına göre AT blokerleri 1 reseptörleri birçok yönden ACE inhibitörlerine benzer. AT engelleyiciler 1 -reseptörler ve ACE inhibitörleri, bu sistemin çeşitli seviyelerine etki ederek RAS'ın aşırı aktivitesini bastırır. Bu nedenle AT'nin farmakolojik etkileri 1 -blokerler ve ACE inhibitörleri genel olarak benzerdir, ancak daha seçici RAS inhibitörleri olan ilkinin yan etkilere neden olma olasılığı çok daha düşüktür.
AT blokerlerinin ana kardiyovasküler ve nöroendokrin etkileri 1 -reseptörler tabloda verilmiştir. 3.
AT kullanımı için endikasyonlar ve kontrendikasyonlar 1 -blokerler aynı zamanda ACE inhibitörlerine yönelik olanlarla da büyük ölçüde örtüşmektedir. AT engelleyiciler 1 -reseptörler hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliğinin uzun süreli tedavisi için tasarlanmıştır. AT kullanımının umut verici olabileceğine inanılıyor 1 - Diyabetik nefropatinin ve renovasküler hipertansiyon dahil diğer böbrek hasarlarının tedavisinde blokerler.
Kontrendikasyonlar AT blokerlerinin reçetelenmesi 1 -reseptörler dikkate alınır: ilaca karşı bireysel hoşgörüsüzlük, hamilelik, emzirme. AT blokerleri reçete edilirken çok dikkatli olunmalıdır 1 - Her iki renal arterde veya tek çalışan böbreğin arterinde stenotik lezyonlar olması durumunda reseptörler.
AT engelleyicileri kullanma deneyimi 1 Hipertansiyon tedavisinde reseptörler
Son yıllarda AT 1 blokerleri -reseptörler antihipertansif ajanlar olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır. Bu, AT'nin 1 -blokerler yüksek antihipertansif etkinliği mükemmel tolere edilebilirlikle birleştirir. Ayrıca AT engelleyiciler 1 -reseptörler klinik olarak anlamlı bir koruyucu etki sağlar. Sol ventriküler hipertrofinin gelişimini tersine çevirebilir ve damar duvarının düz kaslarının hipertrofisini baskılayabilir, intraglomerüler hipertansiyonu ve proteinüriyi azaltabilirler. Kalpte ve böbreklerde AT 1 -blokerler fibrotik değişikliklerin gelişimini zayıflatır.
Çoğu durumda AT engelleyiciler 1 reseptörleri, 24 saate kadar süren, önemli ve tekdüze bir antihipertansif etkiye sahiptir, bu nedenle mevcut tüm AT 1 -blokerlerin günde bir kez alınması tavsiye edilir. AT blokerinin antihipertansif etkisi 1 -reseptörler yetersizse diüretik eklenir.
Losartan ilk AT engelleyiciydi Hipertansiyon tedavisinde kullanılmaya başlanan 1 reseptör. Literatüre göre 50-100 mg/gün dozunda losartan sistolik kan basıncını ortalama %10-20, diyastolik kan basıncını ise %6-18 oranında düşürür. Losartanın antihipertansif etkinliği enalapril, atenolol ve felodipin geciktirici ile karşılaştırılabilir düzeydedir ve kaptoprilin etkinliğini önemli ölçüde aşmaktadır.
Hipertansiyonu olan yaklaşık 3000 hastada losartanın etkinliği ve güvenliği üzerine yapılan klinik bir çalışmanın deneyimi, kullanıldığında yan etkilerin plasebo reçetesi ile aynı sıklıkta meydana geldiğini göstermektedir (sırasıyla% 15.3 ve% 15.5).
ACE inhibitörlerinin aksine losartan ve diğer AT 1 -reseptörler ağrılı kuru öksürüğe ve anjiyoödeme neden olmaz. Bu nedenle AT 1 ACE inhibitörlerinin kullanımına kontrendikasyonu olan hastalarda arteriyel hipertansiyonun tedavisi için genellikle blokerler önerilmektedir.
Losartan tek AT'dir 1 - Kronik kalp yetmezliği olan hastaların yaşam beklentisini ACE inhibitörü kaptoprilden daha fazla artırabildiği bilinen bir bloker. Losartanın kronik kalp yetmezliğini önleyici etkinliğine ilişkin veriler dikkate alındığında tüm AT blokerleri 1 Sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda arteriyel hipertansiyonun tedavisinde birinci basamak antihipertansif ilaçlar olarak reseptörlerin kullanılması önerilmektedir.
Valsartan 80-160 mg/gün dozunda reçete edilir. 160 mg/günlük dozda valsartanın antihipertansif ilaç olarak 1 mg/günlük losartandan daha etkili olduğu görülmektedir. 00 mg/gün Diğer AT'ler gibi 1 -blokörler, valsartan mükemmel tolere edilebilirliğe sahiptir. Uzun süreli kullanımda yan etkilerin görülme sıklığı plasebodan farklı değildir (sırasıyla %15,7 ve %14,5).
Irbesartan 150 - 300 mg/gün dozunda reçete edilir. 300 mg/gün dozunda ilaç, 100 mg/gün dozunda losartandan daha etkilidir. İrbesartan ve plasebo ile tedavi edildiğinde yan etkilerin görülme sıklığı aynıdır.
Kandesartan sileksetil mevcut en güçlü ilaç gibi görünüyor. mevcut AT 1 engelleyicileri -reseptörler. 4-16 mg/gün dozunda reçete edilir. Kandesartan, 16 mg/gün dozunda, kan basıncını, 50 mg/gün dozunda losartandan önemli ölçüde daha fazla düşürür. Kandesartanın losartandan daha uzun süreli antihipertansif etkiye sahip olduğu görülmektedir. Kandesartan hastalar tarafından mükemmel şekilde tolere edilir. Yan etkilerin gelişmesi nedeniyle, hipertansiyonu olan hastaların %1,6 - 2,2'sinde, plasebo alan hastaların ise %2,6'sında ilacın kesilmesi gerekti.
Eprosartan günde 600 ve 800 mg dozlarında reçete edilir. bir resepsiyon. Şiddetli hipertansiyonda, eprosartan ve enalapril diyastolik kan basıncını aynı ölçüde azalttı (sırasıyla ortalama 20,1 ve 16,2 mm Hg), ancak eprosartan sistolik kan basıncında enalaprilden önemli ölçüde daha fazla bir düşüşe neden oldu (ortalama 29,1 mm Hg, sırasıyla) ve 21,1 mmHg). Eprosartanın yan etkilerinin görülme sıklığı plasebo ile aynıdır.
Böylece AT 1 blokerleri -reseptörler yeni bir antihipertansif ilaç sınıfını temsil eder. AT'nin antihipertansif etkinliği 1-blokerler, çok daha iyi tolere edilebilirliği ile ACE inhibitörleriyle karşılaştırılabilir.
Edebiyat:
1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S, ve diğerleri. Plazma renin aktivitesi: Hipertansif hastalarda miyokard enfeksiyonu için bir risk faktörü. AmerikaJ Hypertens 1997;10:1-8.
2. Johnston CI, Risvanis J. Anjiyotensin II reseptör anta-
gonistler. Amer J Hypertens 997;10:306S-310S.
3. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Sokolova Yu.V., Nosova I.K. Renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojisi ve farmakolojisi. Kardiyoloji 1997;11:91-5.
4. Bauer JH, Reams GP. Anjiyotensin II tipi reseptör antagonistleri. Arch Intern Med 1955;155:1361-8.
5. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V., Sokolova Yu.V. Losartan, yeni bir antihipertansif ilaç sınıfının ilk temsilcisidir. Kardiyoloji 1996;1:84-9.
6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan potasyum. Farmakolojisinin gözden geçirilmesi. İlaçlar 1996;51:820-45.
7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. Oral olarak aktif bir anjiyotensin olan Losartan (AT1) reseptör antagonisti: Esansiyel hipertansiyondaki etkinliği ve güvenliğinin gözden geçirilmesi. Pharmacol Ther 1997;74:181-94.
8. Markham A, Goa KL. Valsartan. Esansiyel hipertansiyonda farmakolojisi ve terapötik kullanımının gözden geçirilmesi. İlaçlar 1997;54:299-311.
9. Brunner İK. Yeni anjiyotensin II reseptör antagonisti irbesartan. Farmakokinentek ve farmakodinamik hususlar. Amer J Hypertens 1997;10:311S-317S.
10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan sileksetil: Prekliniğinin gözden geçirilmesial farmakoloji. J Hum Hypertens 1997;11(ek 2):9-17.
11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH, ve diğerleri. Peptit olmayan anjiyotensin II reseptör antagonistinin farmakolojik karakterizasyonu, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
12.SidorenkoB.A., Nosova I.K., Preobrazhensky D.V. AT antagonistleri 1
-anjiyotensin reseptörleri - arteriyel hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliğinin tedavisi için yeni bir ilaç grubu. Kama. Bülten 1997;4:26-8.
13. Pitt B, Segal R, Martinez FA, ve ark. Hert yetmezliği olan 65 yaş üstü hastalarda losartan ile kaptoprilin karşılaştırıldığı randomize çalışma (Yaşlılarda Losartanın Değerlendirilmesi, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.
14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW, ve diğerleri. Hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda irbesartanın doza bağlı antihipertansif etkileri. Amer J Hypertens 1998;11:462-70.
15. Andersson OK, Neldam S. Yeni nesil bir anjiyotensin II antagonisti olan kandesartan sileksetil'in antihipertansif etkisi ve tolere edilebilirliği.losartan ile parison. Kan Basıncı 1998;7:53-9.
16. Belcher G, Habner R, George M, ve diğerleri. Kandesartan sileksetil: Sağlıklı gönüllülerde ve hipertansiyonlu hastalarda güvenlik ve tolere edilebilirlik. J Hum Hypertens 1997;11(ek 2):85-9.
Karaciğer tarafından sentezlenen öncü serum globulininden dönüştürülür. Anjiyotensin, insan vücudundaki kan hacmi ve basıncından sorumlu bir sistem olan hormonal renin-anjiyotensin sistemi için son derece önemlidir.
Anjiyotensinojen maddesi globülin sınıfına aittir, 400'den fazla maddeden oluşur. Üretimi ve kana salınımı sürekli olarak karaciğer tarafından gerçekleştirilir. Anjiyotensin düzeyleri, anjiyotensin II, tiroid hormonu, östrojen ve plazma kortikosteroidlerin etkisi altında artabilir. Kan basıncı düştüğünde renin üretimi için uyarıcı bir faktör olarak görev yapar ve renin kana karışır. Bu süreç anjiyotensin sentezini tetikler.
Anjiyotensin I ve anjiyotensin II
Etki altında Renina Anjiyotensinojenden aşağıdaki madde oluşur - anjiyotensin I. Bu madde herhangi bir biyolojik aktivite taşımamaktadır; ana rolü öncü olmaktır. anjiyotensin II. İkinci hormon zaten aktiftir: aldosteron sentezini sağlar ve kan damarlarını daraltır. Bu sistem, anjiyotensin II konsantrasyonunu düşüren ilaçların yanı sıra birçok inhibitör ajanın da hedefidir.
Anjiyotensinin vücuttaki rolü
Bu madde güçlü damar daraltıcı . Bu aynı zamanda atardamarları da daralttığı ve bunun da kan basıncında artışa yol açtığı anlamına gelir. Bu aktivite, hormonun özel bir reseptörle etkileşime girmesiyle oluşan kimyasal bağlarla sağlanır. Ayrıca kardiyovasküler sistemle ilgili işlevler arasında toplama vurgulanabilir. trombositler, yapışmanın düzenlenmesi ve protrombotik etki. Bu hormon vücudumuzda meydana gelen olaylardan sorumludur. Salgı artışına neden olur Beynin bir bölümündeki sinir salgılayıcı hücrelerde hipotalamus Ayrıca adrenokortikotropik hormonun salgılanması da hipofiz bezi. Bu, norepinefrinin hızla salınmasına yol açar. Hormon aldosteron Adrenal bezler tarafından salgılanan anjiyotensin sayesinde tam olarak kana salınır. Elektrolit ve su dengesinin ve böbrek hemodinamiklerinin korunmasında önemli bir rol oynar. Bu maddenin sodyum tutması, proksimal tübüller üzerinde etki etme kabiliyeti nedeniyle sağlanır. Genel olarak böbrek basıncını artırarak ve böbrek efferent arteriyollerini daraltarak glomerüler filtrasyon reaksiyonunu katalize edebilir.
Bu hormonun kandaki seviyesini belirlemek için diğer hormonlarda olduğu gibi rutin bir kan testi yapılır. Fazlalığı artan konsantrasyonu gösterebilir estrojen , kullanırken dikkat edin ağızdan alınan doğum kontrol hapları ve binefrektomi sırasında ve sonrasında, itsenko-Cushing hastalığı hastalığın bir belirtisi olabilir. Glukokortikoid eksikliğinde, örneğin karaciğer hastalıkları ve Addison hastalığında azalmış bir anjiyotensin seviyesi gözlenir.
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri: klinik kullanım için yeni beklentiler
I. G. Bereznyakov
Kharkov Tıp Lisansüstü Eğitim Akademisi
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri (ARA II), geçen yüzyılın 90'lı yıllarının başında klinik uygulamaya girmiştir. Zaten 1997'de ABD'de ana antihipertansif ilaçlar listesine dahil edildiler. 2 yıl sonra Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Uluslararası Hipertansiyon Araştırmaları Derneği (ISH), Amerikalı uzmanların görüşüne katıldı. ARA II kullanımına ilişkin endikasyonların listesi genişlemeye devam ediyor. 2001 yılında FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi), son dönem kronik böbrek yetmezliğinin başlangıcını yavaşlatmak için losartan kullanımını ve kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine karşı toleranssızlık durumunda) valsartan kullanımını onayladı. Bu gruptan 4 ilaç Ukrayna'da kayıtlı ve görünüşe göre bu sınır değil. Bu nedenle onlara daha yakından bakmak için her türlü neden var.
Renin-anjiyotensin sistemi (RAS)
RAS, kan basıncının (BP) düzenlenmesinde aktif rol alır. Bu sistemin temel unsuru, çeşitli enzimlerin (şema) etkisi altında aktif olmayan anjiyotensin I'den ve hatta anjiyotensinojenden oluşan anjiyotensin II'dir (A II). A II'nin ana etkileri kan basıncını arttırmayı amaçlamaktadır. Doğrudan vazokonstriktör etkisi vardır, sempatik-adrenal sistemin aktivitesini uyarır, damar düz kas hücrelerinin dolaşımdaki katekolaminlere duyarlılığını arttırır, aldosteron (en güçlü mineralokortikoid) üretimini uyarır ve sodyum iyonlarının vücutta tutulmasını destekler. vücut. Kan plazmasında inaktif anjiyotensin I'den A II'nin oluştuğu etkisi altında anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) keşfi, farmakolojik etki için yeni bir hedefin belirlenmesini mümkün kıldı. Sadece arteriyel hipertansiyonun değil, aynı zamanda kronik kalp yetmezliğinin, diyabetik ve diyabetik olmayan nefropatinin ve diğer birçok hastalığın tedavisinde de önemli ilerleme kaydeden ACE inhibitörleri bu şekilde ortaya çıktı. Ancak ACE inhibitörlerinin kullanımı vücutta A II oluşumunun tamamen bloke edilmesine izin vermedi. Kısa süre sonra sadece ACE'nin etkisi altında kanda değil, aynı zamanda diğer enzimlerin etkisi altında dokularda da oluştuğu anlaşıldı. A II'nin etkilerini incelerken, organ ve dokularda spesifik reseptörlere bağlandığını ve tüm ana baskılayıcı (kan basıncını artıran) etkilerin tip 1 reseptörlere (AT1) bağlanarak gerçekleştiğini tespit etmek mümkün oldu.
Şu anda 3 tip reseptör daha tanımlanmıştır, ancak bunların fonksiyonları henüz araştırılmamıştır. Özellikle tip 2 reseptörlerin (AT2) uyarılması, tip 1 reseptörlerin uyarılması sırasında ortaya çıkanların tersi olan bir takım etkilere neden olur. Bu nedenle, AT1 reseptörlerini bloke eden ilaçların yaratılması, ACE inhibitörlerine çekici bir alternatif teşkil eder; çünkü bu, kanda veya dokularda oluşmasına bakılmaksızın A II'nin olumsuz etkilerini bastırmayı mümkün kılar. AT2 reseptörlerinin eşzamanlı uyarılmasıyla ek olasılıklar ortaya çıkar. Ek olarak, ACE inhibitörleri kandaki bradikinin dolaşımını uzatır ve bu, bu ilaçları kullanırken, özellikle kuru öksürük gibi bazı yan etkilerle ilişkilendirilir. AT1 reseptörlerinin spesifik blokajı vücuttaki bradikinin metabolizmasını etkilemez, bu da bu tür ilaçların daha iyi tolere edilebilirliğini tahmin etmeyi mümkün kılar. Yukarıdakiler, spesifik ARA II'nin geliştirilmesi ve klinik uygulamaya uygulanması için teorik bir temel görevi görmüştür.
ARA II: karşılaştırmalı özellikler
Kimyasal yapılarına göre aşağıdaki ARA II ayırt edilir:
- bifeniltetrazoller (losartan, irbesartan, kandesartan);
- bifenil olmayan tetrazoller (telmisartan, eprosartan);
- Hetorosiklik olmayan bileşikler (valsartan).
Losartan (cozaar) ve kandesartan ön ilaçlardır (yani doğrudan insan vücudunda aktif bileşiklere dönüştürülürler). Her iki ilacın metabolizması sırasında farmakolojik aktiviteye sahip maddeler oluşur. Losartan ve kandesartandan farklı olarak valsartan (Diovan) başlangıçta farmakolojik aktiviteye sahiptir ve aktif metabolitlere sahip değildir. Ek olarak, valsartan rekabetçi olmayan (aşılmaz) bir A II antagonistidir ve AT1 reseptörleri için en yüksek afiniteye sahiptir. Bu, yüksek A II konsantrasyonlarının valsartanı AT1 reseptörleri ile bağlanma bölgelerinden çıkaramayacağı ve bloke edilmemiş AT2 reseptörlerinin dolaşımdaki A II tarafından uyarılmasının ek pozitif etkilere neden olabileceği anlamına gelir.
Arteriyel hipertansiyon için ARA II kullanımı
Epidemiyolojik çalışmalar, arteriyel hipertansiyonun (AH) gezegendeki yetişkin nüfusun %15-30'unda kayıtlı olduğunu göstermektedir. Bu hastalığın görülme sıklığında bazı coğrafi farklılıklar vardır. Nitekim bazı Afrika ülkelerinde yetişkin nüfusun %6'sında yüksek tansiyon tespit edilirken, İskandinav ülkelerinde bu rakam 5-6 kat daha fazladır. 2000 yılında Ukrayna'da 7.645.306 hipertansiyon hastası kayıtlıydı; bu da yetişkin nüfusun yaklaşık %18,8'ini oluşturuyor. Aynı zamanda Ukrayna'da hipertansiyon prevalansı 1997'ye göre %40, 1999'a göre ise %18 arttı.
Dünya Sağlık Örgütü Uzman Komitesi ve Uluslararası Hijyen Enstitüsü'nün (1999) hipertansiyonun tanı ve tedavisine ilişkin tavsiyelerinde, birinci basamak ilaçlar olarak 6 sınıf antihipertansif ilaç listelenmiştir: diüretikler, β-blokerler, kalsiyum antagonistleri, ACE inhibitörleri, α-blokerler ve ARB II. Hepsinin kan basıncını düşürme ve hipertansiyonun kardiyovasküler komplikasyonlarının ortaya çıkmasını önleme konusunda eşit yeteneğe sahip olduğu varsayılmıştır. O dönemde tamamlanan klinik çalışmalar, ne kalsiyum antagonistlerinin ne de ACE inhibitörlerinin, kardiyovasküler nedenlerden ölüm riskini ve ciddi kardiyovasküler hastalıkların ortaya çıkmasını azaltma yetenekleri açısından diüretikler ve β-blokerlerden daha aşağı olmadığını (ancak onlardan daha üstün olmadığını) göstermiştir. Hipertansiyonu olan hastalar, damar hastalıkları (miyokard enfarktüsü ve felç gibi). Diüretikler ve β-blokerler karşılaştırma aracı olarak seçilmiştir çünkü bunların hipertansiyondaki yararları büyük, iyi tasarlanmış klinik çalışmalarda ikna edici bir şekilde gösterilmiştir.
2000 yılında, altı ana antihipertansif ilaç sınıfının hepsinin “eşitliği” konusunda ilk şüpheler ortaya çıktı. Büyük ölçekli ALLHAT çalışmasına (adı, kalp krizlerini önlemek için antihipertansif ve lipid düşürücü tedavi çalışması olarak tercüme edilir), yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan hipertansiyonlu 42 bin hasta dahil edildi. Bu çalışmanın temel amacı, kalsiyum antagonistlerinin (amlodipin), ACE inhibitörlerinin (lisinopril) ve α1-blokerlerin (doksazosin), bir diüretikle (klortalidon) karşılaştırıldığında kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltıp azaltmadığını belirlemekti. 2000 yılında doksazosin alan hasta grubunda çalışma erken durduruldu. O dönemde bu grupta 9067 hasta gözlem altındaydı. Doksazosin alan hastalarda ve klortalidon alan hastalarda (15.268 kişi) hipertansiyon tedavisinin sonuçları karşılaştırıldığında, her iki ilacın eşit antihipertansif etkinliği tespit edildi. Özellikle sistolik kan basıncı sırasıyla 137 ve 134 mmHg'ye düştü. Sanat. (farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildir). Ancak doksazosin alan hasta grubunda kardiyovasküler morbidite ve mortalite %25 daha yüksekti (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.
Bu yılın Mart ayında, LIFE (Hipertansiyon çalışmasında Son Nokta Azaltma İçin Losartan Müdahalesi) çalışmasının sonuçları yayınlandı; bu, görünüşe göre, çeşitli antihipertansif ilaç sınıflarının tedavisindeki rolü hakkındaki modern fikirlerin ciddi bir revizyonuna neden olacak. hipertansiyon. Bu çalışma, hipertansiyonu olan hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi önleme yeteneği açısından ARB II'nin (losartan) β-blokerlerden (atenolol) üstün olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Bugüne kadar herhangi bir antihipertansif ilaç sınıfı için bu türden bir kanıt bulunmamaktadır.
LIFE çalışmasına, otururken kan basıncı 160–200/95–115 mm Hg olan 55-80 yaşlarındaki 9193 hipertansif hasta dahil edildi. Sanat. Dahil edilmenin zorunlu koşulu, EKG'de sol ventriküler hipertrofi belirtilerinin bulunmasıydı, yani tüm hastalar artan olumsuz sonuç riski altındaydı. Losartan 50-100 mg/gün dozunda reçete edildi. ve gerekirse 12,5-25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombine edilir. Karşılaştırma ilacı atenolol de 50-100 mg/gün dozunda kullanıldı. Gerektiğinde 12,5-25 mg/gün dozunda hidroklorotiyazid eklendi. Tüm ilaçlar günde bir kez reçete edildi. Takip süresi ortalama 4,8 ± 0,9 yıldı.
Çalışmanın amacı losartan ve atenolol alan hasta gruplarında kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi (kardiyovasküler nedenlerden ölüm + miyokard enfarktüsü + felç) karşılaştırmaktı.
Losartan alan hasta grubunda, atenolol alan hasta grubuyla karşılaştırıldığında kardiyovasküler morbidite ve mortalitede anlamlı bir azalma bulundu. Bu azalma esas olarak vuruş sayısındaki azalma nedeniyle sağlandı. Ayrıca losartan grubunda yeni tanı konulan diyabet insidansı %25 daha düşüktü ve losartanın tolere edilebilirliği atenolole göre anlamlı derecede daha iyiydi.
Elde edilen sonuçlar, ARA II'nin diğer sınıflardaki antihipertansif ilaçlarla yapılan diğer karşılaştırmalı çalışmalarında doğrulanırsa, hipertansiyon tedavisine yönelik strateji ve taktikler kökten revize edilecektir. Böyle bir çalışma özellikle 15.320 yüksek riskli hipertansif hastada valsartan ile amlodipin'i karşılaştıran VALUE'dur. Bu çalışmanın 2004 yılında tamamlanması beklenmektedir.
APA II'nin bir diğer avantajı ise cinsel fonksiyon üzerindeki faydalı etkisidir. Bugüne kadar, tedavi edilmemiş hipertansiyonu olan erkeklerde cinsel sorunların görülme sıklığının, kan basıncı değerleri normal olan erkeklere göre önemli ölçüde daha yüksek olduğu ikna edici bir şekilde kanıtlanmıştır. Ayrıca diüretikler, merkezi sempatolitikler (metildopa, klonidin) ve beta blokerler (özellikle seçici olmayanlar) ile tedavi sırasında cinsel işlev bozukluğu riski artar. Valsartan ve losartanın β-blokerlerle yapılan karşılaştırmalı çalışmaları, ARA II'nin karşılaştırma ilaçlarından farklı olarak cinsel fonksiyonda bozulmaya neden olmadığını ve farkların istatistiksel anlamlılığa ulaştığını gösterdi. Dahası, valsartanın cinsel işlevi etkileme yeteneği plasebodan farklı değildir.
ARA II'nin diyabette kullanımı
Diabetes Mellitus haklı olarak bir kardiyovasküler hastalık olarak kabul edilebilir. Tip II diyabetin varlığı koroner arter hastalığı riskini erkeklerde 2-3 kat, kadınlarda ise 4-5 kat artırmaktadır. Diabetes Mellitus, akut koroner sendromda olumsuz sonuç (ölüm, miyokard enfarktüsü, 1 yıl içinde yeniden hastaneye yatış) riskini neredeyse 5 kat artırmaktadır. Miyokard enfarktüsü geçirmemiş diyabetik hastalarda ölüm riski, miyokard enfarktüsü geçirmiş ancak diyabeti olmayan hastalardan farklı değildir. Tip II diyabetli hastalarda makrovasküler komplikasyonların (öncelikle miyokard enfarktüsü ve felç) mortalite yapısındaki payı% 65'e ulaşmaktadır.
Diyabetin ciddi ve sürekli ilerleyen komplikasyonlarından biri diyabetik nefropatidir. Geçmiş yıllarda yapılan çalışmalar, ACE inhibitörlerinin diyabetik nefropatili hastalarda son dönem kronik böbrek yetmezliğinin başlangıcını yavaşlatma yeteneğini ikna edici bir şekilde ortaya koymuştur. 2001 yılında, albüminürisi (idrarda 300 mg/günden fazla protein kaybı) ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan, yaşları 31-70 arasında olan tip II diyabetli 1513 hastayı kapsayan RENAAL çalışmasının sonuçları yayınlandı. 751 kişi 50-100 mg/gün losartan aldı, 762 hasta ise plasebo aldı. Ortalama takip süresi 3,5 yıl olup, bu süre zarfında aktif tedavi grubunda son dönem kronik böbrek yetmezliği görülme sıklığı %28 daha düşüktü. Görünüşe göre, son dönem kronik böbrek yetmezliğinin başlangıcını yavaşlatma yeteneği, tüm ARA II'de bulunan bir özelliktir, çünkü RENAAL'da elde edilenlere yakın sonuçlar MARVAL (valsartan ile), IDNT (irbesartan ile) çalışmalarında da elde edilmiştir. ve diğerleri.
Kronik kalp yetmezliğinde ARA II kullanımı
Kronik kalp yetmezliği (KKY), öncelikle son derece kötü prognozundan dolayı çok ciddi bir klinik sorundur. Dolayısıyla, KKY varlığında 5 yıl içinde ölüm oranı %26-75'tir ve KKY'li hastaların %34'ü felç veya miyokard enfarktüsü nedeniyle ölmektedir.
Geçen yıldan önce yapılan CHF'de ARA II çalışmaları nispeten başarısızdı. Özellikle losartanın ACE inhibitörü kaptopril üzerindeki üstünlüğünü kanıtlamak için tasarlanan ELITE II çalışması bu hipotezi doğrulamada başarısız oldu. Kandesartan'ı enalapril ile karşılaştıran RESOLVD çalışması da kandesartan alan hasta gruplarında mortalitenin yüksek olması ve özellikle bu ilacın enalapril ile kombinasyonu nedeniyle erken durduruldu.
Bu bağlamda, New York Kalp Birliği sınıflandırmasına göre KKY fonksiyonel sınıfı II-IV olan 5010 hastayı içeren Val-HeFT çalışması özel ilgiyi hak etmektedir. Tüm hastalara KKY için modern ve etkili tedavi uygulandı (ACE inhibitörleri - hastaların %90'ından fazlası, β-blokerler - yaklaşık üçte biri). Plaseboya kıyasla bu tedaviye valsartanın eklenmesi, CHF'nin kötüleşmesi nedeniyle hastaneye yatış sayısında azalmaya, yaşam kalitesinde iyileşmeye ve objektif semptomlara (nefes darlığı, akciğerlerde hırıltılı solunum vb.) yol açtı. Bir ACE inhibitörü, bir beta-bloker alan veya bu ilaçlardan herhangi birini almayan hastalarda özellikle anlamlı bir etki elde edildi. Aynı zamanda hem ACE inhibitörü hem de β-bloker kullanan hastalara valsartan eklenmesi hastalığın daha da kötüleşmesine neden oldu. Elde edilen sonuçlar, FDA'nın, ACE inhibitörleri almayan (örneğin yan etkiler nedeniyle - öksürük, anjiyoödem vb.) KKY'li hastalarda valsartan kullanımını onaylamasına izin verdi.
Çözüm
Bugüne kadar biriken kanıtlar, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin, arteriyel hipertansiyon tedavisinde ACE inhibitörlerine yalnızca güvenli bir alternatif olmadığını göstermektedir. ARA II, kronik kalp yetmezliği (valsartan) tedavisinde, son dönem kronik böbrek yetmezliğinin (losartan) başlangıcını yavaşlatmak için ACE inhibitörlerinin yerine (veya onlarla birlikte) başarıyla kullanılabilir ve hipertansiyonda belki de en önemli ilaçtır. Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmada en etkili antihipertansif ilaç sınıfı.
Edebiyat
- Sirenko Yu.M. Arteriyel hipertansiyon 2002.- Kiev: Morion, 2002
- Dahlхf B. ve ark. Hipertansiyonda Son Nokta Azaltma İçin Losartan Müdahalesinde Kardiyovasküler Morbidite ve Mortalite Çalışması (LIFE): Atenolole karşı randomize bir çalışma. Lancet 2002; 359:995-1003.
- Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Valsartan veya karvedilol ile tedavi edilen hipertansif erkeklerde cinsel aktivite: çapraz bir çalışma. Am. J. Hipertens. 2001; 14(1):27–31
- Amerikan Diyabet Derneği. Diyabet 1996 Hayati İstatistikler. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
- Cohn J.N., Tognoni G. Kronik kalp yetmezliğinde anjiyotensin reseptör blokeri valsartanın randomize bir çalışması. N.Engl. J. Med. 2001; 345(23):1667–75.
- Vazokonstriksiyon.
- Aldosteron sentezi ve salgısının uyarılması.
- Sodyumun tübüler yeniden emilimi.
- Böbrek kan akışının azalması.
- Düz kas hücrelerinin çoğalması.
- Kalp kasının hipertrofisi.
- Norepinefrin salınımının artması.
- Vazopressin salınımının uyarılması.
- Renin oluşumunun inhibisyonu.
- Vazodilatasyon.
- Natriüretik eylem.
- NO ve prostasiklin salınımı.
- Antiproliferatif etki.
- Apoptozun uyarılması.
- Bifenil tetrazol türevleri (losartan, kandesartan, irbesartan).
- Bifenil olmayan tetrazol türevleri (telmisartan).
- Bifenil olmayan tetrazoller (eprosartan).
- Heterosiklik olmayan türevler (valsartan).
- Anjiyotensin II reseptör antagonistleri reçete edilirken, anjiyotensin II'nin dokulardaki biyolojik etkilerinin, ACE inhibitörlerinin kullanımına göre daha belirgin bir şekilde ortadan kaldırıldığı gözlenir.
- Anjiyotensin II'nin anjiyotensin-2 reseptörleri üzerindeki uyarıcı etkisi, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin damar genişletici ve antiproliferatif etkilerini arttırır.
- Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, renal hemodinamikler üzerinde, ACE inhibitörlerinin kullanımına göre daha hafif bir etkiye sahiptir.
- Anjiyotensin II reseptör antagonistleri reçete edilirken kinin sisteminin aktivasyonuyla ilişkili istenmeyen etkiler görülmez.
Şu anda, farklı işlevleri yerine getiren iki tip anjiyotensin II reseptörü en iyi çalışılanlardır: anjiyotensin reseptörleri-1 ve -2.
Anjiyotensin reseptörleri-1 damar duvarında, adrenal bezlerde ve karaciğerde lokalizedir.
Anjiyotensin reseptörü-1 aracılı etkiler :Anjiyotensin reseptörleri-2, merkezi sinir sisteminde, damar endotelinde, adrenal bezlerde, üreme organlarında (yumurtalıklar, rahim) bulunur. Dokulardaki anjiyotensin reseptörleri-2'nin sayısı sabit değildir: doku hasarı ve onarıcı süreçlerin aktivasyonu ile sayıları keskin bir şekilde artar.
Anjiyotensin reseptörü-2 aracılı etkiler :Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, anjiyotensin reseptörleri-1 için yüksek derecede seçicilik ile karakterize edilir (anjiyotensin reseptörleri-1 ve -2 için seçicilik göstergelerinin oranı 10.000-30.000: 1'dir). Bu gruptaki ilaçlar anjiyotensin-1 reseptörlerini bloke eder.
Sonuç olarak anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımıyla anjiyotensin II düzeylerinin arttığı ve anjiyotensin-2 reseptörlerinin uyarıldığı gözlenmektedir.
İle kimyasal yapı Anjiyotensin II reseptör antagonistleri 4 gruba ayrılabilir:
Bu gruptaki ilaçların çoğu (örneğin irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) rekabetçi olmayan anjiyotensin II reseptör antagonistleridir. Eprosartan, etkisi kandaki yüksek düzeydeki anjiyotensin II ile ortadan kaldırılan tek rekabetçi antagonisttir.
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri hipotansif, antiproliferatif ve natriüretik etkiler .
Mekanizma hipotansif etki Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, anjiyotensin II'nin neden olduğu vazokonstriksiyonu ortadan kaldırır, sempatik-adrenal sistemin tonunu azaltır ve sodyum atılımını arttırır. Bu gruptaki ilaçların neredeyse tamamı günde bir kez alındığında hipotansif etki gösterir ve 24 saat boyunca kan basıncını kontrol etmenizi sağlar.
Böylece valsartanın hipotansif etkisinin başlangıcı, oral uygulamadan sonra en fazla 4-6 saat olmak üzere 2 saat içinde gözlenir. İlacın alınmasından sonra antihipertansif etki 24 saatten fazla devam eder, maksimum terapötik etki 2-4 hafta sonra gelişir. tedavinin başlangıcından itibaren ve uzun süreli tedaviyle devam eder.
Kandesartanın antihipertansif etkisi, ilk dozun alınmasından sonra 2 saat içinde ortaya çıkar, sabit dozda ilaçla devam eden tedavi sırasında, kan basıncındaki maksimum düşüş genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve tedavi sırasında daha da korunur.
Telmisartan alırken maksimum hipotansif etki genellikle tedavinin başlamasından 4-8 hafta sonra elde edilir.
Farmakolojik olarak, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin anjiyotensin reseptörlerine olan afinite dereceleri farklılık gösterir ve bu da etki sürelerini etkiler. Yani losartan için bu gösterge yaklaşık 12 saattir, valsartan için - yaklaşık 24 saat, telmisartan için - 24 saatten fazladır.
Antiproliferatif etki Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, bu ilaçların organo koruyucu (kardiyo ve böbrek koruyucu) etkilerini belirler.
Kardiyoprotektif etki, miyokard hipertrofisinin ve damar duvarı kaslarının hiperplazisinin gerilemesi ve ayrıca damar endotelinin fonksiyonel durumunun iyileştirilmesiyle gerçekleştirilir.
Bu grubun ilaçlarının böbrekler üzerinde uyguladığı böbrek koruyucu etki, ACE inhibitörlerininkine yakındır, ancak bazı farklılıklar da kaydedilmiştir. Bu nedenle, ACE inhibitörlerinin aksine, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, efferent arteriollerin tonu üzerinde daha az belirgin bir etkiye sahiptir, renal kan akışını arttırır ve glomerüler filtrasyon hızını etkilemez.
Ana sayfaya Farmakodinamikteki farklılıklar Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ACE inhibitörleri şunları içerir:
Bu gruptaki ilaçların böbrek koruyucu etkisi, arteriyel hipertansiyonu ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda mikroalbuminürinin azalmasıyla da ortaya çıkmaktadır.
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin böbrek koruyucu etkileri, hipotansif etki oluşturan dozlardan daha düşük dozlarda kullanıldıklarında gözlenir. Bu, ciddi kronik böbrek yetmezliği veya kalp yetmezliği olan hastalarda ek klinik öneme sahip olabilir.
Natriüretik etki Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, böbreklerin distal tübüllerinde sodyumun yeniden emilimini düzenleyen anjiyotensin-1 reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir. Dolayısıyla bu gruptaki ilaçların kullanımıyla birlikte idrarla sodyum atılımı artar.
Düşük sodyum tuzu içeren bir diyetin uygulanması, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin renal ve nörohumoral etkilerini güçlendirir: aldosteron seviyesi daha belirgin şekilde azalır, plazmadaki renin içeriği artar ve değişmeyen glomerüler filtrasyon hızının arka planında natriürezin uyarılması gözlenir. . Sofra tuzunun vücuda alımının artmasıyla bu etkiler zayıflar.
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin farmakokinetik parametrelerine, bu ilaçların lipofilitesi aracılık eder. Bu gruptaki ilaçlar arasında en hidrofilik olanı losartan, en lipofilik olanı ise telmisartandır.
Lipofiliteye bağlı olarak anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin dağılım hacmi değişir. Telmisartan en yüksek orana sahiptir.
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri farmakokinetik özellikleri bakımından farklılık gösterir: biyoyararlanım, yarı ömür, metabolizma.
Valsartan, losartan, eprosartan düşük ve değişken biyoyararlanım (%10-35) ile karakterize edilir. En yeni nesil anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin (kandesartan, telmisartan) biyoyararlanımı daha yüksektir (%50-80).
Anjiyotensin II reseptör antagonisti ilaçların oral yoldan uygulanmasından sonra, bu ilaçların kandaki maksimum konsantrasyonlarına 2 saat sonra ulaşılır.Uzun süreli düzenli kullanımda, kararlı durum veya denge konsantrasyonu 5-7 gün sonra sağlanır.
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri, kısmen a 1-asit glikoprotein, y-globülin ve lipoproteinlerle birlikte başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine (%90'dan fazla) yüksek derecede bağlanma ile karakterize edilir. Ancak proteinlere güçlü bağlanma, bu gruptaki ilaçların plazma klirensini ve dağılım hacmini etkilemez.
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin yarı ömrü uzundur - 9 ila 24 saat arası.Bu özelliklerden dolayı bu gruptaki ilaçların uygulama sıklığı günde 1 kezdir.
Bu gruptaki ilaçlar, glukuronil transferaz veya sitokrom P450'yi içeren karaciğer mikrozomal sisteminin etkisi altında karaciğerde kısmi (%20'den az) metabolizmaya uğrar. İkincisi losartan, irbesartan ve kandesartanın metabolizmasında rol oynar.
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin eliminasyon yolu çoğunlukla ekstrarenaldir (dozun %70'inden fazlası). Dozun %30'dan azı böbrekler tarafından atılır.
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin farmakokinetik parametreleri| İlaç | Biyoyararlanım (%) | Plazma proteinine bağlanma (%) | Maksimum konsantrasyon (saat) | Yarı ömür (saat) | Dağıtım hacmi (l) | Boşaltım (%) | |
| hepatik | böbrek | ||||||
| Valsartan | 23 | 94-97 | 2-4 | 6-7 | 17 | 70 | 30 |
| Irbesartan | 60-80 | 96 | 1,5-2 | 11-15 | 53-93 | 75'ten fazla | 20 |
| Kandesartan | 42 | 99'un üzerinde | 4 | 9 | 10 | 68 | 33 |
| Losartan | 33 | 99 | 1-2 | 2 (6-7) | 34 (12) | 65 | 35 |
| Telmisartan | 42-58 | 98'den fazla | 0,5-1 | 24 | 500 | 98'den fazla | 1'den az |
| Eprosartan | 13 | 98 | 1-2 | 5-9 | 13 | 70 | 30 |
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda losartan, valsartan ve telmisartanın biyoyararlanımında, maksimum konsantrasyonunda ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) bir artış gözlemlenebilir.
Alt grup ilaçları hariç tutuldu. Aç
Tanım
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya AT1 reseptör blokerleri yeni antihipertansif ilaç gruplarından biridir. Anjiyotensin reseptörleri ile etkileşim yoluyla renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) işleyişini modüle eden ilaçları birleştirir.
RAAS, kan basıncının düzenlenmesinde, arteriyel hipertansiyonun ve kronik kalp yetmezliğinin (KKY) patogenezinde ve ayrıca bir dizi başka hastalıkta önemli bir rol oynar. Anjiyotensinler (dan anjiyo- damar ve gerilim- gerilim) - karaciğerde sentezlenen kan plazmasının bir glikoproteini (alfa 2 globulin) olan anjiyotensinojenden vücutta oluşan peptitler. Renin'in (böbreklerin jukstaglomerüler aparatında oluşan bir enzim) etkisi altında, presör aktivitesi olmayan anjiyotensinojen polipeptidi hidrolize edilir ve biyolojik olarak aktif olmayan bir dekapeptit olan ve kolayca başka dönüşümlere maruz kalan anjiyotensin I'i oluşturur. Akciğerlerde oluşan anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkisi altında, anjiyotensin I, oldukça aktif bir endojen baskılayıcı bileşik olan bir oktapeptit - anjiyotensin II'ye dönüştürülür.
Anjiyotensin II, RAAS'ın ana efektör peptididir. Güçlü bir vazokonstriktör etkiye sahiptir, periferik damar direncini arttırır ve kan basıncında hızlı bir artışa neden olur. Ayrıca aldosteron salınımını uyarır ve yüksek konsantrasyonlarda antidiüretik hormon salınımını artırarak (sodyum ve su geri emiliminin artması, hipervolemi) sempatik aktivasyona neden olur. Bütün bu etkiler hipertansiyon gelişimine katkıda bulunur.
Anjiyotensin II, aminopeptidaz A'nın katılımıyla anjiyotensin III oluşumuyla ve daha sonra biyolojik aktiviteye sahip olan aminopeptidaz N - anjiyotensin IV'ün etkisi altında hızla metabolize edilir (yarı ömür - 12 dakika). Anjiyotensin III, adrenal bezler tarafından aldosteron üretimini uyarır ve pozitif inotropik aktiviteye sahiptir. Anjiyotensin IV muhtemelen hemostazın düzenlenmesinde rol oynar.
Aktivasyonu kısa süreli etkilere (vazokonstriksiyon, kan basıncı artışı, aldosteron sekresyonu dahil) yol açan sistemik kan dolaşımındaki RAAS'a ek olarak, çeşitli organ ve dokularda lokal (doku) RAAS'ın da olduğu bilinmektedir. , dahil. kalpte, böbreklerde, beyinde, kan damarlarında. Doku RAAS'ın artan aktivitesi, hedef organlardaki yapısal ve fonksiyonel değişikliklerle kendini gösteren ve miyokard hipertrofisi, miyofibroz, serebral damarlarda aterosklerotik hasar, böbrek hasarı vb. gibi patolojik süreçlerin gelişmesine yol açan anjiyotensin II'nin uzun vadeli etkilerine neden olur. .
Artık insanlarda, anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüştürülmesine yönelik ACE'ye bağımlı yola ek olarak, kimazları, katepsin G'yi, tonin ve diğer serin proteazları içeren alternatif yolların da olduğu gösterilmiştir. Şimazlar veya kimotripsin benzeri proteazlar, moleküler ağırlığı yaklaşık 30.000 olan glikoproteinlerdir. Kimazların anjiyotensin I için yüksek özgüllüğü vardır. Farklı organ ve dokularda, ACE'ye bağımlı veya anjiyotensin II oluşumunun alternatif yolları baskındır. Böylece insan miyokard dokusunda kardiyak serin proteaz, DNA'sı ve mRNA'sı bulundu. Üstelik bu enzimin en büyük miktarı, kimaz yolunun %80'den fazlasını oluşturduğu sol ventrikül miyokardında bulunur. Anjiyotensin II'nin şamaza bağımlı oluşumu miyokardiyal interstisyumda, adventisyada ve vasküler medyada hakimken, ACE'ye bağımlı oluşum kan plazmasında meydana gelir.
Anjiyotensin II ayrıca doku plazminojen aktivatörü, tonin, katepsin G, vb. tarafından katalize edilen reaksiyonlar yoluyla doğrudan anjiyotensinojenden de oluşturulabilir.
Anjiyotensin II oluşumuna yönelik alternatif yolların aktivasyonunun, kardiyovasküler yeniden yapılanma süreçlerinde önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.
Anjiyotensin II'nin fizyolojik etkileri, diğer biyolojik olarak aktif anjiyotensinler gibi, hücresel düzeyde spesifik anjiyotensin reseptörleri aracılığıyla gerçekleştirilir.
Bugüne kadar, birkaç anjiyotensin reseptörü alt tipinin varlığı tespit edilmiştir: AT 1, AT 2, AT 3 ve AT 4, vb.
İnsanlarda, membrana bağlı, G-protein bağlı anjiyotensin II reseptörlerinin iki alt tipi tanımlanmış ve en kapsamlı şekilde incelenmiştir; AT 1 ve AT 2 alt tipleri.
AT1 reseptörleri çeşitli organ ve dokularda, özellikle damar düz kaslarında, kalpte, karaciğerde, adrenal kortekste, böbreklerde, akciğerlerde ve beynin bazı bölgelerinde lokalizedir.
Olumsuz olanlar da dahil olmak üzere, anjiyotensin II'nin fizyolojik etkilerinin çoğuna AT1 reseptörleri aracılık eder:
Arteriyel vazokonstriksiyon, dahil. Renal glomerüllerdeki (özellikle efferent) arteriyollerin vazokonstriksiyonu, renal glomerüllerdeki hidrolik basıncın artması,
Proksimal renal tübüllerde artan sodyum geri emilimi,
Adrenal korteks tarafından aldosteron salgılanması
Vasopressin, endotelin-1 salgılanması,
Renin sürümü
Sempatik sinir uçlarından norepinefrin salınımının artması, sempatik-adrenal sistemin aktivasyonu,
Vasküler düz kas hücrelerinin çoğalması, intimal hiperplazi, kardiyomiyosit hipertrofisi, vasküler ve kardiyak yeniden yapılanma süreçlerinin uyarılması.
RAAS'ın aşırı aktivasyonunun arka planına karşı arteriyel hipertansiyonda, anjiyotensin II'nin AT1 reseptörü aracılı etkileri doğrudan veya dolaylı olarak kan basıncındaki artışa katkıda bulunur. Ek olarak, bu reseptörlerin uyarılmasına, miyokard hipertrofisinin gelişimi, arter duvarlarının kalınlaşması vb. dahil olmak üzere, anjiyotensin II'nin kardiyovasküler sistem üzerindeki zararlı etkisi eşlik eder.
AT2 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkileri ancak son yıllarda keşfedilmiştir.
Fetal dokularda (beyin dahil) çok sayıda AT2 reseptörü bulundu. Doğum sonrası dönemde insan dokularındaki AT 2 reseptörlerinin sayısı azalır. Özellikle AT2 reseptörlerini kodlayan genin bozulduğu farelerde yapılan deneysel çalışmalar, bunların hücre proliferasyonu ve farklılaşması, embriyonik dokuların gelişimi ve keşif davranışının oluşumu dahil olmak üzere büyüme ve olgunlaşma süreçlerine dahil olduklarını ortaya koymaktadır.
AT 2 reseptörleri kalpte, kan damarlarında, adrenal bezlerde, böbreklerde, beynin bazı bölgelerinde, üreme organlarında bulunur. rahimde, atretik yumurtalık foliküllerinde ve ayrıca cilt yaralarında. AT2 reseptörlerinin sayısının doku hasarı (kan damarları dahil), miyokard enfarktüsü ve kalp yetmezliği ile artabileceği gösterilmiştir. Bu reseptörlerin doku yenilenmesi ve programlanmış hücre ölümü (apoptoz) süreçlerinde rol oynayabileceği varsayılmaktadır.
Son çalışmalar, AT2 reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin kardiyovasküler etkilerinin, AT1 reseptörlerinin uyarılmasının neden olduğu etkilerin tersi olduğunu ve nispeten zayıf bir şekilde ifade edildiğini göstermektedir. AT2 reseptörlerinin uyarılmasına vazodilatasyon, hücre büyümesinin inhibisyonu eşlik eder. hücre çoğalmasının baskılanması (damar duvarının endotel ve düz kas hücreleri, fibroblastlar vb.), kardiyomiyosit hipertrofisinin inhibisyonu.
Anjiyotensin II tip 2 reseptörlerinin (AT 2) insanlarda fizyolojik rolü ve bunların kardiyovasküler homeostazis ile ilişkileri şu anda tam olarak anlaşılamamıştır.
RAAS'ın deneysel çalışmalarında kullanılan yüksek derecede seçici AT2 reseptör antagonistleri sentezlenmiştir (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319).
Diğer anjiyotensin reseptörleri ve bunların insan ve hayvanlardaki rolleri çok az araştırılmıştır.
AT 1 reseptörlerinin alt tipleri, AT 1a ve AT 1b, peptit anjiyotensin II agonistlerine olan afiniteleri bakımından farklılık gösterir (bu alt tipler insanlarda bulunmamıştır), bir sıçan mezangium hücre kültüründen izole edilmiştir. Fizyolojik rolü henüz net olmayan AT 1c reseptör alt tipi sıçan plasentasından izole edildi.
Anjiyotensin II'ye afinitesi olan AT3 reseptörleri nöronal membranlarda bulunur; işlevleri bilinmemektedir. AT 4 reseptörleri endotel hücrelerinde bulunur. Anjiyotensin IV, bu reseptörlerle etkileşime girerek endotelden plazminojen aktivatör inhibitörü tip 1'in salınmasını uyarır. AT 4 reseptörleri ayrıca nöronların zarlarında da bulunur. hipotalamusta, muhtemelen beyinde, bilişsel işlevlere aracılık ederler. Anjiyotensin IV'e ek olarak, anjiyotensin III'ün AT4 reseptörleri için de tropizmi vardır.
RAAS'ın uzun vadeli çalışmaları, bu sistemin yalnızca homeostazisin düzenlenmesinde, kardiyovasküler patolojinin gelişimindeki önemini ve aralarında en önemlileri kalp, kan damarları olan hedef organların işlevleri üzerindeki etkisini ortaya çıkarmakla kalmadı, böbrekler ve beyin, ama aynı zamanda RAAS'ın ayrı bölümlerine bilerek etki eden ilaçların yaratılmasına da yol açtı.
Anjiyotensin reseptörlerini bloke ederek etki gösteren ilaçların yaratılmasının bilimsel temeli, anjiyotensin II inhibitörlerinin incelenmesiydi. Deneysel çalışmalar, RAAS'ın oluşumunu veya etkisini bloke edebilen ve dolayısıyla aktivitesini azaltabilen anjiyotensin II antagonistlerinin, anjiyotensinojen oluşumu inhibitörleri, renin sentezi inhibitörleri, ACE oluşumu veya aktivitesinin inhibitörleri, antikorlar, sentetik dahil anjiyotensin reseptör antagonistleri olduğunu göstermektedir. peptit olmayan bileşikler, özellikle AT 1 reseptörlerini bloke eden vb.
1971'de terapötik uygulamaya giren ilk anjiyotensin II reseptör blokeri, yapı olarak anjiyotensin II'ye benzer bir peptit bileşiği olan saralazindi. Saralazin, anjiyotensin II'nin baskılayıcı etkisini bloke etti ve periferik damarların tonunu azalttı, plazmadaki aldosteron içeriğini azalttı ve kan basıncını düşürdü. Bununla birlikte, 70'li yılların ortalarına gelindiğinde, saralazin kullanımıyla ilgili deneyimler, bunun kısmi agonist özelliklere sahip olduğunu ve bazı durumlarda tahmin edilemeyen bir etki (aşırı hipotansiyon veya hipertansiyon şeklinde) verdiğini göstermiştir. Aynı zamanda, yüksek renin seviyeleri ile ilişkili durumlarda iyi bir hipotansif etki ortaya çıkarken, düşük anjiyotensin II seviyelerinin arka planında veya hızlı enjeksiyonla kan basıncı arttı. Agonistik özelliklerin varlığının yanı sıra sentezin karmaşıklığı ve parenteral uygulama ihtiyacı nedeniyle saralazin geniş pratik kullanım alanına sahip değildir.
90'lı yılların başında, ağızdan alındığında etkili olan ilk peptit olmayan seçici AT1 reseptör antagonisti sentezlendi - antihipertansif bir ajan olarak pratik kullanım alan losartan.
Şu anda, dünya tıbbi uygulamalarında çeşitli sentetik peptit olmayan seçici AT 1 blokerleri kullanılmaktadır veya klinik denemelerden geçmektedir - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan ve tazosartan değildir) henüz Rusya'da kayıtlı).
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin çeşitli sınıflandırmaları vardır: kimyasal yapıya, farmakokinetik özelliklere, reseptörlere bağlanma mekanizmasına vb. göre.
Peptit olmayan AT 1 reseptör blokerleri kimyasal yapılarına göre 3 ana gruba ayrılabilir:
Bifenil tetrazol türevleri: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;
Bifenil tetrazol olmayan bileşikler - telmisartan;
Bifenil olmayan tetrazol olmayan bileşikler - eprosartan.
Farmakolojik aktivitenin varlığına bağlı olarak AT1 reseptör blokerleri aktif dozaj formlarına ve ön ilaçlara ayrılır. Bu nedenle, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartanın kendisi farmakolojik aktiviteye sahipken, kandesartan sileksetil yalnızca karaciğerdeki metabolik dönüşümlerden sonra aktif hale gelir.
Ayrıca AT 1 blokerleri aktif metabolitlerin varlığına veya yokluğuna bağlı olarak farklılık gösterir. Losartan ve tazosartanın aktif metabolitleri vardır. Örneğin losartanın aktif metaboliti EXP-3174, losartandan daha güçlü ve daha uzun süreli bir etkiye sahiptir (EXP-3174'ün farmakolojik aktivitesi losartandan 10-40 kat daha fazladır).
Reseptörlere bağlanma mekanizmasına göre, AT1 reseptör blokerleri (ve bunların aktif metabolitleri) rekabetçi ve rekabetçi olmayan anjiyotensin II antagonistlerine ayrılır. Bu nedenle losartan ve eprosartan, AT 1 reseptörlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve rekabetçi antagonistlerdir (yani, belirli koşullar altında, örneğin, kan hacmindeki bir azalmaya yanıt olarak anjiyotensin II seviyesindeki bir artışla, bağlanma bölgelerinden yer değiştirebilirler) ), valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan ve ayrıca losartan EXP-3174'ün aktif metaboliti, rekabetçi olmayan antagonistler olarak hareket eder ve reseptörlere geri dönülemez şekilde bağlanır.
Bu gruptaki ilaçların farmakolojik etkisi, anjiyotensin II'nin kardiyovasküler etkilerinin ortadan kaldırılmasından kaynaklanmaktadır. vazopresör.
Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkisinin ve diğer farmakolojik etkilerinin çeşitli yollarla (biri doğrudan ve birkaçı dolaylı) gerçekleştiğine inanılmaktadır.
Bu gruptaki ilaçların ana etki mekanizması AT 1 reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir. Bunların hepsi oldukça seçici AT1 reseptör antagonistleridir. AT 1 reseptörlerine olan afinitelerinin, AT 2 reseptörlerine olan ilgilerini binlerce kez aştığı gösterilmiştir: losartan ve eprosartan için 1 binden fazla, telmisartan - 3 binden fazla, irbesartan - 8,5 bin, losartan EXP'nin aktif metaboliti −3174 ve kandesartan - 10 bin, olmesartan - 12,5 bin, valsartan - 20 bin kez.
AT1 reseptörlerinin bloke edilmesi, bu reseptörlerin aracılık ettiği anjiyotensin II'nin etkilerinin gelişmesini önler, bu da anjiyotensin II'nin vasküler ton üzerindeki olumsuz etkilerini önler ve buna yüksek tansiyonda bir azalma eşlik eder. Bu ilaçların uzun süreli kullanımı, anjiyotensin II'nin vasküler düz kas hücreleri, mesangial hücreler, fibroblastlar üzerindeki proliferatif etkilerinin zayıflamasına, kardiyomiyosit hipertrofisinde azalmaya vb. yol açar.
Böbreklerin jukstaglomerüler aparatının hücrelerinin AT 1 reseptörlerinin, renin salınımının düzenlenmesi sürecine (negatif geri besleme ilkesine göre) dahil olduğu bilinmektedir. AT1 reseptörlerinin blokajı, renin aktivitesinde telafi edici bir artışa, anjiyotensin I, anjiyotensin II, vb. üretiminde bir artışa neden olur.
AT 1 reseptörlerinin blokajının arka planına karşı artan anjiyotensin II seviyeleri koşulları altında, bu peptidin koruyucu özellikleri ortaya çıkar, AT 2 reseptörlerinin uyarılması yoluyla gerçekleştirilir ve vazodilatasyon, proliferatif süreçlerin yavaşlaması vb. şeklinde ifade edilir.
Ek olarak, artan anjiyotensin I ve II seviyelerinin arka planında anjiyotensin-(1-7) oluşur. Anjiyotensin-(1-7), nötr endopeptidazın etkisi altında anjiyotensin I'den ve prolil endopeptidazın etkisi altında anjiyotensin II'den oluşur ve damar genişletici ve natriüretik etkiye sahip olan RAAS'ın başka bir efektör peptididir. Anjiyotensin-(1-7)'nin etkilerine henüz tanımlanmamış ATx reseptörleri aracılık eder.
Hipertansiyonda endotel disfonksiyonuna ilişkin son çalışmalar, anjiyotensin reseptör blokerlerinin kardiyovasküler etkilerinin aynı zamanda endotel modülasyonu ve nitrik oksit (NO) üretimi üzerindeki etkilerle de ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Elde edilen deneysel veriler ve bireysel klinik çalışmaların sonuçları oldukça çelişkilidir. Belki AT 1 reseptörlerinin blokajının arka planına karşı, endotele bağımlı sentez ve nitrik oksit salınımı artar, bu da vazodilatasyonu teşvik eder, trombosit agregasyonunu azaltır ve hücre proliferasyonunu azaltır.
Böylece AT1 reseptörlerinin spesifik blokajı, belirgin bir antihipertansif ve organo-koruyucu etki sağlar. AT 1 reseptörlerinin blokajının arka planına karşı, anjiyotensin II'nin (ve anjiyotensin II reseptörlerine afinitesi olan anjiyotensin III'ün) kardiyovasküler sistem üzerindeki olumsuz etkileri inhibe edilir ve muhtemelen koruyucu etkisi ortaya çıkar (AT 2'yi uyararak). reseptörleri) ve bu etki aynı zamanda ATx reseptörlerini uyararak anjiyotensin-(1-7)'yi de geliştirir. Tüm bu etkiler, anjiyotensin II'nin damar ve kalp hücreleri üzerindeki proliferatif etkisinin vazodilatasyonuna ve zayıflamasına katkıda bulunur.
AT1 reseptör antagonistleri kan-beyin bariyerine nüfuz edebilir ve sempatik sinir sistemindeki aracı süreçlerin aktivitesini inhibe edebilir. Merkezi sinir sistemindeki sempatik nöronların presinaptik AT1 reseptörlerini bloke ederek, norepinefrin salınımını engeller ve damar düz kasındaki adrenerjik reseptörlerin uyarılmasını azaltır, bu da vazodilatasyona yol açar. Deneysel çalışmalar, bu ek vazodilatör etki mekanizmasının eprosartanın daha karakteristik olduğunu göstermektedir. Losartan, irbesartan, valsartan vb.'nin sempatik sinir sistemi üzerindeki (terapötik dozları aşan dozlarda kendini gösteren) etkisine ilişkin veriler çok çelişkilidir.
Tüm AT 1 reseptör blokerleri yavaş yavaş hareket eder, antihipertansif etki, tek bir doz aldıktan sonra birkaç saat içinde sorunsuz bir şekilde gelişir ve 24 saate kadar sürer.Düzenli kullanımla, belirgin bir terapötik etki genellikle 2-4 hafta sonra (6'ya kadar) elde edilir. hafta) tedavi.
Bu grup ilaçların farmakokinetik özellikleri hastalar için kullanımlarını kolaylaştırmaktadır. Bu ilaçlar yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Gün boyunca iyi bir hipotansif etki sağlamak için tek bir doz yeterlidir. 65 yaş üstü hastalar da dahil olmak üzere farklı cinsiyet ve yaştaki hastalarda eşit derecede etkilidirler.
Klinik çalışmalar, tüm anjiyotensin reseptör blokerlerinin yüksek antihipertansif ve belirgin organ koruyucu etkiye sahip olduğunu ve iyi tolere edildiğini göstermektedir. Bu, kardiyovasküler patolojisi olan hastaların tedavisinde diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılmalarına olanak tanır.
Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin klinik kullanımının ana endikasyonu, değişen şiddetteki arteriyel hipertansiyonun tedavisidir. Monoterapi (hafif arteriyel hipertansiyon için) veya diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyon halinde (orta ve şiddetli formlar için) mümkündür.
Şu anda WHO/ISH (Uluslararası Hipertansiyon Derneği) tavsiyelerine göre kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri için en akılcı seçenek bunların tiazid diüretiklerle kombinasyonudur. Düşük dozlarda bir diüretiğin eklenmesi (örneğin 12,5 mg hidroklorotiyazid), randomize çok merkezli çalışmaların sonuçlarıyla da doğrulandığı üzere tedavinin etkinliğini artırabilir. Bu kombinasyonu içeren ilaçlar oluşturulmuştur - Gizaar (losartan + hidroklorotiyazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiyazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiyazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiyazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiyazid), vb. .
Bir dizi çok merkezli çalışma (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, vb.) KKY'de belirli AT1 reseptör antagonistlerinin kullanımının etkinliğini göstermiştir. Bu çalışmaların sonuçları tartışmalıdır ancak genel olarak yüksek etkinlik ve (ACE inhibitörleriyle karşılaştırıldığında) daha iyi tolere edilebilirliğe işaret etmektedir.
Deneysel ve klinik çalışmaların sonuçları, AT 1 alt tipi reseptör blokerlerinin sadece kardiyovasküler yeniden yapılanma süreçlerini engellemekle kalmayıp aynı zamanda sol ventriküler hipertrofinin (LVH) ters gelişmesine de neden olduğunu göstermektedir. Özellikle losartan ile uzun süreli tedavide hastaların sistol ve diyastolde sol ventrikül boyutunda azalma ve miyokard kontraktilitesinde artış eğilimi gösterdiği gösterilmiştir. Arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda uzun süreli valsartan ve eprosartan kullanımıyla SlVH'de gerileme kaydedildi. Bazı AT 1 reseptör blokerlerinin böbrek fonksiyonlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. diyabetik nefropatide ve ayrıca CHF'de merkezi hemodinamik göstergelerde. Şu ana kadar bu ilaçların hedef organlar üzerindeki etkilerine ilişkin klinik gözlemler azdır ancak bu alandaki araştırmalar aktif olarak devam etmektedir.
Anjiyotensin AT 1 reseptör blokerlerinin kullanımına yönelik kontrendikasyonlar bireysel aşırı duyarlılık, hamilelik ve emzirmedir.
Hayvan deneylerinden elde edilen veriler, RAAS'a doğrudan etki eden ilaçların fetusa zarar verebileceğini, fetus ve yenidoğanın ölümüne neden olabileceğini göstermektedir. Fetüs üzerindeki etki özellikle hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde tehlikelidir, çünkü fetusta hipotansiyon, kranyal hipoplazi, anüri, böbrek yetmezliği ve ölüm gelişimi mümkündür. AT 1 reseptör blokerleri alınırken bu tür kusurların geliştiğine dair doğrudan bir belirti yoktur, ancak bu gruptaki ilaçlar hamilelik sırasında kullanılmamalı ve tedavi sırasında hamilelik tespit edilirse kullanımları durdurulmalıdır.
AT 1 reseptör blokerlerinin kadınların anne sütüne geçme kabiliyeti hakkında bilgi yoktur. Bununla birlikte, hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde emziren sıçanların sütüne nüfuz ettikleri tespit edilmiştir (sıçanların sütünde yalnızca maddelerin değil, aynı zamanda aktif metabolitlerinin de önemli konsantrasyonları bulunur). Bu bakımdan emziren kadınlarda AT 1 reseptör blokerleri kullanılmaz ve anne için tedavi gerekiyorsa emzirme durdurulur.
Bu ilaçların çocuklarda kullanımının güvenliği ve etkinliği belirlenmemiş olduğundan pediatrik pratikte kullanımından kaçınılmalıdır.
AT1 anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavide bir takım sınırlamalar vardır. Kan hacmi azalmış ve/veya hiponatremisi olan hastalarda (diüretiklerle tedavi sırasında, diyetle tuz alımının sınırlandırılması, ishal, kusma) ve hemodiyaliz hastalarında dikkatli olunmalıdır; Semptomatik hipotansiyon gelişebilir. Bilateral renal arter stenozu veya tek böbreğin renal arter stenozu nedeniyle renovasküler hipertansiyonu olan hastalarda risk/fayda oranının değerlendirilmesi gereklidir, çünkü Bu vakalarda RAAS'ın aşırı inhibisyonu ciddi hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırır. Aort veya mitral darlığı, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatide dikkatli kullanın. Böbrek fonksiyon bozukluğu varlığında serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi gereklidir. Primer hiperaldosteronizmli hastalarda kullanılması önerilmez çünkü bu durumda RAAS'ı inhibe eden ilaçlar etkisizdir. Şiddetli karaciğer hastalığı (örneğin siroz) olan hastalarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.
Anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle ilgili şimdiye kadar bildirilen yan etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve nadiren tedavinin kesilmesini gerektirir. Yan etkilerin toplam insidansı, plasebo kontrollü çalışmaların sonuçlarıyla da doğrulanan plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. En sık görülen yan etkiler baş ağrısı, baş dönmesi, genel halsizlik vb.'dir. Anjiyotensin reseptör antagonistleri bradikinin, P maddesi ve diğer peptitlerin metabolizmasını doğrudan etkilemez ve sonuç olarak genellikle sırasında ortaya çıkan kuru öksürüğe neden olmaz. ACE inhibitörleriyle tedavi.
Bu grubun ilaçlarını alırken, ACE inhibitörleri alırken ortaya çıkan ilk dozun hipotansiyonunun hiçbir etkisi yoktur ve ani çekilmeye rebound hipertansiyon gelişimi eşlik etmez.
Çok merkezli plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları, AT 1 anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin yüksek etkinliğini ve iyi tolere edilebilirliğini göstermektedir. Ancak şu ana kadar kullanımları, kullanımın uzun vadeli sonuçlarına ilişkin veri eksikliği nedeniyle sınırlıdır. WHO/ITF uzmanlarına göre, ACE inhibitörlerine karşı intolerans durumunda, özellikle de ACE inhibitörlerinin neden olduğu öksürük öyküsü durumunda, bunların arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılması tavsiye edilir.
Şu anda çok sayıda klinik çalışma devam etmektedir. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımının etkinliği ve güvenliği, bunların mortalite, hastaların süresi ve yaşam kalitesi üzerindeki etkileri ve arteriyel hipertansiyon, kronik kalp yetmezliği tedavisinde antihipertansif ve diğer ilaçlarla karşılaştırılması üzerine yapılan çok merkezli ve çok merkezli çalışmalar , ateroskleroz vb.
İlaçlar
İlaçlar - 4133 ; Ticari isimler - 84 ; Aktif içerik - 9
| Aktif madde | Ticari isimler |
| Bilgi yok | |
| |
|
| |
|
