Remisyonun konsolidasyonu. Çocuklarda ve ergenlerde akut lenfoblastik löseminin tedavisi
Görülme sıklığı 100 bin nüfusta 1,5 vakadır ve yaklaşık olarak ABD ve Avrupa ülkelerine denk gelmektedir. Erkekler kadınlara göre 1,2/1,0 oranında daha sık etkilenmektedir. En yüksek insidans, 10 yaşın altındaki çocuklarda görülür; bu yaş, akut lenfoblastik löseminin tüm malign tümörlerin %30'unu oluşturduğu yaştır. 55 yıl sonra görülme sıklığında ikinci bir hafif artış gözlenir, ancak doğal nüfus azalması nedeniyle bu tür hastaların sayısı çok fazla değildir. Ülkemizde bu hastalıktan ölümlere ilişkin kesin bir veri bulunmamaktadır.
Çocuklarda akut lenfoblastik löseminin tedavisinde son yıllardaki ilerleme, bir yandan 1950-80'lerde antilösemik aktiviteye sahip bir dizi etkili antitümör ilacın keşfine, diğer yandan ise antilösemik aktiviteye dayanmaktadır. kombine kullanımlarının optimal doz ve zaman modlarını düzenleyen riske uyarlanmış terapötik protokollerin geliştirilmesi.
Onkohematoloji, randomize kontrollü çalışma gibi bir yaklaşımın yadsınamaz avantajını gösterdiği tıp dalı haline geldi. 1940'larda belirli bir hasta söz konusu olduğunda "kişisel deneyim doktrini"ni terk edip farklı tedavi seçeneklerini rastgele kullanma ihtiyacını kabul edemeyeceklerine dair bazı endişeler vardı. Bununla birlikte, daha ilk çalışmalarda, kontrollü bir çalışma çerçevesindeki protokol terapisinin, protokol dışı bireyselleştirilmiş tedaviye kıyasla hasta için objektif faydalara sahip olduğu gösterilmiştir. 1990'larda ardı ardına yapılan bir dizi kontrollü çalışma, gelişmiş ülkelerde akut lenfoblastik lösemili çocuklar için 5 yıllık olaysız sağkalım (EFS) oranının %70-83 olmasıyla sonuçlandı. Rusya'da Moskova'dan Berlin'e kadar çok merkezli çalışmalarda çocuklarda bu rakam %73'e ulaştı.
Ne yazık ki yetişkinlerde akut lenfoblastik lösemi tedavisinin sonuçları pek cesaret verici değil: çoğu vakada hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) kullanılmasına rağmen %40'tan azı iyileşiyor. Akut lenfoblastik lösemili yetişkinlerde kötü prognoz, sitostatiklere karşı çok sayıda direnç vakası, tedavinin daha zayıf tolere edilebilirliği ve ciddi komplikasyonlarla ilişkilidir. Ayrıca yetişkin protokollerinin pediatrik protokollere kıyasla daha az etkili olması da mümkündür, çünkü aralarında temel öneme sahip olabilecek bir takım farklılıklar vardır.
Akut lenfoblastik lösemi için risk gruplarının belirlenmesi
Risk gruplarının modern sınıflandırmaları, hem hastanın hem de tümör hücrelerinin özelliklerini karakterize eden, kolayca belirlenebilen klinik ve laboratuvar parametrelerine dayanmaktadır.
Çoğu pediatrik grup, hastaları standart, yüksek (orta veya orta) ve çok yüksek riskli olarak sınıflandırır. Çocuk Onkoloji Grubu (CCG, ABD), hastalığın tekrarlama riski çok düşük olan hastaların belirlenmesini önermektedir. Yetişkin protokollerinde hastalar genellikle sadece standart ve yüksek risk gruplarına ayrılır.
Akut lenfoblastik lösemide klinik prognostik faktörler
Önemli prognostik faktörler, hastalığın başlangıcındaki yaş, immünfenotip ve lökosit sayısıdır. Erkek cinsiyet genellikle kötü prognoz faktörü olarak kabul edilir. CCG çalışmalarında, olumsuz önemini ortadan kaldırmak için, erkek hastalar toplam tedavi süresi boyunca 3 yıla kadar idame tedavisi alırken, kadın hastalar için bu süre 2 yıldır. Başlangıçtaki CNS hasarı da olumsuz sonuçların bir göstergesi olarak kabul edilir ve en azından orta risk grubunda tedavi önerilir.
Tümör hücrelerinin genetiği
Lösemik hücrelerde tespit edilen kantitatif ve yapısal kromozomal anormallikler prognostik öneme sahiptir. Hiperdiploidi (50'den fazla kromozom) ve TEL-AML1 t(12;21) translokasyonu gibi değişiklikler çocuklarda B-lineage akut lenfoblastik lösemi vakalarının %50'sinde ve yetişkinlerde %10'unda meydana gelir ve olumlu prognozun belirteçleridir. Tablo 3). Trizomi 4, 10 ve 17 kromozom vakaları da nispeten olumlu bir prognoza sahiptir. Hipodiploidite (45'ten az kromozom) hem çocuklarda hem de yetişkinlerde vakaların %2'sinden azında bulunur ve çok düşük hipodiploidi (33-39 kromozom) veya buna yakın vakalardan bile daha kötü olan çok kötü bir prognozla ilişkilidir. haploid kromozom seti (23-29 kromozom). Son derece kötü prognoz, MLL-AF4 t(4;11) ve BCR-ABL t(9;22) gibi anormalliklerin olduğu durumlar için tipiktir. T-akut lenfoblastik lösemi durumunda, MLL-ENL transkriptinde t(11;19)'un varlığı ve HOX11 geninin aşırı ekspresyonu, olumlu prognostik değere sahip bir belirteç olarak kabul edilir. T-akut lenfoblastik lösemi vakalarının yarısından fazlasında NOTCH1 geninde mutasyonlar vardır ancak bu bulgunun prognostik önemi henüz net değildir.
Farmakokinetik ve farmakogenetik
Terapinin etkinliği hastanın bireysel özelliklerinden etkilenebilir. Blast hücrelerinin in vitro antitümör ilaçlara duyarlılık profilinin, 10 yaşın altındaki çocuklarda ve 10 yaşın üzerindeki ergenlerde farklılık gösterdiği tespit edilmiştir. B soyundan akut lenfoblastik lösemi vakalarının analizi, ergenlerde prednizolona, deksametazona 4 kat, L-asparaginaza 13 kat ve 6-merkaptopürine 2,6 kat direncin 7 kat daha yaygın olduğunu gösterdi.
Aynı dozda metotreksat veya 6-merkaptopürin kullanıldığında, yüksek klirensi, inaktivasyonu veya diğer mekanizmaları nedeniyle tümör hücrelerinde aktif metabolitlerin zayıf birikimi, kötü prognozla ilişkilidir. Bazı antikonvülsanların (örn. fenobarbital ve karbamazepin) eş zamanlı kullanımı, sitokrom P-450 enzim kompleksinin aktivasyonu yoluyla antineoplastik ilaçların sistemik klerensini önemli ölçüde artırır ve sitotoksik ilaçların aktivitesini olumsuz yönde etkileyebilir. Daha yaşlı adölesanlarda bazı önemli ilaçların metabolizması çocuklardakinden farklıdır ve bu da aşırı toksisite riskiyle ilişkilidir. Özellikle, 16 ila 39 yaşları arasındaki 112 gencin dahil edildiği Amerikan C-10403 çalışmasında, L-asparajinazın pegile formunun kullanımıyla ilişkili ciddi yan etkilerin görülme sıklığında artış vardı: aşırı duyarlılık reaksiyonları (%11) , koagülopati (%20) ve pankreatit (%3).
6-merkaptopurinin S-metilasyonunu (inaktivasyonunu) katalize eden tiyopurin metiltransferaz enziminin kalıtsal homozigot veya heterozigot eksikliği olan hastalar yüksek hematolojik toksisite riski altındadır. Aynı zamanda bu ilaçla daha yoğun tedavi uygulanması nedeniyle tedavi sonuçları bu enzim bozukluğu olmayan hastalara göre daha iyi olmaktadır. Metotreksatın ana hedeflerinden biri olan timidilat sentetaz geninin güçlendirici bölgesinin amplifikasyonu, bu enzimin artan ekspresyonu ve yüksek nüks riski ile ilişkilidir.
Akut lenfoblastik löseminin tedavisi
Yeni terapötik rejimlerin ortaya çıkması sıklıkla geçmişte önemli olan bireysel faktörlerin prognostik önemini ortadan kaldırmaktadır. Bu nedenle, olgun B hücreli immünfenotipe (Burkitt lösemi) sahip hastalar, akut lenfoblastik lösemi için standart protokollere göre tedavi durumunda son derece elverişsiz bir prognoza sahipken, B hücreli Hodgkin olmayan lenfomalara (NHL) yönelik protokollere göre tedavi, Hastaların %70-80'ini iyileştirir. Birçok çalışmada T hücre varyantı ve erkek cinsiyet olumsuz prognostik önemini kaybetmiştir.
Geriye dönük çalışmaların, pediatrik protokollere göre tedavi edilen 15-20 yaş arası ergenlerin EFS'sinin, yetişkin protokollerine göre tedavi edilen aynı yaştaki hastalardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermesi de daha az ilginç değildir. Sonuçlardaki bu farklılıkların terapötik rejimlerin özelliklerini, protokollerin hastalar ve doktorlar için konforunu, pediatrik hematologların karmaşık tedaviyi yürütmek için daha fazla eğitim almasını veya diğer faktörleri yansıtıp yansıtmadığı bilinmemektedir.
Terapiye yanıt
Tedaviye erken yanıt, blast hücrelerinin genetik özelliklerini, hastanın vücudunun farmakogenetik ve farmakodinamik özelliklerini yansıtır ve ayrıca incelenen diğer biyolojik veya klinik özelliklerden daha büyük bir prognostik değere sahiptir. Bu bağlamda, geleneksel morfolojik tanı kullanılarak elde edilemeyen, yüksek düzeyde duyarlılık ve özgüllük ile akış sitometrisi veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak minimal rezidüel hastalığın (MRD) ölçümü özellikle önem kazanmaktadır. Özellikle indüksiyon tedavisi sonunda MRB düzeyi %1 ve üzerinde olan veya takip döneminde %0,1'in üzerinde olan hastaların nüks riski çok yüksektir.
L-asparaginaz, asparajin amino asidini aspartat ve amonyağa dönüştüren biyokimyasal reaksiyonu katalize eden bir enzimdir. Normal hücrelerde, reaksiyonu ters yönde katalize ederek L-asparajin seviyelerini eski haline getiren başka bir enzim olan asparajin sentetaz vardır. Lenfoblastların L-asparaginaz'a duyarlılığı, bu hücrelerdeki asparajin sentetazın düşük aktivitesinden kaynaklanmaktadır.
Terapinin ilkeleri
Akut lenfoblastik löseminin heterojen bir hastalık grubu olduğunun anlaşılması, immünfenotip, sitogenetik bulgular ve risk grubuna bağlı olarak farklı tedavinin geliştirilmesine yol açmıştır. Şu anda Burkitt lösemisi, B hücreli NHL'nin tedavisinde kullanılan kısa, yoğun programlarla tedavi edilen akut lenfoblastik löseminin tek alt tipidir. Diğer tüm seçenekler için, spesifik terapötik yaklaşımlar değişiklik gösterir, ancak mutlaka remisyonun indüksiyonunu, ardından konsolidasyon (yoğunlaştırma) terapisini ve ardından kalan lösemik hücre havuzunu ortadan kaldırmayı amaçlayan uzun süreli idame tedavisini içerir.
Nörolöseminin önlenmesi temel öneme sahiptir. Tedavinin ilk gününden itibaren, nüksetme riskinin derecesine, sistemik tedavinin hacmine ve kranyal ışınlamanın kullanılıp kullanılmayacağına göre belirlenen yoğunluk ve süre ile başlar.
Akut lenfoblastik lösemide remisyonun indüksiyonu
Remisyon indüksiyonunun amacı, başlangıçtaki lösemik hücre kütlesinin en az %99'unu yok etmek, normal hematopoezi ve hastanın genel somatik durumunu yeniden sağlamaktır. Tedavinin bu aşaması neredeyse her zaman kortikosteroidleri (prednizolon veya deksametazon), vinkristin ve en az bir başka ilacı (genellikle L-asparaginaz ve/veya antrasiklin) içerir. Nüksetme riski yüksek veya çok yüksek olan çocuklar ve neredeyse her zaman tüm yetişkinler 4 veya daha fazla ilaç alır. Modern tedavi, çocukların %98'inde ve yetişkinlerin %85'inde tam iyileşmeye olanak sağlar.
Literatürde, daha hızlı tümör küçültme işleminin ilaç direnci gelişimini önleyebileceği ve nihai sonucu iyileştirebileceği umuduyla indüksiyon tedavisini yoğunlaştırma girişimleri açıklanmaktadır. Anlaşıldığı üzere, standart riskli akut lenfoblastik lösemili çocuklar için, eğer yeterli indüksiyon sonrası tedavi alırlarsa, yoğun indüksiyon tamamen gereksizdir. Ayrıca çok agresif indüksiyon tedavisi aslında hastalarda artan toksik ölümle sonuçlanabilir. Siklofosfamid, yüksek doz sitarabin veya antrasiklin eklenmesinin uygun olup olmadığı açık değildir.
İndüksiyon ve indüksiyon sonrası tedavide kullanıldığında kan-beyin bariyerinin artan penetrasyonu ve deksametazonun yarı ömrünün daha uzun olması, prednizolona kıyasla nörolöseminin daha iyi kontrol edilmesini ve sistemik etki sağlanmasını sağladığı ileri sürülmektedir. Bir dizi pediatrik çalışma, prednizolon yerine deksametazon kullanıldığında EFS'de güvenilir bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Bu konum kesin değildir. Rusya'da yapılan çok merkezli ALL-MB-91/ALL-BFM-90 çalışması sırasında, 10-18 yaş arası ergenlerde, blast hücrelerinin deksametazona duyarlılığının, 1-9 yaş arası çocukların aksine, prednizolondan daha kötü olduğu gösterilmiştir. Her iki steroide de benzer duyarlılığa sahip olan yaşında.
Seçici bir tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat'ın (Gleevec) keşfi, özellikle yaşlı hastalarda BCR-ABL pozitif akut lenfoblastik löseminin tedavisinde bazı umutlar sunuyor. İmatinib'in monoterapi olarak veya kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanımı oldukça başarılı olmuştur, ancak kesin sonuçlara varmak için henüz çok erkendir.
Remisyonun konsolidasyonu
Normal hematopoezin restorasyonundan sonra remisyona ulaşan hastalara konsolidasyon tedavisi uygulanır. Tipik olarak çocuklarda 6-merkaptopurin artı yüksek doz metotreksat veya uzun süreli L-asparaginaz tedavisi ve reindüksiyon tedavisi kullanılır. Bir rejimin kullanılması diğerinin kullanılmasını engeller ve yüksek riskli hastalarda ikisinin bir kombinasyonu kullanılır.
Yüksek doz metotreksat, T-akut lenfoblastik lösemili hastalarda tedavi sonuçlarını iyileştirir. Bu bulgular, B-akut lenfoblastik lösemi ile karşılaştırıldığında T-akut lenfoblastik lösemi vakalarında blast hücrelerinde metotreksat poliglutamatların (aktif metabolitler) düşük birikimi ile tutarlıdır ve bu nedenle T-akut lenfoblastik lösemide yeterli terapötik etki için daha yüksek ilaç konsantrasyonları gereklidir. lösemi. Kimerik TEL-AML1 veya E2A-PBX1 genlerine sahip blast hücreleri, poliglutamatları diğer genetik kusurlara göre daha kötü biriktirir; bu da bu genotipler için metotreksat dozunun arttırılmasının tavsiye edilebilir olduğunu doğrular.
Minimum rezidüel hastalık (MRD) düzeyi< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Akut lenfoblastik löseminin tedavisine yönelik benzersiz bir ilaç L-asparaginazdır (Şekil 2). L-asparajinazın konsolidasyonda yoğun kullanımı, nispeten düşük terapötik mortalite ile mükemmel sonuçlar üretir. Bu enzimin glukokortikosteroidlerle paralel indüksiyonda kullanılması, bazı hastalarda trombotik komplikasyonlar ve hiperglisemi ile ilişkili olduğundan daha az tercih edilir. Terapötik amaçlar için L-asparajinazın çeşitli formları mevcuttur; her biri ayrı bir farmakokinetik profile ve farklı dozaj rejimlerine sahiptir. Löseminin kontrolü açısından L-asparaginaz tedavisinin doz yoğunluğu ve süresi, kullanılan ilacın türünden daha önemlidir. Dana Farber 91-01 çalışması, iki L-asparaginaz formundan birini (E. coli veya Erwinia chrysanthemi) alan hastalar arasında tedavi sonuçlarında hiçbir fark bulamadı. Aynı zamanda L-asparaginaz tedavisinin süresi 26-30 haftanın altına indirildiğinde prognoz kötüleşti.
Reindüksiyon, akut lenfoblastik lösemi tedavisine yönelik bir dizi protokolün zorunlu bir bileşeni olan, remisyonun ilk birkaç ayında indüksiyon tedavisinin tekrarlanmasıdır.
Akut lenfoblastik lösemi için hematopoietik kök hücre nakli (HSCT)
Allojeneik HSCT gerekli bir tedavi seçeneğidir. Akut lenfoblastik lösemili yetişkinlerin yalnızca %30-40'ı standart kemoterapiyle uzun süreli hastalıksız sağkalıma ulaşırken allojenik HSCT ile bu oran %45-75'tir. Bu sonuçların yorumlanması, transplantasyon için hastaların seçimi ve sayılarının az olması nedeniyle karmaşıklaşmaktadır.
Allojeneik HSCT, Ph-pozitif akut lenfoblastik lösemili veya tedaviye zayıf erken yanıt verenler gibi yüksek nüksetme riski taşıyan çocuklar ve yetişkinler için etkilidir. HSCT, t(4;11) translokasyonuyla akut lenfoblastik lösemili yetişkinlerde klinik sonuçları iyileştiriyor gibi görünüyor, ancak bu genotipe sahip bebeklerin transplantasyondan fayda sağlayıp sağlamadığı belirsizliğini koruyor. Son çalışmalar yetişkinlerde akraba dışı bir donörden veya göbek kordon kanı kök hücre naklinin, ilgili nakilden elde edilenlere benzer sonuçlar verdiğini göstermiştir.
Akut lenfoblastik löseminin idame tedavisi
Akut lenfoblastik lösemili hastalar genellikle uzun süreli bakım tedavisine ihtiyaç duyarlar. Süresini 18 aydan 12 aya indirmeye çalışıyor. veya yoğunluğunu sınırlamak hem çocuklarda hem de yetişkinlerde daha kötü sonuçlar verdi. En azından buna rağmen? Akut lenfoblastik lösemili hastalar 12 ayda iyileşebilmektedir. tedavide bunları prospektif olarak tespit etmek şu anda mümkün değildir. Bu nedenle tüm hastalar en az 2 yıl idame tedavisi almak zorunda kalıyor.
Haftada bir kez uygulanan metotreksat ve günlük 6-merkaptopurinin kombinasyonu çoğu idame rejiminin temelini oluşturur. Metotreksat ve 6-merkaptopürinin dozlaması, ilaçların hematolojik tolere edilebilirliği ile sınırlıdır. Çoğu protokol, tedavi boyunca periferik kan lökosit sayısının 3,0x109/L'nin altında tutulmasını önerir. 6-merkaptopürinin aşırı kullanımı ciddi nötropeniye, tedavinin kesilmesine ve genel doz yoğunluğunun azalmasına yol açabileceğinden verimsizdir.
6-merkaptopurin sabah yerine akşam kullanıldığında daha etkilidir ve bu enzim ilacı parçaladığı için ksantin oksidaz içeren süt veya süt ürünleriyle birlikte verilmemelidir. Aşırı hematolojik toksisitesi olan hastalarda konjenital tiopurin metiltransferaz eksikliğinin tanımlanması, metotreksat dozunu sınırlamadan 6-merkaptopurin dozunun seçici olarak azaltılmasını mümkün kılar. Kanda artan ALT ve AST seviyeleri; idame tedavisi sırasında 6-merkaptopurinin metillenmiş metabolitlerinin birikmesiyle ilişkili tipik bir sorun. Komplikasyon tedavinin tamamlanmasından sonra hızlı bir şekilde düzelir ve olumlu bir prognoz ile ilişkilidir. Şiddetli karaciğer toksisitesi veya viral hepatit aktivitesi belirtilerinin yokluğunda genellikle ilaç dozajının azaltılmasına gerek yoktur.
Nörolöseminin önlenmesi ve tedavisi
Nöronüks riskiyle ilişkili faktörler arasında genetik değişiklikler, T hücresi immünfenotipi ve beyin omurilik sıvısında lösemik hücrelerin varlığı (hatta travmatik lomber ponksiyon sırasında hücrelerin iatrojenik girişi nedeniyle) yer alır. Kranial ışınlama, ikincil tümörler, uzun vadeli nörobilişsel problemler ve endokrinopatiler dahil olmak üzere akut ve uzun vadeli komplikasyonlara neden olabileceğinden, sıklıkla intratekal ve sistemik kemoterapi ile değiştirilir. Çoğu protokolde, yüksek riskli hastalar için, özellikle merkezi sinir sistemi tutulumu veya T-akut lenfoblastik lösemi vakalarında, özellikle de başlangıçta 100 bin / μl'den fazla hiperlökositoz ile kombinasyon halinde ışınlama hala önerilmektedir. Bazı çalışmalar, T-akut lenfoblastik lösemili hastalarda SOD'un 12 Gy'ye, nörolösemili hastalarda ise 18 Gy'ye düşürülebileceğini göstermiştir; bu da etkili sistemik tedavinin kullanıldığına işaret etmektedir. Ancak radyasyon kullanılsa da kullanılmasa da optimal intratekal tedavi gereklidir. Travmatik lomber ponksiyonlardan, özellikle çoğu hastanın periferik kanında dolaşan blast hücrelerinin bulunduğu ilk ponksiyon sırasında kaçınılmalıdır. Testis lezyonu olan hastalara genellikle gonadal ışınlama uygulanmaz.
Ergenlerde ve genç yetişkinlerde test ettiğimiz akut lenfoblastik löseminin tedavisine yönelik pediatrik stratejinin, yüksek CR insidansı (%87), 6 yıllık genel (%73) ve olayla kanıtlandığı gibi oldukça başarılı olduğu ortaya çıktı. -serbest hayatta kalma (%64) ve nispeten olumlu toksik komplikasyon profili.
1988'de Amerikan CCG, 16 ila 21 yaşları arasındaki akut lenfoblastik lösemili ergenlerin tedavisinde "geliştirilmiş BFM" olarak adlandırdıkları Alman ALL-BFM-76/79 protokolünün değiştirilmiş bir versiyonunun kullanılmasını önerdi. Orijinal protokolle karşılaştırıldığında, tedavinin 1. yılında vinkristin, L-asparaginaz uygulama sayısı ve toplam kortikosteroid dozları artırıldı ve metotreksatın art arda artan dozlarının sistemik uygulama teknolojisi kullanıldı (toksisite belirtileri ortaya çıkana kadar). ) panzehir lökovarin kullanılmadan. Bu protokolün (CCG-1800) etkinliğinin eş zamanlı ABD yetişkin çalışmaları CALGB 8811 ve 9511'in sonuçlarıyla retrospektif karşılaştırmalı analizi, pediatrik rejimin açık bir avantajını gösterdi: 6 yıllık EFS %64'e karşı %38 (p< 0,05) .
Neredeyse aynı anda benzer çalışmalar Avrupalı gruplar tarafından da yayınlandı. Fransa'da, pediatrik FRALLE-93 protokolü kullanılarak ergenlerin tedavisinin yetişkin LALA-94 protokolüyle karşılaştırıldığında yapıldığı gösterilmiştir: 5 yıllık EFS %67'ye karşı %41 (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Ergenlerin ve genç yetişkinlerin tedavisinde pediatrik protokollerin kullanılmasına ilişkin başarılı deneyime dayanarak, son yıllarda bir dizi ilgili prospektif çalışma başlatılmıştır. Özellikle, Dana-Farber Kanser Merkezi'nde DFCI-ALL 00-01 protokolü, Fransız GRAALL 2003'te 15 ila 60 yaş arası Ph-negatif akut lenfoblastik lösemili 1 ila 50 yaş arası tüm hastaları kapsamaya başladı.
Bu çalışmada, Rusya'da ilk kez, 18 yaş üstü akut lenfoblastik lösemili hastaların tedavisinde pediatrik protokollerin klinik etkinliği araştırılmış ve bu tedavi teknolojilerinin tedavide kullanılmasının rasyonelliği konusunda bilimsel bir gerekçe elde edilmiştir. yetişkin hematoloji hizmetlerinin uygulanmasına. Sonuçlarımız birikmiş uluslararası deneyimlerle tutarlıdır ve akut lenfoblastik lösemili ergenlerin ve genç yetişkinlerin pediatrik protokoller kullanılarak tedavisinin yetişkin protokollerinden daha etkili olduğunu doğrulamaktadır. Bu gerçeğin kesin bir açıklaması yoktur. Elde edilen faydanın, kullanılan anti-lösemik ilaçların yoğunluğunun ve aralığının daha fazla olmasından kaynaklandığı varsayılmaktadır. Yetişkin protokolleri, yoğun kemoterapiyi tolere edemeyen yaşlılar da dahil olmak üzere farklı yaşlardaki hastalar için optimal tedavi toleransına odaklanmaktadır. Genç hastalar gerekli miktarda tedavi alamayabilir.
Özetle, verilerimiz Moskova-Berlin pediatrik protokollerinin en az 40 yaşın altındaki genç hastalar için etkili ve tolere edilebilir bir seçenek olduğunu doğrulamaktadır. Ergenlerde ve genç yetişkinlerde akut lenfoblastik löseminin biyolojisi hakkında veri toplamak ve "hedefe yönelik" daha az toksik tedavi yöntemlerini araştırmak için yaş alanındaki araştırmaların sürdürülmesi gereklidir.
Makaleyi hazırlayan ve düzenleyen: cerrahYetişkinlerde ALL tedavisine yönelik neredeyse tüm modern protokoller, örneğin HyperCVAD gibi nadir istisnalar dışında, BFM grubunun (Berlin-Frankfurt-Munster) pediatrik protokolünün bir modifikasyonuna dayanmaktadır. Her protokol tedavinin aşağıdaki aşamalarını birbirinden ayırır: indüksiyon, konsolidasyon, idame tedavisi ve nörolöseminin önlenmesi/tedavisi. Özellikle yüksek riskli hastalarda tedavinin aşamalarından biri de BMT'dir.
İndüksiyon
İndüksiyon tedavisinin amacı tümör kitlesini azaltmak ve blast hücrelerini yok etmektir. Bir ön faz ve iki indüksiyon aşamasından oluşur. Ön aşamada inceleme süreci tamamlanır ve hızlı tümör lizis sendromunun önlenmesi için tümör hücrelerinin sayısında kademeli bir azalma sağlanır. Prednizolon ön aşamasının amaçlarından biri de tümörün bu kortikosteroide duyarlılığını değerlendirmekti; bu, prognostik bir gösterge olabilir, ancak birçok protokol bu yaklaşımı kullanmamaktadır.
İndüksiyonun Faz I'i, yüksek toksik ve ciddi enfeksiyöz komplikasyon riskiyle ilişkili tedavinin en kritik aşamasıdır. Bu aşamadaki kemoterapi programlarının çoğu, vinkristin, antrasiklinler (genellikle 2 ila 4 enjeksiyonluk daunorubisin), kortikosteroidler (deksametazon veya prednizolon) içerir. Faz I indüksiyonunda siklofosfamid ve asparaginazın kullanımı değişkendir.
Yetişkinlerde indüksiyon döneminde mortalite %5-10'a ulaşabilir; bu oran çocuklardakinden (%1'den az) önemli ölçüde yüksektir. Erişkinlerde ALL tedavisindeki önemli bir zorluk, etkinliği korurken indüksiyon tedavisiyle ilişkili mortaliteyi azaltmaktır.
İndüksiyonun II. Aşaması 6-merkaptopurin, siklofosfamid, sitarabin içerir ve ilk aşamadan sonra remisyonun sağlanmasına bakılmaksızın gerçekleştirilir. Bununla birlikte, ikinci aşama daha az toksiktir ve indüksiyonun ilk aşamasından sonra remisyonun olmaması durumunda genellikle daha yoğun tedavi gerekir.
Antrasiklinler.İndüksiyon tedavisinde genellikle daunorubisin (en yaygın olarak) veya doksorubisin kullanılır. İndüksiyon sırasında antrasiklinlerin optimal rejimi ve dozu belirlenmemiştir. HyperCVAD modunda kullanılan minimum doz, 1 enjeksiyonluk doksorubisin 50 mg/m2'dir. GMALL 07/2003 protokolü, 45 mg/m2 dozunda 4 daunorubisin enjeksiyonu sağlar. Bazı çalışmalarda daunorubisinin tek dozu 60 mg/m2'ye çıkarıldı. Yoğun bir antrasiklin rejimi (3 gün boyunca 270 mg/m2) kullanılarak yüksek bir remisyon oranı (%93) elde edildi, ancak bu veriler büyük çok merkezli çalışmalarda doğrulanmadı. Yüksek dozda antrasiklin kullanımı nötropeninin süresini ve şiddetini ve enfeksiyöz komplikasyon insidansını artırabilir. Aynı zamanda, M. D. Anderson Kanser Merkezi'nin deneyimi, çok ajanlı indüksiyon kemoterapisinin bir parçası olarak düşük doz antrasiklinlerin de yüksek bir remisyon oranı üretebildiğini göstermektedir.
Siklofosfamid.İndüksiyon kemoterapisinde, özellikle indüksiyonun faz I'inde siklofosfamidin rolü şu anda açıkça tanımlanmamıştır. İlaç, HyperCVAD protokolünün ve GMALL grubunun faz II indüksiyon protokollerinin ayrılmaz bir parçasıdır. Aynı zamanda, İtalyan GIMEMA grubunun siklofosfamid içeren ve içermeyen üç bileşenli indüksiyon rejimini karşılaştıran randomize bir çalışması, remisyon oranında (%81 ve %82) farklılıklar ortaya koymadı.
Glukokortikosteroidler.Şu anda ALL tedavisinde deksametazon daha sık kullanılmaktadır. Çocuklarda prednizolon ve deksametazonu karşılaştıran randomize çalışmalar, deksametazon kullanımının daha düşük izole nöronüks oranlarına yol açtığını ve olaysız sağkalımı iyileştirdiğini buldu. Bu özellikler deksametazonun beyin omurilik sıvısına daha iyi nüfuz etmesiyle ilişkilidir. Deksametazon kullanımının olumsuz tarafı, indüksiyon tedavisi, miyopati ve nöropsikiyatrik olaylar sırasında ölüm riskinin artmasıdır.
Yaşları 15 ile 71 arasında değişen 325 hastayı kapsayan yetişkinlerde yapılan randomize bir ALL-4 çalışması, deksametazon tedavisinin, prednizon tedavisiyle karşılaştırıldığında, olaysız sağkalım, nöronüks oranları ve erken ölüm oranları dahil olmak üzere hiçbir faydasını bulamadı.
L-asparaginaz ve PEG-asparaginaz. Bu ilaçlar çoğu modern ALL tedavi protokolünün ayrılmaz bir bileşenidir. Ancak L-asparajinazın optimal dozu ve uygulama şekli henüz belirlenmemiştir. İlaçlar hem indüksiyon hem de konsolidasyon aşamasında uygulanabildiği gibi bazı protokollerde idame tedavisi aşamasında da kullanılmaktadır. L-asparajinazın indüksiyon tedavisi rejimlerine dahil edilmesi remisyon oranını etkilemez. Ancak L-asparajinazın elde edilen remisyon süresi ve hayatta kalma üzerinde etkisi vardır. CALGB 9511 çalışmasına göre, yeterli asparajin tükenmesi elde eden yetişkin hastalarda, ortalama genel ve lösemisiz sağkalım, asparajin seviyeleri azalmayan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti (2 kat).
Yeterli asparajin tüketimini sağlamak için L-asparaginazların farmakokinetik farklılıklarını hesaba katmak gerekir. Yerli E. coli asparajinazın yarı ömrü 1,1 gün, Erwinia asparaginazı 18,5 saat ve PEG asparaginazı 6 gündür.
Konsolidasyon
Tüm remisyon sonrası tedaviler tümör klonunun tamamen ortadan kaldırılmasını amaçlamaktadır. Remisyonun konsolidasyonu, kural olarak, tek aşamada yüksek doz kemoterapiyi veya tedavi süresine bağlı olarak dozun arttırılmasını içerir ve bazı protokollerde yoğunlaştırma olarak adlandırılır. Dieter Helzer'e göre, yüksek doz metotreksat ve sitozarın konsolidasyon rejimlerine dahil edilmesi, hastalıksız sağkalımı %40'tan fazla artırabilir.Ayrıca, yüksek dozda ilaç kullanıldığında bunların kan-beyin bariyerinden penetrasyonu artar ve muhtemelen nöronükslerin sıklığı azalır.
Modern protokoller tipik olarak 6-8 konsolidasyon kürü kullanır; bunların 2-4'ü yüksek doz metotreksat, sitarabin ve L-asparaginaz içerir ve 1-2'si reindüksiyon bloklarıdır. Yüksek doz Ara-C, 1 ila 3 g/m2 dozunda ilacın 4 ila 12 enjeksiyonu ve 1-1.5 g/m2 ila 3 g/m2 metotreksat anlamına gelir. Fenotipik olarak olgun B-ALL'de daha yüksek dozlarda metotreksat (5 g/m2'ye kadar) kullanılabilir. Bugüne kadar ALL'li yetişkin hastalarda optimal konsolidasyon kürü sayısını belirleyecek hiçbir randomize çalışma yapılmamıştır.
Aynı zamanda yüksek dozda kemoterapinin rolünün önemini mutlaklaştırmanın da bir nedeni yoktur. Bu seçeneğin olmadığı GMALL 01 protokolü, eşlik eden tedavi olasılığı ve BMT'nin mevcudiyetinin şimdikinden çok daha az olmasına rağmen, neredeyse %40 5 yıllık sağkalım elde etti. ALL-MB-91 ve ALL-MB-2002 protokollerine göre yüksek dozda kemoterapi olmaksızın ALL tedavisi gören çocukların hayatta kalma oranı, çoğu modern Batı protokolünün belirlediği standartları karşılamaktadır.
Bakım terapisi
İdame tedavisinin amacı hastalığın tekrarını önlemektir. İdame tedavisi günlük merkaptopurin ve haftalık metotreksata dayanmaktadır. Bazı protokoller ayrıca idame tedavisine prednizolon ve vinkristin de ekler. Bu aşamanın süresi 2 yıl veya daha fazladır. Fenotipik olarak olgun B-ALL'li hastalarda idame tedavisi sağlanmaz.Alojenik BMT yapılamayan hastalarda idame tedavisi ihtiyacını belirleyen en önemli faktörlerden biri MRD'nin kalıcılığıdır.
Nörolöseminin önlenmesi
Başlangıçtaki nörolösemi vakaların ortalama %6'sında (%1'den %10'a kadar) tespit edilir. Nörolösemili hastaların tedavi sonuçları daha kötüdür ve allojenik BMT endikasyonları olan yüksek riskli hastalar olarak kabul edilir. Haftada iki kez intratekal üçüzler, erken (genellikle ikinci indüksiyon aşamasında) 18 ila 30 Gy radyasyon tedavisi ve yüksek doz kemoterapi alırlar.
Nörolösemiyi önlemenin amacı, kan-beyin bariyerinin varlığı nedeniyle sistemik kemoterapiye erişilemeyen tümör hücrelerini yok etmektir. Önleme ayrıca radyasyonu, metotreksat, sitarabin ve kortikosteroidlerin intratekal uygulanmasını ve/veya yüksek doz sistemik kemoterapiyi (metotreksat, sitarabin, merkaptopurin, L-asparaginaz) içerebilir. Sitostatiklerin intratekal uygulanması ve yüksek dozda konsolidasyon kullanıldığında nöronükslerin sıklığı %5'ten azdır; profilaksi olmadan tedavide bu oran %30'dur.
Hematopoietik kök hücre nakli
Otolog HSC nakli. Birkaç randomize çalışma, standart kemoterapiyi otolog HSC transplantasyonuyla karşılaştırırken hayatta kalma açısından anlamlı bir fark bulamadı. . ALL için otolog HSC transplantasyonunun olası ana avantajı tedavi süresinin kısalmasıdır. Bu seçenek, indüksiyon sonrası MRB'si düşük, MRD negatif greftli hastalar için ilgi çekici olabilir.
Allojenik ilişkili ve tamamen uyumlu ilgisiz HSC nakli. EBMT ve CIBMTR kayıtlarına göre ALL'li erişkin hastalarda ilgili allojenik transplantasyon sonrası genel sağkalım ilk remisyonda %48-49, ikinci remisyonda ise %29-34'tür. İlk remisyonda ilgisiz nakil ile hayatta kalma oranı biraz daha düşüktür -% 42-45, ikinci remisyonda -% 28. Transplantasyona bağlı ölüm oranı şu anda ilişkili olanlar için %25-30 ve ilgisiz BMT için yaklaşık %32 arasında değişmektedir.
Ph-pozitif ALL hastaları ve tanıdan 3-4 ay sonra yüksek risk grubundaki hastalar ile standart risk grubundaki hastalar için uyumlu bir akraba veya akraba olmayan donörden alınan HSC'lerin allojenik transplantasyonu ilk remisyonda endikedir. kalıcı MRD İkinci remisyonda, BMT olmadan sonuçların yetersiz olması ve 5 yıllık hayatta kalma oranının %4'ü geçmemesi nedeniyle tüm hastalarda HSC nakli tercih edilen stratejidir.
İncelemesinde RichardA. Larson, Fransız LALA-87 çalışmasının sonuçları da dahil olmak üzere bir dizi büyük çalışmayı analiz etti; bu çalışmada BMT uygulanan hastalarda standart risk grubundaki hastaların 10 yıllık sağkalımının (%49) sağkalımından önemli ölçüde farklı olmadığı ortaya çıktı. standart kemoterapi alan hastalar (%43.) ve genel bir sonuca varılmıştır: ilk remisyondaki standart risk grubundaki hastalar için allojenik transplantasyon endike değildir. Standart risk grubunun prognostik olarak heterojen olduğu ve remisyonun kalıcılığını belirleyen önemli bir faktörün moleküler genetik yöntemlerle değerlendirilen MRD olduğu kabul edilmelidir. Konsolidasyon tamamlandıktan sonra moleküler remisyona giren hastaların %80'i 5 yıllık süreçte hayatta kalırken, MRD'nin devam etmesi durumunda bu sayı %43'ü geçmez.Standart riskli hasta grubunda nüks oranı 40-50'ye ulaşır. Bu gruptaki yüzde ve tedavi sonuçları son derece kötüdür. Bu nedenle yakın gelecekte standart riskli hastaların en az %50'si, MRD izleme sonuçlarına göre büyük olasılıkla ilk remisyonda allojenik HSC nakli için aday olarak değerlendirilecektir.
Haploidentical transplantasyon ve göbek kordon kanından HSC'lerin transplantasyonu. Yetişkin hastalarda haploidentik transplantasyon deneysel bir yaklaşımdır ve genellikle hastalığın ileri evrelerinde klinik çalışmalarda kullanılır. Yetişkinlerde kordon kanı nakli, esas olarak CD34+ hücrelerinin sayısıyla ilişkili sınırlamalar nedeniyle nadiren kullanılmaktadır.
Prognostik faktörler
Aşağıdaki tablo Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'daki araştırma grupları tarafından kullanılan en yaygın prognostik faktörleri özetlemektedir. En önemli prognostik faktörler yaş, hastalığın başlangıcındaki lökosit sayısı, remisyona ulaşmak için gereken süre ve sitogenetik özellikler yani t(9;22) varlığıdır.
Tablo 11. Çeşitli çalışmalara göre ALL için kötü prognostik faktörler
Yaş. Muhtemelen en önemli prognostik faktör. 30 yaş altında genel hayatta kalma oranı %34-57 iken, 50 yaş üzerinde bu oran %15-17'ye düşmektedir. Bazı gruplar 30-35 yaş üzerini ilk remisyonda BMT'nin bir göstergesi olarak tanımlamaktadır. Ancak alıcının yaşı arttıkça HSC nakli sonuçlarının da kötüleştiği bilinmektedir.
Lökosit sayısı. Yüksek seviyedeki lökositler (30, 50, 100 x109 /l'den fazla), nörorelapslar da dahil olmak üzere yüksek sıklıkta relapslarla ilişkilidir.
İmmünofenotip. ALL için en belirsiz prognostik faktör. Farklı araştırma grupları hem bazı B-ALL hem de T-ALL türlerini prognostik olarak olumsuz varyantlar olarak sınıflandırmaktadır. Olgun hücre B-ALL farklı bir tedavi konsepti gerektirir ve bu durumda prognozu iyileşir. CMALL çalışmalarında pro-B-ALL ve erken T-ALL'nin olumsuz prognostik değişkenler olarak sınıflandırılmasına rağmen allojenik HSC transplantasyonundan sonra en kötü sonuçlar yaygın B-ALL ve yüksek lökositozlu pre-B-ALL için elde edildi. Bu, immünfenotipin prognoz üzerinde oldukça koşullu bir etkisini gösterir.
Şu anda, remisyon sonrası tedavi için iki ana strateji kullanılmaktadır: kemoterapi ve kemoterapinin hematopoietik kök hücre nakli ile kombinasyonu, allojenik naklin avantajı vardır.
Büyük CALGB çalışması, orta (uzun süreli infüzyon olarak 1-5. günler 400 mg/m2) ve standart (100 mg) ile karşılaştırıldığında 4 kür HiDAC'nin (1, 3, 5. günlerde her 12 saatte bir 3 g/m2) faydasını gösterdi. CBF gen anormallikleri olan hastalarda ve daha az ölçüde normal karyotipi olan hastalarda 1-5. günlerde /m2 m2 IV). CBF anormallikleri (inv(16); t(8;21)) olan hasta grubunda 5 yıllık hastalıksız sağkalım, yüksek doz konsolidasyonu ile %78 iken, standart tedavi ile bu oran %16 idi. Normal bir karyotip ile farklılıklar sırasıyla %40 ve %20 idi. Aynı grup, CBF anormallikleri (İngiliz Corebinding faktöründen) olan hastalarda tek kür ile karşılaştırıldığında 3 kür HiDAC'ın üstünlüğünü gösterdi. Bu hasta grubunda, Yoğun konsolidasyonun 3 kürden 8 kür uzatılması, diğer kemoterapi ajanlarının eklenmesi ve otolog veya allojenik HSC transplantasyonu, yüksek dozda Cytosar ile monoterapiye üstün değildir.
Ancak CBF grubu heterojendir ve c-kit veya EVI1 mutasyonları gibi diğer genetik anormalliklerin varlığında nüksetme riski vardır.
Uyumlu bir donör varlığında CBF anormallikleri olmayan hastalarda, remisyon sonrası tedavinin en uygun yöntemi, genellikle ilk konsolidasyon küründen sonra gerçekleştirilen allojenik HSC transplantasyonudur. Donörün yokluğunda hastalar remisyonun pekiştirilmesine yönelik kemoterapiye tabi tutulur. Şu anda 45 yaşın altındaki hastalarda konsolidasyon için hangi rejimin ve kaç kürün optimal olduğu konusunda fikir birliği yoktur.
AML 8B çalışması, 46-60 yaş arası hastalarda yüksek doz konsolidasyonun, yoğun grupta %32, standart grupta %34 olan 4 yıllık sağkalımda bir artışa yol açmadığını kanıtladı (p = 0,29). . Yoğun grupta, nüksetme oranı standart gruba kıyasla daha düşüktü (%75'e karşı %55), ancak tedaviye bağlı mortalite daha yüksekti (%22'ye karşı %3). Bu nedenle nüksetme oranlarındaki azalma, yoğun konsolidasyon grubunda genel hayatta kalma oranında bir artışa yol açmadı.
Özellikle normal karyotipli ve olumsuz moleküler genetik belirteçleri olmayan genç hastalarda, çoğu işbirlikçi grup tarafından yüksek dozda konsolidasyon, özellikle de yüksek dozda Cytosar kullanılarak kullanılır, ancak sonuçları tatmin edici değildir ve yüksek nüksetme riski devam etmektedir. .
Yüksek dozda sitarabin kullanmayan protokollerden elde edilen sonuçlar, kullanan çalışmalarla oldukça karşılaştırılabilir. Japonya'da yapılan bir araştırmaya göre, idame tedavisi olmaksızın dört kür standart konsolidasyondan sonra 5 yıllık genel hayatta kalma oranı %52,4 oldu. Yüksek doz konsolidasyonu kullanan bir Alman çalışmasında 5 yıllık genel sağkalım oranı %44,3 idi. Çalışmaların sonuçları, konsolidasyonda kullanılan dozlardan ve ilaçlardan ya da kür sayısından çok, transplantasyon faaliyetinden etkilenmektedir.
Finlandiyalı gruptan yapılan bir çalışma, iki veya altı kür yoğun konsolidasyondan sonra 5 yıllık genel ve hastalıksız sağkalımın karşılaştırılabilir olduğunu gösterdi.
Böylece, yüksek ve orta risk grubundaki hastalarda, HSC'lerin allojenik transplantasyonu ihtimalinin bulunmadığı durumlarda, konsolidasyon en az iki kürde gerçekleştirilir. Çoğu durumda, normal karyotipli ve kötü prognozun ek moleküler belirteçleri bulunmayan genç hastalar dışında, standart doz rejimleri kullanılabilir.
Otolog GCS transplantasyonu, uyumlu bir donör bulunmadığında orta sitogenetik risk grubundaki hastalarda bir konsolidasyon unsuru olarak veya "allojenik transplantasyona köprü" olarak kullanılabilir. Tümörün kemosensitivitesinin düşük olması (indüksiyonun tamamlanmasından sonra remisyonun olmaması) ve olumsuz sitogenetik anormalliklerin varlığı durumunda, otolog GCS transplantasyonunun sonuçları standart kemoterapiden farklı değildir.
AML96 çalışmasında ilginç veriler elde edildi. Otolog transplantasyon sonrası orta risk grubundaki hastalarda (remisyon sonrası tedavi skor grupları) hayatta kalma oranı %62 idi ve sadece kemoterapi grubunu (%41) değil, aynı zamanda allojenik HSC transplantasyonu olan hasta grubunu da (%44) önemli ölçüde aştı.
CancerandLeukemiaGroupB randomize çalışmasına göre yaşlı hastalarda Cytosar dozunun arttırılması yanıtı iyileştirmez ve özellikle nörotoksik olmak üzere yan etkilerin görülme sıklığını artırır. Yaşlı hastalarda remisyon sonrası tedavi konusunda henüz bir fikir birliği yoktur. Soruna esas olarak genel duruma ve eşlik eden hastalık durumuna bağlı olarak bireysel olarak karar verilir ve seçim, azaltılmış yoğunluklu koşullandırma ile HSC'lerin allojenik transplantasyonundan palyatif tedaviye veya spesifik tedavi olmaksızın yeterli bakıma kadar değişebilir.
Akut hastalık durumunda, tedavi dönemlere ayrılır: remisyonun indüksiyonu, konsolidasyon, periyodik aktif tedavi kürleri ile bakım tedavisi (özellikle merkezi sinir sistemi lezyonlarının önlenmesi). Bir ders kitabında tanımlanamayan ve ek literatürde okunması gereken çeşitli terapi programları vardır.
Modern pediatrik onkohematolojinin ana prensibi, AL'li hastaların risk gruplarına bölünmesi ve dolayısıyla hem akut dönemde hem de remisyona ulaşıldığında farklı tedavi yoğunluğudur. (Tablo 203)
TÜM. Remisyon indüksiyonu aşamasında kemoterapinin temeli, çeşitli "uzun süreli" veya "blok" rejimler formunda L-asparaginaz, kortikosteroidler (prednizolon veya deksametazon), vinkristin, antrasiklin antibiyotiklerin bir kombinasyonudur. Büyük randomize çalışmalara göre, farklı rejimler birincil remisyonların yaklaşık %85-95'ini sağlamaktadır.
| Tablo 203 Akut lenfoblastik lösemi için GALGB kemoterapi programı
|
Örnek olarak, ALL hastalarının tedavisinde “altın standart” Alman hematolog BFM'nin programları olmasına rağmen, lenfoblastik hücrelerin ve risk gruplarının immünfenotipini dikkate almadan tedavi için tasarlanmış GALGB programını (ABD) veriyoruz, bu koşulları dikkate alan ve ülkemizdeki pediatrik onkohematologlar tarafından iyi bilinen bir yöntemdir.
LL'de. Prof tarafından önerilen tedavi programı. OML-BFM-87'deki G. A. Shellong şunları içerir:
Remisyonun indüksiyonu - 1. günün sabahından 3. günün sabahına kadar günde 100 mg/m2 dozunda 48 saat boyunca intravenöz olarak sitozar (sitozin arabinosid) ve ardından bir dozda 12 kat sitozar uygulanması 3. günün sabahından 8. günün akşamına kadar 30 dakika boyunca günde 100 mg/m2; 3-5. günlerde, her 12 saatte bir 30 mg/m2 dozunda 30 dakika boyunca intravenöz olarak daunorubomisin; Vepesid 6-8. günlerde 150 mg/m2 dozunda sabah 1 saat intravenöz olarak; 1. günde endolumbaral olarak sitozar (1 yıla kadar - 20 mg; 1-2 yıl - 26 mg; 2-3 yıl - 34 mg; 3 yıldan fazla - 40 mg). 15. günde sternal ponksiyon yapılır ve eğer hematopoez ciddi şekilde baskılanmışsa (%5'ten az patlama) hematopoez düzelene kadar tedavi durdurulur.
Konsolidasyon - 1. günden 28. güne kadar günlük 40 mg/m2 dozunda oral olarak prednizolon, ardından 9 gün süreyle geri çekilme; 6-tiyoguanin ağızdan 60 mg/m2, 1-28. günler; 1, 8, 15-22. günlerde 1.5 mg/m2 dozunda vinkristin intravenöz bolus; 1, 8, 15, 22. günlerde 30 mg/m2 dozunda bir saat süreyle intravenöz adriamisin; 3-6, 10-13, 17-20, 24-27. günlerde sitozar intravenöz bolus 75 mg/m2; sitozarın 1. ve 15. günlerde yaşa özel dozajlarda endolumbaral olarak uygulanması. Bu, konsolidasyonun I. aşamasıdır ve kısa (birkaç gün) bir aradan sonra, aşama II başlar - 29'dan 43'e kadar günde oral olarak 60 mg/m2 dozunda 6-tiyoguanin; 31-41. günlerde sitozar intravenöz bolus 75 mg/m2; 29-43. günlerde 200 mg/m2 dozunda 1 saat süreyle intravenöz siklofosfamid; 29. ve 43. günlerde endolumbaral olarak yaşa bağlı dozajlarda sitozar. Yoğunlaştırma I ve II, 1. günün sabahından 3. günün akşamına kadar her 12 saatte bir 3 g/m2 dozunda 3 saatlik sitosar uygulamasını içerir; Vepesid, 2-5. günlerde sitozarın uygulanmasından 1 saat önce günde 1 saat 125 mg/m2 süreyle intravenöz olarak uygulanır.
İdame tedavisi, yoğunlaştırma blok II'nin sona ermesinden sonra başlar ve şunları içerir: 6-tiyoguanin - günde bir kez ağızdan 40 mg/m2, sitozar - ardı ardına 4 gün boyunca her 4 haftada bir deri altından 40 mg/m2 (lökosit sayısı ul başına 2000'den fazla - Dozun %100'ü, 1000 ila 2000 µl arasında - dozun %50'si ve eğer 1000 µl'den azsa - reçete edilmemiştir). Bu dönemde kemik iliği nakli konusu ele alınır.
Promiyelositik miyeloid lösemi şu anda patlama hücrelerinin olgunlaşmasını destekleyen all-trans-retinoik asitin uygulanmasıyla tedavi edilebilmektedir. Elbette bu ancak hasta DIC krizinden çıkarıldıktan sonra mümkündür (taze donmuş plazma ve ardından düşük molekül ağırlıklı heparin transfüzyonu, lekaferez, plazmaferez, infüzyon tedavisi vb.). Bu, 90'lı yıllarda lösemide büyük bir başarıdır. Sadece trans-retinoik asit türevleri (ATRA; Rusya'da Vesanoid ilacı kullanılıyor) 45 mg/m2/gün dozunda kullanıldığında remisyon yaklaşık 3,5 ay sürer.Tedavinin başlangıcında hastanın lökosit sayısı > 5x109/ ise l, daha sonra ATRA'ya paralel olarak “7 + 3” programını yürütüyor - 7 günlük sitozar kürü (günde 2 kez 100 mg/m2 i.v.) ve 3 günlük daunorubomycin kürü (60 mg/m2 i.v.). Remisyon sağlandıktan sonra 2 kür remisyon konsolidasyonu yapılır ve ardından 2 yıl boyunca (akut lenfoblastik lösemide olduğu gibi) b-merkaptopurin + metotreksat tedavisi ile 3 ayda bir 15 gün ATRA (45 mg/m2/gün) kürleri uygulanır. .
Sitostatik tedavinin komplikasyonları spesifik ve spesifik olmayan olarak ikiye ayrılabilir. Bazı sitostatik ilaçlar karakteristik komplikasyonlara neden olur: vinkristin - nörotoksisite (nevrit, felç, ataksi, körlük), antidiüretik hormonun yetersiz salgılanması sendromu, alopesi; rubomisin - kardiyotoksisite (kardiyomiyopati - taşikardi, trofik EKG değişiklikleri, nefes darlığı, kan basıncında düşüş); asparaginaz - anafilaktik şoka kadar alerjik reaksiyonlar, karaciğer hasarı (lipidoz), ketoasidoz dahil pankreas; siklofosfamid - hemorajik sistit, toksik hepatit, antidiüretik hormonun yetersiz salgılanması sendromu.
Sitostatik tedavinin spesifik olmayan komplikasyonları bulaşıcı ve bulaşıcı olmayabilir. Enfeksiyöz olmayan komplikasyonlar sitostatik hastalık terimi altında birleştirilir. En önemli belirtileri normal hematopoezin inhibisyonu (şiddetli granülositopeni, trombositopeni ve anemi), gastrointestinal lezyonlar (hem sitostatiklerin hem de mantarların, virüslerin, bakterilerin neden olduğu stomatit), sitotoksik enteropati (enterit veya kolit ağırlıklı), karaciğer hasarı (toksik) -alerjik hepatit, hepatik distrofi), kalp (kardiyomiyopati), akciğerler (sitostatik pnömopati, Pneumocystis pnömonisi), böbrekler (interstisyel lezyonlar, tübüllerin ürik asitle tıkanması), sinir sistemi (ensefalopati, apati sendromu şeklinde kendini gösterir, gelişme beyin ödemi), kötü huylu tümörlerin gelişme riskinde artış.
Tümör lizis sendromunu önlemek için, yoğun sitostatik tedavinin başlangıcında, allopurinol (günlük doz 10) ile kombinasyon halinde sıvı tedavisi (tüketilen sıvı dikkate alınarak günlük su yükü hacmi bir buçuk yaş gereksinimlerine ulaşır) gerçekleştirilir. mg/kg, üç oral doza bölünmüş) ve sodyum bikarbonatın atanması, çünkü ürik asit alkali bir ortamda daha iyi çözünür.
Kranial ışınlamanın uzun vadeli sonuçları arasında öğrenme güçlükleri, hipotiroidizm dahil endokrinopatiler, büyüme geriliği ve testiküler ışınlama - kısırlık sayılabilir; bunlar gelecekte testosteron uygulanmasını bile gerektirebilir.
Semptomatik tedavi. Trombositopeni ile birlikte agranülositoz için kan transfüzyonları kullanılır. Bu durumlarda günlük olarak kan transfüzyonu yapılır. HLA antijen sistemine göre bir donör seçmek en uygunudur.
Anemisi ve Hb değeri 70 g/l'nin altında olan çocuklara kırmızı kan hücreleri (1 kg vücut ağırlığı başına yaklaşık 4 ml) transfüze edilir. Derin trombositopeni (10 x 109/l'den az) ve hemorajik sendrom varlığında trombosit kitlesi transfüze edilir. Promyelositik lösemili çocuklara, DIC eğilimi göz önüne alındığında, sitostatik tedavi ile birlikte taze donmuş plazma ve heparin transfüzyonları reçete edilir (günde 200 IU/kg, 4 enjeksiyona bölünmüş; doz endikasyonlara göre artırılır). Derin granülositopenisi ve septik komplikasyonları olan çocuklara lökosit kütlesi (10 lökosit infüze edilir) transfüze edilir. Donör HLA antijenlerine göre seçilir. Lökosit kütlesinin (ve genel olarak tam kanın) transfüzyonu tehlikesi, graft-versus-host reaksiyonunun gelişmesidir. Bu bağlamda, 1500 rad dozunda bir çocuğa uygulamadan önce lökosit kütlesi içeren bir torbanın ışınlanması tavsiye edilir.
Enfeksiyöz komplikasyonlar AL hastaları için tipiktir. Optimal olarak, bir hastanede çocuklar asepsi ve antiseptik kurallarına sıkı sıkıya bağlı kalarak ayrı kutulara veya koğuşlara yerleştirilmelidir. Vücut ısısındaki herhangi bir artış enfeksiyon belirtisi olarak kabul edilir. Antibiyotikler, hastalarda yaygın fırsatçı floranın yerleşik faktörüne dayanarak patojen izole edilmeden önce reçete edilir. Sistemik antibiyotiklerin profilaktik uygulanması önerilmez.
MDS hastalarına yönelik tedavi destekleyici olabilir (anemi için kırmızı kan hücresi transfüzyonu, trombositopeni için trombosit kütlesi, çok sayıda kırmızı kan hücresi transfüzyonu almış hastalarda şelatların kullanımı), düşük yoğunluk (çeşitli kombinasyonlar - anemi için rekombinant eritropoietin, anemi için rekombinant eritropoietin, nötropeni için granülosit koloni uyarıcı faktörler, IL-11 ve trombositopeni için danazol; antitimosit veya antilenfosit globulinler, siklosporin A, talidomid ile immünosüpresif tedavi; ayrıca pentoksitfilin, 5-azasitidin vb. gibi çeşitli rejimlere ek reçete), yüksek yoğunluk (kemik iliği nakli, kök hücreler, immünosüpresif ilaç kombinasyonları) .
AL hastalarını tedavi etmenin yeni yöntemleri öncelikle kemik iliği transplantasyonunun çeşitli yönleriyle ilgilidir; bu, özellikle tedavi sırasında sıklıkla kemik iliği aplazisi gelişen ONLL'li hastalar için önemlidir. Allojeneik kemik iliğinin çıkarılmış şekilde nakli
T lenfositleri veya saflaştırılmış otolog kemik iliği. Majör HLA antijenleriyle uyumlu allojenik kemik iliği, ilk remisyon sağlandıktan hemen sonra nakledilir. Hastanın otojen kemik iliği remisyon sağlandıktan hemen sonra alınır, immünositotoksinler (örneğin risin) ve farmakolojik ilaçlar (örneğin hidroperoksisiklofosfamid) içeren monoklonal antikorlarla tedavi edilir ve hastaya uygulanır.
Kemoterapi ve kemik iliği veya hematopoetik kök hücrelerin transplantasyonunu, koloni uyarıcı faktörlerin - granülosit (G-CSF) veya granülomakrofajın (GM-CSF) ön uygulamasıyla birleştirmek için yöntemler geliştirilmektedir. Kemoterapiye başlamadan iki gün önce uygulanan ve uygulama anında uygulanan GM-CSF, ALL'de remisyon sayısını ve süresini artırmaya yardımcı oluyor. G-CSF ve GM-CSF aynı zamanda sitostatik hastalık olan agranülositozun tedavisinde de etkilidir. Kemik iliği nakli (BMT) sırasında en zor iş HLA uyumlu donör arayışıdır (en akılcı donör kardeştir yani hastanın kız kardeşidir). Geçen (XX) yüzyılın sonunda, kemik iliği yerine hematopoietik kök hücrelerin (HSC'ler) nakledilmesinin fizibilitesi kanıtlandı. Ortalama olarak kemik iliğinde 105 hücre başına 1 HSC bulunur. Bir HSC'den yaklaşık 1000 progenitör hücre ve 106 olgun hücre oluşur [Novik A.A. ve Bogdanov A.N., 2001]. HSC'lerin kemik iliğinden ve periferik kandan elde edilmesine yönelik yöntemler geliştirilmiştir. Kemik iliğinde en fazla sayıda kök hücre fetüste ve doğumda mevcut olan kişinin periferik kanında bulunur. Doğumda plasenta kanından elde edilen HSC miktarı, 40 kg'a kadar olan bir çocuğa transplantasyon için yeterlidir. Bu nedenle, ailedeki BMT'ye ihtiyaç duyan en büyük çocuk için SCM kaynağına yardımcı olmak amacıyla gebeliklerin planlanması artık alışılmadık bir durum değil.
A. A. Novik ve A. N. Bogdanov'a (2001) göre, TCM ve TSCT löseminin, özellikle AML ve CML'nin tedavisinde prognozu önemli ölçüde iyileştirmektedir (Tablo 204). Aynı yazarlara göre dünyada yılda yaklaşık 50.000 adet TCM ve TSCC üretilmektedir.
İmmünolojik tedavi yöntemleri de geliştirilmektedir: a-interferon uygulaması (sadece kıllı AL hücresi için etkilidir), interlökin-2, BCG aşılaması (şemaya göre!).
Akut lösemi hastalarına yönelik bir diyet, yaş normlarına göre bir buçuk kat daha fazla protein içeren, güçlendirilmiş ve mineraller açısından zengin, yüksek kalorili bir diyet gerektirir (tablo 10a). Glukokortikoidleri reçete ederken diyet, bol miktarda potasyum ve kalsiyum tuzu içeren yiyeceklerle zenginleştirilir.
OA'li bir çocuğun bakımında ve ebeveynleri ile yapılan görüşmelerde deontolojik yönler çok önemlidir. Bir çocuğun önünde asla teşhisten bahsetmemelisiniz. Modern tedavi rejimlerinin psikolojik ve fiziksel travmaları göz önüne alındığında, çocuğu ve ebeveynlerini belirli prosedürlere hazırlamak önemlidir.
Tablo 204
AML için BMT ve HSCT sonrasında beş yıllık hastalıksız sağkalım (Novik A.A. ve Bogdanov A.N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Tanı kesinleşir kesinleşmez ebeveynlere bilgi verilmeli, ancak aynı zamanda modern tedavinin olanakları anlatılarak onlara iyimserlik aşılanmalıdır. Ebeveynlere, sorularına ve isteklerine çok dikkat etmek gerekiyor. Hastanın rejimi durumu ve hematolojik verilere göre belirlenir.
Akut löseminin tipi (lenfoblastik, miyeloblastik) ve varyantı belirleninceye kadar kemoterapi ilaçlarıyla tedaviye başlamak mümkün değildir.
Akut lenfoblastik lösemi
Standart ve yüksek riskli ALL grupları vardır (farklı bir programa göre tedavi edilen B hücreli ALL varyantı hariç).
Standart risk grubu, daha önce bu hastalık için tedavi görmemiş, 15 ila 35 yaşları arasındaki ve 51 ila 65 yaşları arasındaki genel pre-pre-B-, pre-B- ve T-hücreli ALL'li hastaları içerir; lökosit sayısı 30 109/l'den az olan; tedaviden sonraki 28 gün içinde remisyonun alınması üzerine.
Yüksek risk grubu, erken B hücresi öncesi ALL, çift doğrusal (lenfoblastik ve Ph+) akut lenfoblastik lösemili, 15 ila 50 yaş arası hastaları; genel ön-ön-B-, ön-B- ve T-hücreli ALL 35 ila 50 yaş arası; t(9;22)'nin saptanması üzerine, lenfoblastlar üzerinde miyeloid işaretleyicilerin ifadesi; lökosit sayısı 30.109/l'den fazla olan; Tedavinin 28. gününde remisyonun olmaması durumunda.
Standart risk
- Remisyonun indüksiyonu.
- Remisyonun konsolidasyonu (konsolidasyonu), tedavinin 13., 17. ve yeniden indüksiyondan sonra 31., 35. haftalarda 5 gün boyunca gerçekleştirilir.
- Remisyonun yeniden indüksiyonu, tedavinin 21. ila 26. haftaları arasında ve ardından 2 yıl boyunca 3 aylık aralıklarla son konsolidasyon küründen 3 ay sonra gerçekleştirilir. İlaçlar ve dozları remisyon indüksiyonu için kullanılanlara benzer.
- Bakım tedavisi, 2 yıl boyunca son konsolidasyon küründen 3-4 hafta sonra ağız yoluyla metotreksat ve merkaptopurin ile gerçekleştirilir.
Yüksek risk
Yüksek risk grubunun tedavisi, standart remisyon indüksiyonundan sonra, 4-5 hafta arayla 7 günlük iki RACOP kürü ile sıkı konsolidasyonun gerçekleştirilmesi bakımından farklılık gösterir. Konsolidasyon tamamlandıktan ve remisyonun (A) alınmasına veya yokluğuna (B) bağlı olarak sonuçların değerlendirilmesinden sonra, aşağıdakileri içeren konsolidasyon sonrası tedavi gerçekleştirilir:
(A). Standart risk tedavi protokolü, 6 haftalık yeniden indüksiyonla başlar ve ardından Vepezid ve sitarabin ile iki kür geç konsolidasyon, merkaptopurin ve metotreksat ile sürekli idame tedavisi, 2 yıl boyunca 3 ay aralıklarla uygulanan 6 haftalık yeniden indüksiyon kürleri ile kesilir. .
(İÇİNDE). RACOP, COAP ve COMP dönüşümlü kurslar. Bakım tedavisi sağlanmamaktadır.
B hücresi, pre-B hücresi, T hücresi ALL ve lenfosarkom için polikemoterapi, bu formların tedavisinde yüksek dozlarda metotreksat (1500 mg/m2), siklofosfamid (1000 ve 1500 mg/m2), L- kullanılmasıyla farklılık gösterir. asparaginaz (10.000 ME). T hücreli ALL ve lenfosarkom için mediasten toplam 20 Gy dozda ışınlanır.
Akut miyeloblastik lösemi
"7+3" programı, akut miyeloblastik lösemi için polikemoterapinin "altın standardı"dır.
- Remisyonun indüksiyonu. İki kurs yapılıyor.
- Remisyonun konsolidasyonu - iki kurs "7+3".
- Bir yıl boyunca 6 hafta aralıklarla “7+3” kürlerle idame tedavisi, ağızdan günde 2 kez 60 mg/m2 dozunda rubomisinin tiyoguanin ile değiştirilmesi.
100-109/l'nin üzerindeki hiperlökositoz için, indüksiyon kurslarına başlamadan önce, lökosit sayısı 50-109/l'nin altına düşene kadar 100-150 mg/kg dozunda hidroksikarbamid tedavisi endikedir. Hiperlökositozun arka planında kafa karışıklığı ve nefes darlığı gelişirse ve röntgende akciğerlerin damar yapısında bir artış ortaya çıkarsa (“lökosit stazının bir işareti”), 2-4 seans lökoferez gereklidir. .
Kemik iliği aspiratında %5'ten az blast hücre bulunduğunda ve periferik kandaki nötrofil sayısı en az 1,5-109/l ve trombosit sayısı en az 100-109/l olduğunda tam remisyon belirtilir. İlk kontrol ponksiyonu, ilk indüksiyon kursundan sonraki 14-21. Günde gerçekleştirilir.
Nörolöseminin önlenmesi yalnızca akut lenfoblastik, miyelomonoblastik ve monoblastik löseminin yanı sıra hiperlökositozlu tüm akut miyeloid lösemi formları için gerçekleştirilir. Üç ilacın periyodik intratekal uygulanmasını (ALL tedavi protokolü için yukarıya bakın) ve toplam 2,4 Gy dozda kraniyal ışınlamayı içerir.
Akut promiyeloblastik lösemi. Son on yılda hematolojideki en önemli başarılardan biri, retinoik asit türevlerinin akut promiyeloblastik löseminin blast hücreleri üzerindeki farklılaştırıcı etkisinin keşfi olmuştur. Ticari olarak temin edilebilen all-trans-retinoik asit (ATRA) ilacının ortaya çıkışı, miyeloblastik löseminin bu formuna sahip hastaların kaderini kökten değiştirdi: en az olumlu prognozdan en iyi tedavi edilebilir hale geldi. Akut promiyeloblastik lösemide ATRA, yalnızca t(15;17) translokasyonlarının sitogenetik tespiti ve daha az ölçüde t(l 1;17) tespit edildiğinde kullanılır. Bunların yokluğunda veya diğer translokasyon varyantlarında, all-trans-retinoik asit etkili değildir.
