İlaç metabolizmasını etkileyen faktörler. İlaçların biyotransformasyonu - klinik farmakoloji Metabolik ilaç etkileşimleri
Biyotransformasyon
Türler:
Metabolik dönüşüm – Maddelerin oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz yoluyla dönüşümü.
Birleşme - Bu, bir ilaca veya metabolitlerine bir dizi kimyasalın eklenmesiyle birlikte gerçekleşen biyosentetik bir işlemdir.
İlaçların vücuttan uzaklaştırılması:
Eliminasyon, ilaçların biyotransformasyon ve atılım sonucu vücuttan uzaklaştırılmasıdır.
Sistem öncesi - bir ilacın dolaşım sistemine girmeden önce (etkisinden önce) bağırsak duvarından, karaciğerden, akciğerlerden geçmesiyle gerçekleştirilir.
Sistemik – bir maddenin dolaşım sisteminden uzaklaştırılması (etkisinden sonra).
Boşaltım – ilaçların uzaklaştırılması (idrar, dışkı, bez salgıları, solunan hava ile).
Eliminasyonu niceliksel olarak karakterize etmek için aşağıdaki parametreler kullanılır:
Eliminasyon hızı sabiti (Kelim) - Bir maddenin vücuttan atılma hızını yansıtır.
« Yarı ömür"(T50) - kan plazmasındaki bir maddenin konsantrasyonunu% 50 azaltmak için gereken süreyi yansıtır
Boşluk– kan plazmasının ilaçlardan arındırılma hızını yansıtır (ml/dak; ml/kg/dak).
Farmakodinamik
Farmakodinamik- ilaçların lokalizasyonunu, etki mekanizmasını ve biyokimyasal etkilerini (ilacın vücuda ne yaptığını) inceleyen bir farmakoloji dalı.
Bir ilacın etkisini gösterebilmesi için biyolojik substratlarla etkileşime girmesi gerekir.
Hedefler:
Reseptör
Hücre zarları
Enzimler
Taşıma sistemleri
Alıcı türleri:
İyon kanallarının işlevini doğrudan kontrol eden reseptörler. (HXR...).
G proteinine bağlı reseptörler (R ve G – protein – iyon kanalları) (MXR).
Hücre enzimlerinin (R-insülin) fonksiyonunu doğrudan kontrol eden reseptörler.
DNA transkripsiyonunu kontrol eden reseptörler (hücre içi reseptörler).
İlaç reseptörleri ile ilgili olarak yakınlık ve iç aktiviteye sahiptirler.
Yakınlık- Bir ilacın reseptör ile kompleks oluşturma yeteneği.
Dahili aktivite– bir reseptörle iletişim kurulduğunda hücresel bir tepkiye neden olma yeteneği.
Afinitenin şiddetine ve iç aktivitenin varlığına bağlı olarak ilaçlar ikiye ayrılır:
Agonistler (mimetikler – afinitesi ve yüksek iç aktivitesi olan maddeler).
Kısmi
Agonistler (blokerler, yüksek afiniteye sahip ancak dahili aktiviteye sahip olmayan maddelerdir (reseptörlerini kapatırlar ve endojen ligandların veya agonistlerin etkisine müdahale ederler).
Rekabetçi
Rekabetçi olmayan
Agonist – antagonist (bir reseptör alt tipini agonist olarak ve başka bir reseptör alt tipini antagonist olarak etkiler).
İlaç eylemi türleri:
Refleks
Dolaylı
Tersine çevrilebilir
Geri döndürülemez
Seçim
ayrım gözetmeksizin
Yan etkiler
Yerel (yerinde uygulama)
Emici (emilim sırasında - sisteme)
İlaçların vücut üzerindeki etkisinin genel özellikleri (N.V. Vershinin'e göre).
Tonlama (normale çalışır)
Heyecan (normalin üzerinde işlevler)
Sakinleştirici etki (↓ fonksiyonun normale dönmesi).
Depresyon (↓ normalin altında işlevler)
Felç (fonksiyonun durması)
İlacın ana eylemi
İlacın yan etkileri
Arzu edilir
İstenmeyen
Advers İlaç Reaksiyonları:
1 tip:
Doz aşımı ile ilgili
Zehirlenmeyle ilgili
Tip 2:
Tıbbi maddelerin farmakolojik özellikleriyle ilişkili
Tip 2:
Doğrudan toksik reaksiyonlar
Nörotoksisite (CNS)
Hepatoksisite (karaciğer fonksiyonu)
Nefrotoksisite (böbrek fonksiyonu)
Ülserojenik etki (bağırsak ve mide mukozası)
Hematotoksisite (kan)
Embriyo ve fetus üzerindeki etkisi:
Embriyotoksik etki
Teratojenik etki (deformite)
Fetotoksik etki (fetal ölüm)
Mutajenite(bir ilacın, yavruların genotipindeki bir değişiklikle kendini gösteren germ hücresine ve onun genetik aparatına kalıcı hasar verme yeteneği).
Kanserojenite(ilaçların kötü huylu tümörlerin gelişmesine neden olma yeteneği).
İstenmeyen reaksiyonlar vücudun hassasiyetindeki değişikliklerle ilişkili olabilir:
Alerjik reaksiyonlar
İdiyosenkrazi (genetik bir kusurla ilişkili bir ilaca vücudun atipik reaksiyonu)
İlaçların etkisini etkileyen faktörler:
İlaçların fiziko-kimyasal özellikleri ve kullanım koşulları (dozlar, tekrarlanan kullanım, diğer ilaçlarla etkileşimler).
Hastanın vücudunun bireysel yetenekleri (yaş, cinsiyet, vücut durumu).
Çevresel faktörler.
İlaç dozları
Günlük ödenek
Kurs
Minimum etkili (eşik)
Orta tedavi edici
Daha yüksek terapötik
Zehirli
Ölümcül
Şok (çift doz)
Destekleyici
Terapötik etkinin genişliği – ortalama terapötik ila toksik doz aralığı.
STP ne kadar fazla olursa, farmakoterapi tehlikesi de o kadar az olur.
İlaç etkileşimlerinin türleri:
Farmasötik (hastanın vücudunun dışında, vücuda verilmeden önce fiziksel ve kimyasal reaksiyonlar sonucu oluşur).
Farmakolojik
Farmakodinamik (bir ilaç başka bir ilacın farmakolojik etkisinin uygulanmasını etkiler)
Farmakokinetik (bir ilacın etkisi altında, başka bir ilacın kanındaki konsantrasyonu değişir).
Fizyolojik (ilaçların farklı organ ve dokular üzerinde bağımsız etkileri vardır ve aynı fizyolojik sistemin bir parçasını oluştururlar).
İlaçların farmakodinamik etkileşimleri:
Sinerji, ilaçların etkisinin tek yönlülüğüdür:
Toplanmış (katkı maddesi)
Güçlendirilmiş (toplam etki, her iki ilacın etkilerinin toplamını aşıyor).
Duyarlılık (küçük bir dozdaki bir ilaç, kombinasyon halinde diğerinin etkisini arttırır)
Antagonizm, bir ilacın etkisinin diğerine göre zayıflamasıdır (fiziksel, kimyasal, fizyolojik, dolaylı (farklı etki lokalizasyonu), doğrudan (rekabetçi ve rekabetçi olmayan)
Tekrarlanan ilaç kullanımı
Etkinin güçlendirilmesi (maddi ve fonksiyonel birikim)
Azalan etki (reseptör duyarlılığında azalma - bağımlılık veya tolerans) (basit, çapraz, doğuştan, edinilmiş, tafilaksi - hızlı bağımlılık).
Uyuşturucu bağımlılığı (zihinsel, fiziksel)
Hassaslaştırma (4 tipte alerjik reaksiyonlar)
İlaç tedavisi türleri
Önleyici
Etiyotropik – sebebin yok edilmesi
İkame - bir maddenin eksikliğinin giderilmesi
Semptomatik – semptomların ortadan kaldırılması
Patogenetik – hastalığın patogenezi hakkında
İlaç özelliklerine yönelik algoritma
Grup üyeliği
Farmakodinamik
Farmakokinetik
Amaç ilkesi
Kullanım endikasyonları
Dozlar, salım formları ve uygulama yolları
Yan etkiler ve bunları önlemeye yönelik önlemler
Kullanım için kontrendikasyonlar
Vücuttaki çoğu tıbbi madde dönüşüme (biyotransformasyon) uğrar. Metabolik dönüşüm (oksidasyon, indirgeme, hidroliz) ve konjugasyon (asetilasyon, metilasyon, glukuronik asitle bileşiklerin oluşumu vb.) arasında bir ayrım yapılır. Buna göre dönüşüm ürünlerine metabolitler ve konjugatlar denir. Tipik olarak bir madde önce metabolik dönüşüme, ardından konjugasyona uğrar. Metabolitler genellikle ana bileşiklerden daha az aktiftir, ancak bazen ana maddelerden daha aktiftirler (daha toksik). Konjugatlar genellikle aktif değildir.
İlaçların çoğu, karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunda lokalize olan ve mikrozomal enzimler (esas olarak sitokrom P-450 izoenzimleri) adı verilen enzimlerin etkisi altında karaciğerde biyotransformasyona uğrar.
Bu enzimler lipofilik polar olmayan maddeler üzerinde etki göstererek onları vücuttan daha kolay atılan hidrofilik polar bileşiklere dönüştürür. Mikrozomal enzimlerin aktivitesi cinsiyete, yaşa, karaciğer hastalığına ve bazı ilaçların etkisine bağlıdır.
Bu nedenle erkeklerde mikrozomal enzimlerin aktivitesi kadınlara göre biraz daha yüksektir (bu enzimlerin sentezi erkek cinsiyet hormonları tarafından uyarılır). Bu nedenle erkekler birçok farmakolojik maddenin etkisine karşı daha dirençlidir.
Yenidoğanlarda mikrozomal enzim sistemi kusurludur, bu nedenle, belirgin toksik etkileri nedeniyle yaşamın ilk haftalarında bir dizi ilacın (örneğin kloramfenikol) reçete edilmesi önerilmez.
Yaşlılıkta karaciğer mikrozomal enzimlerinin aktivitesi azalır, bu nedenle birçok ilaç 60 yaş üstü kişilere orta yaşlı insanlara göre daha düşük dozlarda reçete edilir.
Karaciğer hastalıklarında mikrozomal enzimlerin aktivitesi azalabilir, ilaçların biyotransformasyonu yavaşlar, etkileri yoğunlaşır ve uzar.
Fenobarbital, griseofulvin, rifampisin gibi mikrozomal karaciğer enzimlerinin sentezini indükleyen bilinen tıbbi maddeler vardır. Bu tıbbi maddeleri kullanırken mikrozomal enzimlerin sentezinin indüksiyonu yavaş yavaş (yaklaşık 2 hafta içinde) gelişir. Diğer ilaçlar (örneğin, glukokortikoidler, oral kontraseptifler) aynı anda reçete edildiğinde, ikincisinin etkisi zayıflayabilir.
Bazı ilaçlar (simetidin, kloramfenikol vb.) mikrozomal karaciğer enzimlerinin aktivitesini azaltır ve dolayısıyla diğer ilaçların etkisini artırabilir.
Eliminasyon (boşaltım)
İlaçların çoğu değişmeden veya biyotransformasyon ürünleri şeklinde böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Böbrek glomerüllerinde kan plazması filtrelendiğinde, maddeler böbrek tübüllerine girebilir. Proksimal tübüllerin lümenine birçok madde salgılanır. Bu salgıyı sağlayan taşıma sistemleri çok spesifik değildir, dolayısıyla farklı maddeler taşıma sistemlerine bağlanmak için rekabet edebilir. Bu durumda bir madde başka bir maddenin salgılanmasını ve dolayısıyla vücuttan atılımını geciktirebilir. Örneğin kinidin, digoksin salgılanmasını yavaşlatır, kan plazmasındaki digoksin konsantrasyonu artar ve digoksinin toksik etkisi (aritmiler vb.) ortaya çıkabilir.
Tübüllerdeki lipofilik polar olmayan maddeler pasif difüzyonla ters emilime (yeniden emilim) uğrar. Hidrofilik polar bileşikler böbrekler tarafından zayıf bir şekilde emilir ve atılır.
Zayıf elektrolitlerin uzaklaştırılması (boşaltımı) iyonizasyon dereceleriyle doğru orantılıdır (iyonlaşmış bileşikler çok az yeniden emilir). Bu nedenle, asidik bileşiklerin (örneğin, barbitürik asit türevleri, salisilatlar) ortadan kaldırılmasını hızlandırmak için, idrar reaksiyonu alkali tarafa ve bazların uzaklaştırılması için asidik tarafa değiştirilmelidir.
Ayrıca tıbbi maddeler ter, tükürük, bronş ve diğer bezlerin salgıları ile gastrointestinal sistem (safra ile atılım) yoluyla atılabilir. Uçucu ilaçlar, solunan havayla akciğerler yoluyla vücuttan atılır.
Kadınlarda emzirme döneminde tıbbi maddeler meme bezlerinden salgılanarak sütle birlikte bebeğin vücuduna girebilmektedir. Bu nedenle emziren annelere bebeği olumsuz etkileyebilecek ilaçlar verilmemelidir.
İlaçların biyotransformasyonu ve atılımı “eliminasyon” terimi ile birleştirilmiştir. Eliminasyonu karakterize etmek için eliminasyon sabiti ve yarı ömür süresi kullanılır.
Eliminasyon sabiti birim zamanda bir maddenin ne kadarının elimine edildiğini gösterir.
Yarı ömür, bir maddenin kan plazmasındaki konsantrasyonunun yarı yarıya azaldığı süredir.
İlaçların biyotransformasyonu– ilaçların vücuttaki kimyasal dönüşümleri.
İlaç biyotransformasyonunun biyolojik anlamı: daha sonra kullanıma (enerji veya plastik malzeme olarak) uygun bir substratın oluşturulması veya ilaçların vücuttan atılımının hızlandırılması.
İlaçların metabolik dönüşümlerinin ana yönü: polar olmayan ilaçlar → idrarla atılan polar (hidrofilik) metabolitler.
İlaçların metabolik reaksiyonlarının iki aşaması vardır:
1) Metabolik dönüşüm (sentetik olmayan reaksiyonlar, aşama 1)- mikrozomal ve ekstramikrozomal oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz nedeniyle maddelerin dönüşümü
2) konjugasyon (sentetik reaksiyonlar, faz 2)- a) glukuronidlerin oluşumu b) gliserol esterleri c) sülfoesterler d) asetilasyon e) metilasyon yoluyla bir tıbbi maddeye veya metabolitlerine bir takım kimyasal grupların veya endojen bileşik moleküllerinin eklenmesiyle eşlik eden biyosentetik bir süreç.
Biyotransformasyonun ilaçların farmakolojik aktivitesi üzerindeki etkisi:
1) çoğu zaman biyotransformasyon metabolitleri farmakolojik aktiviteye sahip değildir veya aktiviteleri orijinal maddeye kıyasla azalır
2) bazı durumlarda metabolitler aktif kalabilir ve hatta orijinal maddenin aktivitesini aşabilir (kodein, farmakolojik olarak daha aktif morfine metabolize edilir)
3) bazen biyotransformasyon sırasında toksik maddeler oluşur (izoniazid, lidokain metabolitleri)
4) bazen biyotransformasyon sırasında zıt farmakolojik özelliklere sahip metabolitler oluşur (seçici olmayan b2-adrenerjik reseptör agonistlerinin metabolitleri bu reseptörleri bloke edici özelliklere sahiptir)
5) bir takım maddeler, başlangıçta farmakolojik etkiler yaratmayan, ancak biyotransformasyon sırasında biyolojik olarak aktif maddelere dönüştürülen ön ilaçlardır (BBB'ye nüfuz eden aktif olmayan L-dopa, beyinde aktif dopamine dönüştürülürken, sistemik etkiler yoktur) dopamin).
İlaç biyotransformasyonunun klinik önemi. Cinsiyet, yaş, vücut ağırlığı, çevresel faktörler, sigara ve alkolün ilaçların biyotransformasyonuna etkisi.
İlaç biyotransformasyonunun klinik önemi: Kanda ve dokularda etkili konsantrasyonlara ulaşmak için gereken doz ve uygulama sıklığı, ilaçların dağılımı, metabolizma hızı ve eliminasyonundaki bireysel farklılıklar nedeniyle hastalarda farklılık gösterebileceğinden, bunların klinik uygulamada dikkate alınması önemlidir.
Çeşitli faktörlerin ilaçların biyotransformasyonu üzerindeki etkisi:
A) Karaciğerin fonksiyonel durumu: hastalıklarıyla birlikte ilacın klirensi genellikle azalır ve yarılanma ömrü artar.
B) Çevresel faktörlerin etkisi: sigara içmek sitokrom P450'nin indüksiyonunu teşvik eder, bu da mikrozomal oksidasyon sırasında ilaç metabolizmasının hızlanmasına neden olur
C) Vejetaryenlerde ilaçların biyotransformasyonu yavaşlar
D) yaşlı ve genç hastalar, ilaçların farmakolojik veya toksik etkilerine karşı artan duyarlılıkla karakterize edilir (yaşlılarda ve 6 aydan küçük çocuklarda mikrozomal oksidasyonun aktivitesi azalır)
D) erkeklerde bazı ilaçların metabolizması kadınlara göre daha hızlı gerçekleşir çünkü androjenler mikrozomal karaciğer enzimlerinin (etanol) sentezini uyarır.
e) Yüksek protein içeriği ve yoğun fiziksel aktivite: ilaç metabolizmasının hızlanması.
VE) Alkol ve obezite ilaç metabolizmasını yavaşlatmak
Metabolik ilaç etkileşimleri. Biyotransformasyonunu etkileyen hastalıklar.
İlaçların metabolik etkileşimi:
1) ilaç metabolizması enzimlerinin indüksiyonu - bazı ilaçların üzerlerindeki etkisine bağlı olarak miktarlarında ve aktivitelerinde mutlak bir artış. İndüksiyon, ilaç metabolizmasının hızlanmasına ve (genellikle, ancak her zaman değil) farmakolojik aktivitesinde (rifampisin, barbitüratlar - sitokrom P450 indükleyicileri) bir azalmaya yol açar.
2) ilaç metabolizması enzimlerinin inhibisyonu - belirli ksenobiyotiklerin etkisi altında metabolik enzimlerin aktivitesinin inhibisyonu:
A) rekabetçi metabolik etkileşim - belirli enzimlere yüksek afinitesi olan ilaçlar, bu enzimlere afinitesi daha düşük olan ilaçların (verapamil) metabolizmasını azaltır.
B) sitokrom P450'nin (simidin) belirli izoenzimlerinin sentezini indükleyen bir gene bağlanma
B) sitokrom P450 izoenzimlerinin (flavonoidler) doğrudan inaktivasyonu
İlaç metabolizmasını etkileyen hastalıklar:
A) Böbrek hastalıkları (böbrek kan akımında bozulma, akut ve kronik böbrek hastalıkları, uzun süreli böbrek hastalıklarının sonuçları)
B) karaciğer hastalıkları (birincil ve alkolik siroz, hepatit, hepatomlar)
C) gastrointestinal sistem ve endokrin organ hastalıkları
C) bazı ilaçlara karşı bireysel hoşgörüsüzlük (asetilasyon enzimlerinin eksikliği - aspirin intoleransı)
Tıbbi maddelerin vücuttaki dönüşüm hızı ve niteliği, kimyasal yapılarına göre belirlenir. Kural olarak, biyotransformasyonun bir sonucu olarak, yağda çözünen bileşikler suda çözünür olanlara dönüştürülür, bu da bunların böbrekler, safra ve ter yoluyla atılımını iyileştirir. İlaçların biyotransformasyonu esas olarak karaciğerde, önemsiz substrat spesifikliğine sahip mikrozomal enzimlerin katılımıyla meydana gelir. İlaçların dönüşümü, moleküllerin parçalanması (oksidasyon, indirgeme, hidroliz) veya bileşiğin yapısının komplikasyonu, vücudun metabolitlerine bağlanması (konjugasyon) yoluyla ilerleyebilir.
Başlıca dönüşüm yollarından biri ilaçların oksidasyonudur (oksijen eklenmesi, hidrojenin uzaklaştırılması, Dealkilasyon, deaminasyon vb.). Yabancı bileşiklerin (ksenobiyotikler) oksidasyonu, NADP, oksijen ve sitokrom P450'nin katılımıyla oksidazlar tarafından gerçekleştirilir. Bu sözde spesifik olmayan oksitleyici sistemdir. Histamin, asetilkolin, adrenalin ve diğer bazı endojen biyolojik olarak aktif maddeler, spesifik enzimler tarafından oksitlenir.
İndirgeme, nitroredüktazların, azoredüktazların ve diğer enzimlerin etkisi altında meydana gelen, ilaç metabolizmasının daha nadir bir yoludur. Bu metabolik yol, bir moleküle elektronların eklenmesini içerir. Ketonların, nitratların, insülinin ve azo bileşiklerinin karakteristiğidir.
Hidroliz, esterlerin ve amidlerin (lokal anestezikler, kas gevşeticiler, asetilkolin vb.) etkisizleştirilmesinin ana yoludur. Hidroliz, esterazların, fosfatazların vb. etkisi altında meydana gelir.
Konjugasyon, bir ilaç molekülünün endojen bir substrat olan başka bir bileşiğe (glukuronik, sülfürik, asetik asitler, glisin vb.) bağlanmasıdır.
Biyotransformasyon sürecinde tıbbi madde orijinal yapısını kaybeder - yeni maddeler ortaya çıkar. Bazı durumlarda daha aktif ve toksiktirler. Örneğin vitaminler aktive edilerek koenzimlere dönüşür; metanol, metaboliti olan formik aldehitten daha az toksiktir.
İlaçların çoğu karaciğerde dönüştürülür ve yetersiz glikojen, vitaminler, amino asitler ve vücuda yetersiz oksijen sağlanması nedeniyle bu süreç yavaşlar.
Tıbbi maddelerin vücutta biyotransformasyonu için üç ana yol vardır:
- *mikrozomal oksidasyon
- *mikrozomal olmayan oksidasyon
- *konjugasyon reaksiyonları
İlaçların mikrozomal olmayan oksidasyonunun aşağıdaki yolları ayırt edilir:
- 1. Hidroliz reaksiyonu (asetilkolin, Novokain, atropin).
- 2. Oksit deaminizasyon reaksiyonu (katekolaminler, tiramin) - karşılık gelen aldehitlerin mitokondrisinin MAO'su oksitlenir.
- 3. Alkollerin oksidasyon reaksiyonları. Birçok alkol ve aldehitin oksidasyonu, hücrenin çözünebilir fraksiyonundaki (sitosol) enzimler tarafından katalize edilir - alkol dehidrojenaz, ksantin oksidaz (etil alkolün asetaldehite oksidasyonu).
Değişmemiş ilacın veya metabolitlerinin atılımı tüm boşaltım organları (böbrekler, bağırsaklar, akciğerler, meme, tükürük, ter bezleri vb.) Tarafından gerçekleştirilir.
İlaçların vücuttan atılmasını sağlayan ana organ böbreklerdir. Böbrekler yoluyla ilaç atılımı, filtrasyon ve aktif veya pasif taşıma yoluyla gerçekleşir. Lipidde çözünen maddeler glomerüllerde kolayca filtrelenir, ancak tübüllerde yine pasif olarak emilirler. Lipoidlerde az çözünen ilaçlar, renal tübüllerde daha az emildikleri için idrarla daha hızlı atılırlar. İdrarın asidik reaksiyonu alkali bileşiklerin atılımını arttırır ve asidik olanların atılımını zorlaştırır. Bu nedenle, asidik ilaçlarla (örneğin barbitüratlar) zehirlenme için sodyum bikarbonat veya diğer alkali bileşikler kullanılır ve alkalin alkaloidlerle zehirlenme için amonyum klorür kullanılır. Vücuda büyük miktarda sıvı (zorla diürez) verirken, örneğin ozmotik diüretikler veya furosemid gibi güçlü diüretikler reçete ederek ilaçların vücuttan atılmasını hızlandırmak da mümkündür. Bazların ve asitlerin vücuttan uzaklaştırılması aktif taşıma yoluyla gerçekleşir. Bu işlem enerji harcanması ve bazı enzim taşıma sistemlerinin yardımıyla gerçekleşir. Taşıyıcı için herhangi bir maddeyle rekabet yaratarak ilacın eliminasyonunu yavaşlatmak mümkündür (örneğin etamid ve penisilin aynı enzim sistemleri kullanılarak salgılanır, dolayısıyla etamid penisilinin eliminasyonunu yavaşlatır).
Gastrointestinal sistemden zayıf bir şekilde emilen ilaçlar bağırsaklar tarafından atılır ve gastrit, enterit ve kolit için kullanılır (örneğin büzücüler, bağırsak enfeksiyonları için kullanılan bazı antibiyotikler). Ek olarak, karaciğer hücrelerinden ilaçlar ve bunların metabolitleri safraya girer ve onunla birlikte bağırsağa girerler, buradan yeniden emilirler, karaciğere iletilir ve daha sonra safra ile bağırsağa (enterohepatik dolaşım) veya atılırlar. dışkı ile vücut. Bazı ilaçların ve bunların metabolitlerinin bağırsak duvarı tarafından doğrudan salgılanması göz ardı edilemez.
Uçucu maddeler ve gazlar (eter, nitröz oksit, kafur vb.) akciğerler yoluyla elimine edilir. Serbest bırakılmalarını hızlandırmak için pulmoner ventilasyon hacmini arttırmak gerekir.
Emziren anneleri tedavi ederken dikkate alınması gereken, özellikle zayıf bazlar ve elektrolit olmayanlar olmak üzere pek çok ilacın süte geçmesi mümkündür.
Bazı ilaçlar, atılım yolları üzerinde lokal (örneğin tahriş edici) bir etkiye sahip olan ağız mukozasının bezleri tarafından kısmen atılır. Böylece tükürük bezleri tarafından salgılanan ağır metaller (cıva, kurşun, demir, bizmut) ağız mukozasında tahrişe neden olarak stomatit ve diş eti iltihabına neden olur. Ek olarak, ağız boşluğunda ağır metallerin hidrojen sülfit ile etkileşimi ve pratik olarak çözünmeyen sülfitlerin oluşumu nedeniyle diş eti kenarı boyunca, özellikle çürük diş bölgesinde koyu bir kenarlığın ortaya çıkmasına neden olurlar. Bu “sınır” kronik ağır metal zehirlenmesinin tanısal bir işaretidir.
Vücuttaki tıbbi maddelerin çoğu biyotransformasyona uğrar - metabolize edilirler. Aynı maddeden, örneğin klorpromazin için gösterildiği gibi, bir değil birkaç, bazen düzinelerce metabolit oluşturulabilir. Tıbbi maddelerin biyotransformasyonu, kural olarak, enzimlerin kontrolü altında gerçekleştirilir (ancak bunların enzimatik olmayan dönüşümleri, örneğin kimyasal olarak - hidroliz yoluyla da mümkündür). Metabolize edici enzimler esas olarak karaciğerde lokalize olmasına rağmen akciğerlerden, bağırsaklardan, böbreklerden, plasentadan ve diğer dokulardan gelen enzimler de ilaçların metabolizmasında önemli bir rol oynayabilir. Dozaj formunun türü (tablet yerine fitiller, oral dozaj formları yerine intravenöz enjeksiyon) gibi farmasötik faktörlerin düzenlenmesiyle, ilk başta maddenin karaciğerden geçişini büyük ölçüde önlemek ve dolayısıyla biyotransformasyonu düzenlemek mümkündür.
Toksik metabolitlerin oluşumu da farmasötik faktörlerin düzenlenmesiyle önemli ölçüde azaltılabilir. Örneğin amidopirin karaciğerde metabolize edildiğinde kanserojen bir madde oluşur - dimetilnitrosamin. Bu maddenin karşılık gelen dozaj formlarının rektal olarak uygulanmasından sonra, oral uygulamaya göre 1,5 - 2,5 kat daha yoğun, yoğun bir emilim gözlenir; bu, terapötik etkiyi korurken ve seviyesini azaltırken maddenin dozajını azaltmayı mümkün kılar. toksik metabolit.
Biyotransformasyon genellikle biyolojik aktivitenin azalmasına veya kaybolmasına ve ilaçların inaktivasyonuna yol açar. Bununla birlikte, basit bir kimyasal modifikasyon olan farmasötik faktör dikkate alındığında, bazı durumlarda daha aktif veya daha az toksik metabolitlerin oluşumunu sağlamak mümkündür. Böylece, antitümör ilacı ftorafur, vücuttaki glikosidik kalıntıyı bölerek aktif antitümör antimetabolit - fluorourasil'i serbest bırakır. Kloramfenikol ve stearik asitin esteri, acı kloramfenikolün aksine tatsızdır. Aktif olmayan esterin enzimatik hidrolizi gastrointestinal sistemde meydana gelir ve salınan kloramfenikol kana emilir. Suda az çözünen Levomisetin, süksinik asit (süksinat) ile bir estere, yüksek oranda çözünür bir tuza dönüştürülür - halihazırda kas içi ve intravenöz uygulama için kullanılan yeni bir kimyasal modifikasyon. Vücutta bu esterin hidrolizi sonucunda kloramfenikolün kendisi hızla ayrılır.
Toksisiteyi azaltmak ve tolere edilebilirliği arttırmak için izoniazid - ftivazid'in (izoniazid ve vanilin hidrazonu) basit bir kimyasal modifikasyonu sentezlendi. Ftivazid molekülünün anti-tüberküloz aktif kısmı izoniazid'in biyotransformasyonu nedeniyle kademeli olarak salınması, saf izoniazid almanın karakteristik yan etkilerinin sıklığını ve şiddetini azaltır. Aynı durum, izoniazidden farklı olarak parenteral olarak uygulanabilen saluzid (izoniazid hidrazon, 2-karboksi-3,4-dimetil benzaldehid ile yoğunlaştırılmasıyla elde edilir) için de geçerlidir.
İlaçların ve metabolitlerinin atılımı (uzaklaştırılması)
Tıbbi maddelerin ve metabolitlerinin ana atılım yolları idrar ve dışkıyla atılımdır, bununla birlikte maddeler, meme, ter, tükürük ve diğer bezlerin salgılanmasıyla, solunan havayla vücuttan atılabilir.
Bir dizi tıbbi madde için farmasötik faktörlerin uygun şekilde ayarlanmasıyla atılım süreçleri de düzenlenebilir. Bu nedenle, idrarın pH'ını artırarak (sodyum bikarbonat ve diğer ilgili yardımcı maddeler gibi alkalin reaksiyona giren bileşenlerin tıbbi maddeler - zayıf asitlerle eşzamanlı olarak uygulanmasıyla), asetilsalisilik asit, fenobarbitalin atılımını (atılımını) önemli ölçüde artırmak mümkündür. ve böbrekler tarafından probenisid. Tıbbi maddeler için - zayıf bazlar (novokain, amfetamin, kodein, kinin, morfin vb.) zıt tablo ortaya çıkar - zayıf organik bazlar düşük pH değerlerinde (asidik idrar) daha iyi iyonize olurken, iyonize durumda zayıftırlar Tübüler epitel tarafından yeniden emilir ve hızla idrarla atılır. İdrarın pH'ını düşüren yardımcı maddelerle (örneğin alüminyum klorür) birlikte kullanılmaları vücuttan hızla atılmalarına katkıda bulunur.
Birçok ilaç kandan karaciğerin parankimal hücrelerine nüfuz eder. Bu madde grubu, kloramfenikol, eritromisin, oleandomisin, sülfonamidler, bir dizi anti-tüberküloz maddesi vb. içerir.
Tıbbi maddeler karaciğer hücrelerinde kısmen biyotransformasyona uğrar ve değişmeden veya metabolitler halinde (konjugatlar dahil) safraya atılır veya kana geri döner. İlaçların safra yoluyla atılımı, moleküler ağırlık, safra atılımını artıran maddelerin (magnezyum sülfat, pituitrin veya karaciğerin salgı fonksiyonu - salisilatlar, riboflavin) kombine kullanımı gibi bir dizi faktöre bağlıdır.
Tıbbi maddelerin ter, gözyaşı, süt ile atılmasının diğer yolları, tüm atılım süreci için daha az önemlidir.
Birçok tıbbi maddenin emilimi, dağılımı, biyotransformasyonu ve atılımına ilişkin çalışmalar, bir tıbbi maddenin terapötik etkiye sahip olma yeteneğinin, yalnızca farmasötik faktörlere bağlı olarak önemli ölçüde değişebilen potansiyel özelliği olduğunu göstermiştir.
Farklı başlangıç malzemeleri, çeşitli yardımcı maddeler, teknolojik işlemler ve ekipmanlar kullanılarak ilacın dozaj formundan salınma hızının yanı sıra emiliminin hızı ve tamlığı, biyotransformasyon ve atılım özellikleri de değiştirilebilir. ve sonuçta terapötik etkinliği
Dolayısıyla ilaçların vücutta taşınmasındaki tüm bireysel bağlantılar çeşitli farmasötik faktörlerden etkilenir. İlaçların terapötik etkinliği ve yan etkileri, emilen ilaç maddesinin kanda, organlarda ve dokularda konsantrasyonuna, maddenin orada kalma süresine, biyotransformasyon ve atılım özelliklerine bağlı olduğundan, ilacın kapsamlı bir şekilde incelenmesi Farmasötik faktörlerin bu süreçler üzerindeki etkisi, ilaç geliştirme ve araştırmaların tüm aşamalarında bu faktörlerin profesyonel, bilimsel olarak düzenlenmesi, farmakoterapinin optimize edilmesine, etkinliğinin ve güvenliğinin arttırılmasına yardımcı olacaktır.
DERS 5
İLAÇLARIN BİYOLOJİK KULLANILABİLİRLİĞİ KAVRAMI. ARAŞTIRMA YÖNTEMLERİ.
Biyofarmasi, farmasötik kullanılabilirlik testiyle birlikte, farmasötik faktörlerin bir ilacın emilimi üzerindeki etkisini - biyoyararlanım - bir ilacın uygulama yerinden sistemik kan dolaşımına emilme derecesi ve ilacın emilimi üzerindeki etkisini değerlendirmek için özel bir kriter oluşturmayı önerir. bu sürecin gerçekleşme hızı.
Başlangıçta, bir ilaç maddesinin emilim derecesinin kriteri, madde üzerinde çalışılan ve standart formda uygulandığında kanda oluşan nispi seviyeydi. Kural olarak, ilaç maddesinin maksimum konsantrasyonları karşılaştırıldı. Ancak maddelerin emilimini değerlendirmeye yönelik bu yaklaşım, birçok nedenden dolayı yetersizdir.
Birincisi, birçok tıbbi maddenin biyolojik etkisinin ciddiyeti yalnızca maksimum seviyelerine göre değil, aynı zamanda madde konsantrasyonunun farmakolojik etkiyi gerçekleştirmek için gerekli minimum seviyeyi aştığı zamana göre de belirlenmektedir. İkinci olarak, bir maddenin kandaki maksimum konsantrasyon anının ampirik tahmini yanlış olabilir. Üçüncüsü, bu tahmin, tanımsal hatalardan dolayı doğru olmayabilir. Bütün bunlar araştırmacıları emilim derecesini bireysel noktalarla değil, farmakokinetik bir eğri ile karakterize etmeye yöneltti.
Genel olarak C = f(t).
Ve bu eğrinin sınırladığı alanı apsis ekseni ile ölçerek eğrinin integral bir fikrini elde etmek daha kolay olduğundan, bir ilacın emilim derecesinin ilgili farmakokinetik eğri altındaki alan tarafından karakterize edilmesi önerildi.
İlacın incelenen ve standart formlarda uygulanması üzerine elde edilen eğrilerin altındaki alanların oranına biyoyararlanım derecesi denir:
S x - incelenen dozaj formundaki test maddesi için PK eğrisinin altındaki alan;
Sc, standart bir dozaj formunda aynı madde için PK eğrisinin altındaki alandır;
Dc ve Dx sırasıyla maddenin test ve standart dozaj formlarındaki dozlarıdır.
Biyoyararlanım çalışmaları, ilacın aynı aktif maddenin standart (en erişilebilir) dozaj formuyla karşılaştırıldığı "in vivo" karşılaştırmalı deneyler şeklinde gerçekleştirilir.
Mutlak ve bağıl biyoyararlanım arasında bir ayrım yapılır. Standart bir dozaj formu olarak, "mutlak" biyoyararlanımı belirlerken intravenöz uygulama için bir çözelti kullanılır. İntravenöz enjeksiyon en net sonuçları verir, çünkü doz büyük dolaşıma girer ve bu durumda ilacın biyoyararlanımı en eksiksizdir - neredeyse yüzde yüz.
Ancak göreceli biyoyararlanımı tanımlamak daha yaygındır ve belki de daha faydalıdır. Bu durumda, standart dozaj formu, kural olarak, dahili kullanım için bir çözümdür ve yalnızca maddenin sulu bir çözelti içinde çözünmediği veya kararsız olduğu durumlarda, iyi karakterize edilmiş ve iyi emilen, oral uygulama için başka bir dozaj formu vardır. örneğin mikronize bir maddenin süspansiyonu veya jelatin kapsül içine alınmış mikronize bir ilaç kullanılabilir.
Biyofarmasötik deneyim, bir tıbbi maddenin emiliminin, emilme derecesine göre karakterizasyonunun yetersiz olduğunu göstermiştir. Gerçek şu ki, bir ilaç maddesinin tamamen emilmesiyle bile, emilim hızı, bu maddenin vücuttan salınma (ortadan kaldırılma) hızıyla karşılaştırıldığında düşükse, kandaki konsantrasyonu minimum etkili seviyeye ulaşamayabilir. İncirde. (Şekil 5.1), aynı tıbbi maddenin aynı dozunu içeren, oluşturulma sürecinde kullanılan farmasötik faktörlerde farklılık gösteren A, B, C ilaçlarının uygulanması sırasında ortaya çıkan bazı olası durumları sunmaktadır.
Şekil 5.1
Farmasötik faktörler açısından farklılık gösteren dozaj formlarının uygulanmasından sonra biyolojik sıvıdaki tıbbi maddenin konsantrasyonundaki değişiklikler.
A ve B ilaçlarını uygularken, ilaç maddesinin kandaki konsantrasyonu, ilk durumda ikinciden daha büyük olan minimum etkili konsantrasyonu (MEC) aşıyor ve C ilacını uygularken ilaç maddesinin konsantrasyonu ulaşmıyor Minimum etkili konsantrasyon, FC- altındaki alan eğrileri her 3 durumda da aynı olmasına rağmen. Dolayısıyla ilacın A, B, C formlarında uygulanmasından sonra farmakokinetiğinde gözle görülür farklılıklar, eşit olmayan emilim oranından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, 1972'den beri biyoyararlanımı belirlerken (Riegelman L.), emilim oranının zorunlu olarak belirlenmesi, yani; Bir maddenin uygulama yerinden sistemik dolaşıma girme hızı.
Bu nedenle biyoyararlanımın tanımı, emilim sürecinin değerlendirilmesinin integral (absorbsiyon derecesi) ve kinetik (absorbsiyon hızı) yönlerini yansıtır.
Biyoyararlılığı belirlerken, gerekli sıvıların (kan, idrar, tükürük, lenf vb.) sıralı numunesi kesin olarak belirlenmiş bir süre boyunca gerçekleştirilir ve içlerindeki maddenin konsantrasyonu belirlenir (bkz. Muravyov I.A., I960 ders kitabı). , bölüm 1, sayfa 295, paragraf I ve 2 - sağlıklı gönüllülerde BD'nin belirlenmesi).
Biyoyararlanımı belirlemek için numuneler, ilaç maddelerinin tedavi amaçlı kullanımına bağlı olarak çeşitli yerlerden alınır. Tipik olarak bunun için venöz ve arteriyel kan veya idrar kullanılır. Bununla birlikte, biyoyararlanımının etkin maddeye fiilen maruz kalınan bölgede belirlenmesi daha uygun olan ilaçlar da vardır. Örneğin, gastrointestinal sistemde etkili olan ilaçlar veya cilde uygulanmaya yönelik dozaj formları.
Biyosıvılardaki maddelerin (veya bunların metabolitlerinin) içeriği hakkında elde edilen veriler, biyosıvılardaki ilacın konsantrasyonunun tespit zamanına bağımlılığına ilişkin grafiklerin oluşturulduğu tablolara girilir - (PK eğrileri) C = f(t).
Dolayısıyla, karşılaştırılan ilaçların biyoyararlanımındaki herhangi bir farklılık, maddenin kandaki konsantrasyon eğrisine veya idrarla atılma şekline yansır. İlacın kandaki konsantrasyonunun diğer değişken faktörlerden de etkilendiği dikkate alınmalıdır: fizyolojik, patolojik (endojen) ve eksojen.
Bu nedenle araştırmanın doğruluğunu arttırmak için tüm değişkenlerin dikkate alınması gerekmektedir. Yaş, cinsiyet, ilaç metabolizmasındaki genetik farklılıklar ve patolojik durumların varlığı gibi faktörlerin etkisi, çapraz tasarım kullanılarak büyük ölçüde kontrol edilebilir.
Araştırmacı tarafından doğrudan kontrol edilebilecek faktörlerin etkisi (yiyecek alımı, eşzamanlı uygulama veya diğer ilaçların kullanımı, içilen su miktarı, idrar pH'ı, fiziksel aktivite vb.) deney koşullarının sıkı bir şekilde standartlaştırılmasıyla en aza indirilir.
BİYOLOJİK ERİŞİLEBİLİRLİĞİ DEĞERLENDİRME YÖNTEMLERİ. EMİLİM DERECESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ. TEK DOZ ÇALIŞMALARI.
Emilim derecesi genellikle tek bir dozdan sonra kandaki maddenin içeriğine ilişkin bir çalışmanın sonuçlarıyla belirlenir.
Bu yöntemin avantajı tek doz kullanıldığında sağlıklı kişilerin ilaca daha az maruz kalmasıdır.
Bununla birlikte, ilaç maddesinin konsantrasyonunun vücutta varlığının en az üç yarım periyodu boyunca (veya daha uzun süre) izlenmesi gerekir. İlacın damar dışı uygulama yollarıyla, maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşmak için sürenin (tmaks.) belirlenmesi gerekir.
Kandaki madde konsantrasyonunun zamana bağımlılığına ilişkin bir C = f (t) eğrisi oluşturmak için, eğrinin artan dallarında en az üç nokta ve aynı sayının azalan dallarında elde edilmesi gerekir. Bu nedenle çok sayıda kan örneğine ihtiyaç duyulmaktadır ve bu da deneye katılan kişiler için belirli bir rahatsızlık oluşturmaktadır.
Sx ve Dx - test dozaj formundaki test maddesinin eğrisi ve dozu altındaki alan;
Sc ve DC eğrinin altında kalan alandır ve aynı maddenin standart dozaj formundaki dozudur.
 |
Şekil 5.2
Kandaki maddelerin konsantrasyonunun zamana bağlılığı.
Tek doz biyoyararlanım çalışmaları için spesifik ve oldukça hassas analitik yöntemler gereklidir. İlaç maddesinin farmakokinetik özelliklerine ilişkin ayrıntılı bilgi de gereklidir. İlaç maddesinin karmaşık farmakokinetik özelliklere sahip olduğu durumlarda bu yöntem uygun olmayabilir. Örneğin, safradaki atılım, ilacın yeniden emilimiyle birlikte olduğunda, bu da karaciğerde dolaşımına yol açar.
TEKRARLANAN DOZ ÇALIŞMALARI.
Bazı durumlarda, özellikle uzun süreli kullanıma yönelik ilaçların biyoyararlanım derecesini doğru bir şekilde değerlendirmek için tekrar doz çalışması yapılır.
Tedavinin gidişatına göre düzenli olarak ilaç kullanan hastalar üzerinde çalışmaların yapıldığı klinik ortamda bu yöntem tercih edilmektedir. Esasen hasta, etkinliği biyolojik sıvılardaki içeriğine göre izlenen bir ilaçla tedavi edilir.
Bu yöntemi kullanarak analiz için numuneler ancak maddenin kanda stabil bir konsantrasyonuna ulaşıldıktan sonra elde edilebilir. Genellikle 5-10 dozdan sonra elde edilir ve maddenin vücuttaki yarı ömrüne bağlıdır. Bir maddenin kandaki sabit konsantrasyonuna ulaştıktan sonra maksimum konsantrasyonuna ulaşma süresi sabit hale gelir. Bu durumda standart bir dozaj formu için maksimum konsantrasyon belirlenir ve belirli bir süre sonra test dozaj formundaki madde reçete edilir ve kandaki maksimum konsantrasyonu da belirlenir.
Biyoyararlanım derecesi aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:
, Nerede:
Cx test ilacının maksimum konsantrasyonudur;
C st - standart ilaç için maksimum konsantrasyon;
Dx ve Dc – karşılık gelen ilaçların dozları;
Tx ve Tc - çalışmanın ve standart dozaj formlarının uygulanmasından sonra maksimum konsantrasyona ulaşma süresi.
Buradaki biyoyararlanım derecesi, eğrinin altında kalan alan veya maksimum konsantrasyon değerleri kullanılarak da hesaplanabilir. Bu durumda eğrinin altındaki alan, kararlı durum konsantrasyonuna ulaşıldıktan sonra yalnızca bir dozlama aralığı sırasında ölçülür.
Tekrarlanan dozlarda madde reçete etme yönteminin olumlu tarafı, kandaki maddenin nispeten yüksek içeriğidir, bu da analitik tespitleri kolaylaştırır ve bunların doğruluğunu arttırır.
İDRARDA VEYA METABOLİTİNDE ATILACAK BİR MADDENİN İÇERİĞİNİN BELİRTİLMESİNE YÖNELİK ÇALIŞMALAR.
İdrarla atılan bir maddenin içeriğine dayalı olarak biyoyararlanım derecesinin belirlenmesi, bir dizi koşulun yerine getirilmesini gerektirir:
1) maddenin en azından bir kısmının değişmeden salınması;
2) her numune alımında mesanenin tamamen ve tamamen boşaltılması;
3) İdrar toplama süresi kural olarak ilacın vücutta bulunmasının 7-10 yarım periyoduna eşittir. Verilen ilaç maddesinin %99,9'u vücuttan bu dönemde atılır. Analiz için en sık örnekleme yapılması arzu edilir, çünkü bu, bir maddenin konsantrasyonunu daha doğru bir şekilde belirlemenize olanak tanır; biyoyararlanım derecesi aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:
, Nerede:
B, çalışma (x) ve standart (c) dozaj formlarının uygulanmasından sonra idrarla atılan değişmemiş madde miktarıdır;
Dx ve Dc karşılık gelen ilaçların dozlarıdır.
İLAÇ MADDELERİNİN EMİLİM HIZININ BELİRLENMESİ. FARMAKOKİNETİK MODELLEMENİN ELEMANLARI.
İlaçların emilim hızını değerlendirmek için mevcut yöntemler, ilaçların vücuda girişi, transferi ve eliminasyonu ile ilgili tüm süreçlerin doğrusal kinetiğinin varsayımına dayanmaktadır.
Emilim hızı sabitini belirlemenin en basit yöntemi, eliminasyon ve emilim sabitleri ile farmakokinetik eğri üzerindeki maksimum konsantrasyon zamanı arasındaki ilişkinin kullanımına dayanan Dost yöntemidir (1953).
, Nerede:
e - doğal logaritmanın tabanı = 2,71828...;
t max, bir maddenin vücuttaki maksimum konsantrasyon seviyesine ulaşma süresidir.
Bu formül için K el ·tmax çarpımı ve E fonksiyonunun bağımlılığına ilişkin özel bir tablo derlenmiştir ve bu tablo daha sonra aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:
Dolayısıyla K güneş = K el · E
Tablonun bir parçası ve hesaplama örneği.
Yani, eğer K el = 0,456 ve tmaks = 2 saat ise bunların çarpımı = 0,912 olur. Tabloya göre bu, E 2.5 fonksiyonunun değerine karşılık gelir. Bu değeri denklemde yerine koyarsak: K sun = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h-1;
Emme sabitinin hesaplanması için aşağıdaki formül de önerilmiştir (tek parçalı bir modele dayalı; Saunders, Natunen, 1973)
, Nerede:
Cmax - tmax süresinden sonra belirlenen maksimum konsantrasyon;
C o, maddenin tamamının (dozun) vücuda girdiği ve anında kana, organlara ve dokulara dağıldığı varsayılarak, bir maddenin sıfır zamanda vücuttaki konsantrasyonudur.
Farmakokinetik parametreler olarak adlandırılan bu değerlerin hesaplanması basit bir grafiksel yöntem kullanılarak gerçekleştirilir. Bu amaçla yarı-logaritmik koordinat sisteminde bir farmakokinetik eğri oluşturulur. Ordinat ekseninde, logС t değerlerini - t süresi boyunca biyolojik bir sıvıdaki bir maddenin konsantrasyonunun deneysel olarak belirlenmiş değerleri ve apsis ekseninde - bu konsantrasyonu doğal değerlerde elde etme süresini çiziyoruz (saniye, dakika veya saat). Doğrusallaştırılmış eğrinin devamı ile kesilen ordinat ekseninin parçası (grafikte kesikli bir çizgidir) C o değerini verir ve doğrusallaştırılmış eğrinin eğim açısının apsis eksenine tanjantı sayısal olarak eşittir eliminasyon sabitine. tgω=K el 0,4343
Eliminasyon sabiti ve C o değerinin bulunan değerlerine dayanarak, tek parçalı model için bir dizi başka farmakokinetik parametre hesaplanabilir.
Dağılım hacmi V, C o'ya eşit bir konsantrasyon elde edilene kadar uygulanan maddenin tüm dozunun çözülmesi için gereken koşullu sıvı hacmidir. Boyutlar - ml, l.
Genel klirens (plazma klirensi) CI t, birim zaman başına vücudun (kan plazması) bir ilaç maddesinden "temizlenme" oranını karakterize eden bir parametredir. Boyut - ml/dak, l/saat.
Yarı eliminasyon (yarı varoluş) süresi T1/2 veya t1/2, maddenin uygulanan ve emilen dozunun yarısının vücuttan atılma süresidir.
Farmakokinetik eğrinin altındaki alan AUC 0-¥
veya 
Bu, grafikteki şeklin farmakokinetik eğri ve x ekseni ile sınırlanan alanıdır.
Bir maddenin vücuttaki maksimum konsantrasyonunun gerçek seviyesi Cmax ve buna ulaşmak için gereken süre tmax aşağıdaki denklemden hesaplanır:
Bu denklemden, bir maddenin vücuttaki maksimum düzeyine ulaşma süresinin doza bağlı olmadığı ve yalnızca emilim ve eliminasyon sabitleri arasındaki oranla belirlendiği anlaşılmaktadır.
Maksimum konsantrasyon değeri aşağıdaki denklem kullanılarak bulunur:
Farmakoterapi süresince farmakokinetik parametrelerin ve özellikle iki parçalı bir model için emilim hızı sabitlerinin belirlenmesi dikkate alınır.
PD, BD ve farmakokinetik parametrelerinin belirlenmesi genellikle bir tıbbi ürünün kalitesini ve stabilitesini sürekli olarak izlemek amacıyla, farklı işletmelerde üretilen aynı ilacın karşılaştırmalı bir değerlendirmesiyle bir tıbbi ürünün geliştirilmesi veya iyileştirilmesi sürecinde gerçekleştirilir.
İlaçların biyoyararlanımını belirlemek farmasötik, klinik ve ekonomik açıdan büyük öneme sahiptir.
Çeşitli değişken faktörlerin farmasötik ve biyoyararlanım parametreleri üzerindeki etkisine ilişkin materyalleri ele alalım.
FARMASÖTİK VE BİYOLOJİK KULLANIMIN ARTIRILMASINDA DOZAJ FORMLARI VE ÖNEMİ
Karışımlar, şuruplar, iksirler vb. formundaki sulu çözeltiler, kural olarak, aktif bileşenlerin en yüksek farmasötik ve biyolojik kullanılabilirliğine sahiptir. Belirli tipteki sıvı dozaj formlarının BD'sini arttırmak için, eklenen stabilizatörlerin, tat, renk ve koku düzelticilerin miktarı ve niteliği sıkı bir şekilde düzenlenir.
Oral olarak uygulanan sıvı mikrokristalin (parçacık boyutu 5 mikrondan küçük) süspansiyonlar da yüksek biyoyararlanım ile karakterize edilir. Emilim derecesinin belirlenmesinde standart dozaj formları olarak sulu çözeltilerin ve mikrokristalin süspansiyonların kullanılması sebepsiz değildir.
Kapsüllerin, içerdiği tıbbi maddelerin farmasötik ve biyolojik olarak daha yüksek kullanılabilirliğini sağlaması nedeniyle tabletlere göre bir avantajı vardır. Maddelerin kapsüllerden emilme hızı ve derecesi, kapsül içine yerleştirilen bileşenin parçacık boyutundan ve genellikle dökme bileşenlerin kapsüller halinde paketlenmesini iyileştirmek için kullanılan dolgu maddelerinin doğasından (kayma, renklendirme, vb.) büyük ölçüde etkilenir.
Zak A.F.'ye göre. (1987) çeşitli firmalar tarafından üretilen 150 mg'lık rifampisin kapsülleri, antibiyotiğin çözeltiye geçiş hızı açısından 2-10 kat farklılık göstermektedir. A ve D şirketleri tarafından üretilen rifampisin kapsüllerinin biyoyararlanımı karşılaştırıldığında, A şirketinden kapsül aldıktan sonra 10 saatlik gözlem sırasında gönüllülerin kanındaki antibiyotik miktarının, D şirketinden kapsül aldıktan sonra 2,2 kat daha yüksek olduğu bulundu. İlk vakada maksimum rifampisin seviyeleri 117 dakika sonra belirlendi ve 0,87 µg/ml'ye eşitlendi, ikinci vakada ise 151 dakika sonra belirlendi ve 0,46 µg/ml'ye eşit oldu.
Sıkıştırma yoluyla hazırlanan tabletler, içerdiği maddelerin farmasötik ve biyolojik bulunabilirliği açısından önemli ölçüde farklılık gösterebilir; çünkü yardımcı maddelerin bileşimi ve miktarı, bileşenlerin fiziksel durumu, teknoloji özellikleri (granülasyon türleri, presleme basıncı vb.) Tabletlerin fiziksel ve mekanik özellikleri, hem salınım ve emilim hızını hem de kan dolaşımına ulaşan toplam madde miktarını önemli ölçüde değiştirebilmektedir.
Böylece, bileşimin kimliği göz önüne alındığında, salisilik asit ve fenobarbitalin tabletlerdeki biyoyararlanımının, presleme basıncının büyüklüğüne bağlı olduğu bulunmuştur; amidopirin, algin - granülasyon tipine bağlı olarak; prednizolon, fenasetin - granülleştirici sıvının doğasından; griseofulvin ve kinidin - tablet hassas makinesinin presleme cihazının (pres aleti) malzemesi ve son olarak, tablet makinesinin çalışma hızına, presleme veya tamamen bağlı olarak fenilbutazon ve kinidin tablet formundaki biyoyararlanım parametreleri üzerinde sıkıştırılmış kütleden havayı sıkmak.
Çeşitli faktörlerin tablet formundaki maddelerin biyoyararlanımı üzerindeki karşılıklı etkisinin karmaşık kompleksini anlamak bazen zordur. Ancak çoğu durumda spesifik faktörlerin biyoyararlanım parametreleri üzerindeki etkisini doğru bir şekilde belirlemek mümkündür. Her şeyden önce bu, tabletleme işleminin en önemli iki aşaması olan granülasyon ve presleme ile ilgilidir.
Islak granülasyon aşaması, tabletlerin fiziksel ve mekanik özelliklerinin ve bileşenlerin kimyasal stabilitesinin değiştirilmesinden en sorumlu olan aşamadır. Bu aşamada yapışkan, kaydırıcı, gevşetici yardımcı maddelerin kullanılması, karıştırılması, nemlendirilmiş kütlenin çok sayıda metal yüzeyle teması ve son olarak granüllerin kurutulması sırasında sıcaklıktaki bir değişiklik - tüm bunlar tıbbi ürünlerin polimorfik dönüşümlerine neden olabilir. biyoyararlanım parametrelerinde sonradan değişiklik olan maddeler.
Bu nedenle, sodyum salisilatın mide-bağırsak yolundaki emilim hızı ve kapsamı, tabletlerin üretiminde ne tür granülasyon veya tabletleme yönteminin kullanıldığına bağlı olarak önemli ölçüde değişir. Islak granülasyonda, sodyum salisilatın absorpsiyon kinetiği, kandaki salisilat konsantrasyonunda yavaş bir artışla karakterize edilir ve bu, minimum etkili konsantrasyona (MEC) bile ulaşmaz. Aynı zamanda, doğrudan sıkıştırmayla elde edilen tabletlerden sodyum salisilatın hızlı ve tam emilimi not edilir.
Herhangi bir granülasyon yönteminde olduğu gibi, ıslak granülasyon işlemi tıbbi maddelerin çeşitli dönüşümlerine (hidroliz reaksiyonları, oksidasyon vb.) izin verir ve bu da biyoyararlanımda bir değişikliğe yol açar. Bir örnek, rauwolfia alkaloitleri içeren tabletler hakkındaki bilgilerdir. Islak granülasyon kısmi tahribatlara neden olur ve tablet formundaki biyoyararlanımları, doğrudan sıkıştırmayla elde edilen tabletlere kıyasla neredeyse %20 azalır.
Sıkıştırma basıncı, tabletteki parçacıklar arasındaki bağlantının doğasını, bu parçacıkların boyutunu, polimorfik dönüşüm olasılığını önemli ölçüde etkiler ve bu nedenle yalnızca farmasötik kullanılabilirliği değil, aynı zamanda farmakokinetik parametreleri ve biyoyararlanımı da önemli ölçüde değiştirebilir. Gastrointestinal sistemin içeriğine erişilemeyen tıbbi madde parçacıklarının büyük veya dayanıklı agregatlarının varlığı, sonuçta maddenin kandaki çözünme yoğunluğunu, emilimini ve konsantrasyon seviyesini etkiler.
Böylece, önemli presleme basınçlarında büyük asetilsalisilik asit topakları oluşur, tabletlerin sertliği artar ve maddenin çözünürlük (serbest kalma) süresi azalır. Az çözünen ilaçların çözünürlüğünün azalması, bunların biyoyararlılığını olumsuz yönde etkiler.
6 Amerikan kliniğinde (New York Eyaleti) biyofarmasötik çalışmaların verilerine (Welling, I960) göre, başka bir üreticinin fentanil (analjezik) içeren tabletlerini kullanmaya başladıktan sonra felç insidansında bir artış gözlendi. Bu fenomenin, yardımcı maddenin doğasındaki bir değişiklik ve ezilmiş fentanil kristallerinin sıkıştırma basıncı nedeniyle yeni tabletlerin biyoyararlanımındaki bir değişiklikle ilişkili olduğu ortaya çıktı.
Birçok araştırmacı, yurtdışında ticari olarak temin edilebilen, çeşitli yardımcı maddeler ve granülasyon türleri kullanılarak farklı teknolojiler kullanılarak üretilen digoksin tabletlerinin biyoyararlanım açısından %20'den %70'e kadar çok önemli ölçüde değişebileceğini göstermiştir. Digoksin tabletlerinin biyoyararlanımı sorunu o kadar şiddetli hale geldi ki, ABD'de biyofarmasötik araştırmaların ardından, biyoyararlanım parametrelerinin çok düşük olduğu ortaya çıktığı için yaklaşık 40 imalatçı firmanın tablet satışı yasaklandı. Bu arada, BDT'de üretilen digoksin tabletlerinin biyoyararlanım açısından en iyi dünya örnekleri seviyesinde olduğu ortaya çıktı (Kholodov L.E. ve diğerleri, 1982).
Tablet üretiminde değişken (teknolojik) faktörlerin irrasyonel seçimi, belirli bir tıbbi maddenin doğasında bulunan yan etkilerin artmasına neden olabilir. Yani bilindiği gibi ağızdan alındığında mide ve bağırsak kanamalarına neden olan asetilsalisilik asit durumunda en belirgin kanama 2; Tampon katkı maddeleri olmadan sıkıştırılmış tabletlerin reçete edilmesinden sonra 7 gün boyunca günde 3 ml ve sözde "tamponlu" tabletler için - sadece 0,3 ml not edilir.
Ülkemiz için tablet ilaçlarının biyoeşdeğerliği sorunu yurtdışındaki kadar geçerli değildir, çünkü aynı isimli tabletler bir veya daha az sıklıkla iki veya üç işletme tarafından aynı teknolojik düzenlemelere göre üretilmektedir. Bu nedenle ürünler, biyoyararlanım da dahil olmak üzere her açıdan homojendir.
Teknolojiyi geliştirirken, bazı yardımcı maddeleri diğerleriyle değiştirirken vb., tabletlerdeki maddelerin biyoyararlanımına ilişkin zorunlu çalışmalar yapılır. Örneğin, öğütme yöntemini kullanarak nitrogliserin tabletleri üretirken, biyoyararlanım, önceki teknoloji kullanılarak elde edilen tabletlerden 2,1 kat daha fazla hale geldi ve kandaki maksimum konsantrasyona ulaşma süresi zaten 30 dakikaydı (daha önce 3 saatti), ( Lepakhin V.K., ve diğerleri, 1982).
Yurtdışında, digoksinin yanı sıra kloramfenikol, oksitetrasiklin, tetrasiklin, hidroklorotiyazid, teofilin, riboflavin ve diğerleri için tablet formundaki maddelerin biyoyararlanımındaki en önemli farklılıklar bulundu.
Bu nedenle, lisans kapsamında tablet teknolojisini ithal etmek veya çoğaltmak için satın alırken, farmasötik parametrelerin ve özellikle biyoyararlılığın da belirlenmesine ihtiyaç vardır. Örnek olarak, anti-sklerotik madde 2,6-piridin-dimetanol-bismetilkarbamatın 0.25'lik analog tabletlerinden biyoyararlanımına ilişkin bir çalışmanın (Kholodov L.E. ve diğerleri, 1982) sonuçlarını sunuyoruz: parmidin (mikrosirkülasyonu iyileştirir) beyin ve kalp damarlarının aterosklerozu) (Rusya), anjina (Japonya) ve prodektin (Macaristan). Parmidin ve anginin alırken kan serumundaki maddenin konsantrasyonunun yaklaşık olarak aynı olduğu, prodektin alırken konsantrasyonun yaklaşık yarısına yol açtığı tespit edilmiştir. Parmidin ve anjinin için görünür başlangıç konsantrasyonu C0 ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan önemli ölçüde farklılık göstermez ve prodektin için yaklaşık iki kat daha yüksektir. Elde edilen verilere dayanarak, Prodectin (VNR'den tabletler) alırken 2,6-piridin dimetanol-bismetilkarbamatın biyoyararlanımının, parmidin ve anjinin tabletlerine göre yaklaşık 2 kat daha az olduğu sonucuna varıldı.
Rektal dozaj formları - fitiller, ZhRK, mikroenemalar ve diğerleri. Derinlemesine biyofarmasötik ve farmakokinetik çalışmalar, hemen hemen tüm bilinen farmakolojik gruplara ait maddeler içeren çeşitli ilaçların rektal uygulamasının önemli avantajlarını ortaya koymuştur.
Bu nedenle, tromboembolizmin ameliyat sonrası önlenmesi için, uygulanması kandaki maddenin daha yüksek bir seviyesini sağlayan ve bu maddenin yan etkilerinin sayısında tabletlerin ağızdan uygulanmasından sonra bir azalma sağlayan butadionlu fitiller önerilmektedir (Thuele ve ark. ., 1981).
İndometasin ve fenilbütazonun rektal uygulanması, yüksek biyoyararlanımın yanı sıra bu anti-inflamatuar ilaçların etkisinin uzamasını sağlar (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
Jinekolojik operasyonlardan önce kadınlara 0,3 mg/kg dozunda morfin hidroklorürün rektal olarak uygulanması, biyoyararlanım ve etkililik açısından bu maddenin intramüsküler enjeksiyonundan daha aşağı değildir (Westerling 1984).
Kardiyak glikozit preparatları içeren rektal dozaj formları, kardiyovasküler sistemin önemli işlev bozukluğu durumlarında olağanüstü ilgi görmektedir. Fitiller, mikroenemler ve rektoaerosoller yalnızca aktif bileşenlerin vücuda hızlı bir şekilde verilmesini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda bunların istenmeyen yan etkilerinin azaltılmasına da yardımcı olur.
Böylece rektal fitiller içindeki strophanthin ve korglikon (Peshekhonova L.L., 1982-84) çok yüksek biyoyararlanım değerlerine sahip olurken, enjekte edilebilir ilaçlara özgü istenmeyen yan etkilerde de önemli bir azalma söz konusudur.
Çocuklarda anestezi indüksiyonu için rektal dozaj formlarında maddenin biyoyararlanımına ilişkin parametrelerin belirlenmesine özellikle dikkat edilmelidir. Bazı yazarlar, intramüsküler enjeksiyonla karşılaştırıldığında rektal fitillerde flunitrazepamın biyoyararlanımının daha yüksek olduğuna dikkat çekmektedir. Flunitrazepam ile rektal premedikasyonun, çocukların anesteziye iyi uyumunu, yan etki olmaksızın sağladığı tespit edilmiştir.
Fitil ve mikroenem formundaki sakinleştirici ve barbitürat bileşimleriyle çocuklarda başarılı premedikasyonun sonuçları açıklanmaktadır.
Fitil bazının türü, kullanılan yüzey aktif maddenin doğası, uygulanan tıbbi maddenin fiziksel durumu (çözelti, süspansiyon, emülsiyon), teknolojik işlemin yoğunluğu ve türü (eritme, dökme, presleme vb.) önemli bir etkiye sahiptir. sadece çeşitli maddelerin rektal dozaj formlarından emiliminin hızı ve bütünlüğü ile değil, aynı zamanda belirli maddelerin karakteristik yan etkilerinin düzeyi ile de ilgilidir.
Fitil bazının doğasının, fitiller içindeki aminofilin, aminofilin, diprofilin, parasetamol ve diğer maddelerin farmasötik ve biyolojik mevcudiyeti üzerinde önemli bir etkisi vardır. Ayrıca fitil formundaki parasetamolün biyoyararlanımı kullanılan teknolojiye ve fitil bazına bağlı olarak %68 ila %87 arasında değişebilmektedir (Feldman, 1985). Asetilsalisilik asit için, koruyucu bir kabuk ile kaplanmış bu maddenin büyük kristallerini içeren fitiller hastalara uygulandıktan sonra idrardaki eliminasyon seviyesindeki bir azalma açıkça görülmektedir.
Merhemler dermatolojik pratikte en yaygın dozaj şeklidir. Tıbbi maddeleri çeşitli bazlara ekleyerek, çeşitli yardımcı maddeler (çözündürücüler, dağıtıcılar, yüzey aktif maddeler, DMSO, vb.) Kullanarak, tıbbi maddelerin emiliminin yoğunluğunu (hızı ve derecesi) keskin bir şekilde arttırmak veya tersine önemli ölçüde azaltmak mümkündür.
Bu nedenle, sülfonamid maddeleri emülsiyon merhem bazlarına dahil edildiğinde en büyük terapötik etkiye sahiptir. Tween-80 ekleyerek, norsülfazolün merhem bazından (vazelin) emilimini %0,3'ten %16,6'ya arttırmak mümkündür. Çeşitli iyonik olmayan yüzey aktif maddelerin eklenmesi, fenol, bazı antibiyotikler ve sülfonamidler içeren merhemlerin bakterisit etkisini önemli ölçüde artırabilir.
ZSMU İlaç Teknolojisi Departmanında geliştirilen fenchisol ve Butamedrol merhemli merhemlerle ilgili biyofarmasötik çalışmalar, merhemlerdeki aktif bileşenlerin biyoyararlanımının merhem bazının doğasına önemli ölçüde bağlı olduğunu doğruladı. Polietilen oksit merhem bazı yalnızca bileşenlerin yoğun şekilde salınmasını sağlamakla kalmadı, aynı zamanda diğer hidrofilik ve hidrofobik bazlarla karşılaştırıldığında kinazopirin ve butadionun önemli ölçüde daha yüksek düzeyde biyoyararlanımına da katkıda bulundu. İthal merhem "Butadione" (VNR) ile bölümde geliştirilen merhem "Butamedrol" (L.A. Puchkan) karşılaştırıldığında, bilimsel temelli seçim sayesinde anti-inflamatuar etkinin gücü açısından güvenilir bir şekilde tespit edildi. taşıyıcı, ikincisi ithal edilen ilaca göre 1,5 kat daha üstündür - 2,1 kat.
Stanoeva L. ve ark. Merhem bazının doğasının, merhem formundaki etakridin laktat'ın biyoyararlanımı üzerindeki önemli etkisini doğruladı; bazı yazarlar, merhem bazının deksametazonun (Moes-Henschel 1985), salisilik asit vb.'nin biyoyararlanımı üzerindeki etkisini belirledi.
Örneğin, merhemdeki aynı dozda anestezik panakain ile merhemin analjezik etkisinin gücü, bazın doğasına bağlı olarak 10 ila 30 kat arasında değişiyordu.
Böylece, bir biyofarmasötik deneyde, farmasötik ve biyolojik kullanılabilirlik parametreleri ve dozaj formlarının türü üzerindeki etki belirlendi. Dozaj formunun salınım ve absorpsiyon süreçleri üzerindeki etkisinin derecesi, bileşimi, bileşenlerin fiziksel durumu, preparasyonun teknolojik özellikleri ve özellikle simüle edilmiş dozaj formları için belirgin olan diğer değişken faktörler tarafından belirlenir. Gibaldi'ye (1980) göre, farmasötik bulunabilirlik açısından tüm ana dozaj formları şu sırayla düzenlenebilir: çözeltiler > mikrokristalin süspansiyonlar > RLF > kapsüller > tabletler > film kaplı tabletler.
