Yaklaşık 150 çocuktan 1'i bu hastalıkla doğuyor kromozomal anormallik. Bu bozukluklar kromozomların sayısındaki veya yapısındaki hatalardan kaynaklanır. Kromozom sorunu olan birçok çocuğun zihinsel ve/veya fiziksel doğum kusurları vardır. Bazı kromozomal problemler sonuçta düşük veya ölü doğuma yol açar.

Kromozomlar vücudumuzun hücrelerinde bulunan ve bir dizi gen içeren iplik benzeri yapılardır. İnsanda göz ve saç rengi gibi özellikleri belirleyen, vücudun her bölümünün büyüme ve gelişmesinden sorumlu olan yaklaşık 20-25 bin gen bulunmaktadır. Her insan normalde 23 kromozom çifti halinde bir araya getirilmiş 46 kromozoma sahiptir; burada bir kromozom anneden, ikincisi ise babadan miras alınır.

Kromozomal anormalliklerin nedenleri

Kromozomal anormallikler genellikle sperm veya yumurtanın olgunlaşması sırasında meydana gelen bir hatanın sonucudur. Bu hataların neden oluştuğu henüz bilinmiyor.

Yumurta ve sperm normalde 23 kromozom içerir. Bir araya geldiklerinde 46 kromozomlu döllenmiş yumurtayı oluştururlar. Ancak bazen döllenme sırasında (veya öncesinde) bir şeyler ters gider. Örneğin, bir yumurta veya sperm yanlış gelişebilir ve bunun sonucunda fazladan kromozomlara sahip olabilir veya tam tersi kromozomlardan yoksun olabilir.

Bu durumda yanlış sayıda kromozoma sahip hücreler normal bir yumurtaya veya sperme bağlanır ve bunun sonucunda ortaya çıkan embriyoda kromozomal anormallikler oluşur.

En yaygın tür kromozomal anormallik trizomi denir. Bu, belirli bir kromozomun iki kopyasına sahip olmak yerine, kişinin üç kopyasına sahip olduğu anlamına gelir. Örneğin 21. kromozomun üç kopyası var.

Çoğu durumda, yanlış sayıda kromozoma sahip bir embriyo hayatta kalamaz. Bu gibi durumlarda, kadın genellikle erken aşamalarda düşük yapar. Bu genellikle hamileliğin çok erken dönemlerinde, kadın hamile olduğunu fark etmeden önce meydana gelir. İlk üç aylık dönemdeki düşüklerin yüzde 50'sinden fazlası embriyodaki kromozomal anormalliklerden kaynaklanmaktadır.

Döllenmeden önce başka hatalar meydana gelebilir. Bir veya daha fazla kromozomun yapısında değişikliklere yol açabilirler. Yapısal kromozomal anormallikleri olan kişiler genellikle normal sayıda kromozoma sahiptir. Bununla birlikte, bir kromozomun küçük parçaları (veya bir kromozomun tamamı) silinebilir, kopyalanabilir, tersine çevrilebilir, yanlış yerleştirilebilir veya başka bir kromozomun bir kısmı ile değiştirilebilir. Bu yapısal yeniden düzenlemeler, tüm kromozomlara sahip olan bir kişi üzerinde herhangi bir etkiye sahip olmayabilir, ancak bunlar yalnızca yeniden düzenlenir. Diğer durumlarda bu tür yeniden düzenlemeler hamilelik kaybına veya doğum kusurlarına yol açabilir.

Döllenmeden hemen sonra hücre bölünmesinde hatalar meydana gelebilir. Bu, kişinin farklı genetik yapıya sahip hücrelere sahip olduğu bir durum olan mozaikçiliğe yol açabilir. Örneğin, mozaikçiliğin bir türü olan Turner sendromuna sahip kişilerin hepsinde olmasa da bazı hücrelerinde X kromozomu yoktur.

Kromozomal anormalliklerin teşhisi

Kromozomal anormallikler, bebek doğmadan önce, amniyosentez veya koryon villus örneklemesi gibi doğum öncesi testlerle veya doğumdan sonra bir kan testi kullanılarak teşhis edilebilir.

Bu testlerden elde edilen hücreler laboratuvarda büyütülerek kromozomları mikroskop altında incelenir. Laboratuvar, tüm insan kromozomlarının büyükten küçüğe doğru sıralanmış bir görüntüsünü (karyotip) oluşturur. Karyotip, kromozomların sayısını, boyutunu ve şeklini gösterir ve doktorların herhangi bir anormalliği tanımlamasına yardımcı olur.

İlk doğum öncesi tarama, hamileliğin ilk üç ayında (gebeliğin 10 ila 13. haftaları arasında) analiz için anne kanının alınmasının yanı sıra bebeğin ensesinin (yakalık alanı olarak adlandırılan bölge) özel bir ultrason muayenesinden oluşur.

İkinci doğum öncesi tarama, gebeliğin ikinci trimesterinde yapılır ve 16 ila 18. haftalar arasında anne kan testinden oluşur. Bu tarama, genetik bozuklukların varlığı açısından daha yüksek risk taşıyan gebelikleri belirlemenize olanak tanır.

Ancak tarama testleri Down sendromunu veya diğerlerini doğru şekilde teşhis edemez. Doktorlar, anormal tarama testi sonuçlarına sahip kadınların, bu bozuklukları kesin olarak teşhis etmek veya dışlamak için koryon biyopsisi ve amniyosentez gibi ek testlere tabi tutulmasını önermektedir.

En sık görülen kromozomal anormallikler

İlk 22 çift kromozoma otozomlar veya somatik (cinsiyet dışı) kromozomlar denir. Bu kromozomların en yaygın anormallikleri şunlardır:

1. Down sendromu (trizomi 21) - yaklaşık 800 bebekten 1'inde teşhis edilen en yaygın kromozomal anormalliklerden biridir. Down sendromlu kişiler değişen derecelerde zihinsel gelişime, karakteristik yüz özelliklerine ve sıklıkla kalp gelişiminde doğuştan anomalilere ve diğer sorunlara sahiptir.

Down sendromlu çocukların gelişimine yönelik modern beklentiler eskisinden çok daha parlak. Çoğunun hafif ila orta dereceli zihinsel engeli var. Erken müdahale ve özel eğitimle bu çocukların çoğu çocukluktan itibaren okuma-yazmayı öğreniyor ve etkinliklere katılıyor.

Down sendromu ve diğer trizomi riski anne yaşı arttıkça artar. Down sendromlu bir çocuğa sahip olma riski yaklaşık olarak:

• 1300'de 1 – anne 25 yaşında ise;
• 1000'de 1 – anne 30 yaşında ise;
• 400'de 1 – anne 35 yaşında ise;
• 100'de 1 – anne 40 yaşında ise;
• 35'te 1 - eğer anne 45 yaşındaysa.

2. Trizomi 13 ve 18 kromozomları Bu trizomiler genellikle Down sendromundan daha şiddetlidir ancak neyse ki oldukça nadirdir. Yaklaşık 16.000 bebekten 1'i trizomi 13 (Patau sendromu) ile doğar ve 5.000 bebekten 1'i trizomi 18 (Edwards sendromu) ile doğar. Trizomi 13 ve 18'li çocuklarda ciddi zihinsel gerilik ve birçok doğum kusuru görülme eğilimi vardır. Bu çocukların çoğu bir yaşına gelmeden ölüyor.

Sonuncu, 23. kromozom çifti, X kromozomları ve Y kromozomları olarak adlandırılan cinsiyet kromozomlarıdır.Kural olarak kadınlarda iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X kromozomu ve bir Y kromozomu bulunur. Cinsiyet kromozomu anormallikleri kısırlığa, büyüme bozukluklarına, öğrenme ve davranış sorunlarına neden olabilir.

En yaygın cinsiyet kromozomu anormallikleri şunları içerir:

1. Turner sendromu - Bu bozukluk yaklaşık 2500 dişi fetustan 1'ini etkilemektedir. Turner sendromlu bir kızın bir normal X kromozomu vardır ve ikinci bir X kromozomu tamamen veya kısmen eksiktir. Tipik olarak bu kızlar kısırdır ve sentetik seks hormonları almadıkları sürece normal ergenlik dönemindeki değişikliklere uğramazlar.

Turner sendromundan etkilenen kızların boyu çok kısadır ancak büyüme hormonu tedavisi boy uzamasına yardımcı olabilir. Ayrıca başta kalp ve böbrek olmak üzere çok çeşitli sağlık sorunları var. Turner sendromlu kızların çoğu normal zekaya sahiptir, ancak özellikle matematik ve uzaysal akıl yürütmede bazı öğrenme güçlükleri yaşamaktadırlar.

2. Trizomi X kromozomu – Yaklaşık 1000 kadından 1'inde fazladan bir X kromozomu bulunur. Bu tür kadınlar çok uzundur. Tipik olarak fiziksel doğum kusurları yoktur, normal ergenlik yaşarlar ve doğurgandırlar. Bu tür kadınların zekası normaldir ancak öğrenme konusunda ciddi sorunları da olabilir.

Bu tür kızlar sağlıklı ve normal bir görünüme sahip olduklarından, ebeveynleri genellikle kızlarında bu hastalığa sahip olduğunu bilmezler. Bazı ebeveynler, annenin hamilelik sırasında invaziv prenatal tanı yöntemlerinden (amniyosentez veya koryosentez) birine maruz kalması durumunda çocuklarında da benzer bir bozukluğun olduğunu öğrenirler.

3. Klinefelter sendromu – Bu bozukluk yaklaşık 500 ila 1000 erkek çocuktan 1’ini etkilemektedir. Klinefelter sendromlu erkek çocuklarda bir normal Y kromozomunun yanı sıra iki (ve bazen daha fazla) X kromozomu bulunur. Bu tür erkek çocuklar genellikle normal zekaya sahiptir, ancak birçoğunun öğrenmede sorunları vardır. Bu tür erkek çocuklar büyüdüğünde testosteron salgısı azalır ve kısır olurlar.

4. Y kromozomunda disomi (XYY) – Yaklaşık 1000 erkekten 1'i bir veya daha fazla ekstra Y kromozomuyla doğar. Bu erkekler normal ergenlik yaşarlar ve kısır değildirler. Çoğunun zekası normaldir, ancak bazı öğrenme güçlükleri, davranış güçlükleri ve konuşma ve dil ediniminde sorunlar da olabilir. Kadınlardaki trizomi X'te olduğu gibi, birçok erkek ve ebeveynleri, doğum öncesi teşhis konulana kadar bu bozukluğa sahip olduklarını bilmiyorlar.

Daha az yaygın kromozomal anormallikler

Yeni kromozom analizi yöntemleri, güçlü bir mikroskop altında bile görülemeyen küçük kromozomal anormallikleri tespit edebilmektedir. Sonuç olarak, giderek daha fazla ebeveyn, çocuğunda genetik bir anormallik olduğunu öğreniyor.

Bu olağandışı ve nadir anomalilerden bazıları şunlardır:

• Silme – kromozomun küçük bir bölümünün yokluğu;
• Mikrodelesyon - çok az sayıda kromozomun olmaması, belki de yalnızca bir genin eksik olması;
• Translokasyon - bir kromozomun bir kısmı başka bir kromozoma katılır;
• İnversiyon - kromozomun bir kısmı atlanır ve genlerin sırası tersine çevrilir;
• Çoğaltma (çoğaltma) - kromozomun bir kısmı kopyalanır, bu da ek genetik materyalin oluşumuna yol açar;
• Halka Kromozomu: Kromozomun her iki ucundan genetik materyal çıkarıldığında ve yeni uçlar bir halka oluşturacak şekilde birleştiğinde.

Bazı kromozomal patolojiler o kadar nadirdir ki, bilim tarafından yalnızca bir veya birkaç vaka bilinmektedir. Bazı anormallikler (örneğin bazı translokasyonlar ve inversiyonlar), genetik olmayan materyalin eksik olması durumunda kişinin sağlığını hiçbir şekilde etkilemeyebilir.

Bazı olağandışı bozukluklara küçük kromozomal silinmeler neden olabilir. Örnekler:

• Ağlayan Kedi Sendromu (kromozom 5'te silinme) - bebeklik dönemindeki hasta çocuklar, sanki bir kedi çığlık atıyormuş gibi yüksek tonlarda ağlamayla ayırt edilir. Fiziksel ve entelektüel gelişimde önemli sorunlar yaşarlar. Yaklaşık 20 - 50 bin bebekten 1'i böyle bir hastalıkla doğuyor;
• Prader-Will sendromuVe (kromozom 15'te silinme) - hasta çocuklarda zihinsel gelişim ve öğrenmede sapmalar, boy kısalığı ve davranış sorunları görülür. Bu çocukların çoğunda aşırı obezite gelişir. Yaklaşık 10-25 bin bebekten 1'i bu hastalıkla doğuyor;
• DiGeorge sendromu (kromozom 22 silinmesi veya 22q11 silinmesi) – Yaklaşık 4.000 bebekten 1'i, kromozom 22'nin belirli bir kısmında delesyonla doğar. Bu silinme, kalp kusurları, yarık dudak/damak (yarık damak ve yarık dudak), bağışıklık sistemi bozuklukları, anormal yüz özellikleri ve öğrenme problemlerini içerebilecek çeşitli sorunlara neden olur;
• Wolf-Hirschhorn sendromu (kromozom 4'te silinme) – bu bozukluk zeka geriliği, kalp kusurları, zayıf kas tonusu, nöbetler ve diğer problemlerle karakterizedir. Bu durum yaklaşık 50.000 bebekten 1'ini etkilemektedir.

DiGeorge sendromlu kişiler dışında yukarıdaki sendromlara sahip kişiler kısırdır. DiGeorge sendromlu kişilere gelince, bu patoloji her hamilelikte% 50 oranında kalıtsaldır.

Yeni kromozom analizi yöntemleri bazen genetik materyalin nerede eksik olduğunu veya fazladan bir genin nerede bulunduğunu tespit edebilir. Doktor suçlunun tam olarak nerede olduğunu biliyorsa kromozomal anormallik, bunun çocuk üzerindeki etkisini tam olarak değerlendirebilir ve bu çocuğun gelecekteki gelişimi hakkında yaklaşık bir tahmin verebilir. Çoğu zaman bu, ebeveynlerin hamileliği sürdürmeye karar vermelerine ve herkesten biraz farklı bir bebeğin doğumuna önceden hazırlanmalarına yardımcı olur.

Kromozomlar, bir DNA molekülü içeren ve genetik bilgiyi depolamak ve iletmek için tasarlanmış nükleer yapılardır. İnsan somatik hücrelerinde bu tür yapıların her biri iki kopya ile temsil edilir. Trizomi, hücrelerin iki yerine üç homolog kromozoma sahip olduğu bir tür genetik patolojidir. Bu bozukluk döllenme sırasında ortaya çıkar ve fetal ölüme veya ciddi kalıtsal sendromların gelişmesine yol açar. Günümüzde bu tür hastalıkların tedavisine yönelik etkili yöntemler bulunmadığından doğum öncesi tanı son derece önemli bir rol oynamaktadır.

23 kromozom çiftinden 22'si her iki cinsiyette de aynıdır; bunlara otozom denir. 23. çift cinsiyet kromozomlarıyla temsil edilir ve erkeklerde (XY) ve kadınlarda (XX) farklılık gösterir. Otozomal hastalıklar arasında en sık görülenleri trizomi 21, 13 ve 18 kromozomlarıdır. Diğer patolojiler geçerli değildir ve hamileliğin erken evrelerinde kendiliğinden düşüğe yol açar.

Nedenler

• Çoğu durumda, trizomi, ebeveyn germ hücrelerinin oluşumu sırasında hücre bölünmesi sırasında kromozom farklılığının ihlali sonucu tesadüfen meydana gelir (vakaların% 85'i yumurta ve% 15'i sperm ile ilişkilidir). Mayoz bölünmenin (anafaz) evrelerinden birinde her iki kromozom da ayrılmak yerine aynı kutba gider. Sonuç olarak, diploid bir kromozom seti içeren bir germ hücresi oluşur. Böyle bir anormallik, tam anöploidi formlarının gelişmesine yol açar, yani vücudun her hücresi anormal bir karyotipe sahip olacaktır.
• Trizominin ikinci nedeni ise döllenmeden sonra, embriyogenezin erken evrelerinde meydana gelen bir mutasyondur. Bu durumda hücrelerin yalnızca bir kısmı anormal kromozom setine sahip olacaktır. Bu duruma mozaikçilik denir ve tam trizomi sendromundan daha olumludur. Bu patolojinin özellikle doğum öncesi tanı çerçevesinde teşhis edilmesi zordur.

Trizomi gelişimi rastgeledir ve çevresel faktörlerle ve insan sağlığı durumuyla zayıf bir şekilde ilişkilidir.

Trizomi nedir?

1. 21. kromozomun trizomi sendromu. Trizomi 21'e Down sendromu denir. Başlıca entelektüel gelişimin bozulması, kardiyovasküler ve sindirim sistemindeki kusurların yanı sıra spesifik bir görünüm olan çeşitli patolojilerin bir kombinasyonu ile kendini gösterir.
   Modern tıp ve pedagojinin olanakları, bu tür insanların topluma entegre olmalarına ve aktif bir yaşam tarzı sürdürmelerine olanak tanır. Aynı zamanda ortalama yaşam süreleri de yaklaşık 60 yıldır.
2. 18. kromozomun trizomisi. 18. kromozomdaki trizomi sendromuna Edwards sendromu denir. Bu, çoğu durumda erken doğuma veya kendiliğinden kürtaja yol açan ciddi bir patolojidir. Bebek zamanında doğsa bile yaşam beklentisi nadiren bir yılı aşar.
3. Klinik olarak merkezi sinir sistemi, iskelet ve iç organların malformasyonları ile kendini gösterir. Bu çocuklara ağır zeka geriliği, mikrosefali, yarık dudak, yarık damak ve daha birçok rahatsızlık tanısı konuluyor.
4. Patau sendromu. Patau sendromuna 13. kromozomun trizomisi neden olur. Klinik olarak mikrosefali, merkezi sinir sisteminin bozulmuş gelişimi, şiddetli zihinsel gerilik, kalp kusurları, vasküler transpozisyon ve iç organların çoklu malformasyonları ile kendini gösterir. Yaşam beklentisi sendromun biçimine bağlıdır. Ortalama olarak bir yılı geçmez, ancak bu tür çocukların %2-3'ü on yaşına kadar yaşamaktadır.
5. Cinsiyet kromozomlarının trizomisi. Cinsiyet kromozomlarının trizomi sendromları, yaşamı tehdit etmeden ve malformasyonları devre dışı bırakmadan daha hafif bir tezahür gösterir. Kural olarak, bu tür hastalarda üreme işlevi bozulur ve değişen derecelerde entelektüel eksiklik teşhisi konulabilir. Bu bakımdan davranış ve sosyalleşme sorunları yaşayabilirler.

Teşhis

Bugüne kadar kromozomal hastalıkları tedavi edecek bir yöntem yoktur. Bu tür hastalara yardım, semptomatik tedaviden ve mümkün olan maksimum gelişimleri için koşulların yaratılmasından oluşur. Bu bağlamda, genetik patolojilerin erken (doğum öncesi) tanısına yönelik yöntemler hakkında soru ortaya çıkıyor, böylece ebeveynler böyle bir çocuğun rehabilitasyonu için seçeneklerini tartabilir ve onun kaderi hakkında bir karar verebilir.

Genel olarak doğum öncesi tanı yöntemleri invaziv ve invaziv olmayan olarak ikiye ayrılabilir. İnvaziv olmayan yöntemler şunları içerir:

• biyokimyasal belirteçlerin belirlenmesi;
• DNA araştırması.

İnvaziv tanı yöntemleri (amniyosentez, koryon villus biyopsisi), fetüsün genetik materyalinin çalışma için alınmasını ve sonunda tanının belirlenmesini mümkün kılar. Bu tür araştırma yöntemleri belirli riskler taşır ve bu nedenle yalnızca belirtildiğinde reçete edilir.

Bir süre önce, fetal hücrelerin karyotipini incelemek, kromozomal anormallikleri tanımlamanın tek yöntemiydi. Artık annenin kanında serbestçe dolaşan fetal DNA'nın incelenmesine dayanan daha nazik, ancak daha az güvenilir olmayan teşhis yöntemleri var. Non-invaziv bir doğum öncesi DNA testinden bahsediyoruz - NIPT. Vakaların% 99,9'unda patolojinin varlığını belirlemenize olanak tanıyan yüksek hassasiyet ve özgüllük ile karakterizedir. Fetal DNA'nın anne kanından izole edilmesini ve çeşitli mutasyonların varlığının incelenmesini mümkün kılan ileri teknoloji moleküler genetik yöntemlerin kullanılmasına dayanmaktadır. Test kesinlikle güvenlidir - hastanın sadece damardan kan bağışlaması yeterlidir.

NIPT'yi "Genomed" tıbbi genetik merkezinde gerçekleştirmenin avantajları:

• çok yönlülük. Test, taşıyıcı anneler, çoğul gebelikler ve donör yumurtası olan gebelikler dahil olmak üzere çok çeşitli hastalar için uygundur;
• kullanılabilirlik. Rusya'da geliştirilen test sistemleri kullanılmaktadır. Bu, çalışmanın kalitesini kaybetmeden maliyetini azaltmanıza olanak tanır. Analoglara kıyasla nispeten düşük fiyat, çalışmanın geniş bir müşteri yelpazesi tarafından gerçekleştirilmesine olanak tanır;
• güvenilirlik – testlerimizin sonuçları klinik çalışmalarla doğrulanır ve vakaların %99,9'unda genetik anormallikleri tespit etmemize olanak tanır;
• analiz hızı - zaman aralığı 7-10 gündür. Bu, bekleme süresini kısaltır, ebeveynlerin duygusal kaynaklarından tasarruf sağlar ve onlara hamilelik hakkında karar vermeleri için daha fazla zaman tanır.

Şu anda tedavi edilemeyen kromozomal anormalliklerin zamanında teşhis edilmesinin önemi göz ardı edilemez. Ebeveynler, bu tür çocukların gelişim beklentileri, rehabilitasyon olanakları, topluma entegrasyon olanakları hakkında tam bilgiye sahip olmalı ve bu verilere dayanarak doğum veya hamileliğin sonlandırılması konusunda bir karar vermelidir. NIPT testi, annenin ve doğmamış çocuğun sağlığını riske atmadan, yüksek teşhis doğruluğu ile gerekli verileri mümkün olan en kısa sürede elde etmenizi sağlar.

Kliniğimiz yaygın trizomi sendromlarının teşhisine ek olarak diğer genetik patolojilerin teşhisini de sunmaktadır:

• otozomal resesif - fenilketonüri, kistik fibroz, heterokromatoz vb.;
• mikrodelesyonlar - Smith-Magenis sendromu, Wolf-Hirschhorn sendromu, 22q, 1p36 silinmesi;
• cinsiyet kromozomlarında anöploidi - Turner, Klinefelter, Jacobs sendromu, triploidi X sendromu.

Gerekli panelin seçimi bir genetik uzmanına danışıldıktan sonra yapılır.

Modern tıbbi genetiğin en acil sorunlarından biri kalıtsal hastalıkların etiyolojisinin ve patogenezinin belirlenmesidir. Çeşitli kalıtsal sendromlarda kromozomal anormallikler %4 ila %34 sıklıkta ortaya çıktığından, sitogenetik ve moleküler çalışmalar bu sorunun çözümünde yüksek tanısal bilgi vericiliğe ve değere sahiptir.

Kromozomal tAU sendromları, insan kromozomlarının sayısı ve/veya yapısındaki anormallikten kaynaklanan geniş bir grup patolojik durumdur. Kromozomal bozuklukların klinik belirtileri doğumdan itibaren gözlenir ve ilerleyici bir seyir izlemez, bu nedenle bu durumları hastalıktan ziyade sendrom olarak adlandırmak daha doğrudur.

Kromozomal sendromların sıklığı 1000 yenidoğanda 5-7'dir. Kromozom anormallikleri hem mikrop hem de somatik insan hücrelerinde oldukça sık görülür.

Çalışma, tAU trizomi kromozomlarının sayısal mutasyonlarının neden olduğu kalıtsal sendromları incelemektedir (trizomi 21 tAU Down sendromu, trizomi 18 tAU Edwards sendromu, trizomi 13 tAU Patau sendromu, trizomi 8 tAU Varkanyi sendromu, trizomi X 947, XXX).

Çalışmanın amacı: Trizomilerin sitogenetik ve klinik belirtilerini, olası risklerini ve tanı yöntemlerini incelemek.

insan trizomisinin tezahürüne neden olur

BÖLÜM 1 SAYISAL KROMOZOMAL MUTASYONLAR

Anöploidi (antik Yunan ἀν- tAF negatif öneki + εὖ tAF tamamen + πλόος tAF girişimi + εἶδος tAF tipi) tAF, hücrelerdeki kromozom sayısının ana setin katı olmadığı kalıtsal bir değişikliktir. Örneğin ek bir kromozomun varlığında (n + 1, 2n + 1 vb.) veya herhangi bir kromozomun yokluğunda (n tAF 1, 2n tAF 1 vb.) ifade edilebilir. Bir veya daha fazla çiftin homolog kromozomları mayozun anafaz I sırasında ayrılmazsa anöploidi meydana gelebilir.

Bu durumda çiftin her iki üyesi de hücrenin aynı kutbuna gönderilir ve mayoz bölünme, bir veya daha fazla kromozomu normalden fazla veya az içeren gametlerin oluşmasına yol açar. Bu olguya ayrılmama denir.

Eksik veya ekstra kromozomlu bir gamet normal bir haploid gametle birleştiğinde, tek sayıda kromozoma sahip bir zigot oluşur: böyle bir zigotta herhangi iki homolog yerine üç veya yalnızca bir homolog olabilir.

Otozom sayısının normal diploidden az olduğu bir zigot genellikle gelişmez, ancak ekstra kromozomlu zigotlar bazen gelişebilir. Bununla birlikte, çoğu durumda bu tür zigotlardan belirgin anomalilere sahip bireyler gelişir.

Anöploidi formları:

Monozomi tAF, bir çift homolog kromozomdan yalnızca birinin varlığıdır. İnsanlardaki monozomi örneği, yalnızca bir cinsiyet (X) kromozomunun varlığında ifade edilen Turner sendromudur. Böyle bir kişinin genotipi X0, cinsiyeti kadındır. Bu tür kadınlar olağan ikincil cinsel özelliklerden yoksundur, kısa boy ve kapalı meme uçları ile karakterize edilirler. Batı Avrupa nüfusu arasında görülme oranı %0,03'tür.

Herhangi bir kromozomda kapsamlı bir silinme durumunda, bazen kısmi monozomiden, örneğin bir kedinin ağlaması sendromundan söz edilir.

Trizomi tAF Trizomi, karyotipte ek bir kromozomun ortaya çıkmasıdır. Trizominin en ünlü örneği genellikle trizomi 21 olarak adlandırılan Down hastalığıdır. 13. kromozomdaki trizomi Patau sendromuna ve 18. kromozomdaki trizomi Edwards sendromuna neden olur. Adlandırılmış tüm tAF trizomileri otozomaldir. Diğer otozomal trizomikler yaşayamazlar, rahimde ölürler ve görünüşe göre spontan düşükler şeklinde kaybolurlar. Ek cinsiyet kromozomlarına sahip bireyler yaşayabilir. Üstelik ilave X veya Y kromozomlarının klinik belirtileri oldukça belirsiz olabilir.

Diğer otozom ayrılmama vakaları:

Trizomi 16 düşük

Trizomi 9 Trizomi 8 (Varkani sendromu).

Cinsiyet kromozomlarının ayrılmaması durumları:

XXX (fenotipik özellikleri olmayan kadınların %75'inde değişen derecelerde zeka geriliği vardır, alalia. Genellikle yumurtalıklarda foliküllerin yetersiz gelişimi, erken kısırlık ve erken menopoz (bir endokrinolog tarafından gözlem gereklidir). Risk olmasına rağmen XXX taşıyıcıları doğurgandır. Kendiliğinden düşük ve yavrularda kromozomal bozuklukların görülme sıklığı ortalamaya göre biraz fazladır; görülme sıklığı 1:700'dür)

XXY, Klinefelter sendromu (bazı ikincil kadın cinsel özelliklerine sahip erkekler; kısır; testisler az gelişmiş, yüzde az kıl, bazen meme bezleri gelişiyor; genellikle düşük düzeyde zihinsel gelişim)

XYY: Farklı zihinsel gelişim düzeylerine sahip uzun boylu erkekler.

Tetrazomi ve pentazomi

Tetrazomi (bir diploid sette bir çift yerine 4 homolog kromozom) ve pentazomi (2 yerine 5) son derece nadirdir. İnsanlarda tetrazomi ve pentazomi örnekleri XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY ve XXYYY karyotipleridir. Kural olarak, "ekstra" kromozom sayısındaki artışla birlikte klinik semptomların şiddeti ve şiddeti de artar.

Çeşitli kromozomal yeniden düzenleme türlerine ilişkin klinik semptomların doğası ve şiddeti, genetik dengenin bozulma derecesi ve bunun sonucunda insan vücudundaki homeostaz ile belirlenir. Kromozomal sendromların klinik belirtilerinin yalnızca bazı genel kalıpları not edilebilir.

Kromozomal materyalin eksikliği, fazlalığından daha belirgin klinik belirtilere yol açar. Kromozomların belirli bölgelerindeki kısmi monozomilere (delesyonlar), hücre büyümesi ve farklılaşması için gerekli olan bir dizi genin kaybına bağlı olan kısmi trizomilerden (kopyalamalar) daha ciddi klinik belirtilerle birlikte görülür. Bu durumda, erken embriyogenezde ifade edilen genlerin lokalize olduğu kromozomların yapısal ve niceliksel yeniden düzenlemeleri sıklıkla öldürücüdür ve düşüklerde ve ölü doğumlarda bulunur. Otozomlardaki tam monozomilerin yanı sıra 1, 5, 6, 11 ve 19 numaralı kromozomlardaki trizomiler, gelişimin erken bir aşamasında embriyonun ölümüne yol açar. En sık görülen trizomiler 8, 13, 18 ve 21 numaralı kromozomlarda görülür.

Augozom anomalilerinin neden olduğu kromozomal sendromların çoğunluğu, doğum öncesi yetersiz beslenme (tam süreli hamilelik sırasında çocuğun düşük ağırlığı), iki veya daha fazla organ ve sistemde malformasyonların yanı sıra erken psikomotor gelişim oranındaki gecikme ile karakterize edilir. zihinsel gerilik ve çocuğun fiziksel gelişiminde azalma. Kromozomal patolojisi olan çocuklarda, disembriyogenez veya küçük gelişimsel anormalliklerin sözde damgalarının sayısında bir artış sıklıkla tespit edilir. Beş veya daha fazla bu tür damgalanmanın varlığı durumunda, kişide damgalanma eşiğinin arttığından söz ederler. Disembriyogenez belirtileri arasında birinci ve ikinci ayak parmakları arasında sandalet şeklinde bir boşluk, diastema (ön kesici dişler arasındaki mesafenin artması), burun ucunun yarılması ve diğerleri yer alır.

Cinsiyet kromozomlarındaki anormallikler, augozomal sendromların aksine, belirgin bir entelektüel eksikliğin varlığı ile karakterize edilmez; bazı hastalar normal veya hatta ortalamanın üzerinde zihinsel gelişime sahiptir. Cinsiyet kromozomu anormallikleri olan hastaların çoğunda kısırlık ve düşük görülür. Cinsiyet kromozomları ve augozomlardaki anormalliklere bağlı kısırlık ve spontan düşüklerin çeşitli nedenleri olduğu unutulmamalıdır. Otozomal anormallikler durumunda, gebeliğin sonlandırılması genellikle normal embriyonik gelişimle bağdaşmayan kromozomal yeniden düzenlemelerin varlığından veya kromozomal materyal açısından dengesiz olan zigotların, embriyoların ve fetüslerin eliminasyonundan kaynaklanır. Cinsiyet kromozomlarındaki anormalliklerle çoğu durumda, sperm anormallikleri veya aplazisi veya hem dış hem de iç genital organların ciddi hipoplazisi nedeniyle hamilelik ve gebelik imkansızdır. Genel olarak cinsiyet kromozomu anormallikleri, otozomal anormalliklere göre daha az şiddetli klinik semptomlara neden olur.

Klinik belirtilerin şiddeti normal ve anormal hücre klonlarının oranına bağlıdır.

Kromozomal anormalliklerin tam formları, mozaik olanlardan daha şiddetli klinik belirtilerle karakterize edilir.

Bu nedenle, kromozomal sendromlu hastaların tüm klinik, genetik ve soy verileri dikkate alınarak çocuklarda ve yetişkinlerde karyotip araştırması endikasyonları aşağıdaki gibidir:

Tam süreli hamilelik sırasında yenidoğanın düşük doğum ağırlığı;

TAV'ın iki veya daha fazla organ ve sistemin konjenital malformasyonları;

Oligofreni ile birlikte iki veya daha fazla organ ve sistemin TAV konjenital malformasyonları;

tAv farklılaşmamış oligofreni;

tAV kısırlığı ve tekrarlayan düşükler;

tProbandların ebeveynlerinde veya kardeşlerinde dengeli bir kromozomal yeniden düzenlemenin varlığı.

BÖLÜM 2.TRİZOMİLERİN KLİNİK VE GENETİK ÖZELLİKLERİ

Kantitatif kromozom anormalliklerinin en yaygın türü, çiftlerden birinde trizomi ve tetrazomidir. Canlı doğumlarda en sık görülen trizomiler otozom 8, 9, 13, 18, 21 ve 22'dir. Diğer otozomlarda (özellikle büyük metasentrik ve submetasentrik) trizomi meydana geldiğinde, embriyo yaşayamaz ve intrauterin gelişimin erken aşamalarında ölür. Tüm otozomlar için monozomilerin de öldürücü etkisi vardır.

Trizominin iki ontogenetik çeşidi vardır: translokasyon ve düzenli. İlk seçenek nadiren etiyolojik bir faktör olarak hareket eder ve tüm otozomal trizomi vakalarının %5'inden fazlasını oluşturmaz. Kromozomal trizomi sendromlarının translokasyon varyantları, dengeli kromozomal yeniden düzenlemelerin (çoğunlukla Robertsonian veya karşılıklı translokasyonlar ve inversiyonlar) taşıyıcılarının soyundan gelenlerde ortaya çıkabilir ve ayrıca yeniden ortaya çıkabilir.

Otozomal trizomi vakalarının geri kalan %95'i düzenli trizomi ile temsil edilir. Düzenli trizomilerin iki ana formu vardır: tam ve mozaik. Vakaların ezici çoğunluğunda (% 98'e kadar), hem gametik mutasyonlardan (tek bir gametin mayotik bölünmesi sırasında bir kromozomun ayrılmaması veya anafaz gecikmesi) hem de varlığından kaynaklanabilen tam formlar bulunur. Ebeveynlerin tüm hücrelerinde dengeli kromozomal yeniden düzenlemeler.

Nadir durumlarda, kantitatif kromozomal yeniden düzenlemelerin kalıtımı, tam trizomi formuna sahip olan ebeveynlerden (örneğin, X veya 21 kromozomunda) meydana gelir.

Mozaik trizomi formları tüm vakaların yaklaşık% 2'sini oluşturur ve klinik belirtilerin değişkenliğini belirleyen farklı normal ve trizomik hücre klonları oranıyla karakterize edilir.

İnsanlarda tam otozomal trizomilerin en yaygın üç varyantının ana klinik ve sitogenetik özelliklerini sunuyoruz.

Tipik olarak trizomi, mayoz I'in anafazında homolog kromozomların farklılığının ihlali nedeniyle oluşur. Sonuç olarak, her iki homolog kromozom da bir yavru hücrede bulunur ve iki değerlikli kromozomların hiçbiri ikinci yavru hücrede kalmaz (örneğin, hücreye nullizomik denir). Ancak bazen trizomi, mayoz II'de kardeş kromatidlerin ayrılmasının ihlalinin bir sonucu olabilir. Bu durumda, iki tamamen aynı kromozom, normal sperm tarafından döllenirse trizomik bir zigot oluşturacak olan bir gamette sonuçlanır. Trizomiye yol açan bu tip kromozomal mutasyona kromozom ayrışmaması adı verilir. Mayoz I ve II'deki kromozom ayrışma bozukluklarının sonuçlarındaki farklılıklar Şekil 1'de gösterilmektedir. 1. Otozomal trizomiler, esas olarak oogenezde gözlenen kromozom ayrılmaması nedeniyle ortaya çıkar, ancak otozomal ayrılmama spermatogenezde de ortaya çıkabilir. Döllenmiş bir yumurtanın parçalanmasının erken aşamalarında kromozom ayrışmaması da meydana gelebilir. Bu durumda vücutta, organların ve dokuların daha büyük veya daha küçük bir bölümünü işgal edebilen ve bazen sıradan trizomi ile gözlenenlere benzer klinik bulgular verebilen bir mutant hücre klonu mevcuttur.

Kromozom ayrılmamasının nedenleri belirsizliğini koruyor. Kromozom ayrılmaması (özellikle kromozom 21) ile anne yaşı arasındaki bağlantıya dair bilinen gerçeğin hala net bir yorumu yoktur. Bazı araştırmacılar bunun, kromozomların konjugasyonu ile dişi fetüste meydana gelen chiasmata oluşumu arasındaki önemli bir süreden kaynaklanabileceğine inanmaktadır. doğurganlık çağındaki kadınlarda oldukça erken ve diakinezde kromozom farklılaşmasıyla gözlenir. Oosit yaşlanmasının bir sonucu, iğ oluşumunun bozulması ve mayoz I'in tamamlanma mekanizmalarındaki diğer bozukluklar olabilir. Daha sonraki normal kromozom ayrımı için gerekli olan dişi fetüslerde mayoz I'de kiazmata oluşumunun yokluğuna ilişkin versiyon, da değerlendiriliyor.

Mayoz I'de ayrılmama Mayoz II'de ayrılmama

Pirinç. 1. Mayoz bölünmezliği

BÖLÜM 3. KROMOZOM 21'DEKİ TRİZOMİ VEYA DOWN SENDROMU

3.1 Down sendromunun sitogenetik özellikleri

Trizomilerin en yaygın olanı ve genel olarak en yaygın kalıtsal hastalıklardan biri trizomi 21 veya Down sendromudur. Down sendromunun sitogenetik yapısı 1959 yılında J. Lejeune tarafından ortaya konmuştur. Sendrom ortalama 700 canlı doğumda 1 sıklıkta görülür, ancak sendromun sıklığı annenin yaşına göre değişir ve arttıkça artar. 45 yaş üstü kadınlarda Down sendromlu hastaların doğum oranı %4'e ulaşmaktadır.

Down sendromunun sitogenetik nedenleri düzenli trizomi tAF %95, kromozom 21'in diğer kromozomlara translokasyonu tAF %3 ve mozaikçilik tAF %2'dir. Moleküler genetik çalışmalar, Down sendromunun ana klinik belirtilerinden sorumlu olan kromozom 21'in kritik bir bölgesi olan tAF 21q22'yi tanımlamayı mümkün kıldı.

Down sendromuna Robertsonian translokasyonu da neden olabilir. Eğer 21. ve 14. kromozomlar dahilse, ki bu genellikle böyledir, sonuç trizomi 21'li bir zigot olabilir ve bu da Down sendromlu bir çocukla sonuçlanacaktır. 21. kromozomu içeren Robertsonian translokasyonlarda böyle bir çocuk sahibi olma riski, translokasyonun taşıyıcısı anne ise %13, tAF taşıyıcısı baba ise %3'tür. 2/ kromozomunu içeren Robertsonian translokasyonu olan ebeveynlerden Down hastalığı olan bir çocuk doğurma olasılığı sürekli olarak akılda tutulmalıdır, çünkü etkilenen bir çocuğun yeniden doğma riski, düzenli trizomi 21'in neden olduğu normal trizomi 21 ile farklıdır. ebeveynlerden birinin Robertsonian translokasyonu nedeniyle kromozomların ayrılmaması ve taşıyıcıyla ilişkili trizomi 21. Robertsonian translokasyonunun 21. kromozomun uzun kollarının füzyonunun sonucu olduğu durumda, tüm gametler dengesiz olacaktır: %50'si iki 21. kromozoma sahip olacak ve %50'si 21. kromozomda nullozom olacaktır. Ebeveynlerden herhangi biri böyle bir translokasyonun taşıyıcısıysa, tüm çocuklar Down sendromuna sahip olacaktır.

Düzenli trizomi 21'in tekrarlama riski yaklaşık 1:100'dür ve annenin yaşına bağlıdır. Ailesel translokasyonda risk oranları, translokasyon taşıyıcısı baba ise %1 ila 3, translokasyon taşıyıcısı anne ise %10 ila 15 arasında değişmektedir. Daha önce belirtildiği gibi, nadir görülen 21q21q translokasyon vakalarında tekrarlama riski %100'dür.

Pirinç. 2 Down sendromlu bir adamın karyotipinin şematik gösterimi. Gametlerden birinde G21 kromozomlarının ayrılmaması bu kromozomda trizomiye yol açtı

Dolayısıyla Down sendromunun sitogenetik varyantları çeşitlidir. Ancak çoğunluk (%94tAF95) mayoz bölünmede kromozomun ayrılmamasının bir sonucu olarak basit tam trizomi 21 vakalarıdır. Ayrıca hastalığın bu gametik formlarında ayrılmama durumunun annenin katkısı %80, babanın ise tAF'ye katkısı sadece %20'dir. Bu farklılığın nedenleri belirsizdir Down sendromlu çocukların küçük bir kısmında (yaklaşık %2) mozaik formlar görülmektedir (47+21/46). Down sendromlu hastaların yaklaşık %3'ünde akrosantrikler (D/21 ve G/21) arasındaki Robertsonian translokasyonlarına benzer bir grizomi translokasyon formu vardır. Translokasyon formlarının neredeyse %50'si taşıyıcı ebeveynlerden kalıtsaldır ve tAF translokasyonlarının %50'si de novo olarak ortaya çıkar.

Down sendromlu yenidoğanlarda erkek çocukların kız çocuklarına oranı 1:1'dir.

3.2 Down sendromunun klinik belirtileri

Down sendromu, trizomi 21, tAF en çok çalışılan kromozomal hastalıktır. Down sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:700 ve 1:800 olup, aynı yaştaki ebeveynler arasında zamansal, etnik veya coğrafi bir farklılık bulunmamaktadır. Down sendromlu çocukların doğum sıklığı annenin yaşına ve daha az oranda da babanın yaşına bağlıdır (Şekil 3).

Yaş ilerledikçe Down sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı önemli ölçüde artar. Yani 45 yaşında bu oran %3 civarındadır. Erken doğum yapan (18 yaşından önce) kadınlarda yüksek oranda Down sendromlu çocuk görülme oranı (%2 civarında) görülmektedir. Sonuç olarak, Down sendromlu çocukların doğum sıklığının nüfus karşılaştırması için, doğum yapan kadınların yaşa göre dağılımının (tüm doğum yapanlar arasında 30-35 yaş sonrasında doğum yapan kadınların oranı) dikkate alınması gerekir. . Bu dağılım bazen aynı nüfus için 2-3 yıl içinde değişmektedir (örneğin, ülkedeki ekonomik durumun keskin bir şekilde değişmesiyle). 35 yaşından sonra doğum yapan kadın sayısının yarıya düşmesi nedeniyle son 15 yılda Belarus ve Rusya'da Down sendromlu çocukların sayısında %17-20 oranında azalma görüldü. Anne yaşının artmasıyla sıklığın arttığı biliniyor ancak aynı zamanda Down sendromlu çocukların büyük çoğunluğunun 30 yaşın altındaki annelerden doğduğunu da anlamak gerekiyor. Bunun nedeni, bu yaş grubundaki gebelik sayısının yaşlı gruba göre daha yüksek olmasıdır.

Pirinç. 3 Down sendromlu çocukların doğum sıklığının anne yaşına bağlılığı

Literatürde bazı ülkelerde (şehirler, iller) Down sendromlu çocukların belirli zaman dilimlerinde doğumları anlatılmaktadır.

Bu vakalar, varsayılan etiyolojik faktörlerin (viral enfeksiyon, düşük dozda radyasyon, klorofos) etkisinden çok, kromozom ayrılmamasının spontan seviyesindeki stokastik dalgalanmalarla açıklanabilir.

Down sendromunun klinik semptomları çeşitlidir: bunlar arasında konjenital malformasyonlar, sinir sisteminin doğum sonrası gelişim bozuklukları, ikincil immün yetmezlik vb. yer alır.

Down sendromlu çocuklar miadında doğarlar, ancak orta derecede şiddetli prenatal hipoplazi ile doğarlar (8tAF10% ortalamanın altında). Down sendromunun birçok belirtisi doğumda fark edilir ve daha sonra daha belirgin hale gelir. Nitelikli bir çocuk doktoru, doğum hastanesinde Down sendromunun doğru teşhisini en kısa sürede yapar.

Pirinç. 4 Down sendromunun karakteristik özelliklerini taşıyan farklı yaşlardaki çocuklar (brakisefali, yuvarlak yüz makroglossisi ve açık ağız epikantus, hipertelorizm, geniş burun köprüsü, şaşılık)

Vakaların %90'ı. Kraniyofasiyal dismorfiler arasında Mongoloid göz şekli (bu nedenle Down sendromu uzun süredir Mongoloidizm olarak adlandırılmıştır), yuvarlak düzleştirilmiş yüz, düz burun sırtı, epikantus, büyük (genellikle çıkıntılı) dil, brakisefali ve deforme kulaklar bulunur (Şekil 1). 4).

Üç şekil farklı yaşlardaki çocukların fotoğraflarını göstermektedir ve hepsinde karakteristik özellikler ve disembriyogenez belirtileri bulunmaktadır.

Karakteristik özelliği eklem gevşekliğiyle birlikte kas hipotonisidir (Şekil 5). Çoğunlukla konjenital kalp hastalığı, klinodaktili, dermatogliflerde karakteristik değişiklikler (dört parmak veya VlobezyanyaV, TAF'ın avuç içi kıvrımı Şekil 5.6, küçük parmakta üç yerine iki deri kıvrımı, triradiusun yüksek konumu) vardır. , vesaire.). Gastrointestinal defektler nadirdir. Vakaların %100'ünde boy kısalığı dışında herhangi bir semptomun sıklığı kaydedilmedi. Masada Şekil 5.2 ve 5.3'te Down sendromunun dış belirtilerinin ve iç organlardaki majör konjenital malformasyonların sıklığı gösterilmektedir.

Down sendromunun tanısı çeşitli semptomların kombinasyonunun sıklığına dayanmaktadır (Tablo 1 ve 2). Tanı koymak için en önemli 10 belirti, 4mAF5'in varlığı Down sendromunu güvenilir şekilde gösterir: 1) yüz profilinde düzleşme (%90); 2) emme refleksinin yokluğu (%85); 3) kas hipotonisi (%80); 4) Moğol göz bölümü (%80); 5) boyunda fazla deri (%80); 6) gevşek bağlantılar (%80); 7) displastik pelvis (%70); 8) displastik (deforme olmuş) kulak kepçeleri (%40); 9) küçük parmağın klinodaktilisi (%60); 10) avuç içi üzerinde dört parmakla bükülme kıvrımı (enine çizgi) (%40). Çocuğun fiziksel ve zihinsel gelişiminin dinamikleri tanı için büyük önem taşımaktadır. Down sendromunda her ikisi de gecikir. Yetişkin hastaların boyu ortalamanın 20 cm altındadır. Özel öğretim yöntemleri kullanılmazsa zihinsel gelişimdeki gecikme aptallığa ulaşır. Down sendromlu çocuklar öğrenirken şefkatli, dikkatli, itaatkar ve sabırlıdırlar. Farklı çocukların IQ'su (10) büyük ölçüde değişir (25'ten 75'e kadar). Down sendromlu çocukların çevresel faktörlere tepkisi, hücresel ve humoral bağışıklığın zayıf olması, DNA onarımının azalması, sindirim enzimlerinin yetersiz üretimi ve tüm sistemlerin sınırlı telafi edici yetenekleri nedeniyle sıklıkla patolojiktir. Bu nedenle Down sendromlu çocuklar sıklıkla zatürreye yakalanır ve ciddi çocukluk çağı enfeksiyonlarına yakalanırlar. Vücut ağırlığı eksikliği ve ciddi vitamin eksikliği vardır.

Masa 1. Down sendromunun en sık görülen dış belirtileri (G.I. Lazyuk'a göre ek olarak)

Tablo 2. Down sendromunda iç organların ana konjenital malformasyonları (G.I. Lazyuk'a göre ilavelerle)

Down sendromlu çocukların iç organlarındaki konjenital kusurlar ve kondisyonun azalması sıklıkla ilk 5 yılda ölüme yol açmaktadır.

Değişen bağışıklık ve onarım sistemlerinin (hasarlı DNA için) yetersizliğinin sonucu, genellikle Down sendromlu hastalarda görülen lösemidir.

Ayırıcı tanı konjenital hipotiroidizm ve diğer kromozomal anormallik formlarıyla gerçekleştirilir. Çocuklarda sitogenetik bir çalışma, hem şüpheli Down sendromu hem de klinik olarak belirlenmiş bir tanı için endikedir, çünkü hastanın sitogenetik özellikleri, ebeveynlerin ve akrabalarının gelecekteki çocuklarının sağlığını tahmin etmek için gereklidir.

Down sendromunda etik sorunlar çok yönlüdür. Down sendromlu ve diğer kromozomal sendromlu bir çocuğa sahip olma riskinin artmasına rağmen, yaşa bağlı risk oldukça düşük kaldığından, özellikle de aşağıdaki olasılıklar göz önünde bulundurulduğunda, doktor ileri yaş grubundaki kadınlara hamilelik planlaması için doğrudan önerilerde bulunmaktan kaçınmalıdır. Doğum öncesi tanı.

Hastalar arasındaki memnuniyetsizlik çoğu zaman çocukta Down Sendromu ile ilgili iletişim şeklinden kaynaklanmaktadır. Fenotipik özelliklere dayalı olarak Down sendromu tanısı genellikle doğumdan hemen sonra konulabilir. Karyotipi incelemeden teşhis koymayı reddeden bir doktor, çocuğun akrabalarının saygısını kaybedebilir. Doğumdan sonra mümkün olan en kısa sürede ebeveynlerinize şüphelerinizi en azından anlatmanız önemlidir. Down sendromlu bir çocuğun ebeveynlerini doğumdan hemen sonra tam olarak bilgilendirmek pratik değildir. Acil sorularını cevaplamak için yeterli bilgi vermeniz ve daha ayrıntılı tartışmanın mümkün olduğu güne kadar onları desteklemeniz gerekir. Eşler arasında karşılıklı suçlamalardan kaçınmak için acil bilgilendirme, sendromun etiyolojisine ilişkin bir açıklamayı ve çocuğun sağlığını tam olarak değerlendirmek için gerekli test ve prosedürlerin açıklamasını içermelidir.

Tanının tam olarak tartışılması, ebeveynler doğum stresini en azından kısmen atlattıktan sonra, genellikle 1 gün içinde gerçekleşmelidir. Bu zamana kadar önlerinde doğru ve kesin olarak cevaplanması gereken bir takım sorular vardır. Bu toplantıya her iki ebeveyn de davetlidir. Bu dönemde ebeveynlere hastalıkla ilgili tüm bilgileri yüklemek için henüz çok erken, çünkü bu yeni ve karmaşık kavramların anlaşılması zaman gerektiriyor.

Tahminlerde bulunmaya çalışmayın. Herhangi bir çocuğun geleceğini doğru bir şekilde tahmin etmeye çalışmak boşunadır. "En azından müziği her zaman sevecek ve bundan keyif alacak" gibi eski efsaneler affedilemez. Her çocuğun yeteneklerinin bireysel olarak geliştiğini unutmamak önemlidir.

Down sendromlu çocukların terapötik bakımı çok yönlüdür ve spesifik değildir. Doğuştan kalp kusurları hızla ortadan kaldırılır. Genel güçlendirme tedavisi sürekli olarak yapılmaktadır. Yiyecekler eksiksiz olmalıdır. Hasta bir çocuğun dikkatli bakımı ve zararlı çevresel faktörlerden (soğuk algınlığı, enfeksiyonlar) korunması gereklidir. Trizomi 21'li birçok hasta artık bağımsız bir yaşam sürdürebiliyor, basit mesleklerde ustalaşabiliyor ve aile kurabiliyor.

BÖLÜM 3. EDWARDS SENDROMU TAU TRİZOMİSİ 18

Sitogenetik testler genellikle düzenli trizomi 18'i ortaya çıkarır. Down sendromunda olduğu gibi, trizomi 18 sıklığı ile anne yaşı arasında bir ilişki vardır. Çoğu durumda ekstra kromozom anne kökenlidir. Trizomi 18'in yaklaşık %10'u mozaikçilik veya dengesiz yeniden düzenlemelerden, çoğunlukla da Robertsonian translokasyonlarından kaynaklanır.

Pirinç. 7 Karyotip Trizomi 18

Sitogenetik olarak farklı trizomi formları arasında klinik bir fark yoktur.

Edwards sendromunun görülme sıklığı yenidoğanlarda 1:5000 ve 1:7000'dir. Erkeklerin kızlara oranı 1:3'tür. Hasta kızların baskınlığının nedenleri hala belirsizdir.

Edwards sendromunda, hamileliğin tüm süresi boyunca (dönemde doğum) doğum öncesi gelişimde belirgin bir gecikme vardır. İncirde. Şekil 8-9, Edwards sendromunun karakteristik gelişimsel kusurlarını göstermektedir. Her şeyden önce bunlar kafatasının yüz kısmı, kalp, iskelet sistemi ve genital organların çoklu konjenital malformasyonlarıdır.

Pirinç. 8 VaVaVaVa VaFig. ile yenidoğan 9 Edwards sendromunun özellikleri. Edwards sendromu Belirgin ense; Vamicrogenia'nın parmaklarının konumu; elin fleksör (çocuk 2 aylıkken) pozisyonu

Kafatasının şekli dolikosefaliktir; alt çene ve ağız açıklığı küçüktür; palpebral çatlaklar dar ve kısadır; kulaklar deforme olmuş ve düşük ayarlıdır. Diğer dış belirtiler arasında ellerin fleksör pozisyonu, anormal derecede gelişmiş bir ayak (topuk çıkıntı yapar ve sarkar), ilk ayak parmağının ikinciden daha kısa olması yer alır. Spina bifida ve yarık dudak nadirdir (Edwards sendromu vakalarının %5'i).

Edwards sendromunun çeşitli semptomları her hastada yalnızca kısmen ortaya çıkar. Bireysel konjenital kusurların sıklığı tabloda verilmiştir. 3.

Tablo 3. Edwards sendromundaki ana konjenital kusurlar (G.I. Lazyuk'a göre)

Makale prof'un çalışmalarına dayanmaktadır. Bue.

Embriyonun gelişiminin durdurulması daha sonra döllenmiş yumurtanın atılmasına yol açar ve bu da kendiliğinden düşük şeklinde kendini gösterir. Ancak çoğu durumda gelişim çok erken aşamalarda durur ve hamile kalma gerçeği kadın tarafından bilinmez kalır. Vakaların büyük bir yüzdesinde bu tür düşükler embriyodaki kromozomal anormalliklerle ilişkilidir.

Kendiliğinden düşükler

"Gebeliğin gebe kalma süresi ile fetüsün yaşayabilme süresi arasında kendiliğinden sona ermesi" olarak tanımlanan spontan düşüklerin teşhis edilmesi çoğu durumda çok zordur: düşüklerin büyük bir kısmı çok erken aşamalarda meydana gelir: gebelikte herhangi bir gecikme olmaz. Adet kanaması veya bu gecikme o kadar küçüktür ki kadının kendisi hamileliğin farkında değildir.

Klinik veriler

Yumurtanın atılması aniden ortaya çıkabilir veya öncesinde klinik semptomlar görülebilir. Daha sık düşük yapma riski alt karın bölgesinde kanlı akıntı ve ağrı ile kendini gösterir, kasılmalara dönüşür. Bunu döllenmiş yumurtanın atılması ve hamilelik belirtilerinin kaybolması takip eder.

Klinik muayene, tahmini gebelik yaşı ile uterusun büyüklüğü arasındaki tutarsızlığı ortaya çıkarabilir. Kandaki ve idrardaki hormon seviyeleri keskin bir şekilde azalabilir, bu da fetal canlılığın eksikliğini gösterir. Ultrason muayenesi, embriyonun yokluğunu (“boş yumurta”) veya gelişimsel gecikmeyi ve kalp atışının yokluğunu ortaya çıkararak tanıyı netleştirmenize olanak tanır

Spontan düşüklerin klinik belirtileri önemli ölçüde farklılık gösterir. Bazı durumlarda düşük fark edilmeden gider, diğerlerinde buna kanama eşlik eder ve rahim boşluğunun küretajını gerektirebilir. Semptomların kronolojisi dolaylı olarak spontan düşüklerin nedenini gösterebilir: hamileliğin erken döneminden itibaren lekelenme, rahim büyümesinin durması, hamilelik belirtilerinin kaybolması, 4-5 hafta boyunca "sessiz" bir dönem ve ardından fetal yumurtanın atılması çoğunlukla kromozomal durumu gösterir. embriyodaki anormallikler ve embriyonun gelişim döneminin düşük yapma dönemine uygunluğu, düşük yapmanın anneye ait nedenleri lehine konuşur.

Anatomik veriler

Yirminci yüzyılın başında Carnegie Enstitüsü'nde toplanmaya başlanan spontan düşüklere ilişkin materyallerin analizi, erken kürtajlar arasında büyük oranda gelişimsel anomalileri ortaya çıkardı.

1943'te Hertig ve Sheldon, 1000 erken düşükle ilgili bir otopsi çalışması yayınladı. 617 vakada anneye ait düşük nedenleri dışlandı. Mevcut veriler, görünüşte normal membranlardaki maserasyonlu embriyoların aynı zamanda kromozomal anormalliklerle de ilişkili olabileceğini göstermektedir; bu, toplamda bu çalışmadaki tüm vakaların yaklaşık 3/4'ünü oluşturmaktadır.

Mikamo, Miller ve Polonya tarafından yapılan ileri çalışmalar, düşük yapma zamanlaması ile fetal gelişim bozukluklarının görülme sıklığı arasındaki ilişkinin açıklığa kavuşturulmasını mümkün kıldı. Düşük süresi ne kadar kısa olursa anomali sıklığının da o kadar yüksek olduğu ortaya çıktı. Konsepsiyondan sonraki 5. haftadan önce meydana gelen düşüklerin materyallerinde, fetal yumurtanın makroskopik morfolojik anormallikleri vakaların %90'ında, düşük periyodu konsepsiyondan 5 ila 7 hafta sonra, %60'ında ise daha uzun bir süre ile bulunur. Konsepsiyondan 7 hafta sonra - %15-20'den az.

Erken spontan düşüklerde embriyonun gelişimini durdurmanın önemi, öncelikle, 1959'da insan embriyolarının gebe kaldıktan sonraki 17 güne kadar olan bir çalışmasının sonuçlarını yayınlayan Arthur Hertig'in temel araştırmasıyla gösterilmiştir. 25 yıllık çalışmasının meyvesiydi.

Histerektomi (rahmin alınması) uygulanan 40 yaş altı 210 kadında ameliyat tarihi ile yumurtlama tarihi (olası gebelik) karşılaştırıldı. Operasyondan sonra rahim, kısa süreli olası bir hamileliği belirlemek için en kapsamlı histolojik incelemeye tabi tutuldu. 210 kadından sadece 107'si, yumurtlama belirtilerinin keşfedilmesi ve hamileliğin başlamasını önleyen tüpler ve yumurtalıklarda ciddi ihlallerin bulunmaması nedeniyle çalışmada tutuldu. Otuz dört gebelik kesesi bulundu, bunların 21'i dıştan normaldi ve 13'ünde (%38) Hertig'e göre ya implantasyon aşamasında ya da implantasyondan kısa bir süre sonra mutlaka düşükle sonuçlanacak açık anomali belirtileri vardı. O zamanlar fetal yumurtalar üzerinde genetik çalışma yapmak mümkün olmadığından embriyoların gelişimsel bozukluklarının nedenleri bilinmiyordu.

Doğurganlığı doğrulanmış kadınları incelerken (tüm hastaların birkaç çocuğu vardı), üç fetal yumurtadan birinde anormallikler olduğu ve hamilelik belirtileri başlamadan önce düşük yaptığı tespit edildi.

Epidemiyolojik ve demografik veriler

Erken spontan düşüklerin bulanık klinik semptomları, kısa vadede düşüklerin oldukça büyük bir yüzdesinin kadınlar tarafından fark edilmemesine yol açmaktadır.

Klinik olarak doğrulanan gebeliklerde tüm gebeliklerin yaklaşık %15'i düşükle sonuçlanır. Kendiliğinden düşüklerin çoğu (yaklaşık %80) gebeliğin ilk üç ayında meydana gelir. Ancak düşüklerin çoğunlukla gebelik durduktan 4-6 hafta sonra meydana geldiğini dikkate alırsak, tüm spontan düşüklerin %90'ından fazlasının ilk trimester ile ilişkili olduğunu söyleyebiliriz.

Özel demografik çalışmalar intrauterin mortalite sıklığının açıklığa kavuşturulmasını mümkün kılmıştır. Yani, 1953 - 1956'da Fransız ve Birman. Kanai adasındaki kadınların tüm gebeliklerini kaydetti ve 5 hafta sonra teşhis edilen 1000 gebelikten 237'sinin yaşayabilir bir çocuğun doğumuyla sonuçlanmadığını gösterdi.

Çeşitli çalışmaların sonuçlarının analizi, Leridon'un, döllenme başarısızlıklarını da içeren (en uygun zamanda cinsel ilişki - yumurtlamadan sonraki 24 saat içinde) intrauterin mortalite tablosunu derlemesine izin verdi.

Tüm bu veriler, spontan düşüklerin çok sık olduğunu ve fetal yumurtanın gelişimsel bozukluklarının bu patolojideki önemli rolünü göstermektedir.

Bu veriler, aralarında belirli eksojen ve endojen faktörler (immünolojik, bulaşıcı, fiziksel, kimyasal vb.) ayrımı yapılmaksızın, gelişimsel bozuklukların genel sıklığını yansıtmaktadır.

Zarar verici etkinin nedeni ne olursa olsun, düşük materyali üzerinde yapılan incelemelerde çok yüksek oranda genetik bozuklukların (kromozomal anormallikler (bugün en iyi araştırılanlardır) ve gen mutasyonları) ve nöral tüp gibi gelişimsel anormalliklerin ortaya çıktığını belirtmek önemlidir. kusurlar.

Gebeliğin gelişiminin durdurulmasından sorumlu kromozomal anormallikler

Düşüklerin materyali üzerinde yapılan sitogenetik çalışmalar, bazı kromozomal anormalliklerin doğasını ve sıklığını açıklığa kavuşturmayı mümkün kılmıştır.

Genel frekans

Geniş seri analizlerin sonuçları değerlendirilirken aşağıdaki hususlar akılda tutulmalıdır. Bu tür çalışmaların sonuçları aşağıdaki faktörlerden önemli ölçüde etkilenebilir: materyal toplama yöntemi, erken ve geç düşüklerin göreceli sıklığı, çalışmadaki çoğu zaman doğru bir şekilde tahmin edilemeyen isteyerek düşük materyalinin oranı, başarı oranı. abortus hücre kültürlerinin yetiştirilmesi ve materyalin kromozomal analizi, yumuşatılmış materyalin incelikli işlenmesi yöntemleri.

Düşükte kromozomal anormalliklerin sıklığının genel tahmini yaklaşık% 60'tır ve hamileliğin ilk üç ayında -% 80 ila 90 arasındadır. Aşağıda da görüleceği gibi embriyo gelişim aşamalarına göre yapılan analizler çok daha doğru sonuçlara varmamızı sağlar.

Göreceli frekans

Düşük materyalindeki kromozomal anormalliklerle ilgili hemen hemen tüm büyük çalışmalar, anormalliklerin doğasıyla ilgili çarpıcı derecede benzer sonuçlar vermiştir. Nicel anormallikler tüm sapmaların %95'ini oluşturur ve aşağıdaki şekilde dağıtılır:

Kantitatif kromozomal anormallikler

Çeşitli türlerde niceliksel kromozomal sapmalar şunlardan kaynaklanabilir:

• mayoz bölünme başarısızlıkları: Trizomi veya monozomi görünümüne yol açan eşleştirilmiş kromozomların "ayrılmama" (ayrılmama) durumlarından bahsediyoruz. Bölünmeme, birinci veya ikinci mayotik bölünme sırasında meydana gelebilir ve hem yumurtaları hem de spermleri kapsayabilir.
• Döllenme sırasında meydana gelen başarısızlıklar:: Bir yumurtanın iki sperm tarafından döllenmesi (dispermi) ve bunun sonucunda triploid bir embriyo oluşması durumu.
• İlk mitotik bölünme sırasında meydana gelen başarısızlıklar: Tam tetraploidi, ilk bölünme kromozom çoğalması ile sonuçlandığında ancak sitoplazmanın bölünmemesiyle ortaya çıkar. Mozaikler, sonraki bölünmeler aşamasında benzer arızalar olması durumunda ortaya çıkar.

Monozomi

Monozomi X (45,X), spontan düşüklerden kaynaklanan materyalde en sık görülen anomalilerden biridir. Doğumda Shereshevsky-Turner sendromuna karşılık gelir ve doğumda diğer niceliksel cinsiyet kromozomu anormalliklerinden daha az görülür. Yenidoğanlarda nispeten yüksek ekstra X kromozomu insidansı ile yenidoğanlarda nispeten nadir görülen monozomi X tespiti arasındaki bu çarpıcı fark, fetüste monozomi X'in yüksek öldürücülüğüne işaret etmektedir. Ayrıca Shereshevsky-Turner sendromlu hastalarda mozaik görülme sıklığının çok yüksek olması dikkat çekicidir. Düşüklerin materyalinde ise tam tersine monozomi X'li mozaikler oldukça nadirdir. Araştırma verileri, tüm monozomi X vakalarının yalnızca %1'inden azının son tarihe ulaştığını göstermiştir. Düşük materyallerinde otozomal monozomiler oldukça nadirdir. Bu, karşılık gelen trizomilerin yüksek görülme sıklığıyla keskin bir tezat oluşturuyor.

Trizomi

Düşüklerden elde edilen materyalde trizomiler, tüm niceliksel kromozomal sapmaların yarısından fazlasını temsil eder. Monozomi vakalarında eksik kromozomun genellikle X kromozomu olması ve fazla kromozom vakalarında ek kromozomun çoğunlukla bir otozom olduğu dikkat çekicidir.

G-bantlama yöntemi sayesinde ek kromozomun doğru şekilde tanımlanması mümkün hale geldi. Araştırmalar, tüm otozomların ayrılmama sürecine katılabileceğini göstermiştir (tabloya bakınız). Yenidoğanlardaki trizomilerde en sık bulunan üç kromozomun (15., 18. ve 21.) embriyolardaki ölümcül trizomilerde en sık bulunması dikkat çekicidir. Embriyolardaki çeşitli trizomilerin göreceli sıklıklarındaki farklılıklar, büyük ölçüde embriyoların ölümünün meydana geldiği zaman çerçevesini yansıtır; çünkü kromozom kombinasyonu ne kadar ölümcül olursa, gelişim ne kadar erken durdurulursa, bu tür bir sapma o kadar az sıklıkla tespit edilir. düşüklerin materyallerinde (gelişimin durdurulma süresi ne kadar kısa olursa, böyle bir embriyoyu tespit etmek o kadar zor olur).

Triploidi

Ölü doğumlarda son derece nadir görülen triploidi, düşüklerde en sık görülen beşinci kromozomal anormalliktir. Cinsiyet kromozomlarının oranına bağlı olarak triploidinin 3 çeşidi olabilir: 69XYY (en nadir olanı), 69, XXX ve 69, XXY (en sık görüleni). Cinsiyet kromatinin analizi, konfigürasyon 69, XXX'de çoğunlukla yalnızca bir kromatin kümesinin tespit edildiğini ve konfigürasyon 69, XXY'de cinsiyet kromatininin çoğunlukla tespit edilmediğini göstermektedir.

Aşağıdaki şekil triploidinin (diandry, digyny, dispermi) gelişmesine yol açan çeşitli mekanizmaları göstermektedir. Özel yöntemlerin (kromozomal belirteçler, doku uyumluluk antijenleri) yardımıyla, bu mekanizmaların her birinin embriyodaki triploidi gelişimindeki göreceli rolünü belirlemek mümkün oldu. 50 gözlem vakasından, triploidinin 11 vakada (%22) digyny, 20 vakada (%40) deandria veya dispermi, 18 vakada (%36) dispermiden kaynaklandığı ortaya çıktı.

Tetraploidi

Tetraploidi, kantitatif kromozomal anormallik vakalarının yaklaşık %5'inde görülür. En yaygın tetraploidler 92, XXXX'tir. Bu tür hücreler her zaman 2 küme seks kromatin içerir. Tetraploidi 92,XXYY olan hücrelerde cinsiyet kromatini hiçbir zaman görülmez ancak içlerinde 2 adet floresan Y kromozomu bulunur.

Çift sapmalar

Düşük materyalindeki kromozomal anormalliklerin yüksek sıklığı, aynı embriyodaki kombine anormalliklerin yüksek sıklığını açıklamaktadır. Buna karşılık yenidoğanlarda kombine anomaliler oldukça nadirdir. Tipik olarak bu gibi durumlarda cinsiyet kromozomu anormallikleri ve otozomal anormalliklerin kombinasyonları gözlenir.

Düşüklerde otozomal trizomilerin sıklığının daha yüksek olması ve düşüklerdeki kombine kromozomal anormallikler nedeniyle, çoğunlukla çift otozomal trizomiler ortaya çıkar. Bu tür trizomilerin aynı gamette çifte "ayrılmama" ile mi yoksa iki anormal gametin buluşmasıyla mı ilişkili olduğunu söylemek zordur.

Aynı zigottaki farklı trizomilerin kombinasyonlarının sıklığı rastgeledir, bu da çift trizomilerin görünümünün birbirinden bağımsız olduğunu gösterir.

Çift anomalilerin ortaya çıkmasına yol açan iki mekanizmanın birleşimi, düşükler sırasında ortaya çıkan diğer karyotip anomalilerinin ortaya çıkmasını açıklamaya yardımcı olur. Poliploidi oluşum mekanizmaları ile birlikte gametlerden birinin oluşumu sırasındaki “ayrılmama”, 68 veya 70 kromozomlu zigotların görünümünü açıklamaktadır. Trizomili böyle bir zigotta ilk mitotik bölünmenin başarısız olması 94,XXXX,16+,16+ gibi karyotiplerin oluşmasına neden olabilir.

Yapısal kromozomal anormallikler

Klasik çalışmalara göre düşük materyalinde yapısal kromozomal anormalliklerin görülme sıklığı %4-5'tir. Ancak G-bantlamanın yaygınlaşmasından önce birçok çalışma yapılmıştır. Modern araştırmalar, kürtajlarda yapısal kromozomal anormalliklerin daha sık görüldüğünü gösteriyor. Çok çeşitli yapısal anormallikler bulunur. Vakaların yaklaşık yarısında bu anomaliler ebeveynlerden kalıtsaldır, vakaların yaklaşık yarısında ise ortaya çıkar. yeni.

Kromozomal anormalliklerin zigot gelişimine etkisi

Zigotun kromozomal anormallikleri genellikle gelişimin ilk haftalarında ortaya çıkar. Her anomalinin spesifik belirtilerinin belirlenmesi bir takım zorluklarla ilişkilidir.

Çoğu durumda, düşüklerden elde edilen materyali analiz ederken gebelik yaşını belirlemek son derece zordur. Tipik olarak gebe kalma dönemi adetin 14. günü olarak kabul edilir, ancak düşük yapan kadınlarda sıklıkla adet gecikmeleri yaşanır. Ayrıca döllenmiş yumurtanın "ölüm" tarihini belirlemek çok zor olabilir çünkü ölüm anından düşüğe kadar çok zaman geçebilir. Triploidi durumunda bu süre 10-15 haftayı bulabilir. Hormonal ilaçların kullanımı bu süreyi daha da uzatabilir.

Bu çekinceleri dikkate aldığımızda döllenmiş yumurtanın öldüğü andaki gebelik yaşı ne kadar kısaysa kromozomal anormalliklerin görülme sıklığının da o kadar yüksek olduğunu söyleyebiliriz. Creasy ve Lauritsen'in araştırmasına göre, hamileliğin 15. haftasından önceki düşüklerde kromozomal anormalliklerin sıklığı yaklaşık %50, 18 - 21 haftalık dönemde yaklaşık %15, 21 haftadan uzun dönemde ise yaklaşık 5 - yaklaşık 5'tir. -%8, bu da yaklaşık olarak perinatal mortalite çalışmalarındaki kromozomal anormalliklerin sıklığına karşılık gelir.

Bazı ölümcül kromozomal anormalliklerin fenotipik belirtileri

Monozomi X Genellikle gebe kaldıktan 6 hafta sonra gelişme durur. Vakaların üçte ikisinde, 5-8 cm büyüklüğündeki fetal mesane embriyo içermez, ancak embriyonik doku unsurları, yumurta sarısı kalıntıları, plasenta subamniyotik trombüs içeren kordon benzeri bir oluşum vardır. Vakaların üçte birinde plasenta aynı değişikliklere sahiptir, ancak morfolojik olarak değişmemiş bir embriyo, gebe kaldıktan 40-45 gün sonra ölmüştür.

Tetraploidi ile Gelişim, döllenmeden 2-3 hafta sonra durur ve morfolojik olarak bu anomali “boş amniyotik kese” ile karakterize edilir.

Trizomiler için Hangi kromozomun fazla olduğuna bağlı olarak çeşitli türlerde gelişimsel anormallikler gözlenir. Ancak vakaların büyük çoğunluğunda gelişme çok erken aşamalarda durur ve embriyonun hiçbir unsuru tespit edilmez. Bu, klasik bir "boş döllenmiş yumurta" (anembriyon) durumudur.

Çok yaygın bir anomali olan Trizomi 16, yaklaşık 2,5 cm çapında küçük bir fetal yumurtanın varlığı ile karakterize edilir, koryon boşluğunda yaklaşık 5 mm çapında küçük bir amniyotik kese ve 1-2 mm'lik bir embriyonik güdük bulunur. mm. Çoğu zaman gelişim embriyonik disk aşamasında durur.

Bazı trizomilerde, örneğin trizomi 13 ve 14'te, embriyonun yaklaşık 6 haftadan önce gelişmesi mümkündür. Embriyolar, maksiller kollikülün kapanmasındaki kusurlarla birlikte siklosefalik bir kafa şekli ile karakterize edilir. Plasentalar hipoplastiktir.

Trizomi 21'li (yenidoğanlarda Down sendromu) fetüslerde her zaman gelişimsel anomaliler bulunmaz, eğer varsa bunlar küçüktür ve ölümlerine neden olamazlar. Bu gibi durumlarda plasentaların hücreleri zayıftır ve gelişimi erken bir aşamada durmuş gibi görünmektedir. Bu gibi durumlarda embriyonun ölümü plasenta yetmezliğinin bir sonucu gibi görünmektedir.

Kaymalar. Sitogenetik ve morfolojik verilerin karşılaştırmalı analizi, iki tip ben arasında ayrım yapmamızı sağlar: klasik hidatidiform benler ve embriyonik triploid benler.

Triploidili düşüklerin net bir morfolojik tablosu vardır. Bu, plasenta ve amniyotik kesenin tam veya (daha sıklıkla) kısmi kistik dejenerasyonunun, boyutu (embriyo) nispeten büyük amniyotik keseye kıyasla çok küçük olan bir embriyo ile bir kombinasyonuyla ifade edilir. Histolojik inceleme hipertrofiyi değil, veziküler olarak değiştirilmiş trofoblastın hipotrofisini gösterir ve çok sayıda invaginasyon sonucu mikrokistler oluşturur.

Aykırı, klasik köstebek amniyotik keseyi veya embriyoyu etkilemez. Veziküller, belirgin vaskülarizasyonla birlikte aşırı sinsityotrofoblast oluşumunu ortaya koymaktadır. Sitogenetik olarak klasik hidatidiform mollerin çoğunun karyotipi 46.XX'tir. Yapılan çalışmalar mol hidatidiform oluşumunda rol oynayan kromozomal anormalliklerin belirlenmesini mümkün kıldı. Klasik hidatidiform moldeki 2 X kromozomunun aynı olduğu ve baba kökenli olduğu gösterilmiştir. Hidatidiform köstebek gelişimi için en olası mekanizma, ikinci mayotik bölünmenin başarısızlığı ve ardından yumurtanın kromozomal materyalinin tamamen dışlanması sonucu oluşan bir yumurtanın diploid bir sperm tarafından döllenmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkan gerçek androjenezdir. Patogenez açısından bakıldığında, bu tür kromozomal bozukluklar triploidi bozukluklarına yakındır.

Konsepsiyon sırasındaki kromozomal anormalliklerin sıklığının tahmin edilmesi

Düşük materyalinde bulunan kromozomal anormalliklerin sıklığına bağlı olarak, gebelik sırasında kromozomal anormallikleri olan zigotların sayısını hesaplamayı deneyebilirsiniz. Bununla birlikte, her şeyden önce, dünyanın farklı yerlerinde gerçekleştirilen düşük materyali çalışmalarının sonuçlarının çarpıcı benzerliğinin, gebe kalma anında kromozomal bozulmaların insan üremesinde çok karakteristik bir fenomen olduğunu öne sürdüğü belirtilmelidir. Ayrıca en az görülen anomalilerin (örneğin trizomi A, B ve F) çok erken dönemde gelişimsel duraklama ile ilişkili olduğu ifade edilebilir.

Mayoz sırasında kromozomlar ayrılmadığında ortaya çıkan çeşitli anomalilerin göreceli sıklığının analizi, aşağıdaki önemli sonuçları çıkarmamızı sağlar:

1. Düşüklerin materyalinde bulunan tek monozomi, monozomi X'tir (tüm sapmaların %15'i). Aksine, düşüklerin materyalinde otozomal monozomiler pratikte bulunmaz, ancak teorik olarak otozomal trizomiler kadar çok sayıda olması gerekir.

2. Otozomal trizomi grubunda, farklı kromozomların trizomilerinin sıklığı önemli ölçüde değişmektedir. G-bantlama yöntemi kullanılarak yapılan çalışmalar, tüm kromozomların trizomide yer alabileceğini ancak bazı trizomilerin çok daha yaygın olduğunu, örneğin trizomi 16'nın tüm trizomilerin %15'inde oluştuğunu göstermiştir.

Bu gözlemlerden, büyük olasılıkla, farklı kromozomların ayrılmama sıklığının yaklaşık olarak aynı olduğu ve düşük materyalindeki farklı anomali sıklığının, bireysel kromozomal anormalliklerin gelişimin çok erken durdurulmasına yol açmasından kaynaklandığı sonucuna varabiliriz. aşamalardır ve bu nedenle tespit edilmesi zordur.

Bu değerlendirmeler, gebelik sırasındaki kromozomal anormalliklerin gerçek sıklığını yaklaşık olarak hesaplamamıza olanak tanır. Bouet'nin yaptığı hesaplamalar şunu gösterdi: Her ikinci gebelikte kromozomal anormallikleri olan bir zigot üretilir.

Bu rakamlar popülasyondaki gebelik sırasında kromozomal anormalliklerin ortalama sıklığını yansıtmaktadır. Ancak bu rakamlar farklı evli çiftler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bazı çiftler için, gebelik sırasında kromozomal anormallikler geliştirme riski, popülasyondaki ortalama riskten önemli ölçüde daha yüksektir. Bu tür evli çiftlerde kısa süreli düşük, diğer evli çiftlere göre çok daha sık görülür.

Bu hesaplamalar, diğer yöntemler kullanılarak yürütülen diğer çalışmalarla da doğrulanmaktadır:

1. Hertig'in klasik araştırması
2. Gebe kaldıktan 10 gün sonra kadınların kanındaki koryonik hormon (CH) seviyesinin belirlenmesi. Adetin zamanında veya hafif bir gecikmeyle gelmesine ve kadının hamileliğin başlangıcını öznel olarak fark etmemesine ("biyokimyasal hamilelik") rağmen, genellikle bu test pozitif çıkar.
3. İsteyerek düşükler sırasında elde edilen materyalin kromozomal analizi, 6-9 haftalık bir dönemde (konsepsiyondan 4-7 hafta sonra) yapılan düşüklerde kromozomal anormalliklerin sıklığının yaklaşık% 8 olduğunu ve 5 haftalık bir dönemde isteyerek düşükler sırasında olduğunu göstermiştir. (Gebe kaldıktan 3 hafta sonra) bu sıklık %25'e çıkar.
4. Kromozom ayrılmamasının spermatogenez sırasında çok yaygın olduğu gösterilmiştir. Yani Pearson ve ark. 1. kromozom için spermatogenez sırasında ayrılmama olasılığının% 3,5, 9. kromozom için -% 5, Y kromozomu için -% 2 olduğunu buldu. Diğer kromozomların ayrılmama olasılığı yaklaşık olarak aynı düzeydeyse, o zaman tüm spermlerin yalnızca %40'ı normal bir kromozom setine sahiptir.

Deneysel modeller ve karşılaştırmalı patoloji

Gelişimsel duraklama sıklığı

Her ne kadar plasentasyon tipi ve fetüs sayısındaki farklılıklar evcil hayvanlarda ve insanlarda gebelik oluşmama riskinin karşılaştırılmasını zorlaştırsa da bazı benzerlikler bulunabilir. Evcil hayvanlarda öldürücü gebelik yüzdesi %20 ila %60 arasında değişmektedir.

Primatlardaki ölümcül mutasyonlar üzerine yapılan araştırmalar, insanlardakilerle karşılaştırılabilir rakamlar ortaya çıkardı. Gebe kalmadan önce makaklardan izole edilen 23 blastokistten 10'unda büyük morfolojik anormallikler vardı.

Kromozomal anormalliklerin sıklığı

Yalnızca deneysel çalışmalar, gelişimin farklı aşamalarındaki zigotların kromozomal analizini yapmayı ve kromozomal anormalliklerin sıklığını tahmin etmeyi mümkün kılar. Ford'un klasik çalışmaları, gebe kaldıktan sonraki 8 ila 11 günlük fare fetüslerinin %2'sinde kromozomal anormallikleri ortaya çıkardı. Daha ileri çalışmalar, bunun embriyonik gelişimin çok ileri bir aşaması olduğunu ve kromozom anormalliklerinin sıklığının çok daha yüksek olduğunu göstermiştir (aşağıya bakınız).

Kromozomal anormalliklerin gelişime etkisi

Lübeck'ten Alfred Gropp ve Oxford'dan Charles Ford'un sözde "tütün fareleri" üzerinde yürüttüğü çalışmalar, sorunun boyutunun açıklığa kavuşturulmasına büyük katkı sağladı ( Muş poschiavinus). Bu tür farelerin normal farelerle çaprazlanması, geniş bir triploidi ve monozomi aralığı sağlar; bu, her iki tür anormalliğin gelişim üzerindeki etkisini değerlendirmeyi mümkün kılar.

Profesör Gropp'un (1973) verileri tabloda verilmiştir.

Bu çalışmalar, monozomilerin ve trizomilerin gebelikte eşit derecede ortaya çıkma ihtimalinin olduğu hipotezini doğrulamamıza olanak sağladı: otozomal monozomiler, trizomilerle aynı sıklıkta meydana gelir, ancak otozomal monozomili zigotlar, implantasyondan önce ölür ve düşüklerin materyalinde bulunmaz.

Trizomilerde embriyoların ölümü daha sonraki aşamalarda meydana gelir, ancak farelerde otozomal trizomilerde tek bir embriyo doğuma kadar hayatta kalamaz.

Gropp'un grubu tarafından yapılan araştırma, trizomi türüne bağlı olarak embriyoların farklı zamanlarda öldüğünü göstermeyi mümkün kıldı: trizomi 8, 11, 15, 17 ile - gebe kaldıktan sonraki 12 güne kadar, trizomi 19 ile - doğum tarihine daha yakın. doğum.

Kromozomal anormalliklerde gelişimsel duraklamanın patogenezi

Düşüklerden elde edilen materyal üzerine yapılan bir çalışma, birçok kromozomal anormallik vakasında embriyogenezin keskin bir şekilde bozulduğunu, böylece embriyonun elemanlarının hiç tespit edilmediğini göstermektedir (“boş döllenmiş yumurtalar”, anembriyoni) (2-3 yaşından önce gelişimin durması) gebe kaldıktan haftalar sonra). Diğer durumlarda, embriyonun çoğunlukla şekillenmemiş unsurlarını tespit etmek mümkündür (gelişme, gebe kaldıktan 3-4 hafta sonrasına kadar durur). Kromozomal anormalliklerin varlığında embriyogenez genellikle ya imkansızdır ya da gelişimin en erken aşamalarından itibaren ciddi şekilde bozulur. Bu tür bozuklukların belirtileri, zigotun gelişiminin gebe kaldıktan sonraki ilk günlerde durduğu otozomal monozomi durumunda, ancak embriyogenez için anahtar öneme sahip olan kromozom trizomi durumunda çok daha büyük ölçüde ifade edilir. gelişme aynı zamanda gebe kaldıktan sonraki ilk günlerde de durur. Örneğin trizomi 17 yalnızca gelişimi en erken aşamada durmuş zigotlarda bulunur. Ek olarak, birçok kromozomal anormallik, bu tür hücrelerin kültürleri üzerinde yapılan çalışmaların gösterdiği gibi, genellikle hücreleri bölme yeteneğinin azalmasıyla ilişkilidir. laboratuvar ortamında.

Diğer durumlarda, gelişme, nadir durumlarda, gebe kaldıktan sonra 5-6-7 haftaya kadar devam edebilir - daha uzun süre. Philip'in araştırmasının gösterdiği gibi, bu gibi durumlarda fetüsün ölümü, embriyonik gelişimin ihlaliyle değil (kendi başına tespit edilen kusurlar embriyonun ölümünün nedeni olamaz), ancak oluşum ve işleyişin ihlaliyle açıklanır. plasentanın (fetal gelişim aşaması, plasenta oluşum aşamasının ilerisindedir.

Çeşitli kromozomal anormallikleri olan plasental hücre kültürleri üzerinde yapılan çalışmalar, çoğu durumda plasental hücre bölünmesinin normal bir karyotipe göre çok daha yavaş gerçekleştiğini göstermiştir. Bu, kromozomal anormallikleri olan yenidoğanların neden genellikle düşük doğum ağırlığına ve azalmış plasental ağırlığa sahip olduğunu büyük ölçüde açıklamaktadır.

Kromozomal anormalliklere bağlı birçok gelişimsel bozukluğun, hücrelerin bölünme yeteneğinin azalmasıyla tam olarak ilişkili olduğu varsayılabilir. Bu durumda, embriyo gelişimi, plasenta gelişimi ve hücre farklılaşması ve göçünün uyarılması süreçlerinde keskin bir senkronizasyon bozukluğu meydana gelir.

Yetersiz ve gecikmiş plasenta oluşumu, embriyonun yetersiz beslenmesine ve hipoksisine yol açabilir, ayrıca plasentanın hormonal üretiminde bir azalmaya yol açabilir, bu da düşüklerin gelişmesinin ek bir nedeni olabilir.

Yenidoğanlarda trizomi 13, 18 ve 21 için hücre çizgileri üzerinde yapılan çalışmalar, hücrelerin normal karyotipe göre daha yavaş bölündüğünü göstermiştir; bu, çoğu organda hücre yoğunluğunda bir azalma ile kendini gösterir.

Gizem, neden yaşamla uyumlu tek otozomal trizomi (trizomi 21, Down sendromu) ile bazı durumlarda erken aşamalarda embriyonun gelişiminde bir gecikme ve kendiliğinden düşük olduğu, diğerlerinde ise embriyonun gelişiminde bozulma olmadığıdır. hamilelik ve yaşayabilir bir çocuğun doğumu. Düşüklerden ve trizomi 21'li tam süreli yenidoğanlardan alınan materyalin hücre kültürlerinin karşılaştırılması, birinci ve ikinci vakalarda hücrelerin bölünme yeteneğindeki farklılıkların keskin bir şekilde farklılık gösterdiğini gösterdi; bu, bu tür zigotların farklı kaderini açıklayabilir.

Kantitatif kromozomal sapmaların nedenleri

Kromozomal sapmaların nedenlerini incelemek, öncelikle bu fenomenin evrenselliği diyebileceğimiz yüksek frekans nedeniyle son derece zordur. Hamile kadınlardan oluşan bir kontrol grubunu doğru bir şekilde toplamak çok zordur, spermatogenez ve oogenez bozukluklarının incelenmesi çok zordur. Buna rağmen kromozomal anormallik riskini artıran bazı etiyolojik faktörler tanımlanmıştır.

Doğrudan ebeveynlerle ilgili faktörler

Anne yaşının trizomi 21'li bir çocuğa sahip olma olasılığı üzerindeki etkisi, anne yaşının embriyodaki ölümcül kromozomal anormalliklerin olasılığı üzerindeki olası etkisini düşündürmektedir. Aşağıdaki tablo anne yaşı ile düşük materyalinin karyotipi arasındaki ilişkiyi göstermektedir.

Tablonun gösterdiği gibi anne yaşı ile monozomi X, triploidi veya tetraploidi ile ilişkili spontan düşükler arasında bir ilişki yoktu. Otozomal trizomilerde genel olarak ortalama annelik yaşında bir artış kaydedildi ancak farklı kromozom grupları için farklı rakamlar elde edildi. Ancak gruplardaki toplam gözlem sayısı, herhangi bir modeli güvenle yargılamak için yeterli değildir.

Anne yaşı, akrosantrik kromozom grupları D (13, 14, 15) ve G (21, 22) trizomileri ile artan düşük yapma riskiyle daha fazla ilişkilidir ve bu aynı zamanda ölü doğumlardaki kromozomal anormallik istatistikleriyle de örtüşmektedir.

Bazı trizomi vakalarında (16, 21), fazladan kromozomun kökeni belirlenmiştir. Anne yaşının, yalnızca fazladan kromozomun anneden kaynaklanması durumunda artan trizomi riski ile ilişkili olduğu ortaya çıktı. Baba yaşının artan trizomi riski ile ilişkili olmadığı görüldü.

Hayvan çalışmalarının ışığında, gamet yaşlanması ve gecikmiş döllenme ile kromozomal anormallik riski arasında olası bir bağlantı olduğuna dair öneriler bulunmaktadır. Gamet yaşlanması, dişi üreme kanalındaki spermin yaşlanmasını, folikül içindeki aşırı olgunlaşmanın bir sonucu olarak veya yumurtanın folikülden salınmasındaki gecikmenin bir sonucu olarak veya yumurtanın folikülden salınmasının bir sonucu olarak yumurtanın yaşlanmasını ifade eder. tubal aşırı olgunluk (tüpte gecikmiş döllenme). Büyük olasılıkla, benzer yasalar insanlar için de geçerlidir, ancak bunun güvenilir bir kanıtı henüz elde edilememiştir.

Çevresel faktörler

İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalan kadınlarda gebelikte kromozomal anormallik olasılığının arttığı gösterilmiştir. Kromozomal sapma riski ile diğer faktörlerin, özellikle kimyasal faktörlerin etkisi arasında bir bağlantı olduğu varsayılmaktadır.

Çözüm

1. Her hamilelik kısa süre sürdürülemez. Vakaların büyük bir yüzdesinde düşüklere fetüsteki kromozomal anormallikler neden olur ve canlı bir çocuk doğurmak imkansızdır. Hormonal tedavi düşük yapmayı geciktirebilir ancak fetüsün hayatta kalmasına yardımcı olamaz.

2. Eşlerin genomunun artan dengesizliği kısırlık ve düşük yapmanın nedensel faktörlerinden biridir. Kromozomal anormalliklerin analizi ile birlikte sitogenetik inceleme, bu tür evli çiftlerin belirlenmesine yardımcı olur. Bazı genomik istikrarsızlık vakalarında spesifik antimutagenik tedavi, sağlıklı bir çocuk sahibi olma olasılığının artmasına yardımcı olabilir. Diğer durumlarda, donör tohumlaması veya donör yumurtasının kullanılması tavsiye edilir.

3. Kromozomal faktörlerin neden olduğu düşük durumunda, kadının vücudu döllenmiş yumurtaya verilen olumsuz immünolojik tepkiyi (immünolojik damgalama) “hatırlayabilir”. Bu gibi durumlarda, donör tohumlamasından sonra veya donör yumurtası kullanılarak elde edilen embriyolarda da ret reaksiyonu gelişebilir. Bu gibi durumlarda özel bir immünolojik inceleme yapılması önerilir.