Glukokortikosteroidet e thithura për astmën bronkiale. Format e inhalimit
S.N. Avdeev, O.E. Avdeeva
Instituti Kërkimor i Pulmonologjisë, Ministria e Shëndetësisë e Federatës Ruse, Moskë
URL
Lista e shkurtesave
NË Tani është përgjithësisht e pranuar se kortikosteroidet sistemike dhe të thithura (CS) janë barnat anti-inflamatore më efektive për trajtimin e astmës bronkiale (BA). Megjithatë, krahasuar me steroidet orale, kortikosteroidet inhalatore (ICS) kanë një profil klinik më të sigurt, d.m.th. me efektivitet të krahasueshëm, ato kanë një potencial dukshëm më të ulët për të shkaktuar efekte anësore. Sipas ekspertëve kryesorë në fushën e BA, futja e ICS në praktikën klinike është një ngjarje revolucionare në trajtimin e BA, dhe për faktin se roli qendror i procesit inflamator të mukozës së traktit respirator në BA ka qenë tashmë. vërtetuar, ICS mund të konsiderohet si barna e linjës së parë për BA kronike. Përveç kësaj, janë marrë të dhëna të fundit mbi efektivitetin e terapisë afatgjatë me steroide inhalatore në sëmundjen pulmonare obstruktive kronike (COPD), gjë që na lejon të rekomandojmë përdorimin më të gjerë të tyre në këtë sëmundje.
Mekanizmi i veprimit të ICS
ICS janë komponime shumë lipofile; ato depërtojnë shpejt në qelizat e synuara, ku lidhen me receptorët citosolikë. Komplekset e receptorëve kortikosteroide transportohen me shpejtësi në bërthamë, ku lidhen me elementët e gjeneve specifike të KC, duke çuar në rritjen ose uljen e transkriptimit të gjeneve. Receptorët KS gjithashtu mund të ndërveprojnë me faktorët e transkriptimit të proteinave në citoplazmë dhe kështu të ndikojnë në sintezën e proteinave të caktuara pavarësisht nga ndërveprimi me ADN-në në bërthamën e qelizës. Frenimi i drejtpërdrejtë i faktorëve të transkriptimit si AP-1 dhe NF-κB mund të jetë përgjegjës për shumë nga efektet anti-inflamatore të ICS në AD.
Tabela 1. Krahasimi i aktivitetit të SHKB-së.
| Një drogë | Afiniteti i receptorit | Aktiviteti lokal | Aktiviteti i sistemit | Raporti i aktivitetit (aktiviteti sistemik/lokal) | Biodisponueshmëria relative |
| Beclomethasone dipropionate |
0,40 |
3,50 |
0,010 |
||
| Budesonidi |
1,00 |
1,00 |
1,00 |
||
| Fluticasone propionate |
22,0 |
1,70 |
0,07 |
25,00 |
80-90 |
| Flunisolide |
0,70 |
12,80 |
0,050 |
||
| Acetonidi i triamcinolonit |
0,30 |
5,30 |
0,050 |
Glukokortikoidet kanë efekte të drejtpërdrejta frenuese në shumë qeliza të përfshira në procesin inflamator, si makrofagët, limfocitet T, eozinofilet, qelizat epiteliale (Fig. 1). CS gjithashtu mund të zvogëlojë numrin e mastociteve në traktin respirator, megjithëse ato nuk ndikojnë në çlirimin e ndërmjetësve prej tyre gjatë reaksioneve alergjike. Qelizat epiteliale të rrugëve ajrore mund të jenë gjithashtu
një objektiv i rëndësishëm për ICS, dhe frenimi i ndërmjetësve të çliruar nga këto qeliza sipërfaqësore ndihmon në kontrollin e inflamacionit në murin bronkial. CS shtypin formimin e shumë ndërmjetësve nga limfocitet dhe makrofagët, si interleukinat 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, të cilat mund të jenë mekanizmi më i rëndësishëm i aktivitetit anti-inflamator të glukokortikoideve, pasi citokinat luajnë një rol kyç në zhvillimin dhe mirëmbajtjen e inflamacionit eozinofilik dhe neutrofilik. CS zvogëlon përshkueshmërinë vaskulare për shkak të veprimit të ndërmjetësve inflamatorë dhe çon në zgjidhjen e edemës së rrugëve të frymëmarrjes. CS gjithashtu kanë një efekt të drejtpërdrejtë frenues në sekretimin e glikoproteinave të mukusit nga gjëndrat submukozale të traktit respirator, duke çuar në një ulje të formimit të sekrecioneve bronkiale.
Oriz . 1. Efektet qelizore të kortikosteroideve (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998).
ICS rrit ndjeshmërinë e qelizave të muskujve të lëmuar bronkial ndaj b 2 -agonistët dhe parandalojnë ose çojnë në zhvillimin e kundërt të takifilaksisë ndaj këtyre barnave. Në nivel molekular, CS rrit transkriptimin e gjeneve b 2 -receptorët në mushkëritë e njeriut.
Tabela 2. Depozitimi i ICS në mushkëri
| Droga, pajisja, |
Depozitimi (%) nga |
|
| shtytës |
Doza e dhënë |
doza e matur |
| Beclomethasone, DI, CFC | ||
| Beclomethasone, DI Autohaler, HFA | ||
| Beclomethasone, CI, HFA | ||
| Budesonide, DI, CFC | ||
| Budesonide, DI - spacer | ||
| Nebuhaler, CFC | ||
| Pezullimi i Budesonidit, | ||
| nebulizator Pari LC-Jet | ||
| Flunisolide, DI, CFC | ||
| Flunisolide, DI - spacer | ||
| Ingakort, CFC | ||
| Flunisolide, inhalator Respimat | ||
| Flunisolide, DI, HFA | ||
| Flunisolide, DI - spacer | ||
| Aerohaler, HFA | ||
| Fluticasone, MDI, CFC | ||
| Fluticasone, MDI, HFA | ||
| Budesonide, PI Turbuhaler | ||
| Fluticasone, PI Diskhaler | ||
| Fluticasone, PI Akkuhaler“/Diskus | ||
| Shënim. Të dhënat paraqiten si % e dozës së matur ose të dhënë, ku doza e dhënë është doza e marrë nga pacienti; dozë e matur - doza e marrë nga pacienti + doza e mbetur në pajisje. PI - inhalator pluhur, CFC - klorofluorokarbon (freon), HFA - hidrofluoroalkan. | ||
Tabela 3. Studimi in vitro i shpërndarjes së budesonidit duke përdorur sisteme nebulizator-kompresor
| Nebulizator | Kompresor | Dorëzimi, % aerosol (SD) |
| Pari LC Jet Plus |
Pulmo-Aide |
17,8 (1,0) |
| Pari LC Jet Plus |
Pari Master |
16,6 (0,4) |
| Intertech |
Pulmo-Aide |
14,8 (2,1) |
| Baxter Misty-Neb |
Pulmo-Aide |
14,6 (0,9) |
| Hudson T-Updraft II |
Pulmo-Aide |
14,6 (1,2) |
| Pari LC Jet |
Pulmo-Aide |
12,5 (1,1) |
| DeVilbiss Pulmo-Neb |
Udhëtar Pulmo-Aide |
11,8 (2,0) |
| DeVilbiss Pulmo-Neb |
Pulmo-Aide |
9,3 (1,4) |
Glukokortikosteroide të thithura për astmën
Krahasimi i steroideve të thithura
Një numër i madh studimesh janë kryer duke krahasuar efektivitetin relativ dhe sigurinë e barnave të ndryshme ICS. Vlerësimi krahasues i ICS është shumë i vështirë sepse kurba e dozë-përgjigje ka një profil të rrafshuar, dhe përveç kësaj, ilaçe të ndryshme ICS administrohen përmes inhalatorëve të ndryshëm, gjë që ndikon edhe në rezultatet e krahasimit. Aktualisht pranohet që dozat e beklometazonit, budesonidit dhe flunisolidit janë të krahasueshme në efektivitetin e tyre dhe në incidencën e efekteve anësore. Përjashtim bën flutikasoni, doza efektive e të cilit ka një raport 1:2 në krahasim me ICS të tjera.
Një meta-analizë nga N. Barnes et al. iu kushtua krahasimit të efektivitetit të flutikazonit me ilaçet budesonide dhe beklomethasone në doza dy herë më të larta se për flutikazonin, i cili tregoi se flutikasoni në gjysmë doza ka të njëjtin efektivitet ose edhe më efektiv ( për sa i përket efektit në treguesit funksionalë ) sesa ICS të tjera, dhe ky efekt pozitiv arrihet me më pak shtypje të funksionit të korteksit adrenal (Tabela 1), d.m.th. Krahasuar me barnat e tjera, flutikasoni në pacientët me astmë ka një raport më të mirë efikasiteti/sigurie.
Ndikimi i pajisjeve të shpërndarjes në efektivitetin e terapisë ICS
Efektiviteti i ICS varet jo vetëm nga struktura e tyre kimike, por edhe nga pajisja për dërgimin e aerosolit në traktin respirator. Një pajisje ideale e shpërndarjes duhet të sigurojë depozitimin e një pjese të madhe të barit në mushkëri, të jetë mjaft e lehtë për t'u përdorur, e besueshme dhe e disponueshme për përdorim në çdo moshë dhe në faza të rënda të sëmundjes. Dorëzimi i barit në traktin respirator varet nga shumë faktorë, ndër të cilët më i rëndësishmi është madhësia e grimcave të aerosolit të barit. Për terapinë me inhalim, grimcat me madhësi deri në 5 µm (grimca të frymëmarrjes) janë me interes. Pjesa e barit që dërgohet në traktin respirator varet më shumë nga kombinimi i ilaçit/pajisjes së dorëzimit sesa nga vetë pajisja. Depozitimi i ICS gjatë përdorimit të kombinimeve të ndryshme të barnave/pajisjeve të shpërndarjes mund të ndryshojë sipas rendit të madhësisë (Tabela 2).
Fig. 2. Terapia: të rriturit dhe fëmijët mbi 5 vjeç
Terapia e preferuar është me shkronja të zeza.
* Edukimi i pacientit është i nevojshëm në çdo fazë
| Terapia e kontrollit afatgjatë | Terapia për lehtësimin e simptomave | |
| * Faza 4 kurs i rëndë |
Terapia ditore: · X 800-2000 mcg · bronkodilatorët me veprim të gjatë: ose teofilina me çlirim të ngadaltë, ose inhalimi i zgjatur b 2 -agonistë, ose me gojë b 2 - agonistë me veprim të gjatë · Përdorimi i mundshëm i steroideve orale |
b 2 - agonistët sipas nevojës |
| * Faza 3 me ashpërsi mesatare | Terapia ditore: X më shumë se 500 mcg, nëse është e nevojshme: ·
bronkodilatatorë me veprim të gjatë: ose inhalatorë me veprim të gjatë b 2 -agonistë, ose teofilinë, ose oral b 2 - agonistë me veprim të gjatë (kontroll më efektiv i simptomave të astmës mund të arrihet me një kombinim të inhalatorëve me veprim të gjatë b 2 -agonistë dhe doza të ulëta të moderuara të steroideve të thithura krahasuar me doza në rritje të steroideve)
|
Bronkodilatorët me veprim të shkurtër: b 2 |
| * Faza 2, kursi i butë i vazhdueshëm | Terapia ditore: · ose ICS 200-500 mcg, ose kromoglikat, ose nedokromil, ose inhalim i zgjatur b 2 -agonistët, ose teofilinat me çlirim të ngadaltë, antagonistët e receptorit të leukotrienit, megjithëse pozicioni i tyre ka nevojë për sqarim |
Bronkodilatorët me veprim të shkurtër: b 2 -agonistët sipas nevojës jo më shumë se 3-4 herë në ditë |
| * Faza 1 rrjedhje e lehtë me ndërprerje | Nuk kërkohet | ·
Bronkodilatorët me veprim të shkurtër: b 2 -agonistë sipas nevojës, më pak se një herë në javë · Intensiteti i terapisë varet nga ashpërsia e sulmeve · Thithja b 2 -agonistët ose kromoglikatet para aktivitetit fizik ose kontaktit me një alergjen |
| Tërhiqem Vlerësimi i terapisë çdo 3-6 muaj. Nëse kontrolli sigurohet për 3 muaj, gradual duke ulur intensitetin e terapisë një shkallë më poshtë. |
Ngrihuni Nëse kontrolli nuk arrihet, rriteni hapat. Por së pari: kontrolloni teknika e inhalimit të pacientit, pajtueshmëria, kontrolli mjedisor (eliminimi alergeneve dhe të tjera mjedisore nxitësit). |
|
| *Dozat e ICS: ekuivalente me beklometazonin dipropionat, budesonid dhe flunisolid. Iniciativa Globale për Astmën (GINA). OBSH/NHLBI, 1998 |
||
Krijimi i inhalatorëve të rinj me dozë të matur (MDI) pa CFC me mbushës HFA-134a (HFA-beklometazoni) gjithashtu bëri të mundur reduktimin e ndjeshëm të madhësisë së grimcave të aerosolit: diametri mesatar i masës aerodinamike të grimcave të beklometazonit u reduktua në 1.1 μm. (krahasuar me 3,5 μm kur përdoret DI me freon), gjë që çon në një rritje të depozitimit të barit disa herë.
Përdorimi i një hapësire me vëllim më të madh (rreth 750 ml) lejon jo vetëm të reduktojë depozitimin e padëshiruar të barit në zgavrën me gojë dhe të përmirësojë performancën e pacientit në manovrën e frymëmarrjes, por edhe të rrisë ndjeshëm (deri në 2 herë) shpërndarjen e droga në mushkëri.
Për fëmijët, të moshuarit dhe të sëmurët rëndë, nebulizatorët janë mjeti kryesor për dërgimin e barnave të thithura në traktin respirator. Duke marrë parasysh vetitë fizike të budesonidit të barit (suspension), rekomandohet përdorimi i disa kombinimeve të nebulizatorit-kompresorit (Tabela 3). Një nebulizator tejzanor është një sistem shpërndarjeje joefektive për pezullimet e barnave.
Efektiviteti klinik i ICS në astmë
ICS janë barnat më efektive për trajtimin e astmës. Në një nga studimet e para të randomizuara të kontrolluara mbi përdorimin e ICS në pacientët me astmë, u tregua se kortikosteroidet sistematike dhe ICS janë ekuivalente në efektivitetin e tyre klinik, megjithatë, marrja e ICS redukton ndjeshëm rrezikun e efekteve anësore (5 dhe 30% në ICS dhe grupet e kortikosteroideve orale). Efektiviteti i ICS u konfirmua më tej nga një rënie në simptomat dhe përkeqësimet e astmës, dhe një përmirësim në parametrat funksional pulmonar,reduktimi i hiperreaktivitetit bronkial, reduktimi i nevojës për të marrë bronkodilatorë me veprim të shkurtër, si dhe përmirësimi i cilësisë së jetës së pacientëve me astmë.
Tabela 4. Efekti i ICS në përparimin e sëmundjes në pacientët me COPD
| Përvoja e pirjes së duhanit | Periudha e terapisë (muaj) |
D FEV 1 (ml/vit) |
R | |
| placebo | budesonid | |||
| Të gjithë pacientët |
< 0,001 |
|||
|
9-36 |
0,39 |
|||
| < 36 пачка/лет |
< 0,001 |
|||
|
9-36 |
0,08 |
|||
| > 36 pako/vit |
0,57 |
|||
|
9-36 |
0,65 |
|||
| D FEV 1 - dinamika e ndryshimeve në treguesin FEV 1 për ml për 1 vit. | ||||
Tabela 5. Farmakokinetika e ICS
| Një drogë | Tretshmëria në ujë (μg/ml) | Gjysem jete në plazmë (h) | Vëllimi i shpërndarjes (l/kg) | Pastrimi (litër/kg) | Përqindja e barit aktiv pas kalimit nëpërmjet mëlçisë (%) |
| Beclomethasone dipropionate | |||||
| Budesonidi |
2,3-2,8 |
2,7-4,3 |
0,9-1,4 |
6-13 |
|
| Fluticasone propionate |
0,04 |
3,7-14,4 |
3,7-8,9 |
0,9-1,3 |
|
| Flunisolide | |||||
| Acetonidi i triamcinolonit |
Tabela 6. Efektet anësore të ICS
Efektet anësore lokale
- disfonia
- kandidiaza orofaringeale
- kollë
Efektet anësore sistemike
- shtypja e veshkave
- ngadalësimi i rritjes
- petekia
- osteoporoza
- katarakt
- glaukoma
- çrregullime metabolike (glukozë, insulinë, trigliceride)
- çrregullime mendore
ICS për astmën e varur nga steroidet
Efektiviteti i ICS tregohet te pacientët me astmë, e cila kontrollohet vetëm duke marrë steroid sistemik. Megjithëse kortikosteroidet sistematike janë gjithashtu ilaçe shumë efektive, rreziku i zhvillimit të komplikimeve të rënda, paaftësie është shumë i lartë. Sipas një studimi afatgjatë, 8-vjeçar nga I. Broder et al., rreth 78% e pacientëve me astmë të varur nga hormoni janë në gjendje të ndalojnë plotësisht ose reduktojnë dozën e steroideve sistemike gjatë terapisë me ICS. Sipas një studimi të madh të kontrolluar të rastësishëm të kryer nga H. Nelson et al., ICS mund të jetë edhe më efektiv në efektivitetin e tyre klinik sesa barnat sistemike.Kur budesonidi i thithur 400-800 mg u përdor në 159 pacientë me astmë të varur nga steroidet, përqindja e pacientëve që reduktuan dozën e tyre steroide orale ishte më e lartë krahasuar me placebo (80% kundrejt 27%, p.< 0,001). Более того, функциональные показатели у
больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение
объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ
1 ) me 25%), gjë që u reflektua edhe në përmirësimin e simptomave klinike të pacientëve, si dhe u ulën efektet anësore të lidhura me marrjen e CS.
Në të gjitha grupmoshat e pacientëve me astmë, ka pacientë të rëndë të varur nga steroidet që reagojnë dobët ndaj terapisë konvencionale me kortikosteroide inhalatore. Arsyeja për këtë mund të jetë ose pajtueshmëria e dobët me terapinë me inhalacion, ose teknika e pakënaqshme e inhalimit, ose, në një grup të vogël pacientësh, një përgjigje e dobët ndaj kortikosteroideve orale. Në këtë situatë, reduktimi ose ndërprerja e plotë e steroideve orale mund të arrihet duke përdorur ICS nëpërmjet nebulizatorëve. Efekti i kursimit të steroideve të steroideve të nebulizuara u konfirmua në një studim shumëqendror nga T. Higgenbottam et al., i cili përfshinte 42 pacientë me astmë të varur nga steroidet. Pas 12 javësh terapie me budesonid në një dozë prej 2 mg në ditë nëpërmjet nebulizatorit, 23 pacientë e reduktuan dozën e CS orale me një mesatare prej 59% të dozës fillestare (p< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели
больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение
утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем
на 6% (р < 0,05).
ICS për astmën e lehtë
Studimet më të hershme të kortikosteroideve në astmë janë kryer në pacientë me sëmundje të moderuar deri në të rëndë. Kur ICS u prezantua në fillim të viteve 1970, përdorimi i tyre primar ishte i kufizuar në rastet e astmës të kontrolluar dobët, pavarësisht dozave të larta të steroideve orale dhe bronkodilatorëve. Megjithatë, me të kuptuarit e rolit qendror të procesit inflamator në gjenezën e astmës, qasjet për përshkrimin e ICS kanë ndryshuar gjithashtu: ato rekomandohen aktualisht si barna të linjës së parë për pothuajse të gjithë pacientët me astmë, përfshirë ata me astmë të lehtë. ICS përshkruhet në rastet kur nevojitet të merret b 2 -Agonistët për të kontrolluar simptomat në një pacient me astmë është më shumë se 3 herë në javë. Argumentet për përshkrimin e hershëm të ICS për astmën janë:
- inflamacioni i mukozës së rrugëve të frymëmarrjes është i pranishëm edhe në fazat më të hershme të astmës;
- ICS janë barnat më efektive në krahasim me terapitë e tjera të njohura;
- tërheqja e ICS në pacientët me astmë të lehtë mund të çojë në përkeqësim të sëmundjes.
- ICS parandalon rënien progresive të parametrave funksional pulmonar që ndodh në pacientët me astmë me kalimin e kohës;
- ICS janë barna të sigurta;
- ICS janë barna me kosto efektive, pasi përfitimet për shoqërinë dhe pacientin për shkak të uljes së sëmundshmërisë nga astma kur merren janë më të rëndësishme në krahasim me barnat e tjera.
Argumentet kryesore kundër përshkrimit të ICS për astmën e lehtë janë mundësia e zhvillimit të efekteve sistemike lokale dhe anësore, si dhe fakti që shumë pacientë nuk përjetojnë përparim të sëmundjes në mungesë të ndonjë terapie.
Një nga provat e para të efektivitetit të ICS në astmën e lehtë u mor nga studiuesit finlandezë të cilët krahasuan dy regjime trajtimi në pacientët me simptoma të astmës që zgjasin më pak se 1 vit dhe që nuk kanë marrë më parë ilaçe anti-inflamatore: thithur b 2 -agonist (terbutalinë 750 mcg/ditë) dhe ICS (budesonide 1200 mcg/ditë). Pacientët që merrnin ICS kishin një reduktim më të madh të simptomave të astmës dhe hiperreagueshmërisë bronkiale, si dhe një rritje të POS krahasuar me pacientët që merrnin terbutalinë. Ky ndryshim u vu re pas 6 javësh dhe vazhdoi gjatë gjithë 2 viteve të vëzhgimit.
Shumë pacientë me astmë të lehtë nuk vëzhgohen në departamente të specializuara dhe zakonisht trajtohen në kujdesin ambulator, dhe shpesh si pacientët ashtu edhe mjekët e përgjithshëm besojnë se pacientë të tillë mund të bëjnë pa ICS. Një studim tregoi se nga 40 deri në 70% e pacientëve të tillë, të cilët, sipas mendimit të mjekut të përgjithshëm, kishin astmë të lehtë dhe nuk mund të merrnin përfitime shtesë klinike nga administrimi i ICS, kishin simptoma natën dhe herët në mëngjes të shoqëruara me astmë. Në të njëjtët pacientë, administrimi i budesonidit të thithur në një dozë ditore prej 400 mcg çoi në një përmirësim të ndjeshëm të simptomave klinike dhe një rritje të PEF, si dhe në një ulje të pranimeve të pacientëve në departamentin e urgjencës për përkeqësimin e astmës.
Administrimi i hershëm i ICS çon në një përmirësim më të madh të parametrave funksional pulmonar sesa në rastet e administrimit të vonuar (kur përdoren vetëm bronkodilatorët për një kohë të gjatë), gjë që u vërtetua në një studim nga O. Serloos et al., i cili studioi efektin e kohëzgjatja e simptomave të astmës në përmirësimin e simptomave klinike dhe treguesve të funksionit pulmonar për 2 vjet pas emërimit të ICS në 105 pacientë me astmë. Rezultatet më të mira të terapisë ICS u arritën te pacientët me kohëzgjatjen më të shkurtër të simptomave të astmës (< 6 мес),
хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью
заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА
(до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Rezultatet e këtyre studimeve mbështesin supozimin se ICS janë në gjendje të shtypin procesin e vazhdueshëm inflamator të rrugëve të frymëmarrjes dhe të parandalojnë zhvillimin e ndryshimeve strukturore (fibrozë, hiperplazi të muskujve të lëmuar, etj.) që ndodhin si rezultat i inflamacionit kronik. O. Sutochnikova et al. Bazuar në një studim të studimeve të përsëritura citologjike të lavazheve bronkoalveolare (BAL), ata treguan se edhe në pacientët me BA të butë, terapia me budesonide të thithur çon në një ulje të ndjeshme të aktivitetit të inflamacionit të mukozës bronkiale: një rënie në numrin e eozinofileve. , neutrofilet BAL, si dhe uljen e indeksit të intensitetit të inflamacionit bronkial.
Dozat e rekomanduara të ICS në varësi të ashpërsisë së astmës janë paraqitur në Fig. 2. Nuk ka ende të dhëna të qarta për dozat fillestare të ICS për astmën e sapodiagnostikuar. Një nga rekomandimet, bazuar në detyrën e arritjes së shpejtë të kontrollit të procesit inflamator te pacientët me astmë, është përshkrimi fillestar i një doze mesatare të ICS (800–1200 mcg në ditë), e cila, me përmirësimin e simptomave klinike dhe treguesve funksionalë. , mund të reduktohet në dozën minimale efektive. Nga ana tjetër, disa studime të kontrolluara nuk kanë dhënë prova të efektivitetit të trajtimit fillestar me doza të larta ICS: doza të larta dhe të ulëta të ICS (1000 μg dhe 100 μg fluticasone për 6 javë në studimin e N. Gershman et al. , 200 μg dhe 800 μg budesonidi për 8 javë në një studim nga T. van der Mollen et al.) me astmë të sapodiagnostikuar nuk kishte praktikisht asnjë ndryshim në efektin e tyre në simptomat klinike, treguesit funksionalë dhe nevojën për b 2 -agonistët, shënuesit e inflamacionit dhe hiperreaktiviteti bronkial.
Kur trajtohen pacientët me astmë të lehtë me ICS, treguesit funksionalë tradicionalë (POS, FEV) janë shpesh 1 ) pasqyrojnë dobët efektin e steroideve në procesin inflamator në traktin respirator. Në këta pacientë, rekomandohet monitorimi i efektit të ICS duke përdorur tregues të tillë si hiperreaktiviteti bronkial (doza provokuese ose përqendrimi provokues), shënuesit joinvazivë të inflamacionit (sputum i induktuar, NO i nxjerrë jashtë).
Doza të larta ICS apo kombinim ICS me barna të tjera?
Shpesh, kur astma nuk kontrollohet me doza të përshkruara të ICS, lind pyetja: a duhet të rritet doza e ICS apo të shtohet një ilaç tjetër.
Numri më i madh i studimeve krahasuan efektivitetin e një kombinimi të salmeterolit ose formoterolit/ICS dhe një doze të dyfishtë të ICS,dhe zbuloi se përmirësimi i performancës funksionale, zvogëlimi i simptomave gjatë natës dhe pakësimi i përdorimit sipas kërkesës b 2 Agonistët me veprim të shkurtër ishin dukshëm më të theksuar në grupet e pacientëve që merrnin salmeterol ose formoterol. Disa studiues kanë shprehur dyshime për racionalitetin e kësaj qasjeje, pasi ekziston rreziku që b 2 Agonistët me veprim të gjatë mund të "maskojnë" uljen e kontrollit të inflamacionit të astmës dhe të çojnë në zhvillimin e përkeqësimeve më të rënda të astmës. Sidoqoftë, studimet e mëvonshme nuk konfirmuan "maskimi" i inflamacionit, pasi u morën të dhëna edhe për një ulje të numrit të përkeqësimeve të astmës.
Efektiviteti i terapisë së kombinuar mund të shpjegohet me efektin frenues b 2 -agonistët në stimuluesit e tkurrjes së muskujve të lëmuar bronkial, rrjedhja e plazmës në lumenin e traktit respirator, fluksi i qelizave inflamatore gjatë përkeqësimit të astmës, si dhe një rritje në depozitimin e ICS në traktin respirator për shkak të rritjes së lumeni i rrugëve të frymëmarrjes pas inhalimit b 2 -agonistë.
Ka relativisht pak studime mbi kombinimin e ICS me barna të tjera. Janë marrë dëshmi për efektivitetin e lartë klinik të kombinimit teofilinë/ICS. Efektiviteti i kombinimit teofilinë/ICS mund të shoqërohet jo vetëm me efektin bronkodilues të teofilinës, por edhe me vetitë e saj anti-inflamatore.
Kombinimi i ICS me antagonistët e receptorit të leukotrienit mund të çojë gjithashtu në kontroll më të mirë të astmës në krahasim me monoterapi me ICS; kombinimet e zafirlukast/ICS dhe montelukast/ICS janë treguar të jenë shumë efektive.
Të dhënat nga të gjitha këto studime pasqyrojnë rezultatet e studimeve dozë-përgjigje, ku është shumë e vështirë të përcaktohet efekti i varur nga doza i ICS në parametrat funksional pulmonar. ICS janë barnat më të fuqishme anti-inflamatore,megjithatë, ICS i lartë mund të çojë në një rrezik të shtuar të efekteve anësore sistemike lokale. Shtimi i një medikamenti me një mekanizëm të ndryshëm veprimi mund të jetë një zgjedhje më e mirë sesa rritja e dozës së ICS, sepse barnat e tjera antiastmatike mund të kenë mekanizma shtesë të dobishëm veprimi.
Efekti i ICS në vdekshmërinë e pacientëve me astmë
Një studim shumë i rëndësishëm mbi aftësinë e ICS për të reduktuar vdekshmërinë në pacientët me astmë është publikuar së fundmi nga S. Suissa et al. Studimi u krye në një bazë të dhënash të pacientëve me astmë (30,569 pacientë) në provincën e Saskatchewan (Kanada), duke përdorur një metodë rast-kontrolli. Bazuar në analizën e dozës-përgjigje, u vlerësua se rreziku i vdekjes nga astma u zvogëlua me 21% për çdo kuti shtesë të ICS gjatë vitit të kaluar (raporti i gjasave - OSE - 0,79; 95% CI 0,65-0,97). Numri i vdekjeve ishte dukshëm më i lartë te pacientët që kishin ndërprerë marrjen e ICS gjatë 3 muajve të parë nga momenti i ndërprerjes së tyre krahasuar me pacientët që vazhduan t'i merrnin ato. Kështu, janë marrë provat e para që përdorimi i ICS shoqërohet me një rrezik të reduktuar të vdekjes nga astma.
ICS për COPD
ICS luan një rol vendimtar në astmë, por vlera e tyre në COPD ende nuk është studiuar mjaftueshëm. COPD përkufizohet si një sëmundje kronike me progresion të ngadaltë e karakterizuar nga obstruksioni i rrugëve të frymëmarrjes që nuk ndryshon gjatë disa muajve. COPD përfshin një grup mjaft heterogjen sëmundjesh, si bronkiti kronik, emfizema dhe sëmundjet e rrugëve të vogla të frymëmarrjes. Dëmtimet funksionale në COPD, ndryshe nga astma, janë fikse dhe vetëm pjesërisht të kthyeshme në përgjigje të terapisë me bronkodilatorë dhe medikamente të tjera. Parakushtet për përdorimin e ICS në COPD janë të dhënat për rëndësinë e provuar të procesit inflamator në progresionin e COPD, megjithëse në këtë rast natyra e inflamacionit ndryshon dukshëm nga inflamacioni në BA.
Efekti i ICS në progresionin e COPD
Vlerësimi i efektivitetit të ndërhyrjeve terapeutike për COPD, në ndryshim nga ai për astmën, përfshin dy parametra më të rëndësishëm: mbijetesën e pacientit dhe përparimin e sëmundjes. Vetëm dy ndërhyrje terapeutike kanë provuar efekte të dobishme në mbijetesën e pacientëve me COPD: ndërprerja e duhanit dhe terapia afatgjatë me oksigjen. Progresi i sëmundjeve obstruktive zakonisht vlerësohet nga shkalla e rënies së FEV. 1 , tek personat e shëndoshë është rreth 25–30 ml/vit dhe te pacientët me SPOK – 40–80 ml/vit. Për të vlerësuar shkallën e përparimit të sëmundjes, është e nevojshme të studiohen një numër i madh pacientësh për një periudhë mjaft të gjatë (disa vjet).
Gjatë 2 viteve të fundit, janë publikuar të dhëna nga 4 studime të mëdha, të dyfishta të verbëra, të kontrolluara nga placebo, të rastësishme, shumëqendrore.,kushtuar efektivitetit të përdorimit afatgjatë të ICS (rreth 3 vjet) në pacientët me COPD, 3 studime u kryen në Evropë (EUROSCOP, Studimi i mushkërive në qytetin e Kopenhagës dhe ISOLDE) dhe 1 në SHBA (Studimi i shëndetit të mushkërive II).
Studimi EUROSCOP përfshiu 1277 pacientë
COPD pa një histori të mëparshme astme, të gjithë pacientët pinin duhan dhe kishin obstruksion bronkial të lehtë deri në mesatar (FEV mesatar 1 rreth 77% e asaj që duhet të jetë). Një grup pacientësh (634 persona) morën budesonid në një dozë prej 800 mcg në ditë në 2 doza për 3 vjet, grupi tjetër (643 pacientë) mori placebo për të njëjtën periudhë. Gjatë 6 muajve të parë të terapisë në grupin e pacientëve që merrnin budesonid, u vërejt një rritje e FEV 1 (17 ml/vit) ndërsa në grupin placebo shkalla e rënies së FEV 1 ishte 81 ml/vit (f< 0,001). Однако к концу 3-го
года терапии скорости снижения ОФВ
1 në të dy grupet kishte pak ndryshim: FEV 1 në pacientët që marrin ICS, ajo u ul me 140 ml/3 vjet, dhe në grupin placebo - me 180 ml/3 vjet (p = 0.05). Për më tepër, një gjetje interesante ishte të dhënat se efekti i dobishëm i budesonidit ishte më i theksuar në pacientët që kishin më pak histori të pirjes së duhanit: në pacientët me më pak se 36 paketë vite përvojë duhanpirëse, duke marrë budesonid, FEV. 1 u ul gjatë 3 viteve me 120 ml, dhe në grupin placebo - me 190 ml (p< 0,001), в то время как у больных с большим стажем
курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной
в обеих группах (табл. 4).
Studimi i mushkërive në qytetin e Kopenhagës përfshiu 290 pacientë me COPD me obstruksion bronkial të pakthyeshëm (rritje në FEV 1 përgjigja ndaj bronkodilatorëve është më pak se 5% pas një kursi 10-ditor të prednizonit). Kriteri për përfshirjen e pacientëve ishte vlera e FEV 1 /FVC më pak se 70%, me vlerën mesatare FEV 1 e pacientëve në kohën e përfshirjes në studim ishte 86%, dhe vetëm 39% e pacientëve kishin FEV 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид
в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем
по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость
снижения показателя ОФВ
1 ishte pothuajse i njëjtë në grupet e budesonidit dhe placebos: përkatësisht 45,1 ml/vit dhe 41,8 ml/vit (p = 0,7). Terapia me ICS nuk pati një efekt të rëndësishëm në ashpërsinë e simptomave të frymëmarrjes dhe numrin e përkeqësimeve të sëmundjes (155 dhe 161 përkeqësime).
Studimi ISOLDE ishte disi i ndryshëm nga dy të mëparshmit: rekrutimi i pacientëve u krye në klinikat e frymëmarrjes, kështu që përfshinte pacientë me obstruksion bronkial më të rëndë (mesatarja FEV 1 – rreth 50%), në studim morën pjesë gjithsej 751 pacientë të moshës nga 40 deri në 75 vjeç (mosha mesatare 63.7 vjeç). Të gjithë pacientët morën ose fluticasone në një dozë prej 1000 mcg në 2 doza (376 pacientë) ose placebo (375 pacientë) për 3 vjet. Rënie vjetore e FEV 1 ishte e ngjashme në të dy grupet e pacientëve: 50 ml/vit në pacientët që merrnin ICS dhe 59 ml/vit në pacientët që merrnin placebo (p = 0.16). Vlera mesatare e FEV 1 pas marrjes së bronkodilatorëve gjatë gjithë studimit ishte dukshëm më i lartë (të paktën 70 ml) në grupin e flutikasonit krahasuar me grupin e placebo (p< 0,001).
Rezultatet e studimit amerikan Lung Heath Study II u publikuan së fundmi. Ky studim përfshiu 1116 pacientë me COPD të lehtë deri të moderuar, të moshës nga 40 deri në 69 vjeç, të gjithë pacientët vazhduan të pinë duhan ose të lënë duhanin brenda 2 viteve të fundit. Një grup pacientësh (559 persona) morën triamcinolone thithëse në një dozë prej 600 mg 2 herë në ditë, tjetri (557 pacientë) morën placebo. Ashtu si në studimet evropiane, shkalla e rënies së FEV 1 deri në muajin e 40-të të vëzhgimit nuk kishte ndonjë ndryshim domethënës: 44.2 ml/vit dhe 47.0 ml/vit në grupet ICS dhe placebo, përkatësisht. Në grupin e terapisë aktive, një rënie në densitetin e indit kockor të rruazave (p = 0.007) dhe femurit (p<
0,001).
Rezultatet e një meta-analize, kushtuar gjithashtu studimit të terapisë afatgjatë të ICS në pacientët me COPD, ndryshojnë nga rezultatet e këtyre studimeve. Meta-analiza përfshin të dhëna nga tre prova të rastësishme, të kontrolluara që zgjatën të paktën 2 vjet. Grupi i pacientëve që merrnin ICS (beklometazoni 1500 mcg/ditë, budesonid në doza 1600 mcg dhe 800 mcg/ditë) përbëhej nga 95 pacientë dhe grupi që merrte placebo – 88 pacientë. Pacientët e përfshirë në këtë studim kishin sëmundje më të rëndë në krahasim me pacientët në studimet e ardhshme (mesatarja FEV 1 = 45%). Në fund të vitit të dytë, pacientët në grupin ICS krahasuar me grupin placebo treguan një rritje të FEV. 1 me 34 ml/vit (p = 0.026). Megjithatë, ndryshe nga studimet e mëdha evropiane dhe Studimi II i shëndetit të mushkërive, doza më të larta të ICS (1500/1600 mcg/ditë) u përdorën në pacientët e analizuar në meta-analizë, për më tepër, analiza tregoi se kur përdorni doza kaq të larta , një rritje në FEV 1 ishte 39 ml / vit, dhe kur merrni budesonid në një dozë prej 800 mcg / ditë - vetëm 2 ml / vit. Bazuar në këto të dhëna, mund të supozohet se për të arritur një efekt të rëndësishëm në pacientët me COPD, nevojiten doza më të larta në krahasim me pacientët me astmë me të njëjtat vlera të treguesve funksionalë. Kjo nevojë për doza të larta ICS mund të shoqërohet me lloje të ndryshme dhe lokalizim të procesit inflamator në këto sëmundje. Në astmë, elementët kryesorë qelizorë të inflamacionit janë eozinofilet, dhe procesi inflamator është më i theksuar në bronket qendrore, ndërsa në COPD, pjesët distale të rrugëve të frymëmarrjes përfshihen në procesin e inflamacionit dhe neutrofilet dhe limfocitet luajnë një rol mbizotërues.
Efekti i ICS në shpeshtësinë e përkeqësimeve të COPD
Zhvillimi i acarimeve në pacientët me COPD mund të jetë pasojë e faktorëve të ndryshëm, të cilët nuk kufizohen gjithmonë në një agjent infektiv; në disa raste, përkeqësimi bazohet në një proces inflamator që është i ndjeshëm ndaj terapisë steroide. Një aspekt i rëndësishëm i efektivitetit të ICS në COPD mund të jetë aftësia e tyre për të reduktuar numrin e përkeqësimeve të sëmundjes.
Objektivi i një studimi shumëqendror, të rastësishëm, të dyfishtë të verbër, të kontrolluar me placebo, i kryer nga P. Piggiaro ishte të shqyrtonte nëse ICS redukton numrin dhe ashpërsinë e acarimeve dhe ashpërsinë e simptomave klinike në pacientët me COPD. Gjithsej 281 pacientë me COPD u përfshinë në studim, 142 pacientë morën fluticasone 500 mcg 2 herë në ditë për 6 muaj dhe 139 pacientë morën placebo për të njëjtën kohë. Numri i përgjithshëm i përkeqësimeve të COPD dhe përqindja e pacientëve që patën një ose më shumë përkeqësime në 6 muaj ishte afërsisht i njëjtë në të dy grupet: 37% në grupin e placebos dhe 32% në grupin ICS (p.< 0,05), однако по числу
тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения
в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования,
наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более
10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют
в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Reduktimi i numrit të përkeqësimeve të COPD me përdorimin e ICS u konfirmua edhe nga të dhënat nga studimi ISOLDE: numri i përkeqësimeve ishte dukshëm më i ulët (25%) në pacientët që merrnin ICS (0.99 në vit) krahasuar me pacientët që merrnin placebo ( 1.32 acarime në vit); p = 0,026.
Efekti i ICS në parametrat funksionalë dhe klinikë në pacientët me COPD
Metoda kryesore për efektivitetin e barnave në astmë është vlerësimi i efektit të tyre në treguesit funksionalë (FEV 1 , POS, etj.), megjithatë, duke pasur parasysh pakthyeshmërinë e obstruksionit bronkial në COPD, kjo qasje është pak e dobishme për vlerësimin e barnave, përfshirë ICS, për këtë sëmundje. Pothuajse në të gjitha studimet e kryera mbi përdorimin e ICS në COPD, me përjashtime të rralla, nuk u vu re asnjë përmirësim i dukshëm në parametra
testet funksionale pulmonare.
Shumë studime kanë treguar se ICS mund të përmirësojë ndjeshëm simptomat klinike të sëmundjes në mungesë të ndryshimeve të rëndësishme në parametrat funksional pulmonar. Përveç parametrave të funksionit të frymëmarrjes së jashtme, për të vlerësuar efektivitetin e ICS në pacientët me COPD, propozohet të vlerësohen tregues të tillë si cilësia e jetës, statusi funksional (për shembull, një test 6-minutësh në këmbë). Në studimin ISOLDE, cilësia e jetës së pacientëve, e vlerësuar me shkallën e St. në pacientët që marrin flutikason,
R< 0,0001).
Një studim nga R. Paggiaro et al. tregoi gjithashtu se flutikasoni rezultoi në në një ulje të ndjeshme të ashpërsisë së simptomave klinike (kollitjes dhe vëllimit të pështymës; p = 0,004 dhe p = 0,016, përkatësisht), përmirësim në parametrat funksional pulmonar (FEV 1 ; R< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности
(увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой:
от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный
триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу
3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено
ulje e numrit të simptomave të frymëmarrjes me 25% (21.1/100 persona/vit dhe 28.2/100 persona/vit; p = 0.005) dhe ulje e numrit të vizitave te mjeku për sëmundjet e frymëmarrjes me 50% (1.2/100 njerëz /vit dhe 2.1/100 persona/vit; p = 0.03).
Perspektivat për përdorimin e ICS në COPD
Kështu, këto studime treguan se te pacientët me SPOK të moderuar dhe të rëndë, SKI mund të përmirësojë simptomat klinike të sëmundjes dhe cilësinë e jetës, gjë që është një synim shumë i rëndësishëm i terapisë së COPD. Përveç kësaj, ICS mund të zvogëlojë numrin e përkeqësimeve të COPD dhe vizitave te mjeku në lidhje me sëmundjen. Duke marrë parasysh se trajtimi spitalor i pacientëve me SPOK përbën rreth 75% të kostos totale ekonomike të sëmundjes, ky efekt i SKI në COPD mund të konsiderohet si një nga përparimet më të rëndësishme në trajtimin e pacientëve me COPD. Një tjetër efekt potencialisht i dobishëm i ICS në COPD, i treguar në studimin LHS II, është përmirësimi i hiperreagueshmërisë bronkiale, i cili, megjithatë, nuk shoqërohet me ndonjë përmirësim në FEV. 1 , as me ngadalësimin e përparimit të sëmundjes. Duke marrë parasysh të dhënat e J. Hospers et al. në lidhje me rëndësinë e hiperreagueshmërisë së rrugëve ajrore si një parashikues i vdekshmërisë në pacientët me COPD, efekti i ICS në këtë tregues mund të vlerësohet gjithashtu si një detyrë klinike e rëndësishme.
Pra, cili është roli i ICS në pacientët me COPD? Bazuar në rezultatet e 4 studimeve të mëdha afatgjata, ICS mund të rekomandohet për trajtimin e pacientëve me COPD të moderuar dhe të rëndë që kanë simptoma të rënda klinike dhe përkeqësime të shpeshta të sëmundjes, por jo për pacientët me COPD të lehtë. Efikasiteti dhe siguria e ICS (fluticasone, budesonide dhe triamcinolone) të përdorura në këto studime ishin të ngjashme, me përjashtim të një efekti më domethënës të triamcinolonit në densitetin e kockave.
Efektet anësore të ICS
Të gjitha efektet anësore që lidhen me marrjen e ICS mund të ndahen në lokale dhe sistemike. Efektet sistemike zhvillohen për shkak të përthithjes sistematike dhe efektet lokale zhvillohen në vendin e depozitimit të barit (shih Tabelat 5 dhe 6).Letërsia
1. Barnes PJ, Pedersen S,
Busse W. Efikasiteti dhe siguria e kortikosteroideve të thithura. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Terapia e astmës. Martin Dunitz Ltd, Londër 1998: 1-150.
3. Shoqëria Britanike Torakale. Udhëzimet britanike për menaxhimin e astmës: rishikimi 1995 dhe deklarata e pozicionit. Thorax 1997; 52 (Suppl 1): S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Harris TAJ. Përvoja klinike me flutikazon propionat në astmë: një meta-analizë e efikasitetit dhe aktivitetit sistemik krahasuar me budesonidin dhe dipropionatin beclomethasone në gjysmën e dozës së mikrogramit ose më pak. Respir Med 1998; 92:95-104.
5. Lipworth BJ. Objektivat për barnat e thithura. Respir Med 2000; 94(Suppl.D): S13-S16.
6. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Vlerësimi i efektit të një hapësire me vëllim të madh në bioaktivitetin sistemik të inhalatorit me dozë të matur të flutikazonit propionat. Gjoks 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Beclomethasone dipropionate thithëse e administruar nëpërmjet një pajisjeje të re spacer: një studim klinik i kontrolluar. Adv Ther 1996; 13: 335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. Përcaktimi in vitro i masës së thithur dhe shpërndarjes së grimcave për suspensionin nebulizues të budesonidit. J Aerosol Med 1998; 11: 113-25.
9. Shoqata Britanike e Torakalit dhe Tuberkulozit. Kortikosteroidet e thithura krahasuar me prednizonin oral në pacientët që fillojnë terapi afatgjatë me kortikosteroide për astmën. Një provë e kontrolluar nga Shoqata Britanike e Torakalit dhe Tuberkulozit. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, etj. Krahasimi i një beta2-agonisti, terbutaline, me një kortikosteroid të thithur, budesonid, në astmën e sapo zbuluar. N Engl J Med 1991; 325: 388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Pluhur propionat Fluticasone: Efekti oral i kursimit të kortikosteroideve dhe përmirësimi i funksionit të mushkërive dhe cilësisë së jetës në pacientët me astmë të rëndë kronike. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Siguria dhe efikasiteti i trajtimit afatgjatë me beclomethasone dipropionate thithëse në astmën e varur nga steroidet. CMAJ 1987; 136: 129-135.
13. Nelson HS, Bernstein L, Fink J, Edwards T, Spector SL, Storms WW, Tashkin DP. për Grupin e Studimit Pulmicort Turbuhaler. Efekti oral i kursimit të glukokortikosteroideve i budesonidit i administruar nga Turbuhaler. Një studim i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo në të rriturit me astmë kronike të moderuar deri në të rëndë. Gjoks 1998; 113: 1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor M.D., Richardson P.D.I. Roli i budesonidit të nebulizuar në lejimin e një reduktimi të dozës së steroidit oral në astmën e rëndë të vazhdueshme. Eur.J.Clin.Res. 1994; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Terapia me kortikosteroide thithëse në astmën e lehtë të sapo zbuluar. Droga 1999; 58 (Suppl.4): 17-24.
16. O'Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Efikasiteti dhe përfitimi i terapisë me kortikosteroide thithëse në pacientët që konsiderohen të kenë astmë të lehtë në praktikën e kujdesit parësor. Can Respir J 1996; 3: 169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Efekti i ndërhyrjes së hershme vs vonë me kortikosteum të thithur
roidet në astmë. Gjoks 1995; 108: 1228-34.
18. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Terapia me glukokortikosteroide inhalatore për pacientët me astmë të lehtë bronkiale. Efekt në inflamacion dhe hiperreaktivitet. Pulmologjia
1996; 4: 21-8.
19. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Terapia me glukokortikosteroide inhalatore për pacientët me astmë të lehtë bronkiale. Efekt në inflamacion dhe hiperreaktivitet. Pulmologji 1996; 4:21-8.
20. van der M
olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postman DS. Duke filluar me një dozë më të lartë të kortikosteroideve të thithura në trajtimin e astmës në kujdesin parësor. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-5.
21. Schmier JK, Leidy NK. Kompleksiteti i ndjekjes së trajtimit tek të rriturit me sfida dhe mundësi të astmës. J Asthma 1998; 35: 455-72.
22. Edsbacker S. Faktorët farmakologjikë që ndikojnë në zgjedhjen e kortikosteroideve inhalatore. Droga 1999; 58 (Suppl.4): 7-16.
23. Campbell LM. Kortikosteroidet e thithura një herë në ditë për astmën e lehtë deri në mesatare. Droga 1999; 58 (Suppl.4): 25-33.
24. Nathan RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Një studim në varg dozash të propionatit të flutikazonit i administruar një herë në ditë nëpërmjet inhalatorit pluhur me shumë doza te pacientët me astmë të moderuar. Gjoks 2000; 118: 296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. Salmeterol i shtuar kundrejt kortikosteroidit me dozë më të lartë në pacientët me astmë me simptoma në kortikosteroide inhalatore ekzistuese: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Efekti i formoterolit të thithur dhe budesonidit në përkeqësimet e astmës. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. A ka ndonjë efekt të dëmshëm nga përdorimi i
beta2-agonistë me veprim të gjatë të thithur në trajtimin e astmës? Gjoks 1995; 107: 1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. Efektiviteti i glukokortikosteroideve në regjime të ndryshme dozimi dhe në kombinim me preparatet e teofilinës në pacientët me astmë bronkiale. Ter. hark. 1997; 7 (3): 27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. Një krahasim i budesonidit të thithur me dozë të ulët plus teofilinë dhe budesonidit të thithur me dozë të lartë për astmën e moderuar. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
30. Virchow J
Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Përmirësoi kontrollin e astmës gjatë 6 javësh te pacientët me doza të larta kortikosteroide. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Një krahasim i salmeterolit dhe montelukastit si terapi e linjës së dytë në pacientët astmatikë që marrin kortikosteroide të thithura. Eur Respir J 1999; 14 (Suppl.): f3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Kortikosteroide thithëse me dozë të ulët dhe parandalimi i vdekjes nga astma. N Engl J Med 2000; 343: 332-6.
33. Udhëzimet britanike për menaxhimin e sëmundjes pulmonare obstruktive kronike: Grupi i Udhëzimeve të COPD të Standardeve të Kujdesit të BTS. Thorax 1997; 52 (Suppl 5): S1-S28.
34. Shoqëria Evropiane e frymëmarrjes. Vlerësimi dhe menaxhimi optimal i sëmundjes pulmonare obstruktive kronike (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, etj. Inflamacion eozinofilik dhe neutrofilik në astmë, bronkit kronik dhe sëmundje pulmonare obstruktive kronike. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-48.
36. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Efektet e ndërhyrjes së pirjes së duhanit dhe përdorimi i një bronkodilatori antikolinergjik të thithur në shkallën e rënies së FEV1. Studimi i shëndetit të mushkërive. JAMA 1994; 272:1497-505.
37. Grupi i testimit të terapisë me oksigjen të natës. Terapia e vazhdueshme ose e natës me oksigjen në sëmundjen kronike obstruktive hipoksemike të mushkërive: një provë klinike. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Trajtimi afatgjatë me budesonid të thithur te personat me sëmundje të lehtë kronike obstruktive pulmonare që vazhdojnë të pinë duhan. Studimi i Shoqatës Evropiane të Frymëmarrjes mbi Sëmundjet Kronike Obstruktive të Mushkërive. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Efekti afatgjatë i budesonidit të thithur në sëmundjen pulmonare obstruktive kronike të butë dhe të moderuar: një provë e kontrolluar e rastësishme. Lancet 1999; 353:1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK në emër të hetuesve të studimit ISOLDE. Studim i rastësishëm, i dyfishtë i verbër, i kontrolluar nga placebo i propionatit të flutikazonit në pacientët me sëmundje pulmonare obstruktive kronike të moderuar deri në të rëndë: prova ISOLDE. Brit Med J 2000; 320: 1297-303.
41. Grupi Kërkimor i Studimit të Shëndetit të Mushkërive. Efekti i triamcinolonit të thithur në rënien e funksionit pulmonar në sëmundjen pulmonare obstruktive kronike. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Efektet afatgjata të kortikosteroideve të thithura në sëmundjen pulmonare obstruktive kronike: një meta analizë. Thorax 1999; 54: 7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Studim i randomizuar i kontrolluar nga placebo i propionatit të thithur të flutikazonit në pacientët me sëmundje pulmonare obstruktive kronike. Grupi Ndërkombëtar i Studimit për COPD. Lancet 1998; 351: 773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, et al. Efektet e trajtimit afatgjatë me kortikosteroide në COPD. Gjoks 1996; 109: 1156-62.
45. van Schayck CP. A është me të vërtetë funksioni i mushkërive një parametër i mirë në vlerësimin e efekteve afatgjata të kortikosteroideve të thithura në COPD? Eur Respir J 2000; 15: 238-9.
46. Harta CE. Glukokortikoidet e thithura në sëmundjen pulmonare obstruktive kronike. N Engl J Med 2000; 343: 1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Hiper-përgjigjja e rrugëve ajrore të histaminës dhe vdekshmëria nga sëmundja pulmonare obstruktive kronike: një studim grupor. Lancet 2000; 356:1313-7.
48. Barnes PJ. Glukokortikoidet e thithura për astmën. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. Lipworth BJ. Efektet anësore sistemike të terapisë me kortikosteroide thithëse: Një përmbledhje sistematike dhe meta-analizë. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. Një meta-analizë e efektit të kortikosteroideve orale dhe thithëse në rritje. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.
Për kuotim: Princi N.P. Glukokortikosteroidet në trajtimin e astmës bronkiale // Kanceri i gjirit. 2002. Nr. 5. F. 245
Departamenti i Pulmonologjisë, Instituti Federal i Mjekësisë së Brendshme, Universiteti Shtetëror Mjekësor Rus
NË Vitet e fundit ka pasur përparim të dukshëm në trajtim astma bronkiale (BA). Me sa duket, kjo është për shkak të përcaktimit të astmës si një sëmundje inflamatore kronike e traktit respirator, dhe si rezultat, me përdorimin e gjerë të inhalatorit. glukokortikosteroidet (GCS) si barna bazë anti-inflamatore. Megjithatë, pavarësisht progresit të arritur, niveli i kontrollit mbi ecurinë e sëmundjes nuk mund të konsiderohet i kënaqshëm. Për shembull, pothuajse çdo i treti pacient me astmë zgjohet të paktën një herë në muaj gjatë natës për shkak të simptomave të sëmundjes. Më shumë se gjysma e pacientëve kanë kufizime në aktivitetin fizik dhe më shumë se një e treta detyrohen të humbasin shkollën ose të mungojnë nga puna. Më shumë se 40% e pacientëve detyrohen të kërkojnë ndihmë urgjente për shkak të përkeqësimit të sëmundjes. Arsyet për këtë situatë janë të ndryshme, dhe jo më pak rol në këtë luan mungesa e vetëdijes së mjekut për patogjenezën e astmës dhe, në përputhje me rrethanat, zgjedhja e taktikave të gabuara të trajtimit.
Përkufizimi dhe klasifikimi i astmës Astma bronkiale është një sëmundje kronike e rrugëve të frymëmarrjes në të cilën përfshihen shumë qeliza: mastocitet, eozinofilet dhe limfocitet T. Tek individët e ndjeshëm, ky inflamacion çon në episode të përsëritura të frymëmarrjes, gulçim, shtrëngim në gjoks dhe kollë, veçanërisht gjatë natës dhe/ose në mëngjes herët. Këto simptoma shoqërohen nga obstruksion bronkial i përhapur, por i ndryshueshëm, i cili është të paktën pjesërisht i kthyeshëm, ose spontanisht ose me trajtim. Inflamacioni gjithashtu bën që rrugët e frymëmarrjes të rrisin përgjigjen e tyre ndaj stimujve të ndryshëm (hiperreagueshmëria).
Dispozitat kryesore të përkufizimit duhet të konsiderohen si më poshtë:
1. Astma është një sëmundje inflamatore kronike e vazhdueshme e rrugëve të frymëmarrjes, pavarësisht nga ashpërsia.
2. Procesi inflamator çon në hiperreaktivitet bronkial, pengim dhe shfaqjen e simptomave respiratore.
3. Obstruksioni i rrugëve ajrore është të paktën pjesërisht i kthyeshëm.
4. Atopia - një predispozitë gjenetike për prodhimin e imunoglobulinave të klasës E (mund të mos jetë gjithmonë e pranishme).
Astma bronkiale mund të klasifikohet në bazë të etiologjisë, ashpërsisë dhe karakteristikave të manifestimit të obstruksionit bronkial.
Sidoqoftë, aktualisht, astma bronkiale duhet së pari të klasifikohet sipas ashpërsisë, pasi kjo është ajo që pasqyron ashpërsinë e procesit inflamator në traktin respirator dhe përcakton taktikat e terapisë anti-inflamatore.
Ashpërsia përcaktohet nga treguesit e mëposhtëm:
- Numri i simptomave gjatë natës në javë.
- Numri i simptomave gjatë ditës në ditë dhe në javë.
- Frekuenca e përdorimit të b2-agonistëve me veprim të shkurtër.
- Ashpërsia e aktivitetit fizik dhe çrregullimet e gjumit.
- Vlerat e pikut të rrjedhës ekspirative (PEF) dhe përqindja e tij me vlerën e duhur ose më të mirë.
- Luhatjet ditore të PSV.
- Vëllimi i terapisë së ofruar.
Ka 5 shkallë të ashpërsisë së astmës: me ndërprerje të lehtë; e butë e vazhdueshme; persistente mesatarisht e rëndë; e rëndë e vazhdueshme; të rënda të varura nga steroidet e vazhdueshme (Tabela 1).
BA me ndërprerje: simptomat e astmës më pak se një herë në javë; acarime të shkurtra (nga disa orë në disa ditë). Simptomat e natës 2 herë në muaj ose më rrallë; mungesa e simptomave dhe funksioni normal i mushkërive ndërmjet acarimeve: fluksi maksimal i ekspirimit (PEF) > 80% i parashikuar dhe luhatjet e PEF më pak se 20%.Astma e lehtë e vazhdueshme. Simptomat shfaqen një herë në javë ose më shpesh, por më pak se një herë në ditë. Përkeqësimet e sëmundjes mund të ndërhyjnë në aktivitetin dhe gjumin. Simptomat e natës shfaqen më shpesh se dy herë në muaj. PEF është më shumë se 80% e vlerës së pritur; luhatjet në PSV 20-30%.
Astma e moderuar. Simptomat ditore. Përkeqësimet prishin aktivitetin dhe gjumin. Simptomat e natës shfaqen më shumë se një herë në javë. Përdorimi i përditshëm i b2-agonistëve me veprim të shkurtër. PSV 60-80% e detyrimit. Luhatjet e PEF janë më shumë se 30%.
Astma e rëndë: simptoma të vazhdueshme, acarime të shpeshta, simptoma të shpeshta gjatë natës, aktivitet fizik i kufizuar nga simptomat e astmës. PEF është më pak se 60% e vlerës së pritur; luhatje prej më shumë se 30%.
Duhet të theksohet se përcaktimi i ashpërsisë së astmës duke përdorur këta tregues është i mundur vetëm para fillimit të trajtimit. Nëse pacienti tashmë po merr terapinë e nevojshme, atëherë duhet të merret parasysh edhe vëllimi i saj. Kështu, nëse fotografia klinike e pacientit përcaktohet se ka astmë të lehtë persistente, por në të njëjtën kohë ai merr trajtim medikamentoz që korrespondon me astmën e rëndë persistente, atëherë ky pacient diagnostikohet me astmë të rëndë.
Astma e rëndë e varur nga steroidet: Pavarësisht nga pasqyra klinike, një pacient që merr trajtim afatgjatë me kortikosteroide sistemike duhet të konsiderohet se vuan nga astma e rëndë.
Kortikosteroidet e thithura Rekomanduar qasje hap pas hapi ndaj terapisë së astmës në varësi të ashpërsisë së ecurisë së saj (Tabela 1). Të gjitha barnat për trajtimin e astmës ndahen në dy grupe kryesore: për kontrollin afatgjatë të procesit inflamator dhe për lehtësimin e simptomave akute të astmës. Baza e terapisë për kontrollin afatgjatë të procesit inflamator janë glukokortikosteroidet inhalatore (ICS), të cilat duhet të përdoren nga faza e dytë (kurs i lehtë persistent) deri në të pestin (kursi i rëndë i varur nga steroidet). Prandaj, ICS aktualisht konsiderohen si agjentë të linjës së parë për trajtimin e astmës. Sa më i lartë të jetë ashpërsia e astmës, aq më të larta duhet të përdoren doza të ICS. Sipas një sërë studimesh, pacientët që filluan trajtimin me ICS jo më vonë se dy vjet nga fillimi i sëmundjes, treguan përfitime të rëndësishme në përmirësimin e kontrollit mbi simptomat e astmës në krahasim me grupin që filloi trajtimin me ICS pas më shumë se 5 vitesh nga fillimi. të sëmundjes.
Mekanizmat e veprimit dhe farmakokinetika
ICS është në gjendje të lidhet me receptorët specifikë në citoplazmë, t'i aktivizojë ata dhe të formojë një kompleks me ta, i cili më pas dimerizohet dhe zhvendoset në bërthamën e qelizës, ku lidhet me ADN-në dhe ndërvepron me mekanizmat e transkriptimit të enzimave kryesore, receptorëve dhe komplekseve të tjera. proteinat. Kjo çon në shfaqjen e efekteve farmakologjike dhe terapeutike.
Efekti anti-inflamator i ICS shoqërohet me efektin e tyre frenues në qelizat inflamatore dhe ndërmjetësuesit e tyre, duke përfshirë prodhimin e citokineve, ndërhyrjen në metabolizmin e acidit arachidonic dhe sintezën e leukotrieneve dhe prostaglandinave, si dhe parandalimin e migrimit dhe aktivizimit të qelizave inflamatore. . ICS rrit sintezën e proteinave anti-inflamatore (lipocortin-1), rrit apoptozën dhe zvogëlon numrin e eozinofileve duke frenuar interleukin-5. Kështu, ICS çon në stabilizimin e membranave qelizore, zvogëlon përshkueshmërinë vaskulare, përmirëson funksionin e receptorëve b, si duke sintetizuar të rinj dhe duke rritur ndjeshmërinë e tyre, si dhe stimulon qelizat epiteliale.
ICS ndryshojnë nga glukokortikosteroidet sistematike në vetitë e tyre farmakologjike: lipofiliteti, shpejtësia e inaktivizimit, gjysma e shkurtër e jetës nga plazma e gjakut. Është e rëndësishme të kihet parasysh se trajtimi me ICS është lokal (topik), i cili siguron efekte të theksuara anti-inflamatore direkt në pemën bronkiale me manifestime minimale sistemike. Sasia e ICS që shpërndahet në traktin respirator varet nga doza nominale e barit, lloji i inhalatorit, prania ose mungesa e shtytësit dhe teknika e inhalimit. Deri në 80% të pacientëve kanë vështirësi në përdorimin e aerosoleve me dozë të matur.
Karakteristika më e rëndësishme për shfaqjen e selektivitetit dhe kohës së mbajtjes së barit në inde është lipofilitet. Për shkak të lipofilitetit të tyre, ICS grumbullohen në traktin respirator, duke ngadalësuar lirimin e tyre nga indet dhe duke rritur afinitetin e tyre për receptorin glukokortikoid. ICS shumë lipofilike përthithet më shpejt dhe më mirë nga lumeni bronkial dhe mbetet për një kohë të gjatë në indet e traktit respirator. Ajo që e dallon ICS nga barnat sistemike është efekti i tyre aktual (lokal). Prandaj, është e kotë të përshkruani kortikosteroide sistemike të thithura (hidrokortizon, prednizolon dhe deksametazon): këto barna, pavarësisht nga mënyra e administrimit, kanë vetëm një efekt sistemik.
Studime të shumta të randomizuara të kontrolluara nga placebo në pacientët me astmë kanë treguar efektivitetin e të gjitha dozave të ICS në krahasim me placebo.
Sistemi biodisponueshmëria përbëhet nga goja dhe inhalimi. Nga 20 deri në 40% e dozës së thithur të barit hyn në traktin respirator (kjo vlerë ndryshon ndjeshëm në varësi të mjetit të dorëzimit dhe teknikës së inhalimit të pacientit). Biodisponibiliteti pulmonar varet nga përqindja e barit që arrin në mushkëri, prania ose mungesa e një transportuesi (inhalatorët që nuk përmbajnë freon kanë rezultatet më të mira) dhe nga përthithja e ilaçit në traktin respirator. 60-80% e dozës së inhalimit vendoset në orofaring dhe gëlltitet, më pas i nënshtrohet metabolizmit të plotë ose të pjesshëm në traktin gastrointestinal dhe në mëlçi. Disponueshmëria orale varet nga përthithja në traktin gastrointestinal dhe nga ashpërsia e efektit të "kalimit të parë" përmes mëlçisë, për shkak të të cilit metabolitët joaktivë hyjnë në qarkullimin sistemik (me përjashtim të beklometazonit 17-monopropionat, metaboliti aktiv i dipropionatit të beklometazonit). . Dozat e ICS deri në 1000 mcg/ditë (për fluticasone deri në 500 mcg/ditë) kanë pak efekt sistemik.
Të gjitha ICS kanë të shpejtë pastrimin e sistemit, e krahasueshme me madhësinë e rrjedhës së gjakut hepatik. Ky është një nga faktorët që zvogëlon efektin sistemik të ICS.
Karakteristikat e barnave më të përdorura
ICS përfshijnë dipropionat beklometazon, budesonid, propionat flutikazon, flunisolid, triamsinolone acetonid, mometazone furoate. Ato janë të disponueshme në formën e aerosoleve me dozë të matur, inhalatorëve pluhur, dhe gjithashtu si zgjidhje për inhalim përmes një nebulizatori (budesonide).
Beclomethasone dipropionate . Është përdorur në praktikën klinike për më shumë se 20 vjet dhe mbetet një nga barnat më efektive dhe më të përdorura shpesh. Përdorimi i drogës në gratë shtatzëna lejohet. Disponohet si një inhalator aerosol me dozë të matur (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 dhe 250 mcg, Beclomet 50 dhe 250 mcg/dozë), një matës i lehtë me frymëmarrje (breathling0) dhe Beclas10 250 mcg/dozë), inhalator pluhuri (Bekodisk 100 dhe 250 mcg/dozë, Inhaler Diskhaler; Inhalator me shumë doza Easyhaler, Beklomet 200 mcg/dozë). Për inhalatorët Bekotide dhe Bekloforte, prodhohen ndarës të veçantë - "Volyumatic" (ndarëse valvulash me vëllim të madh për të rriturit) dhe "Babyhaler" (ndarëse me 2 valvula me vëllim të vogël me një maskë silikoni për fytyrën për fëmijët e vegjël).
Budesonidi . Një ilaç modern, shumë aktiv. Përdoret si inhalator aerosol me dozë të matur (Budesonide-mite 50 mcg/dozë; Budesonide-forte 200 mcg/dozë), inhalator pluhuri (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dozë; Benacort Cyclohaler 200 mcg/dozë .5P dhe nepension . mg/dozë). Pulmicort Turbuhaler është e vetmja formë dozimi e ICS që nuk përmban një bartës. Prodhohet një ndarës për inhalatorët me dozë të matur Budesonide Mite dhe Budesonide Forte. Budesonidi është pjesë e ilaçit të kombinuar Symbicort.
Budesonidi ka indeksin më të favorshëm terapeutik, i cili shoqërohet me afinitetin e tij të lartë për receptorët glukokortikoid dhe metabolizmin e përshpejtuar pas përthithjes sistematike në mushkëri dhe zorrë. Budesonidi është i vetmi ICS për të cilin është provuar përdorimi i një doze. Faktori që siguron efektivitetin e budesonidit një herë në ditë është mbajtja e budesonidit në traktin respirator në formën e një depoje ndërqelizore për shkak të esterifikimit të kthyeshëm (formimi i estereve të acideve yndyrore). Kur përqendrimi i budesonidit të lirë në qelizë zvogëlohet, lipazat ndërqelizore aktivizohen dhe budesonidi i çliruar nga esteret lidhet përsëri me receptorin. Ky mekanizëm nuk është tipik për kortikosteroidet e tjerë dhe bën të mundur zgjatjen e efektit antiinflamator. Një numër studimesh kanë treguar se ruajtja ndërqelizore mund të jetë më e rëndësishme për sa i përket aktivitetit të barit sesa afiniteti i receptorit.
Studimet e fundit mbi ilaçin Pulmicort Turbuhaler kanë vërtetuar se ai nuk ndikon në rritjen përfundimtare me përdorim afatgjatë tek fëmijët, mineralizimin e kockave dhe nuk shkakton angiopati dhe katarakte. Pulmicort rekomandohet për përdorim edhe tek gratë shtatzëna: është konstatuar se përdorimi i tij nuk shkakton rritje të numrit të anomalive fetale. Pulmicort Turbuhaler është ICS i parë dhe i vetëm të cilit FDA (organizata e kontrollit të barnave në Shtetet e Bashkuara) i ka caktuar kategorinë "B" në vlerësimin e barnave të përshkruara gjatë shtatzënisë. Kjo kategori përfshin medikamente që janë të sigurta për t'u marrë gjatë shtatzënisë. ICS i mbetur i përkasin kategorisë "C" (marrja e tyre gjatë shtatzënisë nuk rekomandohet).
Fluticasone propionate . Ilaçi më aktiv deri më sot. Ka biodisponibilitet minimal oral (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.
Paraqitur në formën e një inhalatori aerosol me dozë të matur (Flixotide 50, 125 dhe 250 mcg/dozë) dhe një inhalator pluhuri (Flixotide Diskhaler - rotadiscs 50, 100, 250 dhe 500 mcg/dozë; mcg/dozë; mc2doz0; mcg/dozë 2000). Prodhohen ndarës të veçantë për inhalatorët e aerosolit - "Volyumatic" (ndarëse valvulash me vëllim të madh për të rriturit) dhe "Babyhaler" (ndarëse me 2 valvula me vëllim të vogël me një maskë silikoni për fytyrën për fëmijët e vegjël). Fluticasone është pjesë e ilaçit të kombinuar Seretide Multidisc.
Flunisolide . Një ilaç me aktivitet të ulët glukokortikoid. Përfaqësohet në tregun vendas nga marka tregtare Ingacort (inhalator me dozë të matur 250 mcg/dozë, me ndarës). Megjithë dozat e larta terapeutike, praktikisht nuk ka efekte sistemike për faktin se tashmë gjatë kalimit të parë përmes mëlçisë shndërrohet 95% në një substancë joaktive. Aktualisht përdoret mjaft rrallë në praktikën klinike.
Acetonid triamsinolone . Një ilaç me aktivitet të ulët hormonal. Inhalator me dozë të matur 100 mcg/dozë. Marka Azmacort nuk është e përfaqësuar në tregun rus.
Furoat mometazon . Një ilaç me aktivitet të lartë glukokortikoid. Prezantohet në tregun rus vetëm në formën e sprejit të hundës Nazonex.
Provat klinike që krahasojnë efektivitetin e ICS në përmirësimin e simptomave dhe funksionit të frymëmarrjes tregojnë se:
- Budesonidi dhe dipropionati beclomethasone në inhalatorët e aerosolit në të njëjtat doza praktikisht nuk ndryshojnë në efektivitet.
- Fluticasone propionate ofron të njëjtin efekt si dyfishi i dozës së beklometazonit ose budesonidit në një aerosol me dozë të matur.
- Budesonidi i administruar përmes Turbuhaler ka të njëjtin efekt si dyfishi i dozës së budesonidit në një aerosol me dozë të matur.
Efektet e padëshiruara
ICS moderne janë barna me një indeks të lartë terapeutik dhe kanë një profil të lartë sigurie edhe me përdorim afatgjatë. Dallohen efektet e padëshiruara sistemike dhe lokale. Efektet anësore sistemike mund të bëhen klinikisht të rëndësishme vetëm kur përdoren doza të larta. Ato varen nga afiniteti i barit për receptorin, lipofiliteti, vëllimi i shpërndarjes, gjysma e jetës, disponueshmëria biologjike dhe faktorë të tjerë. Rreziku i efekteve të padëshiruara sistemike për të gjitha ICS aktualisht të disponueshme lidhet me efektet e dëshiruara në traktin respirator. Përdorimi i ICS në doza terapeutike të moderuara zvogëlon rrezikun e efekteve sistemike.
Efektet kryesore anësore të ICS lidhen me mënyrën e administrimit të tyre dhe përfshijnë kandidiazën orale, ngjirjen e zërit, acarimin e mukozës dhe kollën. Për të shmangur këto fenomene, është e nevojshme teknika e duhur e inhalimit dhe përzgjedhja individuale e ICS.
Ilaçet e kombinuara
Përkundër faktit se ICS janë baza e terapisë BA, ato jo gjithmonë lejojnë kontrollin e plotë të procesit inflamator në pemën bronkiale dhe, në përputhje me rrethanat, manifestimet e BA. Në këtë drejtim, kishte nevojë për të përshkruar b2-agonistë me veprim të shkurtër sipas nevojës ose rregullisht. Kështu, ekziston një nevojë urgjente për një klasë të re barnash, të lira nga disavantazhet që janë të natyrshme në b2-agonistët me veprim të shkurtër dhe me një efekt afatgjatë të provuar mbrojtës dhe anti-inflamator në traktin respirator.
Janë krijuar dhe përdoren gjerësisht aktualisht b2-agonistët me veprim të gjatë, të cilët përfaqësohen në tregun farmaceutik nga dy barna: formoterol fumarate dhe salmeterol xinafoate. Udhëzimet moderne për trajtimin e astmës rekomandojnë shtimin e b2-agonistëve me veprim të gjatë në rast të kontrollit të pamjaftueshëm të astmës me monoterapi me kortikosteroide inhalatore (duke filluar nga faza e dytë). Një numër studimesh kanë treguar se kombinimi i kortikosteroideve të thithura me një agonist b 2 me veprim të gjatë është më efektiv sesa dyfishimi i dozës së kortikosteroideve të thithura dhe çon në një përmirësim më të rëndësishëm në funksionin e mushkërive dhe kontroll më të mirë të simptomave të astmës. Gjithashtu është treguar një reduktim i numrit të acarimeve dhe një përmirësim i ndjeshëm i cilësisë së jetës në pacientët që marrin terapi të kombinuar. Kështu, shfaqja e barnave të kombinuara që përmbajnë kortikosteroide thithëse dhe një agonist b 2 me veprim të gjatë është një reflektim i evolucionit të pikëpamjeve për terapinë e astmës.
Avantazhi kryesor i terapisë së kombinuar është rritja e efektivitetit të trajtimit kur përdoren doza më të ulëta të ICS. Përveç kësaj, kombinimi i dy barnave në një inhalator e bën më të lehtë për pacientin të ndjekë urdhrat e mjekut dhe potencialisht përmirëson pajtueshmërinë.
Seretide Multidisk . Komponentët përbërës janë salmeterol xinafoate dhe fluticasone propionate. Ofron një nivel të lartë kontrolli mbi simptomat e astmës. Përdoret vetëm si terapi bazë, mund të përshkruhet duke filluar nga faza e dytë. Ilaçi paraqitet në doza të ndryshme: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterol/flutikazon në 1 dozë. Multidisc është një pajisje inhalimi me rezistencë të ulët, e cila e lejon atë të përdoret në pacientët me rrjedhje të reduktuar të frymëmarrjes.
Symbicort Turbuhaler . Komponentët përbërës janë budesonidi dhe formoterol fumarati. Prezantohet në tregun rus në një dozë prej 160/4.5 mcg në 1 dozë (dozat e barnave tregohen si doza dalëse). Një tipar i rëndësishëm i Symbicort është aftësia për ta përdorur atë si për terapinë bazë (për të kontrolluar procesin inflamator) ashtu edhe për lehtësimin e menjëhershëm të simptomave të astmës. Kjo është kryesisht për shkak të vetive të formoterolit (fillimi i shpejtë i veprimit) dhe aftësisë së budesonidit për të vepruar në mënyrë aktive brenda 24 orëve në mukozën e pemës bronkiale.
Symbicort lejon dozimin fleksibël individual (1-4 doza inhalimi në ditë). Symbicort mund të përdoret duke filluar nga faza 2, por indikohet veçanërisht për pacientët me astmë të paqëndrueshme, e cila karakterizohet nga sulme të papritura të rënda të vështirësisë në frymëmarrje.
Sistemi GCS Kortikosteroidet sistematike përdoren kryesisht për të lehtësuar përkeqësimin e astmës. Kortikosteroidet orale janë më efektive. Kortikosteroidet intravenoze përshkruhen për përkeqësimin e astmës, nëse qasja intravenoze është më e dëshirueshme, ose për përthithje të dëmtuar nga trakti gastrointestinal, duke përdorur doza të larta (deri në 1 g prednizolon, metilprednizolon dhe hidrokortizon). Kortikosteroidet çojnë në përmirësim klinikisht domethënës 4 orë pas administrimit të tyre.
Gjatë acarimit të BA, indikohet një kurs i shkurtër i kortikosteroideve orale (7-14 ditë), duke filluar me doza të larta (30-60 mg prednizolon). Publikimet e fundit rekomandojnë kursin e mëposhtëm të shkurtër të kortikosteroideve sistematike për përkeqësimet jo-kërcënuese për jetën: 6 tableta prednizolon në mëngjes (30 mg) për 10 ditë, e ndjekur nga ndërprerja e përdorimit. Megjithëse regjimet e trajtimit për kortikosteroidet sistemike mund të jenë të ndryshme, parimet themelore janë administrimi i tyre në doza të larta për të arritur shpejt efektin dhe tërheqjen e shpejtë pasuese. Duhet mbajtur mend se sapo pacienti të jetë gati të marrë kortikosteroide thithëse, ato duhet t'i përshkruhen në mënyrë hap pas hapi.
Glukokortikoidet sistemike duhet të përshkruhen nëse:
- Përkeqësim i moderuar ose i rëndë.
- Administrimi i b2-agonistëve inhalatorë me veprim të shkurtër në fillim të trajtimit nuk çoi në përmirësim.
- Përkeqësimi u zhvillua pavarësisht se pacienti ishte në trajtim afatgjatë me kortikosteroide orale.
- Kortikosteroidet orale ishin të nevojshme për të kontrolluar acarimet e mëparshme.
- Kurset e glukokortikoideve u administruan 3 ose më shumë herë në vit.
- Pacienti është në ventilim mekanik.
- Më parë kishte acarime kërcënuese për jetën.
Është e padëshirueshme të përdoren forma të steroideve sistemike me veprim të gjatë për të lehtësuar acarimet dhe për të ofruar terapi mirëmbajtjeje për astmën.
Për terapi afatgjatë në astmën e rëndë, kortikosteroidet sistematike (metilprednizolon, prednizolon, triamsinolone, betametazone) duhet të përshkruhen në dozën më të ulët efektive. Me trajtim afatgjatë, një regjim i alternuar i recetës dhe administrimi në gjysmën e parë të ditës (për të zvogëluar efektin në ritmet cirkadiane të sekretimit të kortizolit) shkaktojnë sa më pak efekte anësore. Duhet theksuar se në të gjitha rastet e përshkrimit të steroideve sistemike, pacientit duhet t'i përshkruhen doza të larta të kortikosteroideve inhalatore. Ndër kortikosteroidët oralë, përparësi u jepet atyre që kanë aktivitet minimal mineralokortikoid, një gjysmë jetë relativisht të shkurtër dhe efekt të kufizuar në muskujt e strijuar (prednizolon, metilprednizolon).
Varësia nga steroidet
Pacientët të cilët janë të detyruar të marrin vazhdimisht kortikosteroide sistemike duhet t'i kushtojnë vëmendje të veçantë. Ekzistojnë disa opsione për formimin e varësisë nga steroidet tek pacientët me astmë dhe sëmundje të tjera të shoqëruara me obstruksion bronkial:
- Mungesa e përputhshmërisë (ndërveprimit) midis mjekut dhe pacientit.
- Mos përshkrimi i kortikosteroideve të thithura për pacientët. Shumë mjekë besojnë se nuk ka nevojë të përshkruajnë kortikosteroide thithëse për pacientët që marrin steroide sistemike. Nëse një pacient me astmë merr steroide sistemike, ai duhet të konsiderohet si një pacient me astmë të rëndë që ka një indikacion të drejtpërdrejtë për doza të larta të kortikosteroideve të thithura.
- Në pacientët me sëmundje sistemike (përfshirë vaskulitin pulmonar, për shembull, sindromën Charge-Strauss), obstruksioni bronkial mund të konsiderohet si astma. Tërheqja e steroideve sistemike në këta pacientë mund të shoqërohet me manifestime të rënda të sëmundjes sistemike.
- Në 5% të rasteve shfaqet rezistenca ndaj steroideve, e cila karakterizohet nga rezistenca e receptorëve steroide ndaj barnave steroide. Aktualisht, dallohen dy nëngrupe: pacientët me rezistencë të vërtetë steroide (tipi II), të cilët nuk kanë efekte anësore kur marrin doza të larta të kortikosteroideve sistemike për një kohë të gjatë, dhe pacientët me rezistencë të fituar (tipi I), të cilët kanë efekte anësore të kortikosteroide sistemike. Në nëngrupin e fundit, rezistenca ka shumë të ngjarë të kapërcehet duke rritur dozën e GCS dhe duke përshkruar barna që kanë një efekt shtues.
1. Astma bronkiale. Strategjia globale: një raport i përbashkët i Institutit Kombëtar të Zemrës, Mushkërive dhe Gjakut dhe Organizatës Botërore të Shëndetësisë. Pulmonologjia, 1996.
2. Astma bronkiale. Udhëzues për mjekët në Rusi (sistemi formular). “Pulmologji”, suplement-99.
3. Udhëzime drejtuese në diagnostikimin dhe trajtimin e astmës bronkiale. Pikat kryesore të Raportit të Grupit të Ekspertëve EPR-2. Instituti Kombëtar i Shëndetësisë. Instituti Kombëtar i Zemrës, Mushkërive dhe Gjakut. Publikimi i NIH-97. Përkthim ed. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.
4. Ilyina N.I. Glukokortikoidet e thithura. Asthma.ru. Sëmundjet alergjike dhe të frymëmarrjes. 0*2001 (pilot episodi).
5. Ogorodova L.M. Sistemet për inhalimin e shpërndarjes së barnave në traktin respirator. Pulmologjia, 1999; Nr 1, 84-87
6. Sistemi formular: trajtimi i astmës bronkiale. Astma. ru, 0. 2001, 6-9
7. Chuchalin A.G. Astma bronkiale. Moskë, 1997.
8. Tsoi A.N. Glukokortikoidet e thithura: efektiviteti dhe siguria. RMJ 2001; 9: 182-185
9. Tsoi A.N. Farmakokinetika krahasuese e glukokortikoideve të thithura. Alergologjia 1999; 3:25-33
10. Agertoft L., Pedersen S. Efekti i trajtimit afatgjatë me budesonid të thithur në gjatësinë e të rriturve tek fëmijët me astmë. N Engl J Med 2000; 343:1064-9
11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Një dozë e lartë budesonide/formoterol në një inhalator të vetëm tolerohej mirë nga pacientët astmatikë. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster
12. Barnes P.J. Glukokortikoidet e thithura për astmën. N.Engl. Med. 1995; 332:868-75
13. Beclomethasone Dipropionate dhe Budesonide. Provat klinike të rishikuara. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)
14. Udhëzimet britanike për menaxhimin e astmës. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.
15. Burney PGJ. Pyetjet aktuale në epidemiologjinë e astmës, në Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Imunologjia dhe Trajtimi. Londër, Academic Press, 1993, f. 3-25.
16. Crisholm S et al. Budesonidi një herë në ditë në astmë të lehtë. Respir Med 1998; 421-5
17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Një studim afatgjatë i efektit antiinflamator të budesonidit me dozë të ulët plus formoterol kundrejt budesonidit me dozë të lartë në astmë. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001
18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administrimi i budesonidit një herë në ditë me anë të Turbuhaler tek subjektet me astmë të qëndrueshme. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52
19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Konjugimi i kthyeshëm i acideve yndyrore të budesonidit: mekanizëm i ri për mbajtjen e zgjatur të steroideve të aplikuara në mënyrë topike në indet e rrugëve të frymëmarrjes. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30
20. Miller-Larsson A. et al. Aktiviteti i zgjatur i rrugëve të frymëmarrjes dhe selektiviteti i përmirësuar i budesonidit ndoshta për shkak të esterifikimit. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461
21. Pauwels RA et al. Efekti i formoterolit të thithur dhe budesonidit në përkeqësimet e astmës. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11
22. Pedersen S, O/Byrne P. Një krahasim i efikasitetit dhe sigurisë së kortikosteroideve të thithura në astmë. Alergjia 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.
23. Woolcock A. et al. Krahasimi i shtimit të salmeterolit tek steroidet inhalatore me dyfishimin e dozës së steroideve të thithura. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.
Veçoritë: Ilaçet kanë efekte anti-inflamatore, antialergjike dhe imunosupresive. Ato konsiderohen si barnat më efektive për terapinë afatgjatë të mirëmbajtjes ditore të astmës bronkiale. Me përdorim të rregullt ato sjellin lehtësim të konsiderueshëm. Nëse ndërpritet, ecuria e sëmundjes mund të përkeqësohet.
Efektet anësore më të zakonshme: kandidiaza e mukozës së gojës dhe faringut, ngjirurit e zërit.
Kundërindikimet kryesore: intolerancë individuale, bronkit jo astmatik.
Informacion i rëndësishëm për pacientin:
- Ilaçet janë të destinuara për trajtimin afatgjatë të astmës bronkiale, dhe jo për lehtësimin e sulmeve.
- Përmirësimi ndodh ngadalë, fillimi i efektit zakonisht vërehet pas 5-7 ditësh, dhe efekti maksimal shfaqet pas 1-3 muajsh nga fillimi i përdorimit të rregullt.
- Për të parandaluar efektet anësore të barnave, pas thithjes duhet të shpëlani gojën dhe fytin me ujë të zier.
|
Emri tregtar i barit |
Gama e çmimeve (Rusi, fshij.) |
Karakteristikat e barit që janë të rëndësishme që pacienti të dijë |
|
Substanca aktive: Beclomethasone |
||
| Beclazon Eco(aerosol) (Norton Healthcare) Beclazon Eko Dritë Frymëmarrje (aerosol) (Norton Healthcare) Klenil (aerosol) (Chiesi) |
Glukokortikoid klasik i thithur.
|
|
|
Substanca aktive: Mometazoni |
||
|
Asmanex |
Një medikament i fuqishëm që mund të përdoret kur agjentët e tjerë të inhalimit janë joefektiv.
|
|
|
Substanca aktive: Budesonidi |
||
| Budenit Steri-Neb (pezullim për inhalim nëpërmjet nebulizatorit) (të ndryshme prodhuesit) Pulmicort(pezullim për inhalim nëpërmjet nebulizatorit) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (pluhur për inhalim) (AstraZeneca) |
Një ilaç efektiv inhalues i përdorur shpesh. Efekti anti-inflamator është 2-3 herë më i fortë se beklometazoni.
|
|
|
Substanca aktive: Fluticasone |
||
|
Flixotide |
Ka një efekt të theksuar anti-inflamator dhe antialergjik.
|
|
|
Substanca aktive: Ciklesonidi |
||
|
Alvesco |
Glukokortikoid i gjeneratës së re. Akumulohet mirë në indet e mushkërive, duke siguruar një efekt terapeutik në nivelin e rrugëve të frymëmarrjes jo vetëm të mëdha, por edhe të vogla. Rrallë shkakton efekte anësore. Ai vepron më shpejt se glukokortikoidet e tjera të thithura.
|
|
Mos harroni, vetë-mjekimi është kërcënues për jetën; konsultohuni me një mjek për këshilla për përdorimin e ndonjë medikamenti.
- Mekanizmi i veprimit
Glukokortikosteroidet depërtojnë në citoplazmën e qelizës me anë të difuzionit dhe ndërveprojnë me receptorët steroidë ndërqelizor.
Receptorët joaktivë të glukokortikosteroideve janë komplekse hetero-oligomerike, të cilat, përveç vetë receptorit, përfshijnë proteina të goditjes së nxehtësisë, lloje të ndryshme të ARN-së dhe struktura të tjera.
C-terminusi i receptorëve steroide shoqërohet me një kompleks të madh proteinash që përfshin dy nënnjësi të proteinës hsp90. Pasi glukokortikosteroidi ndërvepron me receptorin, hsp90 shkëputet dhe kompleksi hormon-receptor që rezulton lëviz në bërthamë, ku vepron në seksione të caktuara të ADN-së.
Komplekset hormon-receptor ndërveprojnë gjithashtu me faktorë të ndryshëm transkriptimi ose faktorë bërthamorë. Faktorët bërthamorë (p.sh. proteina e faktorit të transkriptimit të aktivizuar) janë rregullues natyrorë të disa gjeneve të përfshirë në përgjigjen imune dhe inflamacionin, duke përfshirë gjenet për citokinat, receptorët e tyre, molekulat ngjitëse dhe proteinat.
Duke stimuluar receptorët steroide, glukokortikosteroidet nxisin sintezën e një klase të veçantë proteinash - lipokortina, përfshirë lipomodulinën, e cila pengon aktivitetin e fosfolipazës A 2.
Efektet kryesore të glukokortikosteroideve.Glukokortikosteroidet, për shkak të ndikimit të tyre shumëpalësh në metabolizëm, ndërmjetësojnë përshtatjen e trupit ndaj faktorëve stresues nga mjedisi i jashtëm.
Glukokortikosteroidet kanë efekte anti-inflamatore, desensibilizuese, imunosupresive, antishok dhe antitoksike.
Efekti anti-inflamator i glukokortikosteroideve është për shkak të stabilizimit të membranave qelizore, shtypjes së aktivitetit të fosfolipazës A 2 dhe hialuronidazës, frenimit të çlirimit të acidit arachidonic nga fosfolipidet e membranave qelizore (me një ulje të niveleve të produkteve të tij metabolike - prostaglandinat, tromboksani, leukotrienet, si dhe frenimi i proceseve të degranulimit të mastociteve (me çlirimin e histaminës, serotoninës, bradikininës), sintezës së faktorit aktivizues të trombociteve dhe proliferimit të indit lidhor.
Aktiviteti imunosupresiv i glukokortikosteroideve është rezultat i përgjithshëm i shtypjes së fazave të ndryshme të imunogjenezës: migrimi i qelizave staminale dhe limfociteve B, ndërveprimi i limfociteve T- dhe B.
Efekti antishok dhe antitoksik i glukokortikosteroideve shpjegohet kryesisht me një rritje të presionit të gjakut (për shkak të rritjes së përqendrimit të katekolaminave që qarkullojnë në gjak, rivendosjes së ndjeshmërisë së receptorëve adrenore ndaj tyre, si dhe vazokonstrikcionit), një rënie në enët e gjakut. përshkueshmëria dhe aktivizimi i enzimave të mëlçisë të përfshira në biotransformimin e endo- dhe ksenobiotikëve.
Glukokortikosteroidet aktivizojnë glukoneogjenezën hepatike dhe përmirësojnë katabolizmin e proteinave, duke stimuluar kështu çlirimin e aminoacideve - substrateve të glukoneogjenezës nga indet periferike. Këto procese çojnë në zhvillimin e hiperglicemisë.
Glukokortikosteroidet rrisin efektin lipolitik të katekolaminave dhe hormonit të rritjes, si dhe reduktojnë konsumin dhe përdorimin e glukozës nga indi dhjamor. Sasitë e tepërta të glukokortikosteroideve çojnë në stimulimin e lipolizës në disa pjesë të trupit (gjymtyrët) dhe lipogjenezën në të tjera (fytyrë dhe bust), si dhe në një rritje të nivelit të acideve yndyrore të lira në plazmë.
Glukokortikosteroidet kanë një efekt anabolik në metabolizmin e proteinave në mëlçi dhe një efekt katabolik në metabolizmin e proteinave në muskuj, indet dhjamore dhe limfoide, lëkurë dhe kocka. Ato pengojnë rritjen dhe ndarjen e fibroblasteve dhe formimin e kolagjenit.
Në sistemin hipotalamus-hipofizë-veshkore, glukokortikosteroidet shtypin formimin e hormonit çlirues të kortikotropinës dhe hormonit adrenokortikotrop.
Efektet biologjike të glukokortikosteroideve vazhdojnë për një kohë të gjatë.
Nga kohëzgjatja e veprimit theksoj:- Glukokortikosteroide me veprim të shkurtër (hidrokortizon).
- Glukokortikosteroidet me veprim të mesëm (metilprednizolon, prednizolon).
- Glukokortikosteroidet me veprim të gjatë (betametazoni, deksametazon, acetonid triamcinolone).
- Farmakokinetika Nga mënyra e administrimit të dallojë:
- Glukokortikosteroidet nga goja.
- Glukokortikosteroidet e thithura.
- Glukokortikosteroide intranazale.
Kur merren nga goja, glukokortikosteroidet absorbohen mirë nga trakti gastrointestinal dhe lidhen në mënyrë aktive me proteinat e plazmës (albumin, transkortin).
Përqendrimi maksimal i barnave në gjak arrihet pas rreth 1.5 orësh.Glukokortikosteroidet pësojnë biotransformim në mëlçi, pjesërisht në veshka dhe në inde të tjera, kryesisht nga konjugimi me glukuronid ose sulfat.
Rreth 70% e glukokortikosteroideve të konjuguara ekskretohen në urinë, 20% në feces dhe pjesa e mbetur përmes lëkurës dhe lëngjeve të tjera biologjike.
Gjysma e jetës së glukokortikosteroideve orale është mesatarisht 2-4 orë.
Disa parametra farmakokinetikë të glukokortikosteroideveNjë drogë Gjysma e jetës plazmatike, h Gjysma e jetës së indeve, h Hidrokortizon 0,5-1,5 8-12 Kortizon 0,7-2 8-12 Prednizoloni 2-4 18-36 Metilprednizoloni 2-4 18-36 Fludrokortizon 3,5 18-36 Dexamethasone 5 36-54
Glukokortikosteroidet e thithura.Aktualisht, dipropionati i beklometazonit, budesonidi, furoati i mometazonit, flunisolid, propionati i flutikazonit dhe acetonidi triamcinolone përdoren në praktikën klinike.
Parametrat farmakokinetikë të glukokortikosteroideve të thithuraDroga Biodisponueshmëria, % Efekti i kalimit të parë përmes mëlçisë, % Gjysma e jetës nga plazma e gjakut, h Vëllimi i shpërndarjes, l/kg Aktivitet lokal anti-inflamator, njësi Beclomethasone dipropionate 25 70 0,5 - 0,64 Budesonidi 26-38 90 1,7-3,4 (2,8) 4,3 1 Acetonidi i triamcinolonit 22 80-90 1,4-2 (1,5) 1,2 0,27 Fluticasone propionate 16-30 99 3,1 3,7 1 Flunisolide 30-40 1,6 1,8 0,34
Glukokortikosteroide intranazale.Aktualisht, dipropionati i beklometazonit, budesonidi, furoati i mometazonit, acetonidi triamcinolone, flunisolide dhe propionati i flutikazonit përdoren në praktikën klinike për përdorim intranazal.
Pas administrimit intranazal të glukokortikosteroideve, një pjesë e dozës që vendoset në faring gëlltitet dhe përthithet në zorrë, ndërsa një pjesë hyn në gjak nga mukoza e rrugëve të frymëmarrjes.
Glukokortikosteroidet që hyjnë në traktin gastrointestinal pas administrimit intranazal absorbohen me 1-8% dhe biotransformohen pothuajse plotësisht në metabolitë joaktive gjatë kalimit të parë përmes mëlçisë.
Ajo pjesë e glukokortikosteroideve që absorbohet nga mukoza e rrugëve të frymëmarrjes hidrolizohet në substanca joaktive.
Biodisponibiliteti i glukokortikosteroideve pas administrimit intranazalNjë drogë Biodisponibiliteti kur absorbohet nga trakti gastrointestinal,% Biodisponibiliteti kur absorbohet nga mukoza e traktit respirator, % Beclomethasone dipropionate 20-25 44 Budesonidi 11 34 Acetonidi i triamcinolonit 10,6-23 Nuk ka të dhëna Furoat mometazon Flunisolide 21 40-50 Fluticasone propionate 0,5-2
- Vendi në terapi
Indikacionet për përdorimin e glukokortikosteroideve nga goja.
- Terapia zëvendësuese për insuficiencën primare të veshkave.
- Terapia zëvendësuese për insuficiencën kronike dytësore të veshkave.
- Insuficienca akute e veshkave.
- Mosfunksionimi kongjenital i korteksit adrenal.
- Tiroiditi subakut.
- Astma bronkiale.
- Sëmundja kronike obstruktive pulmonare (në fazën akute).
- Pneumoni e rëndë.
- Sindroma e distresit akut respirator.
- Sëmundjet intersticiale të mushkërive.
- Koliti ulceroz jospecifik.
- Semundja Crohn.
- Riniti alergjik sezonal (i ndërprerë).
- Riniti alergjik shumëvjeçar (i vazhdueshëm).
- Polipoza e hundës.
- Rinit joalergjik me eozinofili.
- Riniti idiopatik (vazomotor).
Glukokortikosteroidet e thithura përdoret për trajtimin e astmës bronkiale, sëmundjeve pulmonare obstruktive kronike.
- Kundërindikimet
Glukokortikosteroidet përshkruhen me kujdes në situatat e mëposhtme klinike:
- Sëmundja Itsenko-Cushing.
- Diabeti.
- Ulçera peptike e stomakut ose duodenit.
- Tromboembolizmi.
- Hipertensioni arterial.
- Dështimi i rëndë i veshkave.
- Sëmundjet mendore me simptoma produktive.
- Mikozat sistemike.
- Infeksion herpetik.
- Tuberkulozi (formë aktive).
- Sifilizi.
- Periudha e vaksinimit.
- Infeksionet purulente.
- Sëmundjet virale ose kërpudhore të syve.
- Sëmundjet e kornesë të kombinuara me defekte epiteliale.
- Glaukoma.
- Periudha e laktacionit.
- Hipersensitiviteti.
- Diateza hemorragjike.
- Historia e gjakderdhjeve të përsëritura nga hundët.
- Efekte anësore
Efektet anësore sistemike të glukokortikosteroideve:
- Nga ana e sistemit nervor qendror:
- Rritja e ngacmueshmërisë nervore.
- Pagjumësia.
- Euforia.
- Depresioni.
- Psikozat.
- Nga sistemi kardiovaskular:
- Distrofia e miokardit.
- Rritja e presionit të gjakut.
- Tromboza e venave të thella.
- Tromboembolizmi.
- Nga sistemi tretës:
- Ulçera steroide të stomakut dhe zorrëve.
- Gjakderdhje nga trakti gastrointestinal.
- Pankreatiti.
- Degjenerimi i mëlçisë yndyrore.
- Nga shqisat:
- Katarakta subkapsulare e pasme.
- Glaukoma.
- Nga sistemi endokrin:
- Depresioni i funksionit dhe atrofia e korteksit adrenal.
- Diabeti.
- Obeziteti.
- sindromi Cushing.
- Nga lëkura:
- Hollimi i lëkurës.
- Striae.
- Alopecia.
- Nga sistemi muskuloskeletor:
- Osteoporoza.
- Frakturat dhe nekrozat aseptike të kockave.
- Vonesa e rritjes tek fëmijët.
- Miopatia.
- Humbje e muskujve.
- Nga sistemi riprodhues:
- Parregullsi menstruale.
- Mosfunksionime seksuale.
- Zhvillimi i vonuar seksual.
- Hirsutizmi.
- Nga parametrat laboratorikë:
- Hipokalemia.
- Hiperglicemia.
- Hiperlipidemia.
- Hiperkolesterolemia.
- Leukocitoza neutrofile.
- Të tjerët:
- Mbajtja e natriumit dhe ujit.
- Edema.
- Përkeqësimi i proceseve kronike infektive dhe inflamatore.
Glukokortikosteroidet e thithura:- Kandidiaza e zgavrës me gojë dhe faringut.
- Disfonia.
- Kollë.
- Kruajtja e hundës.
- Teshtitje.
- Thatësi dhe djegie e mukozës së hundës dhe faringut.
- Gjakderdhje nga hunda.
- Perforimi i septumit të hundës.
- Nga ana e sistemit nervor qendror:
- Masat paraprake
Në pacientët me hipotiroidizëm, cirrozë të mëlçisë, hipoalbuminemi, si dhe në pacientët e moshuar dhe të moshuar, efekti i glukokortikosteroideve mund të rritet.
Gjatë përshkrimit të glukokortikosteroideve gjatë shtatzënisë, duhet të merret parasysh efekti terapeutik i pritshëm për nënën dhe rreziku i efekteve negative në fetus, pasi përdorimi i këtyre barnave mund të çojë në dëmtim të rritjes së fetusit, disa defekte zhvillimore (qiezë e çarë), atrofi. të korteksit adrenal në fetus (në tremujorin e tretë të shtatzënisë).
Tek fëmijët dhe të rriturit që marrin glukokortikosteroide, sëmundjet infektive si fruthi dhe lija e dhenve mund të jenë të rënda.
Vaksinat e gjalla janë kundërindikuar në pacientët që marrin doza imunosupresive të glukokortikosteroideve.
Osteoporoza zhvillohet në 30-50% të pacientëve që marrin glukokortikosteroide sistemike (forma dozuese orale ose injektuese) për një kohë të gjatë. Si rregull preken shtylla kurrizore, kockat e legenit, brinjët, duart dhe këmbët.
Ulçera steroide gjatë trajtimit me glukokortikosteroide mund të jetë e lehtë ose asimptomatike, duke u manifestuar me gjakderdhje dhe perforim. Prandaj, pacientët që marrin glukokortikosteroide orale për një kohë të gjatë duhet t'i nënshtrohen periodikisht fibroezofagogastroduodenoskopisë dhe testeve të gjakut okult fekal.
Në sëmundje të ndryshme inflamatore ose autoimune (artriti reumatoid, lupus eritematoz sistemik dhe sëmundjet e zorrëve), mund të shfaqen raste të rezistencës ndaj steroideve.
Profesor A.N. Tsoi
MMA me emrin I.M. Seçenov
Astma bronkiale (BA), pavarësisht nga ashpërsia e saj, konsiderohet një sëmundje inflamatore kronike e rrugëve të frymëmarrjes me natyrë eozinofile. Prandaj, një nga ndryshimet kryesore në trajtimin e astmës i bërë në udhëzimet kombëtare dhe ndërkombëtare ka qenë prezantimi glukokortikosteroidet e thithura (ICS) si agjentë të linjës së parë dhe duke rekomanduar përdorimin afatgjatë të tyre. ICS njihen si barnat më efektive anti-inflamatore; ato mund të përdoren për të kontrolluar rrjedhën e astmës. Sidoqoftë, për terapinë fillestare anti-inflamatore në arsenalin e mjekut ekzistojnë grupe të tjera të barnave që kanë një efekt anti-inflamator: natriumi nedokromil, kromoglikati i natriumit, preparatet e teofilinës, antagonistët b2 me veprim të gjatë (formoterol, salmeterol), antagonistët e leukotrienit. Kjo i jep mjekut mundësinë të zgjedhë barna anti-astmatike për farmakoterapinë e individualizuar, e cila varet nga natyra e sëmundjes, mosha, historia mjekësore, kohëzgjatja e sëmundjes në një pacient të caktuar, ashpërsia e simptomave klinike, testet e funksionit pulmonar, efektiviteti i terapisë së mëparshme dhe njohuri për vetitë fiziko-kimike, farmakokinetike dhe të tjera të vetë barnave.
Pas publikimit të GINA, filluan të shfaqen informacione që ishin kontradiktore dhe kërkonin një rishikim të disa dispozitave të dokumentit. Si rezultat, një grup ekspertësh nga Instituti Kombëtar i Zemrës, Mushkërive dhe Gjakut (SHBA) përgatitën dhe publikuan raportin “Rekomandime për diagnostikimin dhe trajtimin e astmës” (EPR-2). Në mënyrë të veçantë, raporti zëvendësoi termin "ilaçe anti-inflamatore" me "agjentë të kontrollit afatgjatë të përdorur për të arritur dhe mbajtur kontrollin e astmës së vazhdueshme". Një arsye për këtë duket të jetë mungesa e qartësisë brenda FDA-së se çfarë do të thotë në të vërtetë terapia anti-inflamatore "standard i artë" për astmën. Për sa u përket bronkodilatorëve, b2-agonistëve me veprim të shkurtër, ata klasifikohen si "ndihma e shpejtë për lehtësimin e simptomave akute dhe acarimeve".
Kështu, barnat për trajtimin e astmës ndahen në 2 grupe: ilaçe për kontroll afatgjatë dhe ilaçe për lehtësimin e simptomave akute të bronkokonstriksionit. Qëllimi parësor i trajtimit të astmës duhet të jetë parandalimi i përkeqësimeve të sëmundjes dhe ruajtja e cilësisë së jetës së pacientëve, e arritur nga kontrolli adekuat i simptomave të sëmundjes duke përdorur terapi afatgjatë me ICS.
ICS rekomandohet për përdorim duke filluar nga faza e 2-të (ashpërsia e astmës është nga e lehtë persistente dhe më e lartë), dhe, në ndryshim nga rekomandimi i GINA, doza fillestare e ICS duhet të jetë e lartë dhe të kalojë 800 mcg/ditë; kur gjendja është stabilizuar, doza duhet të reduktohet gradualisht në dozën minimale efektive, të ulët (Tabela
Në pacientët me astmë mesatarisht të rëndë ose të përkeqësuar, doza ditore e ICS mund të rritet, nëse është e nevojshme, dhe të kalojë 2 mg/ditë, ose trajtimi mund të plotësohet me b2-agonistë me veprim të gjatë - salmeterol, formoterol ose teofilinë me veprim të gjatë. përgatitjet. Si shembull, mund të citojmë rezultatet e studimit shumëqendror me budesonid (FACET), i cili tregoi se në rastet e zhvillimit të përkeqësimit gjatë marrjes së dozave të ulëta të ICS në pacientët me astmë të moderuar persistente, një avantazh në efekt, duke përfshirë një ulje të frekuenca e acarimeve u vu re nga rritja e dozës së budesonidit, ndërsa kur simptomat e astmës dhe vlerat nënoptimale të parametrave të funksionit pulmonar vazhdonin, rritja e dozës së budesonidit (deri në 800 mcg/ditë) në kombinim me formoterol ishte më efektive.
Në një vlerësim krahasues rezultatet e administrimit të hershëm të ICS në pacientët që filluan trajtimin jo më vonë se 2 vjet nga fillimi i sëmundjes ose që kishin një histori të shkurtër të sëmundjes, pas 1 viti trajtim me budesonid, u gjet një avantazh në përmirësimin e funksionit pulmonar (RF) dhe në kontrollin e simptomave të astmës , krahasuar me grupin që filloi trajtimin pas 5 vitesh nga fillimi i sëmundjes ose pacientët me një histori të gjatë astme. Për sa i përket antagonistëve të leukotrienit, ata rekomandohen t'u përshkruhen pacientëve me astmë të lehtë të vazhdueshme si një alternativë ndaj ICS.
Trajtimi afatgjatë me ICS përmirëson ose normalizon funksionin e mushkërive, zvogëlon luhatjet ditore në fluksin maksimal të ekspirimit dhe nevojën për glukokortikosteroide sistemike (GCS), deri në heqjen e plotë të tyre. Për më tepër, me përdorimin afatgjatë të barnave, parandalohet bronkospazma e shkaktuar nga antigjeni dhe zhvillimi i obstruksionit të pakthyeshëm të rrugëve të frymëmarrjes, si dhe zvogëlohet frekuenca e acarimeve, shtrimeve në spital dhe vdekshmëria e pacientëve.
Në praktikën klinike efektiviteti dhe siguria e ICS përcaktohet nga vlera e indeksit terapeutik , që është raporti i ashpërsisë së efekteve klinike (të dëshirueshme) dhe efekteve sistemike (të padëshirueshme) (NE) ose selektiviteti i tyre ndaj rrugëve të frymëmarrjes . Efektet e dëshiruara të ICS arrihen me veprimin lokal të barnave në receptorët glukokortikoid (GCR) në traktin respirator, dhe efektet anësore të padëshiruara janë rezultat i veprimit sistemik të barnave në të gjitha GCR të trupit. Prandaj, me një indeks të lartë terapeutik, pritet një raport më i mirë përfitim/rrezik.
Efekti anti-inflamator i ICS
Efekti anti-inflamator shoqërohet me efektin frenues të ICS në qelizat inflamatore dhe ndërmjetësit e tyre, duke përfshirë prodhimin e citokinave (interleukinave), ndërmjetësve pro-inflamator dhe ndërveprimin e tyre me qelizat e synuara.
ICS ka një efekt në të gjitha fazat e inflamacionit, pavarësisht nga natyra e tij, dhe objektivi kryesor qelizor mund të jenë qelizat epiteliale të traktit respirator. ICS rregullon drejtpërdrejt ose indirekt transkriptimin e gjeneve të qelizave të synuara. Ato rrisin sintezën e proteinave anti-inflamatore (lipokortin-1) ose zvogëlojnë sintezën e citokineve pro-inflamatore - interleukinave (IL-1, IL-6 dhe IL-8), faktorit të nekrozës së tumorit (TNF-a), granulociteve- faktori stimulues i kolonisë së makrofagëve (GM/CSF) etj.
ICS ndryshon ndjeshëm imunitetin qelizor, duke reduktuar numrin e qelizave T dhe është në gjendje të shtypë reaksionet e mbindjeshmërisë së tipit të vonuar pa ndryshuar prodhimin e antitrupave nga qelizat B. ICS rrit apoptozën dhe zvogëlon numrin e eozinofileve duke inhibuar IL-5. Me terapinë afatgjatë të pacientëve me astmë, kortikosteroidet e thithura zvogëlojnë ndjeshëm numrin e qelizave mast në mukozën e traktit respirator. ICS zvogëlon transkriptimin e gjeneve të proteinave inflamatore, duke përfshirë ciklooksigjenazën-2 dhe prostaglandinën A2 të induktuar, si dhe endotelinën, duke çuar në stabilizimin e membranave qelizore, membranave lizozome dhe një ulje të përshkueshmërisë vaskulare.
GCS shtyp shprehjen e sintazës së oksidit nitrik të induktueshëm (iNOS). ICS redukton hiperaktivitetin bronkial. ICS përmirëson funksionin e receptorëve b2-adrenergjikë (b2-AR) si duke sintetizuar b2-AR të ri dhe duke rritur ndjeshmërinë e tyre. Prandaj, ICS fuqizon efektet e b2-agonistëve: bronkodilimi, frenimi i ndërmjetësve të qelizave mast dhe ndërmjetësve të sistemit nervor kolinergjik, stimulimi i qelizave epiteliale me një rritje të pastrimit mukociliar.
ICS përfshijnë flunisolid , acetonid triamsinolone (TAA), beklometazoni dipropionat (BDP) dhe barnat e gjeneratës moderne: budesonid Dhe flutikazon propionat (FP). Ato janë të disponueshme në formën e inhalatorëve të aerosolit me dozë të matur; pluhur i thatë me inhalatorë të përshtatshëm për përdorimin e tyre: turbuhaler, ciklohaler etj., si dhe solucione ose suspensione për përdorim me nebulizatorë.
ICS ndryshojnë nga GCS sistemike kryesisht në vetitë e tyre farmakokinetike: lipofiliteti, shpejtësia e inaktivizimit, gjysma e shkurtër e jetës (T1/2) nga plazma e gjakut. Përdorimi me frymëmarrje krijon përqendrime të larta të barnave në traktin respirator, gjë që siguron efektin antiinflamator lokal (të dëshirueshëm) më të theksuar dhe manifestime minimale të efekteve sistemike (të padëshirueshme).
Aktiviteti anti-inflamator (lokal) i ICS përcaktohet nga vetitë e mëposhtme: lipofiliteti, aftësia e barit për të qëndruar në inde; Afiniteti dhe afiniteti i indeve jospecifik (jo-receptor) për GCR, niveli i inaktivizimit primar në mëlçi dhe kohëzgjatja e komunikimit me qelizat e synuara.
Farmakokinetika
Sasia e ICS e dërguar në traktin respirator në formën e aerosoleve ose pluhurit të thatë do të varet jo vetëm nga doza nominale e GCS, por edhe nga karakteristikat e inhalatorit: lloji i inhalatorit të krijuar për të dhënë solucione ujore, pluhur i thatë. (shih tabelën.
1), prania e klorofluorokarbonit (Freon) si shtytës ose mungesa e tij (inhalatorë pa Freon), vëllimi i ndarësit të përdorur, si dhe teknika e kryerjes së inhalimit nga pacienti. 30% e të rriturve dhe 70-90% e fëmijëve përjetojnë vështirësi gjatë përdorimit të inhalatorëve të aerosolit me dozë të matur për shkak të problemit të sinkronizimit të shtypjes së kutisë me manovrën e frymëmarrjes. Teknika e dobët ndikon në shpërndarjen e dozës në traktin respirator dhe ndikon në indeksin terapeutik, duke ulur biodisponibilitetin pulmonar dhe, në përputhje me rrethanat, selektivitetin e barit. Për më tepër, teknika e dobët rezulton në përgjigje të dobët të trajtimit. Pacientët që kanë vështirësi në përdorimin e inhalatorëve mendojnë se ilaçi nuk ofron përmirësim dhe ndalojnë përdorimin e tij. Prandaj, gjatë terapisë me ICS, është e nevojshme të monitorohet vazhdimisht teknika e inhalimit dhe të sigurohet edukimi i pacientit.
ICS absorbohet me shpejtësi nga membranat qelizore të traktit gastrointestinal dhe traktit respirator. Vetëm 10-20% e dozës së thithur depozitohet në regjionin orofaringeal, gëlltitet dhe, pas përthithjes, hyn në qarkullimin e gjakut hepatik, ku pjesa më e madhe (~80%) është e inaktivizuar, d.m.th. ICS i nënshtrohet një efekti parësor të kalimit përmes mëlçisë. Ato hyjnë në qarkullimin sistemik në formën e metabolitëve joaktivë (me përjashtim të beklometazonit 17-monopropionat (17-BMP), një metabolit aktiv i BDP) dhe një sasi të vogël (nga 23% TAA në më pak se 1% FP) - në forma e barit të pandryshuar). Kështu, sistemi biodisponibiliteti oral(I oralizuar) ICS është shumë i ulët, deri në 0 në AF.
Nga ana tjetër, afërsisht 20% e dozës nominale që hyn në traktin respirator absorbohet shpejt dhe hyn në pulmonare, d.m.th. në qarkullimin sistemik dhe përfaqëson inhalimin, biodisponibiliteti pulmonar(Një pulmonare), e cila mund të shkaktojë NE ekstrapulmonare, sistemike, veçanërisht kur përshkruan doza të larta të ICS. Në këtë rast, lloji i inhalatorit të përdorur ka një rëndësi të madhe, pasi gjatë thithjes së pluhurit të thatë budesonid përmes një turbuhaleri, depozitimi pulmonar i ilaçit u rrit me 2 herë ose më shumë në krahasim me thithjen e aerosoleve me dozë të matur, e cila u mor parasysh kur vendosja e dozave krahasuese të ICS të ndryshme (Tabela 1).
Për më tepër, në një studim krahasues të biodisponueshmërisë së aerosoleve me dozë të matur të BDP-së që përmbajnë freon(F-BDP) ose pa të (BF-BDP), një avantazh i rëndësishëm i përthithjes pulmonare lokale ndaj përthithjes sistematike nga goja u zbulua kur përdorni ilaçin pa freon: raporti i "fraksionit pulmonar/oral" i disponueshmërisë bio ishte 0.92 (BF- BDP) kundrejt 0,27 (F-BDP).
Këto rezultate sugjerojnë që doza më të ulëta të BF-BDP se F-BDP duhet të kërkohen për një përgjigje ekuivalente.
Përqindja e dërgimit të barit në traktin respirator periferik rritet kur thithen aerosolë të matur. nëpërmjet ndarësit me vëllim të madh (0,75 l). Thithja e ICS nga mushkëritë ndikohet nga madhësia e grimcave të thithura; grimcat më të vogla se 0.3 μm depozitohen në alveola dhe përthithen në qarkullimin e gjakut pulmonar. Një përqindje e lartë e depozitimit të barit në rrugët ajrore intrapulmonare do të çojë në një indeks më të mirë terapeutik për ICS më selektive që kanë biodisponibilitet të ulët sistemik oral (për shembull, fluticasone dhe budesonide, të cilët kanë biodisponibilitet sistemik kryesisht për shkak të përthithjes pulmonare, në ndryshim nga BDP. e cila ka biodisponibilitet sistemik për shkak të përthithjes intestinale).
Për ICS me biodisponibilitet oral zero (fluticasone), natyra e pajisjes dhe teknika e inhalimit të pacientit përcaktojnë vetëm efektivitetin e trajtimit dhe nuk ndikojnë në indeksin terapeutik.
Nga ana tjetër, llogaritja e fraksionit pulmonar të përthithur (L) me disponueshmërinë totale sistemike (C) mund të shërbejë si një mënyrë për të krahasuar efektivitetin e një pajisjeje inhalimi për të njëjtën ICS. Raporti ideal është L/C = 1.0, që do të thotë se i gjithë ilaçi është absorbuar nga mushkëritë.
Vëllimi i shpërndarjes(Vd) ICS tregon shkallën e shpërndarjes indore ekstrapulmonare të barit, kështu që një Vd e madhe tregon se një pjesë më e madhe e barit shpërndahet në indet periferike, por nuk mund të shërbejë si tregues i aktivitetit të lartë sistemik farmakologjik të ICS, pasi kjo e fundit varet nga sasia e fraksionit të lirë të barit, i aftë për të komunikuar me GKR. Vd më i lartë u zbulua në AF (12.1 l/kg) (Tabela 2), gjë që mund të tregojë lipofilitetin e lartë të AF.
Lipofilitetiështë një komponent kyç për shfaqjen e selektivitetit dhe kohës së mbajtjes së barit në inde, pasi nxit akumulimin e ICS në traktin respirator, ngadalëson lirimin e tyre nga indet, rrit afinitetin dhe zgjat lidhjet me GCR. ICS shumë lipofilike (FP, budesonide dhe BDP) absorbohen më shpejt dhe më mirë nga lumenët e frymëmarrjes dhe mbeten më gjatë në indet e traktit respirator në krahasim me ICS jo-inhalatore - hidrokortizon dhe deksametazon të përshkruara me frymëmarrje, gjë që mund të shpjegojë anti-inhalimin e pakënaqshëm. aktiviteti astmatik dhe selektiviteti i kësaj të fundit.
Në të njëjtën kohë, është treguar se budesonidi më pak lipofilik mbetet në indin e mushkërive më gjatë se AF dhe BDP.
Arsyeja për këtë është esterifikimi i budesonidit dhe formimi i konjugatave të budesonidit me acidet yndyrore, të cilat ndodhin brendaqelizore në indet e mushkërive, traktin respirator dhe mikrozomet e mëlçisë. Lipofiliteti i konjugatave është shumë dhjetëra herë më i lartë se lipofiliteti i budesonidit të paprekur (shih tabelën 2), gjë që shpjegon kohëzgjatjen e qëndrimit të tij në indet e traktit respirator. Procesi i konjugimit të budesonidit në traktin respirator dhe mushkëri ndodh shpejt. Konjugatët e budesonidit kanë afinitet shumë të ulët për GCR dhe nuk kanë aktivitet farmakologjik. Budesonidi i konjuguar hidrolizohet nga lipazat ndërqelizore, duke çliruar gradualisht budesonidin e lirë farmakologjikisht aktiv, i cili mund të zgjasë aktivitetin glukokortikoid të barit. Lipofiliteti është më i theksuar në FP, i ndjekur nga BDP, budesonidi dhe TAA dhe flunisolide janë barna të tretshme në ujë.
Marrëdhënia midis GCS dhe receptorit dhe formimi i kompleksit GCS+GCR çon në shfaqjen e një efekti afatgjatë farmakologjik dhe terapeutik të ICS. Fillimi i ndërveprimit midis budesonidit dhe GCR është më i ngadalshëm se me AF, por më i shpejtë se me deksametazon. Megjithatë, pas 4 orësh nuk kishte asnjë ndryshim në sasinë totale të lidhjes me SERS midis budesonidit dhe FP, ndërsa për deksametazonin ishte vetëm 1/3 e fraksionit të lidhur të FP dhe budesonidit.
Shkëputja e receptorit nga kompleksi budesonid + GCR ndodh më shpejt në krahasim me AF. Kohëzgjatja e ekzistencës së kompleksit budesonide + GCR in vitro është vetëm 5-6 orë krahasuar me 10 orë për AF dhe 8 orë për 17-BMP, por është më i qëndrueshëm në krahasim me deksametazonin. Nga kjo rezulton se ndryshimet midis budesonidit, FP dhe BDP në komunikimin lokal të indeve përcaktohen jo nga ndërveprimet me receptorët, por kryesisht nga ndryshimet në shkallën e komunikimit jospecifik të GCS me membranat qelizore dhe nënqelizore, d.m.th. lidhen drejtpërdrejt me lipofilitetin.
ICS kanë të shpejtë zhdoganimi(CL), vlera e tij është afërsisht e njëjtë me vlerën e fluksit hepatik të gjakut dhe kjo është një nga arsyet e manifestimeve minimale të NE sistemike. Nga ana tjetër, pastrimi i shpejtë i siguron ICS një indeks të lartë terapeutik. Pastrimi më i shpejtë, që tejkalon shkallën e fluksit hepatik të gjakut, u gjet në BDP (3.8 l/min ose 230 l/h) (shih tabelën 2), që sugjeron praninë e metabolizmit ekstrahepatik të BDP (një metabolit aktiv 17-BMP është të formuara në mushkëri).
Gjysma e jetës (T1/2) nga plazma e gjakut varet nga vëllimi i shpërndarjes dhe pastrimi sistemik dhe tregon ndryshime në përqendrimin e barit me kalimin e kohës.
T1/2 e ICS është mjaft e shkurtër - nga 1,5 në 2,8 orë (TAA, flunisolide dhe budesonide) dhe më e gjatë - 6,5 orë për 17-BMP. T1/2 e AF ndryshon në varësi të mënyrës së administrimit të barit: pas administrimit intravenoz është 7-8 orë, dhe pas inhalimit T1/2 nga dhoma periferike është 10 orë. Ka të dhëna të tjera, për shembull, nëse T1/2 nga plazma e gjakut pas administrimit intravenoz ishte e barabartë me 2,7 orë, atëherë T1/2 nga dhoma periferike, e llogaritur sipas modelit trifazik, mesatarisht 14,4 orë, e cila shoqërohet me një absorbimi i shpejtë i barit nga mushkëritë (T1/2 2.0 orë) krahasuar me eliminimin e ngadaltë sistemik të barit. Kjo e fundit mund të çojë në akumulimin e barit me përdorim të zgjatur. Pas një administrimi 7-ditor të barit përmes një diskhaler në një dozë prej 1000 mcg 2 herë në ditë, përqendrimi i FP në plazmë u rrit me 1.7 herë në krahasim me përqendrimin pas një doze të vetme prej 1000 mcg. Akumulimi u shoqërua nga një shtypje progresive e sekretimit endogjen të kortizolit (95% kundrejt 47%).
Vlerësimi i efikasitetit dhe sigurisë
Studime të shumta të rastësishme, të kontrolluara nga placebo dhe të varura nga doza krahasuese të ICS në pacientët me astmë kanë treguar se ka dallime të rëndësishme dhe statistikisht të rëndësishme midis efektivitetit të të gjitha dozave të ICS dhe placebo. Në shumicën e rasteve, u gjet një efekt i rëndësishëm i varur nga doza. Megjithatë, nuk ka dallime të rëndësishme midis efekteve klinike të dozave të zgjedhura dhe kurbës dozë-përgjigje. Rezultatet nga studimet e efektivitetit të ICS në astmë kanë zbuluar një fenomen që shpesh nuk njihet: kurba dozë-përgjigje ndryshon për parametra të ndryshëm. Dozat e ICS që kanë një efekt të rëndësishëm në ashpërsinë e simptomave dhe funksionin e frymëmarrjes ndryshojnë nga ato të nevojshme për të normalizuar nivelin e oksidit nitrik në ajrin e nxjerrë. Doza e ICS e nevojshme për të parandaluar përkeqësimin e astmës mund të ndryshojë nga ajo e nevojshme për të kontrolluar simptomat e astmës së qëndrueshme. E gjithë kjo tregon nevojën e ndryshimit të dozës ose vetë SHKB-së, në varësi të gjendjes së pacientit me astmë dhe duke marrë parasysh profilin farmakokinetik të ICS.
Informacion në lidhje me efektet e padëshiruara sistemike të SIK janë të natyrës më kontradiktore, që nga mungesa e tyre deri te ato të theksuara, që përbëjnë rrezik për pacientët, veçanërisht tek fëmijët. Këto efekte përfshijnë shtypjen e funksionit të korteksit adrenal, efektet në metabolizmin e kockave, mavijosje dhe hollim të lëkurës dhe formimin e kataraktave.
Publikime të shumta kushtuar problemit të efekteve sistemike lidhen me aftësinë për të kontrolluar nivelin e shënuesve të ndryshëm specifikë të indeve dhe kanë të bëjnë kryesisht me shënuesit e 3 indeve të ndryshme: gjëndrat mbiveshkore, indet kockore dhe gjaku. Markerët më të përdorur dhe më të ndjeshëm për përcaktimin e biodisponibilitetit sistemik të GCS janë shtypja e funksionit të veshkave dhe numri i eozinofileve në gjak. Një çështje tjetër e rëndësishme janë ndryshimet e vërejtura në metabolizmin e kockave dhe rreziku i lidhur me frakturat për shkak të zhvillimit të osteoporozës. Efekti mbizotërues i GCS në qarkullimin kockor është një ulje e aktivitetit të osteoblasteve, e cila mund të përcaktohet duke matur nivelet e osteokalcinës plazmatike.
Kështu, kur ICS administrohet në nivel lokal, ato mbahen më gjatë në indet e traktit respirator, duke siguruar selektivitet të lartë, veçanërisht për propionatin e flutikazonit dhe budesonidin, një raport më të mirë përfitim/rrezik dhe një indeks të lartë terapeutik të barnave. Të gjitha këto të dhëna duhet të merren parasysh kur zgjidhni ICS, vendosjen e një regjimi adekuat dozimi dhe kohëzgjatjen e terapisë për pacientët me astmë bronkiale.
Literatura:
1. Astma bronkiale. Strategjia globale. Drejtimet kryesore të trajtimit dhe parandalimit të astmës. Raport i përbashkët i Institutit Kombëtar të Zemrës, Mushkërive dhe Gjakut dhe Organizatës Botërore të Shëndetësisë. Versioni rus nën redaksinë e përgjithshme të Akademik A.G. Chuchalina // Pulmologji. 1996 (aplikime); 1-157.
2. Programi Kombëtar i Edukimit dhe Parandalimit të Astmës. Raporti i panelit të ekspertëve nr. 2/ Udhëzimet për diagnozën dhe menaxhimin e astmës. Us Dept 7-Health & Human Services - Publikimi i NIH Nr. 97-4051/.
3. Buist S. Zhvillimi i provave për ndërhyrjet terapeutike të thithura në astmë. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.
4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Farmakokinetika dhe efektet sistemike të propionatit të flutikazonit të thithur në subjekte të shëndetshme. // Britanik. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.
5. P.M. O Byrne. Efektet e formoterolit dhe budesonidit të thithur në reduktimin e përkeqësimeve të astmës // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.
6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Autobus. Efikasiteti dhe siguria e kortikosteroideve të thithura. Zhvillimet e reja. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) pjesa 2 (Suppl.): s1-s53.
7. Tsoi A.N. Parametrat farmakokinetikë të glikokortikosteroideve moderne të thithura. // Pulmologji. 1999; 2:73-9.
8. Harrison L.I. Disponueshmëria e zgjeruar e mushkërive topikale e beclomethasone Dipropionate (BDP) nga një BDP MDI e re pa CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. Vitet 79-80.
9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg etj. Konjugimi i kthyeshëm i acideve yndyrore të budesonidit: mekanizëm i ri për mbajtjen e zgjatur të steroidit të aplikuar në mënyrë topike në indet e rrugëve të frymëmarrjes. Depozitimi i metabolizmit të barnave. 1998; 26 (7): 623-30.
