Boli ereditare ale metabolismului aminoacizilor.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)

1. Tulburări ereditare ale metabolismului aminoacizilor, însoțite de creșterea concentrației acestora în sânge și urină: fenilcetonurie, histidinemie, triptofanurie, boala siropului de arțar, ornitinemie, citrulinemie etc. Moștenirea este preponderent autosomal recesivă. Dezvoltarea bolilor se bazează pe o încălcare a sintezei sau structurii anumitor enzime.

2. Tulburări ereditare ale metabolismului aminoacizilor, însoțite de o creștere a excreției lor în urină fără modificarea nivelului din sânge: homocistinurie, hipofosfatazie, acidurie arginosuccinat etc. Cu aceste enzimopatii, absorbția inversă în rinichi este afectată, ceea ce duce la o creștere a conținutului lor în urină.

3. Tulburări ereditare ale sistemelor de transport de aminoacizi: cistinurie, triptofanurie, boala Hartnep etc. Acest grup include enzimopatii, a căror dezvoltare se datorează scăderii reabsorbției aminoacizilor în rinichi și intestine.

4. Hiperaminocidurie secundară: sindromul Fanconi, fructozemie, galactozemie, boala Wilson-Konovalov etc. În aceste afecţiuni apare hiperaminoacidurie generalizată secundară ca urmare a unor tulburări tubulare secundare.

Fenilcetonurie (PKU)

Descris pentru prima dată în 1934 de Folling sub denumirea de „imbecilitate fenilpiruvică”. Tipul de moștenire este autosomal recesiv. Frecvența bolii este de 1:10.000-1:20.000 de nou-născuți. Diagnosticul prenatal este posibil prin utilizarea sondelor genetice și biopsia vilozităților coriale.

Dezvoltarea tabloului clinic clasic în PKU rezultă dintr-un deficit de fenilalaninhidroxilază și un deficit de dihidropterin-2 reductază, enzimă care asigură hidroxilarea fenilalaninei. Deficiența lor duce la acumularea de fenilalanină (PA) în fluidele corporale (Schema 1). După cum știți, FA este un aminoacid esențial. Vin cu alimente și nu este folosit pentru sinteza proteinelor, se descompune de-a lungul căii tirozinei. În PKU, există o limitare a conversiei FA în tirozină și, în consecință, o accelerare a conversiei sale în acid fenilpiruvic și alți acizi cetonici.

Schema 1. Variante ale tulburărilor metabolismului fenilalaninei.

Existența diferitelor variante clinice și biochimice de PKU se explică prin faptul că fenilalanin hidroxilaza face parte dintr-un sistem multienzimatic.

Există următoarele forme de PKU:

1. Clasic

2. Ascuns.

3. Atipic.

Dezvoltarea formelor atipice și latente de PKU este asociată cu insuficiența fenilalanin transaminazei, tirozin transaminazei și oxidazei acidului parahidroxifenilpiruvic. PKU atipică nu este de obicei însoțită de leziuni ale sistemului nervos ca urmare a dezvoltării târzii a unui defect enzimatic.

La femeile cu fenilcetonurie, este posibilă nașterea copiilor cu microcefalie, retard mintal, tulburări de dezvoltare ale sistemului urinar, prin urmare, este necesar să se prescrie terapie dietetică în timpul sarcinii.

Simptome clinice la pacienții cu PKU

La naștere, un bebeluș cu fenilcetonurie pare sănătos. Boala la acesti copii se manifesta in primul an de viata.

1. Defect intelectual. Un copil netratat pierde aproximativ 50 de puncte IQ până la sfârșitul primului an de viață. La pacienți, nu există nicio relație între nivelul FA și gradul defectului intelectual.

2. Sindrom convulsiv (4 50%), eczeme, hipopigmentare.

3. Încălcarea coordonării mișcării.

4. Întârzierea dezvoltării funcțiilor statice și motorii.

5. Înfrângerea căilor piramidale și a sistemului striopalidar. Manifestările clinice ale PKU clasice sunt rare în țările cu un program de screening neonatal pentru această boală.

La copiii cu fenilcetonurie, există un nivel crescut de metaboliți FA în urină. O creștere a conținutului de FA și a produselor suboxidate ale metabolismului său în fluidele fiziologice duce la deteriorarea sistemului nervos. Un anumit rol în aceste tulburări aparține unui dezechilibru al aminoacizilor (deficit de tirozină, care este în mod normal implicată activ în construcția componentei proteice a mielinei). Demielinizarea este un semn patomorfologic caracteristic al fenilcetonuriei. Încălcarea raportului de aminoacizi în

sângele duce la o încălcare a nivelului de aminoacizi liberi din creier, ceea ce provoacă demență, hiperkinezie și alte simptome neurologice.

Simptomele piramidale se datorează unei încălcări a proceselor de mielinizare. Natura selectivă a leziunii sistemului nervos se explică prin particularitățile mielinizării; cele mai tinere departamente filogenetic care îndeplinesc funcții complexe și diferențiate sunt afectate. Cu formarea insuficientă a melaninei din tirozină, se asociază ochii albaștri și pielea deschisă la culoare. Mirosul de „mucegai” („șoarece”, „lup”) se datorează prezenței acidului fenilacetic în urină. Manifestările cutanate (diateza exudativă, eczema) sunt asociate cu eliberarea de metaboliți anormali. Lipsa formării hormonilor adrenergici din tirozină duce la hipotensiune arterială.

Trebuie remarcat faptul că în PKU, ficatul este implicat în procesul patologic, dar natura tulburărilor morfologice nu este specifică: există semne de hipoxie tisulară, afectarea funcțiilor oxidative și de sinteză a proteinelor și supraîncărcare lipidelor. Odată cu aceasta se observă modificări compensator-adaptative: conținut ridicat de glicogen, hiperplazie mitocondrială. Hiperaminoacidemia generalizată în PKU poate fi explicată printr-o tulburare secundară a metabolismului aminoacizilor din cauza leziunilor hepatocitelor. multe enzime implicate în metabolismul aminoacizilor sunt localizate în ficat.

La pacienții netratați cu PKU clasică, există o scădere semnificativă a concentrației catecolaminelor, serotoninei și derivaților acestora în urină, sânge și lichid cefalorahidian. Prin urmare, în tratamentul complex al PKU, corectarea mediatorului este necesară, deoarece un defect intelectual parțial poate fi asociat cu tulburări ale neurotransmițătorilor.

Criterii pentru diagnosticul formei clasice de fenilcetonurie:

1. Nivelul plasmatic de FA peste 240 mmol/l.

2. Deficit secundar de tirozină.

3. Niveluri crescute de metaboliți FA în urină.

4. Toleranță redusă la FA ingerată.

Metode de diagnosticare a fenilcetonuriei:

1. Testul Felling cu FeCl 3 - la o analiză pozitivă apare o culoare albastru-verde a urinei.

2. În sânge, detectarea excesului de fenilalanină este posibilă folosind testul rapid bacterian Goldfarb sau testul Guthrie (deoarece acidul fenilpiruvic poate fi absent în urină în primele zile de viață).

Când PKU este tratată cu o dietă cu un conținut limitat de FA (în principal sunt prescrise mâncăruri de legume, miere, fructe). Produsele precum laptele, produsele lactate, ouăle, peștele ar trebui excluse complet în timpul șederii pacienților cu PKU pe o dietă acută. Sunt prescrise preparate speciale (cymogran, lofenalak) și vitamine.

Momentul optim pentru examinarea nou-născuților este de 6-14 zile de viață, începerea terapiei nu mai târziu de 21 de zile de viață. Trebuie amintit că efectuarea unui studiu în prima zi nu exclude rezultatele fals pozitive sau fals negative (reexaminarea se efectuează până la 21 de zile de viață). Eficacitatea tratamentului este evaluată de nivelul intelectual al dezvoltării pacientului. Trebuie remarcat faptul că tratamentul început după un an nu normalizează complet inteligența (poate că acest lucru se datorează dezvoltării unor modificări ireversibile la nivelul creierului).

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Toate polipeptidele și proteinele sunt polimeri a 20 de aminoacizi diferiți. Opt dintre ele, numite esențiale, nu sunt sintetizate în corpul uman, așa că trebuie introduse cu alimente. Restul se formează endogen. În ciuda faptului că majoritatea aminoacizilor conținuti în organism sunt legați în proteine, în interiorul celulei există încă mici bazine de aminoacizi liberi, care sunt în echilibru cu rezervoarele lor extracelulare din plasmă, lichidul cefalorahidian și lumenul intestinului și tubii renali. Din punct de vedere fiziologic, aminoacizii sunt mai mult decât „blocuri de construcție”. Unele dintre ele (glicina, acidul y-aminobutiric) funcționează ca neurotransmițători, altele (fenilalanina, tirozina, triptofanul, glicina) servesc ca precursori ai hormonilor, coenzimelor, pigmenților, purinelor și pirimidinelor. Fiecare aminoacid se descompune în felul său, astfel încât componentele sale azotate și carbonice sunt folosite pentru sinteza altor aminoacizi, carbohidrați și lipide.

Ideile moderne despre bolile metabolice congenitale se bazează în mare măsură pe rezultatele studiului tulburărilor metabolismului aminoacizilor. În prezent, sunt cunoscute peste 70 de aminoacidopatii congenitale; numărul de tulburări ale catabolismului aminoacizilor (aproximativ 60) depășește cu mult numărul de încălcări ale transportului lor (aproximativ 10). Fiecare dintre aceste tulburări este rară; frecvența lor variază de la 1:10.000 pentru fenilcetonurie la 1:200.000 pentru alcaptonurie. Cu toate acestea, frecvența lor totală este probabil de 1:500-1:1000 de născuți vii.

De regulă, aceste tulburări sunt denumite după substanța care se acumulează în cele mai mari concentrații în sânge (-emie) sau urină (-urie). În multe condiții, se determină un exces de aminoacid precursor, în timp ce în altele se acumulează produsele de degradare a acestuia. În mod firesc, natura perturbării depinde de localizarea blocului enzimatic, de reversibilitatea reacțiilor care apar deasupra legăturii deteriorate și de existența unor căi alternative pentru „scurgerea” metaboliților. Pentru unii aminoacizi, cum ar fi aminoacizii care conțin sulf sau cu lanț ramificat, sunt cunoscute încălcări ale aproape fiecarei etape a catabolismului, în timp ce pentru alții, există încă multe lacune în cunoștințele noastre. Aminoacidopatia se caracterizează prin heterogenitate biochimică și genetică. Deci, există patru forme de hiperfenilalaninemie, trei variante de homocistinurie și cinci tipuri de acidemia metilmalonica. Toate aceste variante prezintă interes nu numai chimic, ci și clinic.

Manifestările aminoacidopatiei variază foarte mult. Unele dintre ele, cum ar fi sarcozina sau hiperprolinemia, par să nu aibă deloc consecințe clinice. La capătul opus al seriei se află afecțiuni (deficit complet de ornitin transcarbamilază sau cetoacid dehidrogenază cu lanț ramificat) care, dacă nu sunt tratate, duc la moartea neonatală. În mai mult de jumătate din cazuri, funcția sistemului nervos central suferă de încălcări, care se manifestă prin întârzieri de dezvoltare, convulsii, tulburări senzoriale sau modificări de comportament. Cu multe anomalii ale ciclului ureei, vărsăturile, tulburările neurologice și hiperamoniemia apar după ingestia unei mese cu proteine. Cetoacidoza metabolică, adesea însoțită de hiperamoniemie, este de obicei detectată prin încălcarea metabolismului aminoacizilor cu lanț ramificat. Tulburările individuale duc la afectarea locală a țesuturilor și organelor, cum ar fi ficatul, rinichii (insuficiență), pielea sau ochii.

Manifestările clinice ale multor afecțiuni pot fi prevenite sau atenuate prin diagnosticarea precoce și inițierea la timp a unui tratament adecvat (restricționarea proteinelor și aminoacizilor în dietă sau suplimente de vitamine). De aceea, printre contingentele mari de nou-născuți, screening-ul pentru aminoacidopatie se efectuează folosind o varietate de metode chimice și microbiologice pentru analiza sângelui sau a urinei. Un diagnostic prezumtiv poate fi confirmat printr-o metodă enzimatică directă folosind extracte de leucocite, eritrocite, culturi de fibroblaste sau țesut hepatic, precum și studii de hibridizare ADN-ADN. Ultima abordare a fost aplicată pentru a diagnostica și caracteriza fenilcetonuria, deficitul de ornitin transcarbamilază, citrulinemia și acidemia propionică. Pe măsură ce se fac progrese în clonarea altor gene, analiza bazată pe ADN va trebui utilizată mai frecvent. Anumite tulburări (cistinoză, cetoacidurie cu lanț ramificat, acidemia propionică, acidemia metilmalonica, fenilcetonurie, deficit de ornitin transcarbamilază, citrulinemie și arginina succinică

Hiperfenilalaninemie

Definiție. Hiperfenilalaninemia este cauzată de o încălcare a conversiei fenilalaninei în tirozină. Cea mai importantă dintre acestea este fenilcetonuria, caracterizată prin concentrații crescute de fenilalanină în sânge, precum și produse secundare ale acesteia (în special fenilpiruvat, fenilacitat, fenilactat și fenilacetilglutamina) în urină și retard mintal sever.

Etiologie și patogeneză. Oricare dintre hiperfenilalaninemii se datorează unei scăderi a activității unui complex enzimatic numit fenilalanin hidroxilază. În cantități vizibile, acest complex se găsește numai în ficat și rinichi. Substraturile enzimei sunt fenilalanina și oxigenul molecular, iar cofactorul este pteridina redusă (tetrahidrobiopterina). Produșii reacției enzimatice sunt tirozina și dihidrobiopterina. Acesta din urmă este din nou transformat în tetrahidrobiopterină de către o altă enzimă, dihidropteridin reductază. În fenilcetonuria clasică, activitatea apoenzimei hidroxilazei este redusă aproape la zero, dar gena hidroxilazei este încă prezentă și nu suferă o rearanjare sau deleție majoră. Hiperfenilalaninemia benignă este asociată cu o deficiență enzimatică mai puțin pronunțată, iar hiperfenilalaninemia tranzitorie (uneori numită fenilcetonurie tranzitorie) se datorează unei întârzieri a maturării apoenzimei hidroxilazei. Cu toate acestea, în două variante de fenilcetonurie, o încălcare persistentă a activității hidroxilatoare este determinată nu de un defect al apohidroxilazei, ci de absența tetrahidrobiopterinei. Deficiența de tetrahidrobiopterina poate fi cauzată de două motive: blocarea sintezei biopterinei de la precursorii săi și deficitul de dihidropteridin reductază, care reduce tetrahidrobiopterina din dihidrobiopterina.

Toate variantele de hiperfenilalaninemie apar în general cu o frecvență de aproximativ 1:10.000 de nou-născuți. Fenilcetonuria clasică, care reprezintă aproape jumătate din toate cazurile, este o trăsătură autosomal recesivă și este larg răspândită printre caucazieni și orientali. Printre reprezentanții populației negroide, este rar. Activitatea fenilalaninei hidroxilazei la heterozigoții obligați este mai mică decât în ​​mod normal, dar mai mare decât la homozigoți. Purtătorii heterozigoți sunt clinic sănătoși, deși concentrațiile lor plasmatice de fenilalanină sunt de obicei ușor crescute. Alte hiperfenilalaninemii par, de asemenea, a fi moștenite ca o trăsătură autosomal recesivă.

O consecință directă a hidroxilării afectate este acumularea de fenilalanină în sânge și urină și scăderea formării tirozinei. La persoanele netratate cu fenilcetonurie și variantele sale cu deficit de tetrahidrobiopterină, concentrațiile plasmatice de fenilalanină ating niveluri suficient de mari (mai mari de 200 mg/l) pentru a activa căile metabolice alternative pentru a forma fenilpiruvat, fenilacetat, fenilactat și alți derivați renali care se eliberează rapid. sunt excretate prin urină. Nivelul altor aminoacizi din plasmă este moderat redus, ceea ce se datorează probabil inhibării absorbției acestora în tractul gastrointestinal sau reabsorbției afectate din tubii renali în condiții de exces de fenilalanină în lichidele corporale. Leziunile severe ale creierului pot fi asociate cu o serie de efecte ale excesului de fenilalanină: privarea creierului de alți aminoacizi necesari pentru sinteza proteinelor, formarea afectată sau stabilizarea poliribozomilor, scăderea sintezei mielinei și sinteza insuficientă a norepinefrinei și a serotoninei. Fenilalanina este un inhibitor competitiv al tirozinazei, o enzimă cheie în calea de sinteză a melaninei. Blocarea acestei căi, împreună cu scăderea disponibilității precursorului de melanină (tirozina), provoacă o pigmentare insuficientă a părului și a pielii.

Manifestari clinice. La nou-născuți nu se observă abateri de la normă. Cu toate acestea, copiii netratați cu fenilcetonurie clasică sunt retardați de dezvoltare și prezintă disfuncție cerebrală progresivă. Cele mai multe dintre ele, din cauza hiperactivității și convulsiilor care însoțesc o întârziere accentuată în dezvoltarea psihică, necesită spitalizare în primii câțiva ani de viață. Semnele clinice sunt completate de modificări ale electrocardiogramei, un miros de „șoarece” al pielii, părului și urinei (datorită acumulării de fenilalanină) și o tendință la hipopigmentare și eczeme. În schimb, la copiii care sunt diagnosticați imediat după naștere și tratați rapid, toate aceste semne sunt absente. Copiii cu hiperfenilalaninemie tranzitorie sau o variantă benignă a acesteia nu se confruntă cu niciuna dintre consecințele clinice ale celor observate în fenilcetonuria clasică la pacienții netratați. Pe de alta parte, copiii cu deficit de tetrahidrobiopterina sunt in cele mai nefavorabile conditii. Au convulsii precoce și apoi disfuncție progresivă a creierului și a ganglionilor bazali (rigiditate musculară, coree, spasme, hipotensiune arterială). În ciuda diagnosticului precoce și a tratamentului standard, toți mor în primii câțiva ani de viață din cauza unei infecții secundare.

Ocazional, femeile netratate cu fenilcetonurie ajung la maturitate și nasc. Peste 90% dintre copiii din acest caz sunt retardati mintal, multi dintre ei prezinta si alte anomalii congenitale, precum microcefalie, intarziere de crestere si defecte cardiace. Deoarece acești copii sunt heterozigoți și nu homozigoți pentru mutația care provoacă fenilcetonurie, manifestările lor clinice ar trebui atribuite leziunilor asociate cu concentrațiile crescute de fenilalanină maternă și expunerea la excesul acestui aminoacid în timpul perioadei prenatale.

Diagnosticare. La nou-născut, concentrațiile plasmatice de fenilalanină pot fi în limite normale în toate tipurile de hiperfenilalaninemie, dar după începerea hrănirii cu proteine, aceasta crește rapid și depășește de obicei norma până în a 4-a zi. Deoarece diagnosticul și intervențiile dietetice trebuie făcute înainte ca bebelușul să împlinească vârsta de o lună (în ceea ce privește prevenirea retardului mintal), majoritatea nou-născuților din America de Nord și Europa sunt testați pentru concentrațiile de fenilalanină din sânge folosind metoda Guthrie (inhibarea creșterii bacteriene). Copiii ale căror niveluri de fenilalanină sunt crescute sunt evaluați în continuare folosind metode cantitative fluorometrice sau cromatografice mai sensibile. Cu deficiența clasică de fenilcetonurie și tetrahidrobiopteria, concentrația de fenilalanină, de regulă, depășește. 200 mg/l. În hiperfenilalaninemia tranzitorie sau benignă, aceasta este de obicei mai mică, deși mai mare decât cifrele din control (mai puțin de 10 mg/l). Determinările în serie ale concentrațiilor plasmatice de fenilalanină în funcție de vârstă și restricțiile alimentare ajută la distingerea fenilcetonuriei clasice de variantele sale benigne. În cazul hiperfenilalaninemiei tranzitorii, nivelul acestui aminoacid se normalizează în 3-4 luni. În hiperfenilalaninemia benignă, restricțiile alimentare sunt însoțite de o scădere mai accentuată a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină decât în ​​fenilcetonuria clasică. Deficitul de THF trebuie suspectat la orice copil cu hiperfenilalaninemie care progresează cu semne neurologice în ciuda diagnosticului precoce și a managementului alimentar. Confirmați diagnosticul acestor variante, care reprezintă 1-5% din toate cazurile de fenilcetonurie, folosind o metodă enzimatică folosind cultura de fibroblast. Din punct de vedere terapeutic, însă, mai important este faptul că administrarea orală de tetrahidrobiopterina face posibilă distingerea copiilor cu fenilcetonurie clasică (la care nivelul de fenilalanină nu scade) de pacienții cu deficit de tetrahidrobiopterina (la care concentrația de fenilalanina din plasmă scade brusc). În prezent, fenilcetonuria clasică poate fi diagnosticată prenatal printr-un polimorfism de lungime a fragmentului de restricție identificat prin hibridizarea ADN-ADN.

Tratament. În fenilcetonuria clasică s-a descoperit pentru prima dată că o scădere a acumulării metabolitului „vinovat” împiedică dezvoltarea simptomelor clinice. Această reducere se realizează printr-o dietă specială în care cea mai mare parte a proteinei este înlocuită cu un amestec artificial de aminoacizi care conține doar o cantitate mică de fenilalanină. Îmbogățind această dietă cu o anumită cantitate de produse naturale, puteți alege cantitatea de fenilalanină din ea, care va fi suficientă pentru o creștere normală, dar nu suficientă pentru a crește semnificativ nivelul de fenilalanină din sânge. De obicei, concentrația de fenilalanină se menține între 30-120 mg/l.

Până când există încredere în siguranța întreruperii tratamentului alimentar la orice vârstă, restricțiile alimentare trebuie continuate. În cazul formelor tranzitorii și benigne de hiperfenilalaninemie, nu sunt necesare restricții alimentare pe termen lung. Pe de altă parte, după cum sa menționat deja, starea copiilor cu deficiență de tetrahidrobiopterină se înrăutățește, în ciuda restricțiilor alimentare privind fenilalanina. Eficacitatea substituției cofactorului pteridină este în studiu.

Homocistinurie

Trei tulburări biochimice și clinice distincte sunt numite homocistinurie, dar fiecare se caracterizează printr-o creștere a concentrației homocistinului aminoacid care conține sulf în sânge și urină. Cea mai frecventă formă a bolii se datorează scăderii activității cystathion-R-sintaza, o enzimă implicată în transsulfonarea metioninei în cisteină. Celelalte două forme se datorează unei încălcări a conversiei homocisteinei în metionină. Această reacție este catalizată de homocisteină metiltetrahidrofolat metiltransferaza și necesită doi cofactori, metiltetrahidrofolat și metilcobalamină (metilvitamina B12). Cauza homocistinuriei la unii pacienți depinde de starea biochimică și, în unele cazuri, de starea clinică după îmbogățirea dietei cu o anumită vitamină (piridoxină, folat sau cobalamină).

Deficit de cistationină-P-sintaza

Definiție. Deficitul acestei enzime are ca rezultat creșterea nivelului de metionină și homocistină în fluidele corporale și scăderea nivelului de cisteină și cistina. Semnul clinic principal este dislocarea lentilelor oculare. Întârzierea mintală, osteoporoza și tromboza vasculară sunt adesea asociate.

Etiologie și patogeneză. Atomul de sulf al aminoacidului esențial metionină este în cele din urmă transferat în molecula de cisteină. Acest lucru are loc în timpul reacției de transsulfonare, într-o etapă a cărei homocisteină se condensează cu serină, formând un cystathion. Această reacție este catalizată de enzima piridoxal dependentă de fosfat cystathion-R-sintaza. Au fost raportați peste 600 de pacienți cu această deficiență enzimatică. Boala este frecventă în Irlanda (1:40.000 de nașteri), dar rară în alte regiuni (mai puțin de 1:200.000 de nașteri).

Homocisteina și metionina se acumulează în celule și fluide corporale; sinteza cisteinei este perturbată, ceea ce duce la o scădere a nivelului acesteia și la forma disulfură a cisteinei. Aproximativ jumătate dintre pacienții din ficat, creier, leucocite și fibroblaste cultivate nu reușesc să determine activitatea sintetazei. La alți pacienți, activitatea enzimei în țesuturi nu depășește 1-5% din normă, iar această activitate reziduală poate fi adesea crescută prin adăugarea de piridoxină. Purtătorii heterozigoți ai acestei trăsături autosomal recesive nu prezintă modificări chimice permanente în fluidele corporale, deși activitatea lor sintază este redusă.

Homocisteina perturbă legăturile normale de colagen, care pare să joace un rol important în geneza complicațiilor oculare, osoase și vasculare. Colagenul anormal din ligamentul de susținere al cristalinului și matricea osoasă poate determina dislocarea cristalinului și osteoporoza. În mod similar, o încălcare a metabolismului materiei bazale în peretele vascular poate predispune la diateza trombotică arterială și venoasă. Întârzierea dezvoltării mentale se poate baza pe accidente vasculare cerebrale repetate cauzate de tromboză, deși nu pot fi excluse efecte chimice directe asupra metabolismului celulelor creierului.

Manifestari clinice. Peste 80% dintre homozigoții cu deficit absolut de sintetază suferă de deplasarea lentilelor oculare. Această patologie se manifestă de obicei în al 3-4-lea an de viață și duce adesea la glaucom acut și la scăderea acuității vizuale. Aproximativ jumătate dintre pacienți constată o întârziere în dezvoltarea mentală cu modificări neclare ale reacțiilor comportamentale. Osteoporoza este de obicei detectată radiologic (la 64% dintre pacienți până la vârsta de 15 ani), dar clinic se manifestă rar. Complicațiile vasculare care pun viața în pericol, probabil din cauza leziunilor endoteliului vascular, sunt o cauză majoră de morbiditate și mortalitate. Tromboza arterelor coronare, renale si cerebrale cu infarct tisular concomitent poate sa apara inca din primii 10 ani de viata. Aproape 25% dintre pacienți mor înainte de vârsta de 30 de ani ca urmare a patologiei vasculare, care este probabil provocată de proceduri angiografice. Este important de subliniat că la pacienții tratați cu piridoxină, toate manifestările clinice ale bolii sunt mai puțin pronunțate. Purtătorii heterozigoți ai deficitului de sintetază (într-o populație de aproximativ 1:70) pot fi expuși riscului de dezvoltare prematură a obstrucției vasculare periferice și cerebrale.

Diagnosticare.O metodă simplă pentru detectarea excreției urinare crescute a compușilor sulfhidril este testul cu nitroprusiat cu cianuri. Deoarece rezultatele sale pozitive pot fi determinate și de prezența cistinei și S -sulfocisteina, este necesara excluderea altor tulburari ale metabolismului sulfului, care de obicei se pot face pe motive clinice. Distinge insuficiența Rβ-sintaza din alte cauze de homocistinurie se realizează de obicei prin determinarea nivelului de metionină în plasmă, care tinde să crească la pacienții cu deficiență de sintază și rămâne în limitele normale sau este redusă prin încălcarea formării metioninei. Pentru a confirma diagnosticul, este necesară determinarea activității sintetazei în extractele tisulare. Heterozigoții pot fi identificați prin nivelurile maxime de homocistină după încărcarea orală cu metionină și prin determinarea activității sintazei tisulare.

Tratament. Ca și în cazul fenilcetonuriei clasice, eficacitatea tratamentului este determinată de diagnosticul precoce. La câțiva copii diagnosticați în perioada neonatală, efectul a fost însoțit de o dietă îmbogățită cu cistină pe fondul restricției de metionină. Până acum, boala lor este benignă în comparație cu frații bolnavi netratați. Aproximativ jumătate dintre pacienții care iau piridoxină (25-500 mg/zi) este însoțită de o scădere a nivelului de metionină și homocistină în plasmă și urină și o creștere a nivelului de cistina în lichidele corporale. Acest efect este probabil asociat cu o creștere moderată a activității sintetazei în celulele pacienților la care tulburarea enzimatică este caracterizată fie de o scădere a afinității pentru cofactor, fie de o defalcare accelerată a enzimei mutante. Deoarece acest supliment de vitamine este simplu și aparent sigur, trebuie administrat tuturor pacienților. Nu sunt încă disponibile date privind eficacitatea tratamentului cu suplimente cu piridoxină inițiat la scurt timp după naștere. În mod similar, nu există dovezi ale eficacității suplimentării cu piridoxină la purtătorii heterozigoți ai bolii.

Deficit de 5,10-metilentetrahidrofolat reductază

Definiție. Cu această formă de homocistinurie, concentrația de metionină în fluidele corporale este în limitele normale sau este redusă, deoarece deficiența de 5,10-metilentetrahidrofolat reductază determină o încălcare a sintezei 5-metiltetrahidrofolatului, un cofactor în formarea metioninei din homocisteină. Majoritatea pacienților prezintă disfuncții ale sistemului nervos central.

Etiologie și patogeneză. Enzima 5-metiltetrahidrofolat homocisteină metiltransferaza catalizează conversia homocisteinei în metionină. Donatorul grupării metil transferate în această reacție este 5-metiltetrahidrofolatul, care la rândul său este sintetizat din 5,10-metilentetrahidrofolat prin acțiunea enzimei 5,10-metilentetrahidrofolat reductazei. Astfel, activitatea reductazei controlează atât sinteza metioninei, cât și formarea tetrahidrofolatului. Această secvență de reacții joacă un rol cheie în sinteza normală a ADN și ARN. Scăderea primară a activității reductazei duce în mod secundar la o scădere a activității metiltransferazei și la o încălcare a conversiei homocisteinei în metionină. Deficitul de metionină și afectarea sintezei acidului nucleic pot determina disfuncția sistemului nervos central. Această patologie se moștenește, evident, ca o trăsătură autosomal recesivă.

Manifestari clinice. Până în prezent, informații despre homocistinuria datorată deficitului de reductază au fost obținute din examinările a mai puțin de 10 copii. În cele mai severe cazuri, deja la o vârstă fragedă, copilul a avut o întârziere accentuată a dezvoltării și atrofie a creierului. Restul pacienților cu vârsta peste 10 ani prezentau tulburări psihice (catatonie) sau o oarecare întârziere în dezvoltare. Manifestările clinice depind probabil de gradul deficitului de reductază.

Diagnostic și tratament. Combinația unei concentrații crescute de homocistin în fluidele corporale cu un nivel normal sau redus de metionină ar trebui să servească drept bază pentru diagnostic. Unii pacienți au niveluri scăzute de acid folic seric. Pentru a confirma diagnosticul, este necesară determinarea directă a activității reductazei în extractele tisulare (creier, ficat, cultură de fibroblaste). În ciuda faptului că experiența tratamentului în această afecțiune este mică, o adolescentă cu psihoză catatonică a remarcat o îmbunătățire marcată a stării și normalizarea parametrilor biochimici după introducerea folatului (5-10 mg / zi). Când a fost anulat, tulburările mintale au devenit mai severe. Această observație sugerează că diagnosticarea precoce urmată de terapia cu folat poate preveni manifestările neurologice și psihiatrice.

Lipsa sintezei coenzimelor cobalaminei (vitamina B 12).

Definiție. Această formă de homocistinurie se datorează și unei încălcări a conversiei homocisteinei în metionină. Defectul primar este localizat în stadiul de sinteză a coenzimei metilcobalamină - cobalamină (vitamina B 12), necesară pentru funcționarea metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferazei. În același timp, acidul metilmalonic se acumulează în fluidele corpului, deoarece sinteza celei de-a doua coenzime, adenozilcobalamina, este, de asemenea, afectată, ceea ce este necesar pentru izomerizarea enzimei metilmalonil A (CoA) în succinil-CoA.

Etiologie și patogeneză. La fel ca și deficitul de 5,10-metilentetrahidrofolat reductază, acest defect are ca rezultat o remetilare deteriorată a homocisteinei. Se bazează pe sinteza insuficientă a coenzimelor cobalaminice. Deoarece metilcobalamina este necesară pentru a transfera gruparea metil de la metiltetrahidrofolat la homocisteină, metabolismul afectat al vitaminei B12 duce la o scădere a activității metiltransferazei. Sinteza metilcobalaminei este perturbată într-un stadiu incipient al activării precursorului vitaminei în lizozomi sau citosol. Studiile genetice în celulele somatice indică posibilitatea a trei mecanisme de formare afectată a coenzimei, fiecare dintre acestea fiind moștenit într-o manieră autosomal recesiv.

Manifestari clinice. Primul pacient a murit de infecție la vârsta de 6 săptămâni. A avut o întârziere severă de dezvoltare. La alți copii, manifestările clinice au variat: doi aveau anemie megaloblastică și pancitopenie, trei aveau tulburări severe ale măduvei spinării și creierului, iar unul prezenta simptome clinice foarte slabe.

Diagnostic și tratament. Semnele biochimice ale bolii sunt homocistinuria, hipometioninemia și aciduria metilmalonica. Aceste modificări pot fi detectate și în anemia pernicioasă de tip juvenil sau adult, în care absorbția cobalaminei în intestin este afectată. Diagnosticul diferențial este ajutat de determinarea concentrației serice de cobalamină: scăzută în anemie pernicioasă și normală la pacienții cu o încălcare a conversiei cobalaminei în coenzime. Diagnosticul final necesită dovezi de deteriorare a sintezei coenzimei în cultura celulară. Tratamentul copiilor bolnavi cu suplimente de cobalamină (1-2 mg/zi) este destul de promițător: excreția de homocistină și metilmalonat aproape ajunge la norma; semnele hematologice și neurologice sunt de asemenea nivelate într-o măsură sau alta.

T.P. Harrison. principiile medicinei interne.Traducere d.m.s. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky

Locul central în metabolismul interstițial al proteinelor este ocupat de reacție transaminare, ca principală sursă de formare de noi aminoacizi. Încălcarea transaminării poate apărea ca urmare a deficienței în organism a vitaminei B 6. Acest lucru se datorează faptului că forma fosforilată a vitaminei B 6 - fosfopirodoxal este un grup activ de transaminaze - enzime specifice pentru transaminarea dintre amino și cetoacizi. Sarcina, utilizarea prelungită a sulfonamidelor inhibă sinteza vitaminei B 6 și poate servi drept bază pentru încălcarea metabolismului aminoacizilor. În cele din urmă, motivul scăderii activității transaminazei poate fi inhibarea activității transaminazelor din cauza unei încălcări a sintezei acestor enzime (în timpul înfometării de proteine) sau o încălcare a reglementării activității lor de către un număr de hormoni.

Procesele de transaminare a aminoacizilor sunt strâns legate de procese dezaminare oxidativă, în timpul căreia se realizează scindarea enzimatică a amoniacului din aminoacizi. Dezaminarea determină atât formarea produșilor finali ai metabolismului proteic, cât și intrarea aminoacizilor în metabolismul energetic. Slăbirea dezaminării poate apărea din cauza unei încălcări a proceselor oxidative în țesuturi (hipoxie, hipovitaminoză C, PP, B 2). Cu toate acestea, cea mai gravă încălcare a dezaminării apare cu o scădere a activității aminooxidazelor, fie din cauza unei slăbiri a sintezei lor (leziuni hepatice difuze, deficiență de proteine), fie ca urmare a unei insuficiențe relative a activității lor (o creștere a conținutul de aminoacizi liberi din sânge). Consecința unei încălcări a dezaminării oxidative a aminoacizilor va fi o slăbire a formării ureei, o creștere a concentrației de aminoacizi și o creștere a excreției lor în urină - aminoacidurie.

Schimbul intermediar al unui număr de aminoacizi are loc nu numai sub formă de transaminare și dezaminare oxidativă, ci și prin intermediul lor. decarboxilare(pierderea CO 2 din gruparea carboxil) cu formarea aminelor corespunzătoare, numite „amine biogene”. Deci, atunci când histidina este decarboxilată, se formează histamină, tirozină - tiramină, 5-hidroxitriptofan - serotină etc. Toate aceste amine sunt biologic active și au un efect farmacologic pronunțat asupra vaselor.

GUTĂ- o formă tipică a patologiei metabolismului purinelor, caracterizată printr-o creștere cronică a conținutului de acid uric din sânge, depunerea unui exces de săruri ale acestuia în organe, țesuturi, articulații, nefropatie cu urati, nefro- și urolitiază.

Manifestări de gută: Concentrație crescută constant de acid uric în plasma sanguină și urină;Inflamație a diferitelor articulații (de obicei monoartrita); Febră; Durere severă în zona acumulării de urati (poate avea caracterul unor episoade lungi: până la 2-3 zile); Reapariția tofilor; Semne de insuficiență renală; Nefro- și urolitiază, pielonefrită recurentă; Modificările la nivelul rinichilor se termină cu nefroscleroză, insuficiență renală și uremie.

Patogeneza.

Tulburări ale metabolismului carbohidraților, hipo- și hiperglicemie, cauzele și tipurile acestora. Modele experimentale ale deficitului de insulină.

1. Hipoglicemie - scaderea glicemiei sub 3,5 mmol/l:

1. Alimentare (3-5 ore după consumarea unei cantități mari de carbohidrați, insulină).

2. Muncă fizică grea.

3. La femeile care alăptează.

4. Neurogen (când este excitat - hiperinsulinemie).

5. Pentru boli:

a) însoțită de creșterea funcției pancreatice (insulom, adenom, cancer);

b) supradozajul de insulină în tratamentul diabetului zaharat;

c) afectarea ficatului;

d) scăderea increției hormonilor contra-insulari - glucagon, cortizon, adrenalină, somatotropină (hipofuncția cortexului suprarenal; hipofiza anterioară, glanda tiroidă);

e) afectarea tractului gastrointestinal;

e) post.

6. Cu tumori ale hipotalamusului, hipofuncție a glandei pituitare, boala Addison.

Sindromul hipoglicemic(glicemia mai mică de 3,3 mmol/l):

Foame

Somnolență, slăbiciune

Neliniște pe termen scurt, agresivitate

tahicardie

Transpirație, tremur, convulsii

Amnezie, afazie

Pierderea conștienței (comă hipoglicemică, glicemie mai mică de 2,5 mmol/l)

Creșterea respirației și a ritmului cardiac

pupile dilatate

Globii oculari încordați

Urinare și defecare involuntare.

Primul ajutor:

IV 60-80 ml glucoză 40%.

Ceai dulce la revenirea conștiinței

Odată cu scăderea nivelului de glucoză din sânge sub 2,5 mmol / l, se poate dezvolta comă hipoglicemică.

hiperglicemie - creșterea glicemiei cu mai mult de 5,7 mmol/l:

1. Alimentare - 1-1,5 ore după ce ați luat o cantitate mare de carbohidrați.

2. Neurogen - excitare emoțională (trecere rapidă).

3. Hormonal:

a) cu insuficiență absolută sau relativă a aparatului insular al pancreasului:

Absolut - datorită scăderii producției de insulină

Relativ - datorită scăderii numărului de receptori de insulină de pe celule

b) în boli ale glandei pituitare (creșterea hormonului de creștere și a ACTH)

c) tumora medulei suprarenale (feocromocitom) - eliberare de adrenalina

d) niveluri excesive de glucagon, tiroidină, glucocorticoizi, somototropină și corticotropină în sânge.

Glicocotricoizii sunt implicați în mecanismul hiperglicemiei în diabetul zaharat și boala Itsenko-Cushing.

4. Excretor - dacă glucoza este mai mare de 8 mmol / l, apare în urină:

Cu funcție pancreatică insuficientă

Cu o lipsă de enzime de fosforilare și defosforilare în rinichi

În bolile infecțioase și nervoase.

5. Iritația dealului cenușiu al hipotalamusului, a nucleului lenticular și a striatului nucleilor bazali ai creierului.

6. Cu durere; în timpul crizelor de epilepsie.

Decelerația vitezei reacției hexokinazei, creșterea gluconeogenezei și creșterea activității glucozo-6-fosfatazei sunt principalele motive. hiperglicemie diabetică.

Manifestari:

Piele uscată și mucoase

Piele iritata

poliurie.

Sens:

Hiperglicemie pe termen scurt - valoare adaptativă.

Constant - pierdere de carbohidrați și consecințe nocive.

2. Informațiile de bază despre etiologia și patogeneza diabetului au devenit cunoscute prin experimente pe animale. Primul experimental modelul său a fost obținut de Mehring și Minkowski (1889) prin îndepărtarea întregului sau a majorității (9/10) a pancreasului de la câini.

Această formă de diabet experimental a fost caracterizată de toate semnele observate la om, dar a fost mai gravă; întotdeauna complicat de cetonemie ridicată, ficat gras, dezvoltarea de comă diabetică. Ca urmare a îndepărtarii întregului pancreas, organismul a suferit nu numai deficiența de insulină, ci și de deficit de enzime digestive.Modelul diabetului aloxan care apare atunci când alloxan este administrat animalelor a devenit larg răspândit. Această substanță dăunează selectiv celulele 3 ale insulelor pancreatice, în legătură cu care se dezvoltă deficiența de insulină de severitate diferită. O altă substanță chimică care provoacă diabetul este ditizona, care leagă zincul, care este implicat în depunerea și secreția de insulină. Antibioticul streptozotocina dăunează insulelor pancreatice. Diabetul zaharat la animale poate fi obținut folosind anticorpi la insulină. Un astfel de diabet apare atât cu imunizarea activă, cât și cu imunizarea pasivă.

Diabetul experimental se dezvoltă și odată cu introducerea hormonilor contrainsulari. Deci, după administrarea prelungită a hormonilor glandei pituitare anterioare (somatotropină, corticotropină), după cum sa menționat mai sus, se poate dezvolta diabetul hipofizar. Introducerea glicocorticoizilor poate duce la dezvoltarea diabetului steroizi.

Diabetul zaharat, tipurile sale. Tulburări ale carbohidraților și ale altor tipuri de metabolism și funcții fiziologice în diabetul zaharat. Comă diabetică (cetoacidotică, hiperosmolară), caracteristicile lor patogenetice.

DIABET- o boală care se caracterizează printr-o încălcare a tuturor tipurilor de metabolism și o tulburare a activității vitale a corpului; se dezvoltă ca urmare a hipoinsulinismului (adică, deficiență de insulină absolută sau relativă).

Formele primare de diabet. Formele primare de diabet se caracterizează prin absența oricăror boli specifice la pacient, secundară dezvoltării diabetului. Există două tipuri de DM primar:

diabet zaharat insulino-dependent (IDDM);

Diabet zaharat non-insulino-dependent (NIDDM).

Forme secundare de diabet. Formele secundare de diabet se caracterizează prin prezența la pacient a oricărei boli de bază sau afecțiuni patologice care dăunează pancreasului, precum și efectul factorilor fizici sau chimici asupra acestuia. Acest lucru duce la dezvoltarea SD. Astfel de boli, condiții patologice și factori includ:

Boli care afectează țesutul pancreasului (de exemplu, pancreatita).

Alte boli ale sistemului endocrin (de exemplu, adenomatoza poliendocrină familială).

Expunerea pancreasului la agenți chimici sau fizici.

Diabet zaharat tip I și II.În clasificările anterioare, DM tipurile I și II au fost distinse. Aceste denumiri au fost utilizate inițial ca sinonime pentru IDDM și, respectiv, NIDDM.

Deficiența de insulină este însoțită de o încălcare a tuturor tipurilor de metabolism în organism, în primul rând carbohidrați, care se manifestă prin hiperglicemie și glicozurie.

Principalele motive hiperglicemie sunt: ​​încetinirea reacției hexokinazei (→ încetinirea formării glucozei-6-fosfatului → încetinirea sintezei glicogenului, a căii pentozei fosfatului și a glicolizei), creșterea gluconeogenezei (lipsa G-6-P este compensată de reacție). a gliconogenezei) și o creștere a activității G-6-P (→ creșterea formării de glucoză în ficat și scăderea producției de glicogen).

Hiperglicemia și perturbarea proceselor de fosforilare și defosforilare a glucozei în tubii nefronului duc la glicozurie. O creștere a presiunii osmotice a urinei duce la poliurie ceea ce duce la deshidratare și la creșterea setei (polidipsie).

Încălcări metabolismul grăsimilor: ficat gras (datorită creșterii lipolizei și a aportului de acizi grași în ficat, formării crescute de corpi cetonici)

Încălcare metabolismul proteinelor: inhibarea proceselor anabolice, creșterea catabolismului proteic folosind aminoacizi dezaminați pentru gluconeogeneză → bilanţ negativ de azot.

Complicații: Comă diabetică = hipercetonemic = hiperglicemic. (Apare din cauza intoxicației corpului cu corpi cetonici.) Se caracterizează prin pierderea conștienței, respirație de tip Kussmaul și scăderea tensiunii arteriale. Coma se poate dezvolta în absența corpilor cetonici, dar cu hiperglicemie de 50 mmol / l și peste.

cetoacidoza diabetica. Cetoacidoza diabetică este caracteristică IDDM. Cetoacidoza și coma cetoacidotică sunt printre principalele cauze de deces la pacienții diabetici.

Motivele: Niveluri sanguine insuficiente de insulină și/sau efectele acesteia și Concentrație crescută și/sau severitate a efectelor hormonilor contrainsulari (glucagon, catecolamine, hormon de creștere, cortizol, hormoni tiroidieni).

Mecanismul de dezvoltare include mai multe legături: activarea semnificativă a gluconeogenezei care are loc pe fondul stimulării glicogenolizei, proteolizei și lipolizei; încălcarea transportului de glucoză în celule, ceea ce duce la o creștere a hiperglicemiei; stimularea cetogenezei cu dezvoltarea acidozei.

Comă hiperosmolară. Coma hiperosmolară non-cetoacidotică (hiperglicemică) este cea mai frecventă la pacienții vârstnici cu NIDDM. Coma hiperosmolară se dezvoltă mult mai lent decât coma cetoacidotică. Cu toate acestea, mortalitatea sa este mai mare.

Încălcarea transaminării și dezaminării oxidative. Procesele de transaminare și dezaminare sunt de importanță universală pentru toate organismele vii: transaminarea promovează sinteza aminoacizilor, dezaminarea - distrugerea lor.

Esența reacției de transaminare este transferul invers al unei grupări amino de la un aminoacid la un α-cetoacid fără formarea intermediară a unui ion de amoniu liber. Reacția este catalizată de enzime specifice aminotransferaze (transaminaze), ai căror cofactori sunt forme fosforilate de piridoxină (fosfat de piridoxal și fosfat de piridoxamină).

Încălcări ale reacțiilor de transaminare pot apărea din mai multe motive, în primul rând ca urmare a deficienței de piridoxină (sarcină, inhibarea microflorei intestinale de către preparatele de sulfanilamidă, inhibarea sintezei fosfatului de piridoxal în timpul tratamentului cu ftivazid). O scădere a activității aminotransferazelor apare și în cazul inhibării sintezei proteinelor (foame, patologie hepatică severă). Dacă necroza are loc în unele organe (infarct miocardic sau pulmonar, pancreatită, hepatită etc.), atunci din cauza distrugerii celulelor, aminotransferazele tisulare intră în sânge, iar o creștere a activității lor în sânge într-o astfel de patologie este unul dintre diagnosticele. criterii. În modificarea ratei de transaminare, un rol important îl joacă o încălcare a raportului substraturilor de reacție, precum și influența hormonilor, în special glucocorticoizii și hormonii tiroidieni, care stimulează acest proces.

Inhibarea procesului de dezaminare oxidativă, în urma căruia aminoacizii neutilizați se descompun, provoacă o concentrație crescută a acestora în sânge - hiperaminoacidemie. Consecințele acestui lucru sunt excreția crescută de aminoacizi de către rinichi ( aminoacidurie) și o modificare a raportului dintre aminoacizii individuali din sânge, care creează condiții nefavorabile pentru sinteza moleculelor de proteine. Dezaminarea este perturbată cu o deficiență a componentelor care sunt direct sau indirect implicate în această reacție (piridoxină, riboflavină, acid nicotinic), precum și cu hipoxie, înfometare (deficit de proteine).

tulburare de decarboxilare. Acest proces este o direcție importantă, deși nu universală, a metabolismului proteinelor și are loc odată cu formarea dioxidului de carbon și a aminelor biogene. Doar câțiva aminoacizi suferă decarboxilare: histidina este transformată în histamină, tirozină în tiramină, acidul γ-glugamic în acid γ-aminobutiric (GABA), 5-hidroxitriptofanul în serotonină, derivații de tirozină (3,4-dioxifenilalanină) și cistină (L). -acid cisteic - respectiv în 3,4-dioxifeniletilamină (dopamină) și taurină.

Se știe că aminele biogene au activitate biologică specifică, iar o creștere a cantității lor poate provoca anumite modificări patologice în organism. O cantitate mare de amine biogene poate fi rezultatul nu numai al decarboxilării îmbunătățite a aminoacizilor corespunzători, ci și al inhibării oxidării aminelor și al legăturii afectate de proteine. De exemplu, în timpul hipoxiei, ischemiei și distrugerii țesuturilor (traume, radiații etc.), procesele oxidative încetinesc, contribuind astfel la creșterea decarboxilării. Un exces de amine biogene (în special histamina și serotonina) în țesuturi poate provoca o perturbare semnificativă a circulației sanguine locale, o creștere a permeabilității peretelui vascular și deteriorarea aparatului nervos.

Tulburări metabolice ereditare ale anumitor aminoacizi

Metabolismul aminoacizilor este determinat de o anumită cantitate și activitate a enzimelor corespunzătoare. Tulburările ereditare ale sintezei enzimatice duc la faptul că aminoacidul necesar nu este inclus în metabolism, ci se acumulează în mediile biologice ale corpului: sânge, urină, fecale, transpirație, lichid cefalorahidian. Tabloul clinic în astfel de cazuri se datorează, în primul rând, prezenței unei cantități suficient de mari dintr-o substanță care ar fi trebuit să fie metabolizată folosind o enzimă blocată; în al doilea rând, deficiența substanței care urma să se formeze.

Există destul de multe tulburări determinate genetic ale metabolismului aminoacizilor, toate sunt moștenite în mod autosomal recesiv. Unele dintre ele sunt prezentate în tabel. 2.

Încălcarea metabolismului fenilalaninei.În mod normal, fenilalanina este transformată în tirozină. Dacă sinteza fenilalaninei hidroxilazei necesare acestei enzime este perturbată în ficat (Schema 4), atunci oxidarea fenilalaninei are loc prin formarea acizilor fenilpiruvic și fenilactic - se dezvoltă fenilcetonurie. Cu toate acestea, această cale are o capacitate de „debit” scăzută, prin urmare, o cantitate mare de fenilalanină se acumulează în sânge, țesuturi și lichidul cefalorahidian, care în primele luni de viață ale unui nou-născut se manifestă prin leziuni severe ale sistemului nervos central și incurabile. demenţă. Din cauza sintezei insuficiente a tirozinei, formarea melaninei este inhibată, ceea ce provoacă luminarea pielii și a părului. În plus, ca urmare a formării crescute a acidului fenilpiruvic, activitatea enzimei dopaminhidroxilazei, care este necesară pentru sinteza catecolaminelor (adrenalină, norepinefrină), este inhibată. Severitatea patologiei ereditare este determinată de complexul tuturor acestor tulburări. Pacienții mor în copilărie, cu excepția cazului în care se efectuează un tratament special, care constă într-o restricție constantă, dar atentă (controlul compoziției de aminoacizi a sângelui) a aportului de fenilalanină cu alimente. Diagnosticul precoce al bolii trebuie efectuat imediat după nașterea copilului. Pentru aceasta se folosesc diverse sisteme de testare biochimică.

Încălcarea metabolismului tirozinei. Metabolismul tirozinei are loc în mai multe moduri. În cazul conversiei insuficiente a tirozinei în acid homogentisic (vezi Schema 4), care se poate datora unui defect al diferitelor enzime, tirozina se acumulează în sânge și este excretată în urină. Această tulburare se numește tirozinoză și este însoțită de insuficiență hepatică și renală și decesul precoce al copilului, sau doar o întârziere a dezvoltării psihomotorii. Dacă în momentul oxidării acidului homogentisic apare o încălcare a metabolismului tirozinei (vezi Schema 4), se dezvoltă alcaptonurie. Enzima care oxidează acidul homogentisic (homogentisin oxidaza) este produsă în ficat. În mod normal, își rupe inelul hidrochinonic atât de repede încât acidul „nu are timp” să intre în sânge și, dacă o face, este rapid excretat de rinichi. În cazul unui defect ereditar al acestei enzime, acidul homogentisic se acumulează în cantități mari în sânge și urină. Urina pacienților cu alcaptonurie în aer sau după adăugarea de alcali devine neagră. Acest lucru se datorează oxidării acidului homogentisic de către oxigenul atmosferic și formării de alcapton în el (din latină alcapton - alcali excitant). Acidul homogentisic cu fluxul de sânge intră în țesuturi - cartilaj, tendoane, ligamente, stratul interior al peretelui aortic, rezultând formarea de pete întunecate în urechi, nas, obraji și sclera. Alkapton face cartilajele și tendoanele casante, ceea ce duce uneori la modificări severe ale articulațiilor.

De asemenea, tirozina este produsul de plecare pentru formarea pigmentului de melanină conținut în piele și păr. Dacă conversia tirozinei în melanină este încetinită din cauza deficitului ereditar de tirozinază (vezi Schema 4), există albinism, care este însoțită de o creștere a sensibilității pielii la lumina soarelui și tulburări de vedere.

În cele din urmă, tirozina este precursorul tiroxinei. În cazul sintezei insuficiente a enzimei care catalizează interacțiunea tirozinei cu iodul liber, formarea hormonilor tiroidieni este perturbată.

Tulburarea metabolismului triptofanului. Calea principală a metabolismului triptofanului, precum și acidul nicotinic, asigură sinteza nicotinamidei adenin dinucleotide (NAD) și NADP, care joacă un rol important în viața organismului, fiind coenzime ale multor reacții metabolice, precum și un deficit semnificativ de aceste substanţe determină dezvoltarea pelagră. Încălcarea metabolismului triptofanului poate fi, de asemenea, însoțită de o modificare a cantității de serotonină formată din acesta.

Furnizarea organismului cu proteine ​​din mai multe surse determină etiologia diversă a tulburărilor metabolismului proteic. Acesta din urmă poate fi primar sau secundar.

Una dintre cele mai frecvente cauze ale tulburărilor generale ale metabolismului proteic este deficitul cantitativ sau calitativ de proteine.primar (exogen) origine. Defectele asociate cu aceasta se datorează aportului limitat de proteine ​​exogene în timpul înfometării complete sau parțiale, valorii biologice scăzute a proteinelor alimentare, deficitului de aminoacizi esențiali (valină, izoleucină, leucină, lizină, metionină, treonină, triptofan, fenilalanină, histidină). , arginină).

În unele boli, tulburările metabolismului proteinelor se pot dezvolta ca urmare a unei tulburări în digestia și absorbția produselor proteice (cu gastroenterită, colită ulceroasă), creșterea defalcării proteinelor în țesuturi (cu stres, boli infecțioase), creșterea pierderii de proteine ​​endogene ( cu pierderi de sânge, nefroză, traumatisme), încălcări ale sintezei proteinelor (în hepatită). Aceste încălcări au ca rezultat adeseasecundar (endogen) deficit de proteine ​​cu un bilanţ negativ de azot caracteristic.

Cu deficit prelungit de proteine, biosinteza proteinelor în diferite organe este brusc perturbată, ceea ce duce la modificări patologice ale metabolismului în ansamblu.

Deficitul de proteine ​​se poate dezvolta și cu un aport suficient de proteine ​​din alimente, dar cu o încălcare a metabolismului proteic.

Poate fi din cauza:

• încălcarea defalcării și absorbției proteinelor în tractul digestiv;
• încetinirea aprovizionării cu aminoacizi către organe și țesuturi;
• încălcarea biosintezei proteinelor; încălcarea schimbului intermediar de aminoacizi;
• modificarea ratei de descompunere a proteinelor;
• patologia formării produșilor finali ai metabolismului proteic.

Tulburări de digestie și absorbție a proteinelor.

În tractul digestiv, proteinele sunt descompuse sub influența enzimelor proteolitice. În același timp, pe de o parte, substanțele proteice și alți compuși azotați care alcătuiesc alimentele își pierd caracteristicile specifice, pe de altă parte, aminoacizii se formează din proteine, nucleotide din acizi nucleici etc. Substanțele care conțin azot cu o greutate moleculară mică formate în timpul digestiei alimentelor sau conținute în acestea sunt absorbite.

Există tulburări primare (cu diferite forme de patologie a stomacului și intestinelor - gastrită cronică, ulcer peptic, cancer) și secundare (funcționale) ale funcției secretoare și de absorbție a epiteliului ca urmare a edemului mucoasei stomacului. și intestine, digestie afectată a proteinelor și absorbția aminoacizilor în tractul gastrointestinal.

Principalele cauze ale digestiei insuficiente a proteinelor constau in scaderea cantitativa a secretiei de acid clorhidric si enzime, scaderea activitatii enzimelor proteolitice (pepsina, tripsina, chimotripsina) si formarea insuficienta a aminoacizilor asociata cu aceasta, scaderea timpului de expunere a acestora (accelerare). de peristaltism). Deci, odată cu slăbirea secreției de acid clorhidric, aciditatea sucului gastric scade, ceea ce duce la o scădere a umflării proteinelor alimentare în stomac și la o slăbire a conversiei pepsinogenului în forma sa activă - pepsină. În aceste condiții, o parte din structurile proteice trece din stomac în duoden într-o stare neschimbată, ceea ce împiedică acțiunea tripsinei, chimotripsinei și a altor enzime proteolitice intestinale. Deficitul de enzime care descompun proteinele vegetale duce la intoleranță la proteinele cerealelor (orez, grâu etc.) și la dezvoltarea bolii celiace.

Formarea insuficientă a aminoacizilor liberi din proteinele alimentare poate apărea dacă aportul de suc pancreatic în intestin este limitat (cu pancreatită, compresie, blocarea ductului). Insuficiența pancreatică duce la un deficit de tripsină, chimotripsină, anhidraz carbonică A, B și alte proteaze care acționează asupra lanțurilor polipeptidice lungi sau scindează oligopeptide scurte, ceea ce reduce intensitatea digestiei abdominale sau parietale.

Acțiunea insuficientă a enzimelor digestive asupra proteinelor poate apărea din cauza trecerii accelerate a maselor alimentare prin intestine cu peristaltism crescut (cu enterocolită) sau o scădere a zonei de absorbție (cu îndepărtarea promptă a secțiunilor semnificative ale intestinului subțire). Acest lucru duce la o reducere bruscă a timpului de contact al conținutului de chim cu suprafața apicală a enterocitelor, la incompletitudinea proceselor de descompunere enzimatică, precum și la absorbția activă și pasivă.

Cauzele malabsorbției aminoacizilor sunt afectarea peretelui intestinului subțire (umflarea membranei mucoase, inflamație) sau absorbția neuniformă a aminoacizilor individuali în timp. Acest lucru duce la o încălcare (dezechilibru) a raportului dintre aminoacizi din sânge și sinteza proteinelor în general, deoarece aminoacizii esențiali trebuie să fie furnizați organismului în anumite cantități și rapoarte. Cel mai adesea există o lipsă de metionină, triptofan, lizină și alți aminoacizi.

Pe lângă manifestările generale ale tulburărilor metabolismului aminoacizilor, pot existatulburări specifice asociat cu absența unui aminoacid specific. Astfel, lipsa de lizină (în special într-un organism în curs de dezvoltare) întârzie creșterea și dezvoltarea generală, scade conținutul de hemoglobină și globule roșii din sânge. Cu o lipsă de triptofan în organism, apare anemie hipocromă. Deficiența de arginină duce la spermatogeneză afectată, iar histidina - la dezvoltarea eczemei, întârzierea creșterii, inhibarea sintezei hemoglobinei.

În plus, digestia insuficientă a proteinelor în tractul gastrointestinal superior este însoțită de o creștere a tranziției produselor sale incomplete de descompunere la intestinul gros și de o accelerare a defalcării bacteriene a aminoacizilor. Ca urmare, crește formarea de compuși aromatici toxici (indol, skatol, fenol, crezol) și se dezvoltă o intoxicație generală a organismului cu acești produse de degradare.

Încetinirea aprovizionării cu aminoacizi către organe și țesuturi.

Aminoacizii absorbiți din intestine intră direct în fluxul sanguin și parțial în sistemul limfatic, reprezentând un aport de diferite substanțe azotate, care sunt apoi implicate în toate tipurile de metabolism. În mod normal, aminoacizii absorbiți în sânge din intestine circulă în sânge timp de 5-10 minute și sunt absorbiți foarte repede de ficat și parțial de alte organe (rinichi, inimă, mușchi). O creștere a timpului acestei circulații indică o încălcare a capacității țesuturilor și organelor (în primul rând ficatul) de a absorbi aminoacizi.

Deoarece un număr de aminoacizi sunt materia primă pentru formarea aminelor biogene, reținerea lor în sânge creează condiții pentru acumularea aminelor proteinogene corespunzătoare în țesuturi și sânge și pentru manifestarea efectului lor patogen asupra diferitelor organe și sisteme. Un conținut crescut de tirozină în sânge contribuie la acumularea de tiramină, care este implicată în patogeneza hipertensiunii maligne. O creștere prelungită a conținutului de histidină duce la o creștere a concentrației de histamină, ceea ce contribuie la afectarea circulației sângelui și a permeabilității capilare. În plus, o creștere a conținutului de aminoacizi din sânge se manifestă printr-o creștere a excreției lor în urină și formarea unei forme speciale de tulburări metabolice - aminoacidurie. Acesta din urmă poate fi general, asociat cu o creștere a concentrației mai multor aminoacizi în sânge sau selectiv - cu o creștere a conținutului oricărui aminoacid din sânge.

Încălcarea sintezei proteinelor.

Sinteza structurilor proteice din organism este veriga centrală în metabolismul proteinelor. Chiar și mici încălcări ale specificității biosintezei proteinelor pot duce la modificări patologice profunde în organism.

Printre cauzele tulburărilor de sinteza proteinelor, un loc important îl ocupă diferite tipuri de insuficiență alimentară (foamete completă, incompletă, lipsa aminoacizilor esențiali în alimente, încălcarea raporturilor cantitative dintre aminoacizii esențiali care intră în organism). Dacă, de exemplu, triptofanul, lizina și valina sunt conținute în proporții egale (1:1:1) într-o proteină tisulară, iar acești aminoacizi sunt furnizați cu proteine ​​alimentare într-un raport (1:1:0,5), atunci țesutul sinteza proteinelor va fi asigurată la aceasta este doar jumătate. În absența a cel puțin unuia dintre cei 20 de aminoacizi esențiali din celule, sinteza proteinelor în ansamblu se oprește.

Încălcarea ratei de sinteză a proteinelor se poate datora unei disfuncții a structurilor genetice corespunzătoare pe care are loc această sinteză (transcripție, traducere, replicare ADN). Deteriorarea aparatului genetic poate fi atât ereditară, cât și dobândită, apărută sub influența diverșilor factori mutageni (radiații ionizante, radiații ultraviolete etc.). Unele antibiotice pot provoca o încălcare a sintezei proteinelor. Deci, erorile în citirea codului genetic pot apărea sub influența streptomicinei, neomicinei și a altor antibiotice. Tetraciclinele inhibă adăugarea de noi aminoacizi la lanțul polipeptidic în creștere. Mitomicina inhibă sinteza proteinelor datorită alchilării ADN-ului (formarea de legături covalente puternice între lanțurile sale), prevenind scindarea catenelor de ADN.

Unul dintre motivele importante care provoacă o încălcare a sintezei proteinelor poate fi o încălcare a reglementării acestui proces. Intensitatea și direcția metabolismului proteic este reglată de sistemele nervos și endocrin, a căror acțiune este probabil în influența lor asupra diferitelor sisteme enzimatice. Experiența clinică și experimentală arată că deconectarea organelor și țesuturilor de la SNC duce la perturbarea locală a proceselor metabolice în țesuturile denervate, iar afectarea SNC provoacă tulburări ale metabolismului proteinelor. Îndepărtarea cortexului cerebral la animale duce la scăderea sintezei proteinelor.

Hormonul de creștere hipofizar, hormonii sexuali și insulina au un efect stimulator asupra sintezei proteinelor. În cele din urmă, cauza patologiei sintezei proteinelor poate fi o modificare a activității sistemelor enzimatice ale celulelor implicate în biosinteza proteinelor. În cazuri extreme, vorbim despre blocarea metabolismului, care este un tip de tulburare moleculară care stă la baza unor boli ereditare.

Rezultatul acțiunii tuturor acestor factori este întreruperea sau scăderea ratei de sinteză atât a proteinelor individuale, cât și a proteinei în ansamblu.

Alocați încălcări calitative și cantitative ale biosintezei proteinelor. Despre. Care este semnificația modificărilor calitative în biosinteza proteinelor în patogeneza diferitelor boli poate fi judecată prin exemplul unor tipuri de anemie cu apariția hemoglobinelor patologice. Înlocuirea unui singur reziduu de aminoacizi (glutamină) din molecula de hemoglobină cu valină duce la o boală gravă - anemia falciforme.

De interes deosebit sunt modificările cantitative în biosinteza proteinelor în organe și sânge, ceea ce duce la o schimbare a raporturilor fracțiilor individuale de proteine ​​din serul sanguin - disproteinemie. Există două forme de disproteinemie: hiperproteinemie (o creștere a conținutului tuturor sau anumitor tipuri de proteine) și hipoproteinemie (o scădere a conținutului tuturor sau anumitor proteine). Deci, o serie de boli ale ficatului (ciroză, hepatită), rinichi (nefrită, nefroză) sunt însoțite de o scădere pronunțată a conținutului de albumine. O serie de boli infecțioase însoțite de procese inflamatorii extinse duc la o creștere a conținutului de γ-globuline.

Dezvoltarea disproteinemiei este însoțită, de regulă, de schimbări grave ale homeostaziei organismului (încălcarea presiunii oncotice, metabolismul apei). O scădere semnificativă a sintezei proteinelor, în special albuminei și γ-globulinelor, duce la o scădere bruscă a rezistenței organismului la infecție, o scădere a rezistenței imunologice. Semnificația hipoproteinemiei sub formă de hipoalbuminemie este determinată și de faptul că albumina formează complexe mai mult sau mai puțin stabile cu diferite substanțe, asigurând transportul acestora între diferite organe și transportul prin membranele celulare cu participarea unor receptori specifici. Se știe că sărurile de fier și cupru (extrem de toxice pentru organism) sunt greu solubile la pH-ul serului sanguin și transportul lor este posibil doar sub formă de complexe cu proteine ​​​​serice specifice (transferină și ceruloplasmină), care previne intoxicația cu aceste săruri. Aproximativ jumătate din calciu este reținut în sânge într-o formă legată de albumina serică. În același timp, în sânge se stabilește un anumit echilibru dinamic între forma legată de calciu și compușii săi ionizați.

În toate bolile însoțite de o scădere a conținutului de albumină (boală de rinichi), capacitatea de a regla concentrația de calciu ionizat din sânge este, de asemenea, slăbită. În plus, albuminele sunt purtători ai unor componente ale metabolismului carbohidraților (glicoproteine) și principalii purtători ai acizilor grași liberi (neesterificați) și ai unui număr de hormoni.

Cu leziuni ale ficatului și rinichilor, în organism încep să fie sintetizate unele procese inflamatorii acute și cronice (reumatism, miocardită infecțioasă, pneumonie), proteine ​​speciale cu proprietăți modificate sau neobișnuite pentru normă. Un exemplu clasic de boli cauzate de prezența proteinelor patologice sunt bolile asociate cu prezența hemoglobinei patologice (hemoglobinoză), tulburările de coagulare a sângelui cu apariția de fibrinogeni patologici. Proteinele sangvine neobișnuite includ crioglobuline care pot precipita la temperaturi sub 37 ° C, ceea ce duce la tromboză. Apariția lor este însoțită de nefroză, ciroză hepatică și alte boli.

Patologia metabolismului proteic intermediar (încălcarea metabolismului aminoacizilor).

Principalele căi pentru metabolismul proteinelor intermediare sunt reacțiile de transaminare, dezaminare, amidare, decarboxilare, remetilare și resulfonare.

Reacția de transaminare, ca sursă principală a formării de noi aminoacizi, ocupă un loc central în metabolismul intermediar al proteinelor.

Încălcarea transaminarii poate apărea ca urmare a deficienței în organism a vitaminei B 6. Acest lucru se datorează faptului că forma fosforilată a vitaminei B 6 - fosfopiridoxal - este un grup activ de transaminaze - enzime specifice pentru transaminarea dintre aminoacizi și cetoacizi. Sarcina, utilizarea prelungită a sulfonamidelor inhibă sinteza vitaminei B 6 și poate provoca o încălcare a metabolismului aminoacizilor.

amplificare patologică reacțiile de transaminare sunt posibile în condiții de afectare a ficatului și deficiență de insulină, când conținutul de aminoacizi liberi crește semnificativ. În cele din urmă, o scădere a activității transaminazelor poate apărea ca urmare a inhibării activității transaminazelor din cauza unei încălcări a sintezei acestor enzime (în timpul înfometării de proteine) sau a unei încălcări a reglementării activității lor de către anumiți hormoni. Deci, tirozina (un aminoacid esențial), care vine cu proteinele alimentare și este formată din fenilalanină, este parțial oxidată în ficat în acizi fumaric și acetoacetic. Cu toate acestea, această oxidare a tirozinei are loc numai după reamplificarea ei cu acid α-cetoglutaric. Odată cu epuizarea proteinelor, transaminarea tirozinei este semnificativ slăbită, drept urmare oxidarea acesteia este perturbată, ceea ce duce la o creștere a conținutului de tirozină din sânge. Acumularea de tirozină în sânge și excreția acesteia în urină pot fi, de asemenea, asociate cu un defect ereditar al tirozin aminotransferazei. Starea clinică care rezultă din aceste tulburări este cunoscută sub denumirea de tirozoză. Boala se caracterizează prin ciroză hepatică, modificări asemănătoare rahitismului în oase, hemoragii, leziuni ale tubilor rinichi.

Procesele de transaminare a aminoacizilor sunt strâns legate de procesedezaminare oxidativă . în timpul căreia are loc scindarea enzimatică a amoniacului din aminoacizi. Dezaminarea determină formarea produșilor finali ai metabolismului proteic și intrarea aminoacizilor în metabolismul energetic. Slăbirea dezaminării poate apărea din cauza unei încălcări a proceselor oxidative în țesuturi (hipoxie, hipovitaminoză C, PP, B 2). Cu toate acestea, cea mai gravă încălcare a dezaminării apare cu o scădere a activității aminooxidazelor, fie din cauza unei slăbiri a sintezei lor (leziuni hepatice difuze, deficiență de proteine), fie ca urmare a unei insuficiențe relative a activității lor (o creștere a conținutul de aminoacizi liberi din sânge). Din cauza încălcării dezaminării oxidative a aminoacizilor, există o slăbire a formării ureei, o creștere a concentrației de aminoacizi și o creștere a excreției lor în urină (aminoacidurie).

Schimbul intermediar al unui număr de aminoacizi are loc nu numai sub formă de transaminare și dezaminare oxidativă, ci și prin intermediul acestora.decarboxilare (pierderea CO 2 din gruparea carboxil) cu formarea aminelor corespunzătoare, numite „amine biogene”. Deci, atunci când histidina este decarboxilată, se formează histamină, tirozină - tiramină, 5-hidroxitriptofan - serotonină etc. Toate aceste amine sunt biologic active și au un efect farmacologic pronunțat asupra vaselor. Dacă în mod normal se formează în cantități mici și sunt distruse rapid, atunci dacă decarboxilarea este perturbată, se creează condiții pentru acumularea aminelor corespunzătoare în țesuturi și sânge și pentru manifestarea efectului lor toxic. Motivele pentru încălcarea procesului de decarboxilare pot fi o creștere a activității decarboxilazelor, inhibarea activității aminoxidazelor și o încălcare a legării aminelor de proteine.

Modificarea ratei de descompunere a proteinelor.

Proteinele corpului sunt în mod constant într-o stare dinamică: în proces de degradare continuă și biosinteză. Încălcarea condițiilor necesare implementării acestui echilibru mobil poate duce și la dezvoltarea deficitului general de proteine.

De obicei, timpul de înjumătățire al diferitelor proteine ​​variază de la câteva ore la multe zile. Astfel, timpul biologic pentru o reducere la jumătate a albuminei serice umane este de aproximativ 15 zile. Valoarea acestei perioade depinde în mare măsură de cantitatea de proteine ​​din alimente: cu o scădere aținând proteine, crește, iar odată cu creșterea, scade.

O creștere semnificativă a ratei de descompunere a țesuturilor și a proteinelor din sânge se observă cu creșterea temperaturii corpului, procese inflamatorii extinse, leziuni severe, hipoxie, tumori maligne, care este asociată fie cu acțiunea toxinelor bacteriene (în caz de infecție). sau cu o creștere semnificativă a activității enzimelor proteolitice din sânge (în timpul hipoxiei) sau efectul toxic al produselor de degradare a țesuturilor (în caz de leziuni). În cele mai multe cazuri, accelerarea defalcării proteinelor este însoțită de dezvoltarea unui echilibru negativ de azot în organism datorită predominanței proceselor de descompunere a proteinelor asupra biosintezei acestora.

Patologia etapei finale a metabolismului proteic.

Principalii produși finali ai metabolismului proteinelor sunt amoniacul și ureea. Patologia etapei finale a metabolismului proteinelor se poate manifesta printr-o încălcare a formării produselor finite sau o încălcare a excreției acestora.

Orez. 9.3. Schema de deteriorare a sintezei ureei

Legarea amoniacului în țesuturile corpului este de o importanță fiziologică deosebită, deoarece amoniacul are un efect toxic în primul rând asupra sistemului nervos central, provocând excitarea sa ascuțită. În sângele unei persoane sănătoase, concentrația acestuia nu depășește 517 µmol/l. Legarea și neutralizarea amoniacului se realizează folosind două mecanisme: în ficat prinformarea ureei, iar în alte țesuturi - prin adăugarea de amoniac la acidul glutamic (prin aminare) cuformarea glutaminei .

Principalul mecanism de legare a amoniacului este procesul de formare a ureei în ciclul citrulină-arginina-nornitină (Fig. 9.3).

Încălcări ale formării ureei pot apărea ca urmare a scăderii activității sistemelor enzimatice implicate în acest proces (în hepatită, ciroză hepatică), deficit general de proteine. În încălcarea formării de uree în sânge și țesuturi, amoniacul se acumulează și concentrația de aminoacizi liberi crește, ceea ce este însoțit de dezvoltarea.hiperazotemie . În formele severe de hepatită și ciroză hepatică, când funcția sa de formare a ureei este puternic afectată, ointoxicație cu amoniac (funcția afectată a sistemului nervos central cu dezvoltarea comei).

Baza încălcării formării ureei poate fi defecte ereditare în activitatea enzimelor. Astfel, o creștere a concentrației de amoniac (amoniemie) în sânge poate fi asociată cu blocarea carbamil fosfat sintetazei și ornitin carbomoil transferazei. catalizand legarea amoniacului si formarea ornitinei. Cu un defect ereditar în arginina succinat sintetaza, concentrația de citrulină în sânge crește brusc, ca urmare, citrulina este excretată în urină (până la 15 g pe zi), adică. se dezvoltăcitrulinurie .

În alte organe și țesuturi (mușchi, țesut nervos), amoniacul se leagă în reacțieamidare cu adăugarea de aminoacizi dicarboxilici liberi la gruparea carboxil. Substratul principal este acidul glutamic. Încălcarea procesului de amidare poate apărea cu scăderea activității sistemelor enzimatice care asigură reacția (glutaminaza), sau ca urmare a formării intensive a amoniacului în cantități care depășesc posibilitățile de legare a acestuia.

Un alt produs final al metabolismului proteic, format în timpul oxidării creatinei (substanță azotată musculară), estecreatinina . Conținutul zilnic normal de creatinină în urină este de aproximativ 1-2 g.

Creatinurie - o creștere a nivelului creatininei în urină - observată la femeile însărcinate și la copii în timpul unei perioade de creștere intensivă.

Cu foamete, avitaminoza E, boli infecțioase febrile, tireotoxicoză și alte boli în care există tulburări metabolice în mușchi, creatinuria indică o încălcare a metabolismului creatinei.

Apare o altă formă comună de perturbare a etapei finale a metabolismului proteinelorcu încălcarea excrețieiProdușii finali ai metabolismului proteic în patologia rinichilor. Cu nefrită, ureea și alte produse azotate sunt reținute în sânge, azotul rezidual crește și se dezvoltăhiperazotemie. Gradul extrem de afectare a excreției metaboliților azotați esteuremie.

Cu afectarea simultană a ficatului și rinichilor, există o încălcare a formării și excreției produselor finite ai metabolismului proteic.

Alături de tulburări generale ale metabolismului proteic în deficitul de proteine, pot exista șitulburări specifice în schimbul de aminoacizi individuali. De exemplu, cu deficit de proteine, funcția enzimelor implicate în oxidarea histidinei este puternic slăbită, iar funcția histidin decarboxilazei, ca urmare a căreia histamină se formează din histidină, nu numai că nu suferă, dar, pe dimpotrivă, crește. Aceasta implică o creștere semnificativă a formării și acumulării histaminei în organism. Afecțiunea este caracterizată prin leziuni ale pielii, activitate cardiacă afectată și funcția tractului gastrointestinal.

De o importanță deosebită pentru practica medicală suntaminoacidopatie ereditară , al cărui număr astăzi este de aproximativ 60 de forme nosologice diferite. După tipul de moștenire, aproape toate sunt autosomal recesive. Patogenia se datorează insuficienței uneia sau alteia enzime care cataboliză și anabolizează aminoacizii. Un semn biochimic comun al aminoaiidopatiilor este acidoză tisulară și aminoacidurie. Cele mai frecvente defecte metabolice ereditare sunt patru tipuri de enzimopatie, care sunt interconectate printr-o cale comună a metabolismului aminoacizilor: fenilcetonurie, tirozinemia, albinism, alcaptonurie.