Tulburări ale metabolismului proteinelor. Metabolismul este o criză epileptică

(suport didactic pentru munca independentă a elevilor)

Consiliul metodologic coordonator al Universității de Stat de Medicină din Kazan

PATOLOGIA METABOLISMULUI PROTEIN (un material didactic pentru munca independentă a elevilor). Kazan 2006. - 20 p.

Compilatori: prof. M.M.Minnebaev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk SV, Conf. univ. L.D. Zubairova, Conf. univ. A.Yu.Teplov.

Recensori: prof. A.P. Tsibulkin prof. L.N. Ivanov

Datorită varietății de funcții ale proteinelor, „omniprezenței” lor deosebite, metabolismul proteic este o verigă destul de vulnerabilă în metabolism. În consecință, în multe procese patologice, tulburările primare și secundare din diferite părți ale metabolismului proteinelor ocupă un loc important în patogeneza lor și în cele din urmă determină gradul de implementare a reacțiilor protector-adaptative și a mecanismelor de adaptare.

Manualul metodologic a fost întocmit ținând cont de secțiunea relevantă a programului de fiziologie patologică.

Introducere

Toate proteinele sunt într-o stare de metabolism activ continuu - dezintegrare și sinteză. Metabolismul proteinelor asigură întreaga latură plastică a vieții organismului. În funcție de vârstă, există un bilanț pozitiv și negativ de azot. La o vârstă fragedă, predomină un bilanț pozitiv de azot (creștere crescută), iar la maturitate și bătrânețe - o stare de echilibru dinamic de azot, adică o sinteză stabilizatoare care menține integritatea morfologică a organismului. La vârsta înaintată - predominanța proceselor catabolice. Sinteza regenerativă găsită în patologie este, de asemenea, un exemplu de bilanţ pozitiv de azot. Într-o perioadă de timp săptămânală, până la 50% din azot este actualizat în ficat și doar 2,5% este actualizat în mușchii scheletici în același timp.

Patologia metabolismului proteic este patologia corespondenței dintre procesele de sinteza și descompunerea proteinelor. Principala patologie a metabolismului proteic este o deficiență generală de proteine, care se caracterizează printr-un bilanţ negativ de azot. Odată cu posibilitatea dezvoltării acestei forme generale de tulburări ale metabolismului proteic, aceeași tulburare poate apărea și în ceea ce privește anumite tipuri de proteine ​​(sinteza afectată a oricărui tip de proteine ​​în întregul organism sau în anumite organe).

O legătură intermediară în metabolismul proteinelor este o încălcare a metabolismului aminoacizilor. Patologia metabolismului proteic include, de asemenea, o încălcare a formării și excreției produselor finite în metabolismul proteic (adică, patologia metabolismului azotului propriu-zis).

Deficit general de proteine

Poate fi de origine alimentară, sau din cauza unei încălcări a mecanismelor neuroendocrine de sinteză și dezintegrare, sau a mecanismelor celulare de sinteză și dezintegrare. Apariția deficitului alimentar general de proteine ​​se explică prin:

1. Nu există forme de rezervă de proteine ​​în organism (cum este cazul metabolismului carbohidraților și grăsimilor);

Azotul este absorbit de celula animală numai sub formă de grupări amino, aminoacizi;

Scheletele de carbon ale aminoacizilor independenți au o structură distinctivă și nu pot fi sintetizate în organism. Prin urmare, metabolismul proteic depinde de aportul de aminoacizi din exterior cu alimente. Schimbul de aminoacizi este interconectat cu schimbul de substanțe energetice. Produsele cu aminoacizi pot fi folosite și ca material energetic - aceștia sunt aminoacizi glucogenici și cetogeni. Pe de altă parte, sinteza proteinelor este întotdeauna asociată cu utilizarea energiei.

Dacă aportul de materiale energetice nu satisface nevoile organismului, atunci proteinele sunt folosite pentru nevoile energetice. Deci, când se primește doar 25% din tot materialul energetic necesar (glucoză, grăsimi), toată proteina primită cu alimente este folosită ca material energetic. În acest caz, valoarea anabolică a proteinelor este zero. Prin urmare, aportul insuficient de grăsimi, carbohidrați duce la o încălcare a metabolismului proteinelor. Vitaminele B 6 , B 12 , C, A sunt coenzime ale enzimelor care realizează procese de biosinteză. Prin urmare, deficitul de vitamine cauzează și tulburări în metabolismul proteinelor.

Cu un aport insuficient de proteine ​​sau cu trecerea lor pe șine energetice (ca urmare a unui aport insuficient de grăsimi sau carbohidrați), apar următoarele fenomene:

1. Intensitatea proceselor anabolice de metabolism activ al structurilor proteice este brusc limitată, iar cantitatea de azot eliberat scade;

2. Redistribuirea azotului endogen în organism. Aceștia sunt factori de adaptare pentru deficitul de proteine.

Deficit selectiv de proteine(înfometarea de proteine) - în aceste condiții, limitarea excreției de azot și redistribuirea acestuia în organism iese în prim-plan. În același timp, este dezvăluită eterogenitatea tulburărilor în metabolismul proteinelor în diferite organe: activitatea enzimelor gastrointestinale

este puternic limitată, iar sinteza proceselor catabolice nu este perturbată. În același timp, proteinele mușchiului inimii suferă încă mai puțin. Activitatea enzimelor de deaminare scade, iar enzimele de transaminare își păstrează activitatea mult mai mult timp. Formarea eritrocitelor în măduva osoasă se păstrează mult timp, iar formarea globinei în structura hemoglobinei este perturbată foarte devreme. În glandele endocrine - se dezvoltă modificări atrofice. În clinică, înfometarea incompletă de proteine ​​este întâlnită în principal.

Cauzele înfometării incomplete de proteine ​​(insuficiență parțială) sunt: ​​a) încălcarea absorbției proteinelor; b) obstrucția tractului gastrointestinal; c) boli cronice cu scăderea apetitului. În același timp, metabolismul proteic este perturbat atât ca urmare a aportului insuficient al acestora, cât și a utilizării proteinelor ca material energetic. Pe acest fond, procesele adaptative compensează într-o oarecare măsură deficitul de proteine, astfel încât epuizarea proteinelor nu se dezvoltă mult timp și echilibrul de azot se menține mult timp (desigur, deși la un nivel scăzut). Ca urmare a scăderii metabolismului proteinelor, structura și funcția multor organe sunt perturbate (există o pierdere de proteine ​​în structurile ficatului, pielii, mușchilor scheletici). Trebuie remarcat faptul că, în acest caz, există o conservare relativă a sintezei unor proteine, în timp ce sinteza altor tipuri de proteine ​​este afectată. Sinteza proteinelor plasmatice, anticorpilor, enzimelor este limitată (inclusiv tractul digestiv, ceea ce duce la o încălcare secundară a absorbției proteinelor). Ca urmare a unei încălcări a sintezei enzimelor din metabolismul carbohidraților și grăsimilor, procesele metabolice din metabolismul grăsimilor și carbohidraților sunt perturbate. Adaptarea la înfometarea incompletă de proteine ​​este doar relativă (mai ales la organismele în creștere). La organismele tinere, declin adaptativ

intensitatea metabolismului proteic (încetinirea metabolică) este mai puțin perfectă decât la adulți. În condiții de regenerare și convalescență, o refacere completă a structurii nu se observă mult timp și rănile nu se vindecă mult timp. Astfel, cu înfometare prelungită incompletă, poate apărea o epuizare pronunțată a proteinelor și moartea. Înfometarea incompletă de proteine ​​se găsește adesea cu o absorbție afectată

proteine, care apare cu orice combinație de modificări ale vitezei de hidroliză, promovarea maselor alimentare și absorbția acestor produse - cel mai adesea cu diferite forme de încălcare a funcției secretoare a tractului gastrointestinal, activitatea pancreatică și patologia micului peretele intestinal. Funcția stomacului în hidroliza proteinelor este:

1. Endopeptidaza - pepsina - rupe legăturile peptidice interne, rezultând formarea polipeptidelor.

2. Rezervarea rolului și aportul porționat de masă alimentară în secțiunile subiacente ale tractului gastrointestinal (acest proces este întrerupt atunci când peristaltismul este accelerat). Aceste două funcții ale stomacului sunt perturbate în condiții achilice, cu scăderea activității pepsinei (sau secreție mică de pepsinogen): umflarea proteinelor alimentare scade, iar pepsinogenul este slab activat. În cele din urmă, există o relativă insuficiență a hidrolizei proteinelor.

Încălcarea absorbției proteinelor în tractul gastrointestinal superior poate fi: cu o lipsă de suc pancreatic (pancreatită). În plus, încălcarea activității tripsinei poate fi primară sau secundară. Poate exista o activitate insuficientă și o cantitate insuficientă de suc intestinal, deoarece conține enterokinază, care activează conversia tripsinogenului în tripsină, chimotripsinogenului în chimotripsină. Activitatea sau cantitatea insuficientă de tripsină, la rândul său, duce la întreruperea acțiunii enzimelor proteolitice intestinale - exopeptidazele sucului intestinal: aminopolipeptidaze și dipeptidaze, care despart aminoacizii individuali.

Cu enterocolită, însoțită de o scădere a secreției de sevă, motilitate accelerată și malabsorbție a mucoasei intestinale subțiri, se dezvoltă o insuficiență complexă a absorbției proteinelor. De o importanță deosebită este peristaltismul accelerat, deoarece contactul dintre chim și peretele intestinal este întrerupt (acest lucru perturbă digestia parietală, care este importantă pentru eliminarea aminoacizilor și absorbția ulterioară). Procesul de absorbție în intestin este un proces activ: 1. Adsorbția aminoacizilor pe suprafața mucoasei intestinale; membrana celulelor epiteliale contine

o mulțime de lipide, ceea ce reduce sarcina negativă a mucoasei. 2. Enzimele implicate în transportul aminoacizilor (fosfoamidaza, eventual și transferaza) prin epiteliul intestinal au probabil o apartenență la grup (adică există diferite sisteme de transport pentru diferitele grupe de aminoacizi, deoarece între aminoacizi se creează relații de competiție). în timpul absorbţiei). Cu enterocolită, starea edematoasă a mucoasei, accelerarea motilității și slăbirea aportului de energie a procesului de absorbție perturbă absorbția în intestin. Astfel, echilibrul calitativ al aminoacizilor de intrare este perturbat (absorbția inegală a aminoacizilor individuali în timp, încălcarea raportului de aminoacizi din sânge - dezechilibru). Dezvoltarea unui dezechilibru între aminoacizii individuali în patologia asimilării are loc deoarece absorbția aminoacizilor individuali are loc în momente diferite în procesul de digestie pe măsură ce aminoacizii sunt eliminați. De exemplu, tirozina și triptofanul sunt deja separate în stomac. Întreaga tranziție la aminoacizi ai proteinelor alimentare se realizează în 2 ore (în acest timp apar deja în sânge), iar în caz de patologie această perioadă este prelungită. Din sânge, aminoacizii intră în celule, unde sunt fie utilizați pentru sinteza, fie dezaminați. Și pentru trecerea sintezei, este necesar ca toți partenerii aminoacizilor să fie împreună în același timp și în anumite rapoarte. Dacă procesele de absorbție sunt perturbate, acest raport este încălcat și aminoacizii nu merg la sinteza proteinelor, ci pe calea dezaminării și se degradează. Există un dezechilibru de aminoacizi. Acest fenomen apare și la consumul unui singur tip de proteine ​​alimentare (nutriție monotonă). Starea de dezechilibru și deteriorarea sintezei se poate manifesta prin dezvoltarea intoxicației (atunci când organismul este supraîncărcat cu orice tip individual de aminoacizi, aceștia au un efect toxic sau ca urmare a dezaminării excesive). Aminoacizii individuali se descompun în produse toxice. În final, există o deficiență generală de proteine ​​ca urmare a unui aport insuficient sau a digestiei și absorbției afectate etc. O altă parte a dezechilibrului este o încălcare a metabolismului proteinelor în timpul selectiv

insuficiența aminoacizilor individuali (adică, indispensabil) și aici este perturbată predominant sinteza proteinelor, în care predomină acest aminoacid. Aceasta este o deficiență de aminoacizi. Deci, tulburările alimentare ale metabolismului proteic pot fi asociate cu o deficiență cantitativă, uniformitate calitativă, o deficiență cantitativă a aminoacizilor individuali, cu o predominanță cantitativă a aminoacizilor individuali - toate acestea sunt combinate în conceptul de dezechilibru.

Încălcările proceselor neuroumorale pot sta la baza încălcării proceselor de sinteză și defalcare a proteinelor. La animalele foarte dezvoltate, reglarea sintezei proteinelor este efectuată de sistemul nervos și hormoni. Reglarea nervoasă merge în două moduri: 1. Influență directă (trofică). 2. Prin efecte indirecte - prin hormoni (modificări ale funcției glandelor endocrine, ai căror hormoni sunt direct legați de metabolismul proteic).

Clasificarea tipurilor de sinteză proteică și hormonală

Proteină Are o funcție importantă în organism, fiind un material plastic din care sunt construite celulele, țesuturile și organele corpului uman. În plus, proteinele stau la baza hormonilor, enzimelor și anticorpilor care îndeplinesc funcțiile de creștere ale organismelor și le protejează de factorii negativi de mediu. Cu metabolismul normal al proteinelor în organism, o persoană are imunitate ridicată, memorie excelentă și rezistență. Proteinele afectează schimbul complet de vitamine și săruri minerale. Valoarea energetică 1 g de proteină este de 4 kcal (16,7 kJ).

Cu o lipsă de proteine ​​în organism, apar tulburări grave: o încetinire a creșterii și dezvoltării copiilor, modificări ale ficatului la adulți, activitatea glandelor endocrine, compoziția sângelui, o slăbire a activității mentale, o scădere a activității. capacitatea și rezistența la boli infecțioase.

Metabolismul proteinelor joacă un rol important în viața organismului. Încălcarea metabolismului proteinelor determină o scădere a activității, iar rezistența la infecții scade și ea. Cu o cantitate insuficientă de proteine ​​în corpul copilului, apare întârzierea creșterii, precum și o scădere a concentrației. Trebuie înțeles că încălcările sunt posibile în diferite etape ale sintezei proteinelor, dar toate sunt periculoase pentru sănătatea și dezvoltarea deplină a organismului.

Etapele sintezei proteinelor:

• Absorbția și sinteza;
• Metabolismul aminoacizilor;
• Etapa finală a schimbului.

În toate etapele, pot exista încălcări care au propriile lor caracteristici. Să le luăm în considerare mai detaliat.

Etapa I: Absorbție și Sinteză

Cantitatea principală de proteine ​​pe care o persoană o primește din alimente. Prin urmare, atunci când digestia și absorbția sunt perturbate, se dezvoltă deficiența de proteine. Pentru sinteza normală a proteinelor este necesară buna funcționare a sistemului de sinteză. Tulburările acestui proces pot fi dobândite sau ereditare. De asemenea, o scădere a cantității de proteine ​​sintetizate poate fi asociată cu probleme ale sistemului imunitar. Este important de știut că tulburările în procesul de absorbție a proteinelor duc la insuficiență nutrițională(distrofie a țesuturilor intestinale, înfometare, compoziția dezechilibrată a alimentelor în ceea ce privește componenta de aminoacizi). De asemenea, o încălcare a proceselor de sinteză a proteinelor duce cel mai adesea la o modificare a cantității de proteine ​​​​sintetizate sau la formarea unei proteine ​​cu o structură moleculară modificată. Ca urmare, există modificari hormonale, disfuncția sistemului nervos și imunitar, sunt posibile și erori genomice.

Etapa a doua: Schimbul de aminoacizi

Tulburările metabolismului aminoacizilor pot fi, de asemenea, asociate cu factori ereditari. Problemele în această etapă se manifestă cel mai adesea printr-o lipsă de tirozină. Acest lucru, în special, provoacă albinism congenital. O boală mai teribilă provocată de lipsa de tirozină în organism este tirozenemia ereditară. Forma cronică a bolii este însoțită de vărsături frecvente, slăbiciune generală, subțiere dureroasă (până la debutul anorexiei). Tratamentul constă în urma unei diete speciale bogate în vitamina D. Tulburările metabolismului aminoacizilor duc la un dezechilibru în procesele de transaminare (formare) și degradare oxidativă a aminoacizilor. Foamea, sarcina, bolile hepatice și infarctul miocardic pot influența dezvoltarea negativă a acestui proces.

A treia etapă: schimbul final

În etapele finale ale metabolismului proteinelor, poate apărea o patologie a procesului de formare a produselor azotate și excreția finală a acestora din organism. Tulburări similare sunt observate în timpul hipoxiei (înfometarea de oxigen a organismului). De asemenea, ar trebui să acordați atenție unui astfel de factor precum compoziția proteică a sângelui. O încălcare a conținutului de proteine ​​din plasma sanguină poate indica probleme cu ficatul. De asemenea, problemele cu rinichii, hipoxia, leucemia pot fi un catalizator pentru dezvoltarea bolii. Restaurarea metabolismului proteinelor este efectuată de un terapeut, precum și de un dietetician.

Simptomele unei tulburări ale metabolismului proteinelor

Cu o cantitate mare de proteine ​​în organism, poate exista o supraabundență a acesteia. Acest lucru se datorează în primul rând malnutriției, când dieta pacientului constă aproape în întregime din produse proteice. Medicii identifică următoarele simptome:

• Scăderea apetitului;
• Dezvoltarea insuficienței renale;
• Depozite de sare;
• Tulburări de scaun.

Prea multă proteine ​​poate duce, de asemenea, la gută și obezitate. Un factor de risc pentru gută poate fi consumul excesiv de cantități mari de carne, în special cu vin și bere. Guta este mai frecventă la bărbații în vârstă, care se caracterizează prin hiperuricemie legată de vârstă.

Simptomele gutei:

• umflare și roșeață în zona primei articulații metatarsofalangiene;
• hipertermie până la 39 C;
• poliartrita gutoasă,
• ganglioni gutoși (tofi) pe coate, picioare, urechi, degete.

Simptomele obezității:

• scurtarea frecventă a respirației;
• o creștere semnificativă a greutății corporale;
• fragilitatea oaselor;
• hipertensiune arterială (creșterea presiunii hidrostatice în vase).

În prezența problemelor de mai sus, este necesar să reduceți consumul de produse proteice, să beți mai multă apă curată, să faceți sport. Dacă, dimpotrivă, organismul nu are suficiente proteine ​​pentru sinteza, reacţionează la situaţie în felul următor: apare somnolenţă generală, scădere bruscă în greutate, slăbiciune musculară generală şi scădere a inteligenţei. Rețineți că „grupul de risc” include vegetarieni și vegani care, din motive etice, nu consumă proteine ​​animale. Persoanele care aderă la acest stil de alimentație trebuie să ia în plus complexe de vitamine în interior. Acordați o atenție deosebită vitaminei B12și D3.

Tulburări ereditare ale metabolismului aminoacizilor

Este important de știut că, cu o încălcare ereditară a sintezei enzimelor, aminoacidul corespunzător nu este inclus în metabolism, ci se acumulează în organism și apare în mediul biologic: urină, fecale, transpirație, lichid cefalorahidian. Dacă te uiți la imaginea clinică a manifestării acestei boli, atunci aceasta este determinată în primul rând de apariția unei cantități mari de substanță care ar fi trebuit să fie metabolizată cu participarea unei enzime blocate, precum și de deficiența unei substanțe. care ar fi trebuit format.

Tulburări ale metabolismului tirozinei

tirozoza - Aceasta este o boală ereditară cauzată de o încălcare a metabolismului tirozinei (necesară pentru viața organismului uman și animal, deoarece face parte din moleculele de proteine ​​și enzime). Această boală se manifestă prin leziuni severe ale ficatului și rinichilor.Schimb tirozinăîn organism în mai multe moduri. Cu o conversie insuficientă a acidului parahidroxifenilpiruvic format din tirozină în acid homogentisic, primul, precum și tirozina, sunt excretați în urină.

Tulburări ale proteinelor din sânge

De asemenea, merită menționat încălcările compoziției proteinelor din sânge. Modificări ale raportului cantitativ și calitativ al proteinelor din sânge sunt observate în aproape toate stări patologice care afectează organismul ca întreg, precum și cu anomalii congenitale sinteza proteinei. Încălcarea conținutului de proteine ​​din plasma sanguină poate fi exprimată printr-o modificare a cantității totale de proteine ​​(hipoproteinemie, hiperproteinemie) sau a raportului dintre fracțiile proteice individuale (disproteinemie) cu un conținut de proteine ​​total normal.

Hipoproteinemie apare din cauza scăderii cantității de albumină și poate fi dobândită (în timpul înfometării, bolilor hepatice, malabsorbției proteinelor) și ereditare. Eliberarea proteinelor din fluxul sanguin (pierderea de sânge, pierderea de plasmă) și pierderea de proteine ​​în urină poate duce, de asemenea, la hipoproteinemie.

Oamenii de știință au descoperit că creșterea producției unei proteine ​​care este implicată în mecanismul formării memoriei pe termen lung previne atacurile epileptice. Pe parcursul studiului, oamenii de știință au reușit să crească semnificativ sinteza proteinelor folosind inginerie genetică. eEF2 la șoarecii de laborator. Relația dintre acțiunea acestei proteine ​​și epilepsie nu a fost cunoscută anterior, ceea ce dă speranță pentru dezvoltarea de noi posibilități în tratamentul bolii.

Studiul a fost realizat la Universitatea din Haifa (Israel) împreună cu oameni de știință din Milano și o serie de alte universități europene. Profesorul Kobi Rosenblum, directorul științific al studiului, spune: „Prin schimbarea codului genetic, am reușit să prevenim dezvoltarea epilepsiei la șoarecii care ar fi trebuit să se nască cu această boală, precum și să vindecăm șoarecii care sufereau deja de aceasta. boala”.

Epilepsia este o boală neurologică în care există o activitate bruscă și necontrolată în celulele nervoase ale cortexului cerebral, care se exprimă în crize epileptice cu frecvență și putere diferite. Medicamentele utilizate astăzi pentru tratamentul epilepsiei pot elimina sau reduce numărul de convulsii doar la un subgrup de pacienți. În unele cazuri, aceștia apelează la operații neurochirurgicale minim invazive, care dau rezultate bune. Cu toate acestea, este posibil să nu fie potrivite nici pentru toți pacienții.

Interesant este că inițial oamenii de știință israelieni au planificat să efectueze un studiu pentru a studia mecanismele care afectează formarea memoriei pe termen lung. Scopul oamenilor de știință a fost să studieze mecanismele moleculare care contribuie la formarea memoriei pe termen lung și sunt localizate în hipotalamus (o parte a creierului). Pentru a face acest lucru, ei s-au concentrat pe studiul proteinelor eEF2, care participă la procesele de formare a memoriei și formarea de noi celule ale sistemului nervos. Folosind metode de inginerie genetică, oamenii de știință au reușit să obțină o producție crescută de proteine, ceea ce a dus la o schimbare a activității celulelor nervoase responsabile de formarea crizelor epileptice.

Pentru a testa modul în care producerea acestei proteine ​​afectează dezvoltarea crizelor epileptice, șoarecii au fost împărțiți în două grupuri. Primul grup a avut o mutație genetică și, în consecință, a produs intens proteine eEF2, iar al doilea grup de control de șoareci nu a avut nicio modificare genetică. Șoarecilor din ambele grupuri li s-a injectat o soluție care provoacă crize epileptice. Acest lucru a dus la convulsii epileptice la șoarecii din grupul de control, iar șoarecii cu mutația genetică nu au dezvoltat semne de epilepsie.

Cu toate acestea, oamenii de știință nu s-au oprit aici și au decis să testeze efectul mutației în epilepsia ereditară. Pentru a face acest lucru, au încrucișat șoareci cu o mutație genetică eEF2 cu șoareci care aveau o genă responsabilă de dezvoltarea epilepsiei. Conform rezultatelor experimentului, șoarecii cu o mutație a proteinei nu au prezentat crize epileptice. Pe parcursul studiului, șoarecii au fost expuși la diverse texte care defineau funcțiile motorii, cognitive și comportamentale. Toate au rămas normale la șoarecii care au avut o mutație a acestei proteine.

„Rezultatele studiului ne oferă o mai bună înțelegere a proceselor de excitare și inhibiție din hipotalamus, a căror încălcare este asociată cu diferite patologii ale sistemului nervos”, spune profesorul Rosenblum, „continuăm cercetările în această direcție pentru a înțelegeți mai bine cauza dezvoltării crizelor epileptice. Acest lucru ne va permite să creăm noi metode de tratare a bolii în viitor.”

Șocul termic în creierul în curs de dezvoltare și genele care determină epilepsia

N. E. Chepurnova

Universitatea de Stat din Moscova M.V. Lomonosov

Etiologia și patogeneza convulsiilor febrile

Fiecare nou pas în rezolvarea problemelor biologice fundamentale ajută la înțelegerea problemelor vechi ale bolilor umane, a naturii lor și ne transformă din nou către factori ereditari. „Eterogenitatea biochimică ereditară inepuizabilă nu poate decât să implice, – scria V.P. Efroimson, – eterogenitate mentală ereditară inepuizabilă...”. Acest lucru este valabil pentru severitatea bolilor neurologice și mentale.

Epilepsia se manifestă în populația umană în proporție de 2-4%, prezintă cel mai mare pericol în copilărie. Crizele febrile (FS) reprezintă până la 85% din toate crizele observate la copii. Numărul total de copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 6 ani cu FS este de la 2 la 5% (9% în Japonia), cel mai mare număr de astfel de copii este observat în Guam - 15%. Mai mult de jumătate din atacurile de FS apar în timpul celui de-al doilea an de viață al unui copil, cu o incidență maximă între 18 și 22 de luni. Convulsiile pot fi provocate de boli care apar cu o temperatură peste 39-41 ºС, dar medicii au presupus întotdeauna prezența unei predispoziții genetice ascunse la un copil la condiții paroxistice, dacă o creștere a temperaturii provoacă FS. Băieții se îmbolnăvesc de patru ori mai des decât fetele. S-au făcut ipoteze despre moștenirea autosomal dominantă, moștenirea autosomal recesivă a FS, dar moștenirea poligenică sau multifactorială nu este exclusă. Eterogenitatea genetică a epilepsiei se manifestă la diferite niveluri. Se dezvăluie într-o varietate de trăsături clinice ale fenotipului, trăsături moștenite (modele), produse genice primare, printre care pot exista factori de dezvoltare și diferențiere a neuronilor, enzimelor, proteinelor receptorilor, proteinelor canalelor și, în final, produșilor de altă genă. De asemenea, încălcările codului genetic nu sunt aceleași și pot fi implicați mai mulți loci din cromozomi diferiți.

Potrivit Programului Național al SUA (California Comprehensive Epilepsy Program), între 2 și 2,5 milioane de americani suferă de epilepsie. Peste 10 ani de cercetare asupra familiilor americane la pacienții cu epilepsie, șase loci diferiți au fost identificați pe diferiți cromozomi. La cartografierea cromozomilor, se obișnuiește să se desemneze numărul acestuia cu prima cifră; umerii p sau q, urmate de cifre segmente ale regiunilor (pentru mai multe detalii, vezi ). S-a constatat că locii din cromozomii 6p și 15q sunt responsabili pentru epilepsia mioclonică juvenilă; pentru epilepsia juvenilă clasică cu convulsii grand mal și amestecată cu absențe în cromozomul 6p (absențe sunt întreruperi bruște de conștiență de scurtă durată de 2-15 s). Au fost identificați doi loci pentru epilepsia de absență a copilăriei (picnolepsie) care apare cu convulsii severe - la 8q24 și pentru transformarea în epilepsie mioclonică juvenilă - la 1p. La pacienții din familii italiene au fost identificați și alți loci: pentru idiopatică (din greacă. idios - propriu; pathos - suferință; idiopatică - care apare în primul rând fără cauze externe) epilepsie generalizată - în cromozomul 3p, iar pentru epilepsie generalizată cu convulsii și absențe febrile. - de asemenea in cromozomul 8q24.

Gena care determină dezvoltarea FS s-a dovedit a fi în alte regiuni ale cromozomilor 8 și 19 decât au fost determinate anterior de markerii ADN. Poziția lor indică asocierea FS cu alte forme de epilepsie determinate genetic.

Studiul familiilor cu moștenire FS a determinat componenta genetică și moștenirea autosomal dominantă. În lucrările geneticienilor japonezi, la examinarea a 6706 copii în vârstă de trei ani din provincia Fuchu din Tokyo, cu o populație de aproximativ 182.000 de persoane, s-a arătat că 654 de copii aveau FS. Noi fapte interesante au fost obținute de S. Berkovich ca rezultat al multor ani de cercetări asupra familiilor din Australia. S-a descoperit că gena PS principală este localizată la 8q13-21 și este asociată cu sinteza proteinei canalului Na+. Caracteristicile stării imune la copiii egipteni care au suferit FS au sugerat că FS determinată genetic au fost observate la copiii cu antigenul HLA-B5, niveluri scăzute de imunoglobulină IgA și număr scăzut de limfocite T. Toate acestea ne permit să vorbim despre feedback: copiii au avut nu numai o predispoziție la FS, ci și o sensibilitate crescută la infecțiile acute care apar cu febră, care devine cauza fiziologică a convulsiilor. Combinația de sindroame de encefalopatie intrauterină cu antecedente familiale ereditare de epilepsie nu fac decât să exacerbeze rezultatul FS. Deoarece principala condiție pentru apariția FS la un copil este febra, hipertermia trebuie considerată un factor de epileptogeneză.

Rolul centrului de termoreglare hipotalamic în inițierea convulsiilor febrile

De ce este o creștere prelungită a temperaturii atât de periculoasă pentru creierul în curs de dezvoltare al unui copil? Facilitarea apariției FS este determinată de un nivel scăzut al mediatorului inhibitor - acid gama-aminobutiric (GABA) și de absența receptorilor cu drepturi depline pentru acesta, precum și de o scădere a nivelului de ATP din creier dintr-un motiv. sau altul, mai ales sub influența hipoxiei. Nivelul produselor peroxidării lipidelor crește la un copil, microcirculația creierului este perturbată, hipertermia creierului este însoțită de edem. Toate sistemele neurochimice de inhibiție neuronală, și în special cele hipotalamice, sunt imature. În creier, încă se stabilesc conexiuni între celulele creierului responsabile de constanta temperaturii corpului.

Centrul de control al temperaturii este situat în hipotalamusul anterior. Mai mult de o treime dintre neuronii din această zonă sunt termoreceptori; ei primesc, de asemenea, informații de la termoreceptorii periferici ai pielii și ai organelor interne prin căile nervoase. Aproximativ o treime din aceste celule sunt receptori de căldură, cresc frecvența descărcărilor odată cu creșterea temperaturii sângelui (0,8 imp "s-1" °C-1), mai puțin de 5% dintre celule sunt receptori de frig. Recent, în experimente pe secțiuni izolate ale creierului, s-a demonstrat că o creștere a temperaturii sângelui de spălat modifică rata depolarizării neuronale, care este determinată de proprietățile canalelor Na+ ale membranei, în timp ce, în același timp, intervalele interspike scad, ceea ce depinde parțial de canalele K+. Ca urmare, frecvența descărcărilor celulare crește brusc. Odată cu subdezvoltarea sistemelor inhibitoare, aceasta duce la hiperexcitabilitate, la apariția excitațiilor paroxistice care acoperă cortexul motor și la apariția convulsiilor.

Producția de căldură și transferul de căldură sunt două mecanisme fiziologice importante pentru menținerea temperaturii în intervalul optim pentru organism. Dar tocmai aceste mecanisme periferice la un copil sunt, de asemenea, imature și nu pot opri hipertermia în creștere.

Simularea crizelor febrile la nou-născuți

Modelele dezvoltate de PS pe animale nou-născute - pui de șobolan - au ajutat la identificarea perioadelor vulnerabile, critice de dezvoltare a creierului, a pragurilor de temperatură la care apare PS, la studiul efectelor pe termen lung ale PS și la studiul efectului medicamentelor anticonvulsivante. Lucrând cu Park Jin-Kyu din Daejeon, Coreea de Sud, am descoperit că administrarea sistemică a unei combinații specifice de ginsenozide, substanțe biologic active izolate din rădăcina de ginseng, oferă o oportunitate unică de a preveni sau reduce severitatea FS la puii de șobolan. Dintre toate metodele dezvoltate de fiziologi: hipertermie endogenă, încălzire externă cu aer, cuptor cu microunde, raze infraroșii, am ales încălzirea simplă cu o lampă incandescentă. Pe măsură ce temperatura corpului crește, există o dezvoltare treptată a semnelor externe ale convulsiilor motorii, a căror severitate a fost determinată în conformitate cu scara general recunoscută a lui P. Maresh și G. Kubova. Hipertermia a fost oprită când au apărut convulsii tonico-clonice la puii de șobolan cu pierderea posturii, iar în absența PS, după 15 min. Pentru a măsura radiația infraroșu de pe suprafața intactă a pielii unui animal, a fost folosită o metodă de termoviziune - un detector infraroșu Inframetrics 522L.

Reglarea neuroendocrină a convulsiilor febrile

Neurohormonul arginină-vasopresină (AVP) este implicat în răspunsul creierului la hipertermie. Următoarele fapte vorbesc în favoarea acestei ipoteze a lui K. Pitman: la șobolanii Brattleboro cu o deficiență determinată genetic de AVP și la șobolanii imunizați pasiv la această peptidă, un răspuns convulsiv la temperaturi ridicate apare la temperaturi mai ridicate decât la animalele cu un nivel normal. a sintezei sale. Stimularea electrică a neuronilor care sintetizează AVP contribuie la încetarea febrei. Pe de o parte, datele clinice indică o creștere a nivelului de AVP în plasma sanguină la copii după crize convulsive, pe de altă parte, perfuzia AVP prin septul transparent al creierului la animale duce la o scădere a temperaturii corporale ridicate. . Ipoteza ne permite să vorbim despre descoperirea unui antipiretic endogen (din greacă. pyretos - febră, febră, pyretica - un medicament care provoacă febră). În mod paradoxal, s-a dovedit că funcția antipireticului este combinată în neurohormonul AVP cu efect proconvulsivant.

În experimentele noastre efectuate cu elevul Soros A.A. Ponomarenko, s-au obținut noi fapte despre efectul proepileptic al AVP pe exemplul PS în ontogeneza postnatală timpurie a creierului puilor de șobolan. Într-adevăr, AVP scurtează semnificativ timpul de apariție a convulsiilor generalizate, induse hipertermic, în a 3-a și a 5-a zi după naștere, durata acestora crește în mod clar față de cele la animalele din lotul martor. În a 9-a zi postnatală, cu o combinație de hipertermie și administrare de AVP în grupul experimental, starea epileptică febrilă care a durat mai mult de 2 ore s-a încheiat cu moartea tuturor puiilor de șobolan tratați cu AVP. Astfel de evenimente letale nu pot decât să fie controlate la nivel hormonal și neurochimic. A fost necesar să se afle care regulatoare au exacerbat efectul temperaturii ridicate.

AVP este un hormon antidiuretic care reține apa în organism, așa că secreția sa depinde de echilibrul apă-sare, dar, în plus, eliberarea lui este controlată de o peptidă recent descoperită care activează adenilil ciclaza hipofizară (abreviată cu primele litere latine - PACAP). Efectul acestuia din urmă nu depinde de creșterea sau scăderea concentrației de săruri din sânge.Abia în 1999, Nomura a demonstrat că PACAP stimulează transcrierea genei AVP în celulele acelor nuclei ai hipotalamusului care sunt responsabili de reglarea metabolismului apă-sare și a comportamentului de băut. Experimentele noastre au arătat că atunci când PACAP este administrat puilor de șobolan, acesta poate acționa prin secreția de AVP în momentul hipertermiei (vezi Fig. 2). Modificări multidirecționale ale convulsiilor febrile experimentale la puii de șobolan au fost găsite după utilizarea de doze mari (0,1 pg per șobolan) și mici (0,01 pg per șobolan) de PACAP. Efectul depinde și de vârsta șobolanului, adică de maturitatea hipotalamusului.

Astfel, AVP combină funcțiile unui agent antipiretic endogen și un inductor al unei reacții motorii convulsive în timpul unei creșteri rapide a temperaturii corpului, iar unul dintre regulatorii secreției sale, PACAP, poate accelera aceste procese. Pare probabil ca AVP și PACAP să acționeze direct asupra membranelor celulelor nervoase prin receptorii lor (Fig. 3). Dar alte moduri de reglare nu pot fi excluse, de exemplu, prin factorul de eliberare al hipotalamusului - corticoliberina. Celulele care sintetizează PACAR își trimit axonii către corpurile celulelor neurosecretoare ale hipotalamusului care sintetizează corticoliberina. Eliberarea corticoliberinei în sânge provoacă crize epileptice.

Protecția intracelulară a neuronilor - proteine ​​de șoc termic

În unele cazuri de neuropatologie determinată genetic, evenimentele moleculare sunt secundare. Convulsiile febrile nu fac excepție. Excesul semnificativ de temperatură corporală duce la exprimarea genelor unui număr imens de proteine, numite „proteine ​​de șoc termic” (HSP). Transcrierea HSP începe la câteva minute după încălzire. Această reacție a fost întotdeauna considerată protectoare împotriva rezultatului letal din cauza șocului termic. Cea mai recentă confirmare a acestei teorii vine de la Institutul de Cancer din Copenhaga. S-a demonstrat în cultura de țesut că stresul termic sever provoacă apoptoză (de la grecescul apoptoză - căderea frunzelor sau a petalelor dintr-o floare - genetic

moartea programată a uneia sau mai multor celule, vezi detalii), dar stresul de putere medie (și hipertermia este denumită stres de rezistență moderată) datorită păstrării capacității celulei de a sintetiza HSP le protejează atât de apoptoză, cât și de necroză. Această proprietate va face posibilă utilizarea HSP in vivo (în clinică) pentru a proteja inima și creierul de ischemie, plămânii de sepsis, în plus, pot fi utilizați în terapia anticanceroasă. HSP poate fi folosit și pentru protecția urgentă a creierului în cazul FS la copii.

Sinteza HSP este o reacție de stres nespecifică. În celulele și țesuturile organismului, HSP-urile sunt induse de mulți factori pe lângă hipertermie și anume: ischemie, peroxidare, acțiunea citokinelor (citokinele sunt regulatori proteici endogene implicați în cea mai eficientă manifestare a răspunsului imun), stresul muscular. , deprivare de glucoză, niveluri afectate de Ca2 + și pH. Fiziologii olandezi din Nijmegen au arătat recent că reacțiile de protecție sub formă de expresie a HSP sunt observate la pacienții cu parkinsonism în stadiul târziu al bolii cu dezvoltarea demenței și în boala Alzheimer. S-a găsit o corelație directă între expresia HSP și severitatea bolii Alzheimer, în special în leziunile hipocampului.

Astfel, genele HSP sunt exprimate în FS, dar o astfel de protecție nespecifică nu este întotdeauna suficientă pentru a păstra celulele inhibitoare, în special în hipocamp. Prin urmare, există o amenințare de consecințe pe termen lung sub forma sclerozei hipocampice meziale, care provoacă epilepsia lobului temporal. Dacă, în același timp, predispoziția genetică la epilepsia lobului temporal este combinată cu o predispoziție pentru FS, prognosticul bolii este deosebit de dificil.

Întrebarea consecințelor FS sub forma dezvoltării epilepsiei lobului temporal este importantă pentru soarta ulterioară a copilului. Discuția principală din clinică s-a desfășurat pe întrebarea dacă celulele mor ca urmare a FS sau mor din alte motive (de exemplu, ca urmare a unei încălcări a sintezei protectoare a HSP, dezvoltarea apoptozei). Studiile de biologie moleculară din laboratorul lui C. Waterline din Los Angeles au arătat că procesele convulsive din creierul în curs de dezvoltare întârzie dezvoltarea acestuia și, în special, creșterea axonilor, deoarece un spasm perturbă expresia genei markerului conului de creștere a axonilor, GAP. -43 proteine.

Chirurgii temporali pentru epilepsia lobului temporal notează că mulți dintre pacienții lor au avut episoade de FS în copilărie. Cu toate acestea, aceasta este o estimare retrospectivă. Cele mai recente cercetări din Canada au arătat că antecedentele familiale pozitive și FS sunt factori inseparabili în dezvoltarea epilepsiei lobului temporal. Se poate presupune că, cu cât atacurile FS au fost mai lungi, cu atât convulsiile generalizate au acoperit mai mult creierul copilului și au murit mai multe celule nervoase. Oricât de mic ar fi procentul de astfel de copii (doar 1,5-4,6% dintre copiii cu FS dezvoltă ulterior epilepsie), aceștia vor fi sortiți suferinței și tratamentului pentru tot restul vieții din cauza morții celulelor inhibitoare din hipocamp din cauza hipertermiei.

Genetica canalelor de potasiu și sodiu și epilepsie

Cauzele stărilor paroxistice pot fi modificări ale structurii și funcțiilor canalelor Na+-, Ca2+-, Cl--, K+. Canalul este o singură moleculă de proteină, se caracterizează printr-o selectivitate strictă în ceea ce privește tipul de ion prin care trebuie trecut, are un dispozitiv de poartă, care este controlat de potențialul de pe membrană (Fig. 4, a). Apariția și conducerea impulsurilor nervoase depind de starea canalelor ionice. În ultimii zece ani, au fost studiate bolile ereditare ale sistemului nervos, care au primit o nouă denumire - „canelopatie”. Încălcările sunt asociate cu localizarea genelor în cromozomi: 19q13.1 (canal Na+), 12p13, 20q13.3, 8q24 (canal K+), 7q (canal Cl). Descoperirea structurii moleculare a canalelor a ajutat la înțelegerea moștenirii epilepsiei.

Un impuls nervos este o consecință a mișcării Na + în celulă prin canalele membranare și a K + din celulă. Ionii Na+ încărcați pozitiv care intră de-a lungul gradientului ionic creează un curent de depolarizare a membranei care reduce potențialul membranei la zero și apoi reîncarcă membrana la + 50 mV. Deoarece starea acestor canale depinde de semnul sarcinii de pe membrană, un potențial membranar pozitiv favorizează inactivarea canalelor de sodiu și deschiderea canalelor de potasiu. Acum, ionii K+ care părăsesc celula creează un curent care reîncarcă membrana și îi restabilește potențialul de repaus. Încălcările canalelor Na+ conduc la o modificare a depolarizării celulei, iar încălcarea canalelor K+ duce la o încălcare a polarizării. Descoperirea în 1980 de către D. Brown și P. Adams a curenților M cu prag scăzut prin canalele de potasiu non-inactivante KCNQ2/KCNQ3 a ajutat la înțelegerea naturii predispoziției la epilepsie. Curenții M modifică excitabilitatea celulei și previn apariția activității epileptice a neuronului. Încălcarea genelor KCNQ2/KCNQ3-canalelor de potasiu duce la boala „convulsii neonatale familiale”, care apare la un copil în a 2-3-a zi după naștere. Medicamentul recent sintetizat retigabina ajută pacienții cu epilepsie prin deschiderea canalelor KCNQ2/KCNQ3 din membranele neuronale. Acesta este un exemplu al modului în care studiul fundamental al canalelor ajută la sintetizarea de noi medicamente împotriva canalopatiilor.

Am menționat deja doi loci responsabili de FS. Noi studii au arătat implicarea unei alte regiuni 19q13.1 responsabilă de sinteza subunității b1 a canalului Na+. Mutațiile din această regiune determină apariția crizelor febrile în combinație cu epilepsia generalizată. Canalul Na+ constă dintr-un a- (formând un por) și două subunități b, acestea din urmă modulând procesul de inactivare a canalului, adică funcționarea subunității a (vezi Fig. 4a). Efectul subunității a asupra sistemului portal depinde de structura domeniului extracelular al subunității b1. Gena SCN1B responsabilă pentru subunitatea b1 a fost aleasă în mod rezonabil pentru cercetare, deoarece acțiunea principalelor anticonvulsivante fenitoină și carbamazepine este de a inactiva canalele de sodiu. Mai mult, se știa deja că mutațiile acestei gene într-o celulă musculară duc la excitații paroxistice (miotonie, paralizie periodică), iar în celulele cardiace la o creștere a intervalului QT în ECG. În regiunea punții disulfurice are loc mutația, ducând la distrugerea acesteia și la modificări ale structurii domeniului extracelular b1 (Fig. 4b). Transferul genei în ovocitul Xenopus laevis și inducerea sintezei canalului defect au făcut posibilă studierea electrofiziologică a canalului mutant și demonstrarea că acesta este inactivat mai lent (vezi Fig. 4b). Este foarte important ca la astfel de pacienți să nu existe modificări ale celulelor mușchiului inimii și ale mușchilor scheletici, iar mutația se observă doar pentru izoforma neuronală a canalelor Na+. Această mutație a fost identificată ca rezultat al cercetărilor efectuate de geneticieni australieni. Au fost studiate șase generații de familii (378 de persoane), care trăiesc în principal în Tasmania și au antecedente familiale de FS în combinație cu epilepsie generalizată. Aceste lucrări au deschis o nouă cale pentru studierea formelor idiopatice de epilepsie, care pot fi rezultatul unor forme încă necunoscute de canalopatii.

Nu mai puțin importante sunt tulburările în sinteza proteinelor receptorilor pentru mediatori. Moștenirea autosomal dominantă a epilepsiei frontale nocturne este asociată cu cromozomul 20 (localizarea genei în q13.2 - q13.3), iar manifestarea acestei forme de epilepsie este asociată cu mutația S248F a codului genetic al subunității a4 a H. -receptor colinergic. „Peretele” proteinei canalului, al 2-lea segment transmembranar al acestuia, în care aminoacidul serina este înlocuit cu fenilalanină, suferă o schimbare. De asemenea, au fost găsite tulburări în reglarea expresiei genei subunității b a proteinei receptorului NMDA la glutamatul mediator excitator, a cărui eliberare de către celulele creierului inițiază o criză epileptică. Dacă, în timpul editării ARNm, glutamina este înlocuită cu arginină în domeniul membranei, încălcarea rezultată a splicing-ului alternativ (a se vedea pentru mai multe detalii) este deja suficientă pentru a crește semnificativ excitabilitatea neuronilor hipocampali.

Moștenirea „epilepsiei cu apă caldă”

Într-una dintre prezentările de poster făcute de neurologi indieni la congresul de epilepsie de la Oslo în 1993, am văzut brusc ceva care amintește de o execuție medievală chineză: apă fierbinte a fost picurată pe capul unui șobolan imobil până când a apărut o criză epileptică gravă. Un studiu imparțial al acestui raport a arătat că chinul creat de șobolan este cauzat de dorința de a înțelege o boală gravă, care în India populată acoperă aproape 7% din toți pacienții cu epilepsie și se ridică la 60 de cazuri la 100 de mii de boli. Acest fenomen este apropiat de convulsiile induse hipertermic discutate mai sus.

Cazul apariției unei crize de epilepsie la spălarea capului cu apă fierbinte a fost descris pentru prima dată în Noua Zeelandă în 1945. O persoană bolnavă, la spălarea capului (și în tradițiile hindușilor această procedură se repetă la fiecare 3-15 zile). ) cu apă fierbinte la o temperatură de 45-50 ° C, experimentează o aură , halucinații care se termină în convulsii parțiale sau generalizate cu pierderea cunoștinței (bărbații sunt de 2-2,5 ori mai probabil decât femeile). Este posibil să se măsoare temperatura creierului cel mai îndeaproape prin introducerea unui electrotermometru special în interiorul canalului auditiv, aproape de timpan. S-a dovedit că la pacienți, temperatura creierului la începutul spălării capului crește foarte repede (la fiecare 2 minute cu 2-3 ° C) și foarte lent.

scade după încetarea spălării. Creierul lor lent (10-12 minute) se „răcește”, în timp ce la voluntarii sănătoși care participă la astfel de experimente, creierul „se răcește” aproape instantaneu după ce s-au oprit din scăldat. Întrebarea a apărut în mod natural: ce abateri în termoreglare sunt cauza bolii și sunt determinate genetic? Adevărata cauză a fost dezvăluită de studiile pe gemeni și datele de analiză a familiei. S-a dovedit că în India, până la 23% din toate cazurile de „epilepsie cu apă caldă” reapar în generațiile următoare.

PS, așa cum am spus deja, sunt rezultatul moștenirii autosomale dominante într-un loc al cromozomului - 8q13-21. În „epilepsia cu apă caldă” modificările într-un singur locus nu sunt suficiente pentru a explica întregul complex al bolii. Apariția unui fenotip bolnav (ambele sexe) poate fi asociată cu o mutație autosomal recesivă care duce la această boală. Urmărirea a cinci generații din mai multe familii din India a arătat că boala apare la copiii părinților strâns înrudiți, de exemplu, în căsătoria între nepoți. În sudul Indiei s-au păstrat tradițiile unor astfel de căsătorii strâns legate, ceea ce, aparent, poate explica procentul mare de pacienți în comparație cu alte state.

Concluzie

Abordarea neurogenetică a făcut posibilă stabilirea în cele din urmă a predispoziției genetice la convulsii febrile. De aceea, nu orice copil care se află la o temperatură foarte ridicată (40-41 ° C) pentru o perioadă lungă de timp are convulsii motorii. Gena PS principală este asociată cu mecanismele membranare ale excitabilității neuronilor, cu controlul sintezei unui canal proteic prin care trec ionii Na+. Se creează o excitație de depolarizare a neuronului. Nu este surprinzător că „genele” acestor tulburări legate de FS sunt oarecum „se deosebesc” de genele specifice responsabile de alte forme de epilepsie. Cauza externă a FS este supraîncălzirea, care apare fie sub influența pireticelor endogene (de exemplu, într-o boală infecțioasă), fie de fapt sub influența unei creșteri a temperaturii mediului. Ca răspuns la hipertermie, apărarea fiziologică este prima care se activează - un sistem funcțional pentru menținerea temperaturii în intervalul optim. Are ca scop scaderea temperaturii corpului. Semnalele nervoase ajung la centrii vegetativi - comenzi care vizează eliberarea căldurii și reducerea producției de căldură. Celulele hipotalamusului, având capacitatea de a măsura temperatura sângelui, urmăresc ele însele rezultatele acestor comenzi prin mecanisme de feedback. Deoarece sunt neurosecretori și secretă liberine și statine, ele pot declanșa simultan modificări biochimice complexe prin reglarea secreției de hormoni pituitari. Mecanismele endocrine și reacțiile comportamentale de apărare sunt aproape simultan legate de reglarea autonomă. Eliberarea AVP sinaptică ca substanță antipiretică duce la o creștere a răspunsului convulsiv. Secreția de AVP, la rândul său, este îmbunătățită de neuropeptida PACAP, care activează energia celulelor pituitare. Din păcate, această încercare defensivă de a scădea temperatura corpului ajunge să provoace convulsii. Predispoziția genetică, pragul convulsiv scăzut duc la dezvoltarea ireversibilă a evenimentelor. Există o activitate convulsivă patologică paroxistică a neuronilor, mai întâi în hipocamp, amigdală, secțiuni asociative ale cortexului și apoi în cortexul motor. În toate tipurile de convulsii, cauza principală este o încălcare a raportului dintre eliberarea mediatorilor excitatori (glutamat) și inhibitori (GABA). Această încălcare este un mecanism de declanșare. Excitația nelimitată în rețelele nervoase acoperă regiunile creierului responsabile de tonus și mișcare și duce la convulsii. Înainte de aceasta, există o pierdere a conștienței, deoarece excitația patologică acoperă structurile trunchiului cerebral și talamusului. Desigur, creierul are și alte mecanisme de apărare, cum ar fi exprimarea compensatorie a oncogenelor timpurii (c-fos, c-jun), acumularea de cAMP, secreția de tiroliberină și eliberarea prelungită a mediatorului inhibitor. Cu toate acestea, întrebarea de ce aceste mecanisme sunt ineficiente în cazul unei predispoziții genetice la FS necesită un studiu suplimentar.

Se știe că proteinele sunt supuse hidrolizei sub influența endo- și exopeptidazelor formate în stomac, pancreas și intestine. Endopeptidazele (pepsină, tripsină și chimotripsină) provoacă scindarea proteinei în partea sa mijlocie la albumoză și peptone. Exopeptidazele (carbopeptidază, aminopeptidază și dipeptidază), care se formează în pancreas și intestinul subțire, asigură scindarea secțiunilor terminale ale moleculelor proteice și a produselor lor de degradare la aminoacizi, a căror absorbție are loc în intestinul subțire, cu participarea ATP.

Încălcările hidrolizei proteinelor pot fi cauzate de mai multe motive: inflamații, tumori ale stomacului, intestinelor, pancreasului; rezecția stomacului și a intestinelor; procese generale precum febră, supraîncălzire, hipotermie; cu peristaltism crescut din cauza tulburărilor de reglare neuroendocrină. Toate cauzele de mai sus duc la o deficiență a enzimelor hidrolitice sau la o accelerare a peristaltismului, atunci când peptidazele nu au timp să asigure descompunerea proteinelor.

Proteinele nedivizate intră în intestinul gros, unde, sub influența microflorei, încep procesele de putrefacție, ducând la formarea aminelor active (cadaverină, tiramină, putrescină, histamină) și a compușilor aromatici precum indolul, scatolul, fenolul, crezolul. Aceste substanțe toxice sunt neutralizate în ficat prin combinarea cu acid sulfuric. În condițiile unei creșteri puternice a proceselor de degradare, este posibilă intoxicația corpului.

Tulburările de absorbție sunt cauzate nu numai de tulburările de clivaj, ci și de deficiența de ATP asociată cu inhibarea conjugării respirației și fosforilarea oxidativă și blocarea acestui proces în peretele intestinului subțire în timpul hipoxiei, otrăvirea cu floridzină, monoiodoacetat.

Încălcările defalcării și absorbției proteinelor, precum și aportul insuficient de proteine ​​în organism, duc la foamete de proteine, deteriorarea sintezei proteinelor, anemie, hipoproteinemie, tendință la edem și deficiență imunitară. Ca urmare a activării cortexului hipotalamus-hipofizo-suprarenal și a sistemului hipotalamo-hipofizo-tiroidian, crește formarea de glucocorticoizi și tiroxină, care stimulează proteazele tisulare și descompunerea proteinelor în mușchi, tractul gastrointestinal și sistemul limfoid. În acest caz, aminoacizii pot servi ca substrat energetic și, în plus, sunt excretați intens din organism, asigurând formarea unui echilibru negativ de azot. Mobilizarea proteinelor este una dintre cauzele distrofiei, inclusiv în mușchi, ganglioni limfoizi și tractul gastrointestinal, ceea ce agravează descompunerea și absorbția proteinelor.

Odată cu absorbția proteinelor nedivizate, este posibilă alergizarea organismului. Deci, hrănirea artificială a copiilor duce adesea la alergizarea organismului în raport cu proteinele din laptele de vacă și alte produse proteice. Cauzele, mecanismele și consecințele încălcărilor defalcării și absorbției proteinelor sunt prezentate în Schema 8.

Schema 8. Încălcări ale hidrolizei și absorbției proteinelor
	Tulburări de hidroliză	malabsorbție
Motivele	Inflamații, tumori, rezecții ale stomacului și intestinelor, creșterea peristaltismului (influențe nervoase, scăderea acidității stomacului, consumul de alimente de proastă calitate)
Mecanisme	Deficit de endopeptidaze (pepsină, tripsină, chimotripsină) și exopeptidaze (carbo-, amino- și dipeptidaze)	Deficit de ATP (absorbția aminoacizilor este un proces activ și are loc cu participarea ATP)
Efecte	Inaniție de proteine ​​-> hipoproteinemie edem, anemie; imunitate afectată -> susceptibilitate la procese infecțioase; diaree, perturbarea transportului hormonal. Activarea catabolismului proteic -\u003e atrofia mușchilor, ganglionilor limfoizi, tractului gastrointestinal, urmată de agravarea încălcărilor proceselor de hidroliză și absorbția nu numai a proteinelor, vitaminelor, dar și a altor substanțe; bilanț negativ de azot. Absorbția proteinelor nedivizate -> alergizare a organismului. Când proteinele nedivizate pătrund în intestinul gros, procesele de clivaj bacterian (dezintegrare) cresc odată cu formarea de amine (histamină, tiramină, cadaverină, putrescină) și compuși toxici aromatici (indol, fenol, crezol, skatol)

Acest tip de procese patologice include insuficiența sintezei, creșterea defalcării proteinelor și tulburări în conversia aminoacizilor în organism.

• Încălcarea sintezei proteinelor.

  Biosinteza proteinelor are loc pe ribozomi. Cu participarea ARN-ului de transfer și ATP, pe ribozomi se formează o polipeptidă primară, în care secvența de includere a aminoacizilor este determinată de ADN. Sinteza albuminelor, fibrinogenului, protrombinei, alfa și beta globulinelor are loc în ficat; gammaglobulinele sunt produse în celulele sistemului reticuloendotelial. Tulburările sintezei proteinelor se observă în timpul înfometării proteice (ca urmare a înfometării sau a clivajului și absorbției afectate), cu afectare hepatică (tulburări circulatorii, hipoxie, ciroză, leziuni toxic-infecțioase, deficit de hormoni anabolizanți). Un motiv important este afectarea ereditară a sistemului imunitar B, în care formarea de gammaglobuline la băieți este blocată (agammaglobulinemie ereditară).

  Lipsa sintezei proteinelor duce la hipoproteinemie, imunitate afectată, procese distrofice în celule, posibil încetinirea coagulării sângelui din cauza scăderii fibrinogenului și protrombinei.

  Creșterea sintezei proteinelor se datorează producției excesive de insulină, androgeni, somatotropină. Deci, cu o tumoare hipofizară care implică celule eozinofile, se formează un exces de somatotropină, ceea ce duce la activarea sintezei proteinelor și la creșterea proceselor de creștere. Dacă are loc formarea excesivă de somatotropină într-un organism cu creștere incompletă, atunci creșterea corpului și a organelor este îmbunătățită, manifestată sub formă de gigantism și macrosomie. Dacă la adulți apare o creștere a secreției de somatotropină, atunci o creștere a sintezei proteinelor duce la creșterea părților proeminente ale corpului (mâini, picioare, nas, urechi, arcade supraciliare, maxilarul inferior etc.). Acest fenomen se numește acromegalie (din grecescul acros - vârf, megalos - mare). Cu o tumoare a zonei reticulare a cortexului suprarenal, un defect congenital în formarea hidrocortizonului, precum și o tumoare a testiculelor, formarea androgenilor este îmbunătățită și sinteza proteinelor este activată, care se manifestă printr-o creștere a mușchilor. volumul și formarea precoce a caracteristicilor sexuale secundare. O creștere a sintezei proteinelor este cauza unui echilibru pozitiv de azot.

  O creștere a sintezei imunoglobulinelor are loc în timpul proceselor alergice și autoalergice.

  În unele cazuri, este posibilă o perversiune a sintezei proteinelor și formarea de proteine ​​care nu se găsesc în mod normal în sânge. Acest fenomen se numește paraproteinemie. Paraproteinemia se observă în mielomul multiplu, boala Waldenström, unele gammapatii.

  Cu reumatism, procese inflamatorii severe, infarct miocardic, hepatită, se sintetizează o nouă proteină C-reactivă, așa-numită. Nu este o imunoglobulina, desi aspectul ei se datoreaza reactiei organismului la produsele de deteriorare a celulelor.

• Descompunere crescută a proteinelor.

  Odată cu înfometarea de proteine, o creștere izolată a formării de tiroxină și glucocorticoizi (hipertiroidism, sindromul Itsenko-Cushing și boală), catepsinele tisulare și degradarea proteinelor sunt activate, în primul rând în celulele mușchilor striați, ganglionilor limfoizi și tractului gastrointestinal. Aminoacizii rezultați sunt excretați în exces în urină, ceea ce contribuie la formarea unui echilibru negativ de azot. Producția excesivă de tiroxină și glucocorticoizi se manifestă și prin deteriorarea imunitații și sensibilitatea crescută la procesele infecțioase, distrofia diferitelor organe (mușchi striați, inimă, ganglioni limfoizi, tract gastrointestinal).

  Observațiile arată că în trei săptămâni în corpul unui adult, proteinele sunt reînnoite la jumătate prin folosirea aminoacizilor din alimente și datorită degradarii și resintezei. Potrivit lui McMurray (1980), cu bilanțul de azot, zilnic se sintetizează 500 g de proteine, adică de 5 ori mai mult decât este furnizat cu alimente. Acest lucru poate fi realizat prin reutilizarea aminoacizilor, inclusiv a celor formați în timpul descompunerii proteinelor în organism.

  Procesele de îmbunătățire a sintezei și defalcării proteinelor și consecințele acestora în organism sunt prezentate în Schemele 9 și 10.

  Schema 10. Încălcarea bilanţului de azot
  	bilanț pozitiv de azot	Bilanț negativ de azot
  Motivele	O creștere a sintezei și, ca urmare, o scădere a excreției de azot din organism (tumori ale glandei pituitare, zona reticulară a cortexului suprarenal).	Predominanța defalcării proteinelor în organism și, ca urmare, eliberarea de azot într-o cantitate mai mare în comparație cu aportul.
  Mecanisme	Creșterea producției și secreției de hormoni care asigură sinteza proteinelor (insulina, somatotropină, hormoni androgeni).	O creștere a producției de hormoni care stimulează catabolismul proteic prin activarea cateinelor tisulare (tiroxină, glucocorticoizi).
  Efecte	Accelerarea proceselor de creștere, pubertate prematură.	Distrofia, inclusiv tractul gastrointestinal, imunitatea afectată.

• Încălcări ale transformării aminoacizilor.

  În timpul schimbului intermediar, aminoacizii suferă transaminare, deaminare, decarboxilare. Transaminarea are ca scop formarea de noi aminoacizi prin transferul unei grupe amino la un cetoacid. Acceptorul grupelor amino ale majorității aminoacizilor este acidul alfa-cetoglutaric, care este transformat în acid glutamic. Acesta din urmă poate dona din nou un grup amino. Acest proces este controlat de transaminaze, a căror coenzimă este piridoxal fosfat, un derivat al vitaminei B 6 (piridoxina). Transaminazele se găsesc în citoplasmă și mitocondrii. Donatorul grupelor amino este acidul glutamic, care se află în citoplasmă. Din citoplasmă, acidul glutamic pătrunde în mitocondrii.

  Inhibarea reacțiilor de transaminare are loc în timpul hipoxiei, deficitului de vitamina B6, inclusiv suprimarea microflorei intestinale, care sintetizează parțial vitamina B6, cu sulfonamide, ftivazid, precum și cu leziuni hepatice toxic-infecțioase.

  Cu afectarea severă a celulelor cu necroză (atac de cord, hepatită, pancreatită), transaminazele din citoplasmă intră în sânge în cantități mari. Deci, în hepatita acută, conform lui McMurray (1980), activitatea glutamat-alanină transferazei în serul sanguin crește de 100 de ori.

  Procesul principal care duce la distrugerea aminoacizilor (degradarea lor) este neaminarea, în care, sub influența enzimelor aminooxidază, se formează amoniac și cetoacid, care suferă o transformare ulterioară în ciclul acidului tricarboxilic în CO 2 și H 2 0. Hipoxia, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blochează descompunerea aminoacizilor de-a lungul acestei căi, ceea ce contribuie la creșterea lor în sânge (aminoacidemie) și la excreția prin urină (aminoacidurie). De obicei, atunci când dezaminarea este blocată, o parte din aminoacizi suferă decarboxilare cu formarea unui număr de amine biologic active - histamina, serotonina, acidul gama-aminobutiric, tiramină, DOPA etc. Decarboxilarea este inhibată în hipertiroidie și exces de glucocorticoizi.

Ca urmare a dezaminării aminoacizilor, se formează amoniac, care are un efect citotoxic pronunțat, în special pentru celulele sistemului nervos. În organism s-au format o serie de procese compensatorii care asigură legarea amoniacului. În ficat, ureea este sintetizată din amoniac, care este un produs relativ inofensiv. În citoplasma celulelor, amoniacul se leagă de acidul glutamic pentru a forma glutamina. Acest proces se numește amidație. În rinichi, amoniacul se combină cu un ion de hidrogen și este excretat sub formă de săruri de amoniu în urină. Acest proces, numit amoniogeneză, este, de asemenea, un mecanism fiziologic important care vizează menținerea echilibrului acido-bazic.

Astfel, ca urmare a proceselor de dezaminare și de sinteză din ficat, se formează astfel de produse finale ale metabolismului azotului, cum ar fi amoniacul și ureea. În cursul transformării în ciclul acidului tricarboxilic a produselor din metabolismul intermediar al proteinelor - acetilcoenzima-A, alfa-cetoglutarat, succinilcoenzima-A, fumarat și oxaloacetat - se formează ATP, apă și CO2.

Produșii finali ai metabolismului azotului sunt excretați din organism în diferite moduri: uree și amoniac - în principal cu urina; apă cu urină, prin plămâni și transpirație; CO 2 - în principal prin plămâni și sub formă de săruri cu urină și transpirație. Aceste substanțe neproteice care conțin azot formează azotul rezidual. În mod normal, conținutul său în sânge este de 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Fenomenul principal de încălcări ale formării și excreției produselor finite ai metabolismului proteic este creșterea azotului din sânge neproteic (hiperazotemie). În funcție de origine, hiperazotemia se împarte în producție (hepatică) și retenție (renală).

Hiperazotemia de producție este cauzată de afectarea ficatului (inflamație, intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), hipoproteinemie. În acest caz, sinteza ureei este perturbată, iar amoniacul se acumulează în organism, oferind un efect citotoxic.

Hiperazotemia de retenție apare cu afectarea rinichilor (inflamație, tulburări circulatorii, hipoxie), scurgere de urină afectată. Acest lucru duce la retenție și o creștere a azotului rezidual în sânge. Acest proces este combinat cu activarea căilor alternative de excreție a produselor azotate (prin piele, tract gastrointestinal, plămâni). În cazul hiperazotemiei de retenție, o creștere a azotului rezidual apare în principal datorită acumulării de uree.

Tulburările în formarea ureei și excreția produselor azotate sunt însoțite de tulburări ale echilibrului hidric și electrolitic, disfuncție a organelor și sistemelor corpului, în special a sistemului nervos. Poate dezvoltarea comei hepatice sau uremice.

Cauzele hiperazotemiei, mecanismele și modificările din organism sunt prezentate în Schema 11.

Schema 11. Încălcări ale formării și excreției produșilor finali ai metabolismului proteic
HIPERAZOTEMIA
	hepatic (productiv)	Renală (retenție)
Motivele	Leziuni hepatice (intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), inaniție de proteine	Încălcarea formării ureei în ficat
Mecanisme	Inflamații ale rinichilor, tulburări circulatorii, tulburări ale fluxului urinar	Excreție insuficientă a produselor azotate în urină
Modificări în organism	Efecte- Disfuncția organelor și sistemelor, în special a sistemului nervos. Poate dezvoltarea comei hepatice sau uremice. Mecanisme de compensare- Amidarea în celule, amoniogeneza în rinichi, excreția produselor azotate pe căi alternative (prin piele, mucoase, tract gastrointestinal)

Sursă: Ovsyannikov V.G. Fiziologie patologică, procese patologice tipice. Tutorial. Ed. Universitatea Rostov, 1987. - 192 p.