Etapele dezvoltării noilor medicamente. Modalități de a crea un nou medicament

Dezvoltarea de noi medicamente include o serie de succesive etape.

Primul stagiu este recomandat pentru caută compuși promițători avand posibil efect medicinal. Principalele rute sunt prezentate mai sus.

Faza a doua- aceasta este studiul preclinic al activității biologice substanțe desemnate pentru investigații ulterioare. Studiul preclinic al unei substanțe este împărțit în: farmacologic și toxicologic.

Ţintă cercetare farmacologică- determinarea nu numai a eficacității terapeutice a medicamentului și a efectului acestuia asupra sistemelor corpului, ci și a posibilelor reacții adverse asociate cu activitatea farmacologică.

La studii toxicologice stabiliți natura și posibilele efecte dăunătoare asupra organismului animalelor de experiment. Aloca trei etape studii toxicologice: 1) studiul toxicității medicamentului cu o singură injecție; 2) determinarea toxicității cronice a unei substanțe la administrarea repetată timp de 1 an sau mai mult; 3) stabilirea efectului specific al compusului (oncogenitate, mutagenitate, efecte asupra fătului etc.).

A treia etapă - studiile clinice substanță medicamentoasă nouă. Susținut evaluarea eficacității terapeutice sau profilactice, a tolerabilității, stabilirea dozelor și regimurilor de utilizare a medicamentului, precum și a caracteristicilor comparative cu alte medicamente. În timpul studiilor clinice, patru faze.

LA faza I determina tolerabilitatea și efectul terapeutic al medicamentului de studiu asupra număr limitat de pacienți (5-10 persoane), cât şi la voluntari sănătoşi.

LA faza II se efectuează studii clinice pe un grup de pacienți (100-200 de persoane), cât şi în grupul de control. Pentru a obține date fiabile, utilizați metoda „dublu orb”. când nici pacientul, nici medicul, ci doar șeful studiului, nu știe ce medicament este utilizat. Eficacitatea și tolerabilitatea unui nou medicament farmacologic comparativ cu cele ale unui placebo sau ale unui medicament cu acțiune similară.

scop faza III testarea este de a obține informații suplimentare despre agentul farmacologic studiat. În același timp, se fac cercetări asupra sute sau chiar mii de pacienţi atât în ​​ambulatoriu, cât și în ambulatoriu. După studii clinice cuprinzătoare, Comitetul Farmacologic dă o recomandare pentru utilizare practică.

Faza IV cercetarea studiază efectul unui medicament în practică într-o varietate de situații, acordând o atenție deosebită colectării și analizei datelor privind efectele secundare ale medicamentelor experimentale.

Vizualizat: 12173 | Adăugat: 24 martie 2013

Sursele de medicamente pot fi:

• Produse de sinteză chimică. În prezent, majoritatea medicamentelor sunt obținute în acest mod. Există mai multe moduri de a găsi medicamente printre produsele sintezei chimice:
• screening farmacologic. laecran- cerne). O metodă de căutare a unor substanțe cu un anumit tip de activitate farmacologică într-o varietate de compuși chimici sintetizați de chimiști într-o comandă specială. Pentru prima dată, screening-ul farmacologic a fost folosit de omul de știință german Domagk, care a lucrat în concernul chimic IG-FI și a căutat agenți antimicrobieni printre compușii sintetizați pentru vopsirea țesăturilor. Unul dintre acești coloranți, streptocid roșu, s-a dovedit a avea un efect antimicrobian. Așa au fost descoperite medicamentele cu sulfa. Screening-ul este un proces extrem de consumator de timp și costisitor: pentru a detecta un singur medicament, un cercetător trebuie să testeze câteva sute sau mii de compuși. Așadar, Paul Ehrlich, în căutarea medicamentelor antisifilitice, a studiat aproximativ 1000 de compuși organici ai arsenului și bismutului și doar al 606-lea medicament, salvarsanul, s-a dovedit a fi destul de eficient. În prezent, pentru screening este necesar să se sintetizeze cel puțin 10.000 de compuși părinți pentru a crede cu un grad mai mare de încredere că printre aceștia există un (!) medicament potențial eficient.
• Proiectarea moleculară a medicamentelor. Crearea tomografiei cu scanare și a analizei de difracție cu raze X, dezvoltarea tehnologiilor informatice a făcut posibilă obținerea de imagini tridimensionale ale centrilor activi ai receptorilor și enzimelor și selectarea moleculelor pentru acestea, a căror configurație corespunde exact formei lor. Ingineria moleculară nu necesită sinteza a mii de compuși și testarea acestora. Cercetătorul creează imediat câteva molecule potrivite ideal pentru substratul biologic. Cu toate acestea, în ceea ce privește costul său economic, această metodă nu este inferioară screening-ului. Inhibitorii de neuraminidază, un nou grup de medicamente antivirale, au fost obținuți prin metoda designului molecular.
• Reproducerea nutrienților. Astfel, s-au obținut agenți mediatori - adrenalină, norepinefrină, prostaglandine; agenți cu activitatea hormonilor hipofizari (oxitocină, vasopresină), glandei tiroide, suprarenale.
• Modificarea țintită a moleculelor cu activitate deja cunoscută. De exemplu, s-a constatat că introducerea atomilor de fluor în moleculele medicamentului, de regulă, crește activitatea acestora. Prin fluorurarea cortizolului s-au creat preparate puternice de glucocorticoizi; prin fluorurarea chinolonelor s-au obținut cei mai activi agenți antimicrobieni, fluorochinolone.
• Sinteza metaboliților activi farmacologic. La studierea metabolismului diazepamului tranchilizant, s-a constatat că în ficat se formează o substanță cu activitate tranchilizantă, oxazepam. În prezent, oxazepamul este sintetizat și produs ca un medicament separat.
• Găsări întâmplătoare (metoda „serendipity”). Metoda și-a luat numele din povestea lui Horace Walpole „Cele trei prințese din Serendipi”. Aceste surori au făcut adesea descoperiri de succes și au găsit singure soluții la probleme fără intenție. Un exemplu de „serendipitate” în obținerea unui medicament este crearea penicilinei, care s-a datorat în mare măsură faptului că A. Fleming a atras din greșeală atenția asupra faptului că microorganismele muriseră într-o cană mucegăită, uitată în termostat de Crăciun. Uneori, descoperirile accidentale sunt făcute ca urmare a unei greșeli. De exemplu, crezând în mod eronat că efectul anticonvulsivant al fenitoinei se datorează faptului că este un antagonist al acidului folic, angajații Glaxo Wellcome au sintetizat lamotrigina, un nou anticonvulsivant. Cu toate acestea, s-a dovedit că, în primul rând, acțiunea fenitoinei nu este asociată cu acidul folic și, în al doilea rând, lamotrigina în sine nu interferează cu metabolismul folaților.
• Componente ale materiilor prime vegetale. Multe plante conțin substanțe cu proprietăți farmacologice utile, iar descoperirea a tot mai mulți compuși noi continuă și astăzi. Exemple larg cunoscute de medicamente derivate din plante medicinale sunt morfina izolată din macul de opiu ( Papaversomniferum), atropină derivată din belladona ( Atropabelladona).
• Țesuturi animale. Unele preparate hormonale sunt obținute din țesuturile animale - insulina din țesuturile pancreasului de porc, estrogeni din urina armăsărilor, FSH din urina femeilor.
• Produsele activității vitale ale microorganismelor. O serie de antibiotice, medicamente pentru tratamentul aterosclerozei din grupul de statine sunt obținute din fluidul de cultură al diferitelor ciuperci și bacterii.
• Materii prime minerale. Vaselina este obținută din subprodusele rafinării petrolului, care este folosit ca bază de unguent.

Fiecare medicament, înainte de a fi utilizat în medicina practică, trebuie să fie supus unei anumite proceduri de studiu și înregistrare, care să garanteze, pe de o parte, eficacitatea medicamentului în tratamentul acestei patologii și, pe de altă parte, siguranța acestuia. . Introducerea medicamentelor este împărțită în mai multe etape (vezi tabelul 1).

Schema 2 prezintă principalele etape ale mișcării drogurilor în procesul de dezvoltare și studiu. După finalizarea studiilor clinice de faza a III-a, documentația este din nou înaintată Comitetului Farmacologic (volumul unui dosar complet poate fi de până la 1 milion de pagini) și este înregistrată în Registrul de Stat al Medicamentului și Dispozitivelor Medicale în termen de 1-2 ani. . Abia după aceea, concernul farmacologic are dreptul de a începe producția industrială a medicamentului și distribuția acestuia prin rețeaua de farmacii.
Tabelul 1. Scurtă descriere a principalelor etape în dezvoltarea noilor medicamente.

Etapă	o scurtă descriere a
Studii preclinice (»4 ani) După finalizare, materialele sunt prezentate spre examinare Comitetului Farmacologic, care autorizează efectuarea studiilor clinice.	Cercetarea in vitro și crearea unei substanțe medicinale; Studii pe animale (cel puțin 2 specii, dintre care una nu este rozătoare). Program de cercetare: Profilul farmacologic al medicamentului (mecanismul de acțiune, efectele farmacologice și selectivitatea acestora); Toxicitate acută și cronică a medicamentelor; Efect teratogen (defecte nemoștenite la descendenți); Acțiune mutagenă (defecte moștenite la descendenți); Efect cancerigen (transformarea celulelor tumorale).
Studii clinice (» 8-9 ani) Include 3 faze. Examinarea documentației de către Comitetul Farmacologic se efectuează după finalizarea fiecărei etape. Medicamentul poate fi retras în orice stadiu.	FAZA I. SUBSTANȚA ESTE SIGURA? Farmacocinetica și dependența efectului medicamentului de doza sa sunt studiate la un număr mic (20-50 de persoane) de voluntari sănătoși. FAZA II. SUBSTANȚA ARE EFECT ÎN CORPUL PACIENTULUI? Efectuați pe un număr limitat de pacienți (100-300 de persoane). Determinați tolerabilitatea dozelor terapeutice de către o persoană bolnavă și efectele nedorite așteptate. FAZA III. ESTE SUBSTANȚA EFICIENTĂ? Efectuați pe un număr mare de pacienți (cel puțin 1.000-5.000 de persoane). Se determină gradul de severitate al efectului, se clarifică efectele nedorite.

Schema 2. Principalele etape de cercetare și introducere a medicamentului în practica medicală.
Cu toate acestea, în paralel cu vânzarea medicamentului, concernul farmaceutic organizează studii clinice de fază IV (studii post-marketing). Scopul acestei faze este de a identifica efectele secundare rare, dar potențial periculoase ale medicamentului. Participanții la această fază sunt toți practicienii care prescriu medicamentul și pacientul care îl utilizează. Dacă se constată deficiențe grave, medicamentul poate fi retras de îngrijorare. De exemplu, după ce noua grepafloxacină cu fluorochinolonă de a treia generație a trecut cu succes toate etapele de testare și a intrat în vânzare, producătorul a rechemat medicamentul în mai puțin de un an. În studiile de după punerea pe piață, grepafloxacina s-a dovedit a fi o cauză a aritmiilor fatale.
Atunci când se organizează și se desfășoară studii clinice, trebuie îndeplinite următoarele cerințe:

• Studiul trebuie controlat - i.e. În paralel cu grupul de droguri de studiu, trebuie recrutat un grup care primește un medicament comparator standard (control pozitiv) sau un medicament inactiv care imită în aparență medicamentul de studiu (control placebo). Acest lucru este necesar pentru a elimina elementul de autohipnoză în tratamentul acestui medicament. În funcție de tipul de control, există:
• Studiu orb simplu: pacientul nu știe dacă ia un medicament nou sau un medicament de control (placebo).
• Studiu dublu-orb: atât pacientul, cât și medicul care eliberează medicamentele și evaluează efectul acestora nu știu dacă pacientul primește un medicament nou sau un medicament de control. Doar șeful studiului are aceste informații.
• Studiu triplu-orb: nici pacientul, nici medicul și directorul studiului nu știu care grup este tratat cu noul medicament și care cu agenții de control. Informațiile despre acest lucru sunt oferite de un observator independent.
• Studiul trebuie să fie randomizat - i.e. un grup omogen de pacienți trebuie împărțit aleatoriu în grupuri experimentale și de control.
• Studiul trebuie organizat în conformitate cu toate normele și principiile etice care sunt stabilite în Declarația de la Helsinki.

Sursele de medicamente pot fi:

Produse de sinteză chimică. În prezent, majoritatea medicamentelor sunt obținute în acest mod. Există mai multe moduri de a găsi medicamente printre produsele sintezei chimice:

screening farmacologic. la ecran- cerne). O metodă de căutare a unor substanțe cu un anumit tip de activitate farmacologică într-o varietate de compuși chimici sintetizați de chimiști într-o comandă specială. Pentru prima dată, screening-ul farmacologic a fost folosit de omul de știință german Domagk, care a lucrat în concernul chimic IG-FI și a căutat agenți antimicrobieni printre compușii sintetizați pentru vopsirea țesăturilor. Unul dintre acești coloranți, streptocid roșu, s-a dovedit a avea un efect antimicrobian. Așa au fost descoperite medicamentele cu sulfa. Screening-ul este un proces extrem de consumator de timp și costisitor: pentru a detecta un singur medicament, un cercetător trebuie să testeze câteva sute sau mii de compuși. Așadar, Paul Ehrlich, în căutarea medicamentelor antisifilitice, a studiat aproximativ 1000 de compuși organici ai arsenului și bismutului și doar al 606-lea medicament, salvarsanul, s-a dovedit a fi destul de eficient. În prezent, pentru screening este necesar să se sintetizeze cel puțin 10.000 de compuși părinți pentru a crede cu un grad mai mare de încredere că printre aceștia există un (!) medicament potențial eficient.

Proiectarea moleculară a medicamentelor. Crearea tomografiei cu scanare și a analizei de difracție cu raze X, dezvoltarea tehnologiilor informatice a făcut posibilă obținerea de imagini tridimensionale ale centrilor activi ai receptorilor și enzimelor și selectarea moleculelor pentru acestea, a căror configurație se potrivește exact cu forma lor. Ingineria moleculară nu necesită sinteza a mii de compuși și testarea acestora. Cercetătorul creează imediat câteva molecule potrivite ideal pentru substratul biologic. Cu toate acestea, în ceea ce privește costul său economic, această metodă nu este inferioară screening-ului. Inhibitorii de neuraminidază, un nou grup de medicamente antivirale, au fost obținuți prin metoda designului molecular.

Reproducerea nutrienților. Astfel, s-au obținut agenți mediatori - adrenalină, norepinefrină, prostaglandine; agenți cu activitatea hormonilor hipofizari (oxitocină, vasopresină), glandei tiroide, suprarenale.

Modificarea țintită a moleculelor cu activitate deja cunoscută. De exemplu, s-a constatat că introducerea atomilor de fluor în moleculele medicamentului, de regulă, crește activitatea acestora. Prin fluorurarea cortizolului s-au creat preparate puternice de glucocorticoizi; prin fluorurarea chinolonelor s-au obținut cei mai activi agenți antimicrobieni, fluorochinolone.

Sinteza metaboliților activi farmacologic. La studierea metabolismului diazepamului tranchilizant, s-a constatat că în ficat se formează o substanță cu activitate tranchilizantă, oxazepam. În prezent, oxazepamul este sintetizat și produs ca un medicament separat.

Găsări întâmplătoare (metoda „serendipity”). Metoda și-a luat numele din povestea lui Horace Walpole „Cele trei prințese din Serendipi”. Aceste surori au făcut adesea descoperiri de succes și au găsit singure soluții la probleme fără intenție. Un exemplu de „serendipitate” în obținerea unui medicament este crearea de peniciline, care s-a datorat în mare măsură faptului că A. Fleming a atras din greșeală atenția asupra faptului că microorganismele au murit într-o cană mucegăită, uitată în termostat de Crăciun. Uneori, descoperirile accidentale sunt făcute ca urmare a unei greșeli. De exemplu, crezând în mod eronat că efectul anticonvulsivant al fenitoinei se datorează faptului că este un antagonist al acidului folic, angajații GlaxoWellcome au sintetizat lamotrigina, un nou anticonvulsivant. Cu toate acestea, s-a dovedit că, în primul rând, acțiunea fenitoinei nu este asociată cu acidul folic și, în al doilea rând, lamotrigina în sine nu interferează cu metabolismul folaților.

Componente ale materiilor prime vegetale. Multe plante conțin substanțe cu proprietăți farmacologice utile, iar descoperirea a tot mai mulți compuși noi continuă și astăzi. Exemple larg cunoscute de medicamente derivate din plante medicinale sunt morfina izolată din macul de opiu ( Papaver somniferum), atropină derivată din belladona ( Atropa belladona).

Țesuturi animale. Unele preparate hormonale sunt obținute din țesuturile animale - insulina din țesuturile pancreasului de porc, estrogeni din urina armăsărilor, FSH din urina femeilor.

Produsele activității vitale ale microorganismelor. O serie de antibiotice, medicamente pentru tratamentul aterosclerozei din grupul de statine sunt obținute din fluidul de cultură al diferitelor ciuperci și bacterii.

Materii prime minerale. Vaselina este obținută din subprodusele rafinării petrolului, care este folosit ca bază de unguent.

Fiecare medicament, înainte de a fi utilizat în medicina practică, trebuie să fie supus unei anumite proceduri de studiu și înregistrare, care să garanteze, pe de o parte, eficacitatea medicamentului în tratamentul acestei patologii și, pe de altă parte, siguranța acestuia. Introducerea medicamentelor este împărțită în mai multe etape (vezi tabelul 1).

Schema 2 prezintă principalele etape ale mișcării drogurilor în procesul de dezvoltare și studiu. După finalizarea fazei a III-a a studiilor clinice, documentația este din nou înaintată Comitetului Farmacologic (volumul unui dosar complet poate fi de până la 1 milion de pagini) și este înregistrată în Registrul de Stat al Medicamentului și Dispozitivelor Medicale în termen de 1- 2 ani. Abia după aceea, concernul farmacologic are dreptul de a începe producția industrială a medicamentului și distribuția acestuia prin rețeaua de farmacii.

Tabelul 1. Scurtă descriere a principalelor etape în dezvoltarea noilor medicamente.

Etapă	o scurtă descriere a
Studii preclinice (4 ani) După finalizare, materialele sunt prezentate spre examinare Comitetului Farmacologic, care autorizează efectuarea studiilor clinice.	Cercetarea in vitro și crearea unei substanțe medicinale; Studii pe animale (cel puțin 2 specii, dintre care una nu este rozătoare). Program de cercetare: Profilul farmacologic al medicamentului (mecanismul de acțiune, efectele farmacologice și selectivitatea acestora); Toxicitate acută și cronică a medicamentelor; Efect teratogen (defecte nemoștenite la descendenți); Acțiune mutagenă (defecte moștenite la descendenți); Efect cancerigen (transformarea celulelor tumorale).
Studii clinice (8-9 ani) Include 3 faze. Examinarea documentației de către Comitetul Farmacologic se efectuează după finalizarea fiecărei etape. Medicamentul poate fi retras în orice stadiu.	FAZA I. SUBSTANȚA ESTE SIGURA? Farmacocinetica și dependența efectului medicamentului de doza sa sunt studiate la un număr mic (20-50 de persoane) de voluntari sănătoși. FAZA II. SUBSTANȚA ARE EFECT ÎN CORPUL PACIENTULUI? Efectuați pe un număr limitat de pacienți (100-300 de persoane). Determinați tolerabilitatea dozelor terapeutice de către o persoană bolnavă și efectele nedorite așteptate. FAZA III. ESTE SUBSTANȚA EFICIENTĂ? Efectuați pe un număr mare de pacienți (cel puțin 1.000-5.000 de persoane). Se determină gradul de severitate al efectului, se clarifică efectele nedorite.

Schema 2. Principalele etape de cercetare și introducere a medicamentului în practica medicală.

Cu toate acestea, în paralel cu vânzarea medicamentului, concernul farmaceutic organizează faza IV a studiilor clinice (studii post-marketing). Scopul acestei faze este de a identifica efectele secundare rare, dar potențial periculoase ale medicamentului. Participanții la această fază sunt toți practicienii care prescriu medicamentul și pacientul care îl utilizează. Dacă se constată deficiențe grave, medicamentul poate fi retras de îngrijorare. De exemplu, după ce noua grepafloxacină cu fluorochinolonă de a treia generație a trecut cu succes toate etapele de testare și a intrat în vânzare, producătorul a rechemat medicamentul în mai puțin de un an. În studiile de după punerea pe piață, grepafloxacina s-a dovedit a fi o cauză a aritmiilor fatale.

Atunci când se organizează și se desfășoară studii clinice, trebuie îndeplinite următoarele cerințe:

Studiul trebuie controlat – i.e. În paralel cu grupul de droguri de studiu, trebuie recrutat un grup care primește un medicament comparator standard (control pozitiv) sau un medicament inactiv care imită în aparență medicamentul de studiu (control placebo). Acest lucru este necesar pentru a elimina elementul de autohipnoză în tratamentul acestui medicament. În funcție de tipul de control, există:

Studiu orb simplu: pacientul nu știe dacă ia un medicament nou sau un medicament de control (placebo).

Studiu dublu-orb: atât pacientul, cât și medicul care eliberează medicamentele și evaluează efectul acestora nu știu dacă pacientul primește un medicament nou sau un medicament de control. Doar șeful studiului are aceste informații.

Studiu triplu-orb: nici pacientul, nici medicul și directorul studiului nu știu care grup este tratat cu noul medicament și care cu agenții de control. Informațiile despre acest lucru sunt oferite de un observator independent.

Studiul trebuie să fie randomizat – adică un grup omogen de pacienți trebuie împărțit aleatoriu în grupuri experimentale și de control.

Studiul trebuie organizat în conformitate cu toate normele și principiile etice care sunt stabilite în Declarația de la Helsinki.

Se știe că în procesul creării de noi medicamente, de regulă, există doi factori determinanți principali - obiectivi și subiectivi. Fiecare dintre acești factori este important în felul său, dar numai dacă vectorii lor de forță sunt unidirecționali, este posibil să se atingă scopul final al oricărei cercetări farmaceutice - obținerea unui nou medicament.

Factorul subiectiv este determinat în primul rând de dorința cercetătorului de a se ocupa de o problemă științifică, de erudiția, calificările și experiența sa științifică. Partea obiectivă a procesului este asociată cu selecția domeniilor de cercetare prioritare și promițătoare care pot afecta nivelul calității vieții (adică, indicele QoL), precum și cu atractivitatea comercială.

O examinare detaliată a factorului subiectiv se rezumă în cele din urmă la găsirea unui răspuns la una dintre cele mai interesante întrebări filozofice: ce loc i s-a acordat Cazului Majestății Sale în sensul că acest cercetător (sau grup de cercetători) a fost la momentul potrivit și în locul potrivit pentru a fi relevant pentru dezvoltarea unui anumit medicament? Unul dintre exemplele istorice izbitoare ale semnificației acestui factor este istoria descoperirii antibioticelor și a lizozimului de către A. Fleming. În acest sens, șeful laboratorului în care a lucrat Fleming a scris: „În ciuda tot respectul meu pentru părintele antibioticelor engleze, trebuie să spun că nici un singur asistent de laborator care se respectă, și cu atât mai mult un bacteriolog, nu ar permite niciodată el însuși să facă experimente pe o cutie Petri de atâta puritate încât mucegaiul ar putea crește în ea. Și dacă ținem cont de faptul că crearea penicilinei a avut loc în 1942, i.e. chiar în apogeul celui de-al Doilea Război Mondial și, în consecință, în vârful complicațiilor infecțioase de la rănile împușcate din spitale, când omenirea avea mai mult ca niciodată nevoie de un medicament antibacterian extrem de eficient, gândul la providență apare involuntar.

În ceea ce privește factorul obiectiv, înțelegerea acestuia este mai susceptibilă de analiza logică cauză-efect. Și asta înseamnă că în stadiul dezvoltării unui nou medicament, criteriile care determină direcția cercetării științifice vin în prim-plan. Factorul primordial în acest proces este o nevoie medicală acută sau oportunitatea de a dezvolta noi sau de a îmbunătăți tratamente vechi, care în cele din urmă pot afecta calitatea vieții. Un bun exemplu este dezvoltarea de noi medicamente eficiente anticancer, cardiovasculare, hormonale și mijloace de combatere a infecției cu HIV. Va fi timpul să reamintim asta un indicator al nivelului calității vieții este starea fizică și emoțională a unei persoane, activitatea intelectuală, un sentiment de bine și satisfacție cu viața, activitatea socială și gradul de satisfacție a acesteia. Trebuie remarcat faptul că indicele QoL este direct legat de severitatea bolii, care determină costurile financiare ale societății pentru spitalizare, îngrijirea pacientului, costul unui curs de terapie și tratamentul patologiei cronice.

Atractivitatea comercială a medicamentului se datorează incidenței unei anumite patologii, severității acesteia, mărimii costurilor de tratament, mărimii eșantionului pacienților care suferă de această boală, duratei cursului terapiei, vârstei pacienților etc. În plus, există o serie de nuanțe asociate cu capacitățile logistice și financiare ale dezvoltatorului și viitorului producător. Acest lucru este determinat de faptul că, în primul rând, dezvoltatorul cheltuiește majoritatea fondurilor alocate cercetării științifice pentru menținerea pozițiilor câștigate și cele mai puternice pe piață (unde este deja, de regulă, lider); în al doilea rând, în fruntea dezvoltării unui nou medicament se află raportul dintre costurile estimate și cifrele reale ale profitului pe care dezvoltatorul se așteaptă să îl primească din vânzarea medicamentului, precum și raportul de timp al acestor doi parametri. Deci, dacă în 1976 companiile farmaceutice au cheltuit în medie aproximativ 54 de milioane de dolari pentru cercetarea și lansarea unui nou medicament, atunci deja în 1998 - aproape 597 de milioane de dolari.

Procesul de dezvoltare și comercializare a unui nou medicament durează în medie 12-15 ani. Creșterea costurilor pentru dezvoltarea de noi medicamente este asociată cu înăsprirea cerințelor societății privind calitatea și siguranța produselor farmaceutice. În plus, dacă comparăm costurile de cercetare și dezvoltare în industria farmaceutică cu alte tipuri de afaceri profitabile, în special cu electronicele radio, se dovedește că acestea sunt de 2 ori mai multe, iar în comparație cu alte industrii - de 6 ori.

Metodologie pentru descoperirea de noi medicamente

În trecutul recent, principala metodă pentru descoperirea de noi medicamente a fost o screening empirică elementară a compușilor chimici existenți sau nou sintetizați. În mod firesc, nu poate exista un screening empiric „pur” în natură, deoarece orice studiu se bazează în cele din urmă pe material factual, experimental și clinic acumulat anterior. Un exemplu istoric izbitor de astfel de screening este căutarea de medicamente antisifilitice efectuată de P. Ehrlich printre 10 mii de compuși de arsenic și s-a încheiat cu crearea medicamentului salvarsan.

Abordările moderne de înaltă tehnologie implică utilizarea metodei HTS (High Through-put Screening), adică metoda de proiectare empirică a unui nou compus medicamentos extrem de eficient. În prima etapă, folosind tehnologia computerizată de mare viteză, sute de mii de substanțe sunt testate pentru activitate în raport cu molecula studiată (cel mai adesea aceasta înseamnă structura moleculară a receptorului). În a doua etapă, activitatea structurală este modelată direct folosind programe speciale precum QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Rezultatul final al acestui proces este crearea unei substanțe cu cel mai înalt nivel de activitate, cu efecte secundare și costuri materiale minime. Modelarea poate merge în două direcții. Prima este construirea unei „chei” ideale (adică mediator), potrivită pentru o „blocare” naturală (adică receptor). Al doilea este construirea unui „lacăt” sub „cheia” naturală existentă. Abordările științifice utilizate în aceste scopuri se bazează pe o varietate de tehnologii, de la genetică moleculară și metode RMN până la simularea computerizată directă a moleculei active în trei dimensiuni folosind programe CAD (Computer Assisted Design). Cu toate acestea, în cele din urmă, procesul de proiectare și sinteză a potențialelor substanțe active biologic se bazează încă pe intuiția și experiența cercetătorului.

De îndată ce un compus chimic promițător este sintetizat și structura și proprietățile sale sunt stabilite, procedați la stadiu preclinic teste pe animale. Include o descriere a procesului de sinteză chimică (sunt date despre structura și puritatea medicamentului), farmacologia experimentală (adică farmacodinamia), studiul farmacocineticii, metabolismului și toxicității.

Să evidențiem principalele priorități ale etapei preclinice. Pentru farmacodinamica este un studiu al activității farmacologice specifice a medicamentului și a metaboliților săi (inclusiv determinarea ratei, duratei, reversibilității și dependenței de doză a efectelor în experimente model). in vivo, interacțiuni ligand-receptor, influență asupra principalelor sisteme fiziologice: nervos, musculo-scheletic, genito-urinar și cardiovascular); pentru farmacocineticași metabolism- acesta este studiul absorbției, distribuției, legării proteinelor, biotransformării și excreției (inclusiv calculele constantelor vitezei de eliminare (Kel), absorbție (Ka), excreție (Kex), clearance-ul medicamentului, aria sub curba concentrație-timp, etc.); pentru toxicologie- aceasta este definitia toxicitatii acute si cronice (cel putin la doua tipuri de animale experimentale), carcinogenitate, mutagenitate, teratogenitate.

Experiența arată că în timpul testării, aproximativ jumătate din substanțele candidate sunt respinse tocmai din cauza stabilității scăzute, a mutagenității ridicate, a teratogenității etc. Studiile preclinice, precum și studiile clinice, pot fi împărțite condiționat în patru faze (etape):

Studii preclinice (stadiul I) (Selecția de substanțe promițătoare)

1.Evaluarea oportunităților de brevetare și cererea de brevet.

2.Screening farmacologic și biochimic de bază.

3.Studiul analitic al substanței active.

4.Studii toxicologice pentru determinarea dozelor maxime tolerate.

Studii preclinice (stadiul II) (Farmacodinamica/cinetica la animale)

1.Studii farmacologice detaliate (efect principal, reacții adverse, durata de acțiune).

2.Farmacocinetica (absorbție, distribuție, metabolism, excreție).

Studii preclinice (stadiul III) (Evaluare de siguranță)

1.Toxicitate acută (administrare unică la două specii de animale).

2.Toxicitate cronică (administrare repetată la două specii de animale).

3.Studiu de toxicitate asupra efectului asupra sistemului reproducător (fertilitate, teratogenitate, toxicitate peri- și postnatală).

4.Studiu de mutagenitate.

5.Impact asupra sistemului imunitar.

6.Reacții alergice cutanate.

Studii preclinice (etapa IV) (dezvoltare tehnică timpurie)

1.Sinteza in conditii de productie.

2.Dezvoltarea de metode analitice pentru determinarea medicamentului, a produselor de degradare și a posibilei contaminări.

3.Sinteza unui medicament marcat cu izotopi radioactivi pentru analiza farmacocinetică.

4.Studiu de stabilitate.

5.Producerea formelor de dozare pentru studii clinice.

După obținerea dovezilor privind siguranța și eficacitatea terapeutică a medicamentului, precum și posibilitatea controlului calității, pe baza studiilor preclinice necesare, dezvoltatorii întocmesc și trimit o cerere autorităților de autorizare și de reglementare pentru dreptul de a efectuarea de studii clinice. În orice caz, înainte ca dezvoltatorul să primească permisiunea de a efectua studii clinice, acesta trebuie să depună autorităților de licențiere o cerere care să conțină următoarele informații: 1) date privind compoziția chimică a medicamentului; 2) un raport privind rezultatele studiilor preclinice; 3) proceduri de obținere a substanței și controlul calității în producție; 4) orice alte informații disponibile (inclusiv date clinice din alte țări, dacă sunt disponibile); 5) descrierea programului (protocolului) al studiilor clinice propuse.

Astfel, studiile pe oameni pot fi începute numai dacă sunt îndeplinite următoarele cerințe de bază: informațiile din studiile preclinice arată în mod convingător că medicamentul poate fi utilizat în tratamentul acestei patologii particulare; planul de studii clinice este conceput în mod adecvat și, prin urmare, studiile clinice pot oferi informații fiabile despre eficacitatea și siguranța medicamentului; medicamentul este suficient de sigur pentru a fi testat pe oameni și subiecții nu vor fi expuși la riscuri excesive.

Schematic, etapa de tranziție de la studiile preclinice la cele clinice poate fi reprezentată astfel:

Programul de studii clinice a unui nou medicament la om constă din patru faze. Primele trei sunt efectuate înainte de înregistrarea medicamentului, iar al patrulea, care se numește post-înregistrare sau post-marketing, se efectuează după ce medicamentul este înregistrat și aprobat pentru utilizare.

Prima fază a studiilor clinice. Adesea, această fază este numită și biomedicală, sau clinică farmacologică, ceea ce reflectă mai adecvat scopurile și obiectivele sale: stabilirea tolerabilității și a caracteristicilor farmacocinetice ale medicamentului la om. De regulă, la prima fază a studiilor clinice (CT) participă voluntari sănătoși în număr de 80 până la 100 de persoane (de obicei 10-15 tineri sănătoși în condițiile noastre). Excepție fac studiile cu medicamente anticancer și medicamente pentru SIDA din cauza toxicității lor ridicate (în aceste cazuri, studiile sunt efectuate imediat pe pacienții cu aceste boli). Trebuie remarcat faptul că, în medie, aproximativ 1/3 din substanțele candidate sunt eliminate în prima fază a CI. De fapt, Faza 1 CT ar trebui să răspundă la întrebarea principală: merită să continuați să lucrați la un nou medicament și, dacă da, care vor fi dozele terapeutice și căile de administrare preferate?

Studii clinice de faza 2 - prima experiență de utilizare a unui nou medicament pentru tratamentul unei patologii specifice. Această fază este adesea denumită studii pilot sau de ochire deoarece rezultatele obținute din aceste studii permit planificarea unor studii mai costisitoare și mai extinse. Faza a 2-a include atât bărbați, cât și femei în număr de 200 până la 600 de persoane (inclusiv femeile aflate la vârsta fertilă, dacă sunt protejate de sarcină și au fost efectuate teste de sarcină de control). În mod convențional, această fază este împărțită în 2a și 2b. În prima etapă a fazei, problema determinării nivelului de siguranță a medicamentului în grupuri selectate de pacienți cu o anumită boală sau sindrom care trebuie tratat este rezolvată, în timp ce în a doua etapă, nivelul optim de doză a medicamentului este selectat pentru a treia fază ulterioară. Desigur, studiile de faza 2 sunt controlate și implică prezența unui grup de control. pp, care nu trebuie să difere semnificativ de cel experimental (de bază) nici după sex, nici după vârstă, nici după tratamentul de fond inițial. Trebuie subliniat faptul că tratamentul de fond (dacă este posibil) trebuie întrerupt cu 2-4 săptămâni înainte de începerea studiului. În plus, grupurile ar trebui să fie formate prin randomizare, adică metoda de distribuție aleatorie folosind tabele de numere aleatoare.

Studii clinice de faza 3 - acestea sunt studii clinice privind siguranța și eficacitatea medicamentului în condiții apropiate de cele în care va fi utilizat dacă este aprobat pentru uz medical. Adică, în faza a 3-a se studiază interacțiunile semnificative dintre medicamentul studiat și alte medicamente, precum și influența vârstei, sexului, comorbidităților etc. Acestea sunt de obicei studii oarbe, controlate cu placebo. în care cursurile de tratament sunt comparate cu medicamentele standard. Desigur, un număr mare de pacienți (până la 10.000 de persoane) participă la această fază a CT, ceea ce face posibilă clarificarea caracteristicilor acțiunii medicamentului și determinarea reacțiilor secundare relativ rare la utilizarea sa pe termen lung. În faza a 3-a a CT sunt analizați și indicatorii farmacoeconomici, care sunt utilizați ulterior pentru evaluarea nivelului de calitate a vieții pacienților și a acordării acestora cu îngrijiri medicale. Informațiile obținute în urma studiilor de Faza 3 sunt fundamentale pentru luarea unei decizii cu privire la înregistrarea unui medicament și posibilitatea utilizării sale medicale.

Astfel, recomandarea unui medicament pentru uz clinic este considerată rezonabilă dacă este mai eficientă; este mai bine tolerat decât medicamentele cunoscute; mai avantajos din punct de vedere economic; are o metodă de tratament mai simplă și mai convenabilă; crește eficacitatea medicamentelor existente în tratamentul combinat. Cu toate acestea, experiența dezvoltării medicamentelor arată că doar aproximativ 8% dintre medicamentele care primesc aprobare de dezvoltare sunt permise pentru uz medical.

Studii clinice de faza 4 - acestea sunt așa-numitele studii post-marketing, sau post-înregistrare, efectuate după obținerea aprobării de reglementare pentru utilizarea medicală a medicamentului. De regulă, CI merge în două direcții principale. Primul este îmbunătățirea regimurilor de dozare, momentul tratamentului, studiul interacțiunilor cu alimentele și alte medicamente, evaluarea eficacității în diferite grupe de vârstă, colectarea de date suplimentare privind indicatorii economici, studiul efectelor pe termen lung ( afectând în primul rând scăderea sau creșterea ratei mortalității pacienților cărora li se administrează acest medicament).un medicament). Al doilea este studiul noilor indicații (neînregistrate) pentru prescrierea medicamentului, metodelor de utilizare și efectelor clinice atunci când sunt combinate cu alte medicamente. Trebuie remarcat faptul că a doua direcție a fazei a 4-a este considerată ca testarea unui nou medicament în fazele incipiente ale studiului.

Schematic, toate cele de mai sus sunt prezentate în figură.

Tipuri și tipuri de studii clinice: plan, proiectare și structură

Principalul criteriu în determinarea tipului de studii clinice este prezența sau absența controlului. În acest sens, toate CT pot fi împărțite în necontrolate (necomparative) și controlate (cu control comparativ). În același timp, o relație cauzală între orice efect asupra organismului și răspuns poate fi judecată doar pe baza unei comparații cu rezultatele obținute în grupul de control.

Desigur, rezultatele studiilor necontrolate și controlate sunt calitativ diferite. Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că studiile necontrolate nu sunt deloc necesare. De obicei, acestea sunt concepute pentru a identifica conexiunile și modelele, care sunt apoi dovedite prin studii controlate. La rândul lor, studiile necontrolate sunt justificate în fazele 1 și 2 ale studiilor, când se studiază toxicitatea umană, se determină doze sigure, se efectuează studii „pilot”, pur farmacocinetice, precum și studii post-marketing pe termen lung care vizează identificarea efectelor secundare rare.

În același timp, studiile de faza 2 și 3, care vizează demonstrarea unui anumit efect clinic și analiza eficacității comparative a diferitelor tratamente, prin definiție ar trebui să fie comparative (adică să aibă grupuri de control). Astfel, prezența unui grup de control este fundamentală pentru un studiu comparativ (controlat). La rândul lor, grupurile de control sunt clasificate în funcție de tipul de tratament prescris și metoda de selecție. În funcție de tipul de tratament prescris, grupurile sunt împărțite în subgrupuri care primesc placebo, care nu primesc tratament, care primesc diferite doze de medicament sau diferite regimuri de tratament și care primesc un medicament activ diferit. După metoda de selecție a pacienților din lotul de control, selecția se face cu randomizare din aceeași populație și „externă” („istorice”), atunci când populația diferă de populația acestui studiu. Pentru a minimiza erorile în formarea grupurilor, se utilizează și metoda cercetării oarbe și randomizarea cu stratificare.

Randomizare este metoda de repartizare a subiecților pe grupuri prin eșantionare aleatorie (de preferință folosind coduri computerizate bazate pe o secvență de numere aleatoare), în timp ce stratificare - acesta este un proces care garantează o distribuție uniformă a subiecților pe grupe, ținând cont de factorii care afectează semnificativ evoluția bolii (vârsta, excesul de greutate, istoricul medical etc.).

studiu orb presupune că subiectul nu știe despre metoda de tratament. La metoda dublu orb cercetătorul nu știe despre tratamentul în curs, dar monitorul știe. Există și așa-numita metodă „triple orb”, când monitorul nu știe despre metoda de tratament, ci doar sponsorul știe. impact semnificativ asupra calității cercetării conformitate , adică rigoarea respectării regimului de testare din partea subiecţilor.

Într-un fel sau altul, pentru desfășurarea calitativă a studiilor clinice, este necesar să existe un plan bine conceput și un design al studiului, cu o definiție clară a criteriilor de includere/excludere în studiu și clinice. relevanţă (semnificaţie).

Elementele de proiectare ale unui studiu clinic standard sunt prezentate astfel: prezența unei intervenții medicale; prezența unui grup de comparație; randomizare; stratificare; folosirea deghizării. Cu toate acestea, deși există o serie de puncte comune în design, structura acestuia va diferi în funcție de obiectivele și faza studiului clinic. Mai jos este structura celor mai frecvent utilizate modele de studiu model în studiile clinice.

1) Schema modelului de cercetare într-un grup: toți subiecții primesc același tratament, totuși, rezultatele acestuia sunt comparate nu cu rezultatele grupului de control, ci cu rezultatele stării inițiale pentru fiecare pacient sau cu rezultatele controlului conform statisticilor de arhivă, i.e. Subiecții nu sunt randomizați. Prin urmare, acest model poate fi utilizat în studiile de fază 1 sau poate servi ca o completare a altor tipuri de studii (în special, pentru a evalua terapia cu antibiotice). Astfel, principalul dezavantaj al modelului este absența unui grup de control.

2) Diagrama modelului de cercetare în grupuri paralele: subiecții din două sau mai multe grupuri primesc cursuri diferite de tratament sau doze diferite de medicamente. Desigur, în acest caz, se realizează randomizarea (mai des cu stratificare). Acest tip de model este considerat cel mai optim pentru a determina eficacitatea regimurilor de tratament. Trebuie remarcat faptul că majoritatea studiilor clinice sunt efectuate în grupuri paralele. Mai mult, acest tip de CT este favorizat de autoritățile de reglementare, astfel încât principalele studii de fază 3 sunt efectuate și în grupuri paralele. Dezavantajul acestui tip de testare este că necesită mai mulți pacienți și, prin urmare, costuri mai mari; durata cercetării în cadrul acestei scheme este crescută semnificativ.

3)Diagrama modelului încrucișat: Subiecții sunt randomizați în grupuri care primesc același curs de tratament, dar cu o secvență diferită. De regulă, este necesară o perioadă de lichidare (spălare, spălare) egală cu cinci timpi de înjumătățire între cursuri pentru ca pacienții să revină la valoarea inițială. În mod obișnuit, „modelele încrucișate” sunt utilizate în studiile farmacocinetice și farmacodinamice, deoarece sunt mai rentabile (necesită mai puțini pacienți) și, de asemenea, în cazurile în care condițiile clinice sunt relativ constante pe parcursul perioadei de studiu.

Astfel, de-a lungul întregii etape a studiilor clinice, din momentul planificării și terminând cu interpretarea datelor obținute, unul dintre locurile strategice este ocupat de analiza statistică. Având în vedere varietatea de nuanțe și specificul efectuării studiilor clinice, este dificil să se facă fără un specialist în analiză statistică biologică specifică.

Studii clinice bioechivalente

Clinicienii știu bine că medicamentele care au aceleași substanțe active, dar sunt produse de diferiți producători (așa-numitele medicamente generice) diferă semnificativ în ceea ce privește efectul lor terapeutic, precum și în frecvența și severitatea efectelor secundare. Un exemplu este situația cu diazepam parenteral. Așadar, neurologii și resuscitatorii care au lucrat în anii 70-90 știu că pentru a opri convulsiile sau pentru a efectua anestezia de inducție, era suficient ca pacientul să injecteze 2-4 ml de seduxen (adică 10-20 mg diazepam), fabricat de Gedeon. Richter (Ungaria), în timp ce uneori 6-8 ml de Relanium (adică 30-40 mg diazepam), fabricat de Polfa (Polonia), uneori nu au fost suficiente pentru a obține același efect clinic. Dintre toate „diazepamele” pentru administrare parenterală, apaurina produsă de KRKA (Slovenia) a fost cea mai potrivită pentru stoparea sindromului de sevraj. Acest tip de fenomen, precum și beneficiile economice semnificative asociate producției de medicamente generice, au stat la baza dezvoltării și standardizării studiilor bioechivalente și a conceptelor biologice și farmacocinetice aferente.

Ar trebui definiți o serie de termeni. Bioechivalența este o evaluare comparativă a eficacității și siguranței a două medicamente în aceleași condiții de administrare și la aceleași doze. Unul dintre aceste medicamente este medicamentul de referință sau de comparație (de obicei un medicament inițiator sau generic bine-cunoscut), iar celălalt este medicamentul de investigație. Principalul parametru studiat în studiile clinice bioechivalente este biodisponibilitate (biodisponibilitate) . Pentru a înțelege semnificația acestui fenomen, putem aminti o situație destul de comună în timpul terapiei cu antibiotice. Înainte de a prescrie antibiotice, determinați sensibilitatea microorganismelor la acestea. in vitro. De exemplu, sensibilitatea la cefalosporine in vitro se poate dovedi a fi cu un ordin de mărime (adică de 10 ori) mai mare decât penicilina obișnuită, în timp ce în timpul terapiei in vivo efectul clinic este mai mare la aceeasi penicilina. Astfel, biodisponibilitatea este rata și gradul de acumulare a substanței active la locul acțiunii sale intenționate în corpul uman.

După cum sa menționat mai sus, problema bioechivalenței medicamentelor este de mare importanță clinică, farmaceutică și economică. În primul rând, același medicament este produs de diferite companii folosind excipienți diferiți, în cantități diferite și în funcție de tehnologii diferite. În al doilea rând, utilizarea medicamentelor generice în toate țările este asociată cu o diferență semnificativă de cost între medicamentele de origine și medicamentele generice. Astfel, valoarea totală a vânzărilor de medicamente generice în Marea Britanie, Danemarca, Țările de Jos pe piața medicamentelor eliberate pe bază de rețetă în anul 2000 s-a ridicat la 50-75% din toate vânzările. Aici ar fi adecvat să se dea o definiție a unui medicament generic în comparație cu medicamentul original: generic- acesta este un analog medicinal al medicamentului original (fabricat de o altă companie care nu este deținătoare de brevet), a cărui protecție prin brevet a expirat deja. Este caracteristic faptul că un medicament generic conține o substanță activă (substanță activă) identică cu medicamentul original, dar diferă în ingrediente auxiliare (inactive) (materiale de umplutură, conservanți, coloranți etc.).

Au fost organizate o serie de conferințe pentru elaborarea și standardizarea documentelor de evaluare a calității medicamentelor generice. Ca urmare, au fost adoptate regulile de realizare a studiilor de bioechivalență. În special, pentru UE, acestea sunt „Regulamentele de stat privind produsele medicale în Uniunea Europeană” (ultima ediție a fost adoptată în 2001); pentru Statele Unite, reguli similare au fost adoptate în ultima ediție din 1996; pentru Rusia - la 10 august 2004, a intrat în vigoare ordinul Ministerului Sănătății al Federației Ruse „Cu privire la efectuarea de studii calitative ale bioechivalenței medicamentelor”; pentru Republica Belarus - aceasta este Instrucțiunea nr. 73-0501 din 30 mai 2001 „Cu privire la cerințele de înregistrare și regulile pentru efectuarea echivalenței medicamentelor generice”.

Ținând cont de o serie de prevederi din aceste documente fundamentale, se poate afirma că Medicamentele sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic și biodisponibilitatea lor (adică rata și gradul de absorbție a substanței active) este aceeași și, după administrare, pot oferi eficacitate și siguranță adecvate în aceeași doză.

Desigur, efectuarea studiilor de bioechivalență trebuie să respecte principiile GCP. Cu toate acestea, efectuarea de studii clinice privind bioechivalența are o serie de caracteristici. În primul rând, studiile trebuie efectuate pe voluntari sănătoși, de preferință nefumători, de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă între 18-55 de ani, cu criterii precise de includere/excludere și design adecvat (trialuri clinice controlate, randomizate, încrucișate). În al doilea rând, numărul minim de subiecți este de cel puțin 12 persoane (de obicei 12-24). În al treilea rând, capacitatea de a participa la studiu trebuie confirmată prin teste standard de laborator, anamneză și examen clinic general. Mai mult, atât înainte, cât și în timpul testului, pot fi efectuate examinări medicale speciale, în funcție de caracteristicile proprietăților farmacologice ale medicamentului studiat. În al patrulea rând, pentru toți subiecții, trebuie create condiții standard adecvate pentru perioada studiului, inclusiv o dietă standard, excluderea altor medicamente, același regim motor și zilnic, un regim de activitate fizică, excluderea alcoolului, cofeinei, narcotice. substanțe și sucuri concentrate, timpul petrecut la centrul de studiu și ora de încheiere a studiului. În plus, este necesar să se studieze biodisponibilitatea atât cu introducerea unei singure doze de medicament studiat, cât și atunci când se ajunge la o stare stabilă (adică, o concentrație stabilă a medicamentului în sânge).

Din parametrii farmacocinetici utilizați pentru evaluarea biodisponibilității, se determină de obicei concentrația maximă a substanței medicamentoase (C max); timpul pentru a obține efectul maxim (T max reflectă rata de absorbție și debutul efectului terapeutic); aria de sub curba farmacocinetică (ASC - zonă sub concentrație - reflectă cantitatea de substanță care intră în sânge după o singură injecție a medicamentului).

Desigur, metodele utilizate pentru a determina biodisponibilitatea și bioechivalența trebuie să fie precise, fiabile și reproductibile. Conform regulamentului OMS (1994, 1996), se determină că două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă au parametri farmacocinetici similari și diferențele dintre ele nu depășesc 20%.

Astfel, studiul bioechivalenței permite tragerea unei concluzii rezonabile cu privire la calitatea, eficacitatea și siguranța medicamentelor comparate pe baza unei cantități mai mici de informații primare și într-un timp mai scurt decât atunci când se desfășoară alte tipuri de studii clinice.

Atunci când se efectuează studii pentru a studia echivalența a două medicamente într-un cadru clinic, există situații în care un medicament sau metabolitul său nu poate fi cuantificat în plasmă sau urină. În acest slu ceaiul este estimat echivalență farmacodinamică. În același timp, condițiile în care sunt efectuate aceste studii trebuie să respecte cu strictețe cerințele GCP. Aceasta, la rândul său, înseamnă că la planificarea, efectuarea și evaluarea rezultatelor trebuie respectate următoarele cerințe: 1) răspunsul măsurat trebuie să fie un efect farmacologic sau terapeutic care confirmă eficacitatea sau siguranța medicamentului; 2) metoda trebuie validată în ceea ce privește acuratețea, reproductibilitatea, specificitatea și validitatea; 3) reacția trebuie măsurată printr-o metodă cantitativă dublu-orb, iar rezultatele trebuie înregistrate folosind un instrument adecvat, cu o reproducere bună (dacă astfel de măsurători nu sunt posibile, înregistrarea datelor se efectuează pe o scară de analogi vizuali și datele prelucrarea va necesita o analiză statistică neparametrică specială (de exemplu, folosind testul Mann - Whitney, Wilcoxon etc.) 4) cu o probabilitate mare de efect placebo, se recomandă includerea unui placebo în regimul de tratament; 5) designul studiului trebuie să fie transversal sau paralel.

Strâns legate de bioechivalență sunt concepte precum echivalența farmaceutică și terapeutică.

Echivalență farmaceutică se referă la o situație în care produsele comparabile conțin aceeași cantitate din aceeași substanță activă în aceeași formă de dozare, îndeplinesc aceleași standarde comparabile și sunt utilizate în același mod. Echivalența farmaceutică nu implică neapărat echivalență terapeutică, deoarece diferențele dintre excipienți și procesul de fabricație pot duce la diferențe în eficacitatea medicamentului.

Sub echivalență terapeutică înțelegeți o astfel de situație când medicamentele sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic și efectele lor asupra organismului (adică efectele farmacodinamice, clinice și de laborator) sunt aceleași.

Literatură

1. Belykh L.N. Metode matematice în medicină. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Farmacocinetica experimentala si clinica: Sat. tr. Institutul de Cercetare de Farmacologie al Academiei de Științe Medicale a URSS. - M.: Medicină, 1988.

3.Loyd E. Manual de statistică aplicată. - M., 1989.

4. Maltsev V.I. Studii clinice cu medicamente - ed. a II-a. - Kiev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Manual de studii clinice / trad. din engleza. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmacocinetica (manual). - M.: Medicină, 1980.

7. Stefanov O.V. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (metodă. recomandări). - Kiev, 2001.

8. Steuper E. Analiza automată a relației dintre structura chimică și activitatea biologică. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Analiza cantitativă structura-activitate / ed. de R.Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Decanul P.M. // Trends Pharm. sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.

11. Ghid pentru studii clinice bune. - Ghid tripartit armonizat ICN, 1998.

Știri medicale. - 2009. - Nr. 2. - S. 23-28.

Atenţie! Articolul se adresează medicilor specialiști. Retipărirea acestui articol sau a fragmentelor sale pe Internet fără un hyperlink către sursa originală este considerată o încălcare a drepturilor de autor.

RETETA GENERALA.»

1. Definirea subiectului de farmacologie și sarcinile acesteia.

2. Etape de dezvoltare a farmacologiei.

3.Metode pentru studierea farmacologiei în Rusia.

4. Modalități de a găsi medicamente.

5. Perspective de dezvoltare a farmacologiei.

7. Conceptul de medicamente, substanțe medicinale și forme de dozare.

8. Clasificarea medicamentelor în funcție de puterea de acțiune,

din punct de vedere al consistenței și aplicării.

9. Conceptul de galenic și noile preparate galenice.

10. Conceptul de farmacologie de stat.

Farmacologia este studiul efectelor medicamentelor asupra organismului..

1. Găsirea de noi medicamente și aducerea lor la medicina practică.

2. Îmbunătățirea medicamentelor existente (obținerea de medicamente cu efecte secundare mai puțin pronunțate)

3.Căutați medicamente cu un nou efect terapeutic.

4. Studiul medicinei tradiționale.

Medicamentul trebuie să fie: eficient, inofensiv și să aibă un avantaj față de medicamentele din acest grup.

ETAPE DE DEZVOLTARE A FARMACOLOGIEI.

Etapa 1- empiric (comunal primitiv)

Descoperiri întâmplătoare - Descoperiri întâmplătoare.

2 etapă- emperico-mistic (deținător de sclavi)

Apariția primelor forme de dozare

(ape parfumate,)

Hipocrate, Paracelsus, Galen.

3 etapă- religioase - scolastice sau feudale.

4 etapă- Farmacologia științifică, sfârșitul secolului 111, începutul secolului I.

Etapa 1- pre-petrină

În 1672 s-a deschis o a doua farmacie, unde era taxă (se percepe o taxă).

Sub Petru 1 s-au deschis 8 farmacii.

2 etapă- prerevoluționar

3 etapă- modern

Se formează farmacologia științifică. Sfârșitul secolului 1111 și această etapă este legată de deschiderea facultăților de medicină la universități.

METODE DE STUDIU.

1. Descriptiv. Nestor Maksimovici

2. Experimental: a fost deschis primul laborator la Tartu.

Fondatori: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Experimental-clinic. Apar primele clinici.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Experimental – clinic.Pe organe alterate patologic.

Academicianul Pavlov și Kravkov, ei sunt și fondatori

farmacologia rusă.

academicianul Pavlov - studiul digestiei, ANS, CCC.

Kravkov - (studentul lui Pavlov) - a publicat primul manual despre farmacologie,

care a fost retipărit de 14 ori.

5. Experimental - clinic pe organe alterate patologic

tinand cont de doza.

Nikolaev și Likhachev - au introdus conceptul de doză.

În 1920 a fost deschis VNIHFI.

În 1930 a fost deschis VILR.

În 1954, a fost deschis Institutul de Cercetare de Farmacologie și Chimie a Terapiei în AMS.

Din 1954, începe „epoca de aur” a farmacologiei.

În 1978, la uzina noastră „Medpreparatov” - NIIA. (Biosinteză)

PRINCIPII DE CREARE A NOI MEDICAMENTE.

Medicamentele rezultate sunt similare cu cele care există în vii

corp (de exemplu, adrenalină).

2. Crearea de noi medicamente pe baza de cunoscute biologic

substanțe active.

3. Calea imperială. Descoperiri accidentale, descoperiri.

4. Obținerea medicamentelor din produsele ciupercilor și microorganismelor

(antibiotice).

5. Obținerea medicamentelor din plante medicinale.

PERSPECTIVE DE DEZVOLTARE A FARMACOLOGIEI.

1. Ridicați nivelul și eficiența examinării clinice.

2. Ridicați nivelul și calitatea asistenței medicale.

3.Crearea și creșterea producției de noi medicamente pentru tratamentul bolnavilor de cancer, pacienților cu diabet zaharat, CCC.

4. Îmbunătățirea calității formării managerilor de mijloc și de top.

reteta generala -

Aceasta este o ramură a farmacologiei care studiază regulile pentru prescrierea, prepararea și eliberarea medicamentelor către pacienți.

REŢETĂ- aceasta este o cerere scrisă a unui medic, cu cerere de pregătire

și eliberarea medicamentului către pacient.

Conform ordinului nr. 110 al Ministerului Sănătății al Rusiei din 2007 nr. 148-1 U / -88, există trei forme de formulare de prescripție medicală.

FORMULAR 107/U- Puteți scrie: unul otrăvitor sau nu mai mult de două simple sau puternice.

Pentru rețetele simple și puternice, rețeta este valabilă două luni, iar pentru rețetele puternice și care conțin alcool, timp de 10 zile.

FORMULAR 148/U- Se eliberează în două exemplare cu completare obligatorie în copie carbon, pentru eliberarea gratuită a medicamentelor sau în condiții preferențiale.

Diferența dintre formularul nr. 2 și formularul nr. 3

FORMULAR №1. 1. Ştampila sau codul clinicii.

2. Data emiterii rețetei.

3.Nume pacient, vârstă.

4.Nume doctor.

5. Medicamentul este prescris.

6.Tipărire și semnătură.

Prescriptia este un act legal

FORMULAR №2. 1. Ştampilă şi cod.

2.Specificat: Gratuit.

3. Aceste rețete au propriul număr.

4. Se indică numărul certificatului de pensie.

5. Este prescrisă o singură substanță medicamentoasă.

FORMULAR №3. Rețeta este scrisă pe forme speciale de hârtie moire, roz, valuri sunt vizibile în lumină, adică. Această formă nu poate fi falsificată.

Acesta este un formular de cont special, are o culoare roz, filigrane și o serie

Diferența față de formularul nr. 3 față de alte forme ale formularelor corespunzătoare.

1. Fiecare formular are propria serie și număr (de exemplu, HG - Nr. 5030)

2. Pe formularul de prescriptie, numarul istoricului medical sau ambulatoriului

3. Formularele sunt depozitate în seifuri, sunt închise și ștampilate, adică. sunt sigilate. Formularele de prescripție sunt înregistrate într-un jurnal special, care este numerotat, dantelat și sigilat.

4. Raspunde de depozitarea efectuata la comanda spitalului sau clinicii.

5. Pentru medicamente este prescrisă o singură substanță, este prescrisă numai de medicul însuși și este atestată de medicul șef sau șef. departament.

REGULI DE PRESCRIPȚIE:

Rețeta este scrisă doar cu pix, nu sunt permise corecții și barături. Eliberat numai în limba latină.

Substanțele medicinale solide sunt prescrise în grame (de exemplu: 15,0),

substanțele lichide sunt indicate în ml.,

· Alcoolul etilic în formă pură este eliberat din depozitul farmaciei angro i.e. după greutate. și, prin urmare, pentru contabilitate, este scris în rețete în funcție de greutate, adică în grame

Sunt permise abrevierile comune. (vezi comanda)

Semnătura este scrisă în limba rusă sau în limba națională. Este indicată metoda de aplicare.

ESTE INTERZIS:în semnătură scrieți astfel de expresii ca:

intern

sau aplicația este cunoscută.

Fiecare farmacie are un jurnal de rețete incorecte.

SUBSTANȚA MEDICINALĂ este o substanță folosită pentru a trata

prevenirea și diagnosticarea bolilor.

MEDICAMENT- acesta este un medicament (l.f.) care are una sau mai multe substanțe medicinale în compoziția sa și este produs într-o formă de dozare specifică.

FORMA FARMACEUTICĂ - este forma medicamentului care îl face convenabil de utilizat.

Tema: CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR PRIN

PUTEREA ACȚIUNII.

1. Otrăvitoare și narcotice. (lista A. pulberi)

Desemnat (Venena "A"), stocat în mreană, etichetă - neagră,

numele medicamentului este scris cu litere albe. Se depozitează conform ordinului nr. 328 din 23.08.1999 în seifuri, încuiate cu cheie dotate cu alarme sonore sau luminoase, sigilate noaptea. Cheia se află în posesia persoanei responsabile cu înregistrarea substanțelor stupefiante.

Pe interiorul ușii seifului este indicată o listă cu A - medicamente otrăvitoare, indicând cea mai mare doză unică și cea mai mare doză zilnică.În interiorul seifului există un loc separat unde sunt depozitate substanțe deosebit de toxice (clorură de mercur, arsen).

2.Puternic

(Eroica „B”)

Eticheta de pe mreană este albă, numele substanțelor sunt scrise cu litere roșii, sunt depozitate în dulapuri obișnuite.

3. Pregătiri de acţiune generală.

De asemenea, sunt plasate în dulapuri obișnuite.

Eticheta este albă, scrisă cu litere negre.

CLASIFICARE DUPA CONSERENȚĂ.

Sunt împărțite în:

1.Solid.

CLASIFICARE DUPA MODALITATEA DE APLICARE:

1. Pentru utilizare în aer liber.

2.Pentru uz intern.

3.Pentru injectare.

Conform metodei de fabricare a formelor de dozare lichide izolate într-un grup special de medicamente, care se numesc - galenic

PREPARATE GALENICE- este vorba de extracte alcoolice din materii prime medicinale, care conțin, împreună cu substanțe active, și substanțe de balast. - (substanțele nu au efect terapeutic și nici nu sunt dăunătoare organismului)

DROGURI NOVOGALENOV:- aceste preparate sunt purificate maxim

din substanțe de balast. În compoziția sa, conțin în principal ingrediente active pure.

SUBSTANȚE ACTIVE- sunt substante chimic pure cu o anumita directie de actiune terapeutica.

SUBSTANȚE DE BALAST- reducerea sau cresterea efectului actiunii terapeutice fara a afecta sanatatea

FARMACOPEIA DE STAT este o colecție de standarde generale de stat care determină calitatea, eficacitatea și siguranța medicamentelor. Conține articole despre determinarea conținutului calitativ și cantitativ al substanțelor în forme de dozare.