Acțiune antihipoxică - ce este? Antihipoxanti: o listă de medicamente. Antioxidanți (medicamente)

Antihipoxantele sunt medicamente care pot preveni, reduce sau elimina manifestările hipoxiei prin menținerea metabolismului energetic într-un mod suficient pentru a menține structura și activitatea funcțională a celulei cel puțin la nivelul unui minim acceptabil.

Unul dintre procesele patologice universale la nivel celular în toate condițiile critice este sindromul hipoxic. În condiții clinice, hipoxia „pură” este rară, cel mai adesea complică cursul bolii de bază (șoc, pierderi masive de sânge, insuficiență respiratorie de diferite naturi, insuficiență cardiacă, comă, reacții colaptoide, hipoxie fetală în timpul sarcinii, naștere, anemie). , intervenții chirurgicale etc.).

Termenul „hipoxie” se referă la condițiile în care aportul de O2 în celulă sau utilizarea acestuia în aceasta este insuficientă pentru a menține producția optimă de energie.

Deficiența energetică care stă la baza oricărei forme de hipoxie duce la modificări metabolice și structurale similare calitativ în diferite organe și țesuturi. Modificările ireversibile și moartea celulelor în timpul hipoxiei sunt cauzate de perturbarea multor căi metabolice din citoplasmă și mitocondrii, apariția acidozei, activarea oxidării radicalilor liberi, deteriorarea membranelor biologice, afectând atât stratul lipidic cât și proteinele membranei, inclusiv enzimele. În același timp, producția insuficientă de energie în mitocondrii în timpul hipoxiei determină dezvoltarea diferitelor schimbări adverse, care, la rândul lor, perturbă funcțiile mitocondriilor și duc la o deficiență energetică și mai mare, care în cele din urmă poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulelor.

Încălcarea homeostaziei energetice a celulei ca o verigă cheie în formarea sindromului hipoxic pune sarcina farmacologiei de a dezvolta mijloace care să normalizeze metabolismul energetic.

, , ,

Ce sunt antihipoxantile?

Primele antihipoxanti extrem de eficiente au fost create în anii 60. Primul medicament de acest tip a fost gutimina (guaniltiouree). Modificarea moleculei de gutimin a arătat importanța deosebită a prezenței sulfului în compoziția sa, deoarece înlocuirea acestuia cu O2 sau seleniu a eliminat complet efectul protector al gutiminei în timpul hipoxiei. Prin urmare, căutarea ulterioară a mers către crearea de compuși care conțin sulf și a condus la sinteza unui amtizol antihipoxant și mai activ (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Numirea amtizolului în primele 15-20 de minute după pierderea masivă de sânge în experiment a condus la o scădere a cantității datoriilor de oxigen și la o activare destul de eficientă a mecanismelor compensatorii de protecție, ceea ce a contribuit la o mai bună toleranță a pierderii de sânge pe fundalul unei scăderea critică a volumului sanguin circulant.

Utilizarea amtizolului în cadrul clinic a condus la o concluzie similară cu privire la importanța administrării sale precoce pentru a crește eficacitatea terapiei transfuzionale pentru pierderea masivă de sânge și pentru a preveni tulburările severe la nivelul organelor vitale. La astfel de pacienți, după utilizarea amtizolului, activitatea motorie a crescut precoce, dificultăți de respirație și tahicardie au scăzut, fluxul sanguin a revenit la normal. Este de remarcat faptul că niciunul dintre pacienți nu a avut complicații purulente în urma intervențiilor chirurgicale. Acest lucru se datorează capacității amtizolului de a limita formarea imunosupresiei post-traumatice și de a reduce riscul de complicații infecțioase ale leziunilor mecanice severe.

Amtizolul și gutiminul provoacă efecte protectoare pronunțate ale hipoxiei aspiratorii. Amtizolul reduce aportul de oxigen al țesuturilor și îmbunătățește astfel starea pacienților operați, crește activitatea lor motrică în perioada postoperatorie timpurie.

Gutiminul prezintă un efect nefroprotector clar în ischemia renală în experiment și în clinică.

Astfel, materialul experimental și clinic va oferi o bază pentru următoarele concluzii generalizate.

Medicamente precum gutimin și amtizol au un efect protector real în condițiile deficienței de oxigen de diferite origini, ceea ce creează baza pentru implementarea cu succes a altor tipuri de terapie, a căror eficacitate crește pe fondul utilizării antihipoxantilor, care este adesea crucial pentru salvarea vieții pacientului în situații critice.
Antihipoxantile actioneaza la nivel celular, nu sistemic. Acest lucru se exprimă în posibilitatea menținerii funcțiilor și structurii diferitelor organe în condiții de hipoxie regională, afectând doar organele individuale.
Utilizarea clinică a antihipoxantilor necesită un studiu amănunțit al mecanismelor acțiunii lor protectoare pentru a clarifica și extinde indicațiile de utilizare, dezvoltarea de noi medicamente mai active și posibile combinații.

Mecanismul de acțiune al gutiminei și amtizolului este complex și nu este pe deplin înțeles. În implementarea acțiunii antihipoxice a acestor medicamente, o serie de puncte sunt importante:

Scăderea necesarului de oxigen al organismului (organului), care, aparent, se bazează pe utilizarea economică a oxigenului. Acest lucru se poate datora inhibării speciilor de oxidare nefosforilante; în special, s-a constatat că gutiminul și amtizolul sunt capabili să suprime procesele de oxidare microzomală din ficat. Acești antihipoxanti inhibă, de asemenea, reacțiile de oxidare a radicalilor liberi în diferite organe și țesuturi. Economisirea O2 poate apărea și ca urmare a scăderii totale a controlului respirator în toate celulele.
Menținerea glicolizei în condiții de autolimitare rapidă a acesteia în timpul hipoxiei datorită acumulării de lactat în exces, dezvoltării acidozei și epuizării rezervei de NAD.
Menținerea structurii și funcției mitocondriilor în timpul hipoxiei.
Protecția membranelor biologice.

Toate antihipoxantile afectează într-o oarecare măsură procesele de oxidare a radicalilor liberi și sistemul antioxidant endogen. Aceasta influenta consta in actiune antioxidanta directa sau indirecta. Acțiunea indirectă este inerentă tuturor antihipoxantilor, în timp ce acțiunea directă poate fi absentă. Un efect antioxidant secundar, indirect, rezultă din acțiunea principală a antihipoxantilor - menținerea unui potențial energetic suficient de ridicat al celulelor cu deficit de O2, care la rândul său previne schimbările metabolice negative, care conduc în cele din urmă la activarea proceselor de oxidare a radicalilor liberi și inhibarea antioxidantului. sistem. Amtizolul are efecte antioxidante atât indirecte, cât și directe, în timp ce acțiunea directă a gutiminei este mult mai puțin pronunțată.

O anumită contribuție la efectul antioxidant este adusă și de capacitatea gutiminei și amtizolului de a inhiba lipoliza și, prin urmare, de a reduce cantitatea de acizi grași liberi care ar putea fi supuși peroxidării.

Efectul antioxidant total al acestor antihipoxanti se manifestă prin scăderea acumulării de hidroperoxizi lipidici, conjugați de dienă și malondialdehidă în țesuturi; scăderea conținutului de glutation redus și activitățile superoxid cismutazei și catalazei sunt de asemenea inhibate.

Astfel, rezultatele studiilor experimentale și clinice indică perspectivele de dezvoltare a antihipoxantilor. În prezent, a fost creată o nouă formă de dozare de amtizol sub forma unui medicament liofilizat în flacoane. Până în prezent, în întreaga lume sunt cunoscute doar câteva medicamente utilizate în practica medicală cu efect antihipoxic. De exemplu, medicamentul trimetazidina (preductal de la Servier) este descris ca singurul antihipoxant care prezintă în mod constant proprietăți protectoare în toate formele de boală coronariană, care nu este inferioară sau superioară ca activitate față de cele mai eficiente medicamente antiginale de primă linie cunoscute (nitrați). , beta-blocante şi antagonişti de calciu).

Un alt antihipoxant binecunoscut este un purtător natural de electroni în lanțul respirator, citocromul c. Citocromul c exogen este capabil să interacționeze cu mitocondriile cu deficit de citocrom c și să stimuleze activitatea lor funcțională. Capacitatea citocromului c de a pătrunde prin membranele biologice deteriorate și de a stimula procesele de producere a energiei în celulă este un fapt bine stabilit.

Este important de menționat că, în condiții fiziologice normale, membranele biologice sunt slab permeabile la citocromul c exogen.

O altă componentă naturală a lanțului mitocondrial respirator, ubichinona (ubinona), începe, de asemenea, să fie folosită în practica medicală.

Olifenul antihipoxant, care este o polichinonă sintetică, este acum introdus în practică. Olifen este eficient în condiții patologice cu sindrom hipoxic, dar un studiu comparativ al măslinei și amtizolului a arătat o activitate terapeutică și siguranță mai mare a amtizolului. A fost creat un mexidol antihipoxant, care este un succinat al emoxipinului antioxidant.

Anumiți reprezentanți ai grupului de așa-numiți compuși generatori de energie, în primul rând fosfatul de creatină, care asigură resinteza anaerobă a ATP în timpul hipoxiei, au activitate antihipoxică pronunțată. Preparatele cu creatină fosfat (neoton) în doze mari (aproximativ 10-15 g per 1 perfuzie) s-au dovedit a fi utile în infarctul miocardic, tulburări critice ale ritmului cardiac și accident vascular cerebral ischemic.

ATP și alți compuși fosforilați (fructoză-1,6-difosfat, glucoză-1-fosfat) prezintă o activitate antihipoxică redusă datorită defosforilării aproape complete în sânge și pătrunderii în celule într-o formă devalorizată din punct de vedere energetic.

Activitatea antihipoxică, desigur, contribuie la efectele terapeutice ale piracetamului (nootropil), utilizat ca mijloc de terapie metabolică, practic fără toxicitate.

Numărul de noi antihipoxanti propuse pentru studiu crește rapid. N. Yu. Semigolovsky (1998) a efectuat un studiu comparativ al eficacității a 12 antihipoxanti de producție internă și străină în combinație cu terapie intensivă pentru infarctul miocardic.

Efectul antihipoxic al medicamentelor

Procesele tisulare consumatoare de oxigen sunt considerate ca o țintă pentru acțiunea antihipoxantilor. Autorul subliniază că metodele moderne de prevenire și tratare a hipoxiei atât primare, cât și secundare se bazează pe utilizarea de antihipoxanti care stimulează transportul oxigenului în țesut și compensează schimbările metabolice negative care apar în timpul deficienței de oxigen. O abordare promițătoare se bazează pe utilizarea preparatelor farmacologice care pot modifica intensitatea metabolismului oxidativ, ceea ce deschide posibilitatea controlării proceselor de utilizare a oxigenului de către țesuturi. Antihipoxanti - benzopamina și azamopina nu au un efect inhibitor asupra sistemelor de fosforilare mitocondrială. Prezența efectului inhibitor al substanțelor studiate asupra proceselor LPO de natură variată ne permite să ne asumăm influența compușilor acestui grup asupra verigilor comune din lanțul de formare a radicalilor. De asemenea, este posibil ca efectul antioxidant să fie asociat cu reacția directă a substanțelor studiate cu radicalii liberi. În conceptul de protecție farmacologică a membranelor în timpul hipoxiei și ischemiei, inhibarea proceselor LPO joacă, fără îndoială, un rol pozitiv. În primul rând, păstrarea rezervei de antioxidanti în celulă previne dezintegrarea structurilor membranare. Consecința acestui lucru este păstrarea activității funcționale a aparatului mitocondrial, care este una dintre cele mai importante condiții pentru menținerea viabilității celulelor și țesuturilor în condiții de efecte severe, de deenergizare. Conservarea organizării membranei va crea condiții favorabile pentru fluxul de difuzie a oxigenului în direcția lichidului interstițial - citoplasmă celulară - mitocondrii, ceea ce este necesar pentru a menține concentrațiile optime de O2 în zona de interacțiune a acestuia cu cigocromul. Utilizarea antihipoxantilor benzomopină și gutimină a crescut supraviețuirea animalelor după moartea clinică cu 50%, respectiv 30%. Preparatele au oferit o hemodinamică mai stabilă în perioada de postresuscitare, au contribuit la scăderea conținutului de acid lactic din sânge. Gutiminul a avut un efect pozitiv asupra nivelului și dinamicii inițiale a parametrilor studiați în perioada de recuperare, dar mai puțin pronunțat decât cel al benzomopinei. Rezultatele obținute indică faptul că benzomopina și gutimina au un efect protector profilactic atunci când mor din cauza pierderii de sânge și contribuie la creșterea supraviețuirii animalelor după un deces clinic de 8 minute. La studierea activității teratogene și embriotoxice a antihipoxantului sintetic, benzomopină, o doză de 208,9 mg/kg greutate corporală din prima până în a 17-a zi de sarcină s-a dovedit a fi parțial fatală pentru femeile gravide. Întârzierea dezvoltării embrionare este în mod evident asociată cu efectul toxic general asupra mamei a unei doze mari de antihipoxant. Astfel, atunci când este administrată oral la șobolani gestante în doză de 209,0 mg/kg în perioada 1-17 sau din a 7-a până în a 15-a zi de sarcină, benzomopina nu duce la un efect teratogen, dar are un potențial slab efect embriotoxic...

Lucrările arată efectul antihipoxic al agoniştilor receptorilor de benzodiazepină. Utilizarea clinică ulterioară a benzodiazepinelor a confirmat eficacitatea lor ridicată ca antihipoxanti, deși mecanismul acestui efect nu a fost elucidat. Experimentul a arătat prezența receptorilor pentru benzodiazepinele exogene în creier și în unele organe periferice. În experimentele pe șoareci, diazepamul întârzie clar dezvoltarea tulburărilor de ritm respirator, apariția convulsiilor hipoxice și crește speranța de viață a animalelor (la doze de 3; 5; 10 mg/kg - speranța de viață în grupul principal a fost de 32 ± 4,2). 58 ± 7, respectiv).,1 şi 65 ± 8,2 min, în control 20 ± 1,2 min). Se crede că efectul antihipoxic al benzodiazepinelor este asociat cu un sistem de receptori de benzodiazepină care sunt independente de controlul GABAergic, cel puțin de receptorii de tip GABA.

O serie de lucrări moderne arată în mod convingător eficiența ridicată a antihipoxantilor în tratamentul leziunilor cerebrale hipoxico-ischemice într-o serie de complicații ale sarcinii (preeclampsie severă, insuficiență fetoplacentară etc.), precum și în practica neurologică.

Regulatorii cu efect anti-hapoxic pronunțat includ substanțe precum:

inhibitori de fosfolipază (mecaprină, clorochină, batametazonă, ATP, indometacină);
inhibitori de ciclooxigenază (care transformă acidul arahidonic în produși intermediari) - ketoprofen;
inhibitor al sintezei tromboxanului - imidazol;
activator al sintezei prostaglandinelor PC12-cinarizina.

Corectarea tulburărilor hipoxice trebuie efectuată într-o manieră complexă, cu implicarea antihipoxantilor, care au efect asupra diferitelor părți ale procesului patologic, în primul rând asupra etapelor inițiale ale fosforilării oxidative, care suferă în mare măsură de o deficiență a substraturilor cu energie ridicată. cum ar fi ATP.

Menținerea concentrației de ATP la nivelul neuronilor în condiții hipoxice devine deosebit de semnificativă.

Procesele în care este implicat ATP pot fi împărțite în trei etape succesive:

depolarizarea membranei, însoțită de inactivarea Na, K-ATPazei și o creștere locală a conținutului de ATP;
secreția de mediatori, în care se observă activarea ATPazei și consumul crescut de ATP;
risipa de ATP, pornirea compensatorie a sistemului de resinteză a acestuia, necesară pentru repolarizarea membranelor, îndepărtarea Ca de la terminalele neuronale, procesele de recuperare în sinapse.

Astfel, un conținut adecvat de ATP în structurile neuronale asigură nu numai un flux adecvat al tuturor etapelor de fosforilare oxidativă, asigurând echilibrul energetic al celulelor și funcționarea adecvată a receptorilor, dar în cele din urmă permite menținerea activității integratoare și neurotrofice a creierului, care este o sarcină de o importanță capitală în orice stări critice.

În orice stare critică, efectele hipoxiei, ischemiei, tulburărilor de microcirculație și endotoxemiei afectează toate sferele suportului vital al organismului. Orice functie fiziologica a organismului sau proces patologic este rezultatul unor procese integrative, in timpul carora reglarea nervoasa are o importanta decisiva. Menținerea homeostaziei se realizează prin centrii corticali și vegetativi superiori, formarea reticulară a trunchiului, talamusul, nucleii specifici și nespecifici ai hipotalamusului și neurohipofiza.

Aceste structuri neuronale controlează activitatea principalelor „blocuri de lucru” ale organismului, precum sistemul respirator, circulația sângelui, digestia etc., prin intermediul aparatului receptor-sinaptic.

Procesele homeostatice din partea sistemului nervos central, a căror întreținere este deosebit de importantă în condiții patologice, includ reacții adaptative coordonate.

Rolul adaptiv-trofic al sistemului nervos în acest caz se manifestă prin modificări ale activității neuronale, procese neurochimice și schimbări metabolice. Sistemul nervos simpatic în condiții patologice modifică pregătirea funcțională a organelor și țesuturilor.

În țesutul nervos însuși, în condiții patologice, pot avea loc procese care sunt într-o anumită măsură similare cu modificările adaptiv-trofice la periferie. Ele sunt implementate prin sistemele monaminergice ale creierului, care provin din celulele trunchiului cerebral.

În multe privințe, funcționarea centrilor vegetativi este cea care determină cursul proceselor patologice în condiții critice în perioada post-resuscitare. Menținerea unui metabolism cerebral adecvat face posibilă păstrarea influențelor adaptiv-trofice ale sistemului nervos și prevenirea dezvoltării și progresiei sindromului de insuficiență multiplă de organe.

Actovegin și instenon

În legătură cu cele de mai sus, printre antihipoxantii care afectează în mod activ conținutul de nucleotide ciclice din celulă, prin urmare, metabolismul cerebral, activitatea integrativă a sistemului nervos, există preparate multicomponente "Actovegin" și "Instenon".

Posibilitățile de corectare farmacologică a hipoxiei cu ajutorul actoveginului au fost studiate de mult timp, dar din mai multe motive utilizarea sa ca antihipoxant direct în tratamentul stărilor terminale și critice nu este în mod clar suficientă.

Hemoderivatul deproteinizat Actovegin din serul sanguin al vițeilor tineri conține un complex de oligopeptide cu greutate moleculară mică și derivați de aminoacizi.

Actovegin stimulează procesele energetice de metabolism funcțional și anabolism la nivel celular, indiferent de starea organismului, în principal în condiții de hipoxie și ischemie prin creșterea acumulării de glucoză și oxigen. O creștere a transportului de glucoză și oxigen în celulă și o creștere a utilizării intracelulare accelerează metabolismul ATP. În condițiile aplicării Actovegin, calea de oxidare anaerobă cea mai caracteristică condițiilor de hipoxie, care duce la formarea doar a două molecule de ATP, este înlocuită de calea aerobă, în timpul căreia se formează 36 de molecule de ATP. Astfel, utilizarea actoveginului face posibilă creșterea eficienței fosforilării oxidative de 18 ori și creșterea randamentului de ATP, asigurând conținutul adecvat al acestuia.

Toate mecanismele considerate ale acțiunii antihipoxice ale substraturilor de fosforilare oxidativă, și în primul rând ATP, sunt realizate în condițiile utilizării actoveginului, în special la doze mari.

Utilizarea unor doze mari de actovegin (până la 4 g de substanță uscată pe zi intravenos) face posibilă obținerea unei îmbunătățiri a stării pacienților, o scădere a duratei ventilației mecanice, o scădere a incidenței insuficienței multiple de organe. sindrom după stări critice, o scădere a mortalității și o reducere a duratei șederii în secțiile de terapie intensivă.

În condiții de hipoxie și ischemie, în special cerebrală, utilizarea combinată a actoveginului și a instenonului (un activator al neurometabolismului multicomponent), care are proprietățile unui stimulator al complexului limbico-reticular datorită activării oxidării anaerobe și a ciclurilor de pentoză, este extrem de efectiv. Stimularea oxidării anaerobe va oferi un substrat energetic pentru sinteza și metabolismul neurotransmițătorilor și restabilirea transmisiei sinaptice, a cărei deprimare este mecanismul patogenetic principal pentru tulburările de conștiență și deficitul neurologic în timpul hipoxiei și ischemiei.

Cu utilizarea complexă a actovegin și instenon, este, de asemenea, posibil să se realizeze activarea conștiinței pacienților care au suferit hipoxie acută severă, ceea ce indică păstrarea mecanismelor integrative și reglatoare-trofice ale SNC.

Acest lucru este evidențiat și de scăderea frecvenței de dezvoltare a tulburărilor cerebrale și a sindromului de insuficiență multiplă de organe cu terapie antihipoxică complexă.

Probucol

Probucolul este în prezent unul dintre puținele antihipoxanti domestice disponibile și ieftine care provoacă o scădere moderată și, în unele cazuri, o scădere semnificativă a nivelului de colesterol seric (colesterol). Probucolul determină o scădere a nivelului de lipoproteine de înaltă densitate (HDL) datorită transportului invers al colesterolului. Schimbarea transportului invers în timpul terapiei cu probucol este apreciată în principal de activitatea de transfer al esterilor de colesterol (PECHS) de la HDL la lipoproteinele cu densitate foarte scăzută și cu densitate scăzută (VLDL și, respectiv, LPN P). Există, de asemenea, un alt factor - apoprotsin E. S-a demonstrat că atunci când se utilizează probucol timp de trei luni, nivelurile de colesterol sunt reduse cu 14,3%, iar după 6 luni - cu 19,7%. Potrivit lui M. G. Tvorogova et al. (1998) atunci când se utilizează probucol, eficacitatea efectului de scădere a lipidelor depinde în principal de caracteristicile încălcării metabolismului lipoproteinelor la pacient și nu este determinată de concentrația de probucol în sânge; creșterea dozei de probucol în majoritatea cazurilor nu scade și mai mult nivelul colesterolului. S-au evidențiat proprietățile antioxidante pronunțate ale probucolului, în timp ce stabilitatea membranelor eritrocitare a crescut (scăderea peroxidării lipidelor), s-a dezvăluit și un efect de scădere a lipidelor moderat, care a dispărut treptat după tratament. Când se utilizează probucol, unii pacienți au o scădere a apetitului, balonare.

Promițătoare este utilizarea coenzimei antioxidante Q10, care afectează oxidabilitatea lipoproteinelor din plasma sanguină și rezistența plasmei la antiperoxid la pacienții cu boală coronariană. Într-o serie de lucrări moderne, s-a dezvăluit că administrarea de doze mari de vitamina E și C duce la o îmbunătățire a parametrilor clinici, o scădere a riscului de apariție a bolii coronariene și a ratei mortalității din această boală.

Este important de menționat că studiul dinamicii indicatorilor LPO și AOS în timpul tratamentului IHD cu diferite medicamente antianginoase a arătat că rezultatul tratamentului depinde direct de nivelul LPO: cu cât conținutul de produse LPO este mai mare și cu atât este mai mic. activitatea AOS, cu atât efectul terapiei este mai mic. Cu toate acestea, în prezent, antioxidanții nu au devenit încă utilizați pe scară largă în terapia de zi cu zi și prevenirea unui număr de boli.

Melatonina

Este important de reținut că proprietățile antioxidante ale melatoninei nu sunt mediate prin receptorii săi. În studiile experimentale care utilizează tehnica de determinare a prezenței unuia dintre cei mai activi radicali liberi OH liberi în mediul studiat, s-a constatat că melatonina are o activitate semnificativ mai pronunțată în ceea ce privește inactivarea OH decât AO-uri intracelulare atât de puternice precum glutationul și manitolul. . Tot în condiții in vitro, s-a demonstrat că melatonina are o activitate antioxidantă mai puternică împotriva radicalului peroxil ROO decât binecunoscuta vitamina antioxidantă E. În plus, rolul prioritar al melatoninei ca protector ADN a fost arătat în Starak (1996), și a identificat un fenomen care indică rolul dominant al melatoninei (endogen) în mecanismele de protecție a AO.

Rolul melatoninei în protejarea macromoleculelor de stresul oxidativ nu se limitează la ADN-ul nuclear. Efectele proteice-protectoare ale melatoninei sunt comparabile cu cele ale glutationului (unul dintre cei mai puternici antioxidanti endogeni).

Prin urmare, melatonina are, de asemenea, proprietăți protectoare împotriva daunelor radicalilor liberi asupra proteinelor. Desigur, studiile care arată rolul melatoninei în întreruperea LPO sunt de mare interes. Până de curând, vitamina E (a-tocoferol) era considerată una dintre cele mai puternice AO lipidice. În experimente in vitro și in vivo, la compararea eficacității vitaminei E și a melatoninei, s-a demonstrat că melatonina este de 2 ori mai activă în ceea ce privește inactivarea radicalului ROO decât vitamina E. O eficiență atât de mare AO a melatoninei nu poate fi explicată. numai prin capacitatea melatoninei de a întrerupe procesul de peroxidare a lipidelor prin inactivarea ROO, dar include și inactivarea radicalului OH, care este unul dintre inițiatorii procesului LPO. Pe lângă activitatea mare AO a melatoninei în sine, în experimente in vitro s-a descoperit că metabolitul său 6-hidroximelatonina, care se formează în timpul metabolismului melatoninei în ficat, dă un efect mult mai pronunțat asupra peroxidării lipidelor. Prin urmare, în organism, mecanismele de apărare împotriva daunelor radicalilor liberi includ nu numai efectele melatoninei, ci și ale cel puțin unuia dintre metaboliții săi.

Pentru practica obstetricala, este de asemenea important ca unul dintre factorii care conduc la efectele toxice ale bacteriilor asupra organismului uman este stimularea proceselor LPO de catre lipopolizaharidele bacteriene.

Într-un experiment pe animale, s-a demonstrat că melatonina este foarte eficientă în protejarea împotriva stresului oxidativ cauzat de lipopolizaharidele bacteriene.

Pe lângă faptul că melatonina în sine are proprietăți AO, este capabilă să stimuleze glutation peroxidaza, care este implicată în conversia glutationului redus în forma sa oxidată. În timpul acestei reacții, molecula de H2O2, care este activă în ceea ce privește producerea unui radical OH extrem de toxic, este transformată într-o moleculă de apă, iar un ion de oxigen este atașat de glutation, formând glutation oxidat. De asemenea, s-a demonstrat că melatonina poate inactiva enzima (oxid nitric sintetaza) care activează procesele de producere a oxidului nitric.

Efectele melatoninei enumerate mai sus ne permit să o considerăm unul dintre cei mai puternici antioxidanți endogeni.

Efectul antihipoxic al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În lucrarea lui Nikolov et al. (1983) în experimente pe șoareci au studiat efectul indometacinei, acidului acetilsalicilic, ibuprofenului etc. asupra timpului de supraviețuire al animalelor în timpul hipoxiei anoxice și hipobare. Indometacina a fost utilizată la o doză de 1-10 mg/kg greutate corporală pe cale orală, iar alte antihipoxanti la doze de 25 până la 200 mg/kg. S-a stabilit că indometacina crește timpul de supraviețuire de la 9 la 120%, acidul acetilsalicilic de la 3 la 98% și ibuprofenul de la 3 la 163%. Substanțele studiate au fost cele mai eficiente în hipoxia hipobară. Autorii consideră că este promițător să caute antihipoxanti printre inhibitorii de ciclooxigenază. La studierea efectului antihipoxic al indometacinei, voltarenului și ibuprofenului, A. I. Bersznyakova și V. M. Kuznetsova (1988) au constatat că aceste substanțe în doze de 5 mg/kg, respectiv; 25 mg/kg și 62 mg/kg au proprietăți antihipoxice indiferent de tipul de inaniție de oxigen. Mecanismul acțiunii antihipoxice a indometacinei și voltarenului este asociat cu o îmbunătățire a livrării de oxigen către țesuturi în condițiile deficienței sale, nu există o realizare a produselor de acidoză metabolică, o scădere a conținutului de acid lactic și o creștere a sintezei hemoglobinei. . Voltaren, în plus, este capabil să crească numărul de celule roșii din sânge.

De asemenea, a fost demonstrat efectul protector și restaurator al antihipoxantilor în timpul inhibării posthipoxice a eliberării dopaminei. Experimentul a arătat că antihipoxantele îmbunătățesc memoria, iar utilizarea gutiminei în complexul terapiei de resuscitare a facilitat și accelerat recuperarea funcțiilor corpului după o stare terminală de severitate moderată.

, , , , ,

Proprietăți antihipoxice ale endorfinelor, encefalinelor și analogilor acestora

Sa demonstrat că naloxona, un antagonist specific al opiaceelor și opioidelor, scurtează durata de viață a animalelor în condiții de hipoxie hipoxică. S-a sugerat că substanțele endogene asemănătoare morfinei (în special, encefalinele și endorfinele) pot juca un rol protector în hipoxia acută, realizând un efect antihipoxic prin receptorii opioizi. Experimentele pe șoareci masculi au arătat că leuenxfalina și endorfina sunt antihipoxanti endogeni. Cea mai probabilă modalitate de a proteja organismul de hipoxia acută cu peptide opioide și morfină este asociată cu capacitatea acestora de a reduce necesarul de oxigen al țesuturilor. În plus, componenta antistres în spectrul activității farmacologice a opioidelor endogene și exogene are și o anumită semnificație. Prin urmare, mobilizarea peptidelor opioide endogene la un stimul hipoxic puternic este oportună din punct de vedere biologic și are un caracter protector. Antagoniștii analgezicelor narcotice (naloxonă, nalorfină etc.) blochează receptorii opioizi și previn astfel efectul protector al opioidelor endogene și exogene împotriva hipoxiei hipoxice acute.

S-a demonstrat că dozele mari de acid ascorbic (500 mg/kg) pot reduce efectul acumulării excesive de cupru în hipotalamus, conținutul de catecolamine.

Acțiunea antihipoxică a catecolaminelor, adenozinei și a analogilor acestora

Este general acceptat că reglarea adecvată a metabolismului energetic determină în mare măsură rezistența organismului la condiții extreme, iar un efect farmacologic țintit asupra verigilor cheie din procesul natural de adaptare este promițător pentru dezvoltarea substanțelor de protecție eficiente. Stimularea metabolismului oxidativ (efect calorigenic) observată în timpul reacției de stres, al cărei indicator integral este intensitatea consumului de oxigen de către organism, este asociată în principal cu activarea sistemului simpatico-suprarenal și cu mobilizarea catecolaminelor. Valoarea adaptativă importantă a adenozinei, care acționează ca un neuromodulator și „metabolit de răspuns” al celulelor, a fost demonstrată. După cum se arată în lucrarea lui I. A. Olkhovsky (1989), diverși adrenoagonişti - adenozina și analogii săi provoacă o scădere dependentă de doză a consumului de oxigen de către organism. Efectul anticalorigenic al clonidinei (clofelinei) și adenozinei crește rezistența organismului la formele hipobarice, hemice, hipercapnice și citotoxice de hipoxie acută; medicamentul clonidina crește rezistența pacienților la stresul operațional. Eficacitatea antihipoxică a compuşilor se datorează unor mecanisme relativ independente: acţiune metabolică şi hipotermă. Aceste efecte sunt mediate, respectiv, de receptorii a2-adrenergici și respectiv de adenozină A. Stimulanții acestor receptori diferă de gutimină prin dozele lor eficiente mai mici și indici de protecție mai mari.

O scădere a cererii de oxigen și dezvoltarea hipotermiei sugerează o posibilă creștere a rezistenței animalelor la hipoxie acută. Efectul antihipoxic al clonididei (clofelinei) a permis autorului să propună utilizarea acestui compus în intervențiile chirurgicale. La pacienții tratați cu clonidină, parametrii hemodinamici de bază sunt menținuți mai constant, iar parametrii de microcirculație sunt îmbunătățiți semnificativ.

Astfel, substanțele capabile să stimuleze (receptorii a2-adrenergici și receptorii A atunci când sunt administrați parenteral) cresc rezistența organismului la hipoxie acută de diverse geneze, precum și la alte situații extreme, inclusiv dezvoltarea stărilor de hipoxie.Probabil, o scădere a metabolismul oxidativ sub influența analogilor substanțelor endogene poate reflecta reproducerea reacțiilor adaptative hipobiotice naturale ale organismului, utile în condiții de acțiune excesivă a factorilor dăunători.

Astfel, în creșterea toleranței organismului la hipoxie acută sub influența receptorilor a2-adrenergici și a receptorilor A, principala legătură o reprezintă schimbările metabolice care determină economisirea consumului de oxigen și scăderea producției de căldură. Aceasta este însoțită de dezvoltarea hipotermiei, care potențează starea de cerere redusă de oxigen. Probabil, schimbările metabolice utile în condiții hipoxice sunt asociate cu modificări mediate de receptor în pool-ul de țesuturi de cAMP și restructurarea ulterioară de reglementare a proceselor oxidative. Specificitatea receptorului a efectelor protectoare permite autorului să utilizeze o nouă abordare a receptorilor în căutarea substanțelor protectoare bazată pe screening-ul agoniştilor α2-adrenergici și A-receptor.

În conformitate cu geneza tulburărilor bioenergetice, pentru a îmbunătăți metabolismul și, în consecință, pentru a crește rezistența organismului la hipoxie, se utilizează următoarele:

optimizarea reacțiilor protectoare și adaptative ale organismului (se realizează, de exemplu, datorită agenților cardiaci și vasoactivi în șoc și grade moderate de rarefacție atmosferică);
o scădere a necesarului de oxigen al organismului și a consumului de energie (majoritatea mijloacelor utilizate în aceste cazuri - anestezice generale, antipsihotice, relaxante centrale - cresc doar rezistența pasivă, reducând performanța organismului). Rezistența activă la hipoxie poate fi numai dacă medicamentul antihipoxant asigură economisirea proceselor oxidative în țesuturi cu o creștere simultană a conjugării fosforilării oxidative și a producției de energie în timpul glicolizei, inhibarea oxidării nefosforilante;
îmbunătățirea schimburilor interorgane de metaboliți (energie). Se poate realiza, de exemplu, prin activarea gluconeogenezei în ficat și rinichi. Astfel, se menține asigurarea acestor țesuturi cu principalul și cel mai benefic substrat energetic în hipoxie, glucoză, se reduce cantitatea de lactat, piruvat și alți produși metabolici care provoacă acidoză și intoxicație, iar autoinhibarea glicolizei este redusă;
stabilizarea structurii și proprietăților membranelor celulare și organelelor subcelulare (este susținută capacitatea mitocondriilor de a utiliza oxigenul și de a efectua fosforilarea oxidativă, de a reduce fenomenele de disociere și de a restabili controlul respirator).

Stabilizarea membranei menține capacitatea celulelor de a utiliza energia macroergică - cel mai important factor în menținerea transportului de electroni activ (K/Na-ATPaza) al membranelor și contracțiile proteinelor musculare (ATPaze miozinei, conservarea tranzițiilor conformaționale a actomiozinei). Aceste mecanisme sunt într-o oarecare măsură realizate în acțiunea protectoare a antihipoxantilor.

Conform studiilor sub influența gutiminei, consumul de oxigen este redus cu 25 - 30%, iar temperatura corpului este redusă cu 1,5 - 2 ° C, fără a perturba activitatea nervoasă mai mare și rezistența fizică. Medicamentul în doză de 100 mg/kg greutate corporală a redus la jumătate procentul de deces la șobolani după ligatura bilaterală a arterelor carotide și a asigurat restabilirea respirației în 60% din cazuri la iepurii supuși anoxiei cerebrale de 15 minute. În perioada posthipoxică, animalele au prezentat o cerere mai mică de oxigen, o scădere a conținutului de acizi grași liberi din serul sanguin și acidemia lactică. Mecanismul de acțiune al gutiminei și al analogilor săi este complex atât la nivel celular, cât și la nivel sistemic. În implementarea acțiunii antihipoxice a antihipoxantilor, o serie de puncte sunt importante:

scăderea necesarului de oxigen al corpului (organului), care, aparent, se bazează pe economisirea utilizării oxigenului cu redistribuirea fluxului său către organele care lucrează intens;

Antihipoxanti și cum să le folosești

Medicamente antihipoxice, ordinea utilizării lor la pacienții în perioada acută a infarctului miocardic.

Antihipoxant	Formular de eliberare	Introducere	Doza mg/kg zi	Numărul de aplicații pe zi
	fiole, 1,5% 5 ml	intravenos, picurare
	fiole, 7% 2 ml	intravenos, picurare
Riboxină	fiole, 2% 10 ml	intravenos, picurare, jet
Citocromul C	flacon, 4 ml (10 mg)	intravenos, picurare, intramuscular
middronat	fiole, 10% 5 ml	intravenos, avion
Pirocetam	fiole, 20% 5 ml	intravenos, picurare	10-15 (până la 150)
	tab., 200 mg	oral
Oxibutirat de sodiu	fiole, 20% 2 ml	intramuscular
	fiole, 1 g	intravenos, avion
Solcoseryl	fiole, 2 ml	intramuscular
Actovegin	flacon, 10% 250 ml	intravenos, picurare
Ubichinona (Coenzima Q10)		oral
	tab., 250 mg	oral
Trimetazidină	tab., 20 mg	oral

Potrivit lui N. Yu. Semigolovsky (1998), antihipoxantele sunt mijloace eficiente de corecție metabolică la pacienții cu infarct miocardic acut. Utilizarea lor pe lângă mijloacele tradiționale de terapie intensivă este însoțită de o îmbunătățire a cursului clinic, o scădere a frecvenței complicațiilor și a mortalității și normalizarea parametrilor de laborator.

Amtizolul, piracetamul, oxibutiratul de litiu și ubichinona au cele mai pronunțate proprietăți de protecție la pacienții în perioada acută de infarct miocardic, citocromul C, riboxina, mildronatul și olivenul sunt oarecum mai puțin active, solcoserilul, bemitilul, trimetazidina și aspisolul nu sunt active. Capacitățile protectoare ale oxigenoterapiei hiperbare aplicate conform metodei standard sunt extrem de nesemnificative.

Aceste date clinice au fost confirmate în lucrările experimentale ale lui N. A. Sysolyatin, V. V. Artamonov (1998) când au studiat efectul hidroxibutiratului de sodiu și emoxipinei asupra stării funcționale a miocardului deteriorat de adrenalină în experiment. Introducerea atât a oxibutiratului de sodiu, cât și a emoxipinei a influențat favorabil cursul procesului patologic indus de catecolamine în miocard. Cea mai eficientă a fost introducerea de antihipoxanti la 30 de minute după modelarea daunelor: oxibutirat de sodiu în doză de 200 mg/kg și emoxipină în doză de 4 mg/kg.

Oxibutiratul de sodiu și emoxipina au activitate antihipoxică și antioxidantă, care este însoțită de un efect cardioprotector, înregistrat prin diagnosticul enzimatic și electrocardiografie.

Problema FRO în corpul uman a atras atenția multor cercetători. Acest lucru se datorează faptului că eșecul în sistemul antioxidant și creșterea FRO este considerată o verigă importantă în dezvoltarea diferitelor boli. Intensitatea proceselor FRO este determinată de activitatea sistemelor care generează radicali liberi, pe de o parte, și de protecția neenzimatică, pe de altă parte. Adecvarea protecției este asigurată de coordonarea acțiunii tuturor verigilor acestui lanț complex. Printre factorii care protejează organele și țesuturile de supraoxidarea excesivă, doar antioxidanții au capacitatea de a reacționa direct cu radicalii peroxid, iar efectul lor asupra ratei generale de FRO depășește semnificativ eficacitatea altor factori, ceea ce determină rolul special al antioxidanților în reglementare. a proceselor FRO.

Unul dintre cei mai importanți bioantioxidanți cu activitate antiradicală extrem de ridicată este vitamina E. În prezent, termenul „vitamina E” este folosit pentru a combina un grup destul de mare de tocoferoli naturali și sintetici, solubili doar în grăsimi și solvenți organici și au grade diferite. de activitate biologică. Vitamina E participă la activitatea vitală a majorității organelor, sistemelor și țesuturilor corpului, ceea ce se datorează în mare parte rolului său de cel mai important regulator al FRO.

De remarcat că în prezent a fost fundamentată necesitatea introducerii așa-numitului complex antioxidant de vitamine (E, A, C) pentru a spori protecția antioxidantă a celulelor normale într-o serie de procese patologice.

Un rol semnificativ în procesele de oxidare a radicalilor liberi este atribuit și seleniului, care este un oligoelement esențial. Lipsa seleniului din alimente duce la o serie de boli, în primul rând cardiovasculare, reduce proprietățile protectoare ale organismului. Vitaminele antioxidante cresc absorbția seleniului în intestine și ajută la îmbunătățirea procesului de apărare antioxidantă.

Este important să folosiți numeroase suplimente nutritive. Dintre acestea din urmă, uleiul de pește, uleiul de primulă, uleiul de semințe de coacăze negre, midii din Noua Zeelandă, ginsengul, usturoiul și mierea s-au dovedit a fi cele mai eficiente. Un loc aparte îl ocupă vitaminele și microelementele, printre care, în special, vitaminele E, A și C și oligoelementul seleniu, datorită capacității lor de a influența procesele de oxidare a radicalilor liberi în țesuturi.

, , , ,

Este important de știut!

Hipoxia - deficiența de oxigen, o afecțiune care apare atunci când țesuturile organismului există o aprovizionare insuficientă cu oxigen sau o încălcare a utilizării acestuia în procesul de oxidare biologică, însoțește multe stări patologice, fiind o componentă a patogenezei lor și manifestându-se clinic ca un sindrom hipoxic, care se bazează pe hipoxemie.

Încălcarea oxidării mitocondriale duce la inhibarea fosforilării asociate cu aceasta și, în consecință, provoacă o deficiență progresivă a ATP, o sursă de energie universală în celulă. Deficiența energetică este esența oricărei forme de hipoxie și provoacă modificări metabolice și structurale similare calitativ în diferite organe și țesuturi. O scădere a concentrației de ATP în celulă duce la o slăbire a efectului său inhibitor asupra uneia dintre enzimele cheie ale glicolizei - fosfofructokinaza. Glicoliza, care este activată în timpul hipoxiei, compensează parțial lipsa de ATP, dar provoacă rapid acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei cu autoinhibarea glicolizei.

Hipoxia duce la o modificare complexă a funcțiilor membranelor biologice, afectând atât stratul dublu lipidic, cât și enzimele membranare. Principala deteriorată sau modificată

funcțiile membranei: barieră, receptor, catalitic. Principalele motive pentru acest fenomen sunt deficiența de energie și activarea pe fondul său de fosfolipoliză și peroxidare lipidelor. Descompunerea fosfolipidelor și inhibarea sintezei lor conduc la o creștere a concentrației de acizi grași nesaturați și la o creștere a peroxidării acestora. Acesta din urmă este stimulat ca urmare a suprimării activității sistemelor antioxidante din cauza defalcării și inhibării sintezei componentelor lor proteice și, în primul rând, superoxid dismutază (SOD), catalază (CT), glutation peroxidază (GP). ), glutation reductază (GR), etc.

Deficiența de energie în timpul hipoxiei contribuie la acumularea de Ca 2+ în citoplasma celulei, deoarece pompele dependente de energie care pompează ionii de Ca 2+ din celulă sau îi pompează în cisternele reticulului endoplasmatic sunt blocate, iar acumularea de Ca 2+ activează fosfolipazele dependente de Ca 2+. Unul dintre mecanismele de protecție care împiedică acumularea de Ca 2+ în citoplasmă este absorbția de Ca 2+ de către mitocondrii. În același timp, crește activitatea metabolică a mitocondriilor, având ca scop menținerea constantă a încărcăturii intramitocondriale și pomparea protonilor, ceea ce este însoțit de o creștere a consumului de ATP. Un cerc vicios se închide: lipsa oxigenului perturbă metabolismul energetic și stimulează oxidarea radicalilor liberi, iar activarea proceselor de radicali liberi, lezând membranele mitocondriilor și lizozomilor, exacerba deficiența energetică, care, în cele din urmă, poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulelor. Principalele legături în patogeneza stărilor hipoxice sunt prezentate în Schema 8.1.

În absența hipoxiei, unele celule (de exemplu, cardiomiocite) obțin ATP prin descompunerea acetil-CoA în ciclul Krebs, iar glucoza și acizii grași liberi (FFA) sunt principalele surse de energie. Cu o alimentare adecvată cu sânge, 60-90% din acetil-CoA se formează datorită oxidării acizilor grași liberi, iar restul de 10-40% se datorează decarboxilării acidului piruvic (PVA). Aproximativ jumătate din PVC-ul din interiorul celulei se formează din cauza glicolizei, iar a doua jumătate - din lactat care intră în celulă din sânge. Catabolismul FFA, în comparație cu glicoliza, necesită mai mult oxigen pentru a sintetiza un număr echivalent de ATP. Cu o cantitate suficientă de oxigen a celulei, sistemele de alimentare cu energie cu glucoză și acizi grași sunt într-o stare de echilibru dinamic. În condiții de hipoxie, cantitatea de oxigen primită este insuficientă pentru oxidarea acizilor grași.

Schema 8.1.Câteva legături în patogeneza stărilor hipoxice

Ca rezultat, formele activate suboxidate de acizi grași (acilcarnitină, acilCoA) se acumulează în mitocondrii, care sunt capabile să blocheze translocaza adenin nucleotidă, care este însoțită de suprimarea transportului de ATP produs în mitocondrii către citosol și deteriora membranele celulare, și au efect detergent.

Mai multe abordări pot fi utilizate pentru a îmbunătăți starea energetică a unei celule:

Creșterea eficienței utilizării deficitului de oxigen de către mitocondrii datorită prevenirii decuplării oxidării și fosforilării, stabilizării membranelor mitocondriale;

Slăbirea inhibării reacțiilor ciclului Krebs, în special menținerea activității legăturii succinat oxidazei;

Compensarea componentelor pierdute ale lanțului respirator;

Formarea unor sisteme redox artificiale care manevrează lanțul respirator supraîncărcat cu electroni;

Utilizarea mai economică a oxigenului și scăderea necesarului de oxigen al țesuturilor sau inhibarea modului de consum al acestuia care nu sunt necesare pentru menținerea de urgență a vieții în condiții critice (oxidare enzimatică nefosforilantă - termoreglatoare, microzomală etc., non- oxidarea lipidelor enzimatice);

Creșterea formării de ATP în timpul glicolizei fără creșterea producției de lactat;

Scăderea consumului de ATP de către celulă pentru procese care nu determină menținerea de urgență a vieții în situații critice (diverse reacții sintetice de recuperare, funcționarea sistemelor de transport dependente de energie etc.);

Introducerea din exterior a compușilor de înaltă energie.

Clasificarea antihipoxantilor

Medicamente cu acțiune polivalentă.

Inhibitori de oxidare a acizilor grași.

Agenți care conțin succinați și care formează succinați.

Componentele naturale ale lanțului respirator.

Sisteme redox artificiale.

compuși macroergici.

8.1. PREPARATE CU ACȚIUNE POLIVALENTĂ

Gutimin.

Amtizol.

Catedra de Farmacologie a Academiei de Medicină Militară a devenit un pionier în dezvoltarea antihipoxantilor nu numai la noi. În anii 1960. pe ea, sub îndrumarea profesorului V. M. Vinogradov, au fost create primele antihipoxanti: gutimin și apoi amtizol, care au fost ulterior studiate activ sub îndrumarea profesorilor L. V. Pastushenkov, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnov. Aceste medicamente au demonstrat o eficacitate ridicată în studiile clinice, dar, din păcate, nu sunt produse în prezent și nu sunt utilizate în practica medicală.

8.2. INHIBITORI A OXIDĂRII ACIDILOR GRAS

Trimetazidină (Preductal).

Perhexilină.

Meldonium (Mildronat).

Ranolazină (Ranexa).

Etomoxir.

Carnitina (Carnitene).

Mijloace asemănătoare ca efecte farmacologice (dar nu ca structură) cu gutiminul și amtizolul sunt medicamente - inhibitori ai oxidării acizilor grași, care sunt utilizate în prezent în principal în terapia complexă a bolii coronariene. Printre aceștia se numără inhibitori direcți ai carnitinei palmitoil transferazei-I (perhexelin, etomoxir), inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași (ranolazină, trimetazidină, meldonium) și inhibitori indirecti ai oxidării acizilor grași (carnitină). Punctele de aplicare a unor medicamente sunt prezentate în Schema 8.2.

Perhexelin și etomoxir sunt capabili să inhibe activitatea carnitinei palmitoil transferazei-I, perturbând astfel transferul grupărilor acil cu lanț lung la carnitină, ceea ce duce la blocarea formării acilcarnitinei. Ca urmare, nivelul intramitocondrial de acil-CoA scade și raportul NAD-H 2 /NAD scade, ceea ce este însoțit de o creștere a activității piruvat dehidrogenazei și fosfofructokinazei și, prin urmare, stimularea oxidării glucozei, care este mai benefică din punct de vedere energetic. comparativ cu oxidarea acizilor grași.

Schema 8.2.Beta-oxidarea acizilor grași și unele site-uri de droguri (adaptat din Wolff A. A., 2002)

Perhexelin se administrează pe cale orală în doze de 200-400 mg/zi timp de până la 3 luni. Medicamentul poate fi combinat cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu și nitrați. Cu toate acestea, utilizarea sa clinică este limitată de nefavorabile

efecte evidente – dezvoltarea neuropatiei și hepatotoxicității. Etomoxir se utilizează în doză de 80 mg/zi timp de până la 3 luni. Cu toate acestea, pentru judecata finală asupra eficacității și siguranței medicamentului, sunt necesare studii suplimentare. În același timp, se acordă o atenție deosebită toxicității etomoxirului, dat fiind faptul că este un inhibitor ireversibil al carnitinei palmitoiltransferazei-I.

Trimetazidina, ranolazina și meldonium sunt clasificate ca inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași. Trimetazidina (Preductal) blochează 3-cetoacilthiolaza, una dintre enzimele cheie în oxidarea acizilor grași. Ca urmare, oxidarea în mitocondrii a tuturor acizilor grași este inhibată - atât cu lanț lung (numărul de atomi de carbon este mai mare de 8), cât și cu lanț scurt (numărul de atomi de carbon este mai mic de 8), dar acumularea a acizilor grași activați din mitocondrii nu se modifică în niciun fel. Sub influența trimetazidinei, crește oxidarea piruvatului și producția glicolitică de ATP, concentrația de AMP și ADP scade, acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei sunt inhibate, iar oxidarea radicalilor liberi este suprimată.

Trimetazidina reduce rata de penetrare a granulocitelor neutrofile în miocard după reperfuzie, rezultând o scădere a leziunilor secundare ale membranelor celulare de către produșii de peroxidare a lipidelor. În plus, are efect antiagregant plachetar și este eficient în prevenirea agregării trombocitelor intracoronariane, în timp ce, spre deosebire de aspirina, nu afectează coagularea și timpul de sângerare. Conform datelor experimentale, trimetazidina are un astfel de efect nu numai în miocard, ci și în alte organe, adică, de fapt, este un antihipoxant tipic, promițător pentru studii ulterioare și utilizare în diferite condiții critice.

În studiul european multicentric al trimetazidinei (TEMS) la pacienții cu angină stabilă, utilizarea medicamentului a contribuit la o scădere a frecvenței și duratei episoadelor de ischemie miocardică cu 25%, care a fost însoțită de o creștere a toleranței la efort a pacienților. . Numirea trimetazidinei în combinație cu beta-blocante, nitrați și blocante ale canalelor de calciu contribuie la o anumită creștere a eficacității terapiei antianginoase.

În prezent, medicamentul este utilizat pentru bolile coronariene, precum și pentru alte boli bazate pe ischemie (de exemplu, cu patologie vestibulocohleară și corioretiniană) (Tabelul 8.1). Dovezi ale eficacității pre-

paratha în angina pectorală refractară. În tratamentul complex al bolii coronariene, medicamentul este prescris sub forma unei forme de dozare cu eliberare susținută într-o singură doză de 35 mg de 2 ori pe zi, durata cursului poate fi de până la 3 luni.

Includerea precoce a trimetazidinei în terapia complexă a perioadei acute a infarctului miocardic ajută la limitarea dimensiunii necrozei miocardice, previne dezvoltarea dilatației ventriculare stângi postinfarct precoce, crește stabilitatea electrică a inimii fără a afecta parametrii ECG și variabilitatea ritmului cardiac. În același timp, în cadrul studiului multicentric internațional, dublu-orb, randomizat EMIP-FR (The European Myocardial Infarct Project - Free Radicals), care s-a încheiat în 2000, a avut loc efectul pozitiv așteptat al unui curs scurt de administrare intravenoasă a medicamentului. (40 mg intravenos sub formă de bolus înainte, simultan sau în decurs de 15 minute după începerea terapiei trombolitice, urmată de o perfuzie de 60 mg/zi timp de 48 de ore) privind mortalitatea pe termen lung, în spital și frecvența obiectivului combinat în pacienţii cu infarct miocardic (IM). Cu toate acestea, trimetazidina a redus semnificativ frecvența atacurilor anginoase prelungite și a IM recurent la pacienții supuși trombolizei.

Într-un studiu mic controlat randomizat, au fost obținute primele date privind eficacitatea trimetazidinei la pacienții cu ICC. S-a demonstrat că utilizarea pe termen lung a medicamentului (în studiu la 20 mg de 3 ori pe zi timp de aproximativ 13 luni) îmbunătățește clasa funcțională și funcția contractilă a ventriculului stâng la pacienții cu insuficiență cardiacă.

Efectele secundare la administrarea medicamentului (disconfort la stomac, greață, dureri de cap, amețeli, insomnie) apar rar (Tabelul 8.2).

Ranolazina (Ranexa) este, de asemenea, un inhibitor al oxidării acizilor grași, deși ținta sa biochimică nu a fost încă stabilită. Are efect anti-ischemic prin limitarea folosirii acizilor grași liberi ca substrat energetic și creșterea utilizării glucozei. Acest lucru are ca rezultat producerea de mai mult ATP pentru fiecare mol de oxigen consumat.

În plus, s-a demonstrat că ranolazina provoacă inhibarea selectivă a fluxului tardiv de sodiu și reduce supraîncărcarea celulei cu sodiu și calciu indusă de ischemie, îmbunătățind astfel perfuzia și funcționalitatea miocardului. De regulă, o singură doză de medicament este de 500 mg o dată pe zi, deoarece este aprobat

Masa 8.1. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescriere a trimetazidinei

Masa 8.2. Efecte secundare și contraindicații la utilizarea unor antihipoxanti

Continuarea tabelului. 8.2

Continuarea tabelului 8.2

Sfârșitul mesei. 8.2

Forma disponibilă clinic a ranolazinei este un medicament cu acțiune prelungită (ranolazina SR, 500 mg). Cu toate acestea, doza poate fi crescută la 1000 mg/zi.

Ranolazina este utilizată în mod obișnuit în terapia combinată la pacienții cu boală coronariană împreună cu nitrați cu acțiune prelungită, beta-blocante și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridine (de exemplu, amlodipină). Deci, într-un studiu randomizat controlat cu placebo, ERICA a arătat eficacitatea antianginoasă a ranolazinei la pacienții cu angină stabilă care au avut crize, în ciuda faptului că au luat doza maximă recomandată de amlodipină. Adăugarea a 1000 mg de ranolazină de două ori pe zi timp de 6 săptămâni a condus la o scădere semnificativă a frecvenței atacurilor de angină și a dozelor de nitroglicerină. La femei, efectul ranolazinei asupra severității simptomelor anginei și toleranței la efort este mai mic decât la bărbați.

Rezultatele studiului MERLIN-TIMI 36 pentru a clarifica efectul ranolazinei (IV, apoi PO 1000 mg/zi) asupra incidenței evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu sindrom coronarian acut (angină instabilă sau infarct miocardic neelevat) SF), evaluarea eficacității și siguranței medicamentului în tratamentul bolii coronariene a arătat că ranolazina reduce severitatea simptomelor clinice, dar nu afectează riscul pe termen lung de deces și infarct miocardic la pacienții cu boală coronariană. Durata medie de urmărire a fost de 348 de zile.

Frecvența de înregistrare a obiectivului principal (moarte cardiovasculară, IM, ischemie miocardică recurentă) în acest studiu a fost aproape aceeași în grupurile cu ranolazină și placebo: 21,8 și 23,5%. Cu toate acestea, riscul de ischemie recurentă a fost semnificativ mai mic cu ranolazină: 13,9% față de 16,1%. Riscul de deces cardiovascular sau IM nu a diferit semnificativ între grupuri.

Analiza obiectivelor suplimentare a confirmat eficacitatea antianginoasă a ranolazinei. Deci, pe fondul luării medicamentului, a existat un risc cu 23% mai mic de agravare a simptomelor anginoase și o probabilitate cu 19% mai mică de a prescrie un agent antianginos suplimentar. Siguranța ranolazinei și placebo a fost comparabilă.

În același studiu, activitatea antiaritmică a ranolazinei a fost găsită la pacienții cu SCA fără supradenivelare de segment. SFîn prima săptămână după spitalizare (scăderea numărului de episoade de tahicardie ventriculară (mai mult de 8 complexe) (5,3% vs. 8,3% la control; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sisme de fibrilaţie atrială (1,7% vs. 2,4%; p = 0,08). Mai mult, în grupul cu ranolazină, pauzele > 3 s au fost mai puțin frecvente decât la martori (3,1% vs. 4,3%; p = 0,01). Cercetătorii nu au observat diferențe între grupuri în ceea ce privește incidența tahicardiei ventriculare polimorfe, precum și în frecvența morții subite.

Se presupune că activitatea antiaritmică a ranolazinei este asociată cu capacitatea sa de a inhiba faza târzie a fluxului de sodiu în celulă în timpul repolarizării (curent I târziu), ceea ce determină o scădere a concentrației intracelulare de sodiu și supraîncărcarea cu calciu a cardiomiocitelor, prevenind dezvoltarea. atât a disfuncției miocardice mecanice care însoțește ischemia cât și a instabilității sale electrice.

De obicei, ranolazina nu provoacă reacții adverse pronunțate și nu are un efect semnificativ asupra ritmului cardiac și tensiunii arteriale, totuși, atunci când se utilizează doze relativ mari și când este combinată cu beta-blocante sau blocante ale canalelor de calciu, dureri de cap moderat severe, amețeli și fenomene astenice. poate fi observat. În plus, posibilitatea creșterii intervalului de medicamente QT impune anumite restricții asupra utilizării sale clinice (vezi Tabelul 8.2).

Meldonium (mildronat) limitează în mod reversibil rata de biosinteză a carnitinei de la precursorul său, γ-butirobetina. Ca rezultat, transportul mediat de carnitină al acizilor grași cu lanț lung prin membranele mitocondriale este afectat fără a afecta metabolismul acizilor grași cu lanț scurt. Aceasta înseamnă că meldonium este practic incapabil să exercite un efect toxic asupra respirației mitocondriale, deoarece nu poate bloca complet oxidarea tuturor acizilor grași. Blocarea parțială a oxidării acizilor grași include un sistem alternativ de producere a energiei - oxidarea glucozei, care este mult mai eficientă (12%) folosind oxigen pentru sinteza ATP. În plus, sub influența meldoniumului, crește concentrația de γ-butirobetaină, care poate induce formarea de NO, ceea ce duce la scăderea rezistenței vasculare periferice totale (OPVR).

Meldonium, ca și trimetazidina, cu angină stabilă reduce frecvența atacurilor de angină, crește toleranța la efort a pacienților și reduce aportul mediu zilnic de nitroglicerină (Tabelul 8.3). Medicamentul are toxicitate scăzută și nu provoacă efecte secundare semnificative.

Carnitina (vitamina B T) este un compus endogen și se formează din lizină și metionină în ficat și rinichi. Joacă un rol important în

Masa 8.3. Principalele indicații de utilizare și scheme pentru prescrierea meldonium

Masa 8.4. Principalele indicații de utilizare și scheme pentru prescrierea carnitinei

transferul acizilor grași cu lanț lung prin membrana mitocondrială interioară, în timp ce activarea și penetrarea acizilor grași inferiori are loc fără kartinitin. În plus, carnitina joacă un rol cheie în formarea și reglarea nivelurilor de acetil-CoA.

Concentrațiile fiziologice de carnitină au un efect de saturare asupra carnitinei palmitoil transferazei-I, iar o creștere a dozei de medicament nu crește transportul grupărilor acil de acizi grași în mitocondrii cu participarea acestei enzime. Totuși, aceasta duce la activarea carnitinei acilcarnitinei translocazei (care nu este saturată cu concentrații fiziologice de carnitină) și la o scădere a concentrației intramitocondriale de acetil-CoA, care este transportată în citosol (prin formarea acetilcarnitinei). În citosol, excesul de acetil-CoA este expus la acetil-CoA carboxilază pentru a forma malonil-CoA, care are proprietățile unui inhibitor indirect al carnitinei palmitoil transferazei-I. O scădere a acetil-CoA intramitocondrial se corelează cu o creștere a nivelului de piruvat dehidrogenază, care asigură oxidarea piruvatului și limitează producția de lactat. Astfel, efectul antihipoxic al carnitinei este asociat cu blocarea transportului acizilor grași în mitocondrii, este dependent de doză și se manifestă atunci când se prescriu doze mari de medicament, în timp ce dozele mici au doar un efect specific vitaminic.

Unul dintre cele mai mari studii care utilizează carnitină este CEDIM. La efectuarea acestuia, s-a demonstrat că terapia pe termen lung cu carnitină în doze suficient de mari la pacienții cu infarct miocardic limitează dilatarea ventriculului stâng. În plus, un efect pozitiv din utilizarea medicamentului a fost obținut în leziuni traumatice grave ale creierului, hipoxie fetală, otrăvire cu monoxid de carbon etc., cu toate acestea, o mare variabilitate a cursurilor de utilizare și nu întotdeauna o politică adecvată a dozelor fac dificilă. pentru a interpreta rezultatele unor astfel de studii. Câteva indicații pentru utilizarea carnitinei sunt prezentate în tabel. 8.4.

8.3. AGENȚI CU SUCCINAȚI ȘI FORMĂTORI DE SUCCINAȚI

Produse care conțin succinat

Reamberin.

Sucinat de oximetiletilpiridină (Mexidol, Mexicor).

Combinat:

Citoflavină (acid succinic + nicotinamidă + mononucleotidă de riboflavină + inozină).

Utilizarea practică ca antihipoxanti a început să găsească medicamente care susțin activitatea legăturii succinat oxidazei în timpul hipoxiei. Această legătură dependentă de FAD a ciclului Krebs, care este ulterior inhibată în timpul hipoxiei în comparație cu oxidazele dependente de NAD, poate menține producția de energie în celulă pentru un anumit timp, cu condiția ca mitocondriile să conțină substratul de oxidare din această legătură, succinatul (succinic). acid).

Unul dintre preparatele create pe bază de acid succinic este Reamberin - o soluție de 1,5% pentru perfuzie, care este o soluție poliionică echilibrată cu adăugarea de sare amestecată de N-metilglucamină de sodiu a acidului succinic (până la 15 g / l). Osmolaritatea acestei soluții este apropiată de cea a plasmei umane. Studiul farmacocineticii remberinei a arătat că, atunci când este administrat intravenos la o doză de 5 mg/kg, nivelul maxim al medicamentului (în termeni de succinat) este observat în decurs de 1 minut după administrare, urmat de o scădere rapidă la un nivel de 9-10 μg/ml. La 40 de minute după administrare, concentrația de succinat din sânge revine la valori apropiate de fundal (1-6 μg/ml), ceea ce necesită picurarea intravenoasă a medicamentului.

Infuzia de reamberină este însoțită de o creștere a pH-ului și a capacității tampon a sângelui, precum și de alcalinizarea urinei. Pe langa activitatea antihipoxanta, Reamberin are o actiune detoxifianta si antioxidanta (datorita activarii unitatii enzimatice a sistemului antioxidant). Principalele indicații pentru utilizarea medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.5.

Utilizarea Reamberin (400 ml dintr-o soluție de 1,5%) la pacienții cu boală coronariană multivasală în timpul grefei de bypass coronarian aorto-mamar cu plastie ventriculară stângă și/sau înlocuire valvulară și utilizarea circulației extracorporale în perioada intraoperatorie poate reduce incidența diferitelor complicații în perioada postoperatorie timpurie (inclusiv reinfarcte, accidente vasculare cerebrale, encefalopatie). Pentru a face o judecată finală asupra eficacității și siguranței medicamentului, este necesar să se efectueze studii clinice controlate ample.

Există puține efecte secundare ale medicamentului, în principal o senzație pe termen scurt de căldură și roșeață a corpului superior. Contraindicat

Masa8.5. Principalele indicații de utilizare și scheme pentru prescrierea Reamberin ca antihipoxant

Notă:* - se administrează o singură doză în termeni de succinat; APK - mașină inimă-plămân.

Reamberin în caz de intoleranță individuală, afecțiuni după leziuni cranio-cerebrale, însoțite de edem cerebral (vezi Tabelul 8.2).

Efectul antihipoxic combinat este exercitat de medicamentul citoflavină (acid succinic, 1000 mg + nicotinamidă, 100 mg + + riboflavină mononucleotidă, 20 mg + inozină, 200 mg). Principalul efect antihipoxic al acidului succinic din această formulare este completat de riboflavină, care, datorită proprietăților sale coenzimatice, poate crește activitatea succinat dehidrogenazei și are un efect antioxidant indirect (datorită reducerii glutationului oxidat). Se presupune că nicotinamida, care face parte din compoziție, activează sistemele enzimatice dependente de NAD, dar acest efect este mai puțin pronunțat decât cel al NAD. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice, care este necesară nu numai pentru resinteza macroergilor (ATP și GTP), ci și a mesagerilor secundari (cAMP și cGMP), precum și a acizilor nucleici. . Capacitatea inozinei de a suprima oarecum activitatea xantin oxidazei, reducând astfel producția de forme foarte active și compuși de oxigen, poate juca un anumit rol. Cu toate acestea, în comparație cu alte componente ale medicamentului, efectele inozinei sunt întârziate în timp. Citoflavina și-a găsit utilizarea principală în leziunile hipoxice și ischemice ale sistemului nervos central (Tabelul 8.6). Medicamentul are cel mai mare efect în primele 24 de ore de la debutul tulburării hipoxice.

Într-un studiu clinic multicentric destul de mare, controlat cu placebo, care a inclus 600 de pacienți cu ischemie cerebrală cronică, Citoflavina a demonstrat capacitatea de a reduce tulburările cognitiv-mnestice și tulburările neurologice; restabiliți calitatea somnului și îmbunătățiți calitatea vieții. Cu toate acestea, pentru a face o judecată finală asupra eficacității și siguranței medicamentului, sunt necesare studii clinice controlate ample.

Efectele secundare ale citoflavinei sunt prezentate în tabel. 8.2.

Când se utilizează preparate care conțin succinat exogen, trebuie să se țină cont de faptul că acesta pătrunde destul de slab prin membranele biologice. Mai promițător aici poate fi succinatul de oximetiletilpiridină (mexidol, mexicor), care este un complex de succinat cu emoxipina antioxidant, care are o activitate antihipoxică relativ slabă, dar facilitează transportul succinatului prin membrane. La fel ca emoxipina, succinatul de hidroximetiletilpiridină (OMEPS) este un inhibitor al

Masa 8.6. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru numirea Citoflavinei

procesele radicalilor liberi, dar are un efect antihipoxic mai pronunțat. Principalele efecte farmacologice ale OMEPs pot fi rezumate după cum urmează:

Reacționează activ cu radicalii peroxid de proteine și lipide;

Optimizează funcțiile de sinteză energetică ale mitocondriilor în condiții hipoxice;

Are efect modulator asupra unor enzime legate de membrană (fosfodiesteraza, adenilat ciclază), canalelor ionice, îmbunătățește transmiterea sinaptică;

Are efect hipolipidemic, reduce nivelul de modificare a peroxidului lipoproteinelor, reduce vâscozitatea stratului lipidic al membranelor celulare;

Blochează sinteza anumitor prostaglandine, tromboxan și leucotriene;

Îmbunătățește proprietățile reologice ale sângelui, inhibă agregarea trombocitelor.

Principalele studii clinice ale OMEPS au fost efectuate pentru a studia eficacitatea acestuia în tulburările de origine ischemică: în perioada acută de infarct miocardic, boală coronariană, accidente cerebrovasculare acute, encefalopatie discirculatorie, distonie vegetovasculară, tulburări aterosclerotice ale creierului și alte afecțiuni însoțite. prin hipoxie tisulară. Principalele indicații pentru numirea și schemele de utilizare a medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.7.

Durata administrării și alegerea unei doze individuale depind de severitatea stării pacientului și de eficacitatea terapiei OMEPS. Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, este necesar să se efectueze studii clinice controlate ample.

Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 800 mg, unică - 250 mg. OMEPS este în general bine tolerat. Unii pacienţi pot prezenta greaţă şi gură uscată (vezi Tabelul 8.2). Medicamentul este contraindicat în încălcări severe ale ficatului și rinichilor, alergii la piridoxină.

Agenți formatori de succinați

Oxibutirat de sodiu/litiu.

Medicamente care conțin fumarat (polioxifumarină, confumină). Cu capacitatea de a se converti în succinate în ciclul Roberts

(shunt γ-aminobutirat), efectul antihipoxic al oxibutiratului de sodiu/litiu este evident asociat, deși nu este foarte pronunțat. Transaminarea acidului γ-aminobutiric (GABA) cu α-cetogluta-

Masa 8.7. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru OMEPS ca antihipoxant

Sfârșitul mesei. 8.7

Acidul ric este principala cale de degradare metabolică a GABA. Semialdehida acidului succinic formată în timpul reacției neurochimice este oxidată în țesutul cerebral cu ajutorul succinat semialdehid dehidrogenazei cu participarea NAD la acidul succinic, care este inclus în ciclul acidului tricarboxilic (Schema 8.3).

Această acțiune suplimentară este foarte utilă atunci când se utilizează oxibutiratul de sodiu ca anestezic general (la doze mari). În condiții de hipoxie circulatorie severă, oxibutiratul într-un timp foarte scurt reușește să lanseze nu numai mecanisme de adaptare celulară, ci și să le întărească prin restructurarea metabolismului energetic în organele vitale. Prin urmare, nu trebuie să ne așteptăm la niciun efect vizibil de la introducerea unor doze mici de anestezic.

Dozele medii pentru sarea de sodiu a oxibutiratului sunt de 70-120 mg/kg (până la 250-300 mg/kg, caz în care efectul antihipoxic se va exprima maxim), pentru sarea de litiu - 10-15 mg/kg 1 -2 ori pe zi. Acțiunea hidroxibutiratului introdus anterior previne activarea peroxidării lipidelor în sistemul nervos și miocard, previne dezvoltarea leziunilor acestora în timpul stresului emoțional intens și dureros.

În plus, efectul benefic al oxibutiratului de sodiu în timpul hipoxiei se datorează faptului că activează calea pentozei mai favorabilă din punct de vedere energetic a metabolismului glucozei cu orientarea sa către calea oxidării directe și formarea pentozelor care fac parte din ATP. În plus, activarea căii de oxidare a pentozei glucozei creează un nivel crescut de NADPH, ca cofactor necesar în sinteza hormonală, care este deosebit de important pentru funcționarea glandelor suprarenale. Schimbarea fondului hormonal în timpul administrării medicamentului este însoțită de o creștere a conținutului de glucoză din sânge, care oferă randamentul maxim de ATP pe unitatea de oxigen utilizat și este capabil să mențină producția de energie în condiții de deficiență de oxigen. Oxibutiratul de litiu este în plus capabil să suprime activitatea tiroidiană (chiar și la doze mici de până la 400 mg).

Hidroxibutiratul de sodiu neutralizează modificările echilibrului acido-bazic, reduce cantitatea de produse suboxidate din sânge, îmbunătățește microcirculația, crește viteza fluxului sanguin prin capilare, arteriole și venule, elimină staza în capilare.

Mononarcoza cu oxibutirat de sodiu este un tip de anestezie generală minim toxică și, prin urmare, are cea mai mare valoare la pacienții în stare de hipoxie de diverse etiologii (insuficiență pulmonară acută severă, pierderi de sânge, hipoxie).

Schema 8.3.Metabolismul γ-aminobutiratului (Rodwell V. W., 2003)

și leziuni miocardice toxice). Este indicat si la pacientii cu diverse tipuri de intoxicatie endogene insotita de stres oxidativ (procese septice, peritonita difuza, insuficienta hepatica si renala).

În tabel sunt prezentate indicații separate pentru utilizarea oxibutiratului de sodiu/litiu ca antihipoxant. 8.8.

Utilizarea hidroxibutiratului de litiu în timpul operațiilor la plămâni este însoțită de un curs postoperator mai lin, atenuarea reacțiilor febrile și o scădere a nevoii de analgezice. Există o optimizare a funcției respiratorii și hipoxemie mai puțin pronunțată, stabilitatea parametrilor circulației sanguine.

și ritmul inimii, recuperarea accelerată a nivelului transaminazelor serice și a conținutului de limfocite din sângele periferic. Hidroxibutiratul de sodiu determină o redistribuire a electroliților (Na + și K +) între fluidele corporale, crescând concentrația de K + în celulele anumitor organe (creier, inimă, mușchi scheletici) cu dezvoltarea hipokaliemiei și hipernatremiei moderate.

Efectele secundare ale utilizării medicamentelor sunt rare, în principal cu administrarea intravenoasă (excitație motorie, spasme convulsive ale membrelor, vărsături) (vezi Tabelul 8.2). Aceste evenimente adverse cu utilizarea oxibutiratului pot fi prevenite în timpul premedicării cu metoclopramidă sau oprite cu diprazină.

Schimbul de succinat este, de asemenea, asociat parțial cu efectul antihipoxic al polioxifumarinei, care este o soluție coloidală pentru administrare intravenoasă (1,5% polietilen glicol cu o greutate moleculară de 17.000-26.000 Da cu adăugarea de NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g/l), KI (0,5 g/l), precum și fumarat de sodiu (14 g/l) Polioxifumarina conține una dintre componentele ciclului Krebs - fumarat, care pătrunde bine prin membrane și este ușor de utilizat în mitocondriile.În timpul celei mai severe hipoxie, reacțiile terminale ale ciclului Krebs, adică încep să se desfășoare în direcția opusă, iar fumaratul este transformat în succinat odată cu acumularea acestuia din urmă.Cu o scădere a adâncimii hipoxiei, direcția reacțiile terminale ale ciclului Krebs se schimbă la cea obișnuită, în timp ce succinatul acumulat este activ oxidat ca sursă eficientă de energie. În aceste condiții, fumaratul este, de asemenea, predominant oxidat după transformarea în malat.

Componenta de sare a substitutului de sânge este complet metabolizată, în timp ce baza coloidă (polietilen glicol-20000) nu este metabolizată. După o singură perfuzie a medicamentului, 80-85% din polimer este excretat din sânge în prima zi prin rinichi, iar excreția completă a componentei coloidale are loc în a 5-7-a zi. Administrarea repetată a polioxifumarinei nu duce la acumularea de polietilen glicol-20000 în organe și țesuturi, iar organismul este eliberat din acesta în 8-14 zile.

Masa 8.8. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru prescrierea oxibutiratului de sodiu/litiu ca antihipoxant

Sfârșitul tabelului 8.8

diureza si manifestarea actiunii de detoxifiere. Fumaratul de sodiu, care face parte din compoziție, are un efect antihipoxic. Câteva indicații pentru utilizarea polioxifumarinei sunt prezentate în tabel. 8.9.

Tabelul 8.9.Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru polioxifumarină

Notă:* - în termeni de fumarat.

În plus, polioxifumarina este utilizată ca componentă a mediului de perfuzie pentru umplerea primară a circuitului AIC (150-400 ml, care reprezintă 11%-30% din volum) în timpul operațiilor pentru corectarea defectelor cardiace congenitale și dobândite sub bypass cardiopulmonar. În același timp, includerea polioxifumarinei în compoziția perfuzatului are un efect pozitiv asupra stabilității hemodinamicii în perioada postperfuzie și reduce nevoia de suport inotrop. Efectele secundare ale medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.2.

Confumin este o soluție perfuzabilă de fumarat de sodiu 15%, care dă un efect antihipoxic vizibil. Are un anumit efect cardiotonic și cardioprotector. Se folosește în diverse afecțiuni hipoxice, inclusiv în acele cazuri când

Da, este contraindicată introducerea unor volume mari de lichid și nu pot fi utilizate alte medicamente perfuzabile cu acțiune antihipoxică (Tabelul 8.10).

Tabelul 8.10.Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru numirea confuminei

Utilizarea unui alt medicament care conține fumarat, mafusolul, a fost întreruptă acum.

8.4. COMPONENTELE NATURALE ALE LANTULUI RESPIRATORII

Citocromul C (Cytomac).

Ubichinonă (Ubinonă, Coenzima Q 10).

Idebenonă (Noben). Combinat:

Energostim (citocrom C + NAD + inozină).

Antihipoxantii, care sunt componente naturale ale lanțului respirator mitocondrial implicat în transferul de electroni, și-au găsit de asemenea aplicație practică. Acestea includ citocromul C și ubichinona (Ubinone). Aceste medicamente, în esență, îndeplinesc funcția de terapie de substituție, deoarece în timpul hipoxiei, din cauza tulburărilor structurale, mitocondriile își pierd unele dintre componentele lor, inclusiv purtătorii de electroni (Schema 8.4).

Studiile experimentale au arătat că citocromul C exogen în timpul hipoxiei pătrunde în celulă și mitocondrii, se integrează în lanțul respirator și contribuie la normalizarea fosforilării oxidative producătoare de energie.

Citocromul C poate fi o terapie combinată utilă pentru boli critice. Medicamentul s-a dovedit a fi foarte eficient în otrăvirea cu hipnotice, monoxid de carbon, leziuni miocardice toxice, infecțioase și ischemice, pneumonie, tulburări ale circulației cerebrale și periferice. De asemenea, este utilizat pentru asfixia nou-născuților și hepatita infecțioasă. Doza obișnuită de medicament este de 10-15 mg intravenos, intramuscular sau oral (1-2 ori pe zi).

La pacienții cu infarct miocardic care primesc citocromul C, funcțiile contractile și de pompare ale inimii cresc, iar hemodinamica se stabilizează. Aceasta îmbunătățește prognosticul infarctului miocardic, reduce frecvența și severitatea insuficienței ventriculare stângi. Principalele indicații pentru utilizarea citocromului C sunt prezentate în tabel. 8.11.

Preparatul combinat care conține citocromul C este Energostim. Pe lângă citocromul C (10 mg), conține nicotinamidă dinucleotidă (0,5 mg) și inozină (80 mg). Această combinație dă un efect aditiv, unde efectele NAD și inozinei completează efectul antihipoxic al citocromului C. În același timp, NAD administrat exogen reduce oarecum deficitul de NAD citosol și restabilește activitatea dehidrogenazelor dependente de NAD implicate în sinteza ATP. , contribuie la intensificarea căilor respiratorii

Schema 8.4.Componentele catenei respiratorii mitocondriale si punctele de aplicare ale unor antihipoxanti: complex I - NADH: ubichinona oxidoreductaza; complex II - succinat: ubichinona oxidoreductaza; complex III - ubichinonă: fericitocrom C-oxidoreductază; complex IV - ferocitocrom C: oxigen oxidoreductaza; FeS - proteina fier-sulf; FMN - mononucleotidă de flavină; FAD - dinucleotidă flavină adenină

lanţuri. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice. Medicamentul este propus pentru utilizare în infarctul miocardic, precum și în condițiile însoțite de dezvoltarea hipoxiei (Tabelul 8.12), cu toate acestea, baza de dovezi este în prezent destul de slabă.

Efectele secundare ale medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.2.

Ubichinona (coenzima Q 10) este o coenzimă larg distribuită în celulele corpului, din punct de vedere chimic un derivat al benzochinonei. Partea principală a intracelular

Masa 8.11. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru numirea citocromului C

Masa 8.12. Principalele indicații de utilizare și scheme pentru numirea stimulării energetice

Sfârșitul tabelului 8.12

Tabelul 8.13. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru ubichinonă

Sfârșitul mesei. 8.13

ubichinona este concentrată în mitocondrii în forme oxidate (CoQ), reduse (CoH 2 , QH 2) și semi-reduse (semichinonă, CoH, QH). În cantitate mică, este prezent în nuclei, reticul endoplasmatic, lizozomi, aparatul Golgi. La fel ca tocoferolul, ubichinona se găsește în cele mai mari cantități în organele cu o rată metabolică ridicată - inimă, ficat și rinichi.

Este un purtător de electroni și protoni din partea interioară către partea exterioară a membranei mitocondriale, o componentă a lanțului respirator (vezi Schema 8.4). În plus, pe lângă o funcție redox specifică, ubichinona poate acționa ca un antioxidant (vezi prelegerea „Farmacologia clinică a antioxidanților”).

Ubichinona este utilizată în principal în terapia complexă a pacienților cu boală coronariană, cu infarct miocardic, precum și la pacienții cu ICC (Tabelul 8.13). Dozele medii profilactice ale medicamentului sunt de 15 mg / zi, iar dozele terapeutice variază de la 30-150 până la 300 mg / zi. Nivelul maxim de ubichinonă din sânge se observă după aproximativ 1 lună de administrare regulată, după care se stabilizează.

Când se utilizează medicamentul la pacienții cu IHD, evoluția clinică a bolii se îmbunătățește (în principal la pacienții cu FC I-II), frecvența convulsiilor scade; toleranță crescută la activitatea fizică; conținutul de prostaciclină crește în sânge și scade tromboxanul. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că medicamentul în sine nu duce la o creștere a fluxului sanguin coronarian și nu contribuie la scăderea cererii miocardice de oxigen (deși poate avea un ușor efect bradicardic). Ca urmare, efectul antianginos al medicamentului apare după un timp, uneori destul de lung (până la 3 luni).

În terapia complexă a pacienților cu boală coronariană, ubichinona poate fi combinată cu beta-blocante și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Acest lucru reduce riscul de a dezvolta insuficiență cardiacă ventriculară stângă, aritmii cardiace. Medicamentul este ineficient la pacienții cu o scădere bruscă a toleranței la efort, precum și în prezența unui grad ridicat de stenoză sclerotică a arterelor coronare.

În ICC, utilizarea ubichinonei în combinație cu activitate fizică dozată (în special în doze mari, până la 300 mg /

zile) vă permite să creșteți puterea contracțiilor ventriculului stâng și să îmbunătățiți funcția endotelială. În același timp, există o scădere semnificativă a nivelurilor plasmatice de acid uric și o creștere semnificativă a conținutului de lipoproteine de înaltă densitate (HDL).

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea ubichinonei în ICC depinde în mare măsură de nivelul său plasmatic, care, la rândul său, este determinat de nevoile metabolice ale diferitelor țesuturi. Se presupune că efectele pozitive ale medicamentului menționat mai sus apar numai atunci când concentrația plasmatică a coenzimei Q 10 depășește 2,5 μg / ml (concentrația normală este de aproximativ 0,6-1,0 μg / ml). Acest nivel este atins atunci când se prescriu doze mari de medicament: luarea a 300 mg / zi de coenzimă Q 10 dă o creștere de 4 ori a nivelului său sanguin față de original, dar nu și atunci când se utilizează doze mici (până la 100 mg / zi). Prin urmare, deși au fost efectuate o serie de studii în ICC cu numirea pacienților cu ubichinonă în doze de 90-120 mg / zi, aparent, utilizarea terapiei cu doze mari ar trebui considerată cea mai optimă pentru această patologie.

Într-un mic studiu pilot, tratamentul cu ubichinonă a redus simptomele miopatice la pacienții tratați cu statine, a redus durerea musculară (40%) și a îmbunătățit activitatea zilnică (38%), spre deosebire de tocoferol, care s-a dovedit a fi ineficient.

Pentru a face o judecată finală asupra eficacității și siguranței medicamentului, este necesar să se efectueze studii clinice controlate ample.

Medicamentul este de obicei bine tolerat. Uneori sunt posibile greață și tulburări ale scaunului, anxietate și insomnie (vezi Tabelul 8.2), caz în care medicamentul este oprit.

Ca derivat al ubichinonei, poate fi luată în considerare idebenona care, în comparație cu coenzima Q 10, are o dimensiune mai mică (de 5 ori), hidrofobicitate mai mică și activitate antioxidantă mai mare. Medicamentul pătrunde în bariera hemato-encefalică și este distribuit în cantități semnificative în țesutul cerebral. Mecanismul de acțiune al idebenonei este similar cu cel al ubichinonei (vezi Schema 8.4). Alături de efectele antihipoxice și antioxidante, are un efect mnemotrop și nootrop care se dezvoltă după 20-25 de zile de tratament. Principalele indicații pentru utilizarea idebenonei sunt prezentate în tabel. 8.14.

Tabelul 8.14.Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru idebenonă

Cel mai frecvent efect secundar al medicamentului (până la 35%) este tulburarea somnului (vezi tabelul 8.2), datorită efectului său de activare și, prin urmare, ultima doză de idebenonă trebuie luată nu mai târziu de 17 ore.

8.5. SISTEME REDOX ARTIFICIALE

Olifen (Gypoxen).

Crearea de antihipoxanti cu proprietăți de atragere de electroni care formează sisteme redox artificiale are ca scop compensarea într-o oarecare măsură a deficienței acceptorului natural de electroni, oxigenul, care se dezvoltă în timpul hipoxiei. Astfel de medicamente ar trebui să ocolească verigile lanțului respirator, supraîncărcate cu electroni în condiții hipoxice, „elimină” electronii din aceste legături și, prin urmare, într-o anumită măsură, să restabilească funcția lanțului respirator și fosforilarea asociată. În plus, acceptorii de electroni artificiali pot furniza oxidanți

sinteza nucleotidelor de piridină (NADH) în citosolul celulei, prevenind, ca urmare, inhibarea glicolizei și acumularea excesivă de lactat.

Preparatele capabile să formeze sisteme redox artificiale trebuie să îndeplinească următoarele cerințe de bază:

Au un potențial redox optim;

Au accesibilitate conformațională pentru interacțiunea cu enzimele respiratorii;

Au capacitatea de a efectua atât transfer cu unul cât și cu doi electroni.

Dintre agenții care formează sisteme redox artificiale, polidihidroxifenilen tiosulfonatul de sodiu (olifen, hipoxen), care este o polichinonă sintetică, a fost introdus în practica medicală. În lichidul interstițial, medicamentul se disociază aparent într-un cation polichinonic și un anion tiol. Efectul antihipoxic al medicamentului este asociat în primul rând cu prezența în structura sa a componentei chinonice polifenolice implicate în transferul de electroni de-a lungul lanțului respirator.

Olifen are o capacitate mare de electron-volum asociată cu polimerizarea nucleilor fenolici în poziție orto, iar efectul antihipoxic al medicamentului se datorează șuntării transportului de electroni în lanțul respirator mitocondrial (de la complexul I la III) (vezi Schema). 8.4). În perioada posthipoxică, medicamentul duce la o oxidare rapidă a echivalenților redusi acumulați (NADP H 2 , FADH). Capacitatea de a forma cu ușurință semichinonă îi oferă un efect antioxidant notabil necesar pentru a neutraliza produsele de peroxidare a lipidelor.

Atunci când este luat pe cale orală, medicamentul are o biodisponibilitate ridicată și este distribuit destul de uniform în organism, acumulându-se ceva mai mult în țesutul creierului. Timpul de înjumătățire al olifenei este de aproximativ 6 ore.Doza unică minimă care provoacă un efect clinic distinct la om atunci când este administrată pe cale orală este de aproximativ 250 mg.

Utilizarea medicamentului este permisă pentru leziuni traumatice severe, șoc, pierderi de sânge și intervenții chirurgicale majore. La pacienții cu IHD, reduce manifestările ischemice, normalizează hemodinamica, reduce coagularea sângelui și consumul total de oxigen. Studiile clinice au arătat că

odată cu includerea uleiului în complexul de măsuri terapeutice, letalitatea pacienților cu șoc traumatic scade, are loc o stabilizare mai rapidă a parametrilor hemodinamici în perioada postoperatorie.

La pacienții cu ICC, manifestările hipoxiei tisulare scad în timpul tratamentului cu oliphena, dar nu există o îmbunătățire specială a funcției de pompare a inimii, ceea ce limitează utilizarea medicamentului în insuficiența cardiacă acută. Absența unui efect pozitiv asupra stării afectării hemodinamicii centrale și intracardiace în infarctul miocardic nu permite să se formeze o opinie fără ambiguitate despre eficacitatea medicamentului în această patologie. În plus, măslina nu dă un efect antianginos direct și nu elimină tulburările de ritm care apar în timpul infarctului miocardic.

Cursul de utilizare a medicamentului după intervenție chirurgicală este însoțit de o stabilizare mai rapidă a principalelor parametri hemodinamici și de restabilirea volumului sanguin circulant în perioada postoperatorie. În plus, a fost dezvăluit efectul antiagregare al medicamentului.

Olifen este utilizat în terapia complexă a pancreatitei distructive acute (ADP). Cu această patologie, eficacitatea medicamentului este mai mare, cu cât tratamentul este început mai devreme. Când se prescrie Olifen la nivel regional (intra-aortic) în faza incipientă a ADP, momentul debutului bolii trebuie determinat cu atenție, deoarece după perioada de control și prezența necrozei pancreatice deja formate, utilizarea medicamentului este contraindicată. . Acest lucru se datorează faptului că olifen, prin îmbunătățirea microcirculației în jurul zonei de distrugere masivă, contribuie la dezvoltarea sindromului de reperfuzie, iar țesutul ischemic prin care se reia fluxul sanguin devine o sursă suplimentară de toxine, care poate provoca dezvoltarea șocului. . Terapia regională cu măsline în ADP este contraindicată: 1) cu indicații anamnestice clare că durata bolii depășește 24 de ore; 2) cu șoc endotoxic sau apariția precursorilor săi (instabilitate hemodinamică); 3) în prezenţa hemolizei şi fibrinolizei.

Utilizarea locală a uleiului de uscare la pacienții cu parodontită generalizată elimină sângerarea și inflamația gingiilor și normalizează rezistența funcțională a capilarelor.

Întrebarea eficacității olifenului în perioada acută a bolilor cerebrovasculare (decompensarea encefalopatiei discorculatorii, accidentul vascular cerebral ischemic) rămâne deschisă. A fost demonstrată absența efectului medicamentului asupra stării principalelor cerebrale și a dinamicii fluxului sanguin sistemic.

Medicamentul este utilizat pe cale orală (înainte de masă sau în timpul unei mese cu o cantitate mică de apă), picurare intravenoasă sau intra-aortică (după cateterizarea transfemurală a aortei abdominale până la nivelul trunchiului celiac. Dozele unice medii pentru adulți sunt de 0,5). -1,0 g, zilnic - 1,5-3,0 g. Pentru copii, o singură doză de 0,25 g, o doză zilnică de 0,75 g. Câteva indicații pentru utilizarea uleiului sicant sunt date în Tabelul 8.15.

Pentru a face o judecată finală asupra eficacității și siguranței medicamentului, este necesar să se efectueze studii clinice controlate ample.

Printre efectele secundare ale măslinei, pot fi remarcate modificări vegetative nedorite, inclusiv o creștere prelungită a tensiunii arteriale sau colaps la unii pacienți, reacții alergice și flebită; rareori senzație de somnolență pe termen scurt, gură uscată; în cazul infarctului miocardic, perioada de tahicardie sinusală poate fi oarecum prelungită (vezi Tabelul 8.2). Cu utilizarea pe termen lung a măslinei, predomină două reacții adverse principale - flebita acută (la 6% dintre pacienți) și reacții alergice sub formă de hiperemie a palmelor și prurit (la 4% dintre pacienți), tulburările intestinale sunt mai puțin frecvente. (la 1% dintre pacienti).

8.6. COMPUȘI MACROERGIC

Creatina fosfat (Neoton).

Neoton este un antihipoxant creat pe baza unui compus macroergic natural pentru organism - creatina fosfat. În miocard și în mușchiul scheletic, fosfatul de creatină acționează ca o rezervă de energie chimică și este utilizat pentru resinteza ATP, a cărui hidroliză asigură energia necesară contracției actomiozinei. Acțiunea fosfatului de creatină administrat atât endogen, cât și exogen este de a fosforila direct ADP și, prin urmare, de a crește cantitatea de ATP din celulă. În plus, sub influența medicamentului, membrana sarcolemală a cardiomiocitelor ischemice este stabilizată, agregarea trombocitelor scade și plasma crește.

Tabelul 8.15. Principalele indicații de utilizare și scheme pentru numirea olifenului

Sfârșitul mesei. 8.15

calitatea membranelor eritrocitare. Cel mai studiat este efectul de normalizare al neotonului asupra metabolismului și funcțiilor miocardului, deoarece în cazul leziunilor miocardice există o relație strânsă între conținutul de compuși de fosforilare cu energie înaltă din celulă, supraviețuirea celulelor și capacitatea de a restabili contracția. funcţie.

Principalele indicații pentru utilizarea fosfatului de creatină sunt infarctul miocardic (perioada acută), ischemia intraoperatorie miocardică sau a membrelor, insuficiența cardiacă cronică (Tabelul 8.16). Trebuie remarcat faptul că o singură perfuzie a medicamentului nu afectează starea clinică și starea funcției contractile a ventriculului stâng.

A fost demonstrată eficacitatea medicamentului la pacienții cu accident vascular cerebral acut. În plus, medicamentul poate fi utilizat în medicina sportivă pentru a preveni efectele adverse ale suprasolicitarii fizice. Dozele de picurare intravenoasă a medicamentului variază în funcție de tipul de patologie. Includerea neotonului în terapia complexă a CHF permite, de regulă, reducerea dozei de glicozide cardiace și diuretice.

Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, este necesar să se efectueze studii clinice controlate ample. Fezabilitatea economică a utilizării fosfatului de creatină necesită, de asemenea, un studiu suplimentar, având în vedere costul ridicat al acestuia.

Efectele secundare sunt rare (vezi Tabelul 8.2), uneori este posibilă o scădere pe termen scurt a tensiunii arteriale cu o injecție intravenoasă rapidă la o doză mai mare de 1 g.

Uneori, ATP (acid adenozin trifosforic) este considerat un antihipoxant macroergic. Rezultatele utilizării ATP ca antihipoxant au fost contradictorii, iar perspectivele clinice sunt îndoielnice, ceea ce se explică prin pătrunderea extrem de slabă a ATP-ului exogen prin membranele intacte și defosforilarea acestuia în sânge.

În același timp, medicamentul are încă un anumit efect terapeutic, care nu este asociat cu un efect antihipoxic direct, care se datorează atât proprietăților sale neurotransmițătoare (influența asupra receptorilor adreno-, colină, purinică), cât și efectului asupra metabolismului și membranele celulare ale produselor de detoxifiere.

Tabelul 8.16. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru creatină fosfat

gradații de ATP-AMP, cAMP, adenozină, inozină. În condiții de deficit de oxigen, pot apărea noi proprietăți ale nucleotidelor de adenină ca regulatori intracelulari endogeni ai metabolismului, a căror funcție este menită să protejeze celula de hipoxie.

Defosforilarea ATP duce la acumularea de adenozină, care are un efect vasodilatator, antiaritmic, antianginos și antiagregator și își implementează efectele prin receptorii P 1 -P 2 -purinergici (adenozini) în diferite țesuturi. Principalele indicații pentru utilizarea ATP sunt prezentate în tabel. 8.17.

Tabelul 8.17.Principalele indicații de utilizare și scheme pentru numirea ATP

În încheierea caracterizării antihipoxantilor, este necesar să subliniem încă o dată că utilizarea acestor medicamente are cele mai largi perspective, deoarece antihipoxantele normalizează însăși baza activității vitale a celulelor - energia acesteia, care determină toate celelalte funcții. Prin urmare, utilizarea agenților antihipoxici în condiții critice poate preveni dezvoltarea unor modificări ireversibile în organe și poate aduce o contribuție decisivă la salvarea pacientului.

Utilizarea practică a medicamentelor din această clasă ar trebui să se bazeze pe dezvăluirea mecanismelor lor de acțiune antihipoxică, luând în considerare caracteristicile farmacocinetice (Tabelul 8.18), rezultatele studiilor clinice randomizate mari și fezabilitatea economică.

Masa 8.18. Farmacocinetica unor antihipoxanti

Sfârșitul tabelului 8.18

LITERATURĂ

Aleksandrova A. E. Activitatea antihipoxică și mecanismul de acțiune al oleifenului / A. E. Aleksandrova, S. F. Enokhin, Yu. V. Medvedev // Hipoxia: mecanisme, adaptare, corectare // Proceedings of the Second All-Russian Conference. - M., 1999. - S. 5.

Andriadze N. A.Energostim antihipoxant direct în tratamentul infarctului miocardic acut / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili și colab. // Ross. Miere. conduce. - 2001. - ? 2. - S. 31-42.

Andrianov V.P.Utilizarea antihipoxantilor oleifen și amtizol pentru tratamentul pacienților cu insuficiență circulatorie cronică stadiul 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov și colab. // Arhiva terapeutică. - 1996. - ? 5. - S. 74-78.

Antihipoxanti: sat. lucrări / ed. L. D. Lukyanova // Rezultatele științei și tehnologiei. VINITI. - Ser. Farmacologie. Agenți chimioterapeutici. - M., 1991. - T. 27. - 196 p.

Afanasiev V.V.Citoflavina la terapie intensivă: un manual pentru medici /

V. V. Afanasiev. - Sankt Petersburg: B. i., 2006. - 36 p.

Berezovski V. A. Efectele patogene și sanogenice ale hipoxiei asupra corpului uman / V. A. Berezovsky // Inaniția de oxigen și metode de corectare a hipoxiei: Sat. științific lucrări. - Kiev: Naukova Dumka, 1990. - S. 3-11.

Hypoxen. Aplicare în practica clinică (efecte principale, mecanism de acțiune, aplicare). - M.: B. i., 2006. - 16 p.

Gurevici K. G.Utilizarea trimetazidinei în practica clinică modernă / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - S. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronat. Mecanismul de acțiune și perspectivele aplicării sale / I. Ya. Kalvinsh. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 p.

Koptsov S.V.Koptsov S. V., Vakhrushev A. E., Pavlov Yu. V. Aspecte moderne ale utilizării antihipoxantilor în medicina de îngrijire critică // New St. Petersburg Medical Vedomosti. - 2002. - ? 2. - S. 54-56.

Kostiucenko A.L.Utilizarea antihipoxantilor în terapie intensivă / Terapia intensivă a complicațiilor postoperatorii: un ghid pentru medici / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - Sankt Petersburg: SpetsLit,

2000. - S. 87-92.

Kostiucenko A.L.Realități moderne ale utilizării clinice a antihipoxantilor / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // FARMindex: PRACTICĂ. - 2002. - Emisiune. 3. - S. 102-122.

Coenzima Q10 (ubichinona) în practica clinică / ed. L. P. Grinio. -

M.: Medicină, 2006. - 120 p.

Kulikov K. G.Disfuncția mitocondrială secundară în sindromul coronarian acut: posibilități de corectare prin citoprotectori miocardici / K. G. Kulikov, Yu. A. Vasyuk, O. N. Kudryakov și colab. // Farmacologie și terapie clinică. - 2007. - T 16,? 3. - S. 80-85.

Levitina E.V.Influența mexidolului asupra manifestărilor clinice și biochimice ale hipoxiei perinatale la nou-născuți / E. V. Levitina // Eksperim. si clinice pharmacol. - 2001. - T. 64,? 5. - S. 34-36.

Lukyanova L.D.Mecanisme moleculare ale hipoxiei și abordări moderne: corecția farmacologică a tulburărilor hipoxice / L. D. Lukyanova // Farmacoterapia hipoxiei și consecințele sale în condiții critice // Proceedings of the All-Russian Scientific Conference. - Sankt Petersburg, 2004. - S. 36-39.

Magomedov N.M.Peroxidarea lipidică în tulburările structurale și funcționale ale diferitelor membrane în timpul hipoxiei și ischemiei: Ph.D. insulta. ... Dr. Biol. Științe / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 p.

Neverov I.V.Locul antioxidanților în terapia complexă a pacienților vârstnici cu boală coronariană / I. V. Neverov // Russian Medical Journal. - 2001. - T. 9,? 18. - http://speclit. med-lib. ru/card/104. shtml.

Okovity S.V.Antihipoxanti / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Experiment. si clinice pharmacol. - 2001. - T. 64,? 3. - S. 76-80.

Okovity S.V.Farmacologia clinică a antihipoxantilor (I) / S. V. Oko-

răsucit // PHARMindex: PRACTICANT. - 2004. - Emisiune. 6. - S. 30-39.

Okovity S.V.Farmacologia clinică a antihipoxantilor (II) / S. V. Oko-

răsucit // PHARMindex: PRACTICANT. - 2005. - Emisiune. 7. - S. 48-63.

Perepech N.B.Neoton (mecanisme de acțiune și aplicații clinice). - Ed. a II-a. / N. B. Retipărire. - Sankt Petersburg: B. i., 2001. - 96 p.

Perepech N.B.Olifen în tratamentul bolii coronariene - rezultate și perspective de utilizare clinică / N. B. Perepech, I. E. Mikhailova,

A. O. Nedoshivin et al. // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 328-333.

Popova T. E.Caracteristici ale dezvoltării și corectării hipoxiei la pacienții cu AVC ischemic: autor. insulta. . cand. Miere. Științe / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 p.

Probleme de hipoxie: aspecte moleculare, fiziologice și medicale / ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. - M.; Voronezh: Origini,

2004. - 590 p.

Reamberin: realitate si perspective: sat. științific articole. - Sankt Petersburg: B. și.,

2002. - 168 p.

Remezova O.V.Remezova O. V., Ryzhenkov V. E., Belyakov N. A. Utilizarea olifenului antihipoxant ca mijloc de prevenire și tratare a aterosclerozei // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 324-327.

Rysev A.V.Experiență în utilizarea citoprotectorilor în sindromul coronarian acut și infarctul miocardic / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Ryabov G. A.Hipoxia stărilor critice / G. A. Ryabov. - M.: Medicină, 1988. - 287 p.

Sariev A.K.Relația glucuronoconjugării mexidolului și caracteristicile acțiunii sale terapeutice la pacienții cu afectare organică a SNC / A. K. Sariev, I. A. Davydova, G. G. Neznamov și colab. // Experiment. si clinice pharmacol. - 2001. - T 64,? 3. - S. 17-21.

Semigolovsky N. Yu. Antihipoxanti în anestezie și resuscitare: dr. insulta. ... Dr. med. Științe / N. Yu. Semigolovsky. - Sankt Petersburg, 1997. - 42 p.

Semigolovsky N. Yu. Utilizarea antihipoxantilor în perioada acută a infarctului miocardic / N. Yu. Semigolovsky // Anestezie și resuscitare. - 1998. - ? 2. - S. 56-59.

Semigolovsky N. Yu. Semigolovsky N. Yu., Shperling K. M., Kostyuchenko A. L. Experiență controversată cu utilizarea uleiului uscat în terapie intensivă a pacienților cu infarct miocardic acut // Farmacoterapia hipoxiei și consecințele acesteia în condiții critice // Proceedings of the All-Russian Scientific Conference. - Sankt Petersburg, 2004. - S. 106-108.

Sidorenko G.I.Experiență în utilizarea actoprotectorului reamberin în clinica de chirurgie cardiacă / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova și colab. // Farmacologie și terapie clinică. - 2007. - T 16,? 3. - S. 39-43.

Smirnov A.V.Antihipoxanti în medicina de urgență / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anestezie și resuscitare. - 1998. -

2. - S. 50-55.

Smirnov A.V.Efectele antioxidante ale amtizolului și trimetazidinei / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Experiment. si clinice pharmacol. - 1999. - T. 62,? 5. - S. 59-62.

Smirnov A.V.Corectarea stărilor hipoxice și ischemice cu ajutorul antihipoxantilor / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Voen.-med. revistă - 1992. - ? 10. - S. 36-40.

Smirnov V.P.Deteriorarea și protecția farmaco-rece a miocardului în timpul ischemiei: rezumat al tezei. insulta. ... Dr. med. Științe / V. P. Smirnov. - Sankt Petersburg, 1993. - 38 p.

Smirnov V.S.Hypoxen / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - Sankt Petersburg: FARMindex, 2001. - 104 p.

Fedin A.Eficacitatea clinică a citoflavinei la pacienții cu ischemie cerebrală cronică (studiu randomizat multicentric controlat cu placebo) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov și colab. //

Doctor. - 2006. - ? 13. - S. 1-5.

Shah B.N.Raport asupra studiului clinic al medicamentului Polyoxyfumarin / B. N. Shakh, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A.M.Antihipoxanti și antioxidanți în practica cardiologică / AM Shilov. - http://www. infarct. net/catalog/articole/269.

Belardinelli R.Coenzima Q10 și antrenamentul cu exerciții în insuficiența cardiacă cronică / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi și colab. // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27,? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D.R.Inhibarea activității carnitinei palmitoil-CoA transferazei și a oxidării acizilor grași de către lactat și oxfenicină în mușchiul cardiac / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. celulă. cardiol. - 1985. - Vol. 17. - P. 619-625.

Cazul G.Efectul coenzimei q10 asupra simptomelor miopatice la pacienții tratați cu statine / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99,? 10. - 1409-1412.

Președintele B.R.Efecte anti-ischemice și supraviețuire pe termen lung în timpul monoterapiei cu ranolazină la pacienții cu angină pectorală cronică severă / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker și colab. // J. Am. col. cardiol. - 2004. - Vol. 43, ? 8. - P. 1375-1382.

Președintele B.R.Eficacitatea și siguranța unui medicament modulator metabolic în angina cronică stabilă: revizuirea dovezilor din studiile clinice / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Acolo. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Creatina fosfat (Neoton) ca aditiv la St. Thomas "Soluția cardioplegică spitalicească (Plegisol). Rezultatele unui studiu clinic / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker și colab. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5,? 2. - P 74-81.

Cole P.L.Eficacitatea și siguranța maleatului de perhexilină în angina refractară. Un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo al unui nou agent antianginos / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan și colab. // Circulație. - 1990. - Vol. 81. - P. 1260-1270.

Colonna P.Infarctul miocardic și remodelarea ventriculară stângă: rezultate

al procesului CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.

139. - R. 124-S130.

Dzerve V.Mildronatul îmbunătățește circulația periferică la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: rezultatele unui studiu clinic (primul raport) / V. Dzerve, D. Matison, I. Kukulis și colab. // Seminarii de Cardiologie. - 2005. - Vol. unsprezece, ? 2. - P. 56-64.

Efectul 48-a trimetazidinei intravenoase asupra rezultatelor pe termen scurt și lung ale pacienților cu infarct miocardic acut, cu și fără terapie trombolitică; Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat. Grupul EMIP-FR. Proiectul European de Infarct Miocardic-Free Radicals // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21,? 18. - S. 1537-1546.

Fragasso G.A.studiu clinic randomizat al trimetazidinei, un inhibitor parțial al oxidării acizilor grași liberi, la pacienții cu insuficiență cardiacă / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti și colab. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48,? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Coenzima Q și idebenona în terapia bolii lanțului respirator: justificare și beneficii comparative / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit și colab. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Vol. 77. - P. 21-30.

GrynbergA..Studiul EMIP-FR: evoluția fondului științific ca parametru necontrolat / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22,? 11. - P. 975-977.

Hermann H.P.Stimularea energetică a inimii / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Vol. cincisprezece,? 5. - R. 405-411.

Higgins A.J.Oxfenicina deviază metabolismul muscular al șobolanului de la oxidarea acizilor grași la carbohidrați și protejează inima ischemică de șobolan / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges și colab. // Life Sci. - 1980. - Vol. 27. - P. 963-970.

Jeffrey F.M.N.Dovezi directe că perhexelina modifică utilizarea substratului miocardic de la acizi grași la lactat / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku și colab. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - P. 469-472.

Kantor P.F.Medicamentul antianginos trimetazidina schimbă metabolismul energetic cardiac de la oxidarea acizilor grași la oxidarea glucozei prin inhibarea 3-ceto-acil coenzimei A tiolazei mitocondriale cu lanț lung / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Vol. 86,? 5. - R. 580-588.

Kennedy J.A.Inhibarea carnitinei palmitoiltransferazei-1 în inima și ficatul șobolanului de către perhexilină și amiodarona / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - P. 273-280.

Killalea S.M.Revizuirea sistematică a eficacității și siguranței perhexilinei în tratamentul bolii cardiace ischemice / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. droguri. - 2001. - Vol. unu, ? 3. - P. 193-204.

Lopaschuk G.D.Optimizarea metabolismului energetic cardiac: cum poate fi manipulat metabolismul acizilor grași și al carbohidraților? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Supl. 1. - R. S8-S11.

Marty Masso J.F.Trimetazidine-Induced Parkinsonism / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, ? 7. - P. 392-395.

Marzilli M.Efectele cardioprotectoare ale trimetazidinei: o revizuire / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opinează. - 2003. - Vol. 19, ? 7. - P. 661-672.

McClella K J.trimetazidină. O revizuire a utilizării sale în angina pectorală stabilă și alte afecțiuni coronariene / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Vol. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Carnitina palmitoiltransferaza-I, o nouă țintă pentru tratamentul insuficienței cardiace: perspective asupra unei schimbări în metabolismul miocardic ca intervenție terapeutică / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. droguri. - 2004. - Vol. patru, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Remedierea daunelor hipoxice celulare prin agenți farmacologici /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Farmacia. Des. - 2005. - Vol. unsprezece, ? 24.-p. 3185-3199.

Morrow D.A.Efectele ranolazinei asupra evenimentelor cardiovasculare recurente la pacienții cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare ST. Studiul randomizat MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk și colab. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - P. 1775-1783.

Myrmel T.Aspecte noi ale consumului de oxigen miocardic. Recenzie invitată / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - R. 233-241.

OnbasiliA. OhTrimetazidina în prevenirea nefropatiei induse de contrast după proceduri coronariene / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Inima. - 2007. -

Vol. 93,? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Dezvoltarea unui regim pentru inițierea rapidă a terapiei cu perhexilină în sindroamele coronariene acute / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Vol. 34, ? 6. - P. 361-363.

Rodwell V. W.Conversia aminoacizilor în produse specializate / Harper's Illustrated Biochemistry (Ediția a 26-a) / V. W. Rodwell, ed. R. K. Murray. - N.Y.; Londra: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.

Rousseau M.F.Eficacitatea comparativă a ranolazinei versus atenolol pentru angina pectorală cronică / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95,? 3. - R. 311-316.

Ruda M.Y.Reducerea aritmiilor ventriculare prin fosfocreatină (Neoton) la pacienții cu infarct miocardic acut / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Voi. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H.H.Inhibitori parțiali de oxidare a acizilor grași: o clasă potențial nouă de medicamente

pentru insuficienta cardiaca / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Inima. eșuează. - 2002. -

Vol. patru, ? 1. - R. 3-6.

Sandor P.S.Eficacitatea coenzimei Q10 în profilaxia migrenei: un studiu controlat randomizat / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola și colab. // Neurologie. -

2005. - Vol. 64,? 4. - P. 713-715.

Schofield R.S.Rolul medicamentelor active metabolic în managementul bolii cardiace ischemice / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. droguri. - 2001. - Vol. unu, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazina: acțiuni de blocare a canalelor ionice și efecte electrofiziologice in vivo / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan și colab. // Br. J Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, ? 8. - R. 1300-1308.

Scirica B.M.Efectul ranolazinei, un agent antianginos cu proprietăți electrofiziologice noi, asupra incidenței aritmiilor la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare a segmentului ST. Rezultatele eficienței metabolice cu ranolazină pentru mai puțină ischemie în sindromul coronarian acut fără supradenivelare ST-tromboliza în infarctul miocardic 36 (MERLIN-TIMI 36) studiu controlat randomizat / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod și colab. // Circulație. - 2007. - Vol. 116,? 15. - P. 1647-1652.

Shah P.K.Ranolazina: un nou medicament și o nouă paradigmă pentru gestionarea ischemiei miocardice și a anginei / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, ? 3. - R. 186-188.

Schmidt-Schweda S.Primul studiu clinic cu etomoxir la pacient cu insuficienta cardiaca congestiva cronica / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. sci. - 2000. -

Vol. 99. - P. 27-35.

Sjakste N.Activitățile vasorelaxante dependente de endoteliu și oxid nitric ale esterilor gamma-butirobetaini: posibilă legătură cu activitățile antiischemice ale mildronatului / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher și colab. // Europ. J Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, ? 1. - P. 67-73.

Stanley W.C.Metabolismul energetic în inima normală și în deficiență: potențial pentru intervenții terapeutice? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - P. 115-130.

Stanley W.C.Inhibitori parțiali de oxidare a acizilor grași pentru angina pectorală stabilă / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. unsprezece, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazina: o nouă abordare pentru tratamentul anginei pectorale stabile / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Acolo. - 2005. - Vol. 3,? 5. - R. 821-829.

Piatra P.H.Eficacitatea antianginoasă a ranolazinei atunci când este adăugată la tratamentul cu amlodipină. Studiul ERICA (Eficacitatea Ranolazinei în angina cronică) / P H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - R 566-575.

Szwed H.Eficacitatea anti-ischemică și tolerabilitatea trimetazidinei administrate la pacientul cu angină pectorală: rezultatul a trei studii / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Supl. 1.-P. S25-S28.

Veter R.Inhibarea CPT-1 de către etomoxir are o acțiune legată de cameră asupra reticulului sarcoplasmatic cardiac și a izomiozinelor / R. Vetter, H. Rupp // Am. J Physiol. - 1994. - Vol. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A.A.Abordări metabolice pentru tratamentul bolii cardiace ischemice: perspectiva clinicienilor / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

recenzii de eșec. - 2002. - Vol. 7, ? 2. - P. 187-203.

S.V. Okovity 1 , D.S. Sukhanov 2 , V.A. Zaplutanov 1 , A.N. Imaginea 3

1 Academia de Stat de Chimie Farmaceutică din Sankt Petersburg
2 North-Western State Medical University numită după N.N. I.I. Mechnikova
3 Universitatea Medicală de Stat din Sankt Petersburg, numită după acad. I.P. Pavlova

Hipoxia este un proces patologic universal care însoțește și determină dezvoltarea unei game largi de patologii. În cea mai generală formă, hipoxia poate fi definită ca o discrepanță între cererea de energie a unei celule și producția de energie în sistemul de fosforilare oxidativă mitocondrială. Motivele încălcării producției de energie într-o celulă hipoxică sunt ambigue: tulburări ale respirației externe, circulația sângelui în plămâni, funcția de transport de oxigen a sângelui, tulburări ale circulației sanguine sistemice, regionale și microcirculației, endotoxemie. În același timp, deficiența sistemului principal de producere a energiei celulare, fosforilarea oxidativă mitocondrială, stă la baza tulburărilor caracteristice tuturor formelor de hipoxie. Cauza imediată a acestei deficiențe în majoritatea covârșitoare a stărilor patologice este o scădere a aportului de oxigen la mitocondrii. Ca urmare, se dezvoltă inhibarea oxidării mitocondriale. În primul rând, activitatea oxidazelor (dehidrogenazelor) dependente de NAD din ciclul Krebs este suprimată, în timp ce activitatea succinat oxidazei dependente de FAD, care este inhibată în timpul hipoxiei mai pronunțate, este inițial păstrată.
Încălcarea oxidării mitocondriale duce la inhibarea fosforilării asociate cu aceasta și, în consecință, provoacă o deficiență progresivă a ATP, sursa universală de energie în celulă. Deficiența energetică este esența oricărei forme de hipoxie și provoacă modificări metabolice și structurale similare calitativ în diferite organe și țesuturi. O scădere a concentrației de ATP în celulă duce la o slăbire a efectului său inhibitor asupra uneia dintre enzimele cheie ale glicolizei, fosfofructokinaza. Glicoliza, care este activată în timpul hipoxiei, compensează parțial lipsa de ATP, dar provoacă rapid acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei cu autoinhibarea glicolizei.

Hipoxia duce la o modificare complexă a funcțiilor membranelor biologice, afectând atât stratul dublu lipidic, cât și enzimele membranare. Principalele funcții ale membranelor sunt deteriorate sau modificate: barieră, receptor, catalitic. Principalele motive pentru acest fenomen sunt deficiența de energie și activarea pe fondul său de fosfolipoliză și peroxidare lipidică (LPO). Descompunerea fosfolipidelor și inhibarea sintezei lor conduc la o creștere a concentrației de acizi grași nesaturați și la o creștere a peroxidării acestora. Acesta din urmă este stimulat ca urmare a suprimării activității sistemelor antioxidante din cauza defalcării și inhibării sintezei componentelor lor proteice și, în primul rând, superoxid dismutază (SOD), catalază (CT), glutation peroxidază (GP). ), glutation reductază (GR), etc.

Deficiența de energie în timpul hipoxiei contribuie la acumularea de Ca 2+ în citoplasma celulei, deoarece pompele dependente de energie care pompează ionii de Ca 2+ din celulă sau îi pompează în cisternele reticulului endoplasmatic sunt blocate, iar acumularea de Ca 2+ activează fosfolipazele dependente de Ca 2+. Unul dintre mecanismele de protecție care împiedică acumularea de Ca 2+ în citoplasmă este absorbția de Ca 2+ de către mitocondrii. În același timp, crește activitatea metabolică a mitocondriilor, având ca scop menținerea constantă a sarcinii intramitocondriale și pomparea protonilor, ceea ce este însoțit de o creștere a consumului de ATP. Un cerc vicios se închide: lipsa de oxigen perturbă metabolismul energetic și stimulează oxidarea radicalilor liberi, iar activarea proceselor de radicali liberi, lezând membranele mitocondriilor și lizozomilor, exacerba deficiența energetică, care, ca urmare, poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulelor.

În absența hipoxiei, unele celule (de exemplu, cardiomiocite) obțin ATP prin descompunerea acetil-CoA în ciclul Krebs, iar glucoza și acizii grași liberi (FFA) sunt principalele surse de energie. Cu o alimentare adecvată cu sânge, 60-90% din acetil-CoA se formează datorită oxidării acizilor grași liberi, iar restul de 10-40% se datorează decarboxilării acidului piruvic (PVA). Aproximativ jumătate din PVC din interiorul celulei se formează din cauza glicolizei, iar cealaltă jumătate se formează din lactatul care intră în celulă din sânge. Catabolismul FFA necesită mai mult oxigen decât glicoliza pentru a produce o cantitate echivalentă de ATP. Cu o cantitate suficientă de oxigen a celulei, sistemele de alimentare cu energie cu glucoză și acizi grași sunt într-o stare de echilibru dinamic. În condiții de hipoxie, cantitatea de oxigen primită este insuficientă pentru oxidarea acizilor grași. Ca urmare, formele activate suboxidate de acizi grași (acilcarnitină, acil-CoA) se acumulează în mitocondrii, care sunt capabile să blocheze adenin nucleotid translocaza, care este însoțită de suprimarea transportului de ATP produs în mitocondrii în citosol și deteriora membranele celulare. , având efect detergent.

Mai multe abordări pot fi utilizate pentru a îmbunătăți starea energetică a unei celule:

creșterea eficienței utilizării deficitului de oxigen de către mitocondrii datorită prevenirii decuplării oxidării și fosforilării, stabilizării membranelor mitocondriale
slăbirea inhibării reacțiilor ciclului Krebs, în special menținerea activității legăturii succinat oxidază
înlocuirea componentelor pierdute ale lanțului respirator
formarea unor sisteme redox artificiale care manevrează lanțul respirator supraîncărcat cu electroni
economisirea utilizării oxigenului și reducerea necesarului de oxigen al țesuturilor, sau inhibarea modalităților de consum al acestuia care nu sunt necesare pentru menținerea de urgență a vieții în condiții critice (oxidare enzimatică nefosforilantă - termoreglatoare, microzomală etc., lipide neenzimatice). oxidare)
creșterea producției de ATP în timpul glicolizei fără creșterea producției de lactat
reducerea consumului de ATP pentru procesele care nu determină suportul vital de urgență în situații critice (diverse reacții de reducere sintetică, funcționarea sistemelor de transport dependente de energie etc.)
introducerea externă a compușilor de înaltă energie

În prezent, una dintre modalitățile de implementare a acestor abordări este utilizarea medicamentelor - antihipoxanti.

Clasificarea antihipoxantilor(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Inhibitori de oxidare a acizilor grași
Agenți care conțin succinați și care formează succinați
Componentele naturale ale lanțului respirator
Sisteme redox artificiale
compuși macroergici

Pionierul în dezvoltarea antihipoxantelor în țara noastră a fost Departamentul de Farmacologie a Academiei de Medicină Militară. În anii 60, sub îndrumarea profesorului V.M. Vinogradov, au fost create primele antihipoxanti cu efect polivalent: gutimin, apoi amtizol, care au fost ulterior studiate în mod activ sub îndrumarea profesorilor L.V. Pastushenkov, A.E. Alexandrova, A. V. Smirnova. Aceste medicamente au demonstrat eficiență ridicată, dar, din păcate, nu sunt produse în prezent și nu sunt utilizate în practica medicală.

1. Inhibitori de oxidare a acizilor grași

Mijloace asemănătoare ca efecte farmacologice (dar nu ca structură) cu gutimina și amtizolul sunt medicamente - inhibitori ai oxidării acizilor grași, utilizate în prezent în principal în terapia complexă a bolii coronariene. Printre aceștia se numără inhibitori direcți ai carnitinei palmitoiltransferazei-I (perhexelin, etomoxir), inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași (ranolazină, trimetazidină, meldonium) și inhibitori indirecti ai oxidării acizilor grași (carnitină).

Perhexelinși etomoxir capabil să inhibe activitatea carnitinei palmitoiltransferazei-I, perturbând astfel transferul grupărilor acil cu lanț lung la carnitină, ceea ce duce la blocarea formării acilcarnitinei. Ca urmare, nivelul intramitocondrial de acil-CoA scade și raportul NAD H 2 /NAD scade, ceea ce este însoțit de o creștere a activității piruvat dehidrogenazei și fosfofructokinazei și, prin urmare, stimularea oxidării glucozei, care este mai benefică din punct de vedere energetic în comparație. la oxidarea acizilor grași.

Perhexelin se administrează pe cale orală în doze de 200-400 mg pe zi timp de până la 3 luni. Medicamentul poate fi combinat cu medicamente antianginoase, cu toate acestea, utilizarea sa clinică este limitată de efectele adverse - dezvoltarea neuropatiei și hepatotoxicității. Etomoxirul este utilizat în doză de 80 mg pe zi timp de până la 3 luni, însă problema siguranței medicamentului nu a fost rezolvată definitiv, dat fiind faptul că este un inhibitor ireversibil al carnitinei palmitoil transferazei-I.

Trimetazidina, ranolazina și meldonium sunt clasificate ca inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași. Trimetazidină(Preductal) blochează 3-cetoacilthiolaza, una dintre enzimele cheie în oxidarea acizilor grași. Ca urmare, oxidarea tuturor acizilor grași din mitocondrii este inhibată - atât cu lanț lung (numărul de atomi de carbon este mai mare de 8), cât și cu lanț scurt (numărul de atomi de carbon este mai mic de 8), cu toate acestea, acumularea de acizi grași activați în mitocondrii nu se modifică în niciun fel. Sub influența trimetazidinei, crește oxidarea piruvatului și producția glicolitică de ATP, concentrația de AMP și ADP scade, acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei sunt inhibate, iar oxidarea radicalilor liberi este suprimată.

În prezent, medicamentul este utilizat pentru boala cardiacă ischemică, precum și pentru alte boli bazate pe ischemie (de exemplu, cu patologie vestibulocohleară și corioretinală). S-au obținut dovezi ale eficacității medicamentului în angina pectorală refractară. În tratamentul complex al bolii coronariene, medicamentul este prescris sub forma unei forme de dozare cu eliberare susținută într-o singură doză de 35 mg de 2 ori pe zi, durata cursului poate fi de până la 3 luni.

Într-un studiu clinic randomizat european (RCT) cu trimetazidină (TEMS) la pacienții cu angină stabilă, utilizarea medicamentului a contribuit la o scădere a frecvenței și duratei episoadelor de ischemie miocardică cu 25%, care a fost însoțită de o creștere a toleranta la efort a pacientilor. Numirea medicamentului în combinație cu β-blocante (BAB), nitrați și blocante ale canalelor de calciu (CCB) ajută la creșterea eficacității terapiei antianginoase.

Includerea precoce a trimetazidinei în terapia complexă a perioadei acute a infarctului miocardic (IM) ajută la limitarea dimensiunii necrozei miocardice, previne dezvoltarea dilatației ventriculare stângi postinfarct precoce, crește stabilitatea electrică a inimii fără a afecta parametrii ECG și ritmul cardiac. variabilitate. În același timp, în cadrul unui mare RCT EMIR-FR, efectul pozitiv așteptat al unui curs scurt de administrare intravenoasă a medicamentului asupra mortalității pe termen lung, în spital și frecvența punctului final combinat la pacienții cu MI nu a fost confirmat. Cu toate acestea, trimetazidina a redus semnificativ incidența atacurilor anginoase prelungite și a IM recurent la pacienții supuși trombolizei.

La pacienții cu infarct miocardic, includerea suplimentară a trimetazidinei cu eliberare modificată în terapia standard poate realiza o reducere a numărului de atacuri de angină pectorală, o reducere a utilizării nitraților cu acțiune scurtă și o creștere a calității vieții (studiul PRIMA) .

Un mic RCT a furnizat primele date privind eficacitatea trimetazidinei la pacienții cu ICC. S-a demonstrat că administrarea pe termen lung a medicamentului (20 mg de 3 ori pe zi timp de aproximativ 13 luni) îmbunătățește clasa funcțională și funcția contractilă a ventriculului stâng la pacienții cu insuficiență cardiacă. În studiul rus PREAMBUL la pacienții cu comorbidități (IHD + CHF II-III FC), trimetazidina (35 mg de 2 ori pe zi) a demonstrat capacitatea de a reduce ușor CHF FC, de a îmbunătăți simptomele clinice și toleranța la efort la astfel de pacienți. Cu toate acestea, pentru a determina în cele din urmă locul trimetazidinei pentru tratamentul pacienților cu ICC, sunt necesare studii suplimentare.

Efectele secundare la administrarea medicamentului sunt rare (disconfort la stomac, greață, dureri de cap, amețeli, insomnie).

Ranolazină(Ranexa) este, de asemenea, un inhibitor al oxidării acizilor grași, deși ținta sa biochimică nu a fost încă stabilită. Are un efect anti-ischemic prin limitarea utilizării FFA ca substrat energetic și creșterea utilizării glucozei. Acest lucru duce la producerea de mai mult ATP per unitate de oxigen consumat.

Ranolazina este de obicei utilizată în terapia combinată la pacienții cu boală coronariană împreună cu medicamente antianginoase. Astfel, RCT ERICA a arătat eficacitatea antianginoasă a ranolazinei la pacienții cu angină stabilă care au avut crize, în ciuda administrării dozei maxime recomandate de amlodipină. La femei, efectul ranolazinei asupra severității simptomelor anginei și toleranței la efort este mai mic decât la bărbați.
Rezultatele RCT MERLIN-TIMI 36 efectuate pentru a clarifica efectul ranolazinei (intravenos, apoi oral 1 g pe zi) asupra incidenței evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu sindrom coronarian acut au arătat că ranolazina reduce severitatea simptomelor clinice, dar nu afectează riscul pe termen lung de deces și IM la pacienții cu BC.

În același studiu, activitatea antiaritmică a ranolazinei a fost găsită la pacienții cu SCA fără supradenivelare ST în prima săptămână după spitalizare (reducerea numărului de episoade de tahicardie ventriculară și supraventriculară). Se presupune că acest efect al ranolazinei este asociat cu capacitatea sa de a inhiba faza târzie a fluxului de sodiu în celulă în timpul repolarizării (curent I Na târziu), ceea ce determină o scădere a concentrației intracelulare de Na + și supraîncărcarea de Ca 2+ a cardiomiocitelor, prevenind dezvoltarea atât a disfuncției miocardice mecanice care însoțește ischemia, cât și a instabilității sale electrice.

De obicei, ranolazina nu provoacă reacții adverse pronunțate și nu are un efect semnificativ asupra ritmului cardiac și tensiunii arteriale, cu toate acestea, atunci când se utilizează doze relativ mari și atunci când este combinată cu canale BAB sau BCC, pot fi observate dureri de cap moderat severe, amețeli și fenomene astenice. . În plus, posibilitatea creșterii intervalului QT de către medicament impune anumite restricții asupra utilizării sale clinice.

Meldonium(Mildronatul) limitează în mod reversibil rata de biosinteză a carnitinei de la precursorul său, γ-butirobetina. Ca rezultat, transportul mediat de carnitină al acizilor grași cu lanț lung prin membranele mitocondriale este afectat fără a afecta metabolismul acizilor grași cu lanț scurt. Aceasta înseamnă că meldonium este practic incapabil să exercite un efect toxic asupra respirației mitocondriale, deoarece nu poate bloca complet oxidarea tuturor acizilor grași. Blocarea parțială a oxidării acizilor grași include un sistem alternativ de producere a energiei - oxidarea glucozei, care este mult mai eficientă (12%) folosind oxigen pentru sinteza ATP. În plus, sub influența meldoniumului, crește concentrația de γ-butirobetaină, care poate induce formarea de NO, ceea ce duce la scăderea rezistenței vasculare periferice totale (OPVR).

Meldonium și trimetazidina, cu angină stabilă, reduc frecvența crizelor de angină, crește toleranța la efort a pacienților și reduce consumul de nitroglicerină cu acțiune scurtă. Medicamentul are toxicitate scăzută, nu provoacă efecte secundare semnificative, cu toate acestea, atunci când îl utilizați, pot apărea mâncărimi ale pielii, erupții cutanate, tahicardie, simptome dispeptice, agitație psihomotorie și scăderea tensiunii arteriale.

Carnitina(vitamina B t) este un compus endogen și se formează din lizină și metionină în ficat și rinichi. Joacă un rol important în transportul acizilor grași cu lanț lung prin membrana mitocondrială interioară, în timp ce activarea și penetrarea acizilor grași inferiori au loc fără kartinitin. În plus, carnitina joacă un rol cheie în formarea și reglarea nivelurilor de acetil-CoA.

Concentrațiile fiziologice de carnitină au un efect de saturare asupra carnitinei palmitoiltransferazei I, iar o creștere a dozei de medicament nu crește transportul grupărilor acil de acizi grași în mitocondrii cu participarea acestei enzime. Cu toate acestea, aceasta duce la activarea carnitinei acilcarnitinei translocazei (care nu este saturată cu concentrații fiziologice de carnitină) și la o scădere a concentrației intramitocondriale de acetil-CoA, care este transportată în citosol (prin formarea de acetilcarnitină). În citosol, excesul de acetil-CoA este expus la acetil-CoA carboxilază pentru a forma malonil-CoA, care are proprietățile unui inhibitor indirect al carnitinei palmitoiltransferazei I. O scădere a acetil-CoA intramitocondrială se corelează cu o creștere a nivelului de piruvat. dehidrogenaza, care asigură oxidarea piruvatului și limitează producția de lactat. Astfel, efectul antihipoxic al carnitinei este asociat cu blocarea transportului acizilor grași în mitocondrii, este dependent de doză și se manifestă atunci când se prescriu doze mari de medicament, în timp ce dozele mici au doar un efect specific vitaminic.

Unul dintre cele mai mari RCT care utilizează carnitină este CEDIM. S-a demonstrat că terapia pe termen lung cu carnitină în doze suficient de mari (9 g 1 dată pe zi timp de 5 zile, urmată de trecerea la administrarea orală de 2 g de 3 ori pe zi timp de 12 luni) la pacienții cu IM limitează dilatarea ventriculul stâng. În plus, un efect pozitiv din utilizarea medicamentului a fost obținut în leziuni traumatice grave ale creierului, hipoxie fetală, otrăvire cu monoxid de carbon etc., cu toate acestea, o mare variabilitate a cursurilor de utilizare și nu întotdeauna o politică adecvată a dozelor fac dificilă. pentru a interpreta rezultatele unor astfel de studii.

2. Agenți care conțin succinați și care formează succinați

2.1. Produse care conțin succinat
Utilizarea practică ca antihipoxanti se găsește în medicamentele care susțin activitatea legăturii succinat oxidazei în timpul hipoxiei. Această legătură dependentă de FAD a ciclului Krebs, care este ulterior inhibată în timpul hipoxiei în comparație cu oxidazele dependente de NAD, poate menține producția de energie în celulă pentru un anumit timp, cu condiția ca mitocondriile să conțină în această legătură un substrat de oxidare, succinatul (succinic). acid). Compoziţia comparativă a preparatelor este dată în tabel.1.

Tabelul 1.
Compoziția comparativă a preparatelor care conțin succinat

Componentă a medicamentului	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Citoflavina (10 ml)	Sucinat de hidroximetiletilpiridină (5 ml)
forme parenterale
acid succinic	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglucamină	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
Nicotinamida	-	100 mg	100 mg	-
Inozină	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavină mononucleotidă	-	-	20 mg	-
Metionină	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
forme orale
acid succinic	-	-	300 mg	100-150 mg
succinat de hidroximetiletilpiridină	-	-	-	-
Nicotinamida	-		25 mg	-
Inozină	-		50 mg	-
Riboflavină mononucleotidă	-		5 mg	-

În ultimii ani, s-a stabilit că acidul succinic își realizează efectele nu numai ca intermediar în diferite cicluri biochimice, ci și ca ligand al receptorilor orfani (SUCNR1, GPR91) localizați pe membrana citoplasmatică a celulelor și cuplati cu proteinele G. (G i /G o și G q). Acești receptori se găsesc în multe țesuturi, în primul rând în rinichi (epiteliul tubilor proximali, celulele aparatului juxtaglomerular), precum și în ficat, splină și vasele de sânge. Activarea acestor receptori de către succinatul prezent în patul vascular mărește reabsorbția fosfatului și glucozei, stimulează gluconeogeneza și crește tensiunea arterială (prin creșterea indirectă a formării reninei). Unele efecte ale acidului succinic sunt prezentate în Fig.1.

Unul dintre medicamentele create pe baza acidului succinic este reamberin- care este o soluție poliionică echilibrată cu adaos de sare amestecată de N-metilglucamină de sodiu a acidului succinic (până la 15 g/l).

Infuzia de reamberină este însoțită de o creștere a pH-ului și a capacității tampon a sângelui, precum și de alcalinizarea urinei. Pe lângă activitatea antihipoxică, Reamberin are acțiune de detoxifiere (cu diverse intoxicații, în special alcool, medicamente antituberculoase) și antioxidantă (datorită activării legăturii enzimatice a sistemului antioxidant). Prerat este utilizat pentru peritonita difuză cu sindrom de insuficiență multiplă de organe, traumatisme concomitente severe, accidente cerebrovasculare acute (de tip ischemic și hemoragic), operații de revascularizare directă asupra inimii.

Utilizarea Reamberin la pacienții cu leziuni multivasale ale arterelor coronare în timpul grefei de bypass coronarian aorto-mamar cu plastie ventriculară stângă și/sau înlocuire valvulară și utilizarea circulației extracorporale în perioada intraoperatorie poate reduce incidența diferitelor complicații la începutul perioadei. perioada postoperatorie (inclusiv reinfarcte, accidente vasculare cerebrale, encefalopatie). ).

Utilizarea Reamberin în stadiul de retragere de la anestezie duce la o scurtare a perioadei de trezire a pacienților, o reducere a timpului de recuperare a activității motorii și o respirație adecvată și o accelerare a recuperării funcțiilor creierului.

Reamberina s-a dovedit a fi eficientă (reducerea duratei și a severității principalelor manifestări clinice ale bolii) în boli infecțioase (gripa și SARS complicate de pneumonie, infecții intestinale acute), datorită efectului său detoxifiant și antioxidant ridicat.
Există puține efecte secundare ale medicamentului, în principal o senzație pe termen scurt de căldură și roșeață a corpului superior. Reamberin este contraindicat în condițiile după leziuni cerebrale traumatice, însoțite de edem cerebral.

Medicamentul are un efect antihipoxic combinat citoflavina(acid succinic, 1000 mg + nicotinamidă, 100 mg + riboflavină mononucleotidă, 20 mg + inozină, 200 mg). Principalul efect antihipoxic al acidului succinic din această formulare este completat de riboflavină, care, datorită proprietăților sale coenzimatice, poate crește activitatea succinat dehidrogenazei și are un efect antioxidant indirect (datorită reducerii glutationului oxidat). Se presupune că nicotinamida, care face parte din compoziție, activează sistemele enzimatice dependente de NAD, dar acest efect este mai puțin pronunțat decât cel al NAD. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice, care este necesară nu numai pentru resinteza macroergilor (ATP și GTP), ci și a mesagerilor secundari (cAMP și cGMP), precum și a acizilor nucleici. . Capacitatea inozinei de a suprima oarecum activitatea xantin oxidazei, reducând astfel producția de forme foarte active și compuși de oxigen, poate juca un anumit rol. Cu toate acestea, în comparație cu alte componente ale medicamentului, efectele inozinei sunt întârziate în timp.

Citoflavina și-a găsit principala aplicație în leziunile hipoxice și ischemice ale SNC (accident vascular cerebral ischemic, encefalopatie toxică, hipoxică și discirculatoare), precum și în tratamentul diferitelor stări patologice, inclusiv în tratamentul complex al pacienților în stare critică. Astfel, utilizarea medicamentului asigură o scădere a mortalității la pacienții cu accident vascular cerebral acut la 4,8-9,6%, față de 11,7-17,1% la pacienții care nu au primit medicamentul.

Într-un RCT destul de mare care a inclus 600 de pacienți cu ischemie cerebrală cronică, citoflavina a demonstrat capacitatea de a reduce tulburările cognitiv-mnestice și tulburările neurologice; restabiliți calitatea somnului și îmbunătățiți calitatea vieții.

Utilizarea clinică a Citoflavinei pentru prevenirea și tratamentul leziunilor posthipoxice ale SNC la copiii prematuri cu hipoxie/ischemie cerebrală poate reduce frecvența și severitatea complicațiilor neurologice (hemoragii periventriculare și intraventriculare severe, leucomalacie periventriculară). Utilizarea citoflavinei în perioada acută de afectare perinatală a SNC permite realizarea unor indici mai mari de dezvoltare mentală și motrică a copiilor în primul an de viață. A fost demonstrată eficacitatea medicamentului la copiii cu meningită bacteriană purulentă și encefalită virală.

Efectele secundare ale Citoflavinei includ hipoglicemie, hiperuricemie, reacții hipertensive, reacții la perfuzie cu perfuzie rapidă (senzație de căldură, gură uscată).

Remaxol- un medicament original care combină proprietățile unei soluții poliionice echilibrate (în care se introduc suplimentar metionină, riboxină, nicotinamidă și acid succinic), un antihipoxant și un agent hepatotrop.

Efectul antihipoxic al Remaxol este similar cu cel al Reamberinului. Acidul succinic are un efect antihipoxic (menținerea activității legăturii succinat oxidazei) și un efect antioxidant indirect (conservarea fondului de glutation redus), în timp ce nicotinamida activează sistemele enzimatice dependente de NAD. Din acest motiv, au loc atât activarea proceselor sintetice în hepatocite, cât și menținerea alimentării cu energie a acestora. În plus, se presupune că acidul succinic poate acționa ca un agent paracrin eliberat de hepatocitele deteriorate (de exemplu, în timpul ischemiei), afectând pericitele (celulele Ito) din ficat prin receptorii SUCNR1. Aceasta determină activarea pericitelor, care asigură sinteza componentelor matricei extracelulare implicate în metabolismul și regenerarea celulelor parenchimului hepatic.

Metionina este implicată activ în sinteza colinei, lecitinei și a altor fosfolipide. În plus, sub influența metioninei adenoziltransferazei din metionină și ATP, în organism se formează S-adenosilmetionina (SAM).
Efectul inozinei a fost discutat mai sus, cu toate acestea, este de menționat că are și proprietățile unui anabolic nesteroidian care accelerează regenerarea reparatorie a hepatocitelor.

Remaxol are cel mai vizibil efect asupra manifestărilor toxemiei, precum și asupra citolizei și colestazei, ceea ce îi permite să fie utilizat ca medicament hepatotrop universal pentru diferite leziuni hepatice atât în regimuri terapeutice, cât și preventive. Eficacitatea medicamentului a fost stabilită în leziuni hepatice virale (CVHC), medicamente (agenți antituberculoși) și toxice (etanol).

La fel ca SAM administrat exogen, remaxolul are un efect antidepresiv și antiastenic ușor. În plus, în intoxicația acută cu alcool, medicamentul reduce incidența și durata delirului alcoolic, reduce durata șederii pacienților în UTI și durata totală a tratamentului.

Ca un medicament combinat care conține succinat poate fi luat în considerare succinat de hidroximetiletilpiridină(mexidol, mexicor) - care este un complex de succinat cu antioxidantul emoxipin, care are o activitate antihipoxica relativ slaba, dar mareste transportul succinatului prin membrane. La fel ca emoxipina, succinatul de hidroximetiletilpiridină (OMEPS) este un inhibitor al proceselor de radicali liberi, dar are un efect antihipoxic mai pronunțat. Principalele efecte farmacologice ale OMEPs pot fi rezumate după cum urmează:

reacționează activ cu radicalii peroxid de proteine și lipide, reduce vâscozitatea stratului lipidic al membranelor celulare
optimizează funcțiile de sinteză energetică ale mitocondriilor în condiții hipoxice
are un efect modulator asupra unor enzime legate de membrană (fosfodiesteraza, adenilat ciclază), canalele ionice, îmbunătățește transmiterea sinaptică
blochează sinteza anumitor prostaglandine, tromboxan și leucotriene
îmbunătățește proprietățile reologice ale sângelui, inhibă agregarea trombocitelor

Principalele studii clinice ale OMEPS au fost efectuate pentru a studia eficacitatea acestuia în tulburările de origine ischemică: în perioada acută de infarct miocardic, boală coronariană, accident cerebrovascular acut, encefalopatie discirculatorie, distonie vegetovasculară, tulburări aterosclerotice ale creierului și alte afecțiuni însoțite. prin hipoxie tisulară.

Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 800 mg, o singură doză - 250 mg. OMEPS este în general bine tolerat. Unii pacienți pot prezenta greață și gură uscată.

2.2. Agenți formatori de succinați

Capacitatea de a se transforma în succinat în ciclul Roberts (sunt γ-aminobutirat) este, de asemenea, asociată cu efectul antihipoxic al hidroxibutiratului de sodiu, deși nu este foarte pronunțat. Transaminarea acidului γ-aminobutiric (GABA) cu acidul α-cetoglutaric este calea principală pentru degradarea metabolică a GABA. Semialdehida acidului succinic formată în timpul reacției neurochimice este oxidată cu ajutorul succinat semialdehida dehidrogenazei cu participarea NAD la acidul succinic, care este inclus în ciclul acidului tricarboxilic. Acest proces are loc predominant în țesutul nervos, însă, în condiții de hipoxie, se poate realiza și în alte țesuturi.

Această acțiune suplimentară este foarte utilă atunci când se utilizează oxibutirat de sodiu (OH) ca anestezic general. In conditii de hipoxie circulatorie severa, hidroxibutiratul (in doze mari) reuseste intr-un timp foarte scurt sa lanseze nu numai mecanisme de adaptare celulara, ci si sa le intareasca prin restructurarea metabolismului energetic in organele vitale. Prin urmare, nu trebuie să ne așteptăm la niciun efect vizibil de la introducerea unor doze mici de anestezic.

Efectul favorabil al OH în timpul hipoxiei se datorează faptului că activează calea pentozei mai favorabilă din punct de vedere energetic a metabolismului glucozei cu orientarea sa către calea oxidării directe și formarea pentozelor care fac parte din ATP. În plus, activarea căii pentozei de oxidare a glucozei creează un nivel crescut de NADP H, ca cofactor necesar în sinteza hormonală, care este deosebit de important pentru funcționarea glandelor suprarenale. Schimbarea fondului hormonal în timpul administrării medicamentului este însoțită de o creștere a conținutului de glucoză din sânge, care oferă randamentul maxim de ATP pe unitatea de oxigen utilizat și este capabil să mențină producția de energie în condiții de deficiență de oxigen.

Mononarcoza OH este un tip de anestezie generală minim toxică și, prin urmare, are cea mai mare valoare la pacienții în stare de hipoxie de diverse etiologii (insuficiență pulmonară acută severă, pierderi de sânge, leziuni miocardice hipoxice și toxice). Este indicat si la pacientii cu diverse tipuri de intoxicatie endogene insotita de stres oxidativ (procese septice, peritonita difuza, insuficienta hepatica si renala).

Efectele secundare cu utilizarea medicamentelor sunt rare, în principal cu administrarea intravenoasă (excitație motorie, zvâcniri convulsive ale membrelor, vărsături). Aceste evenimente adverse cu utilizarea hidroxibutiratului pot fi prevenite în timpul premedicării cu metoclopramidă sau oprite cu prometazină (diprazină).

Efectul antihipoxic este, de asemenea, asociat parțial cu schimbul de succinat. polioxifumarină, care este o soluție coloidală pentru administrare intravenoasă (polietilen glicol cu adaos de NaCl, MgCl, KI, precum și fumarat de sodiu). Polioxifumarina conține una dintre componentele ciclului Krebs - fumarat, care pătrunde bine prin membrane și este ușor de utilizat în mitocondrii. În cea mai severă hipoxie, reacțiile terminale ale ciclului Krebs sunt inversate, adică încep să meargă în direcția opusă, iar fumaratul este transformat în succinat odată cu acumularea acestuia din urmă. Acest lucru asigură regenerarea conjugată a NAD oxidat din forma sa redusă în timpul hipoxiei și, în consecință, posibilitatea producerii de energie în legătura dependentă de NAD a oxidării mitocondriale. Odată cu scăderea profunzimii hipoxiei, direcția reacțiilor terminale ale ciclului Krebs se schimbă în cea obișnuită, în timp ce succinatul acumulat este oxidat activ ca sursă eficientă de energie. În aceste condiții, fumaratul este, de asemenea, predominant oxidat după transformarea în malat.

Introducerea polioxifumarinei duce nu numai la hemodiluția post-perfuzie, în urma căreia vâscozitatea sângelui scade și proprietățile sale reologice se îmbunătățesc, ci și la creșterea diurezei și la manifestarea unui efect de detoxifiere. Fumaratul de sodiu, care face parte din compoziție, are un efect antihipoxic.

În plus, polioxifumarina este utilizată ca componentă a mediului de perfuzie pentru umplerea primară a circuitului aparatului inimă-plămân (11%-30% din volum) în timpul operațiilor de corectare a defectelor cardiace. În același timp, includerea medicamentului în compoziția perfuzatului are un efect pozitiv asupra stabilității hemodinamicii în perioada postperfuzie și reduce nevoia de suport inotrop.

Confumin- Soluție perfuzabilă de fumarat de sodiu 15%, care are un efect antihipoxic vizibil. Are un anumit efect cardiotonic și cardioprotector. Se foloseste in diverse stari de hipoxie (hipoxie cu normovolemie, soc, intoxicatie severa), inclusiv in cazurile in care este contraindicata administrarea unor cantitati mari de lichid si nu pot fi utilizate alte medicamente perfuzabile cu actiune antihipoxica.

3. Componentele naturale ale lanțului respirator

Antihipoxantii, care sunt componente naturale ale lanțului respirator mitocondrial implicat în transferul de electroni, și-au găsit de asemenea aplicație practică. Acestea includ citocromul C (Cytomac) și ubichinona(Ubinon). Aceste medicamente, în esență, îndeplinesc funcția de terapie de substituție, deoarece în timpul hipoxiei, din cauza tulburărilor structurale, mitocondriile își pierd unele dintre componentele lor, inclusiv purtătorii de electroni.

O combinație de medicamente care conține citocromul C este energostim. Pe lângă citocromul C (10 mg), conține nicotinamidă dinucleotidă (0,5 mg) și inozină (80 mg). Această combinație are un efect aditiv, unde efectele NAD și inozină completează efectul antihipoxic al citocromului C. În același timp, NAD administrat exogen reduce oarecum deficiența de NAD citosol și restabilește activitatea dehidrogenazelor dependente de NAD implicate în sinteza ATP. , contribuie la intensificarea lanțului respirator. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice. Medicamentul este propus pentru utilizare în IM, precum și în condiții însoțite de dezvoltarea hipoxiei, cu toate acestea, baza de dovezi este în prezent destul de slabă.

Ubichinona (coenzima Q10) este o coenzimă larg distribuită în celulele corpului, care este un derivat al benzochinonei. Partea principală a ubichinonei intracelulare este concentrată în mitocondrii în forme oxidate (CoQ), reduse (CoH2, QH2) și semi-reduse (semichinonă, CoH, QH). În cantitate mică, este prezent în nuclei, reticul endoplasmatic, lizozomi, aparatul Golgi. La fel ca tocoferolul, ubichinona se găsește în cele mai mari cantități în organele cu o rată metabolică ridicată - inimă, ficat și rinichi.

Este un purtător de electroni și protoni din partea interioară spre exteriorul membranei mitocondriale, o componentă a lanțului respirator și este, de asemenea, capabil să acționeze ca un antioxidant.

Ubichinona(Ubinon) poate fi utilizat în principal în terapia complexă a pacienților cu boală coronariană, cu infarct miocardic, precum și la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (ICC).
Când se utilizează medicamentul la pacienții cu IHD, evoluția clinică a bolii se îmbunătățește (în principal la pacienții cu clasa funcțională I-II), frecvența convulsiilor scade; toleranță crescută la activitatea fizică; conținutul de prostaciclină crește în sânge și scade tromboxanul. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că medicamentul în sine nu duce la o creștere a fluxului sanguin coronarian și nu contribuie la scăderea necesarului de oxigen al miocardului (deși poate avea un ușor efect bradicardic). Ca urmare, efectul antianginos al medicamentului apare după un timp, uneori destul de lung (până la 3 luni).

În ICC, utilizarea ubichinonei în combinație cu activitate fizică dozată (în special în doze mari, până la 300 mg pe zi) poate crește puterea contracțiilor ventriculului stâng și poate îmbunătăți funcția endotelială. Medicamentul are un efect pozitiv semnificativ asupra clasei funcționale a pacienților cu ICC și asupra numărului de spitalizări.

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea ubichinonei în ICC depinde în mare măsură de nivelul său plasmatic, care, la rândul său, este determinat de nevoile metabolice ale diferitelor țesuturi. Se presupune că efectele pozitive ale medicamentului menționat mai sus apar numai atunci când concentrația plasmatică a coenzimei Q10 depășește 2,5 μg / ml (concentrația normală este de aproximativ 0,6-1,0 μg / ml). Acest nivel este atins atunci când se prescriu doze mari de medicament: luarea a 300 mg pe zi de coenzimă Q10 dă o creștere de 4 ori a nivelului său sanguin față de cel inițial, dar nu și atunci când se utilizează doze mici (până la 100 mg pe zi). Prin urmare, deși au fost efectuate o serie de studii în ICC cu numirea pacienților cu ubichinonă în doze de 90-120 mg pe zi, se pare că utilizarea terapiei cu doze mari ar trebui considerată cea mai optimă pentru această patologie.

Într-un mic studiu pilot, tratamentul cu ubichinonă a redus simptomele miopatice la pacienții tratați cu statine, a redus durerea musculară (cu 40%) și a îmbunătățit activitatea zilnică (cu 38%), spre deosebire de tocoferol, care s-a dovedit a fi ineficient.

Medicamentul este de obicei bine tolerat. Uneori sunt posibile greață și tulburări ale scaunului, anxietate și insomnie, caz în care medicamentul este oprit.

Ca derivat al ubichinonei, poate fi luată în considerare idebenona, care, în comparație cu coenzima Q10, are o dimensiune mai mică (de 5 ori), hidrofobicitate mai mică și activitate antioxidantă mai mare. Medicamentul pătrunde în bariera hemato-encefalică și este distribuit în cantități semnificative în țesutul cerebral. Mecanismul de acțiune al idebenonei este similar cu cel al ubichinonei. Alături de efectele antihipoxice și antioxidante, are un efect mnemotrop și nootrop care se dezvoltă după 20-25 de zile de tratament. Principalele indicații pentru utilizarea idebenonei sunt insuficiența cerebrovasculară de diverse origini, leziunile organice ale sistemului nervos central.

Cel mai frecvent efect secundar al medicamentului (până la 35%) este tulburarea somnului datorită efectului său de activare și, prin urmare, ultimul aport de idebenonă trebuie efectuat în cel mult 17 ore.

4. Sisteme redox artificiale

Dintre agenții care formează sisteme redox artificiale, polidihidroxifenilen tiosulfonatul de sodiu a fost introdus în practica medicală - ulei de uscare(hipoxen), care este o polichinonă sintetică. În lichidul interstițial, medicamentul se disociază aparent într-un cation polichinonic și un anion tiol. Efectul antihipoxic al medicamentului este asociat, în primul rând, cu prezența în structura sa a componentei chinonice polifenolice, care este implicată în șuntarea transportului de electroni în lanțul respirator al mitocondriilor (de la complexul I la III). În perioada posthipoxică, medicamentul duce la o oxidare rapidă a echivalenților redusi acumulați (NADP H2, FADH). Capacitatea de a forma cu ușurință semichinonă îi oferă un efect antioxidant vizibil, care este necesar pentru neutralizarea produselor LPO.

Utilizarea medicamentului este permisă pentru leziuni traumatice severe, șoc, pierderi de sânge, intervenții chirurgicale extinse. La pacienții cu boală coronariană, reduce manifestările ischemice, normalizează hemodinamica, reduce coagularea sângelui și consumul total de oxigen. Studiile clinice au arătat că includerea uleiului de uscare în complexul de măsuri terapeutice reduce letalitatea pacienților cu șoc traumatic, existând o stabilizare mai rapidă a parametrilor hemodinamici în perioada postoperatorie.

La pacienții cu insuficiență cardiacă pe fundalul Olifen, manifestările hipoxiei tisulare sunt reduse, dar nu există o îmbunătățire specială a funcției de pompare a inimii, ceea ce limitează utilizarea medicamentului în insuficiența cardiacă acută. Absența unui efect pozitiv asupra stării de afectare a hemodinamicii centrale și intracardiace în MI nu permite să se formeze o opinie fără ambiguitate despre eficacitatea medicamentului în această patologie. În plus, măslina nu dă un efect antianginos direct și nu elimină tulburările de ritm care apar în timpul IM.

Printre efectele secundare ale măslinei, pot fi remarcate modificări vegetative nedorite, inclusiv o creștere prelungită a tensiunii arteriale sau colaps la unii pacienți, reacții alergice și flebită; rareori senzație de somnolență pe termen scurt, gură uscată; cu IM, perioada de tahicardie sinusala poate fi oarecum prelungita. Cu utilizarea pe termen lung a măslinei, predomină două efecte secundare principale - flebită acută (la 6% dintre pacienți) și reacții alergice sub formă de hiperemie a palmelor și prurit (la 4% dintre pacienți), tulburările intestinale sunt mai puțin frecvente. (la 1% dintre oameni).

5. Compuși macroergici

Un antihipoxant, creat pe baza unui compus macroergic natural pentru organism - fosfatul de creatină, este Neoton. În miocard și în mușchiul scheletic, fosfatul de creatină acționează ca o rezervă de energie chimică și este utilizat pentru resinteza ATP, a cărui hidroliză asigură energia necesară contracției actomiozinei. Acțiunea fosfatului de creatină administrat atât endogen, cât și exogen este de a fosforila direct ADP și, prin urmare, de a crește cantitatea de ATP din celulă. În plus, sub influența medicamentului, membrana sarcolemală a cardiomiocitelor ischemice este stabilizată, agregarea trombocitară scade și plasticitatea membranelor eritrocitare crește. Cel mai studiat este efectul de normalizare al neotonului asupra metabolismului și funcțiilor miocardului, deoarece în cazul leziunilor miocardice există o relație strânsă între conținutul de compuși de fosforilare cu energie înaltă din celulă, supraviețuirea celulelor și capacitatea de a restabili contracția. funcţie.

Principalele indicații pentru utilizarea fosfatului de creatină sunt IM (perioada acută), ischemia intraoperatorie miocardică sau a membrelor, ICC. Trebuie remarcat faptul că o singură perfuzie a medicamentului nu afectează starea clinică și starea funcției contractile a ventriculului stâng.

A fost demonstrată eficacitatea medicamentului la pacienții cu accident vascular cerebral acut. În plus, medicamentul poate fi utilizat în medicina sportivă pentru a preveni efectele adverse ale suprasolicitarii fizice. Includerea neotonului în terapia complexă a CHF permite, de regulă, reducerea dozei de glicozide cardiace și diuretice. Dozele de picurare intravenoasă a medicamentului variază în funcție de tipul de patologie.

Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare RCT mari. Fezabilitatea economică a utilizării fosfatului de creatină necesită, de asemenea, un studiu suplimentar, având în vedere costul ridicat al acestuia.

Efectele secundare sunt rare, uneori o scădere pe termen scurt a tensiunii arteriale este posibilă cu o injecție intravenoasă rapidă la o doză mai mare de 1 g.

În același timp, medicamentul are încă un anumit efect terapeutic care nu este asociat cu un efect antihipoxic direct, care se datorează atât proprietăților sale neurotransmițătoare (efect de modulare asupra receptorilor adreno-, colină, purinică), cât și efectului asupra metabolismul și membranele celulare ale produselor degradarea ATP - AMP, cAMP, adenozină, inozină. Acesta din urmă are efect vasodilatator, antiaritmic, antianginos și antiagregator și își implementează efectele prin receptorii P 1 -P 2 -purinergici (adenozini) din diverse țesuturi. Principala indicație pentru utilizarea ATP în prezent este ameliorarea paroxismelor tahicardiei supraventriculare.

Utilizarea practică a medicamentelor din această clasă ar trebui să se bazeze pe dezvăluirea mecanismelor lor de acțiune antihipoxică, luând în considerare caracteristicile farmacocinetice, rezultatele studiilor clinice randomizate mari și fezabilitatea economică.

Descrierea medicamentului

Înseamnă, instrucțiunile de utilizare „trimetazidină” se referă la grupul farmacologic de medicamente antihipoxice cu efecte antianginoase și citoprotectoare caracteristice. Acțiunea acestui medicament se bazează pe optimizarea metabolismului neuronilor și cardiomiocitelor din creier, activarea decarboxilării oxidative, oprirea procesului de oxidare a acizilor grași și stimularea glicolizei aerobe. Utilizarea prelungită a medicamentului "Trimetazidină", instrucțiunile de utilizare sunt întotdeauna atașate, previne activarea neutrofilelor și scăderea conținutului de fosfocreatinină și ATP, vă permite să normalizați funcționarea canalelor ionice și să reduceți acidoza intracelulară. În plus, acest instrument menține integritatea membranelor celulare, reduce eliberarea creatin fosfokinazei și severitatea leziunilor ischemice. În ceea ce privește farmacocinetica acestui medicament antihipoxic, timpul până la atingerea celei mai mari concentrații plasmatice este de aproximativ două ore, iar timpul de înjumătățire prin eliminare variază de la patru până la cinci ore.

Caracteristicile formei de dozare

Medicamentul "Trimetazidină" este produs sub formă de tablete rotunde, care conțin douăzeci de miligrame de clorhidrat de trimetazidină ca ingredient activ.

Principalele indicații pentru programare

Medicii recomandă să luați acest medicament în principal pentru tratamentul bolilor coronariene și prevenirea atacurilor de angină. În cazul tulburărilor vasculare corioretinale, este indicată și administrarea comprimatelor de trimetazidină. Instrucțiunile de utilizare recomandă utilizarea lor pentru tratamentul amețelilor de origine vasculară. În plus, acest agent antihipoxic este adesea prescris pentru tratamentul tulburărilor cohleovestibulare însoțite de pierderea auzului și tinitus.

Caracteristicile utilizării medicamentului

Luați medicamentul "Trimetazidină", de regulă, ar trebui să fie de două, maxim de trei ori pe zi, una până la două comprimate. Durata tratamentului este determinată numai de medic pe baza anumitor teste.

Lista contraindicațiilor medicale

Instrucțiunile de utilizare nu recomandă strict utilizarea agentului antihipoxic "Trimetazidină" persoanelor care au o reacție alergică la clorhidratul de trimetazidină, precum și persoanelor cu insuficiență renală severă. În mod similar, în timpul gestației, nu trebuie să începeți să luați acest medicament. În plus, lista de contraindicații stricte include lactația și prezența unor încălcări semnificative la nivelul ficatului. Din cauza lipsei de experiență suficientă în studiile clinice, trimetazidina nu trebuie luată de persoanele cu vârsta sub optsprezece ani.

Efecte secundare

Utilizarea prelungită a acestui remediu poate provoca vărsături, greață, dureri de cap, mâncărimi ale pielii și creșterea ritmului cardiac. Gastralgia poate fi observată și ca urmare a utilizării pe termen lung a comprimatelor de trimetazidină.

La Rolul cheie al trombozei arterelor inimii în formarea sindromului coronarian acut, până la dezvoltarea infarctului miocardic acut (IMA), a fost acum postulat. Pentru a înlocui terapia conservatoare tradițională a patologiei coronariene, care vizează prevenirea complicațiilor: aritmii periculoase, insuficiență cardiacă acută (AHF), limitarea zonei de afectare miocardică (prin creșterea fluxului sanguin colateral), au fost introduse în practica clinică metode radicale de tratament. - recanalizarea ramurilor arterelor coronare prin efecte farmacologice (agenți trombotici), și intervenție invazivă - angioplastie percutanată cu balon transluminal sau laser cu sau fără instalare de stent(uri).

Experiența clinică și experimentală acumulată indică faptul că restabilirea fluxului sanguin coronarian este o „sabie cu două tăișuri”, adică. în 30% sau mai mult, se dezvoltă un „sindrom de reperfuzie”, manifestând leziuni suplimentare la nivelul miocardului, din cauza incapacității sistemului energetic al cardiomiocitelor de a utiliza aportul de oxigen „în creștere”. Ca urmare, crește formarea de radicali liberi, specii reactive de oxigen (AA), contribuind la deteriorarea lipidelor membranei - peroxidarea lipidelor (LPO), deteriorarea suplimentară a proteinelor importante din punct de vedere funcțional, în special, lanțul respirator al citocromului și mioglobina, nucleul acizi și alte structuri ale cardiomiocitelor. Acesta este un model simplificat al ciclului metabolic postperfuzie de dezvoltare și progresie a leziunii miocardice ischemice. În acest sens, au fost dezvoltate preparate farmacologice de protecție antiischemică (antihipoxante) și antioxidantă (antioxidanți) a miocardului și sunt introduse activ în practica clinică.

Antihipoxanti - medicamente care îmbunătățesc utilizarea oxigenului de către organism și reduc nevoia de acesta în organe și țesuturi, în total crescând rezistența la hipoxie. În prezent, cel mai studiat rol antihipoxic și antioxidant al Actovegin (Nycomed) în practica clinică pentru tratamentul diferitelor afecțiuni urgente ale sistemului cardiovascular.

Actovegin - hemodializat foarte purificat obținut prin ultrafiltrare din sângele vițeilor, care conține aminoacizi, oligopeptide, nucleozide, produși intermediari ai metabolismului carbohidraților și grăsimilor (oligozaharide, glicolipide), electroliți (Mg, Na, Ca, P, K), microelemente (Si , Cu).

Baza acțiunii farmacologice a Actovegin este îmbunătățirea transportului, a utilizării glucozei și a absorbției de oxigen:

Crește schimbul de fosfați de înaltă energie (ATP);

Se activează enzimele de fosforilare oxidativă (piruvat și succinat dehidrogenaze, citocrom C-oxidază);

Activitatea fosfatazei alcaline crește, sinteza carbohidraților și proteinelor se accelerează;

Influxul de ioni K+ în celulă crește, ceea ce este însoțit de activarea enzimelor dependente de potasiu (catalaze, zaharaze, glucozidaze);

Descompunerea produselor de glicoliză anaerobă (lactat, b-hidroxibutirat) este accelerată.

Componentele active care alcătuiesc Actovegin au un efect asemănător insulinei. Oligozaharidele Actovegin activează transportul glucozei în celulă, ocolind receptorii de insulină. În același timp, Actovegin modulează activitatea purtătorilor intracelulari de glucoză, care este însoțită de o intensificare a lipolizei. Ce este extrem de important - actiunea Actovegin este independenta de insulina si persista la pacientii cu diabet zaharat insulino-dependent, ajuta la incetinirea progresiei angiopatiei diabetice si la refacerea retelei capilare datorita neovascularizarii.

Îmbunătățirea microcirculației, care se observă sub acțiunea Actovegin, este aparent asociată cu o îmbunătățire a metabolismului aerob al endoteliului vascular, care favorizează eliberarea de prostaciclină și oxid nitric (vasodilatatoare biologice). Vasodilatația și scăderea rezistenței vasculare periferice sunt secundare activării metabolismului oxigenului în peretele vascular.

Astfel, efectul antihipoxic al Actovegin este rezumat prin utilizarea îmbunătățită a glucozei, absorbția de oxigen și o scădere a consumului de oxigen de către miocard ca urmare a scăderii rezistenței periferice.

Efectul antioxidant al Actovegin se datorează prezenței în acest medicament a unei activități superoxid-dismutazei ridicate, confirmată prin spectrometrie de emisie atomică, prezenței preparatelor de magneziu și a microelementelor incluse în grupul protetic al superoxid-dismutazei. Magneziul este un participant obligatoriu la sinteza peptidelor celulare, face parte din 13 metaloproteine, peste 300 de enzime, inclusiv glutation sintetaza, care transformă glutamatul în glutamina.

Experiența clinică acumulată a unităților de terapie intensivă ne permite să recomandăm introducerea de doze mari de Actovegin: de la 800-1200 mg la 2-4 g. Administrarea intravenoasă a Actovegin este recomandată:

Pentru prevenirea sindromului de reperfuzie la pacienții cu IAM, după terapie trombolitică sau angioplastie cu balon;

Pacienți în tratamentul diferitelor tipuri de șoc;

Pacienți care suferă de stop circulator și asfixie;

Pacienți cu insuficiență cardiacă severă;

Pacienții cu sindrom metabolic X.

Antioxidanți - blochează activarea proceselor de radicali liberi (formarea AK) și a peroxidării lipidice (LPO) a membranelor celulare care apar în timpul dezvoltării IAM, accidente vasculare cerebrale ischemice și hemoragice, tulburări acute ale circulației regionale și generale. Acțiunea lor se realizează prin reducerea radicalilor liberi într-o formă moleculară stabilă care nu este capabilă să participe la lanțul de autooxidare. Antioxidanții fie leagă direct radicalii liberi (antioxidanți direcți), fie stimulează sistemul antioxidant al țesuturilor (antioxidanți indirecti).

Energostim - un preparat combinat care conține nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD), citocrom C și inozină în raport: 0,5, 10 și, respectiv, 80 mg.

În IMA, tulburările în sistemul de alimentare cu energie apar ca urmare a pierderii NAD de către cardiomiocit - coenzima glicolizei dehidrogenazei și ciclul Krebs, citocromul C - enzima lanțului de transport de electroni, care în mitocondrii (Mx) este asociat cu sinteza ATP prin fosforilare oxidativă. La rândul său, eliberarea citocromului C din Mx duce nu numai la dezvoltarea deficienței energetice, dar contribuie și la formarea radicalilor liberi și la progresia stresului oxidativ, terminând cu moartea celulară prin apoptoză. După administrare intravenoasă, NAD exogen, pătrunzând prin sarcolemă și membranele Mx, elimină deficitul de NAD citosolic, restabilește activitatea dehidrogenazelor dependente de NAD implicate în sinteza ATP pe calea glicolitică și favorizează intensificarea transportului citosolului. protonii și electronii din lanțul respirator al lui Mx. La rândul său, citocromul C exogen din Mx normalizează transferul de electroni și protoni la citocrom oxidază, care în total stimulează funcția de sinteză a ATP a fosforilării oxidative Mx. Cu toate acestea, eliminarea NAD și a deficienței de citocrom C nu normalizează complet „transportul” sintezei ATP cardiomiocitelor, deoarece nu afectează în mod semnificativ conținutul componentelor individuale ale nucleotidelor adenil implicate în lanțul respirator al celulelor. Restaurarea conținutului total de adenil nucleotide are loc odată cu introducerea inozinei, un metabolit care stimulează sinteza adenil nucleotidelor. În același timp, inozina îmbunătățește fluxul sanguin coronarian, promovează livrarea și utilizarea oxigenului în zona microcirculației.

În acest fel, este recomandabil să se combine introducerea de NAD, citocrom C și inozină pentru impactul eficient asupra proceselor metabolice în cardiomiocitele supuse stresului ischemic.

Energostim, conform mecanismului efectelor farmacologice asupra metabolismului celular, are un efect combinat asupra organelor și țesuturilor: antioxidant și antihipoxic. Datorită compoziției compozite a Energostim, conform diverșilor autori, în ceea ce privește eficacitatea tratării IM ca parte a tratamentului tradițional, este de multe ori mai mare decât efectul altor antihipoxanti recunoscute în lume: de 2-2,5 ori oxibutirat de litiu, riboxină (inozină) și amitazol, de 3-4 ori - carnitină (mildronat), piracetam, oliven și solcoseril, de 5-6 ori - citocrom C, aspisol, ubichinonă și trimetazidină. Doze recomandate de Energostim în terapia complexă a IM: 110 mg (1 flacon) în 100 ml de glucoză 5% de 2-3 ori pe zi timp de 4-5 zile. Toate cele de mai sus ne permit să considerăm Energostim medicamentul de elecție în terapia complexă a IM, pentru prevenirea complicațiilor rezultate din tulburările metabolice la cardiomiocite.

Coenzima Q10 - o substanță asemănătoare vitaminelor, a fost izolată pentru prima dată în 1957 din mitocondriile unei inimi de bovine de către omul de știință american F. Crane. K. Folkers în 1958 i-a determinat structura. Al doilea nume oficial pentru coenzima Q10 este ubichinona (chinona omniprezentă), deoarece se găsește în diferite concentrații în aproape toate țesuturile de origine animală. În anii 1960, a fost demonstrat rolul Q10 ca purtător de electroni în lanțul respirator Mx. În 1978, P. Mitchell a propus o schemă care explică participarea coenzimei Q10 atât la transportul de electroni în mitocondrii, cât și la cuplarea proceselor de transport de electroni și de fosforilare oxidativă, pentru care a primit Premiul Nobel.

Coenzima Q10 protejează eficient lipidele membranelor biologice și particulele de sânge lipoproteice (fosfolipide - „clei de membrană”) de procesele distructive de peroxidare, protejează ADN-ul și proteinele corpului de modificările oxidative ca urmare a acumulării de specii reactive de oxigen (AA). Coenzima Q10 este sintetizată în organism din aminoacidul tirozină cu participarea vitaminelor B și C, acizilor folic și pantotenic și o serie de oligoelemente. Odată cu vârsta, biosinteza coenzimei Q10 scade progresiv, iar consumul acesteia în timpul stresului fizic, emoțional, în patogeneza diverselor boli și a stresului oxidativ crește.

Peste 20 de ani de experiență în studiile clinice privind utilizarea coenzimei Q10 la mii de pacienți demonstrează în mod convingător rolul deficienței sale în patologia sistemului cardiovascular, ceea ce nu este surprinzător, deoarece este în celulele mușchiului inimii. nevoile de energie sunt cele mai mari. Rolul protector al coenzimei Q10 se datorează participării sale la procesele de metabolism energetic al cardiomiocitelor și proprietăților antioxidante. Unicitatea medicamentului în discuție constă în capacitatea sa de regenerare sub acțiunea sistemelor enzimatice ale organismului. Aceasta deosebește coenzima Q10 de alți antioxidanți, care, în timp ce își îndeplinesc funcția, se oxidează ireversibil, necesitând o administrare suplimentară.

Prima experiență clinică pozitivă în cardiologie privind utilizarea coenzimei Q10 a fost obținută în tratamentul pacienților cu cardiomiopatie dilatativă și prolaps de valvă mitrală: s-au obținut date convingătoare în îmbunătățirea funcției diastolice a miocardului. Funcția diastolică a unui cardiomiocit este un proces intensiv energetic și, în diferite condiții patologice, CCC consumă până la 50% sau mai mult din toată energia conținută în ATP sintetizat în celulă, ceea ce determină dependența sa puternică de nivelul de coenzimă. Q10.

Studiile clinice din ultimele decenii au arătat Eficacitatea terapeutică a coenzimei Q10 în tratamentul complex al bolii coronariene , hipertensiune arterială, ateroscleroză și sindrom de oboseală cronică. Experiența clinică acumulată ne permite să recomandăm utilizarea Q10 nu numai ca medicament eficient în terapia complexă a bolilor CV, ci și ca mijloc de prevenire a acestora.

Doza profilactică de Q10 pentru adulți este de 15 mg/zi, doza terapeutică este de 30-150 mg/zi, iar în cazurile de terapie intensivă, până la 300-500 mg/zi. Trebuie luat în considerare faptul că dozele terapeutice mari cu aportul oral de coenzima Q10 sunt asociate cu dificultăți în absorbția substanțelor solubile în grăsimi, prin urmare, acum a fost creată o formă solubilă în apă de ubichinonă pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea.

Studiile experimentale au demonstrat efectul preventiv și terapeutic al coenzimei Q10 în sindromul de reperfuzie, documentat prin conservarea structurilor subcelulare ale cardiomiocitelor supuse stresului ischemic și funcția de fosforilare oxidativă a Mx.

Experiența clinică cu utilizarea coenzimei Q10 este până acum limitată la tratamentul copiilor cu tahiaritmii cronice, sindrom QT lung, cardiomiopatii și sindrom de sinus bolnav.

Astfel, o înțelegere clară a mecanismelor patofiziologice de afectare a celulelor țesuturilor și organelor supuse stresului ischemic, care se bazează pe tulburări metabolice - peroxidarea lipidelor, care apar în diferite boli CV, impune necesitatea includerii antioxidanților și antihipoxantilor în terapia complexă. de condiţii urgente.

Literatură:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O. et al. Energostim antihipoxant cu acțiune directă în tratamentul IMA. Ross. Miere. Vesti, 2001, Nr. 2, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovich A.A., Mukhina N.V. Efectele metabolice ale acțiunii neurotrope a actoveginului în condiții hipoxice. Actovegin. Aspecte noi ale aplicației clinice. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Energostim în tratamentul formelor cronice de boală coronariană. Ross. Card. J., 1988, nr. 5, 14-19.

4. Zakirova A.N. Corelații între peroxidarea lipidelor, protecția antioxidantă și tulburările microreologice în dezvoltarea bolii coronariene. Ter. arhiva, 1966, Nr. 3, 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Studiul acțiunii coenzimei Q10 (ubichinona) în ischemie și reperfuzie a inimii. Aplicarea preparatului antioxidant kudesan (coenzima Q 10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Studii ale acțiunii Kudesanului în afectarea mușchiului inimii indusă de stres. Utilizarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. Mecanismele peroxidului de radicali liberi ale ischemiei și patogenezei MI și reglarea lor farmacologică. Fiziopatologie, 1992, nr. 2, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. Utilizarea coenzimei Q10 în prevenire și tratament. Aplicarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Mecanismul de acțiune și utilizarea clinică a Actovegin. Actovegin. Aspecte noi ale aplicației clinice. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Caracteristicile farmacologice și mecanismul de acțiune al actoveginului. Actovegin. Aspecte noi ale aplicației clinice. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Ischemie acută de organ și tulburări postischemice precoce. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoruchka B.I. Antihipoxanti în medicina de urgență. Un cuib. I reanimatol., 1998, nr. 2, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. Protecția cardiomiocitelor. Starea actuală și perspective. Cardiologie, 1999, nr. 3, 4-10.

14. Shkolnikova M.A. Raportul Asociației Cardiologilor Pediatri din Rusia privind utilizarea Kudesanului. Aplicarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002, 23.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (în formă personală, la infinitiv, sub formă de gerunziu) se scrie separat: nu lua, nu era, neștiind, încet.
	Prezentare, raportare principalele trăsături ale filosofiei Renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare noi suntem copiii pământului pentru grădină
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, munca a fost făcută de studenți.Fără comunicare, ne închidem.

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane