Întregul adevăr despre aspirină: de la scoarța de salcie până la premiul Nobel, în trecut, heroina. Cum a apărut aspirina?
Aspirina este numele colocvial pentru acidul acetilsalicilic. Astăzi, acest medicament este inclus în lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) și în lista de medicamente vitale și esențiale din Rusia.
Dar, în epoca pre-aspirinei, majoritatea bolilor nu aveau leac și erau adesea menționate într-un singur cuvânt - „febră”, și numai că nu întotdeauna eficiente și departe de decocturile de plante cu acțiune rapidă și opiaceele scumpe puteau atenua suferința și ameliora durerea. .
scoarta de salcie
Abia la sfârșitul secolului al XVIII-lea a fost descoperită salicina - un element responsabil de efectul terapeutic al unui decoct de scoarță de salcie, care avea un puternic efect antipiretic. Dar salicina era și costisitoare din cauza complexității producției, iar acidul salicilic a acționat mai rău și a avut un efect secundar puternic - a distrus tractul gastrointestinal al pacientului.
Astfel, oamenii de știință s-au confruntat cu sarcina de a crea un remediu universal pentru febră și durere, al cărui cost ar fi accesibil pentru mulți.Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat pentru prima dată de un om de știință francez Charles Frederic Gerardîn 1853, aceeași scoarță de salcie a servit drept bază. Dar acidul acetilsalicilic într-o formă adecvată pentru uz medical a fost creat în laboratoarele Bayer. 10 august 1897 chimist german Felix Hoffmann le-a spus colegilor săi Arthur Eichengrün, doctore Carl Duisberg si profesor Heinrich Dreser, care a condus departamentul de cercetare al companiei - că a reușit să obțină acid acetilsalicilic.
Studiile clinice au durat un an și jumătate. De fapt, aspirina a devenit marca oficială a Bayer pe 6 martie 1899.
Conform legilor Imperiului German din acea vreme, compușii chimici nu erau supuși brevetării, dar era posibil să se înregistreze o marcă unică. Prin urmare, cuvântul „aspirina” a fost inventat pentru a denumi noul medicament. „A” a fost luat de la „acetil”, „spir” - de la denumirea latină a ierburii dulci de luncă - spirea, bogată în salicină, „în” - ca final tipic pentru cuvântul pentru drog.
La început, aspirina a fost vândută sub formă de pulbere, iar din 1904 - deja sub formă de tablete și din 1915 - fără prescripție medicală. Aspirina, fiind ieftină, eficientă și relativ inofensivă, a devenit rapid cel mai popular analgezic.
Povești și soartă
Până în anii 1930, se credea că marea medicină era rodul muncii colective a „specialiştilor Bayer”. Dar este dreptate istorică faptul că descoperirea lui Felix Hoffmann s-a bazat pe munca oamenilor de știință predecesori - francezul Charles Gerhardtși un englez Alder Wright. După descoperirea triumfătoare a aspirinei, Hoffman a lucrat pentru Bayer toată viața. Soarta șefului său, Heinrich Dreser, a fost mai tristă.
Lucrând la procesul de conversie a acidului salicilic în acid acetilsalicilic, Hoffmann efectuează experimente privind acilarea morfinei, rezultând drogul heroină. Trebuia să fie folosit ca un puternic analgezic, dar efectele secundare ale consumului de heroină au fost imediat evidente. În ciuda acestui fapt, Heinrich Dreser a devenit primul dependent de heroină oficial, popularizatorul noului drog și prima sa victimă: a murit de stop cardiac în 1924.Arthur Eichengrün a ajuns într-un lagăr de concentrare în 1944, iar 5 ani mai târziu, înainte de moartea sa, a publicat un articol dedicat aniversării a 50 de ani de aspirina, în care își atribuia invenția aspirinei. Dezbaterea despre cine a fost adevăratul inventator al aspirinei nu s-a domolit mult timp după publicarea acestui articol.
De la căldură și durere, pentru inimă și pentru copii
Inițial s-a cunoscut doar efectul antipiretic al aspirinei, ulterior s-au descoperit proprietățile sale analgezice și antiinflamatorii. După al Doilea Război Mondial, medicul californian Lawrence Craven a descoperit experimental că aspirina reduce semnificativ riscul de boli de inimă. Astăzi, cea mai mare parte a aspirinei este folosită în acest scop - pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.
În 1952, a apărut o concentrație moderată de aspirină pentru copii, iar în 1969, tabletele de aspirină au fost incluse în trusele de prim ajutor ale astronauților Apollo.Activitatea de cercetare în jurul proprietăților aspirinei nu a scăzut până acum. Deci, conform cercetării profesorului Peter Rothwell de la Universitatea Oxford, consumul regulat de acid acetilsalicilic reduce riscul de 20 de ani de a dezvolta cancer de prostată cu 10%, cancerul pulmonar cu 30%, cancerul intestinal cu 40%, cancerul esofagului și gâtului. cu 60%.
Potrivit cercetătorilor de la Universitatea din Alabama (SUA) și de la Universitatea din Ottawa (Canada), aspirina reduce și riscul de a dezvolta cancer la ficat. Acei subiecți care au luat aspirină timp de 10 ani au avut mai puține șanse de a suferi de carcinom hepatocelular și cu 45% mai puține șanse de a muri din cauza unei boli hepatice cronice.
Cercetătorii de la Universitatea Western Australia din Perth spun că aspirina ajută persoanele în vârstă să lupte împotriva depresiei. Iar experții olandezi de la Institutul de Neuroștiințe și Centrul Medical Academic au descoperit că administrarea zilnică de aspirină pentru a preveni bolile de inimă este plină de pierderea vederii pentru persoanele în vârstă. Riscul crește de 2 ori față de cei care nu iau aspirină. Dar beneficiul aspirinei în prevenirea bolilor de inimă este recunoscut ca fiind mai semnificativ decât daunele pe care le provoacă ochilor.
Instructiuni de folosire
Până în prezent, aspirina este folosită ca antipiretic și analgezic, ca mijloc de prevenire a atacurilor de cord și a trombozei, în tratamentul complex al anumitor boli, de exemplu, în ginecologie. Aspirina este utilizată pe scară largă ca remediu pentru simptomele mahmurelii.
Doza zilnică sigură de aspirină: 4 g pe zi. Puteți lua medicamentul numai după ce ați mâncat și îl puteți bea cu o cantitate suficientă de apă.
Dar aspirina nu trebuie utilizată niciodată necontrolat și fără prescripția medicului. O supradoză duce la patologii severe ale rinichilor, creierului, plămânilor și ficatului, primele simptome ale unei supradoze sunt transpirația, tinitus și pierderea auzului, edem, piele și alte reacții alergice. Consumul zilnic de aspirină poate provoca sângerări gastrointestinale sau chiar ale creierului.
Aspirină(acidul acetilsalicilic) este un preparat salicilat care este adesea folosit ca analgezic pentru ameliorarea durerilor minore, ca antipiretic pentru a reduce febra și ca medicament antiinflamator. Aspirina are, de asemenea, un efect antiplachetar prin inhibarea producției de tromboxan, care leagă moleculele trombocitelor împreună în circumstanțe normale pentru a plasa pereții deteriorați ai vaselor de sânge. Deoarece plasturele trombocitar poate deveni prea mare și, de asemenea, poate bloca fluxul de sânge, atât local, cât și în aval, aspirina este, de asemenea, utilizată o lungă perioadă de timp în doze mici pentru a preveni atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale și cheaguri de sânge la persoanele din grup risc crescut de sânge. cheaguri. În plus, s-a constatat că aspirina în doză mică poate fi administrată imediat după un atac de cord pentru a reduce riscul de deces al țesutului cardiac sau infarct miocardic recurent. În plus, poate fi eficient în prevenirea anumitor tipuri de cancer, în special cancerul rectal.
... folosit ca alternativă fără dependență la droguri. Printre cei mai cunoscuți membri ai acestei clase de medicamente se numără ibuprofenul și naproxenul, care sunt disponibile fără prescripție medicală în majoritatea țărilor. Paracetamolul (acetaminofenul) nu este, în general, considerat un AINS deoarece...Principalele efecte secundare ale aspirinei sunt ulcerele gastrointestinale, sângerarea stomacului și tinitusul, în special la doze mari. Pentru copii și adolescenți, nu este recomandat în caz de simptome asemănătoare gripei sau boli virale din cauza amenințării sindromului Reye.
Aspirina face parte dintr-un grup de medicamente numite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), dar diferă de majoritatea celorlalte AINS prin mecanismul său de acțiune. Deși acesta și alte medicamente cu o structură similară se numesc salicilați, au efecte similare altor AINS (antipiretice, antiinflamatoare, analgezice) și inhibă aceeași enzimă ciclooxigenază (COX), aspirina (cu excepția altor salicilați) face acest lucru într-un mod ireversibil. și, spre deosebire de altele, afectează mai mult varianta COX-1 decât varianta COX-2 a enzimei.
Ingredientul activ aspirina a fost descoperit pentru prima dată din scoarța de salcie în 1763 de Edward Stone de la Colegiul Wadham, Universitatea Oxford. A descoperit acidul salicilic, metabolitul activ al aspirinei. Aspirina a fost sintetizată pentru prima dată în 1897 de chimistul Felix Hoffmann cu compania germană Bayer. Aspirina este unul dintre cele mai utilizate medicamente din lume, cu aproximativ 40.000 de tone consumate în fiecare an. În țările în care aspirina este o marcă înregistrată deținută de Bayer, termenul generic este acid acetilsalicilic (ASA). Se află pe Lista OMS de medicamente esențiale, o listă a celor mai importante medicamente necesare unui sistem de sănătate de bază.
Aspirina pare să ofere puține beneficii persoanelor cu risc redus de atac de cord sau accident vascular cerebral, cum ar fi cei fără antecedente sau afecțiuni preexistente. Aceasta se numește prevenire primară. Unele studii îl recomandă de la caz la caz, în timp ce altele sugerează că riscurile altor evenimente, cum ar fi sângerarea gastrointestinală, au fost suficient de semnificative pentru a depăși orice beneficii potențiale și au recomandat să nu se utilizeze în întregime aspirina pentru prevenirea primară.
Utilizarea unui agent pentru profilaxie este complicată de fenomenul de rezistență la aspirină. Pentru pacienții cu rezistență, eficacitatea medicamentului este redusă, ceea ce poate duce la un risc crescut de accident vascular cerebral. Unii autori au propus scheme de studiu pentru a identifica pacienții care sunt rezistenți la aspirină sau la alte medicamente antitrombotice (de exemplu, clopidogrel).
Aspirina a fost, de asemenea, propusă ca componentă a unui polipreparat pentru prevenirea bolilor sistemului cardiovascular.
Perioada postoperatorie
Agenția SUA pentru Cercetare în Sănătate și Ghid pentru Calitate recomandă ca aspirina să fie luată pe termen nelimitat după intervenții coronariene percutanate (PCI), cum ar fi plasarea stentului în artera coronară. Este adesea utilizat în combinație cu un inhibitor al receptorului ADP, cum ar fi clopidogrel, prasugrel sau ticagrelor, pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge. Aceasta se numește terapie antiplachetă duală (DAPT). Ghidurile din SUA și ale Uniunii Europene sunt oarecum în dezacord cu momentul și indicațiile pentru continuarea acestei terapii combinate postoperator. Orientările SUA recomandă DAPT timp de cel puțin 12 luni după introducerea unui stent cu eliberare de medicament, în timp ce ghidurile UE îl recomandă timp de 6-12 luni. Cu toate acestea, ei sunt de acord că aspirina poate fi continuată pe termen nelimitat după finalizarea DAPT.
Prevenirea cancerului
Supradozaj de aspirină
Se face o distincție între supradozajul acut și cronic de aspirină. Vorbind de intoxicație acută, înseamnă că a fost luată o doză mare. În cazul intoxicațiilor cronice, vorbim despre luarea unor doze mai mari decât de obicei pentru o anumită perioadă de timp. Mortalitatea în supradozajul acut este de 2%. Supradozajul cronic este mai des fatal, cu o rată a mortalității de 25%. La copii, supradozajul cronic poate fi deosebit de sever. Toxicitatea este tratată printr-o serie de terapii potențiale, inclusiv cărbune activat, dextroză și soluție salină intravenoasă, bicarbonat de sodiu și dializă. Diagnosticul otrăvirii implică de obicei măsurarea salicilatului plasmatic, metabolitul activ al aspirinei, prin metode spectrofotometrice automate. Nivelurile plasmatice de salicilat în intervalul general de 30-100 mg/l după doze terapeutice obișnuite, 50-300 mg/l la pacienții care iau doze mari și 700-1400 mg/l după supradozaj acut. Salicilatul este, de asemenea, produs ca urmare a expunerii la subsalicilat de bismut, salicilat de metil și salicilat de sodiu.
Interacțiunea cu aspirina
Se știe că aspirina interacționează cu alte medicamente. De exemplu, se știe că acetazolamida și clorura de amoniu sporesc efectul de intoxicație al salicilaților, iar alcoolul crește, de asemenea, sângerarea gastrointestinală mediată de aceste tipuri de medicamente. Se știe că aspirina înlocuiește o serie de medicamente din locurile de legare a proteinelor din sânge, inclusiv medicamentele antidiabetice tolbutamidă și clorpropamidă, warfarină, metotrexat, fenitoină, probenecid, acid valproic (precum și interferează cu beta-oxidarea, o parte importantă a metabolismul valproatului) și alte AINS. Corticosteroizii pot, de asemenea, să scadă concentrația de aspirină. Ibuprofenul poate anula efectele sale antiplachetare utilizate pentru cardioprotecție și prevenirea accidentului vascular cerebral. Activitatea farmacologică a spironolactonei poate fi redusă prin administrarea de aspirină și se știe că concurează cu penicilina G pentru secreția tubulară renală. În plus, poate inhiba absorbția vitaminei C.
Proprietăți chimice
Aspirina se descompune rapid în soluții de acetat sau acetat de amoniu, citrați, carbonați sau hidroxizi de metale alcaline. Este stabil în aer uscat, dar se hidrolizează treptat la contactul cu umiditatea până la acizi acetic și salicilic. Într-o soluție cu alcalii, hidroliza are loc rapid, iar soluțiile transparente formate pot consta în întregime din acetat și salicilat.
Proprietăți fizice
Aspirina, un derivat acetil al acidului salicilic, este o substanță albă cristalină, ușor acidă, cu un punct de topire de 136 ° C, un punct de fierbere de 140 ° C. Constanta sa de disociere a acidului (pKa) este de 3,5 la 25 ° C.
Sinteză
Sinteza aspirinei este clasificată ca o reacție de esterificare. Acidul salicilic este tratat cu anhidridă acetică, un derivat al acidului, rezultând o reacție chimică în care gruparea hidroxil a acidului salicilic este transformată într-o grupare ester (R-OH → R-OCOCH3). Această reacție produce aspirină și acid acetic, care este considerat un produs secundar al acestui proces. Acidul sulfuric (și uneori acidul fosforic) este aproape întotdeauna folosit în cantități mici ca catalizator. De regulă, această metodă este utilizată în laboratoarele educaționale ale studenților.
Preparatele care conțin concentrații mari de aspirină miroase adesea a oțet, deoarece se poate descompune prin hidroliză în condiții umede, ducând la formarea acizilor salicilic și acetic.
Polimorfismul
În dezvoltarea ingredientelor farmaceutice, polimorfismul joacă un rol important, adică capacitatea unei substanțe de a forma mai multe structuri cristaline. Multe medicamente primesc aprobarea de reglementare pentru o singură formă de cristal sau polimorf. Multă vreme s-a cunoscut o singură structură cristalină a aspirinei. Din 1960, s-a bănuit că ar putea avea o a doua formă cristalină. Al doilea polimorf evaziv a fost descoperit pentru prima dată de Vishweshwar și colab., în 2005, iar detaliile structurale fine au fost identificate de Bond și colab. După ce a încercat să co-cristalizeze aspirina și levetiracetamul din acetonitril fierbinte, a fost descoperit un nou tip de cristal. Forma II este singura stabilă la 100 K și se schimbă în Forma I la temperatura ambiantă. Cele două molecule salicilice în Forma I neechivocă formează dimeri centrosimetrici prin grupări acetil cu un proton metil (acid) la legături de hidrogen carbonil, iar fiecare moleculă salicilic din Forma II revendicată recent formează aceleași legături de hidrogen cu două molecule adiacente în loc de una. În ceea ce privește legăturile de hidrogen formate de grupările de acid carboxilic, ambele polimorfe formează aceleași structuri dimerice.
Mecanismul de acțiune al aspirinei
În 1971, D.R. Wayne, un farmacolog britanic care a lucrat mai târziu la Colegiul Regal de Chirurgii din Londra, a descoperit că aspirina suprima producția de prostaglandine și tromboxani. Pentru această descoperire, el a fost distins cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1982 împreună cu S.K. Bergstrom și B.I. Samuelson. În 1984, a devenit cavaler burlac.
Inhibarea prostaglandinelor și tromboxanilor
Capacitatea aspirinei de a inhiba producția de prostaglandine și tromboxani se datorează inactivării sale ireversibile a enzimei ciclooxigenazei (COX; cunoscută oficial sub numele de prostaglandin endoperoxid sintază, PTGS) necesară pentru sinteza de prostaglandine și tromboxan. Aspirina acționează ca un agent de acilare în care gruparea acetil este atașată covalent la un reziduu de serină la locul activ al enzimei PTGS. Acest lucru îl face diferit de alte AINS (de exemplu, diclofenac și ibuprofen), care sunt inhibitori reversibili.
Dozele mici de medicament blochează ireversibil formarea tromboxanului A2 în trombocite, producând un efect inhibitor asupra agregării trombocitelor pe durata de viață a trombocitelor afectate (8-9 zile). Această proprietate antitrombotică face ca aspirina să fie utilă în reducerea frecvenței atacurilor de cord. O doză de 40 mg pe zi este capabilă să inhibe cea mai mare parte a eliberării maxime de tromboxan A2, care este provocată acut, în timp ce sinteza prostaglandinei I2 pare să fie ușor afectată. Cu toate acestea, pentru a obține o inhibiție suplimentară, dozele de aspirină trebuie să fie mai mari.
Prostaglandinele, hormoni locali produși în organism, au o varietate de efecte, inclusiv transmiterea informațiilor despre durere către creier, modularea termostatului hipotalamic și inflamație. Tromboxanii sunt responsabili pentru agregarea trombocitelor, care formează cheaguri de sânge. Infarctele sunt cauzate în principal de cheaguri de sânge, iar aspirina în doză mică este considerată o intervenție medicală eficientă pentru infarctul miocardic acut. Un efect secundar nedorit al acțiunii antitrombotice a medicamentului este că poate provoca sângerări excesive.
Inhibarea COX-1 și COX-2
Există cel puțin două tipuri diferite de ciclooxigenază: COX-1 și COX-2. Acțiunea aspirinei vizează inhibarea ireversibilă a COX-1 și modificarea activității enzimatice a COX-2. În mod normal, COX-2 produce prostanoizi, dintre care majoritatea sunt proinflamatorii. PTGS2 modificat cu aspirina produce lipoxine, dintre care majoritatea sunt antiinflamatorii. Noi medicamente AINS, inhibitorii COX-2 (coxibs), au fost dezvoltate pentru a inhiba doar PTGS2, pentru a reduce incidenta efectelor secundare gastrointestinale.
Cu toate acestea, unii inhibitori COX-2 mai noi, cum ar fi rofecoxib (Vioxx), au fost retrași recent, după ce au apărut dovezi că inhibitorii PTGS2 cresc riscul de atac de cord și accident vascular cerebral. Se crede că celulele endoteliale care căptușesc microvasele din organism secretă PTGS2 și, prin inhibarea selectivă a PTGS2, producția de prostaglandine (în special PGI2; prostaciclină) este suprimată în raport cu nivelurile de tromboxan, deoarece PTGS1 rămâne intact în trombocite. Astfel, efectul anticoagulant protector al PGI2 este eliminat, crescând riscul de tromb și atacuri de cord asociate și alte probleme circulatorii. Deoarece trombocitele nu au ADN, ele nu sunt capabile să sintetizeze noi PTGS, deoarece aspirina inhibă ireversibil enzima, o diferență importantă față de inhibitorii reversibili.
Mecanisme suplimentare
S-a demonstrat că aspirina are cel puțin trei căi de acțiune suplimentare. Decuplează fosforilarea oxidativă în cartilaj (și ficat) mitocondrii prin difuzarea din interiorul membranei ca purtător de protoni înapoi în matricea mitocondrială, unde ionizează încă o dată pentru a elibera protoni. Pe scurt, aspirina tamponează și transportă protoni. Când este administrat în doze mari, poate provoca febră din cauza căldurii generate de lanțul de transport de electroni, în contrast cu efectul său antipiretic observat la doze mai mici. În plus, aspirina determină formarea de radicali NO în organism, care la șoareci au avut un mecanism independent de reducere a inflamației. Acest lucru a dus la o scădere a aderenței leucocitelor, un pas important în răspunsul imun la infecții. În prezent, însă, nu există suficiente dovezi care să indice că aspirina ajută la combaterea infecțiilor. Date mai recente sugerează, de asemenea, că acidul salicilic și derivații săi modulează transducția semnalului prin NF-kB. NF-kB, un complex de factor de transcripție, joacă un rol central în multe procese biologice, inclusiv în inflamație.
Aspirina se descompune cu ușurință în organism în acid salicilic, care în sine are efecte antiinflamatorii, antipiretice și analgezice. În 2012, sa descoperit că acidul salicilic activează protein kinaza activată de AMP, iar aceasta a fost propusă ca o posibilă explicație pentru unele dintre efectele atât ale acidului salicilic, cât și ale aspirinei. Partea acetil a moleculei de medicament nu este lipsită de propriile sale scopuri. Acetilarea proteinelor celulare este un fenomen bine stabilit în reglarea funcției proteinelor la nivel post-translațional. Studii recente au arătat că aspirina este capabilă să acetileze mai multe alte ținte în plus față de izoenzimele COX. Aceste reacții de acetilare pot explica numeroasele sale efecte inexplicabile până acum.
Acțiune hipotalamo-hipofizo-suprarenală
Ca și alte medicamente care afectează sinteza prostaglandinelor, aspirina are un efect profund asupra glandei pituitare, care afectează indirect o serie de alți hormoni și funcții fiziologice. Efectele asupra hormonului de creștere, prolactinei și TSH au fost observate direct (cu efecte corespunzătoare asupra T3 și T4). Aspirina reduce efectele vasopresinei și crește efectele naloxonei asupra secreției de ACTH și cortizol în axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA), care se presupune că apare prin interacțiunea cu prostaglandine endogene și rolul lor în reglarea axei FPA.
Farmacocinetica aspirinei
Acidul salicilic este un acid slab și foarte puțin este ionizat în stomac după administrarea orală. Acidul acetilsalicilic este slab solubil în condițiile acide ale stomacului, ceea ce poate întârzia absorbția dozelor mari timp de 8-24 de ore. Creșterea pH-ului și suprafața mai mare a intestinului subțire determină o absorbție mai rapidă a aspirinei în acesta, ceea ce la rândul său permite dizolvarea mai multor salicilat. Din cauza acestei probleme de solubilitate, totuși, este absorbit mult mai lent în caz de supradozaj, iar concentrațiile plasmatice pot continua să crească până la 24 de ore după ingestie.
Aproximativ 50-80% din acidul salicilic din sânge se leagă de proteina albumină, în timp ce restul rămâne în stare activă, ionizată; legarea de proteine este dependentă de concentrație. Saturarea locurilor de legare are ca rezultat mai mult salicilat liber și o toxicitate crescută. Volumul de distribuție este de 0,1-0,2 l / g. Din cauza acidozei, volumul de distribuție crește datorită pătrunderii crescute a salicilaților în țesuturi.
Până la 80% din dozele terapeutice de acid salicilic sunt metabolizate în ficat. Combinarea cu glicina formează acid saliciluric, iar cu acidul glucuronic formează acil salicilic și glucuronid fenolic. Aceste căi metabolice au posibilități limitate. Acidul salicilic este, de asemenea, hidroxilat la acid gentisic în cantități mici. La doze mari de salicilat, cinetica trece de la ordinul întâi la ordinul zero pe măsură ce căile metabolice devin saturate și excreția renală devine din ce în ce mai importantă.
Salicilații sunt excretați din organism în principal prin rinichi sub formă de acid saliciluric (75%), acid salicilic liber (10%), fenol salicilic (10%) și acil glucuronide (5%), acid gentizic (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Istoria aspirinei
Extractele din plante, inclusiv scoarța de salcie și spirea, al căror ingredient activ este acidul salicilic, sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri pentru a ajuta la ameliorarea durerilor de cap, a durerilor și a febrei. Părintele medicinei moderne, Hipocrate (c. 460-377 î.Hr.) a lăsat înregistrări istorice care descriu utilizarea unei pulberi făcute din scoarță și frunze de salcie pentru a ajuta la aceste simptome.
Chimistul francez Charles Frederic Gerhardt a fost primul care a produs acid acetilsalicilic în 1853. În cursul lucrărilor sale privind sinteza și proprietățile diferitelor anhidride acide, el a amestecat clorura de acetil cu sarea de sodiu a acidului salicilic (salicilat de sodiu). A urmat o reacție violentă, iar topitura rezultată s-a solidificat curând. Deoarece teoria structurală nu exista la acea vreme, Gerhardt a numit compusul pe care l-a obținut „anhidridă salicil-acetică”. Acest preparat cu aspirină a fost una dintre multele reacții ale lui Gerhardt efectuate pentru discuțiile sale despre anhidride, pe care nu le-a continuat.
Șase ani mai târziu, în 1859, Von Hilm a obținut acid acetilsalicilic pur analitic (pe care l-a numit acid salicilic acetilat) prin reacția acidului salicilic și clorură de acetil. În 1869, Schroeder, Prinzhorn și Kraut au repetat sinteza lui Gerhardt (din salicilat de sodiu) și Von Gthlm (din acid salicilic) și au ajuns la concluzia că ambele reacții dau același compus, acidul acetilsalicilic. Ei au fost primii care i-au atribuit structura corectă cu o grupare acetil legată de un oxigen fenolic.
În 1897, chimiștii care lucrau la Bayer AG au produs o versiune modificată sintetic de salicină, derivată dintr-o specie de dulci de luncă. Filipendula ulmaria(dulce de luncă), care a provocat mai puțină indigestie decât acidul salicilic pur. Identitatea chimistului principal din acest proiect este o chestiune de controversă. Bayer susține că lucrarea a fost făcută de Felix Hoffmann, dar chimistul evreu Arthur Eichengrun a susținut mai târziu că este cercetătorul principal și înregistrările contribuțiilor sale au fost distruse sub regimul nazist. Noul medicament, oficial acid acetilsalicilic, a fost numit aspirina de Bayer AG după vechiul nume botanic al dulciului de luncă, Spiraea ulmaria. Până în 1899, Bayer îl vindea în toată lumea. Numele „aspirina” este derivat din „acetil” și „Spirsäure”, vechea denumire germană pentru acidul salicilic. Aspirina a crescut în popularitate în prima jumătate a secolului al XX-lea datorită eficienței sale percepute în urma pandemiei de gripă spaniolă din 1918. Cu toate acestea, cercetările recente sugerează că rata mare de deces din cauza gripei din 1918 s-a datorat parțial aspirinei, deși acest lucru este foarte controversat și nu este acceptat pe scară largă. Rentabilitatea aspirinei a dus la o concurență acerbă și la proliferarea mărcilor și a produselor de aspirine, mai ales după ce brevetul Bayer din SUA a expirat în 1917.
Popularitatea aspirinei a scăzut după lansarea pe piață în 1956 a paracetamolului (acetaminofen) și în 1969 a ibuprofenului. În anii 1960 și 1970, John Wayne și alții au descoperit mecanismul de acțiune de bază al aspirinei și studiile clinice și alte studii din anii 1960 până în anii 1980. a stabilit eficacitatea aspirinei ca agent anti-coagulare care reduce riscul de tulburări de coagulare. Vânzările de aspirină au crescut semnificativ în ultimele decenii ale secolului al XX-lea și rămân puternice în secolul al XXI-lea datorită utilizării pe scară largă ca tratament preventiv pentru atacurile de cord și accident vascular cerebral.
Marcă
Ca parte a despăgubirilor de război specificate în Tratatul de la Versailles din 1919, după capitularea Germaniei după Primul Război Mondial, aspirina (împreună cu heroina) și-a pierdut statutul de marcă înregistrată în Franța, Rusia, Marea Britanie și Statele Unite, unde a devenit un nume generic. . Astăzi, aspirina este numele generic în Australia, Franța, India, Irlanda, Noua Zeelandă, Pakistan, Jamaica, Columbia, Filipine, Africa de Sud, Marea Britanie și SUA. Aspirina, cu majusculă „A”, rămâne o marcă înregistrată a Bayer în Germania, Canada, Mexic și peste 80 de alte țări în care marca este deținută de Bayer, folosind acid acetilsalicilic pe toate piețele, dar folosind ambalaje și aspecte fizice diferite pentru fiecare .
Utilizarea veterinară a aspirinei
Aspirina este uneori folosită pentru ameliorarea durerii sau ca anticoagulant în medicina veterinară, în primul rând la câini și uneori la cai, deși medicamentele mai noi cu mai puține efecte secundare tind să fie utilizate în schimb.
Atât câinii, cât și caii sunt susceptibili la efectele secundare gastrointestinale asociate cu salicilații, dar este un tratament convenabil pentru artrita la câinii mai în vârstă și este oarecum liniştitor în cazurile de laminită la cai. De obicei, nu mai este utilizat pentru cazurile de laminită, deoarece poate fi contraproductiv pentru tratament.
Aspirina trebuie utilizată la animale numai sub supravegherea directă a unui medic veterinar. În special, pisicile nu au conjugații glucuronid care ajută la excreția aspirinei, făcând chiar și dozele mici potențial toxice.
Heroina și aspirina au același creator?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer s-a născut în 1825. Era singurul fiu dintr-o familie de șase copii. Tatăl său era țesător și vopsitor, iar Bayer i-a călcat pe urme. În 1848, și-a deschis propria afacere de vopsea, care a devenit rapid de succes. În trecut, toți coloranții erau fabricați din materiale organice, dar în 1856 s-au descoperit coloranți care puteau fi fabricați din derivați ai gudronului de cărbune, declanșând o revoluție în industria textilă. 
Bayer și Friedrich Wescott (pictor șef) au văzut potențialul mare pentru dezvoltarea acestei direcții, iar în 1863 și-au creat propria companie pentru producția de vopsele „Friedrich Bayer et Compagnie”.
Aspirina Hoffman.
Bayer a murit pe 6 mai 1880, moment în care compania sa era încă în afacerea cu vopselele pentru țesături. Compania a continuat să angajeze chimiști pentru a veni cu inovații 
vopselele și produsele, iar în 1897 norocul a zâmbit unuia dintre chimiști. Numele lui era Felix Hoffman.
Chimistul persistent căuta un leac pentru reumatismul tatălui său. Și ca urmare a experimentelor cu un produs inutil al uneia dintre componentele vopselei, el a reușit să sintetizeze chimic o formă stabilă de pulbere de acid salicilic.
Compusul a devenit ingredientul activ în multe produse farmaceutice numite „aspirina”. Numele provine de la „a” din acetil, iar „spir” de la denumirea plantei spirea, (Filipendula ulmaria, cunoscută și sub numele de Spiraea ulmaria sau dulce de luncă), o sursă de salicină.
O altă versiune a originii numelui a fost numele sfântului patron al tuturor celor care sufereau de dureri de cap, Sfântul Aspirin.
Acest medicament a fost folosit de 3500 de ani!
Cu toate acestea, Hoffman nu a fost primul care a descoperit și sintetizat „aspirina”. Cu 40 de ani mai devreme, chimistul francez Charles Gerhardt sintetizase deja acidul acetilsalicilic. În 1837, Gerhardt a venit cu rezultate bune, dar procedura a fost complicată și consumatoare de timp. Așa că a decis că nu era practic și a pus experimentele în așteptare. Cu toate acestea, Gerhardt era destul de conștient de posibilitățile potențiale de tratament cu acid acetilsalicilic, deoarece acest lucru este cunoscut de peste 3500 de ani!
La începutul anului 1800, egiptologul german Georg Ebers a cumpărat papirusuri de la un vânzător ambulant egiptean.
Se știe că Papirusul Ebers conținea o colecție de 877 de rețete medicinale care datează din anul 2500 î.Hr. și a recomandat în mod special ca o infuzie de mirt uscat să fie folosită pentru a calma durerile de spate reumatice.
Încă din anul 400 î.Hr., Hipocrate, tatăl tuturor medicilor, recomanda extragerea ceaiului din scoarța de salcie pentru a trata febra și durerea.
Ingredientul activ din acest suc care de fapt ameliorează durerea, așa cum știm astăzi, este acidul salicilic.
Oamenii de știință au confirmat că partea amară a scoarței de salcie este o sursă naturală de salicină chimică. Această substanță chimică poate fi transformată în acid salicilic. Aspirina este un membru al acestei familii de substanțe chimice numite după esterii acidului salicilic.
În China și Asia, printre indienii din America de Nord și triburile din Africa de Sud, efectele benefice ale plantelor care conțin acid salicilic sunt cunoscute încă din timpuri.
Revoluție și autor.
Una dintre primele care a încercat să răspundă nevoii unui înlocuitor sintetic pentru antipireticele naturale a fost compania germană Heyden Chemical Co, care și-a construit propria fabrică de acid salicilic în 1874.
Cu toate acestea, în timp ce acidul salicilic extras din scoarța de salcie a redus durerea, efectul său secundar a fost iritația severă a stomacului și a gurii. Pacienții de atunci s-au confruntat cu o alegere: salicina, inofensivă, scumpă (la Londra, în 1877, costa aproximativ 50 de pence uncia) sau acidul salicilic ieftin (5 pence uncia) cu risc pentru stomac.
Descoperirea lui Hoffmann a venit pe 10 august 1897, când a produs pentru prima dată o formă 100% pură din punct de vedere chimic de acid acetilsalicilic, i.e. fără acid salicilic natural.
La 6 martie 1899, Bayer a înregistrat aspirina ca marcă comercială. Dar tot nu fără probleme.
Decanul adjunct al Facultății de Farmacie de la Universitatea Strathclyde din Glasgow, profesorul Walter Snyder a prezentat versiunea sa de autor. Potrivit acesteia, creatorul aspirinei este Arthur Eichengrün, tot un chimist Bayer, dar de origine evreiască, spre deosebire de Hoffman cu rădăcini ariene. Până la momentul publicării în istoria tatălui bolnav și a autorului lui Hoffman în 1934 în Germania, acest lucru era destul de relevant din motive binecunoscute.
Omenirea folosește și astăzi alte invenții ale lui Eichengrün: acestea sunt folii ignifuge, țesături, mobilier din plastic și antigel.
În ciuda cooperării de succes a omului de știință cu această mare preocupare germană în 1944, chimistul în vârstă de 76 de ani a fost totuși trimis în lagărul de concentrare Theresienstadt din Republica Cehă, iar proprietatea i-a fost confiscată. 
În 1945 a fost eliberat de Armata Roșie. Și abia cu puțin timp înainte de moarte („îngrozit de însuși gândul că nedreptatea va triumfa încă o jumătate de secol”), în articolul său-testament din Pharmazie, a scris adevărata desfășurare a evenimentelor. Eichengrün a supraviețuit articolului său cu două săptămâni. Bayer AG nu acceptă această versiune a nașterii aspirinei.
Inițial, realizarea companiei în 1899 a primit certificate comerciale doar în Statele Unite. În Anglia și Germania, alte companii au insistat asupra propriului autor.
Cu toate acestea, dovezile scrise ale lui Hoffman au prevalat la acea vreme, iar compania a brevetat un proces de producere în masă a aspirinei. Și s-a gândit să publice un catalog de 200 de pagini cu medicamentele sale, printre care noutatea s-a remarcat în special, și să-l trimită la 30.000 de medici practicanți din Europa. .
Și când Hoffman s-a pensionat în 1928, aspirina era cunoscută în întreaga lume. În ciuda acestui fapt, chimistul a trăit până la moartea sa, pe 8 februarie 1946, în Elveția, ca autor nerecunoscut.
Aspirina și heroina au același creator?
Aspirina a fost cel mai remarcabil succes al lui Bayer, dar nu singurul. La câteva zile după ce Hoffman a reușit să sintetizeze acidul acetilsalicilic, a produs un alt compus pentru care compania Bayer avea planuri mari. Astăzi, această descoperire are o valoare îndoielnică.
Diacetilmorfina (sau heroina), o substanță care fusese descoperită și cu câteva decenii în urmă de chimistul englez C.R.A. Wright. Heroina a fost recomandată cu prudență de farmaciști în timpul Primului Război Mondial, dar până în 1931 a dispărut de pe listele de medicamente în aproape toate țările. În 1924, în Statele Unite a fost adoptată o lege federală care interzicea producția, vânzarea și consumul acesteia.
Fapte suplimentare.
Felix Hoffmann s-a născut la Ludwigsburg în 1868. Și-a efectuat cercetările farmaceutice la Universitatea din München. 1 aprilie 1894 s-a alăturat lui Friedrich Bayer & Co. După descoperirea acidului acetilsalicilic pur, a devenit șeful departamentului farmaceutic.
Compania lui Friedrich Bayer producea inițial doar aniline. Fondatorul său a murit în 1880, fără să știe că Bayer era destinat să devină un gigant farmaceutic. Până în 1891, Bayer a introdus o gamă diferită de produse. Astăzi, sunt peste 10.000 de produse.
În anii 1930, un angajat al companiei, purtând (în mod surprinzător) același nume de familie (Otto Bayer), a inventat poliuretanul.
Microbiologul german Gerhard Domagk ("Bayer"), împreună cu colegii au descoperit efectul terapeutic al sulfonamidelor. Această descoperire a revoluționat chimioterapia bolilor infecțioase, iar Domagku a câștigat Premiul Nobel în 1939.
Din 1950 aspirina a devenit cunoscută ca un medicament preventiv în lupta împotriva bolilor de inimă, în 37,6% din cazuri oamenii iau aspirina în această calitate (doar 23,3% pentru durerile de cap).
Aspirina a fost folosită și în spațiu ca parte a pachetului de prim ajutor pentru astronauții americani de la Apollo 11 (modul lunar).
Compania Bayer se luptă constant cu producătorii „de stânga” ai celebrei sale aspirine. De aceea, bine-cunoscuta aspirină „sovietică” a fost numită mult timp acid acetilsalicilic.
Aspirina este o invenție a oamenilor de știință germaniAspirina este foarte comunăși un remediu binecunoscut printre medicamente. Acest medicament cu adevărat unic, care a cucerit întreaga lume, a fost dezvoltat în laboratoarele chimice ale fabricii Bayer în 1897.
Încă nu se știe cine a inventat exact aspirina. a doi chimiști de laborator: doi muncitori s-au certat între ei timp de aproape 50 de ani, dar până la sfârșitul vieții întrebarea a rămas suspendată în aer. Felix Hoffmann a murit înaintea colegului său Artur Eichengreen de trei ani, poate de aceea Artur Eichengreen crezut în multe surse inventatorul aspirinei.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrun
Baza aspirinei este acidul salicilic, era cunoscut și cu mult înainte de inventarea aspirinei pentru proprietățile sale de calmare a durerii. Încă din 1875, acidul salicilic a început să fie produs ca medicament. Dar acel medicament a avut 2 efecte secundare: intolerabil la gust și a afectat destul de grav sănătatea stomacului.Lucrând asupra proprietăților chimice ale acidului salicilic, chimisti germani a reușit să elimine efectele secundare și să îmbunătățească proprietățile medicamentului.Este datorită acestor două germani, aspirină a devenit un medicament cu adevărat popular.
Inventatorii sperau să elibereze aspirină ca un calmant de încredere și de înaltă calitate. Dar, de-a lungul timpului, medicamentul a arătat și alte proprietăți la fel de remarcabile. Chiar și atunci când oamenii de știință nu mai erau, aspirina a continuat să deschidă din ce în ce mai multe noi indicații de utilizare.
Cel puțin 3.000 de articole științifice sunt publicate pe an pe tema aspirinei.
Pentru citare: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirina: istorie și modernitate // RMJ. 2012. Nr. 25. S. 1256
Activarea trombocitelor și formarea ulterioară a trombilor joacă un rol cheie în dezvoltarea și progresia majorității bolilor cardiovasculare, așa că nu este surprinzător faptul că succesele care au fost obținute în tratamentul și prevenirea acestora în ultimele decenii sunt în mare măsură asociate cu utilizarea diferitelor grupuri. a medicamentelor antitrombotice. Aspirina, a cărei eficacitate și siguranță au fost confirmate de numeroase studii controlate și meta-analize, este astăzi considerată „standardul de aur” al terapiei antitrombotice. Aproximativ 40.000 de tone de aspirină sunt consumate în întreaga lume în fiecare an, iar numai în SUA, peste 50 de milioane de oameni iau peste 10 miliarde de tablete de aspirină pentru a preveni bolile cardiovasculare. Pe lângă proprietățile antiplachetare ale medicamentului, care au devenit cunoscute relativ recent, Aspirina a fost mult timp folosită cu succes în practica clinică generală datorită efectelor sale antiinflamatorii, antipiretice și analgezice. Istoria utilizării Aspirinei are multe sute și chiar mii de ani și are o relație strânsă cu întreaga cultură a civilizației umane.
Istoria descoperirii aspirinei
În papirusurile egiptene antice datate 1534 î.Hr., printre descrierile a peste 700 de preparate medicinale și pe bază de plante, planta tjeret sau salix, cunoscută astăzi sub numele de salcie, este menționată ca cea mai importantă. În lumea antică, acest remediu a fost folosit pe scară largă ca tonic general. Sute de ani mai târziu, în 1758, în Anglia, reverendul Edward Stone a publicat rezultatele primului studiu clinic privind utilizarea scoarței de salcie ca tratament eficient pentru bolnavii de malarie. Începutul secolului al XIX-lea a fost marcat de progrese semnificative în știință și tehnologie. În 1828 Joseph Buchner, profesor de farmacologie la Universitatea din München, a rafinat produsele din scoarța de salcie și a identificat substanța activă, pe care a numit-o salicină. În 1838, chimistul italian Raffaele Piria a sintetizat acidul salicilic din salicină. La începutul până la mijlocul secolului al XIX-lea, salicina și acidul salicilic au fost utilizate pe scară largă în toată Europa pentru a trata diferite dureri, febră și inflamații. Cu toate acestea, la acel moment, preparatele cu acid salicilic aveau un gust teribil și o toleranță slabă cu efecte secundare din tractul gastrointestinal, ceea ce i-a determinat pe majoritatea pacienților să refuze utilizarea acestora. În 1852, Charles Gerchard a determinat structura moleculară a acidului salicilic, a înlocuit gruparea hidroxil cu una acetil și a sintetizat acidul acetilsalicilic (ASA) pentru prima dată. Din păcate, compusul rezultat a fost instabil și nu a atras atenția suplimentară din partea farmacologilor. Herman Kolbe a fost mai norocos în 1859, datorită căruia producția industrială a ASA a devenit posibilă.
În 1897, un tânăr chimist, Felix Hoffmann de la Friderich Bayer & Co, a dezvoltat o formă stabilă și mai convenabilă de ASA, încercând în același timp să minimizeze efectele secundare ale medicamentului, iar în 1899 noul medicament a fost lansat sub numele de marcă Aspirina. La acea vreme și de mai bine de 50 de ani, ASA a fost folosit exclusiv ca agent antiinflamator, antipiretic și analgezic. Efectul ASA asupra trombocitelor a fost descris pentru prima dată în 1954 de Bonameaux. În 1967, Quick a descoperit că ASA a crescut timpul de sângerare. Cu toate acestea, efectul inhibitor al ASA asupra sintezei tromboxanului nu a fost cunoscut până în anii 1970. În 1971, Vane et al. a publicat o lucrare câștigătoare a Premiului Nobel care a descris efectul dependent de doză al ASA asupra sintezei prostaglandinelor. Hemler şi colab. în 1976, a fost identificat și izolat scopul farmacologic al Aspirinei - enzima ciclooxigenază (COX).
Mecanism de acțiune
și doza optimă de ASA
Conform conceptelor moderne, ASA acetilează ireversibil gruparea hidroxil în poziția 530 în molecula de enzimă COX, care apare în două forme de izoenzimă (COX-1 și COX-2) și catalizează biosinteza prostaglandinelor și a altor eicosanoide. COX-1 este forma principală a enzimei găsite în majoritatea celulelor și este responsabilă de funcțiile fiziologice ale prostaglandinelor, inclusiv controlul perfuziei tisulare locale, hemostaza și protecția mucoasei. COX-2 este conținut în organism într-o cantitate nesemnificativă, dar nivelul său crește brusc sub influența diverșilor stimuli inflamatori și mitogeni. COX-2 este de 50-100 de ori mai puțin sensibil la acțiunea ASA decât COX-1, ceea ce explică de ce dozele sale antiinflamatorii sunt mult mai mari decât cele antitrombotice. Efectul antiplachetar al ASA este asociat cu inhibarea ireversibilă a COX-1 plachetar, ceea ce are ca rezultat o scădere a formării tromboxanului A2, unul dintre principalii inductori ai agregării, precum și un puternic vasoconstrictor eliberat de trombocite la activarea acestora (Fig. .1).
Eficacitatea ASA pentru tratamentul și prevenirea bolilor cardiovasculare a fost stabilită pentru o gamă largă de doze - de la 30-50 la 1500 mg / zi. . În ultimii ani, ASA, conform recomandărilor, este prescris în doze mici, ceea ce este destul de rezonabil atât din punct de vedere farmacologic, cât și din punct de vedere clinic. S-a demonstrat că o singură doză de AAS la o doză de 160 mg este suficientă pentru a suprima aproape complet formarea tromboxanului A2 în trombocite, iar același efect se obține după câteva zile cu un aport regulat de 30-50 mg / zi (efect cumulativ). Având în vedere că ASA acetilează COX-1 în toate țesuturile, inclusiv în celulele endoteliale, concomitent cu o scădere a sintezei tromboxanului A2, acesta, cel puțin în doze mari, poate inhiba formarea prostaciclinei, un antiagregant și vasodilatator natural (Fig. 1). ).
O scădere a sintezei prostaciclinei în condiții de suprimare inadecvată a formării tromboxanului A2 explică impactul negativ asupra riscului de boli cardiovasculare al inhibitorilor COX-2 - medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cu toate acestea, datele din studiile clinice nu au confirmat o slăbire semnificativă a efectului antitrombotic cu doze mai mari de AAS. Trebuie remarcat faptul că, spre deosebire de tromboxanul A2, în sinteza căruia COX-1 joacă rolul principal, ambele izoenzime participă la formarea prostaciclinei. În acest sens, în doze mici (30-100 mg) ASA, blocând doar COX-1, determină o scădere preferențială a formării tromboxanului A2, în timp ce nivelul prostaciclinei rămâne destul de ridicat datorită păstrării activității COX-2. Trombocitele sunt celule nenucleare care nu sunt capabile să sintetizeze proteine. Inhibarea ireversibilă a COX-1 și lipsa posibilității de resinteză a acestuia duce la faptul că blocarea formării tromboxanului A2 sub acțiunea ASA persistă pe toată durata vieții trombocitelor - timp de 7-10 zile, în timp ce efectul său asupra sinteza prostaciclinei este mai scurtă și depinde de frecvența administrării medicamentului. De asemenea, este important de menționat că cel mai mare efect al ASA asupra COX-1 plachetar are loc în sistemul de circulație portală, astfel încât efectul antiplachetar al medicamentului nu depinde de distribuția sa în circulația sistemică. Cu aceasta este asociată selectivitatea biochimică a dozelor mici de ASA, ceea ce explică de ce, atunci când sunt utilizate, un efect inhibitor mai mare este asupra trombocitelor și nu asupra peretelui vascular, unde se formează prostaciclina.
În prezent, o doză de AAS de 75-100 mg/zi este recunoscută ca fiind suficientă pentru utilizare pe termen lung. . În condiții clinice urgente, cum ar fi sindromul coronarian acut sau accidentul vascular cerebral ischemic acut, când este necesară inhibarea rapidă și completă a activării tromboxanului dependentă de tromboxan A2, este indicată utilizarea unei doze de încărcare de Aspirina 160-325 mg.
Prevenirea secundară a bolilor cardiovasculare
În 2002, au fost publicate rezultatele unei meta-analize mari de evaluare a eficacității medicamentelor antiagregante plachetare, care acoperă 287 de studii pe peste 200.000 de pacienți cu risc crescut de a dezvolta complicații vasculare. S-a demonstrat că numirea agenților antiplachetari reduce riscul total de apariție a evenimentelor vasculare cu aproximativ 1/4, infarct miocardic (IM) non-fatal - cu 1/3, accident vascular cerebral non-fatal - 1/4, moarte vasculară - 1/6. În același timp, s-a înregistrat o scădere semnificativă a riscului absolut de complicații vasculare în diferite subgrupe, care s-a ridicat la 36 la 1000 la pacienții care au suferit infarct miocardic; 38 la 1000 în rândul pacienților cu IM acut; 36 la 1000 la pacienții cu accident vascular cerebral sau accident cerebrovascular tranzitoriu; 9 la 1000 la persoanele cu AVC acut; 22 la 1000 în rândul pacienților cu angină stabilă, ateroscleroză periferică, fibrilație atrială (Tabelul 1). Am dori să subliniem că mai mult de 2/3 din aceste informații au fost obținute din studiile care au utilizat Aspirina și că eficacitatea terapiei antiplachetare pentru fiecare dintre categoriile de pacienți cu risc ridicat a fost confirmată în studii individuale controlate cu placebo, cu o diferență statistică pentru fiecare dintre grupuri. De asemenea, trebuie remarcat faptul că Aspirina se referă în primul rând la produsul original al companiei Bayer, pentru care denumirea de Aspirina a fost brevetată. Această clarificare trebuie făcută datorită faptului că majoritatea rezultatelor unor studii ample și, prin urmare, recomandările internaționale s-au bazat pe utilizarea formei originale a medicamentului, și nu pe genericele sale. În Rusia, un medicament Bayer sub numele comercial Aspirin Cardio este înregistrat pentru tratamentul și prevenirea bolilor cardiovasculare, este disponibil în doze de 100 și 300 mg.
Prevenirea primară a bolilor cardiovasculare
Aspirina este singurul medicament antitrombotic recomandat în prezent pentru utilizarea în prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. Efectul terapiei cu Aspirina este cu atât mai evident, cu atât riscul de a dezvolta complicații vasculare este mai mare (Fig. 2). Această circumstanță trebuie luată în considerare atunci când se prescrie medicamentul pacienților cu un risc relativ scăzut de evenimente vasculare, și anume, în scopul prevenirii primare. Corectarea principalilor factori de risc pentru bolile cardiovasculare: renunțarea la fumat, normalizarea lipidelor din sânge, stabilizarea cifrelor tensiunii arteriale, în unele cazuri este suficientă la acești pacienți, iar beneficiile unui aport suplimentar de Aspirina nu vor fi atât de mari.
În 2009, au fost publicate rezultatele unei meta-analize majore organizate de Grupul Internațional de Cercetare Antiplachetă Trial, care compară eficacitatea Aspirinei pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare. Au fost selectate pentru analiză șase studii mari controlate de prevenție primară, inclusiv 95.000 de pacienți cu risc scăzut/intermediar de a dezvolta complicații vasculare (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women’s Health Study) . Au existat 16 studii de prevenire secundară (6 studii în post-IM, 10 studii în accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu) și au inclus 17.000 de pacienți cu risc ridicat.
Reducerea riscului de evenimente vasculare la pacienții care au luat Aspirina în studiile de prevenție primară a fost de 12%, ceea ce a fost semnificativ (p = 0,0001) (Tabelul 2). Cu toate acestea, în termeni absoluți, această diferență a fost următoarea: 1671 de evenimente la utilizatorii de Aspirina (0,51% pe an) față de 1883 de evenimente în grupul de control (0,57% pe an). Astfel, beneficiul de mai sus de a lua Aspirina a fost de numai 0,07% pe an. Spre comparație, în studiile de prevenire secundară, o reducere cu 19% a riscului de evenimente vasculare în timpul utilizării Aspirinei a fost însoțită de o diferență în valorile absolute de 6,7 și 8,2% (p.<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Reducerea numărului total de evenimente vasculare la pacienții tratați cu aspirină a fost realizată în primul rând prin reducerea evenimentelor coronariene majore (toate IM, deces din cauze coronariene, moarte subită) și IM non-fatal. Reducerea proporțională a numărului de evenimente coronariene majore și IM non-fatal a fost similară în studiile de prevenție primară și secundară, dar au existat diferențe semnificative în valorile absolute: 0,06 (0,05)% pe an în primară și 1 (0,66)% în an. - în prevenirea secundară (Tabelul 2).
Aspirina nu a afectat semnificativ numărul total de accidente vasculare cerebrale în studiile de prevenție primară, dar a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic cu 14%. În același timp, în studiile de prevenție secundară, Aspirina a redus semnificativ numărul total de accidente vasculare cerebrale cu 19%, inclusiv accidentele vasculare cerebrale ischemice cu 22%. Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale (84%) din studiile de prevenire secundară au fost recurente la pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii. Numărul accidentelor vasculare cerebrale hemoragice a crescut în timpul terapiei cu Aspirina atât în prevenția primară, cât și în cea secundară: 116 vs 89 (p=0,05) și respectiv 36 vs 19 (p=0,07).
Utilizarea Aspirinei în prevenția primară nu a afectat semnificativ incidența evenimentelor coronariene fatale, a accidentelor vasculare cerebrale fatale, a mortalității vasculare și a mortalității generale. În același timp, în studiile de prevenție secundară, Aspirina a redus mortalitatea vasculară cu 9% (p-0,06), iar per total - cu 10% (p=0,02).
Trebuie menționat că studiile de prevenție primară prezentate au diferit semnificativ în ceea ce privește criteriile de includere, caracteristicile demografice, numărul de participanți, riscul de evenimente vasculare în grupul de control, dozele de Aspirina utilizate și alți parametri. În plus, majoritatea participanților la studiile de prevenție primară au fost indivizi cu un risc anual scăzut și foarte scăzut de a dezvolta evenimente vasculare, de câteva ori mai mic decât la pacienții cu o leziune vasculară existentă, ceea ce a afectat diferența semnificativă în valorile de reducere a riscului absolut. a parametrilor studiați...
Meta-analiza a evaluat, de asemenea, riscul de complicații vasculare și de sângerare majoră în rândul participanților la studiile de prevenire primară. Prezența fiecăruia dintre următorii factori: vârsta (pe deceniu), sexul masculin, diabetul, fumatul, o creștere a tensiunii arteriale medii (cu 20 mmHg) a fost asociată nu numai cu un risc crescut de evenimente coronariene, ci și cu riscul a complicațiilor hemoragice (Tabelul 3). ). Autorii meta-analizei consideră că recomandările actuale pentru utilizarea Aspirinei pentru prevenția primară nu țin cont deloc de această circumstanță. Problema prescrierii Aspirinei este determinată de o simplă însumare a factorilor de risc, luând în considerare vârsta pacientului, în timp ce se consideră că riscul de complicații hemoragice este o valoare constantă și neschimbabilă. Se subliniază că numirea Aspirinei trebuie efectuată strict individual, iar utilizarea acesteia nu este întotdeauna justificată chiar și la pacienții cu risc mediu. Pe baza rezultatelor meta-analizei, posibilul beneficiu al luării Aspirinei pentru prevenirea primară în termeni absoluti este de numai 2 ori mai mare decât riscul de complicații hemoragice. S-a estimat că utilizarea Aspirinei pentru prevenirea primară va preveni cinci evenimente coronariene non-fatale cu risc de trei sângerări gastrointestinale și una intracraniană la 10.000 de pacienți pe an.
Efecte secundare
terapie cu aspirina
Aspirina, de regulă, este bine tolerată de către pacienți, dar uneori utilizarea sa este însoțită de dezvoltarea de reacții adverse (5-8%), a căror frecvență și severitate sunt legate în principal de doza de medicament. Deci, conform rezultatelor unei meta-analize a 31 de studii randomizate controlate cu placebo, frecvența sângerărilor majore a fost: la cei care au luat doze mici (30-81 mg/zi) de Aspirina - mai puțin de 1%, medie (100). -200 mg / zi) - 1,56 %, iar mare (283-1300 mg / zi) - mai mult de 5%.
Cel mai mare pericol îl reprezintă complicațiile cerebrale (accident vascular cerebral hemoragic sau hemoragia intracraniană) și sângerările gastrointestinale, dar aceste complicații sunt destul de rare. Conform rezultatelor unei meta-analize efectuate de Grupul Internațional de Studii Antiplachetare în 2002, numirea agenților antiplachetari a fost însoțită de o creștere de 1,6 ori a numărului de sângerări majore. În același timp, au existat mai multe accidente vasculare cerebrale hemoragice cu 22%, dar numărul lor absolut în fiecare studiu nu a depășit 1 la 1000 de pacienți pe an. Important, medicamentele antiagregante plachetare au dus la o reducere cu 30% a riscului de accident vascular cerebral ischemic și o reducere cu 22% a numărului total de accidente vasculare cerebrale. Hipertensiunea arterială este uneori considerată o contraindicație la administrarea Aspirinei, deoarece. se crede că, în acest caz, numirea sa este asociată cu un risc crescut de sângerare cerebrală. Cu toate acestea, după cum arată rezultatele studiului HOT, utilizarea de doze mici de Aspirina la pacienții cu hipertensiune arterială în condiții de terapie antihipertensivă selectată duce la o scădere a riscului de apariție a IM fără a crește riscul de accident vascular cerebral hemoragic.
Există mai multe mecanisme pentru dezvoltarea sângerării gastrointestinale asociate cu utilizarea aspirinei. Primul se datorează efectului antitrombotic principal al Aspirinei, și anume inhibarea COX-1 plachetar. Al doilea este asociat cu efectul Aspirinei asupra sintezei prostaglandinelor în mucoasa gastrică și depinde de doza de medicament luată (vezi Fig. 1). Astfel, ar fi o greșeală să presupunem că utilizarea chiar și a dozelor foarte mici (30-50 mg/zi) de Aspirina poate elimina complet riscul de sângerare gastrointestinală gravă. Cu toate acestea, s-a constatat că efectul ulcerogen al Aspirinei crește odată cu creșterea dozei de medicament. Deci, atunci când comparăm trei regimuri de Aspirina în doze de 75, 150 și 300 mg / zi. riscul relativ de apariție a sângerării gastrointestinale a fost de 2,3, 3,2, respectiv 3,9; Utilizarea medicamentului în doza minimă a fost însoțită de o scădere a riscului de a dezvolta această complicație cu 30 și 40% în comparație cu dozele de Aspirina 150 și 300 mg / zi.
Pe baza rezultatelor unor studii populaționale mari, riscul de sângerare gastrointestinală cu doze mici de aspirină este comparabil cu riscul asociat cu administrarea altor medicamente antiplachetare și anticoagulante. Principalii factori de risc pentru apariția sângerării gastrointestinale cu utilizarea pe termen lung a Aspirinei sunt: antecedente de sângerare gastrointestinală, utilizarea combinată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, anticoagulante, corticosteroizi, vârsta peste 60 de ani și mai ales peste 75 de ani. ani. Unele studii consideră, de asemenea, prezența Helicobacter pylori ca factor de risc. Riscul de sângerare gastrointestinală recurentă în timpul terapiei cu Aspirina la persoanele cu antecedente anterioare este de 15% pe parcursul anului. Utilizarea inhibitorilor pompei de protoni, misoprostilul (un analog sintetic al prostaglandinei E2) și tratamentul cu Helicobacter pylori reduc semnificativ incidența sângerărilor gastrointestinale la pacienții cu risc crescut de a le dezvolta. Cu toate acestea, utilizarea de rutină a medicamentelor antiulceroase ca terapie concomitentă cu Aspirina nu poate fi considerată acceptabilă la majoritatea pacienților.
Totuși, cel mai frecvent motiv pentru întreruperea administrării Aspirinei este gastropatia indusă de aspirina, care apare din cauza efectului iritant al Aspirinei asupra mucoasei gastrice la contact direct, care se poate manifesta prin diverse senzații de disconfort la nivelul abdomenului, arsuri la stomac, greață, etc. Unele dintre aceste efecte pot fi reduse prin scăderea dozei de medicament, dar, în plus, o altă modalitate de a îmbunătăți toleranța subiectivă a Aspirinei este utilizarea formelor sale mai sigure. Acestea includ tablete de aspirină acoperite enteric, al căror conținut este eliberat în intestinul subțire fără a deteriora, prin urmare, mucoasa gastrică.
Formele enterice de Aspirin Cardio pot îmbunătăți în mod semnificativ tolerabilitatea medicamentului, pot reduce manifestările disconfortului gastro-intestinal. Există date din studii endoscopice în care administrarea formelor enterice de Aspirin Cardio a provocat leziuni semnificativ mai mici ale membranei mucoase a stomacului și duodenului în comparație cu formele obișnuite ale medicamentului. Eficacitatea utilizării formelor enterice de Aspirin Cardio este confirmată de rezultatele unor studii ample în diferite grupuri cu risc ridicat.
Probleme cu terapia cu aspirina
și direcții viitoare
În ultimii ani, termenul de „rezistență la aspirină” a fost adesea folosit în literatura medicală, deși încă nu a fost dată o definiție clar definită a acestui concept. Din punct de vedere clinic, rezistența la aspirina se referă la dezvoltarea complicațiilor trombotice în prezența utilizării sale regulate. De asemenea, indică lipsa capacității aspirinei de a suprima în mod adecvat producția de tromboxan A2, de a provoca o creștere a timpului de sângerare și de a avea un efect asupra altor indicatori ai activității funcționale a trombocitelor la un număr de pacienți. Printre posibilele mecanisme care pot influența efectul clinic al Aspirinei sunt considerate: polimorfismul și/sau mutația genei COX-1, formarea tromboxanului A2 în macrofage și celulele endoteliale prin COX-2, polimorfismul receptorilor trombocitari IIb/IIIa, interacțiune competitivă cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru legarea de COX-1 a trombocitelor, activarea trombocitelor prin alte căi care nu sunt blocate de Aspirina etc.
Frecvența de detectare a rezistenței la Aspirina variază foarte mult în funcție de patologia studiată și de metoda de laborator folosită (de la 5 la 65%). La un număr de pacienți, acest efect este observat inițial sau se manifestă după câteva luni de utilizare regulată a Aspirinei. Există foarte puține studii care evaluează modul în care absența unui efect al aspirinei asupra parametrilor de laborator afectează prognosticul clinic al bolilor cardiovasculare. La unii pacienti, cresterea dozei de Aspirina sau adaugarea de acizi grasi nesaturati omega-3 duce la depasirea rezistentei la Aspirina in vitro, desi numarul acestor observatii este mic. Grupul de lucru pentru rezistența antiplachetare a concluzionat că „în prezent nu există dovezi suficiente care să indice că testarea/monitorizarea de rutină a funcției trombocitelor în timp ce se administrează medicamente antiplachetare poate duce la beneficii semnificative din punct de vedere clinic”. Recomandările Societății Ruse de Cardiologie și ale Societății Naționale pentru Aterotromboză subliniază faptul că medicamentele antiplachetare trebuie prescrise în conformitate cu indicațiile clinice, la doze a căror eficacitate a fost documentată în studii clinice controlate ample.
Printre alte proprietăți antitrombotice ale Aspirinei, care nu sunt asociate cu inhibarea formării tromboxanului A2, au fost observate efectul său asupra sistemului de fibrinoliză, o scădere a formării trombinei, o îmbunătățire a funcției endoteliale și o serie de altele. Cu toate acestea, aceste efecte sunt observate, de regulă, la utilizarea de doze mari de Aspirina, iar semnificația lor clinică nu a fost stabilită.
Recent, a fost discutată posibilitatea unei acțiuni antineoplazice a Aspirinei. În 2012, a fost publicată o meta-analiză a 34 de studii care utilizează aspirina (în total 69.224 de pacienți), în care erau disponibile informații despre cauzele mortalității non-cardiovasculare. S-a descoperit că utilizatorii de aspirină au un risc semnificativ mai scăzut de deces prin cancer cu 15%. O reducere mai evidentă a riscului de mortalitate prin cancer a fost observată după 5 ani de administrare a medicamentului (cu 37%). Într-o analiză separată a opt studii de prevenție primară, care a inclus date individuale de la 25.570 de pacienți, beneficiile observate ale Aspirinei au apărut indiferent de doza de medicament administrată, sex, istoricul de fumat, dar au fost mai evidente la grupele de vârstă mai înaintate (65 de ani și de mai sus). Rezultate similare, dar mai puțin impresionante, au fost obținute într-un studiu observațional amplu organizat în SUA și care a inclus peste 100.000 de pacienți inițial sănătoși. Reducerea riscului de mortalitate oncologică la pacienții tratați cu Aspirina a fost mai modestă și s-a ridicat la 8% sau 16%, în funcție de abordarea analitică utilizată. La cei care au luat medicamentul mai mult de 5 și mai puțin de 5 ani, reducerea riscului a fost aceeași.
Datele meta-analizei de mai sus și rezultatele studiilor observaționale indică un efect mai mare al Aspirinei în raport cu tumorile tractului gastrointestinal, în special ale colonului și rectului. Rezultatele prezentate au provocat multe critici. Într-un număr de studii mari de prevenire primară, cum ar fi Studiul privind sănătatea femeilor și Studiul privind sănătatea medicilor, nu a fost observat niciun efect antineoplazic al aspirinei. În plus, datele prezentate nu au analizat durata reală a aportului de aspirină. Efectul dozei de medicament nu este clar stabilit, deși mecanismul de acțiune propus este inhibarea COX-2. Cu toate acestea, în ciuda tuturor deficiențelor evidente, informațiile obținute sunt extrem de importante și necesită o confirmare serioasă în studii ulterioare de amploare.
Concluzie
Aspirina are o istorie lungă de utilizare, dar astăzi rămâne unul dintre cele mai populare medicamente. Eficacitatea clinică a aspirinei în reducerea incidenței infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral și a decesului vascular în diferite grupuri cu risc ridicat a fost confirmată de rezultatele a numeroase studii controlate și meta-analize. În același timp, beneficiul prescrierii acestuia la pacienții cu risc scăzut și mediu în scopul prevenirii primare a evenimentelor cardiovasculare nu este atât de evident. În prezent, au fost organizate și se desfășoară o serie de studii ample cu utilizarea Aspirinei în prevenția primară în diferite grupuri: la vârstnici, pacienți cu diabet zaharat fără manifestări clinice de ateroscleroză, la indivizi cu un risc mediu de boli cardiovasculare ( 10-20% peste 10 ani), la pacienții cu factori de risc cardiovascular supuși unei intervenții chirurgicale non-cardiace. Atunci când se prescrie Aspirina pentru fiecare pacient în parte, este necesar să se coreleze beneficiile așteptate și posibilele riscuri ale unei astfel de terapii. Necesitatea terapiei antitrombotice pe termen lung ridică întrebări cu privire la siguranța acesteia. Există mai multe abordări care pot reduce semnificativ incidența efectelor secundare și pot asigura utilizarea pe termen lung a Aspirinei. În primul rând, aceasta este numirea medicamentului în doza minimă (inclusiv atunci când este utilizat în combinație cu alți agenți antitrombotici), care și-a dovedit eficacitatea într-o anumită situație clinică. Astăzi, o doză de aspirină 75-100 mg/zi este recunoscută ca fiind suficientă pentru utilizare pe termen lung la pacienții cu risc crescut de complicații vasculare. Inhibitorii pompei de protoni s-au dovedit a fi eficienți în reducerea incidenței sângerărilor gastrointestinale la pacienții cu risc crescut de a le dezvolta. În același timp, este imposibil să se recomande numirea acestor medicamente tuturor pacienților care iau Aspirina. În aceste condiții, o sarcină importantă pentru a asigura o terapie pe termen lung cu Aspirina este utilizarea formelor sale mai sigure. Examinarea de rutină și monitorizarea funcției trombocitelor în timpul tratamentului cu aspirină este considerată inadecvată. În prezent, alte proprietăți suplimentare ale Aspirinei sunt studiate în mod activ. „Aspirina este un medicament uimitor, dar nimeni nu înțelege cum funcționează”, scria The New York Times în 1966, iar o parte din această afirmație este adevărată astăzi.
Literatură
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Doza de aspirină pentru prevenirea bolilor cardiovasculare: o revizuire sistematică // JAMA. 2007 Vol. 297. Str. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. aspirină. O privire de ansamblu terapeutică istorică și contemporană // Circulație. 2011 Vol. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Diferite locații intracelulare pentru prostaglandine endoperoxid H sintaza-1 și -2 // J. Biol. Chim. 1995 Vol. 270. P. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosinteza prostanoidului și mecanismul de acțiune // Am. J Physiol. 1992 Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Ciclooxigenază-2-10 ani mai târziu // JPET. 2002 Vol. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciclooxigenazele 1 și 2, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998 Vol. 38. P. 97-120.
7 Patrono C. et. al. Medicamente active pentru trombocite: relațiile dintre doză, eficacitate și efecte secundare. A șaptea conferință ACCP de terapie antitrombotică și trombolitică 2004 // Piept. 2004 Vol. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirina ca medicament antiagregant plachetar // N. Engl. J. Med. 1994 Vol. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Inhibitorii selectivi de ciclo-oxigenază-2 și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene tradiționale cresc riscul de aterotromboză? Meta-analiză a studiilor randomizate // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. Meta-analiză colaborativă a studiilor randomizate de terapie antiplachetă pentru prevenirea decesului, infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral la pacienții cu risc ridicat. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
11. Clarke R. J., Mayo G. et. al. Suprimarea tromboxanului A2 dar nu a prostaciclinei sistemice prin aspirină cu eliberare controlată // N. Engl. J. Med. 1991 Vol. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Biosinteza sistemică a prostaciclinei de către ciclooxigenază-2: farmacologia umană a unui inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 // Proc. Natl. Acad. sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1999 Vol. 96. P. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirina în bolile cardiovasculare. 1988 Vol. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Cinetica aspirinei în funcție de doză: acetilarea presistemică a ciclooxigenazei plachetare // N. Engl. J. Med. 1984 Vol. 311. P. 1206-1211.
15. Document de consens al experților privind utilizarea agenților antiplachetari. Grupul de lucru privind utilizarea agenților antiplachetari la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică al Societății Europene de Cardiologie // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P.166-181.
16. Colaborarea trialiştilor antitrombotici (ATT). Aspirina în prevenirea primară și secundară a bolilor vasculare: meta-analiză colaborativă a datelor participanților individuali din studiile randomizate // Lancet. 2009 Vol. 373. P. 1849-1860.
17. Raport final privind componenta de aspirina a studiului de sănătate a medicilor aflat în desfășurare. Comitetul Director al Grupului de Cercetare pentru Studiul Sănătății Medicilor // N. Engl. J. Med. 1989 Vol. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Studiu randomizat al aspirinei profilactice zilnice la medici britanici de sex masculin // Br. Med. J. 1988. Voi. 296. P. 313-316.
19. Studiu de prevenire a trombozei: studiu randomizat de anticoagulare orală de intensitate scăzută cu warfarină și aspirină în doză mică în prevenirea primară a bolii cardiace ischemice la bărbații cu risc crescut. Cadrul de cercetare de practică generală al Consiliului de Cercetare Medicală // Lancet. 1998 Vol. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Efectele scăderii intense a tensiunii arteriale și a dozei mici de aspirină la pacienții cu hipertensiune arterială: principalele rezultate ale studiului randomizat pentru tratamentul optim al hipertensiunii arteriale (HOT) // Lancet. 1988 Vol. 351. P. 1766-1862.
21. Grupul de colaborare al Proiectului de Prevenire Primară. Aspirină în doză mică și vitamina E la persoanele cu risc cardiovascular: un studiu randomizat în practica generală // Lancet. 2001 Vol. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Un studiu randomizat cu doze mici de aspirină în prevenirea primară a bolilor cardiovasculare la femei // N. Engl. J. Med. 2005 Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. Ghid AHA pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare și a accidentului vascular cerebral: Actualizare 2002: Ghid de grup de consens pentru reducerea cuprinzătoare a riscului pentru pacientul adult fără boli coronariene sau alte boli vasculare aterosclerotice // Circulație. 2002 Vol. 106. P. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Aspirina profilactică și riscul de sângerare a ulcerului peptic // Br. Med. J. 1995. Voi. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risc de spitalizare pentru sângerări ale tractului gastrointestinal superior asociate cu ketorolac, alte medicamente nesteroidiene și antiinflamatoare, antagoniști de calciu și alte medicamente antihipertensive // Arh. Intern. Med. 1998 Vol. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. Un ghid pentru tratamentul și prevenirea ulcerelor induse de AINS // Am. J. Gastroent. 1998 Vol. 93. Str. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Prevenirea hemoragiilor gastrointestinale superioare recurente la pacientii cu infectie cu Helicobacter pylori carora li se administreaza aspirină sau naproxen în doze mici // N. Engl. J. Med. 2001 Vol. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole pentru prevenirea recurențelor complicațiilor ulceroase din utilizarea pe termen lung a aspirinei în doze mici // N. Engl. J. Med. 2002 Vol. 346. Str. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profilul de toleranță gastroduodenală a AAS acoperit enteric cu doze mici // Gastroenter. Int. 1998 Vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A. T., Hudson N. et al. Protecția mucoasei gastrice umane împotriva acoperirii enterice cu aspirina sau a reducerii dozei? // Aliment. Pharmacol. Acolo. 1999 Vol. 13. P.187-193.
31. Grupul de colaborare al Proiectului de Prevenire Primară. Aspirină în doză mică și vitamina E la persoanele cu risc cardiovascular: un studiu randomizat în practica generală // Lancet. 2001 Vol. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: un studiu factorial randomizat care evaluează captopril oral precoce, mononitrat oral și sulfat de magneziu intravenos la 58050 de pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut // Lancet. 1995 Vol. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Rezistența la aspirina în bolile cardiovasculare: o revizuire a prevalenței, mecanismelor și semnificației clinice // Tromb. hamost. 2002 Vol. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Rezistența la aspirină: definiție, mecanism și citiri clinice // J. Thromb. hamost. 2003 Vol. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Asocierea rezistenței la aspirină definită de laborator cu un risc mai mare de evenimente cardiovasculare recurente: o revizuire sistematică și meta-analiză // Arch. Intern. Med. 2007 Vol. 167. P. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Tratamentul pacienților rezistenți la aspirină cu acizi grași omega-3 versus creșterea dozei de aspirină // J. Am. col. cardiol. 2010 Vol. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. EURO. Heart J. Variabilitatea interindividuală a răspunsului la medicamentele antiplachetare orale: un document de poziție al Grupului de lucru privind rezistența la medicamentele antiplachetare numit de Secțiunea de intervenții cardiovasculare a Societății Poloneze de Cardiologie, aprobat de Grupul de lucru pentru tromboză al Societății Europene de Cardiologie // EURO. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 426-435.
38. Societatea panrusă de cardiologie și Societatea Națională pentru Aterotromboză. Terapia antitrombotică la pacienții cu manifestări stabile de aterotromboză.
39 Rothwell P.M., Price J.F. et al. Efectele pe termen scurt ale aspirinei zilnice asupra incidenței cancerului, a mortalității și a morții nonvasculare: analiza evoluției în timp a riscurilor și beneficiilor în 51 de studii randomizate controlate // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1602-1612.
40 Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului pe termen lung de deces din cauza cancerului: analiza datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate // Lancet. 2011 Vol. 377. P. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Consumul zilnic de aspirină și mortalitatea prin cancer într-o cohortă mare din SUA // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Vol. 104.10p.
