Îndrumări pentru personalul medical cu privire la manipularea în siguranță a medicamentelor împotriva cancerului. LES: tratament cu agenți citotoxici

În ultimii 20-25 de ani, citostaticele au devenit o parte importantă a tratamentului unui număr mare de boli autoimune. Datorită acțiunii lor, astfel de medicamente și-au găsit aplicația nu numai în tratamentul cancerului, ci și în dermatologie, stomatologie, dermatovenerologie și alte domenii. Citostaticele - ce sunt și care este efectul lor? Puteți afla despre acest lucru din acest articol.

Despre citostatice

Medicamentele citostatice sau citostaticele sunt un grup de medicamente care sunt capabile să perturbe creșterea, dezvoltarea și diviziunea celulelor, inclusiv tipurile maligne, atunci când intră în corpul uman. Terapia neoplasmelor cu medicamente de acest fel este prescrisă numai de un medic calificat. Medicamentele pot fi produse sub formă de tablete, capsule sau administrate intravenos la pacienți folosind un picurator sau injecții.

Literal, toate medicamentele citostatice sunt substanțe chimice cu activitate biologică ridicată. Medicamente similare au, de asemenea, capacitatea de a:

• inhiba proliferarea celulara;
• ataca celulele care au un indice miotic ridicat.

Unde sunt aplicate?

Citostaticele au fost utilizate pe scară largă în tratamentul bolilor oncologice de complexitate diferită și diferite părți ale corpului. Medicamentele sunt prescrise pentru tratamentul tumorilor maligne în cancer, leucemie, gammapatie monoclonală etc. În plus, citostaticele previn diviziunea rapidă a celulelor:

• măduvă osoasă;
• piele;
• membrana mucoasă;
• epiteliul tractului gastrointestinal;
• păr;
• geneza limfoidă și mieloidă.

Pe lângă cele de mai sus, citostaticele sunt utilizate în mod activ în tratamentul bolilor sistemului digestiv, cum ar fi cancerul de stomac, esofag, ficat, pancreas, rect. Medicamentele sunt utilizate acolo unde chimioterapia nu produce rezultatele pozitive dorite.

Luând în considerare instrucțiunile detaliate pentru administrarea medicamentului, devine clar cum funcționează citostaticele, ce sunt acestea și în ce cazuri ar trebui utilizate. Acest tip de medicament este prescris cel mai adesea sub formă de terapie autoimună. Citostaticele au un efect direct asupra celulelor măduvei osoase, reducând în același timp activitatea sistemului imunitar, ceea ce are ca rezultat o remisie stabilă.

Tipuri de citostatice

O clasificare competentă a citostaticelor vă permite să determinați ce medicamente sunt necesare într-un anumit caz. Doar un medic calificat poate prescrie terapia medicamentoasă după primirea rezultatelor testelor. Medicamentele din grupul citostatic sunt împărțite în astfel de tipuri, cum ar fi:

1. Medicamente alchilante care au capacitatea de a deteriora ADN-ul celulelor care se divizează rapid. În ciuda eficacității, medicamentele sunt greu de tolerat de către pacienți, iar consecințele negative ale terapiei sunt patologii ale ficatului și rinichilor.
2. Alcaloizi-citostatice de tip vegetal ("Etoposide", "Rozevin", "Kolhamin", "Vincristine").
3. Antimetaboliții citostatici sunt medicamente care duc la necroza țesutului tumoral și la remiterea cancerului.
4. Antibioticele citostatice sunt agenți antitumorali cu proprietăți antimicrobiene.
5. Hormonii citostatici sunt medicamente care inhibă producerea anumitor hormoni. Ele pot reduce creșterea tumorilor maligne.
6. Anticorpii monoclonali sunt anticorpi creați artificial care sunt identici cu celulele imune reale.

Mecanism de acțiune

Citostaticele, al căror mecanism de acțiune vizează inhibarea proliferării celulare și moartea celulelor tumorale, urmăresc unul dintre obiectivele principale - acesta este un efect asupra diferitelor ținte din celulă, și anume:

• pe ADN;
• pentru enzime.

Celulele deteriorate, adică ADN-ul modificat, perturbă procesele metabolice din organism și sinteza hormonilor. Desigur, mecanismul de realizare a inhibării creșterii țesuturilor tumorale în diferite citostatice poate diferi. Acest lucru se datorează faptului că au structuri chimice diferite și pot avea efecte diferite asupra metabolismului. În funcție de grupul de medicamente citostatice, celulele pot fi afectate:

• activitatea timidilat sintetazei;
• timidilat sintetaza;
• activitatea topoizomerazei I;
• formarea fusului mitotic etc.

Reguli de bază de admitere

Se recomandă administrarea citostaticelor în timpul sau după mese. În perioada tratamentului medicamentos cu medicamente citostatice, este interzis consumul de băuturi alcoolice. Medicii nu recomandă să luați astfel de medicamente în timpul sarcinii sau alăptării.

Efecte secundare

Citostatice - ce este și ce contraindicații există pentru utilizare, medicul curant poate explica în fiecare caz. Frecvența apariției reacțiilor adverse depinde direct de nuanțe precum:

• tipul de medicament pe care îl luați;
• dozare;
• schema si modul de administrare;
• efectul terapeutic care a precedat medicamentul;
• starea generală a corpului uman.

În cele mai multe cazuri, efectele secundare se datorează proprietăților medicamentelor citostatice. Prin urmare, mecanismul de deteriorare a țesuturilor este similar cu mecanismul de acțiune asupra tumorii. Cele mai caracteristice și inerente în majoritatea efectelor secundare citostatice sunt:

• stomatită;
• inhibarea hematopoiezei;
• greață, vărsături, diaree;
• alopecie de diferite tipuri;
• alergii (erupții cutanate sau mâncărime);
• insuficiență cardiacă, anemie;
• nefrotoxicitate sau afectarea tubilor renali;
• reacție din vene (fleboscleroză, flebită etc.);
• dureri de cap și slăbiciune resimțită în tot corpul;
• frisoane sau febră;
• pierderea poftei de mâncare;
• astenie.

Supradozajul poate provoca greață, vărsături, anorexie, diaree, gastroenterită sau disfuncție hepatică. Efectul negativ al tratamentului medicamentos cu medicamente citostatice îl are asupra măduvei osoase, celulele sănătoase ale cărora preiau elemente greșite și nu pot fi actualizate în același ritm. În acest caz, o persoană poate prezenta o lipsă de celule sanguine, ceea ce duce la întreruperea transportului de oxigen, iar nivelul hemoglobinei scade. Acest lucru se poate observa prin paloarea pielii.

Un alt efect secundar al administrarii de citostatice este apariția fisurilor, a reacțiilor inflamatorii și a ulcerelor pe membranele mucoase. În timpul terapiei, astfel de zone ale corpului sunt sensibile la pătrunderea microbilor și ciupercilor.

Reducerea efectelor secundare

Datorită medicamentelor și vitaminelor moderne, este posibil să se reducă impactul negativ al citostaticelor asupra organismului, fără a reduce în același timp efectul terapeutic. Luând preparate speciale, este destul de posibil să scapi de reflexul de gag și să menții eficiența și starea de bine pentru întreaga zi.

Este recomandat să luați astfel de medicamente dimineața, după care în timpul zilei nu trebuie să uitați de echilibrul hidric. Ar trebui să bei 1,5 până la 2 litri de apă pură pe zi. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că, literalmente, întreaga listă de medicamente citostatice se caracterizează prin excreție cu ajutorul rinichilor, adică elementele medicamentelor se instalează în vezică și irită țesuturile. Datorită apei băute în timpul zilei, organismul este curățat, iar efectele negative ale terapiei cu citostatice sunt reduse semnificativ. De asemenea, consumul frecvent de băuturi în porții mici poate minimiza riscul creșterii ratei acceptabile de bacterii în cavitatea bucală.

Pentru a curăța organismul și a îmbunătăți compoziția sângelui, medicii recomandă efectuarea unei transfuzii de sânge, precum și îmbogățirea acesteia cu hemoglobină în mod artificial.

Contraindicații

• hipersensibilitate la medicament sau componentele sale;
• asuprirea funcțiilor măduvei osoase;
• diagnosticat cu varicela, zona zoster sau alte boli infecțioase;
• încălcarea funcționării normale a rinichilor și ficatului;
• gută;
• boală de rinichi.

Medicamente citotoxice prescrise frecvent

Întrebarea citostaticelor, ce sunt acestea și rolul lor în tratamentul tumorilor maligne, a fost întotdeauna relevantă. Medicamentele prescrise frecvent sunt:

1. "Azatioprina" este un imunosupresor care are un efect parțial citostatic. Este prescris de medici atunci când apare o reacție negativă în timpul transplantului de țesuturi și organe, cu diferite boli sistemice.
2. „Dipin” este un medicament citostatic care suprimă creșterea țesuturilor, inclusiv a celor maligne.
3. „Myelosan” este un medicament care poate inhiba creșterea elementelor sanguine din organism.
4. "Busulfan" este un medicament anorganic care are proprietăți bactericide, mutagene și citotoxice pronunțate.
5. „Cisplatin” conține metale grele și este capabil să inhibe sinteza ADN-ului.
6. „Prospidin” este un excelent medicament antitumoral, care este cel mai adesea luat pentru neoplasmele maligne care au apărut în laringe și faringe.

Medicamentele citostatice, a căror listă este prezentată mai sus, sunt prescrise numai pe bază de rețetă. La urma urmei, acestea sunt instrumente destul de puternice. Înainte de a lua medicamente, merită să studiem ce sunt citostaticele, ce se aplică acestora și care sunt efectele lor secundare. Medicul curant va putea selecta cele mai eficiente medicamente citostatice, în funcție de starea pacientului și de diagnosticul acestuia.

Catad_tema Cancerul de san - articole

Noi principii ale terapiei sistemice citotoxice pentru cancerul mamar primar

L. Norton

Colegiul Medical Weill, Universitatea Cornell,
Departamentul de Oncologie Clinică, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, SUA

În urmă cu mai bine de patruzeci de ani, au fost începute pentru prima dată studiile cu agenți de alchilare, iar de atunci s-au înregistrat progrese semnificative în domeniul terapiei sistemice pentru cancerul de sân (BC). Două progrese majore, și anume utilizarea terapiilor hormonale și utilizarea trastuzumabului, se bazează pe paradigma țintirii moleculelor asociate cu fenotipul malign. Prima dintre aceste abordări implică utilizarea de medicamente care se leagă de receptorul de estrogen (un exemplu de astfel de medicament este tamoxifenul) sau agenți care privează receptorul de capacitatea de a interacționa cu estrogenul endogen (de exemplu, inhibitorii de aromatază). A doua abordare se referă la utilizarea unui anticorp monoclonal pentru a inactiva receptorul HER-2, care uneori (în 25% din cazuri) este supraexprimat într-o tumoare de sân. HER-2, un membru al familiei de receptori ai factorului de creștere epidermic, este implicat în cascada tirozin kinazei care își are originea la membrana celulară și asigură controlul transcripțional al diferitelor molecule de reglare a creșterii. Cu toate acestea, există numeroase alte ținte pentru medicamentele anticancerigene în biologia cancerului, chiar dacă majoritatea acestor medicamente sunt active și împotriva celulelor care se divid normal. De exemplu, TAXOL vizează microtubulii, care sunt esențiali pentru multe procese normale din organism. De ce medicamentele care acționează asupra unor astfel de procese universale au un efect specific anticancerigen este unul dintre marile mistere ale biologiei moderne.

Este general acceptat că, cu excepția a două exemple specifice, terapia hormonală și utilizarea trastuzumabului, cea mai mare parte a succesului nostru în tratamentul cancerului se bazează pe o abordare empirică și deloc pe proiectarea rațională a medicamentelor. Mi se pare că o astfel de viziune este un exemplu tipic de denaturare a istoriei și este nedreaptă față de predecesorii noștri din domeniul oncologiei medicale. Abordările bazate pe extrapolarea rezultatelor obținute în alte domenii ale cunoașterii nu sunt un concept nou, în ciuda faptului că arsenalul științific s-a îmbogățit remarcabil în ultimii ani. Cercetarea extrapolativă și clinică încearcă întotdeauna să folosească cel mai înalt nivel de înțelegere științifică a vremii sale, chiar dacă după standardele moderne această înțelegere pare primitivă. Mai mult decât atât, este sigur să spunem că știința de astăzi va părea și ea primitivă în viitorul apropiat, dar asta nu înseamnă că suntem nerezonați în cercetarea noastră științifică. Ar trebui să fim inspirați de conștientizarea că s-au făcut progrese semnificative fără o înțelegere satisfăcătoare a biologiei. Capacitățile noastre se vor extinde continuu și optimismul nostru va crește pe măsură ce cunoștințele noastre despre reglarea mitozei, apoptozei, biologiei stromale și vasculare, mecanismelor imunitare și alte o mie de subiecte de mare potențială importanță se extind.

Până în prezent, am stabilit o serie de fapte cheie privind terapia citotoxică sistemică:

• Chimioterapia poate ucide celulele canceroase
• Majoritatea celulelor sunt rezistente la anumite medicamente
• Unele celule sunt rezistente la toate medicamentele disponibile în prezent utilizate în doze terapeutice
• Chimioterapia combinată mărește durata remisiunii
• Chimioterapia secvenţială îmbunătăţeşte durata generală a controlului bolii
• Intrarea în remisie înseamnă controlul simptomelor bolii și îmbunătățirea supraviețuirii
• Utilizarea terapiei adjuvante crește perioada fără boală și supraviețuirea globală
• În condițiile utilizării clinice a medicamentului, curba doză-răspuns nu are neapărat un caracter strict ascendent.

De asemenea, am identificat o serie de domenii în care trebuie să ne îmbunătățim cunoștințele:

• Cum funcționează exact chimioterapia?
• Cum putem prezice remisiunea?
• Care este regimul optim de tratament (doze și program de administrare)?
• Cum putem asigura eficiență maximă cu toxicitate minimă?
• Cum putem aplica cel mai bine cunoștințele noastre despre biologia tumorii și gazdei pentru a optimiza rezultatele clinice?

Pe baza modelelor cinetice, unul dintre dezavantajele tratamentului citotoxic care vizează mitoza celulară este creșterea rapidă a celulelor tumorale după terapia subcurativă. După cum va fi arătat pe baza simulărilor pe computer, această problemă nu poate fi depășită printr-o tehnică simplă de escaladare a dozei. Modele matematice recente au arătat că geometria fractală a cancerului poate fi o sursă de complicații grave în acest sens. Cu toate acestea, se poate încerca să se folosească factorul de structură fractală ca unul pozitiv dacă, pe lângă terapia citotoxică, se apelează la terapii care vizează suprimarea angiogenezei și acționarea asupra matricei extracelulare. Teoria sugerează că o formă cu adevărat eficientă de tratament poate necesita un tratament combinat al mai multor componente ale fenotipului malign. De exemplu, trastuzumab, varianta umană a anticorpului monoclonal de șoarece 4D5 (care se leagă și inactivează receptorul HER-2) se leagă de HER-2 cu afinitate ridicată. Când este utilizat clinic ca un singur medicament, trastuzumab are activitate slabă împotriva cancerului de sân, dând nu mai mult de 20% remisii în cazurile cu 2+ sau mai mare, conform analizei imunohistochimice, expresia HER-2 (până în prezent, au fost efectuate astfel de studii numai pe astfel de pacienți). Deoarece 25% dintre toți pacienții primari au un anumit grad de supraexpresie, a fost rezonabil să se conceapă studiul astfel încât să se studieze capacitatea trastuzumabului de a crește eficacitatea chimioterapiei convenționale. În acest scop, un grup de cercetători internaționali a început un studiu pe pacienții cu cancer de sân metastatic care nu primiseră anterior chimioterapie și care prezentau o supraexpresie a HER-2. Pacienții care nu au fost tratați anterior cu antracicline conform unui protocol adjuvant au fost randomizați la doxorubicină (sau epirubicină), doxorubicină/ciclofosfamidă (AC) sau AC plus trastuzumab. Pacienții care au primit chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline au fost împărțiți în subgrupuri care au primit TAXOL o dată la trei săptămâni sau TAXOL în asociere cu trastuzumab. Când pacienții au finalizat tratamentul de protocol, cei care nu au primit trastuzumab au putut fi apoi îndrumați pentru tratament cu acest medicament în combinație cu orice agent chimioterapeutic într-un studiu deschis, nerandomizat. Pacienții din grupul TAXOLA au avut un prognostic mai prost decât cei din grupul AC în ceea ce privește statusul ganglionilor limfatici la diagnostic, un procent mai mare de pacienți care au primit terapie adjuvantă (98% și, respectiv, 47%) (inclusiv chimioterapie în doze mari cu protecția celulelor stem hematopoietice), precum și o perioadă mai scurtă fără semne ale bolii.

Studiul a arătat că procentul total de remisiuni în grupul AC a fost de 42%, iar în grupul AC + trastuzumab a fost de 56% (P = 0,0197). În cazul TAXOL, cifrele corespunzătoare au crescut de la 17% la 41% (P=0,0002). La pacienții tratați cu SA plus trastuzumab (n=143), timpul mediu (median) până la debutul progresiei bolii a fost de 7,8 luni, în timp ce pentru pacienții tratați numai cu SA a fost de 6,1 luni (n=138) (P=0,0004) . Pentru grupul TAXOL, beneficiul asociat cu trastuzumab a fost chiar mai impresionant: 6,9 luni (n=92) comparativ cu 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Timpul scurt până la progresia bolii în grupul numai cu TAXOL se datorează probabil prognosticului foarte prost al pacienților din acest grup. Aceasta face ca rezultatele obținute în grupul de pacienți tratați cu TAXOL în asociere cu trastuzumab, la care prognosticul a fost la fel de sărac, încă mai interesant). Timpul până la eșecul tratamentului a crescut, de asemenea, cu adăugarea de trastuzumab de la 5,6 la 7,2 luni pentru AC și de la 2,9 la 5,8 luni pentru TAXOL; după cum rezultă din datele obținute, acest lucru a condus la o creștere foarte semnificativă a supraviețuirii globale de aproximativ 25%. Când a fost tratat cu o combinație de trastuzumab/doxorubicină/ciclofosfamidă, complicațiile cardiotoxice au fost observate la 27% dintre pacienți (comparativ cu 7% care au primit doar SA). Pentru TAXOL, cifrele corespunzătoare au fost de 12% în combinație cu trastuzumab și de 1% în cazul monoterapiei; trebuie amintit că aproape toți pacienții din grupul de studiu care au primit TAXOL au primit anterior terapie adjuvantă cu antraciclină. Cardiotoxicitatea TAXOL în asociere cu trastuzumab, care este semnificativ mai puțin pronunțată decât cardiotoxicitatea combinației de antraciclină + trastuzumab, poate reflecta efectul de „memorie” a toxicității antraciclinei subclinice apărute anterior.

Aceste rezultate indică progrese semnificative în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic cu supraexpresie HER-2, dar semnificația lor nu se limitează la aceasta. Implicațiile rezultatelor sunt importante pentru crearea unor forme mai bune de tratament în viitor. Acest test arată importanța țintirii combinate, în acest caz microtubulina și HER-2. În plus, țintirea tirozin kinazelor asociate membranei din familia de receptori ai factorului de creștere epidermic este doar o abordare posibilă pentru a interfera terapeutic cu semnalizarea mitotică. De exemplu, un mecanism universal pentru controlul creșterii celulare este calea determinată de gena ras. Pentru ca această genă să funcționeze, produsul ei proteic trebuie procesat în celulă de o enzimă numită farnesil transferază. În multe tumori (aproximativ 30%), este prezentă o genă Ras anormală, această genă permite celulelor tumorale să eludeze mecanismele normale care controlează creșterea. Pentru a trata aceste tumori, a fost dezvoltată o clasă de medicamente numite inhibitori ai farnesil transferazei (IFT), care sunt remarcabil de netoxice pentru celulele normale. Cu toate acestea, tumorile mamare doar în unele cazuri au Ras anormal, așa că anterior se presupunea că în majoritatea cazurilor IPT nu ar avea activitate antitumorală. Cu toate acestea, oamenii de știință de la Centrul de Cancer Sloan-Kettering au arătat că, contrar așteptărilor, IFT induce moartea celulelor canceroase de sân în ciuda prezenței Ras normal, posibil pentru că IPT crește p21 și p53. De un interes și mai mare este sinergia pronunțată dintre IFT și TAXOL și anticorpii la HER-2 și receptorii factorului de creștere epidermic. În mod clar, aceasta este un domeniu de interes remarcabil, iar studiile clinice relevante sunt în prezent planificate.

Deși reglarea mitotică continuă să fie o țintă majoră a terapiei cu medicamente citotoxice, progresele recente în tehnologia vaccinurilor pot anunța o eră a imunoterapiei eficiente. La Centrul de Cancer Sloan-Kettering, de exemplu, am imunizat trei grupuri de pacienți cu cancer de sân aparținând anumitor grupuri cu risc ridicat cu trei peptide MUC1 diferite care conțin 30-32 de aminoacizi (1_ repetări ale repetății de 20 de aminoacizi a MUC1) . Toți pacienții au prezentat un răspuns serologic la peptidele folosite pentru imunizare, iar anticorpii au fost găsiți la titruri mari, deși serurile rezultate au reacţionat doar minim sau nu au reacţionat deloc cu MUC1 fixat pe celulele canceroase. Recent a devenit clar că glicozilarea reziduurilor de serină și treonină în MUC1 poate modifica sau chiar crește antigenicitatea MUC1 și a fost posibil să se obțină glicopeptide MUC1 glicozilate în cantități suficiente pentru studiile clinice de vaccinare în curs de desfășurare. Există multe alte ținte pentru un atac imunologic similar asupra celulelor canceroase de sân și intenționăm să începem un studiu multicentric al unui vaccin polivalent înainte de sfârșitul anului 2000.

Ne putem aștepta ca imunoterapia țintită să fie cea mai valoroasă într-o abordare bazată pe citoreducție care utilizează în mod optim cele mai recente date privind reglarea și perturbarea mitozei. În consecință, cercetarea oncologică clinică actuală vizează unele dintre cele mai importante „zone necunoscute” în timp ce explorăm mecanismele celulei care sunt atât de fericit deteriorate de formele vechi și noi de tratament cu medicamente mitotice. Cunoștințele dobândite în urma unor astfel de cercetări nu numai că ne vor ajuta să dezvoltăm medicamente mai eficiente, ci ne vor ajuta și să alegem cele mai eficiente forme de tratament pe baza construcției raționale a unui profil de celule canceroase, ca, de exemplu, în cazul determinării HER- 2 și moleculele înrudite. Aceste abordări, combinate cu progresele în înțelegerea noastră a cineticii creșterii tumorii, vor duce cu siguranță la o terapie îmbunătățită pentru cancerul de sân, care este scopul nostru final.

Toți agenții citostatici după originea și mecanismul lor pot fi împărțiți în: Compuși alchilanți. Antimetaboliți.
,3. Antibiotice antitumorale.
> 4. Preparate din plante.
Compușii de alchilare și-au primit numele datorită capacității lor de a forma legături covalente ale radicalilor lor alchil cu atomi heterociclici de purine și pirimidine și, în special, azot guanină în poziția 7. Alchilarea moleculelor de ADN, formarea de legături încrucișate și rupere duce la încălcări ale acestuia. matricea funcționează în procesul de replicare și transcripție și, în cele din urmă, la blocuri mitotice și moartea celulelor tumorale. Toți agenții de alchilare sunt specifici ciclonilor, adică. capabile să deterioreze celulele tumorale în diferite faze ale ciclului de viață. Ele au un efect dăunător deosebit de pronunțat asupra celulelor cu diviziune rapidă. Majoritatea agenților de alchilare sunt bine absorbiți din tractul gastrointestinal, dar datorită acțiunii lor iritante locale puternice, mulți dintre ei sunt administrați intravenos.
În funcție de structura chimică, se disting mai multe grupe de substanțe alchilante: Derivați de cloretilamină
Sarcolizină (Melphalan), ciclofosfamidă (ciclofosfamidă), clorambucil
(Lakeran). Derivați de etilenimină
Tiofosfamidă. Derivați ai acidului metansulfonic
Busulfan (Mielosan).
Derivați de nitrozouree
Carmustina, lomustina. Compuși organometalici
Cisplatină, carboplatină. Triazen și derivați de hidrazină
procarbazină, dacarbazină.
În ciuda mecanismului comun de acțiune, majoritatea medicamentelor din acest grup diferă unele de altele în ceea ce privește spectrul activității antitumorale. Printre substanțele alchilante se numără medicamente (ciclofosfamidă, tiofosfamidă) care sunt eficiente atât în ​​hemoblastoze, cât și în unele tipuri de tumori adevărate, de exemplu, în cancerul de sân și ovarian. În același timp, există substanțe alchilante cu un spectru mai îngust de acțiune antiblastom (derivați ai nitrozureei și acidului metansulfonic). Datorită solubilității lor ridicate în lipide, derivații de nitrozuree pătrund în bariera hemato-encefalică, ceea ce duce la utilizarea lor în tratamentul tumorilor cerebrale maligne primare și metastazelor cerebrale ale altor neoplasme. Preparatele cu platină sunt de bază în multe regimuri de chimioterapie pentru tumorile adevărate, dar sunt medicamente extrem de emetogene și nefrotoxice.
Toți compușii alchilanți sunt foarte toxici, suprimă hematopoieza (neutropenie, trombocitopenie), provoacă greață și vărsături, ulcerații ale mucoasei bucale și ale tractului gastrointestinal.
Antimetaboliții sunt substanțe care au asemănări structurale cu produsele metabolice naturale (metaboliți), dar nu sunt identice cu acestea. Mecanismul de acțiune în general poate fi reprezentat astfel: moleculele modificate de purine, pirimidine, acid folic concurează cu metaboliții normali, îi înlocuiesc în reacții biochimice, dar nu își pot îndeplini funcția. Procesele de sinteză a bazelor nucleice ale ADN și ARN sunt blocate. Spre deosebire de agenții de alchilare, aceștia acționează doar asupra divizării celulelor canceroase, adică. sunt medicamente specifice ciclului.
Antimetaboliții utilizați în neoplasmele maligne sunt reprezentați de trei grupe: Antagoniști ai acidului folic Metotrexat. Antagonişti ai purinei Mercaptopurine. Antagonişti de pirimidină
Fluorouracil (Fluorouracil), citarabină (Cytosar).
Antimetaboliții acționează în diferite etape ale sintezei acidului nucleic. Metotrexatul inhibă dihidrofolat reductaza și timidil sintetaza, ceea ce duce la întreruperea formării de purine și timidil și, în consecință, la inhibarea sintezei ADN-ului. Mercaptopurina previne încorporarea purinelor în polinucleotide. Fluorouracilul este transformat în celulele tumorale în acid 5-fluoro-2-deoxiuridilic, care inhibă timidil sintetaza. O scădere a formării acidului timidilic duce la perturbarea sintezei ADN-ului. Citarabina inhibă ADN polimeraza, ceea ce duce, de asemenea, la deteriorarea sintezei ADN-ului. Metotrexatul, mercaptopurina și citarabina sunt utilizate pentru leucemia acută, fluorouracil - pentru tumorile adevărate (cancer de stomac, pancreas, colon).
Complicațiile cauzate de antimetaboliți, în general, sunt aceleași cu cele ale medicamentelor din grupul precedent.
Un grup mare de medicamente antitumorale sunt antibioticele - produsele reziduale ale ciupercilor, care sunt împărțite în 3 grupe în funcție de structura lor chimică: Antibiotice-actinomicine Dactinomicina, mitomicina. Antibiotice cu antracicline
Doxorubicină (Adriamicină), Rubomicina (Daunorubicină). Antibiotice-fleomicine Bleomicina.
Mecanismul de acțiune citotoxică a antibioticelor anticancer include o serie de componente. În primul rând, moleculele de antibiotic se încadrează (se intercalează) în ADN între perechile de baze adiacente, ceea ce împiedică desfășurarea lanțurilor de ADN cu perturbarea ulterioară a proceselor de replicare și transcripție. În al doilea rând, antibioticele (grupul antraciclinelor) generează radicali toxici de oxigen care afectează macromoleculele și membranele celulare ale tumorii și celulelor normale (inclusiv celulele miocardice, ceea ce duce la dezvoltarea unui efect cardiotoxic). În al treilea rând, unele antibiotice (în special, bleomicina) inhibă sinteza ADN-ului, determinând formarea pauzelor sale unice.
Majoritatea antibioticelor antitumorale sunt medicamente specifice ciclului. La fel ca antimetaboliții, antibioticele prezintă o anumită afinitate pentru anumite tipuri de tumori. Reacții adverse: greață, vărsături, febră severă cu deshidratare, hipotensiune arterială, reacții alergice, supresie hematopoietică și imunitară (cu excepția bleomicinei), cardiotoxicitate.
În tratamentul bolilor oncologice se folosesc citostatice de origine vegetală, care sunt clasificate în funcție de sursele de producție. Alcaloizi de vinca rosea (alcaloizi de vinca)
Vinblastină, vincristină, vinorelbină. Colchicum alcaloizi magnific Kolhamin. Podofilotoxine (un complex de substanțe din rizomi cu rădăcini de podophyllum thyroid) Podofilină naturală. Semi sintetic
Etoposid (Vepezid), teniposid (Vumon). Terpenoide de tisa (taxozide)
Paclitaxel (taxol), docetaxel. Analogi semisintetici ai camptotecinei Irinotecan (CAMPTO), topotecan.
Mecanismul acțiunii citostatice a alcaloizilor vinca este redus la denaturarea tubulinei, o proteină a microtubulilor, ceea ce duce la stoparea mitozei. Alcaloizii Vinca diferă în spectrul lor de activitate antitumorală și efecte secundare. Vinblastina este utilizată în principal pentru limfogranulomatoză, iar vincristina este utilizată pentru limfoame și o serie de tumori solide ca componentă a chimioterapiei combinate. Efectul toxic al vinblastinei se caracterizează, în primul rând, prin mielodepresie, în timp ce avicristina se caracterizează prin tulburări neurologice și afectarea rinichilor. Vinorelbina aparține noilor alcaloizi vinca.
Colhamin se aplică local (sub formă de unguent) pentru a trata cancerul de piele.
Preparatele pe bază de plante includ și podofilina, care este utilizată local pentru papilomatoza laringelui și a vezicii urinare. În prezent, se folosesc derivați semisintetici de podofilină, epipodofilotoxine. Acestea includ etoposida (Vepezid) și teniposida (Vumon). Etoposida este eficientă în cancerul pulmonar cu celule mici, atenipozida - în hemoblastoze.
În ultimii ani, în tratamentul multor tumori solide, taxoizii - paclitaxel, docetaxel, obținuți din tisa Pacificului și european, au devenit pe scară largă. Medicamentele sunt utilizate pentru cancerul pulmonar, rareori cancerul de sân, tumorile maligne ale capului și gâtului, tumorile esofagului. Punctul limitativ în utilizarea lor este neutropenia severă.
Analogii semisintetici ai camptotecinei - irinotecan, topotecan - reprezintă un grup fundamental nou de citostatice - inhibitori ai topoizomerazei responsabili de topologia ADN-ului, structura sa spațială, replicare și transcripție. Medicamentele, care inhibă topoizomeraza de tip I, blochează transcripția în celulele tumorale, ceea ce duce la inhibarea creșterii neoplasmelor maligne. Irinotecanul este utilizat pentru cancerul de colon, iar topotecanul este utilizat pentru cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul ovarian. Efectele secundare ale acestui grup de agenți sunt în general aceleași cu cele ale altor agenți citostatici.

Acțiunea citotoxică este un efect dăunător asupra organismului, care are ca rezultat formarea unor modificări funcționale și structurale profunde în celule, ducând la liza acestora. Un astfel de efect poate fi exercitat de celulele T citotoxice sau T-killers, precum și de medicamentele citotoxice medicale.

Mecanismul de acțiune al celulelor T citotoxice

Mulți agenți patogeni sunt localizați în interiorul celulelor afectate și sunt inaccesibili factorilor de răspuns imun umoral. Pentru a elimina acești agenți patogeni, s-a format un sistem de imunitate dobândită, care se bazează pe funcționarea celulelor citotoxice. Astfel de celule au capacitatea unică de a detecta un anumit antigen și de a distruge celulele exclusiv cu acel agent străin. Există o mare varietate de clone de celule T, fiecare dintre ele „țintește” un antigen specific.

În cazul pătrunderii antigenului corespunzător în organism sub influența T-helpers, T-killers sunt activați și celulele clone încep să se dividă. Celulele T sunt capabile să detecteze un antigen numai dacă acesta este exprimat pe suprafața celulei afectate. T-killers detectează antigenul împreună cu markerul celular - molecule MHC (complex major de histocompatibilitate) clasa I. În timpul recunoașterii unui agent străin, celula citotoxică interacționează cu celula țintă și o distruge până la reduplicare. În plus, limfocitul T produce interferon gamma, datorită acestei substanțe, virusul patogen nu este capabil să pătrundă în celulele învecinate.

Țintele T-killers sunt celulele afectate de viruși, bacterii și celule canceroase.

Anticorpii citotoxici capabili să provoace leziuni ireversibile membranei citoplasmatice a celulei țintă sunt elementul principal al imunității antivirale.

Majoritatea celulelor T ucigașe fac parte din subpopulația CD8+ și detectează antigenul în complex cu moleculele MHC clasa I. Aproximativ 10% din celulele citotoxice aparțin subpopulației CD4+ și recunosc antigenul în complex cu moleculele MHC clasa II. Celulele canceroase lipsite de molecule MHC nu sunt recunoscute de T-killers.

Liza celulelor cu un antigen străin este efectuată de limfocitele T prin introducerea de proteine ​​speciale perforină în membranele lor și injectarea de substanțe toxice în ele.

Formarea T-killers

Dezvoltarea celulelor citotoxice se realizează în timus. Precursorii T-killers sunt activați de complexul antigen-moleculă MHC clasa I, reproducerea și maturarea lor are loc cu participarea interleukinei-2 și a factorilor de diferențiere prost identificați produși de T-helper.

Celulele citotoxice formate circulă liber în tot organismul, periodic ele pot reveni la ganglionii limfatici, splină și alte organe limfoide. După primirea unui semnal de activare de la T-helpers, începe reproducerea anumitor limfocite T.

În funcție de tipul citotoxic, se dezvoltă patologii precum tiroidita autoimună, anemia și alergiile la medicamente. De asemenea, din cauza leziunilor metabolice intracelulare, este posibil edem cerebral citotoxic.

Medicamente citotoxice

Anumite medicamente pot avea un efect citotoxic. Citotoxicele daunează sau distrug celulele corpului. În același timp, celulele care se înmulțesc rapid sunt cele mai sensibile la efectele unor astfel de medicamente. Prin urmare, aceste medicamente sunt utilizate, de regulă, pentru tratamentul cancerului. De asemenea, astfel de agenți pot fi utilizați ca imunosupresoare. Producătorii produc aceste medicamente sub formă de tablete și injectabile. Poate utilizarea combinată a anumitor medicamente cu diferite tipuri de efecte asupra organismului.

Celulele sănătoase ale corpului, în special celulele măduvei osoase, sunt, de asemenea, afectate de efectele citotoxice.

Citotoxicele au un efect negativ asupra producției de celule sanguine, ducând la o susceptibilitate crescută la boli infecțioase, anemie și sângerare.

Citotoxicele includ:

• agenţi de alchilare (Clorbutină, Dopan, Mielosan, Oxaliplatin, Lomustine);
• antimetaboliți (Citabarin, Fluorouracil);
• antibiotice care au efect antitumoral (Carminomicină, Mitomicina, Dactinomicina, Idarubicina);
• preparate de origine naturală (Vinblastină, Taxol, Etoposid, Cohamin, Taxotere);
• hormoni și antagoniștii acestora (tetrasteron, tamoxifen, triptorelin, letrozol, prednisolon);
• anticorpi monoclonali (Herceptin);
• citokine (interferon);
• enzime (L-asparaginaza);
• antitubuline;
• intercalanți;
• inhibitori ai topoizomerazei I (Irinotecan), topoizomerazei II (Etoposide), tirozin kinazei (Tyverb).

Agenții citotoxici perturbă activitatea vitală a oricăror celule, dar sunt afectate în primul rând celulele cu diviziune rapidă: celulele tumorale, celulele măduvei osoase, gonadele, epiteliul tractului gastrointestinal.

În acest sens, substanțele citotoxice, în timp ce inhibă creșterea tumorilor, au simultan un efect deprimant asupra măduvei osoase, a glandelor sexuale și a tractului gastrointestinal. Ca agenți antiblastom, substanțele citotoxice sunt cel mai adesea administrate intravenos.

Agenții de alchilare perturbă structura ADN-ului prin formarea de legături alchil covalente între catenele de ADN și astfel împiedică diviziunea celulelor tumorale.

Agenții de alchilare includ:

cloretilamine - ciclofosfamidă;

etilenimine - tiotepa;

derivați de nitrozuree - carmustină, lomustină;

compuși ai platinei ~ cisplatin, carboplatin, oxaliplatin.

Ciclofosfamida (ciclofosfamida) este eficientă în cancerul de sân, plămâni, ovare, leucemie limfocitară, limfogranulomatoză.

În plus, ciclofosfamida este utilizată ca agent imunosupresor pentru artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și sindromul nefrotic.

Thiotepa (tiofosfamida) este utilizată pentru cancerul de ovare, sân, vezică urinară.

Carmustina și lomustina pătrund bine în sistemul nervos central și sunt utilizate în tumorile cerebrale.

Cisplatina este eficientă în cancerul de plămân, stomac, colon, vezică urinară, sân, ovare, uter. Medicamentul mai des decât alte citostatice provoacă vărsături; posibilă hipotensiune arterială, tulburări hematopoietice, efect ototoxic, neuropatie, reacții convulsive.

Carboplatina și oxaliplatina sunt mai bine tolerate de către pacienți.

Antimetaboliții sunt similari ca structură chimică cu unii dintre metaboliții necesari celulelor tumorale. Interferând cu schimbul de metaboliți, aceste medicamente antiblastom perturbă sinteza acizilor nucleici și creșterea tumorilor.

Antimetaboliții includ:

1) medicamente care afectează metabolismul acidului folic - metotrexat;

2) analogi de purină - mercaptopurină;

3) antagonişti de pirimidină - fluorouracil, citarabină, capecitabină.

Metotrexatul inhibă dihidrofolat reductaza și astfel perturbă metabolismul acidului folic și, în consecință, formarea bazelor purinice și pirimidinice și sinteza ADN-ului.

Folosit pentru leucemia limfocitară acută, cancerul pulmonar, cancerul de sân.

În doze relativ mici, metotrexatul are un efect antiinflamator și este utilizat în artrita reumatoidă.

Mercaptopurina este prescrisă pentru leucemia acută.

Fluorouracilul (5-fluorouracilul) din celulele tumorale este transformat în 5-fluoro-2-deoxiuridin-5-fosfat, care inhibă timidin sintetaza și astfel perturbă sinteza ADN-ului. În plus, ARN polimeraza este inhibată și sinteza proteinelor celulelor tumorale este perturbată.

Fluorouracilul este unul dintre principalele medicamente pentru tratamentul cancerului de stomac, colon, sân, ovare și prostată.

Citarabina este utilizată pentru leucemie, limfogranulomatoză; capecitabină pentru cancerul de sân.

Antibioticele antitumorale perturbă structura ADN-ului.De exemplu, doxorubicina, bleomicina provoacă fragmentarea („ruperea”) catenelor de ADN și astfel împiedică diviziunea celulelor tumorale.

Acest grup include doxorubicina, daunorubicina, bleomicina, mitomicina etc.

Doxorubicina este utilizată pentru cancer de plămân, stomac, vezică urinară, sân, ovare, leucemie acută; daunorubicin - pentru leucemia mieloidă acută; bleomicina - pentru cancerul pulmonar, rinichi; mitomicina - pentru cancerul de colon.

Ingredientele pe bază de plante includ:

1) alcaloizi de pervinca roz (Vinca rosea) - vincristina, vin-blastina, vinorelbina;

2) taxani (compuși semisintetici din produse de prelucrare a tiselor) - paclitaxel, docetaxel;

3) derivați ai podofilotoxinei (un alcaloid tiroidian podophyllum) - etoposid;

4) alcaloizi colchicum - kolhamin.

Alcaloizi Vinca - vincristina și vinblastina perturbă polimerizarea tubulinei și formarea microtubulilor și astfel împiedică diviziunea celulelor tumorale. Sunt utilizate pentru limfogranulomatoză, cancer de plămân, rinichi, vezică urinară și sarcomul Kaposi. Vinorelbina este eficientă în cancerul pulmonar și de sân.

Paclitaxelul (Taxol) și docetaxelul (Taxotere), dimpotrivă, împiedică depolimerizarea tubulinei și, de asemenea, perturbă diviziunea celulelor tumorale. Sunt folosite pentru cancerul de plămân, sân, ovare.

Etoposida perturbă structura ADN-ului, provocând fragmentarea catenelor sale. Indicații de utilizare: cancer de plămân, sân, ovare, boala Hodgkin.

Colchicum alcaloid colchamine este folosit ca unguent pentru cancerul de piele. Medicamentul provoacă distrugerea celulelor canceroase fără a afecta celulele sănătoase ale pielii.