Utilizare: în medicină. Invenţia se referă la tablete sau granule efervescente care conţin un material cadru, o componentă bazică de efervescenţă, o componentă acidă de efervescenţă, un îndulcitor, precum şi macro- şi microelemente şi, eventual, vitamine ca substanţe active. Tabletele efervescente și granulele conțin 20-50% în greutate manitol ca material cadru, 8-25% în greutate bicarbonat de potasiu ca component principal al efervescenței, 9-27% în greutate acid malic ca componentă acidă a efervescenței, 0,4-2 .2% în greutate aspartam ca îndulcitor. în plus, invenţia se referă la un procedeu de preparare a unor astfel de tablete sau granule efervescente. Tabletele sau granulele au stabilitate chimică ridicată și sunt ușor de comprimat. 2 s. și 5 z.p. f-ly, 3 tab.

Invenţia se referă la tablete sau granule efervescente fără zahăr şi sodiu, precum şi la o metodă de preparare a acestora. În special, invenția se referă la tablete și granule efervescente, constând dintr-un material cadru, o componentă de bază pentru degajarea și dezintegrarea gazelor (denumită în continuare efervescență), o componentă de efervescență acidă, un îndulcitor, precum și macro și microelemente și , eventual, vitamine. în plus, invenţia se referă la un procedeu de preparare a unor astfel de tablete şi granule. Se știe că în prezent una dintre cele mai populare forme farmaceutice de introducere a medicamentelor, vitaminelor și mineralelor în organism este așa-numita tabletă efervescentă. Pe lângă motivele comerciale, la răspândirea acestei forme contribuie o serie de factori în ceea ce privește acțiunea farmaceutică: reducerea iritației gastrice, îmbunătățirea absorbției etc. Când astfel de tablete sunt dizolvate în apă, se obține o băutură efervescentă sau carbogazoasă care conține dioxid de carbon. Dezintegrarea observată a tabletelor efervescente se datorează prezenței unui amestec care conține un acid și o bază; atunci când interacționează cu apa, acest amestec distruge tableta cu eliberarea de dioxid de carbon. Este necesară o mare grijă la fabricarea și ambalarea tabletelor efervescente; în consecință, în practică, metoda de presare directă este de preferat metodelor „umede”. Majoritatea tabletelor efervescente conțin, pe lângă agenții activi, trei componente principale: un liant și material de cadru, o componentă efervescentă acidă și o componentă efervescentă bazică. De obicei, zaharurile (lactoza, zaharoza, glucoza), sorbitolul, xilitolul sau amidonul sunt folosite ca liant si material cadru, acidul citric, acidul tartric, acidul fumaric sau acidul adipic sunt folositi ca componenta acida a efervescentei, iar bicarbonatul de sodiu. ca componentă principală a efervescenței, carbonat de sodiu și carbonat de magneziu. Printre alte componente utilizate în mod obișnuit în tabletele efervescente, se folosesc de preferință agenți cum ar fi îndulcitori, de exemplu zaharuri, zaharină, ciclamat de sodiu și aspartam; arome și agenți de aromatizare; agenți de lubrifiere precum polietilenglicoli, uleiuri siliconice, stearați și acid adipic. Literatura descrie tablete efervescente care conțin lactoză ca material cadru, acid citric ca agent efervescent acid, un amestec de bicarbonați de sodiu și potasiu ca agent efervescent principal și aspartam ca îndulcitor. Pe lângă apă și vitaminele liposolubile, aceste tablete conțin substanțe anorganice ca agenți activi, care sunt absorbite biologic mai bine sub formă chelatată. Cu toate acestea, această compoziție a tabletelor nu permite excluderea compușilor de sodiu, ceea ce este un dezavantaj, deoarece este bine cunoscut faptul că introducerea unui exces de sodiu în organism provoacă o serie de efecte fiziologice nedorite. Un alt dezavantaj al compoziției cunoscute este prezența acidului citric în cantitate de 20 - 45 gr. %, care poate avea și un efect fiziologic nociv. Literatura descrie tablete efervescente care conțin un amestec de carbonați de calciu și potasiu ca agent efervescent principal. Un dezavantaj semnificativ al acestei compoziții este gustul neplăcut de săpun al bicarbonatului de potasiu. În plus, utilizarea carbonatului de calciu afectează negativ timpul de dizolvare al tabletei. Literatura descrie tablete efervescente care conțin bicarbonat de potasiu ca componentă principală de efervescență, acid malic și acid citric ca componentă de efervescență acidă, un amestec de sorbitol și maltodextrină ca cadru și material liant și zaharoză de calciu ca îndulcitor. Această compoziție este folosită ca mijloc de reducere a acidității și de calmare a durerii; dezavantajul său este termenul de valabilitate scăzut nesatisfăcător din cauza prezenței sorbitolului. În plus, sorbitolul nu este recomandat pentru utilizare pe scară largă în băuturile răcoritoare, deoarece unii oameni au o toleranță scăzută la stomac. Obiectivul invenţiei este obţinerea de tablete şi granule efervescente stabile din punct de vedere chimic, uşor comprimabile, cu proprietăţi fizice îmbunătăţite, fără sodiu şi zahăr, care conţin macro şi microelemente distribuite uniform şi, eventual, vitamine. Invenția se bazează pe faptul că sarcina poate fi rezolvată complet prin utilizarea următoarelor substanțe de bază pentru a obține tablete și granule efervescente: manitol ca material cadru, acid malic ca component de efervescență acidă, bicarbonat de potasiu ca component principal de efervescență și aspartam. ca îndulcitor. Invenția se bazează în plus pe faptul că utilizarea manitolului face posibilă introducerea în tablete a sărurilor de macro și microelemente cu un conținut ridicat de apă de cristalizare. În consecință, invenția depășește dificultățile tehnice din cauza cărora tabletele efervescente și granulele cu astfel de substanțe au fost până acum cunoscute a fi imposibil de obținut, deoarece conținutul lor ridicat de apă a împiedicat comprimarea lor și, în același timp, a făcut ca acestea să se dizolve prematur. Invenția se bazează și pe faptul că, atunci când se utilizează manitol în tablete sau granule, macro- și microelementele formează complexe cu manitolul, datorită cărora este posibilă eliminarea incompatibilității componentelor în timpul procesului tehnologic, produsul final va fi stabil din punct de vedere chimic. , iar complexele rezultate cu manitol vor fi absorbite mai ușor de organism , adică este mai bine să se folosească. Invenția se bazează, de asemenea, pe faptul că atunci când manitol, acid malic și aspartam sunt utilizate împreună, bicarbonatul de potasiu singur poate fi utilizat ca componentă principală a efervescenței, ca urmare a căreia devine posibilă excluderea ionilor de sodiu din compoziția tabletelor. . În plus, în această combinație, nu există o compresibilitate slabă inerentă bicarbonatului de potasiu, adică aderența sa ridicată la suprafața ștampilelor și matrițelor, ceea ce nu permite presarea acestuia la un conținut de umiditate relativă de 45% sau mai mare. Prin urmare, chiar și în acest sens, invenția se bazează pe depășirea unui stereotip tehnic. Acest lucru este confirmat de faptul că în literatura de specialitate din coloana 1, rândurile 27 - 32 se afirmă: „Folosirea bicarbonatului de potasiu și a carbonatului de potasiu singure nu conduce la rezultatele dorite, deoarece, în primul rând, compușii de potasiu conferă compoziției un postgust neplăcut de săpun, iar în al doilea rând, sensibilitatea ridicată la umiditate la introducerea sărurilor de potasiu provoacă mari dificultăți tehnice. Invenţia se bazează de asemenea pe faptul că atunci când acidul malic este utilizat împreună ca component efervescent acid cu manitol, compoziţia obţinută poate fi comprimată destul de bine. Acest fapt este neașteptat, deoarece acidul malic singur este cunoscut a fi greu de comprimat și tehnologic dificil de prelucrat, deoarece datorită punctului său de topire scăzut se topește la măcinare. Pe de altă parte, faptul stabilit de autori face posibilă utilizarea acidului malic în cantități relativ mari, iar acesta folosește și proprietatea acidului malic de a îmbunătăți gustul, precum și posibilitatea de optimizare a valorii pH-ului cu ajutorul acestuia. . În final, invenția se bazează pe faptul că atunci când manitolul, carbonatul acid de potasiu, acidul malic și aspartamul sunt utilizate împreună, este posibilă obținerea unei compoziții cu un conținut scăzut de energie care să nu provoace tulburări gastro-intestinale. Tabletele din această compoziție au o rezistență foarte mare la rupere, se dizolvă rapid cu formarea de gaze și formează o soluție limpede, deși compoziția conține vitamine, macro și microelemente și componente incompatibile (bicarbonat de potasiu, acid malic, săruri ale macro și microelementelor cu un conținut ridicat de apă de cristalizare), fiecare dintre ele având o compresibilitate slabă. Invenția, bazată pe faptele de mai sus, se referă la tablete efervescente și granule care conțin un material cadru, o componentă de efervescență de bază, o componentă efervescentă acidă și un îndulcitor, precum și macro- și microelemente și eventual vitamine ca substanțe active. Conform invenţiei, tabletele efervescente şi granulele conţin 20-50% în greutate, de preferinţă 30-40% în greutate manitol ca material cadru, 8-25% în greutate. %, de preferință 14 - 18 % în greutate bicarbonat de potasiu ca componentă principală a efervescenței, 9 - 27 % în greutate, de preferință 15 - 21 % în greutate acid malic ca componentă acidă a efervescenței și 0,4 - 2,2 % în greutate, de preferință 0,6 până la 1,5% în greutate aspartam ca îndulcitor și, dacă este necesar, aditivi de aromatizare, umectare și alți aditivi utilizați în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente, în cantități necesare pentru a asigura că suma componentelor este de 100%. Invenţia se referă în plus la un procedeu de preparare a tabletelor sau granulelor efervescente. Conform invenției, se prepară patru tipuri de granule prin omogenizare și granulare: granule care conțin vitamine, granule care conțin o componentă de efervescență acidă, granule care conțin o componentă bazică de efervescență, granule care conțin oligoelemente și un omogenizat care conține substanțe de fază externă, urmate. prin omogenizarea în comun a granulelor de patru tipuri obținute și substanțelor fazei externe și tabletarea granulelor obținute. La prepararea tabletelor, un total de 20-50% în greutate, de preferință 30-40% în greutate manitol, 8-25% în greutate, de preferință 14-18% în greutate bicarbonat de potasiu, 9-24% în greutate, de preferință 15- 21% în greutate acid malic, 0,4 - 2,2% în greutate, de preferință 0,6 - 1,5% în greutate aspartam, precum și macro și microelemente și vitamine necesare pentru introducere și, eventual, arome, lubrifianți și alți aditivi utilizate în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente. Tabletele sau granulele efervescente obţinute prin metoda propusă conţin de preferinţă magneziu, zinc, fier (II), cupru (II), mangan (II), anioni de crom (III), precum şi anioni de molibden (VI) şi seleniu (IV). De preferință, ionii de fier din compoziția tabletei sunt utilizați sub formă de sulfat de fier (II) heptahidrat, ioni de zinc - sub formă de sulfat de zinc heptahidrat, ioni de cupru - sub formă de sulfat de cupru pentahidrat, ioni de mangan - sub formă de sulfat de mangan monohidrat, ioni de molibden - sub formă de heptamolibdenat tetrahidrat de amoniu, ioni de seleniu - sub formă de acid selenos, ioni de magneziu - sub formă de sulfat de magneziu heptahidrat, ioni de crom - sub formă de clorură de crom (III) hexahidrat . Vitaminele sunt adăugate de preferinţă la compoziţie în următoarele cantităţi: 0,01 - 0,5 % în greutate vitamina B1, 0,01 - 0,25 % în greutate vitamina B2, 0,01 - 0,5 % în greutate. % vitamina B6, 0,001 - 0,01 % în greutate vitamina B12, 0,1 - 2 % în greutate nicotinamidă, 0,01 - 0,5 % în greutate vitamina A, 0,0015 - 0,015 % în greutate vitamina D, 0,1 - 5 % în greutate vitamina C 0,01 - 0,1 % în greutate acid folic, 0,1 - 0,5 % în greutate acid pantotenic, 0,01 - 7 % în greutate vitamina E și 0,001 - 0,01 % în greutate vitamina H. Tablete obținute prin metoda propusă, împreună cu macro și microelemente și vitamine, pot conține aditivi aromatizanți și aromatizanți, de exemplu, arome de portocale, lămâie sau ananas, agenți de umectare, de exemplu, polietilen glicoli, uleiuri de silicon, stearati sau acid adipic, agenți de îmbunătățire a absorbției, cum ar fi acidul tartric și glicerina, precum și orice alți aditivi utilizați în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente. Principalele avantaje ale invenției sunt următoarele. 1. Tabletele sunt stabile din punct de vedere chimic, ușor de comprimat și au proprietăți fizice excelente. 2. Tabletele și granulele conțin substanțe active distribuite uniform, adică macro și microelemente, precum și vitamine. 3. Dupa dizolvarea tabletelor in apa se obtine o bautura transparenta cu gust placut, care nu contine sediment. 4. În prezența manitolului, devine posibilă utilizarea acidului malic ca component de efervescență acidă în cantități relativ mari, sporind în același timp efectul benefic al acestui acid ca antioxidant, agent de aromatizare și agent de optimizare a pH-ului. 5. Când utilizați manitol, puteți obține tablete efervescente cu conținut scăzut de calorii și îmbogățite cu macro și microelemente și vitamine, utilizarea acestor tablete este posibilă și pentru persoanele cu diabet. 6. În tabletele efervescente cunoscute anterior, care conțin vitamine și minerale, oligoelemente sunt utilizate într-o formă care nu conține apă de cristalizare sau într-o formă cu un conținut scăzut de apă. Pe de altă parte, invenția prezintă posibilitatea utilizării unor substanțe cu un conținut ridicat de apă de cristalizare, care în sine au o compresibilitate slabă, sau nu pot fi deloc compresibile, cu toate acestea, sunt cele mai stabile forme de compuși anorganici și, prin urmare, pot fi obținute sau achiziționate la un cost mai mic și cu un grad ridicat de puritate. 7. Prin utilizarea combinată a manitolului, acidului malic și aspartamului, este posibil să se obțină o distribuție uniformă a macro și microelementelor și vitaminelor, chiar dacă cantitatea acestora este foarte mică în raport cu greutatea comprimatului finit. Distribuția uniformă a vitaminelor este asigurată fără efecte adverse asupra proprietăților acestor substanțe slab stabile în timpul operațiunilor tehnologice. 8. Invenţia face posibilă obţinerea de tablete efervescente care conţin substanţe active incompatibile, cum ar fi vitaminele, precum şi macro şi microelemente. 9. În producția de tablete, macro și microelemente formează complexe cu manitol, care sunt mai preferabile din punct de vedere al stabilității chimice a tabletei, precum și al absorbției și acțiunii biologice a substanțelor active. 10. Invenția face posibilă obținerea de tablete folosind agenți efervescenți (bicarbonat de potasiu și acid malic) și substanțe anorganice cu un conținut ridicat de apă de cristalizare (surse de macro și microelemente), care, datorită proprietăților lor, nu puteau anterior. poate fi utilizat la producerea de tablete efervescente. În plus, tabletele efervescente rezultate au o rezistență mecanică ridicată, iar atunci când sunt dizolvate, are loc o degajare rapidă de gaz și se formează o soluție limpede. Invenţia este ilustrată în continuare prin exemple nelimitative. EXEMPLUL 1 Granulele gata pentru presare sunt patru tipuri de granule și o așa-numită fază externă. Granule I Vitamina B 1 - 7,29 g Vitamina B 2 - 7,50 g Vitamina B 6 - 10,94 g Ca-pantotenat - 38,215 g Nicotinamidă - 85,00 g Manitol - 500,00 g După cernere, substanțele se omogenizează, se amestecă cu etanol granulat, apoi granulele granulele umede sunt uscate și din nou granulate. Granule II Sulfat de fier (II) heptahidrat - 99,55 g Acid malic - 1500,00 g
Manitol - 1500,00 g
După cernere, substanțele se omogenizează, se amestecă cu etanol, se granulează, se usucă, apoi se regranulează și se usucă. Granule III
Bicarbonat de potasiu - 3800,00 g
Manitol - 3800,00 g
După cernere și omogenizare, masa se amestecă cu un amestec apă-etanol, apoi, după uscare, se regranulează. Granule IV
Manitol - 3925,00 g
Sulfat de magneziu heptahidrat - 1571,50 g
Glicina - 150,00 g
Acid succinic - 250,00 g
Manitol - 75,00 g
Acid selenic - 0,1635 g
Heptamolibdenat de amoniu tetrahidrat - 0,690 g
Sulfat de mangan (II) monohidrat - 15,38 g
Sulfat de cupru (II) pentahidrat - 29,47 g
Sulfat de zinc heptahidrat - 219,95 g
După măcinarea, omogenizarea și spălarea masei se granulează cu apă distilată, apoi se usucă, se regranulează și la final se usucă. Substantele fazei externe
Vitamina C - 300,00 g
Acid malic - 3000,00 g
Polietilen glicol - 710,00 g
Aspartam - 200,00 g
aromă de lămâie - 1000,00 g
Dupa cernere si macinare se omogenizeaza substantele fazei externe. Acest amestec este amestecat în continuare cu granule I, II, III şi IV şi din nou omogenizat. Din granulele astfel obtinute s-au presat circa 5000 de tablete cu diametrul de 32 mm, cu o greutate de aproximativ 4,5 g.Exemplul 2. S-au repetat aceleasi operatii ca in exemplul 1, cu diferenta ca la vitamine s-a adaugat vitamina E. iar cantitățile componentelor au fost modificate după cum urmează:
Componentă - Cantitate (g)
Sulfat de fier (II) (FeS047H20) - 99,56
Sulfat de zinc (II) (ZnS047H2O) - 109,97
Sulfat de cupru (II) (CuS045H20) - 14,74
Sulfat de mangan (II) (MnS04H20) - 7,69
Molibdat de amoniu [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Acid selenic (H2SeO3) - 0,082
Sulfat de magneziu (MgS047H20) - 608,34
Vitamina B 1 (tiamină HCI) - 3
Vitamina B 2 (riboflavină) - 3,5
Vitamina B 6 (piridoxină HCI) - 4
Nicotinamidă - 40
Vitamina C - 175
Acid pantotenic (pantotenat de Ca) - 15
Vitamina E (DL-alfa tocoferol) - 25
Acid succinic - 100
Glicina - 75
Acid malic - 2750
Bicarbonat de potasiu (KHCO 3) - 2300
Manitol - 6500
Aspartam - 200
Aromă de ananas - 1000
Polietilen glicol - 750
Din granule gata de presare s-au obtinut aproximativ 5000 de tablete cu diametrul de 25 mm si greutatea de aproximativ 3 g Exemplul 3. S-au repetat operatiile descrise in exemplul 1, cu diferenta ca la oligoelemente s-a adaugat crom, iar vitaminele B. 12, A, D, H și acid folic, iar cantitățile de componente au fost modificate după cum urmează:
Componentă - Cantitate (g)
Sulfat de fier (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Sulfat de zinc (II) (ZnSO t47H2O) - 329,97
Sulfat de cupru (II) (CuS045H20) - 39,29
Sulfat de mangan (II) (MnS04H20) - 38,46
Molibdat de amoniu [(NH4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Acid selenic (H2SeO3) - 0,2
Sulfat de magneziu (MgS047H20) - 5069,5
Clorura de crom (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Vitamina B 1 (tiamină HCI) - 7,5
Vitamina B 2 (riboflavina) - 8,5
Vitamina B 6 (piridoxină HCI) - 10
Vitamina B 12 (cianocobalamina) - 0,01
Nicotinamidă - 95
Vitamina A - 5
Vitamina D - 0,05
Vitamina C - 450
Acid folic - 1
Acid pantotenic (pantotenat de Ca) - 35
Vitamina E (DL-alfa tocoferol) - 50
Vitamina H (biotina) - 325
Acid succinic - 300
Glicina - 180
Acid malic - 6000
Bicarbonat de potasiu (KHCO 3) - 5000
Manitol - 11500
Aspartam - 300
Aromă de portocale - 1500
Polietilen glicol - 2000
Din granule gata de presare au fost obținute aproximativ 5000 de tablete cu diametrul de 35 mm și greutatea de 6,6 g.aspartam - până la 150 g, iar cantitatea de manitol a fost crescută la 16000 g. Aproximativ 5000 de tablete cu diametrul de 32 mm , cu o greutate de 6,6 g s-au obtinut din granule gata de comprimat Exemplul 5. S-au repetat operatiile descrise in exemplul 3, cu diferenta ca cantitatea de acid malic a fost crescuta la 10.000 g, bicarbonat de potasiu la 9.000 g, aspartam la 800 g. , iar cantitatea de manitol a fost redusă la 8.000 g. Din granule gata de comprimat s-au obţinut aproximativ 5.000 de tablete cu un diametru de 32 mm şi o greutate de aproximativ 7,7 g, proprietăţi de compoziţie şi depozitare. Trei loturi de tablete (1, 2 și 3) au fost testate pentru stabilitatea compoziției și proprietățile în timpul depozitării timp de 3 luni în următoarele condiții, denumite în mod convențional (A), (B) și (C):
(A) temperatura 25 o C2 o C, rel. umiditate 605%;
(B) temperatura 25 o C2 o C, rel. umiditate 855%;
(B) temperatura 30 o C2 o C, rel. umiditate 605%. Literatură
1. Formă de dozare farmaceutică: Tablete, Vol. 1, ediția a 2-a, A. Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. SUA 4725427. 3. Brevet. SUA 4678661. 4. Brevet. US 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopeia, ed. 19, Londra, 1989, p. 1274.

Revendicare

1. O tabletă sau granulă efervescentă care conține un material cadru, o componentă bazică de efervescență, o componentă acidă de efervescență, un îndulcitor, precum și macro și microelemente și eventual vitamine ca substanțe active, caracterizată prin aceea că conține 20 până la 50% în greutate manitol ca material cadru, 8 - 25% în greutate bicarbonat de potasiu ca componentă principală a efervescenței, 9 - 27% în greutate acid malic ca componentă acidă a efervescenței, 0,4 - 2,2% în greutate aspartam ca îndulcitor, precum și eventual arome, lubrifianți și alți aditivi folosiți în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente, în cantități necesare pentru a aduce suma componentelor la 100%. 2. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conţine 30 - 40 % în greutate manitol, 14 - 18 % în greutate bicarbonat de potasiu, 15 - 21 % în greutate acid malic şi 0,6 - 1,5 % în greutate aspartam. 3. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține cationi de magneziu, zinc, fier (II), cupru (II), mangan (II), crom ((III) și anioni ca macro și microelemente. 4. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține ioni de fier sub formă de sulfat feros heptahidrat, ioni de zinc sub formă de sulfat de zinc heptahidrat, ioni de cupru sub formă de sulfat de cupru pentahidrat, ioni de mangan - sub formă de sulfat de mangan monohidrat, ioni de molibden - sub formă de heptamolibdenat de amoniu tetrahidrat, ioni de seleniu - sub formă de acid selenios, ioni de magneziu - sub formă de sulfat de magneziu heptahidrat, ioni de crom - sub formă de crom (III 5. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține vitamine în următoarele cantități raportate la greutatea compoziției: 0,01 - 0,5 % în greutate vitamina B1, 0,01 - 0,25 % în greutate vitamina B 2, 0,01 - 0,5% în greutate vitamina B 6, 0,001 - 0,01% în greutate vitamina B 12, 0,1 - 2 în greutate .% nicotinamidă, 0,01 - 0,5% în greutate vitamina A, 0,0015 - 0,015% în greutate vitamina D, 0,1 - 5% în greutate vitamina C, 0,01 - 0,1% în greutate acizi folici, 0,1 - 0,5% în greutate, acid pantotenic 0,01 - 7% în greutate vitamina E și 0,001 - 0,01% în greutate vitamina H. 6. O metodă de producere a tabletelor sau granule efervescente, caracterizată prin aceea că prin omogenizare și granulare se prepară patru tipuri de granule: granule care conțin vitamine care conțin o efervescență acidă component, granule care conțin o componentă de efervescență de bază, granule care conțin oligoelemente și un omogenizat care conține substanțe de fază externă, urmată de co-omogenizarea celor patru tipuri de granule și substanțe de fază externă obținute și tabletarea granulelor obținute. 7. Metodă conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că, la obţinerea tabletelor în agregat, 20 - 50% în greutate, de preferinţă 30 - 40% în greutate, manitol, 8 - 25% în greutate, de preferinţă 14 - 18% în greutate , se folosesc, bicarbonat de potasiu, 9 - 24 gr. %, de preferință 15 - 21% în greutate, acid malic, 0,4 - 2,2% în greutate, de preferință 0,6 - 1,5% în greutate, aspartam, precum și macro și microelemente introduse, vitamine și, eventual, aromatizanți, lubrifianți și alți aditivi utilizate în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente.

Rolul important al excipienților în realizarea activității potențiale a substanțelor active în formele de dozare, precum și în procesul tehnologic, este determinat de o serie de cerințe pentru aceștia. Ele trebuie să aibă puritatea chimică necesară, stabilitatea parametrilor fizici și indiferența farmacologică. Împreună, trebuie să asigure optimitatea procesului tehnologic, să aibă o bază de producție reziduală și un cost accesibil. Fiecare caz de utilizare a excipienților specifici și cantitatea acestora necesită un studiu special și o justificare științifică, deoarece acestea trebuie să asigure stabilitatea suficientă a medicamentului, biodisponibilitatea maximă și spectrul său inerent de acțiune farmacologică.

formă de dozare comprimat efervescent

Toate materiile prime utilizate pentru producerea tabletelor efervescente trebuie să aibă o bună solubilitate în apă.

Praf de copt.

acizi organici.

Numărul de acizi organici potriviți pentru producerea tabletelor efervescente este limitat. Cea mai bună alegere este acidul citric: un acid carboxilic care conține trei grupe carboxilice funcționale, care necesită de obicei trei echivalenți de bicarbonat de sodiu. Acidul citric anhidru este utilizat în mod obișnuit în producția de tablete efervescente. Cu toate acestea, combinația de acid citric și bicarbonat de sodiu este foarte higroscopică și tinde să absoarbă apa și să piardă reactivitate, astfel încât nivelul de umiditate din zona de lucru trebuie strict controlat. Acizii organici alternativi sunt tartric, fumaric și adipic, dar nu sunt la fel de populari și sunt utilizați atunci când acidul citric nu este aplicabil.

Bicarbonați

Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) poate fi găsit în 90% din formulările de tablete efervescente. În cazul utilizării NaHC03, stoichiometria trebuie determinată cu precizie în funcție de natura substanței active și a altor acizi sau baze din formulare. De exemplu, dacă substanța activă formează acid, atunci rata de NaHC03 poate fi depășită pentru a îmbunătăți solubilitatea tabletei. Cu toate acestea, adevărata problemă cu NaHCO 3 este conținutul său ridicat de sodiu, care este contraindicat persoanelor cu hipertensiune arterială și boli de rinichi.

Dezinfectanții foarte eficienți, cum ar fi polivinilpirolidona reticulată (PVP, crospovidonă) de la mărcile Kolidon CL, Poliplasdon XL, carboximetilceluloza de sodiu (NaCMC) de la mărcile Ac - Di-Sol, Primellose, au găsit o largă aplicație ca dezintegranți; amidon glicolat de sodiu, reprezentat de mărcile Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Aceste super-zentegrants pot fi adăugate înainte de granulare (în interiorul granulelor) sau după granulare (prăfuire). Se adaugă într-o cantitate mică de 0,5-5%.

Ca materiale de umplutură (pentru a obține tablete cu o doză de substanță activă de până la 10 mg), cel mai des este utilizat amidonul de cartofi, introdus în granulat, precum și zaharoză, lactoză, glucoză, carbonat de magneziu, carbonat de calciu, uree, manitol, celuloza microcristalină etc.

La presarea pulberilor și granulatelor complexe, lianții sunt de o importanță deosebită, care sunt utilizați pentru a îmbunătăți fluiditatea, pentru a crește precizia de dozare a materialului sub formă de pulbere și pentru a asigura proprietățile necesare granulelor și tabletelor. Alegerea lianților și cantitatea acestora depinde de proprietățile fizico-chimice ale materialelor presate, ceea ce exclude utilizarea celulozei microcristaline sau pulverulente, fosfatului de calciu dibazic etc. În principal, doar doi lianți solubili în apă pot fi utilizați în producție - zaharuri (dextrați sau glucoză) și polioli (sorbitol, manitol). Deoarece dimensiunea unei tablete efervescente este relativ mare (2-4 g), alegerea excipientului este crucială în producția de tablete. Este necesar un material de umplutură cu caracteristici bune de legare pentru a simplifica formularea și a reduce cantitatea de excipienți. Dextrații și sorbitolul sunt excipienți utilizați în mod obișnuit. Tabelul compară ambii excipienți.

Comparația dintre dextrați și sorbitol pentru tablete efervescente

Sorbitolul este potrivit pentru producerea de tablete fără zahăr, deși acest poliol poate provoca balonare și disconfort la niveluri ridicate. Aderența la poansonele de presare a tabletelor este o dificultate deosebită asociată cu utilizarea sorbitolului, dar o bună compresibilitate face ca acest excipient să fie adecvat pentru formulările care sunt dificil de fabricat. Higroscopicitatea sorbitolului poate limita utilizarea sa în tabletele efervescente datorită susceptibilității ridicate a acestor tablete la umiditate. Dar, în ciuda acestui fapt, sorbitolul rămâne unul dintre cei mai folosiți polioli în producția de tablete efervescente.

Dextrații sunt dextroză cristalizată prin pulverizare care conține o cantitate mică de oligozaharide. Dextrații sunt un produs de înaltă puritate constând din sfere albe cu pori mari care curg liber (Fig. 1).

Orez. unu.

Acest material are o fluiditate bună, compresibilitate și capacitatea de a se prăbuși. Solubilitatea excelentă în apă are ca rezultat dezintegrarea rapidă și necesitatea de a folosi mai puțin lubrifiant. Dextrații au o fluiditate bună, ceea ce permite producerea de tablete gravate, eliminând problema lipirii materialului de poanson.

Pentru a asigura fabricarea de tablete de înaltă calitate, crește curgerea granulatului, împiedică lipirea masei tabletei, facilitează evacuarea tabletei din matrice, reduce consumul de energie al procesului de presare și crește rezistența la uzură a presei. instrument, un grup de substanțe auxiliare antifricțiune este utilizat pe scară largă. Ele sunt împărțite în trei subgrupe:

• alunecare (amidon, talc, caolin, aerosil, lapte praf degresat, oxid de polietilenă-4000);
• Lubrifianți (acid stearic și sărurile sale, ulei de vaselină, tween, oxid de polietilenă-400, carbon de siliciu);
• Agenți antiaglomeranți (talc, amidon, acid stearic și sărurile acestuia).

Cu toate acestea, unii agenți antifricțiune folosiți pe scară largă precum talcul, acidul stearic și sărurile acestuia sunt utilizați numai în granule și tablete efervescente dispersabile, deoarece nu sunt solubili în apă și nu pot fi utilizați în tehnologia de fabricare a medicamentelor destinate obținerii de soluții clare. . .

Conservanții utilizați la fabricarea și depozitarea granulelor și tabletelor includ benzoații, sărurile acidului sorbic, esterii acidului p-hidroxibenzoic. Activitatea antimicrobiană a benzoaților și a sărurilor acidului sorbic depinde de valoarea pH-ului și scade rapid la pH peste 4,0; p-hidroxibenzoații nu prezintă acest dezavantaj. Activitatea parabenilor este influențată de modul în care sunt introduși în tablete: amestecarea uscată cu granulat, amestecarea umedă a soluției de conservant cu granulat, pulverizarea unei soluții apoase de conservant pe granulat, pulverizarea soluției alcoolice a conservantului. (ultimele două metode dau cele mai bune rezultate).

Conform clasificării excipienților, se disting următoarele tipuri de corigenți: culoare, gust și miros. Coloranții și pigmenții în producția de forme de dozare solide, inclusiv tablete, sunt utilizați pentru a îmbunătăți prezentarea produsului finit, precum și markeri care indică proprietățile speciale ale acestui medicament: aparținerea sa la un anumit grup farmacoterapeutic (hipnotice, droguri narcotice) ; nivel ridicat de toxicitate (otrăvitoare) și altele. Din coloranții farmaceutici autohtoni, se folosește indigo carmin (albastru); tropeolina 0 (galben); roșu acid 2C (roșu); dioxid de titan (alb), etc. In strainatate, pentru colorarea formelor de dozare solide se folosesc substante colorante apartinand grupului de pigmenti.

Compozițiile pot include substanțe care corectează gustul și mirosul unei băuturi gazoase: scorțișoară, mentă, anason, dafin, eucalipt, cuișoare, cimbru, citrice (lămâie, portocală, grapefruit), cedru, nucșoară, salvie etc. folosiți și vanilină și esențe de fructe.

Cerințe pentru excipienți:

• 1. Puritatea chimică.
• 2. Stabilitate.
• 3. Indiferența farmacologică.
• 4. Trebuie să asigure optimitatea procesului tehnologic.
• 5. Trebuie să aibă o bază de producție reziduală.
• 6. Cost accesibil.

Tehnologia de fabricație a tabletelor efervescente.

Tehnologia tabletelor efervescente este determinată de specificul compoziției lor, precum și de proprietățile fizico-chimice și tehnologice ale componentelor. De regulă, acestea sunt tablete multicomponente neacoperite cu diametru mare (până la 50 mm) și greutate mare (până la 5.000 mg), conținutul de umiditate din ele nu trebuie să depășească 1%, iar timpul de dezintegrare nu trebuie să depășească 5 minute. în 200 ml apă.

Principala dificultate în crearea formelor de dozare efervescente este prevenirea interacțiunii chimice a acizilor lor organici și a sărurilor de metale alcaline în timpul fabricării și depozitării medicamentelor. Chiar și cantități mici de umiditate din masa tabletei pot provoca interacțiunea dintre aceste componente. În timpul reacției chimice, se formează apă, care poate afecta semnificativ calitatea tabletelor, ducând la distrugerea lor în continuare. Pentru a obține tablete condiționate care îndeplinesc cerințele de stabilitate, masele de tabletare sunt adesea folosite prin granulare umedă sau uscată, sau prin compresie directă.

Obținerea tabletelor efervescente prin comprimarea directă a componentelor masei de tablete se reduce la faptul că amestecul de pulbere uscată fără granulare este presat pe o presă de tablete. Potrivit mai multor autori, atunci când se obțin tablete efervescente prin compresie directă, mașinile de comprimat de mare viteză ar trebui utilizate cu pulbere de poanson și matrice cu pulbere fină de stearat de magneziu. Tehnologia de compresie directă este cea mai modernă, cea mai acceptabilă tehnologie pentru producerea formelor de dozare solide. Pulberea de tablete efervescente este foarte sensibilă la umiditate și prezența chiar și a unei cantități mici de apă poate provoca o reacție chimică. Presarea directă este o tehnologie rentabilă care economisește timpul de producție și reduce numărul de cicluri de producție. Tehnologia de presare directă nu necesită echipamente speciale și este potrivită pentru materiale sensibile la apă. Principalele avantaje ale presării directe sunt simplitatea și costul redus al tehnologiei. Echipamentul pentru presare directă este format din mai puține elemente, necesită mai puțin spațiu, iar întreținerea acestuia este mai puțin costisitoare din punct de vedere financiar și de timp. Reducerea numărului de pași în procesul în sine duce la o producție mai rentabilă.

Fracția de masă a amestecului care formează gaz în tablete efervescente este de 25-95%. În pregătirea pentru presare, este necesar să se excludă contactul masei tabletei cu apa, pentru a nu provoca o reacție de formare a gazelor și pierderea de dioxid de carbon. Prin urmare, compresia directă a amestecului de pulbere este considerată tehnologia de primă alegere, deoarece nu necesită utilizarea granulării umede. Cu toate acestea, se știe că în faza solidă, atunci când componentele acide și alcaline intră în contact, acestea interacționează și pierd dioxid de carbon. De exemplu, la depozitarea unui amestec de acid citric anhidru și bicarbonat de sodiu timp de 50 de ore, pierderea a ajuns la 1% din masă și a fost invers proporțională cu dimensiunea particulelor pulberilor. Pentru a reduce astfel de pierderi înainte de presare, componentele sunt uscate la temperaturi blânde acceptabile și tabletarea este începută imediat după amestecarea uscată, evitându-se timpii de oprire tehnologică.

În compresia directă, etapa de amestecare a pulberii este esențială pentru calitatea tabletei. Pentru a realiza o distribuție uniformă a tuturor componentelor din amestec, pentru a preveni respingerea tabletelor în aspect (marmorare sau mozaic) și în ceea ce privește dozarea uniformă a substanței active, este necesar să se recurgă la măcinarea fină a pulberilor. Acest lucru afectează negativ astfel de proprietăți tehnologice ale amestecurilor de tablete necesare pentru presare, cum ar fi fluiditatea (fluiditatea), compresibilitatea și alunecarea. Gama modernă de excipienți și modelele moderne de prese pentru tablete fac uneori posibilă rezolvarea problemelor tehnologice și tehnice emergente, dar în alte cazuri este necesară aplicarea granulării umede preliminare a unui amestec de pulberi. În tehnologia tabletelor efervescente, este necesar să se asigure stabilitatea atât a amestecului care formează gaz, cât și a substanței active. Când nu este aplicabilă tehnologia de compresie directă?

• * în cazul în care există o diferență mare între densitățile în vrac ale materialelor utilizate, ceea ce poate duce la desegregarea pulberii de tabletare;
• * substanțele active cu particule mici sunt utilizate în doze mici. În acest caz, poate exista o problemă asociată cu uniformitatea compoziției, dar aceasta poate fi evitată prin măcinarea unei părți a umpluturii și pre-amestecarea acesteia cu substanța activă;
• * Substanțele lipicioase sau sensibile la oxigen necesită umpluturi cu caracteristici de curgere, solubilitate în apă și absorbție foarte bune, cum ar fi dextrații cu particulele lor poroase, rotunde. Acest adjuvant utilizat în tehnologia de compresie directă este potrivit pentru formulări complexe și nu necesită lianți suplimentari sau agenți anti-legători.

Evident, tehnologia de compresie directă nu poate fi aplicată în toate cazurile, dar ar trebui să fie alegerea numărul unu în producția de tablete efervescente, dar în alte cazuri, ar trebui utilizată metoda de granulare umedă.

Sunt utilizate în mod obișnuit trei metode:

Granulare separată. Amestecul de pulbere este împărțit în două părți, în timp ce componentele acide și alcaline sunt introduse în părți diferite. Ca lichid de granulare, se folosesc soluții apoase de substanțe macromoleculare. Această metodă este convenabilă pentru introducerea ADV care conține umiditate (hidratați de cristal, substanțe higroscopice, extracte lichide, groase, uscate de plante etc.) în compoziția PC. Granulele uscate sunt combinate, sub formă de pulbere și tablete.

granularea îmbinării. Amestecul sub formă de pulbere de componente este granulat folosind alcool etilic 96% sau soluții alcoolice de DIU (collicut, colidone, povidonă, șelac etc.) ca lichid de granulare. Granulatul uscat este sub formă de pulbere și comprimat.

Granulare combinată. Amestecul care formează gaz este granulat folosind alcool etilic 96% sau o soluție alcoolică de DIU ca lichid de granulare. Amestecul de componente rămase este granulat cu o soluție apoasă de DIU. Granulele uscate sunt combinate, sub formă de pulbere și tablete.

Datorită primei metode, se realizează fragmentarea componentelor, o scădere a suprafeței specifice de contact și a reactivității; utilizarea celei de-a doua și a treia metode reduce, de asemenea, reactivitatea substanțelor active și a excipienților medicamentului. Din punct de vedere al simplității tehnologiei și al stabilității preparatelor obținute, este mai de preferat metoda granulării rosturilor. Cu toate acestea, amestecul de reacție al componentelor care formează gaze poate afecta stabilitatea substanței medicinale. Prin urmare, această metodă poate fi recomandată doar pentru substanțele uscate de natură neutră, stabile atunci când sunt expuse la acizi și alcali slabi. Metoda de granulare separată este mai versatilă și poate fi utilizată pentru a introduce componente care conțin umiditate (extracte lichide, groase și uscate de plante, hidrați cristalini, substanțe higroscopice) în compoziția tabletelor sau granulelor efervescente, precum și a substanțelor care sunt stabile într-un mediu acid sau alcalin. În plus, granulele preparate separat nu necesită condiții speciale de depozitare (la umiditate scăzută a aerului) înainte de a fi amestecate. Aspectele negative ale granulării separate sunt: ​​o schemă în două fluxuri, durata procesului, stabilitatea mai scăzută a granulelor după amestecare, posibilul mozaic sau marmorare a suprafeței tabletelor.

Există 2 probleme principale în tehnologia de obținere a tabletelor efervescente.

• 1. La primirea granulelor de componente care formează gaze și uscarea ulterioară a acestora, problema conținutului de umiditate reziduală permisă al granulelor este rezolvată. Pe de o parte, granulele cu conținut scăzut de umiditate sunt slab comprimate, pe de altă parte, conținutul ridicat de umiditate al granulelor sau tabletelor activează interacțiunea componentelor care formează gaz în timpul depozitării și, astfel, contribuie la descompunerea medicamentului. De regulă, valoarea acestui indicator este considerată optimă în intervalul 0,5-2%. Cu toate acestea, o creștere a umidității reziduale peste 1,5-2% nu exclude posibilitatea unei reacții între componente în timpul depozitării. Umiditatea care poate fi eliberată din partea efervescentă în timpul depozitării granulelor sau tabletelor poate fi absorbită de un adsorbant special plasat în ambalaj, cum ar fi silicagel. În acest sens, o parte semnificativă a medicamentelor efervescente produse este ambalată în cutii speciale din polipropilenă, ale căror capace conțin silicagel. Tehnologia tabletelor efervescente utilizează, de asemenea, substanțe (repelente de apă), care, atunci când sunt distribuite uniform între particulele materialului presat, sunt capabile într-o oarecare măsură să prevină interacțiunea dintre componentele incompatibile într-un mediu cu umiditate ridicată și, de asemenea, să localizeze parțial zonele masei în care a avut loc reacția chimică. Aplicate particulelor granulate, de exemplu, ca soluție în solvenți volatili neapoși, aceste substanțe formează pelicule mai multe molecule groase pe suprafața particulelor granulate, împiedicând pătrunderea umidității și reacția dintre componentele care formează gaz. În această calitate, de exemplu, sunt utilizați derivați de celuloză, parafină și altele.
• 2. Granulele și tabletele efervescente necesită dizolvare sau dispersie rapidă atunci când se adaugă apă. În consecință, excipienții (lianți, diluanți, agenți de alunecare etc.) nu trebuie să împiedice umezirea rapidă, pătrunderea apei adânc în comprimat și reacția efervescentă pe întregul volum al medicamentului.

Printre dificultățile în obținerea formelor de dozare efervescente, se numește uneori aderența componentelor acestora, lipirea de suprafețele metalice ale matriței, ceea ce duce la producerea de tablete de calitate scăzută. Eliminarea unor astfel de fenomene se realizeaza prin introducerea unor cantitati mici de substante antifrictiune care impiedica lipirea materialelor pe suprafata poansonelor.

În ciuda acestor dificultăți în crearea de granule și tablete efervescente, aceste forme de dozare sunt eficiente și ușor de utilizat, ceea ce ilustrează în mod clar gama lor largă și în continuă creștere pe piața farmaceutică modernă.

Figura 2 - Principalele etape în dezvoltarea tehnologiei pentru tablete efervescente și granule (diagrama fluxului).

Standardizare.

Controlul calității tabletelor este de obicei efectuat în funcție de următorii indicatori: descriere, autenticitate; determinarea rezistenței mecanice a tabletelor; conținut de dioxid de carbon; umiditate reziduală; Puritatea microbiologică; cuantificarea; greutatea medie și abaterea în greutatea medie a tabletelor; timp de dizolvare.

Descriere. Evaluarea aspectului tabletelor se efectuează atunci când sunt privite cu ochiul liber a 20 de tablete. Furnizați o descriere a formei și culorii tabletelor. Suprafața comprimatului trebuie să fie netedă, uniformă, dacă nu se justifică altfel. Pe suprafața tabletei pot fi aplicate linii, semne de împărțire, inscripții și alte denumiri. Tabletele cu un diametru de 9 mm sau mai mult trebuie să fie în pericol.

Autenticitate, impurități străine. Testele sunt efectuate în conformitate cu cerințele unei monografii farmacopee private.

Determinarea rezistenței mecanice a tabletelor. Determinarea rezistenței mecanice a tabletelor se realizează pe dispozitive, dintre care unele vă permit să determinați rezistența la compresiune (split), altele - pentru abraziune. O evaluare obiectivă a proprietăților mecanice ale tabletelor poate fi obținută prin determinarea rezistenței acestora în ambele moduri. Acest lucru se datorează faptului că o serie de preparate de tablete, deși îndeplinesc cerințele pentru compresie, au margini ușor abrazive și, din acest motiv, se dovedesc a fi de proastă calitate. Trebuie remarcat faptul că determinarea rezistenței la compresiune nu este o metodă farmacopeică.

Greutatea medie și variația greutății tabletelor individuale. Se cântăresc 20 de tablete cu cel mai apropiat 0,001 g și se împarte rezultatul la 20. Masa comprimatelor individuale se determină prin cântărirea a 20 de comprimate separat la cel mai apropiat 0,001 g, abaterea în masa comprimatelor individuale (cu excepția tabletelor acoperite cu metoda de extindere) este permisă în următoarele limite:

• Pentru tablete cu o greutate de 0,1 g sau mai puțin ± 10%;
• cântărind mai mult de 0,1 g și mai puțin de 0,3 g ± 7,5%;
• · cântărind 0,3 și mai mult ± 5%;
• Greutatea tabletelor individuale acoperite obținute prin metoda de extensie nu trebuie să difere de greutatea medie cu mai mult de ± 15%.

Doar două tablete pot avea abateri de la greutatea medie care depășesc limitele specificate, dar nu mai mult de două ori.

Coeficienții de formare a gazelor și de saturație a gazelor. Coeficientul de formare a gazului este raportul dintre fracția de masă a dioxidului de carbon eliberat M E și M T: posibil teoretic, caracterizează gradul de reacție a amestecului care formează gaz în timpul producției și depozitării. Coeficientul de saturație a gazului este raportul dintre fracția de masă a dioxidului de carbon din soluția rezultată M R și fracția sa de masă din tableta efervescentă M e: caracterizează saturația reală a soluției cu dioxid de carbon. Pentru a determina dioxidul de carbon în forme de dozare efervescente, puteți utiliza metoda Chittick, conform căreia volumul acestuia este fixat, deplasat din forma de dozare sub influența unei soluții de acid sulfuric, apoi fracția de masă a dioxidului de carbon în forma de dozare este calculate folosind tabele speciale.

Dizolvare. Este obligatoriu un test de dizolvare. Se efectuează în 200-400 ml apă la o temperatură de 37°C fără agitare. Timpul maxim admis de dizolvare este de 3 minute.

Umiditate reziduală. Acest test este obligatoriu deoarece conținutul de apă poate afecta proprietățile substanței active, stabilitatea formulării etc. Determinarea se efectuează în conformitate cu cerințele articolelor din farmacopee generală „Pierderi la uscare” sau „Determinarea apei”

Puritatea microbiologică. Testul de puritate se efectuează în conformitate cu Monografia Farmacopeei Generale „Puritatea microbiologică”.

Cuantificare. Pentru analiză luați o porție de comprimate zdrobite (cel puțin 20 de comprimate). Dacă zdrobirea tabletei ar duce la degradarea ingredientului activ sau dacă o pulbere divizată uniform ar fi dificil de obținut, testul se efectuează pe întreaga tabletă sau tablete. În acest caz, se recomandă utilizarea a cel puțin 10 tablete.

Rezultatul cuantificării poate fi luat ca valoare medie obținută în testul de uniformitate a dozării.

Marcare. Ambalajul comprimatelor solubile, efervescente și dispersabile trebuie să conțină un avertisment cu privire la necesitatea pre-dizolvarii comprimatelor înainte de utilizare.

Pachet de tablete efervescente.

Datorită proprietăților fizice ale materialelor auxiliare, ambalajul tabletelor efervescente trebuie să le protejeze cât mai eficient de pătrunderea umidității din exterior și de umiditatea reziduală care poate fi eliberată în timpul depozitării. Cele mai comune tipuri de ambalaje sunt ambalajele în bandă care utilizează hârtie laminată sau filme compozite (buflen, polyflen, multifoil) și canistre. Volumul pachetului de benzi trebuie să fie suficient de mare pentru a ține tabletele fără a stresa folia și cât mai mic posibil pentru a minimiza cantitatea de aer „în cameră” - aceasta poate acționa ca o capcană pentru tablete. Având în vedere umiditatea foarte scăzută a aerului în timpul operațiunilor cu tablete efervescente, umiditatea reziduală din acestea este atât de scăzută încât o umiditate relativă a aerului de chiar și 10% este destul de mare pentru contactul strâns într-un ambalaj închis. Canistrele sunt fabricate din plastic, sticlă sau aluminiu extrudat, cu capace încorporate care conțin desicanți (silicagel granular, sulfat de sodiu anhidru) pentru a capta această umiditate.

O mașină modernă de ambalat tablete efervescente este Romaco Siebler HM 1E/240, unde produsul alimentat pe linia orizontală pentru ambalarea tabletelor efervescente solubile poate fi controlat la nivelul ochilor. Întregul proces de creare a ambalajului în benzi are loc într-un plan orizontal la o înălțime de lucru confortabilă de 90 cm.Sistemul inteligent de separare plasează produsul exact în secțiunea de etanșare a mașinii de etanșare termică.

Tabletele efervescente sunt alimentate de-a lungul benzilor transportoare special concepute în acest scop către patru canale orizontale de alimentare. În pasul următor, produsele sunt plasate în cuiburi prin mișcări servo controlate. Viteza de ambalare este crescută semnificativ datorită alimentării directe a tabletelor în secțiunea de etanșare orizontală.

Un alt avantaj este că tabletele efervescente, care sunt sensibile la schimbările de umiditate și temperatură, nu mai sunt expuse la căldura și fumurile generate de secțiunea de termoetanșare atunci când sunt ambalate orizontal. Ca urmare, cantitatea de deșeuri este redusă semnificativ. Integrarea unei secțiuni orizontale de termoetanșare în linie are avantajul că produsul nu mai trebuie să fie transportat de la presa de tablete în partea de sus a mașinii, așa cum este cazul cu alimentarea verticală. În consecință, secțiunile de linii orizontale Romaco Siebler sunt scurtate, economisind timp, spațiu și bani.

Linie orizontală pentru ambalarea comprimatelor solubile efervescente Romaco Siebler HM 1E/240.

Stația de transfer robotizată poate fi adaptată rapid la noile formate de ambalare. Când tabletele efervescente sunt sigilate în folie de aluminiu acoperită, ambalajul benzii este perforat și tăiat la dimensiune. Stația de transfer Siebler FlexTrans FT 400 transferă pachetele de tablete finite la mașina intermitentă Romaco Promatic P 91 pentru a plasa produsele în cutii de carton. Roboții de încărcare transferă pachetele sigilate de pe banda transportoare pe tăvi speciale cu o viteză de până la 400 de pachete pe minut. Pachetele stivuite sunt transferate direct la mașina de cartonat. Stația de transfer robotizată elimină astfel nevoia de secțiuni complicate de stivuire.

Pe baza principiului controlului servomotoarelor, clemele robotizate pot gestiona o varietate de dimensiuni și formate de benzi, de la benzi de zece pentru uz clinic la pachete unice pentru piața asiatică. Pentru prima dată pe o linie de ambalare a tabletelor efervescente, sunt posibile schimbări rapide de format datorită roboticii în linie. Sistemele robotizate în sine sunt practic fără întreținere și funcționează fără utilizarea instrumentelor de schimbare a formatului, ceea ce duce la costuri de operare mai mici. Această tehnologie inovatoare Siebler oferă un nou nivel de versatilitate și accesibilitate a liniilor de ambalare, îndeplinind cerințele cheie ale producătorilor de ambalaje contractuale.

Linia foarte automatizată Romaco Siebler facilitează controlul constant al procesului de producție. Pachetele defecte sunt detectate instantaneu și eliminate individual din linie. Separarea obligatorie a ciclurilor complete de tăiere este de domeniul trecutului. Peste douăzeci de servomotor garantează acuratețea și eficiența procesului. Linia de patru rânduri Siebler HM 1E/240 pentru ambalarea tabletelor solubile efervescente oferă o viteză maximă de ambalare de 1500 buc. pe minut. Aceasta aproximează capacitatea unui dispozitiv de etanșare termică cu tablete efervescente verticale cu opt rânduri. Cu o lungime de doar 14 m și o lățime de 2,5 m, această linie este compactă. În general, linia de ambalare orizontală oferă un nivel ridicat de eficiență generală a echipamentului.

Unul dintre cei mai mari producători de medicamente generice din India s-a bazat pe tehnologia Romaco Siebler. Două linii orizontale de ambalare pentru tablete efervescente sunt în prezent în funcțiune la această companie farmaceutică.

Edmont V. Stoyanov, Reinhard Vollmer

Principiul de acțiune al tabletelor efervescente este eliberarea rapidă a substanțelor active și auxiliare datorită reacției dintre acizii carboxilici organici (acid citric, acid tartric, acid adipic) și bicarbonat de sodiu (NaHCO 3) în contact cu apa. În urma acestei reacții, se formează acid carbonic instabil (H 2 CO 3), care se descompune imediat în apă și dioxid de carbon (CO 2). Gazul formează bule care acționează ca un super praf de copt. Această reacție este posibilă numai în apă. Icarbonații anorganici sunt practic insolubili în solvenți organici, ceea ce face imposibilă reacția în orice alt mediu. Din punct de vedere tehnologic, are loc o reacție rapidă de dizolvare între o formă de dozare solidă și una lichidă. Un astfel de sistem de administrare a medicamentelor este cea mai bună modalitate de a evita dezavantajele formelor de dozare solide (dizolvarea lentă și eliberarea substanței active în stomac) și formele de dozare lichide (instabilitatea chimică și microbiologică în apă). Dizolvate în apă, tabletele efervescente se caracterizează prin absorbție rapidă și acțiune curativă, nu dăunează sistemului digestiv și îmbunătățesc gustul ingredientelor active. Ce excipienți sunt cei mai potriviti pentru producerea de tablete efervescente? Este posibil să se evite studiile de laborator lungi și costisitoare pentru a dezvolta o formă de dozare adecvată? Ce tehnologie de producție poate fi utilizată: comprimare directă sau granulare umedă? Acestea sunt întrebările la care am dori să răspundem în acest articol, demonstrând modalități eficiente de a produce tablete efervescente.

Excipienți

Toate materiile prime utilizate pentru producerea tabletelor efervescente trebuie să aibă o solubilitate bună în apă, ceea ce exclude utilizarea celulozei microcristaline sau pulbere, fosfat dibazic de calciu etc. În principal, doar doi lianți solubili în apă pot fi utilizați în producție - zaharuri (dextrați sau glucoză) și polioli (sorbitol, manitol). Deoarece dimensiunea unei tablete efervescente este relativ mare (2-4 g), alegerea excipientului este crucială în producția de tablete. Este necesar un material de umplutură cu caracteristici bune de legare pentru a simplifica formularea și a reduce cantitatea de excipienți. Dextrații și sorbitolul sunt excipienți utilizați în mod obișnuit. Tabelul 1 compară ambii excipienți.

Sorbitolul este potrivit pentru producerea de tablete fără zahăr, deși acest poliol poate provoca balonare și disconfort la niveluri ridicate. Aderența la poansonele de presare a tabletelor este o dificultate deosebită asociată cu utilizarea sorbitolului, dar o bună compresibilitate face ca acest excipient să fie adecvat pentru formulările care sunt dificil de fabricat. Higroscopicitatea sorbitolului poate limita utilizarea sa în tabletele efervescente datorită susceptibilității ridicate a acestor tablete la umiditate. Dar, în ciuda acestui fapt, sorbitolul rămâne unul dintre cei mai folosiți polioli în producția de tablete efervescente.

Dextrații sunt dextroză cristalizată prin pulverizare care conține o cantitate mică de oligozaharide. Dextrati Emdex® sunt un produs de înaltă puritate format din sfere albe cu pori mari, care curg liber (Fig. 1).

Acest material are o fluiditate bună, compresibilitate și capacitatea de a se prăbuși. Solubilitatea excelentă în apă are ca rezultat dezintegrarea rapidă și necesitatea de a folosi mai puțin lubrifiant. Dextrații au o fluiditate bună, ceea ce permite producerea de tablete gravate, eliminând problema lipirii materialului de poanson.

acizi organici
Numărul de acizi organici potriviți pentru producerea tabletelor efervescente este limitat. Cea mai bună alegere este acidul citric: un acid carboxilic care conține trei grupe carboxilice funcționale, care necesită de obicei trei echivalenți de bicarbonat de sodiu. Acidul citric anhidru este utilizat în mod obișnuit în producția de tablete efervescente. Cu toate acestea, combinația de acid citric și bicarbonat de sodiu este foarte higroscopică și tinde să absoarbă apa și să piardă reactivitate, astfel încât nivelul de umiditate din zona de lucru trebuie strict controlat. Acizii organici alternativi sunt tartric, fumaric și adipic, dar nu sunt la fel de populari și sunt utilizați atunci când acidul citric nu este aplicabil.

Bicarbonați
Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) poate fi găsit în 90% din formulările de tablete efervescente. În cazul utilizării NaHC03, stoichiometria trebuie determinată cu precizie în funcție de natura substanței active și a altor acizi sau baze din compoziție. De exemplu, dacă substanța activă formează acid, atunci rata de NaHC03 poate fi depășită pentru a îmbunătăți solubilitatea tabletei. Cu toate acestea, adevărata problemă cu NaHCO 3 este conținutul său ridicat de sodiu, care este contraindicat persoanelor cu hipertensiune arterială și boli de rinichi.

Tehnologie de compresie directă sau granulare umedă?
Tehnologia de compresie directă este cea mai modernă, cea mai acceptabilă tehnologie pentru producerea formelor de dozare solide. Dacă această tehnologie nu este aplicabilă, se poate folosi tehnologia de granulare umedă. După cum sa menționat mai sus, pulberea de tablete efervescente este foarte susceptibilă la umiditate, iar prezența chiar și a unei cantități mici de apă poate provoca o reacție chimică. Presarea directă este o tehnologie rentabilă care economisește timpul de producție și reduce numărul de cicluri de producție. Din punctul nostru de vedere, această tehnologie ar trebui să fie preferată. Tehnologia de presare directă nu necesită echipamente speciale și este potrivită pentru materiale sensibile la apă.
Când nu este aplicabilă tehnologia de compresie directă?

• În cazul în care există o diferență mare între densitățile în vrac ale materialelor utilizate, ceea ce poate duce la desegregarea pulberii de tabletare;
• substanțele active cu particule fine sunt utilizate în doze mici. În acest caz, poate exista o problemă asociată cu uniformitatea compoziției, dar aceasta poate fi evitată prin măcinarea unei părți a umpluturii și pre-amestecarea acesteia cu substanța activă;
• substanțele lipicioase sau sensibile la oxigen necesită un material de umplutură cu caracteristici de curgere foarte bune,solubilitatea în apă și absorbția, cum ar fi dextrații cuparticulele lor poroase, rotunde (vezi fig. 1). Datexcipient utilizat în tehnologiecompresie directă, potrivită pentru formulări complexe, nunecesită lianți suplimentari sau agenți anti-legători substante.

Evident, tehnologia de compresie directă nu poatesă fie aplicabil în toate cazurile, dar ar trebui să fie alegerea numărul unu în producția de tablete efervescente.

Lubrifianți
Lubrifierea internă tradițională a unei tablete efervescente este problematică din cauza lipofilității lubrifiantului. Particulele insolubile apar pe suprafața apei după dezintegrare sub forma unui strat subțire spumos. Cum să previi un astfel de fenomen? O modalitate de a preveni această problemă poate fi utilizarea lubrifianților solubili în apă - adăugarea aminoacidului L-leucină direct în masa tabletei. O altă modalitate este de a înlocui stearatul de magneziu lipofil cu stearil fumarat de sodiu mai hidrofil. PRUV® ca lubrifiant intern.

Concluzie
Alegerea corectă a excipientului și a tehnologiei pentru producerea tabletelor efervescente va economisi timp, va reduce costurile de producție și va permite utilizarea în producție a diverșilor îndulcitori și agenți de mascare a gustului. Vă prezentăm atenției câteva rețete pentru producerea de tablete efervescente prin compresie directă.