Consolidarea remisiunii. Reguli pentru inducerea remisiunii în leucemia mieloidă acută (AML) Consolidarea remisiunii

Pagina 16 din 93

După obținerea unei remisiuni clinice și hematologice complete, remisiunea se consolidează, realizându-se distrugerea maximă a celulelor leucemice, în principal localizarea extramedulară. De obicei, un curs suplimentar de terapie este efectuat de acele medicamente citostatice cu care a fost obținută remisiunea. Utilizarea unui alt complex de medicamente chimioterapice din cauza posibilei rezistențe primare este ineficientă. Alegerea unui program de consolidare a remisiunii depinde de varianta leucemiei acute. În leucemia limfoblastică acută, pot fi utilizate regimuri de tratament mai blânde (regime VAMP de 8-10 zile, L-asparaginaza). In leucemia limfoblastica acuta severa, precum si in leucemia mieloida acuta sunt indicate programe stricte de chimioterapie: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, regimuri cu rubomicina. În perioada de consolidare a remisiunii, se efectuează prevenirea neuroleucemiei.
Imediat după un curs, stabilirea remisiunii, începeți terapia de întreținere continuă pentru remisie. Întreruperea chimioterapiei după obținerea remisiunii după 2-6 luni. duce la o recidivă a bolii, precum și la pauze lungi în terapia de întreținere. Cei mai importanți factori care determină durata remisiunii sunt durata și intensitatea terapiei de întreținere citostatică. Prin urmare, terapia de întreținere trebuie efectuată continuu pentru un număr de ani. Intensitatea chimioterapiei, adică alegerea unei combinații de medicamente chimioterapice, este determinată de agresivitatea și forma leucemiei acute. Cu un curs relativ favorabil de leucemie limfoblastică acută, terapia de întreținere poate fi efectuată cu 6-mercaptopurină și metotrexat conform schemei: 6-mer captopurină în doză zilnică de 50 mg/m2 oral, zilnic; metotrexat în doză zilnică de 20 mg/m2 oral, 1 dată pe săptămână (a 7-a zi a săptămânii).
Deoarece majoritatea celulelor leucemice se află în faza de „repaus” a Go, este optim să se introducă ciclofosfamidă în regimul de terapie de întreținere: 6-mercaptopurină în doză zilnică de 50 mg/m2 oral, zilnic; metotrexat - 20 mg / m2 oral, 1 dată pe săptămână (a 6-a zi a săptămânii); ciclofosfamidă - 200 mg / m2 intravenos, 1 dată pe săptămână (a 7-a zi a săptămânii). Pauzele în terapia de întreținere se fac numai în legătură cu reinducerea remisiunii. În primul an de remisiune, reinductia se efectuează la fiecare 2-3 luni, în anii următori - 1 dată pe trimestru. Terapia de reinductie este un efect citostatic scurt, intens asupra procesului leucemic. Cursurile de reinductie se desfășoară conform acelorași programe ca și consolidarea de inducție și remisiune.
În cazurile severe de leucemie limfoblastică acută, precum și în leucemia mieloidă acută, terapia de întreținere în timpul remisiunii ar trebui să fie mai strictă. Se poate folosi o combinație: 6-mercaptopurină, metotrexat, ciclofosfamidă cu cursuri de reinducție conform programului TsVAMP, TsOAP, POMP, „7 + 3”. O serie de autori recomandă terapia de întreținere, continuarea polichimioterapia ciclică conform programelor care au obținut remisiunea, doar cu un interval prelungit între cicluri de până la 2-3 săptămâni.
Există dovezi ale eficacității programelor intermitente multicomponente L-2 și L-6. Programul L-2 este utilizat pentru terapia de inducție și întreținere a leucemiei limfoblastice acute, programul L-6 - pentru leucemia mieloidă acută. În special, pentru terapia de întreținere, se utilizează o modificare secvenţială a cursurilor a 8 medicamente citostatice (tioguanină, ciclofosfamidă, metotrexat, biscloretilnitrozuree, hidroxiuree, rubomicină, citosar și vincristină).
În timpul terapiei de întreținere în perioada de remisiune, este necesară monitorizarea hematologică constantă. O condiție prealabilă este un test de sânge săptămânal în ambulatoriu, inclusiv numărul de trombocite. Studiul punctului măduvei osoase se efectuează 1 dată în 1 - 1,5 luni. în primul an de remisie, în viitor - 1 dată pe trimestru. Puncțiile coloanei vertebrale de control cu ​​introducerea medicamentelor citostatice se efectuează o dată pe trimestru în timpul fiecărui curs de reinducție (V. I. Kurmashov, 1985).
Când nivelul leucocitelor nu este mai mic de 2 X 10 9 /l, terapia de întreținere se efectuează în doze complete. Dacă nivelul leucocitelor este între 1 X 10 9 /l - 2X 10 9 /l, dozele de medicamente sunt reduse la jumătate și anulate atunci când numărul de leucocite este de 1 X 10 9 /l și mai jos. Odată cu creșterea nivelului de leucocite la 3 X 10 9 /l, acestea revin la dozele inițiale.
Tratamentul recidivei leucemiei acute. Dezvoltarea recurenței leucemiei acute de orice localizare (măduvă osoasă sau extramedulară) necesită întreruperea imediată a terapiei de întreținere și începerea tratamentului citostatic activ. Dacă starea de hemocitopoieză permite, tratamentul începe cu programe stricte care nu au fost folosite înainte. De regulă, remisiile repetate pot fi obținute numai în leucemia limfoblastică acută și într-un procent mult mai mic decât în ​​faza activă primară. Programele cu rubomicina, ciclofosfamida, L-asparaginaza pot da un efect. Dacă este imposibil să se utilizeze tactici citostatice rigide care vizează suprimarea procesului leucemic, se utilizează tactica de limitare a procesului patologic. În aceste scopuri, se utilizează prednisolonul singur sau în combinație cu vincristină sau 6-mercaptopurină.
Ieșirea din starea de neutropenie vă permite să faceți o nouă încercare de a produce o lovitură citostatică. Componentele necesare ale terapiei în această perioadă, precum și în timpul inducerii remisiunii, sunt controlul infecțiilor, terapia simptomatică și terapia de substituție a transfuziei de sânge.

Consolidarea remisiunii (6 - 10 zile).

Sunt utilizate acele medicamente și combinațiile lor care nu au fost utilizate în perioada de inducere a remisiunii, tratamentul se efectuează conform uneia dintre următoarele scheme:

eu. L-asparaginaza 10.000 UI/m 2 intravenos din a 1-a până în a 6-a zi.

II. Citarabină 80 - 100 mg/m 2 intravenos de la 1 la a 3-a sau de la 1 la a 5-a zi. L-asparaginaza 10.000 UI/m 2 intravenos din a 4-a până în a 7-a sau din a 6-a până în a 9-a zi.

III. Citarabină 80 - 100 mg/m 2 intravenos de la 1 la a 3-a sau de la 1 la a 5-a zi. Ciclofosfamidă 400 mg/m 2 intravenos în a 4-a sau a 6-a zi.

IV. Metotrexat 20 mg/m 2 intravenos în a 1-a, a 2-a, a 3-a zi. Rubomicină 30 mg/m 2 intravenos în a 4-a, a 5-a, a 6-a zi. Ciclofosfamidă 400 mg/m 2 intravenos în zilele 7, 14, 21.

Pentru prevenirea neuroleucemiei în perioada de inducere a remisiunii, metotrexatul se administrează endolumbal la 12 mg/m2 (doza maximă 12 mg) de numai 5 ori, cu un interval între injecții de 5-7 zile. După un curs de consolidare a citostaticelor, se efectuează terapia gamma la distanță în zona creierului (doza focală totală pentru copii sub 2 ani - 20 g, peste 2 ani - 24 - 25 g) timp de 3 săptămâni.

În timpul profilaxiei cu radiații a neuroleucemiei, pacientul primește:

Mercaptopurină 50 mg/m 2 oral pe zi. Prednisolon 20 mg/m 2 oral (săptămâna 1), apoi 10 mg/m 2 (săptămâna 2) zilnic Tratament de întreținere (timp de 3-5 ani) 2-3 medicamente administrate pe cale orală conform uneia dintre următoarele scheme .

eu. Mercaptopurină 50 mg/m 2 oral pe zi. Metotrexat 20 mg/m 2 oral o dată pe săptămână. Ciclofosfamidă 200 mg/m 2 intravenos o dată pe săptămână.

II. Mercaptopurină 50 mg/m 2 oral pe zi. Metotrexat 20 mg/m 2 oral o dată pe săptămână.

Reinducerea remisiunii (în decurs de 14 zile) se efectuează 1 dată în 2 luni (primii 2 ani), apoi 1 dată în 3 luni (al 3-lea an) și 1 dată în 4 luni (al 4-lea an) conform schemei:

Prednisolon 40 mg/m 2 oral pe zi. Vincristină 1,5 mg/m 2 intravenos de 2 ori pe săptămână. Rubomicină 30 mg/m 2 intravenos de 2 ori pe săptămână.

Pentru a îmbunătăți terapia leucemiei în primii 3 ani, o dată la 6 luni, reinducerea remisiunii poate fi efectuată conform schemelor care au fost utilizate pentru consolidarea acesteia.

Radioterapia este utilizată pentru prevenirea și tratarea focarelor extramedulare ale hematopoiezei patologice. Pentru prevenirea (timp de 2-3 luni de la debutul bolii) și tratamentul neuroleucemiei se efectuează gammaterapie la distanță pe zona creierului (24-30 g în total). Cu infiltrarea leucemică a testiculelor, gammaterapia se efectuează la o doză de 10-25 g pe zonă afectată.

Principii generale pentru tratamentul recăderilor

Aplicați unul dintre regimurile de tratament de mai sus (6 săptămâni):

Prednisolon, vincristină și rubomicina sau VAMP sau CVAMP.

În cazurile de ineficacitate a acestor scheme de tratament, se pot utiliza citarabină, L-asparaginaza, metotrexat în doze mari.

"Chimioterapia antineoplazica"
N.I.Perevodchikova

Vezi si:

Incidența este de 1,5 cazuri la 100 de mii de populație și corespunde aproximativ cu cea din Statele Unite și țările europene. Bolnavi ceva mai mulți bărbați decât femei în raport de 1,2/1,0. Incidenta maxima apare la copiii sub 10 ani - varsta la care leucemia limfoblastica acuta este de pana la 30% din toate tumorile maligne. A doua ușoară creștere a incidenței se remarcă după 55 de ani, însă, din cauza scăderii naturale a populației, numărul acestor pacienți nu este atât de mare. Nu există date exacte cu privire la mortalitatea cauzată de această boală în țara noastră.

Progresul din ultimele decenii în tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii se bazează, pe de o parte, pe descoperirea în anii 1950-80 a unui număr de medicamente antitumorale eficiente cu activitate antileucemică, iar pe de altă parte, pe dezvoltarea de protocoale terapeutice adaptate la risc care reglementează doza optimă și modurile de timp ale utilizării lor combinate.

Oncohematologia a devenit ramura medicinei în care o astfel de abordare precum un studiu controlat randomizat și-a demonstrat avantajul incontestabil. În anii 1940, exista o anumită îngrijorare că, în cazul unui anumit pacient, aceștia nu vor putea părăsi „doctrina experienței personale” și să accepte necesitatea de a randomiza diferite opțiuni de tratament. Cu toate acestea, deja în primele lucrări, s-a demonstrat că terapia de protocol într-un studiu controlat are un beneficiu obiectiv pentru pacient în comparație cu tratamentul individualizat fără protocol. Ca urmare a unei serii de studii controlate consecutive în anii 1990, supraviețuirea fără evenimente (EFS) pe 5 ani a copiilor cu leucemie limfoblastică acută din țările dezvoltate a atins 70-83%. În Rusia, în cursul studiilor multicentrice Moscova-Berlin, acest indicator pentru copii a ajuns la 73%.

Din păcate, rezultatele terapiei pentru leucemia limfoblastică acută la adulți sunt mai puțin încurajatoare: mai puțin de 40% se recuperează, chiar și în ciuda utilizării transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT) în multe cazuri. Prognosticul nefavorabil la adulții cu leucemie limfoblastică acută este asociat cu o incidență mare a rezistenței citostatice, tolerabilitate mai slabă a terapiei și complicații severe. De asemenea, nu este exclus ca protocoalele pentru adulți în sine să fie pur și simplu mai puțin eficiente decât protocoalele pediatrice, deoarece au o serie de diferențe care pot fi de importanță fundamentală.

Definirea grupelor de risc în leucemia limfoblastică acută

Clasificările moderne ale grupurilor de risc se bazează pe parametri clinici și de laborator ușor de determinat, care caracterizează atât caracteristicile pacientului însuși, cât și celulele tumorale în sine.

Majoritatea grupurilor de copii clasifică pacienții ca fiind standard, ridicat (intermediar sau mediu) și foarte ridicat. Children's Cancer Group (CCG, SUA) își propune să evidențieze pacienții cu un risc foarte scăzut de recidivă. În protocoalele pentru adulți, pacienții sunt de obicei împărțiți numai în grupuri standard și cu risc ridicat.

Factori de prognostic clinic în leucemia limfoblastică acută

Factorii de prognostic importanți sunt vârsta, imunofenotipul și numărul de leucocite la debutul bolii. Sexul masculin este adesea considerat ca un factor de prognostic nefavorabil. În studiile CCG, pentru a neutraliza semnificația negativă a acestuia, pacienții de sex masculin au primit terapie de întreținere pentru până la 3 ani din durata totală a tratamentului, față de 2 ani la femei. Implicarea inițială a SNC este, de asemenea, considerată a fi un predictor al rezultatului slab și sugerează terapie pentru cel puțin un grup cu risc intermediar.

Genetica celulelor tumorale

Anomaliile cromozomiale cantitative și structurale detectate în celulele leucemice sunt de mare valoare prognostică. Modificări precum hiperdiploidia (peste 50 de cromozomi) și translocarea TEL-AML1 t(12;21) apar în 50% din cazurile de leucemie limfoblastică acută B-liniară la copii și în 10% la adulți și sunt markeri ai unui prognostic favorabil ( Tabelul 3). ). Cazurile de cromozomi trisomie 4, 10 și 17 au, de asemenea, un prognostic relativ favorabil. Hipodiploiditatea (sub 45 de cromozomi) se găsește în mai puțin de 2% din cazuri, atât la copii, cât și la adulți, și se asociază cu un prognostic foarte nefavorabil, care este chiar mai rău decât în ​​cazurile cu hipodiploidie foarte scăzută (33-39 cromozomi) sau aproape de haploid un set de cromozomi (23-29 cromozomi). Un prognostic extrem de prost este tipic pentru situațiile cu astfel de aberații precum MLL-AF4 t(4;11) și BCR-ABL t(9;22) . În cazul leucemiei limfoblastice acute T, prezența t(11;19) cu transcriptul MLL-ENL și supraexprimarea genei HOX11 este considerată ca un marker cu valoare prognostică favorabilă. Mai mult de jumătate din cazurile de leucemie limfoblastică acută T au mutații ale genei NOTCH1, dar valoarea prognostică a acestei constatări nu este încă clară.

Farmacocinetica si farmacogenetica

Eficacitatea terapiei poate fi influențată de caracteristicile individuale ale pacientului însuși. S-a stabilit că profilul de sensibilitate al celulelor blastice la medicamentele antitumorale in vitro diferă la copiii sub 10 ani și la adolescenții cu vârsta peste 10 ani. O analiză a cazurilor de leucemie limfoblastică acută B-liniară a arătat că adolescenții au șanse de 7 ori mai mari de a fi rezistenți la prednisolon, de 4 ori mai multe șanse de a fi rezistenți la dexametazonă, de 13 ori mai multe șanse de a fi rezistenți la L-asparaginază și de 2,6 ori. mai probabil să fie rezistent la 6-mercaptopurină.

La aceeași doză de metotrexat sau 6-mercaptopurină, acumularea slabă a metaboliților activi în celulele tumorale din cauza clearance-ului mare, inactivarii sau altor mecanisme este asociată cu un prognostic prost. Utilizarea concomitentă a anumitor anticonvulsivante (de exemplu, fenobarbital și carbamazepină) crește semnificativ clearance-ul sistemic al medicamentelor anticanceroase prin activarea complexului enzimatic al citocromului P-450 și poate afecta negativ activitatea citostaticelor. Metabolismul unor medicamente cheie deja la adolescenții în vârstă diferă de cel al copiilor, ceea ce este asociat cu riscul de toxicitate excesivă. În special, în studiul american C-10403, care a inclus 112 tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 39 de ani, a existat o incidență crescută a evenimentelor adverse grave asociate cu utilizarea L-asparaginazei pegilate: reacții de hipersensibilitate (11%), coagulopatie ( 20%) și pancreatită (3%).

Pacienții cu deficit ereditar homozigot sau heterozigot al enzimei tiopurin metiltransferaza, care catalizează S-metilarea (inactivarea) 6-mercaptopurinei, prezintă un risc ridicat de toxicitate hematologică. În același timp, rezultatele tratamentului lor sunt mai bune în comparație cu pacienții fără această tulburare enzimatică datorită tratamentului mai intensiv cu acest medicament. Amplificarea regiunii de amplificare a genei timidilat sintetazei, una dintre principalele ținte ale metotrexatului, este asociată cu exprimarea crescută a acestei enzime și cu un risc ridicat de recidivă.

Tratamentul leucemiei limfoblastice acute

Apariția de noi regimuri terapeutice elimină adesea valoarea predictivă a factorilor individuali care erau importanți în trecut. Astfel, pacienții cu imunofenotip matur cu celule B (leucemia Burkitt) au avut un prognostic extrem de nefavorabil în cazul terapiei conform protocoalelor standard pentru leucemia limfoblastică acută, în timp ce tratamentul conform protocoalelor pentru limfoamele non-Hodgkin (LNH) cu celule B poate vindeca pana la 70-80% dintre pacienti. În multe studii, varianta celulelor T și sexul masculin și-au pierdut valoarea predictivă adversă.

La fel de interesant este și faptul că în studii retrospective s-a demonstrat că ESF-ul adolescenților de 15-20 ani tratați conform protocoalelor pediatrice este semnificativ mai mare decât la pacienții de aceeași vârstă tratați conform adulților. Nu se știe dacă aceste diferențe de rezultate reflectă specificul regimurilor terapeutice în sine, confortul protocoalelor pentru pacienți și medici, pregătirea mai mare a hematologilor pediatri pentru terapie complexă sau alți factori.

Răspuns la terapie

Un răspuns precoce la terapie reflectă caracteristicile genetice ale celulelor blastice, caracteristicile farmacogenetice și farmacodinamice ale corpului pacientului și are o valoare prognostică mai mare decât orice alte semne biologice sau clinice investigate separat. În acest sens, măsurarea bolii reziduale minime (MRD) folosind citometria în flux sau reacția în lanț a polimerazei (PCR) cu un nivel ridicat de sensibilitate și specificitate care nu poate fi obținută folosind diagnosticul patologic tradițional este de o importanță deosebită. În special, pacienții cu un nivel RMR de 1% sau mai mult la sfârșitul terapiei de inducție, sau mai mult de 0,1% după aceea, prezintă un risc foarte mare de recidivă.

L-asparaginaza este un preparat enzimatic care catalizează o reacție biochimică, în urma căreia aminoacidul asparagina este transformat în aspartat și amoniac. În celulele normale, există o altă enzimă, asparagin sintetaza, care catalizează reacția în sens invers, restabilind nivelul de L-asparagină. Sensibilitatea limfoblastelor la L-asparaginază se datorează activității scăzute a asparagin-sintetazei în aceste celule.

Principiile terapiei

Conștientizarea faptului că leucemia limfoblastică acută este un grup de boli eterogene a condus la dezvoltarea unui tratament diferențiat în funcție de imunofenotip, constatări citogenetice și grup de risc. În prezent, doar leucemia Burkitt este singurul subtip de leucemie limfoblastică acută care este tratată cu programe intensive scurte utilizate pentru tratamentul LNH cu celule B. Pentru toate celelalte opțiuni, abordările terapeutice specifice variază, dar includ în mod necesar inducerea remisiunii urmată de terapia de consolidare (intensificare) și apoi terapia de întreținere pe termen lung care vizează eliminarea fondului rezidual de celule leucemice.

Prevenirea neuroleucemiei este de o importanță fundamentală. Începe din prima zi de terapie cu intensitatea și durata determinate de gradul de risc de recidivă, cantitatea de tratament sistemic și dacă se presupune că se utilizează sau nu iradierea craniană.

Inducerea remisiunii în leucemia limfoblastică acută

Scopul inducerii remisiunii este eradicarea a cel puțin 99% din masa inițială a celulelor leucemice, restabilirea hematopoiezei normale și starea somatică generală a pacientului. Această fază a terapiei include aproape întotdeauna corticosteroizi (prednisolon sau dexametazonă), vincristină și cel puțin un alt medicament (de obicei L-asparaginază și/sau antraciclină). Copiii cu risc mare sau foarte mare de recidivă și aproape întotdeauna toți adulții primesc 4 sau mai multe medicamente. Terapia modernă vă permite să obțineți remisiuni complete la 98% dintre copii și 85% dintre adulți.

Literatura descrie încercări de a intensifica terapia de inducție în speranța că o reducere mai rapidă a masei tumorale poate preveni formarea rezistenței la medicamente și poate îmbunătăți rezultatul final. După cum se dovedește, inducția intensivă este complet inutilă pentru copiii cu risc standard de leucemie limfoblastică acută, dacă primesc terapie post-inducție adecvată. În plus, terapia de inducție foarte agresivă poate duce de fapt la creșterea decesului toxic la pacienți. Nu este clar dacă adăugarea de ciclofosfamidă, citarabină în doză mare sau antracicline este adecvată.

Se presupune că pătrunderea crescută prin bariera hemato-encefalică și un timp de înjumătățire mai mare al dexametazonei în cazul utilizării acesteia în terapia de inducție și post-inducție asigură un control mai bun al neuroleucemiei și al efectului sistemic, în comparație cu prednisolonul. O serie de studii pediatrice au arătat în mod fiabil o îmbunătățire a EFS atunci când se utilizează dexametazonă în loc de prednisolon. Această poziție nu este clară. În cursul studiului multicentric ALL-MB-91/ALL-BFM-90 din Rusia, s-a demonstrat că la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10-18 ani, sensibilitatea celulelor blastice la dexametazonă este mai slabă decât la prednisolon, spre deosebire de copii. cu vârsta cuprinsă între 1-9 ani, care au o sensibilitate similară ambilor steroizi.

Descoperirea inhibitorului selectiv de tirozin kinaza imatinib mesilat (glivec) oferă o oarecare promisiune în tratamentul leucemiei limfoblastice acute pozitive BCR-ABL, în special la pacienții vârstnici. Utilizarea imatinibului ca monoterapie sau ca parte a unui regim combinat a avut un succes destul de mare, cu toate acestea, este prea devreme pentru a trage concluzii finale.

Consolidarea remisiunii

După restabilirea hematopoiezei normale, pacienții care au obținut remisiune primesc terapie de consolidare. În mod obișnuit, la copii se utilizează 6-mercaptopurină plus metotrexat în doză mare sau terapia de lungă durată cu L-asparaginază și terapia de reinductie. Utilizarea unui regim exclude utilizarea celuilalt, iar combinația lor este utilizată pentru pacienții cu risc ridicat.

Dozele mari de metotrexat îmbunătățesc rezultatele la pacienții cu leucemie limfoblastică acută T. Aceste constatări sunt în concordanță cu acumularea scăzută de metotrexat poliglutamați (metaboliți activi) în celulele blastice în cazurile de leucemie limfoblastică acută T în comparație cu leucemia limfoblastică acută B, prin urmare, sunt necesare concentrații mai mari ale medicamentului pentru un efect terapeutic adecvat în T. -leucemie limfoblastică acută. Celulele blast cu gene himerice TEL-AML1 sau E2A-PBX1 acumulează poliglutamați mai rău decât în ​​cazul altor tulburări genetice, confirmând că creșterea dozei de metotrexat este adecvată pentru aceste genotipuri.

Nivelul bolii reziduale minime (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Un medicament unic pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute este L-asparaginaza (Fig. 2). Utilizarea intensivă a L-asparaginazei în consolidare dă rezultate excelente cu mortalitate terapeutică relativ scăzută. Utilizarea acestei enzime în inducție în paralel cu glucocorticosteroizii este mai puțin de dorit, deoarece este asociată la unii pacienți cu complicații trombotice și hiperglicemie. Mai multe forme de L-asparaginaza sunt disponibile în scopuri terapeutice, fiecare cu un profil farmacocinetic diferit și regimuri de dozare diferite. În ceea ce privește controlul leucemiei, intensitatea dozei și durata terapiei cu L-asparaginază sunt mai importante decât tipul de medicament utilizat. Studiul Dana Farber 91-01 nu a găsit nicio diferență în rezultatele tratamentului între pacienții tratați cu una dintre cele două forme de L-asparaginază (E. coli sau Erwinia chrysanthemi). În același timp, prognosticul s-a înrăutățit când durata tratamentului cu L-asparaginază a fost redusă la mai puțin de 26-30 de săptămâni.

Reinducerea este repetarea terapiei de inducție în primele luni de remisie, o componentă indispensabilă a unui număr de protocoale pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute.

Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) pentru leucemia limfoblastică acută

HSCT alogenă este o opțiune de tratament necesară. Doar 30-40% dintre adulții cu leucemie limfoblastică acută au supraviețuire pe termen lung fără recidivă obținută cu PCT standard, față de 45-75% cu HSCT alogen. Interpretarea acestor rezultate este complicată de selecția pacienților pentru transplant și de numărul mic al acestora.

HSCT alogenă este eficientă la copiii și adulții cu risc crescut de recidivă, cum ar fi leucemia limfoblastică acută Ph-pozitivă sau răspunsul precoce slab la tratament. HSCT pare să îmbunătățească rezultatele clinice la adulții cu leucemie limfoblastică acută cu o translocație t(4;11), dar dacă transplantul este benefic la sugarii cu acest genotip rămâne neclar. Studii recente au arătat că la adulți, transplantul de la un donator neînrudit sau de la celule stem din sângele din cordonul ombilical oferă rezultate similare cu cele obținute din transplantul asociat.

Terapia de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută

Pacienții cu leucemie limfoblastică acută necesită de obicei terapie de întreținere pe termen lung. Încearcă să-și reducă durata de la 18 la 12 luni. sau limitează intensitatea acesteia au arătat rezultate mai proaste atât la copii, cât și la adulți. Chiar dacă cel puțin? pacienţii cu leucemie limfoblastică acută se pot vindeca în 12 luni. tratament, în prezent nu este posibil să le identificăm prospectiv. Astfel, toți pacienții sunt nevoiți să primească cel puțin 2 ani de terapie de întreținere.

Combinația de metotrexat o dată pe săptămână și 6-mercaptopurină zilnic formează baza majorității regimurilor de întreținere. Doza de metotrexat și 6-mercaptopurină este limitată de toleranța hematologică a medicamentelor. Majoritatea protocoalelor recomandă menținerea unui număr de leucocite din sângele periferic sub 3,0 x 109/L pe tot parcursul terapiei. Utilizarea excesivă a 6-mercaptopurinei este contraproductivă, deoarece poate duce la neutropenie severă, întreruperi ale tratamentului și scăderea intensității generale a dozei.

6-mercaptopurina este mai eficientă atunci când este utilizată seara decât dimineața și nu trebuie administrată împreună cu lapte și produse lactate care conțin xantin oxidază deoarece această enzimă degradează medicamentul. Identificarea deficitului congenital de tiopurin metiltransferază la pacienții cu toxicitate hematologică excesivă permite reducerea selectivă a dozei de 6-mercaptopurină, fără limitarea dozei de metotrexat. Creșterea nivelului sanguin de ALT și AST, o problemă tipică în timpul terapiei de întreținere, este asociată cu acumularea de metaboliți metilați ai 6-mercaptopurinei. Complicația se rezolvă rapid după terminarea terapiei și se corelează cu un prognostic favorabil. În absența semnelor de toxicitate hepatică severă sau a activității hepatitei virale, de obicei nu este necesară reducerea dozei de medicament.

Prevenirea și tratamentul neuroleucemiei

Factorii asociați cu riscul de neurorecădere includ modificări genetice, imunofenotipul celulelor T și prezența celulelor leucemice în LCR (chiar și din ingestia iatrogenă a celulelor în timpul puncției lombare traumatice). Deoarece iradierea craniană poate provoca complicații acute și pe termen lung, inclusiv tumori secundare, probleme neurocognitive pe termen lung și endocrinopatii, este adesea înlocuită de chimioterapie intratecală și sistemică. În majoritatea protocoalelor, iradierea este încă recomandată pentru pacienții cu risc ridicat, în special în cazurile de afectare a SNC sau leucemie limfoblastică acută T, în special în combinație cu o hiperleucocitoză inițială mai mare de 100.000/mcL. Unele studii au arătat că SOD poate fi redusă la 12 Gy pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută T și 18 Gy pentru pacienții cu neuroleucemie, ceea ce sugerează că este utilizată o terapie sistemică eficientă. Cu toate acestea, indiferent dacă se utilizează sau nu radiații, este necesară o terapie intratecală optimă. Puncțiile lombare traumatice trebuie evitate, mai ales la prima puncție când majoritatea pacienților au celule blastice circulante în sângele periferic. Pacienții cu afectare testiculară nu primesc de obicei iradiere gonadală.

Strategia pediatrică pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, testată de noi la adolescenți și adulți tineri, a fost destul de reușită, fapt dovedit de incidența ridicată a RC (87%), de 6 ani în general (73%) și de supraviețuirea fără evenimente. (64%), precum și un profil relativ favorabil complicații toxice.

În 1988, americanul (CCG) a propus utilizarea unei versiuni modificate a protocolului german ALL-BFM-76/79 în tratamentul adolescenților cu leucemie limfoblastică acută cu vârsta cuprinsă între 16 și 21 de ani, pe care l-au numit „BFM îmbunătățit”. Comparativ cu protocolul inițial, numărul de injecții cu vincristină, L-asparaginază și doze totale de corticosteroizi a fost crescut în primul an de tratament, iar tehnologia de administrare sistemică a dozelor crescânde succesiv de metotrexat (până la apariția semnelor de toxicitate). ) a fost utilizat fără utilizarea antidotului cu leucovarină. O analiză comparativă retrospectivă a eficacității acestui protocol (CCG-1800) cu rezultatele studiilor efectuate simultan la adulți din SUA CALGB 8811 și 9511 a arătat un avantaj incontestabil al regimului pediatric: EFS la 6 ani 64% vs. 38% (p.< 0,05) .

Aproape simultan, au fost publicate lucrări similare de grupuri europene. În Franța, beneficiul tratării adolescenților cu protocolul FALLE-93 pediatric în comparație cu LALA-94 pentru adulți a fost demonstrat: EFS la 5 ani 67% vs 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

Pe baza experienței de succes cu protocoalele pediatrice în tratamentul adolescenților și adulților tineri, în ultimii ani au fost inițiate o serie de studii prospective relevante. În special, în Dana-Farber Cancer Center, protocolul DFCI-ALL 00-01 a început să includă toți pacienții cu leucemie limfoblastică acută Ph-negativă cu vârsta cuprinsă între 1 și 50 de ani, în GRAALL franceză 2003 - de la 15 la 60 de ani.

În această lucrare, pentru prima dată în Rusia, a fost studiată eficacitatea clinică a protocoalelor pediatrice pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfoblastică acută peste 18 ani și s-a obținut o justificare științifică a raționalității utilizării acestor tehnologii terapeutice în relație cu la practicarea unui serviciu hematologic pentru adulţi. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu experiența internațională acumulată și confirmă că adolescenții și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută sunt tratați mai eficient cu protocoale pediatrice decât cu adulții. Nu există o explicație definitivă pentru acest fapt. Se presupune că avantajul obținut este asociat cu o intensitate și o gamă mai mare de medicamente antileucemice utilizate. Protocoalele pentru adulți se concentrează pe toleranța optimă la tratament pentru pacienții de toate vârstele, inclusiv pentru persoanele în vârstă, pentru care chimioterapia intensivă este potențial intolerabilă. Pacienții tineri pot pur și simplu „să nu primească suficient” din cantitatea necesară de tratament.

Astfel, datele noastre confirmă că protocoalele pediatrice Moscova-Berlin sunt o opțiune eficientă și tolerabilă pentru pacienții tineri, cel puțin mai tineri de 40 de ani. Cercetările continue în domeniul vârstei sunt necesare pentru acumularea de date privind biologia leucemiei limfoblastice acute la adolescenți și adulții tineri, căutarea metodelor de terapie „țintită” mai puțin toxică.

Articolul a fost pregătit și editat de: chirurg

În prezent, sunt utilizate două strategii principale de terapie post-remisie - chimioterapia și combinarea chimioterapiei cu transplantul de celule stem hematopoietice, cu avantajul transplantului alogen.

Studiul mare CALGB a demonstrat beneficiul a 4 cure de HiDAC (3 g/m 2 la fiecare 12 ore în zilele 1, 3, 5) în comparație cu intermediar (400 mg/m 2 în zilele 1-5 ca perfuzie prelungită) și standard. (100 mg/m 2 m 2 IV în zilele 1-5) la pacienții cu anomalii ale genei CBF și, într-o măsură mai mică, la pacienții cu un cariotip normal. Supraviețuirea la 5 ani fără recidivă în lotul de pacienți cu anomalii CBF (inv(16); t(8;21) în timpul consolidării cu doze mari a fost de 78% față de 16% cu tratamentul standard. La un cariotip normal, diferențele sunt 40%, respectiv 20% Același grup a demonstrat beneficiul a 3 cicluri de HiDAC față de un ciclu la pacienții cu anomalii CBF (Corebinding factor). În acest grup de pacienți, nicio altă intervenție sub formă de prelungire a consolidării intensive de la 3 până la 8 cicluri, adăugarea altor agenți de chimioterapie și efectuarea transplantului autolog sau alogen de HSC nu sunt superioare monoterapiei cu citosar în doză mare

Cu toate acestea, grupul CBF este eterogen și în prezența altor anomalii genetice, cum ar fi mutațiile c-kit sau EVI1, există riscul de recidivă.

La pacienții fără anomalii ale CBF cu un donator potrivit, transplantul alogen de HSC este terapia optimă post-remisie, care se efectuează de obicei după primul curs de consolidare. În absența unui donator, pacienții sunt supuși chimioterapiei care vizează consolidarea remisiunii. În prezent, nu există un consens asupra regimului și câte cure este optim pentru consolidare la pacienții sub 45 de ani.

Studiul AML 8B a arătat că la pacienții cu vârsta cuprinsă între 46-60 de ani, consolidarea cu doze mari nu a condus la o creștere a supraviețuirii la 4 ani, care a fost de 32% în grupul intensiv și 34% în grupul standard (p = 0,29). . Grupul intensiv a avut o rată de recurență mai mică decât grupul standard (75% vs 55%), dar o mortalitate mai mare legată de tratament (22% vs 3%). De aceea, reducerea ratei de recurență nu a condus la o creștere a supraviețuirii globale în grupul de consolidare intensivă.

La pacienții tineri, în special cei cu un cariotip normal și fără markeri genetici moleculari nefavorabili, consolidarea în doze mari, în special cu utilizarea de doze mari de citosar, este utilizată de majoritatea grupurilor cooperante, dar rezultatele acesteia rămân nesatisfăcătoare și un risc ridicat de recidivă. ramane.

Rezultatele protocoalelor care nu utilizează doze mari de citarabină sunt destul de comparabile cu studiile în care sunt utilizate. Într-un studiu japonez, după patru cursuri de consolidare standard fără terapie de întreținere, supraviețuirea globală la 5 ani a fost de 52,4%. Într-un studiu german care a utilizat consolidarea cu doze mari, supraviețuirea globală pe 5 ani a fost de 44,3%. Rezultatele studiilor sunt influențate nu atât de dozele și medicamentele utilizate în consolidare, de numărul de cursuri, cât de activitatea de transplant.

Studiul grupului finlandez a arătat că OS de 5 ani și supraviețuirea fără boală după două sau șase cure de consolidare intensivă au fost comparabile.

Astfel, la pacienții din grupele de risc înalt și mediu, în absența posibilității de transplant alogen de HSC, consolidarea se realizează în cel puțin două cure. În majoritatea cazurilor, cu excepția pacienților tineri cu un cariotip normal și fără markeri moleculari suplimentari de prognostic prost, pot fi utilizate regimuri de doze standard.

Transplantul de corticosteroizi autolog poate fi folosit ca element de consolidare la pacientii cu risc citogenetic intermediar in absenta unui donator compatibil sau ca „punte catre transplantul alogenic”. Cu chimiosensibilitate tumorală scăzută (lipsa remisiunii după terminarea inducției) și prezența unor anomalii citogenetice nefavorabile, rezultatele transplantului de corticosteroizi autolog nu diferă de chimioterapia standard.

Date interesante au fost obținute în studiul AML96. Supraviețuirea la pacienții din grupul cu risc intermediar (grupuri de scor post-remisie) după transplant autolog a fost de 62% și a depășit semnificativ nu numai grupul de chimioterapie (41%), ci și grupul de pacienți cu transplant alogen de HSC (44%).

La pacienții vârstnici, conform studiului randomizat pentru cancer și leucemie Grupa B, creșterea dozei de citosar nu îmbunătățește răspunsul și crește incidența reacțiilor adverse, în special neurotoxice. În prezent, nu există un consens cu privire la problema terapiei post-remisie la pacienții vârstnici. Problema este decisă în mare măsură individual, în funcție de starea generală și starea comorbidă, iar alegerea poate varia de la transplantul alogen de HSC cu condiționare de intensitate redusă până la îngrijiri paliative sau îngrijire adecvată fără tratament specific.

Este imposibil să începeți tratamentul cu medicamente chimioterapeutice până când nu se stabilesc tipul (limfoblastic, mieloblastic) și varianta leucemiei acute.

Leucemie limfoblastică acută

Există grupuri de LLA standard și cu risc ridicat (cu excepția variantei LLA cu celule B, care este tratată conform unui program diferit).

Grupul de risc standard include pacienți cu LLA pre-pre-pre-B-, pre-B- și T-celule comune cu vârsta cuprinsă între 15 și 35 de ani și între 51 și 65 de ani, care nu au fost tratați anterior pentru această boală; cu numărul de leucocite mai mic de 30 109/l; la primirea remisiunii în 28 de zile de la terapie.

Grupul cu risc ridicat include pacienți cu LLA pre-pre-B-celule precoce, leucemie limfoblastică acută biliniară (limfoblastică și Ph+) cu vârsta cuprinsă între 15 și 50 de ani; LLA pre-pre-B-, pre-B- și T-celule comune la vârsta de 35 până la 50 de ani; la detectarea t(9;22), expresia markerilor mieloizi pe limfoblaste; cu un număr de leucocite mai mare de 30 109/l; în absenţa remisiunii în a 28-a zi de terapie.

Risc standard

• inducerea remisiunii.
• Consolidarea (consolidarea) remisiunii se efectuează timp de 5 zile în zilele de 13, 17 și, după reinductie, în săptămâna 31, 35 de tratament.
• Reinducerea remisiunii se efectuează din a 21-a până în a 26-a săptămână de tratament și apoi la 3 luni după ultimul curs de consolidare cu un interval de 3 luni timp de 2 ani. Medicamentele și dozele lor sunt similare cu cele utilizate pentru inducerea remisiunii.
• Terapia de întreținere se efectuează cu metotrexat și mercaptopurină pe cale orală la 3-4 săptămâni după ultimul curs de consolidare timp de 2 ani.

Risc ridicat

Tratamentul grupului cu risc ridicat diferă prin faptul că, după inducerea standard a remisiunii, consolidarea dură se efectuează cu două cure de 7 zile de RACOP cu un interval de 4-5 săptămâni. După finalizarea consolidării și evaluării rezultatelor, în funcție de primirea (A) sau absența (B) a remisiunii, se efectuează terapia post-consolidare, inclusiv:

(DAR). Protocol standard de tratament al riscului care începe cu o reinducție de 6 săptămâni urmată de două cure de consolidare tardivă cu vepezid și citarabină, terapie de întreținere continuă cu mercaptopurină și metotrexat, întreruptă de cure de reinducție de 6 săptămâni administrate la intervale de 3 luni timp de 2 ani.

(LA). Cursuri rotative RACOP, COAP si COMP. Terapia de întreținere nu se efectuează.

Polichimioterapia cu celule B, pre-celule B, LLA cu celule T și limfosarcom diferă prin faptul că dozele mari de metotrexat (1500 mg/m2), ciclofosfamidă (1000 și 1500 mg/m2), L-asparaginază (10.000 ME). În LLA cu celule T și limfosarcom, mediastinul este iradiat la o doză totală de 20 Gy.

Leucemie mieloidă acută

Programul „7+3” este „standardul de aur” pentru polichimioterapia leucemiilor mieloblastice acute.

• inducerea remisiunii. Efectuați două cursuri.
• Consolidarea remisiunii - două cursuri „7 + 3”.
• Cursuri de terapie de susținere „7 + 3” cu un interval de 6 săptămâni pe parcursul anului cu înlocuirea rubomicinei cu tioguanină în doză de 60 mg/m2 de 2 ori pe zi pe cale orală.

Cu hiperleucocitoză peste 100 109 / l, înainte de începerea cursurilor de inducție, este indicată terapia cu hidroxiuree în doză de 100-150 mg / kg până când numărul de leucocite scade sub 50 109 / l. Dacă se dezvoltă confuzie, dificultăți de respirație pe fondul hiperleucocitozei, este detectată o creștere a modelului vascular al plămânilor (un semn de „stază leucocitară”) pe raze X, sunt necesare 2-4 ședințe de leucofereză.

Remisiunea completă este precizată dacă există mai puțin de 5% din celulele blastice în punctatul măduvei osoase, numărul de neutrofile din sângele periferic este de cel puțin 1,5-109/l și trombocitele este de cel puțin 100-109/l. Prima puncție de control se efectuează în a 14-a-21 zi după primul curs de inducție.

Prevenirea neuroleucemiei se realizează numai în leucemiile acute limfoblastice, mielomonoblastice și monoblastice, precum și în toate formele de leucemie mieloidă acută cu hiperleucocitoză. Include administrarea intratecală intermitentă a trei medicamente (vezi TOATE protocolul de tratament de mai sus) și iradierea cranienă într-o doză totală de 2,4 Gy.

Leucemie acută promieloblastică. Una dintre cele mai importante realizări ale hematologiei din ultimul deceniu a fost descoperirea efectului de diferențiere al derivaților acidului retinoic asupra celulelor blastice ale leucemiei acute promieloblastice. Apariția medicamentului disponibil comercial acid all-trans-retinoic (ATRA) a schimbat radical soarta pacienților cu această formă de leucemie mieloidă: din cel mai puțin favorabil prognostic, s-a transformat în cea mai vindecabilă. ATRA în leucemia acută promieloblastică este utilizată numai pentru detectarea citogenetică a translocațiilor t(15;17) și, într-o măsură mai mică, t(l 1;17). În absența lor sau a altor variante de translocare, acidul all-trans-retinoic nu este eficient.