Ce este COX 1 2. Noua generație de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): o prezentare generală

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, AINS) și-au găsit aplicații în multe domenii ale medicinei. Ele stau la baza tratamentului bolilor reumatologice. În acest articol, vom arunca o privire mai atentă asupra avantajelor și dezavantajelor reprezentanților moderni ai acestui grup de medicamente. O atenție deosebită va fi acordată așa-numiților inhibitori selectivi ai COX-2.

Inhibitori selectivi ai COX 2

Acțiunea AINS de vechea generație se bazează pe blocarea COX 1 și COX 2 (o enzimă implicată în inflamație). Impactul asupra enzimei protectoare COX-1 provoacă multe efecte secundare. Din acest motiv, chimiștii și-au propus provocarea de a dezvolta noi medicamente.

În medicina modernă, sunt preferați inhibitorii selectivi de COX-2, care sunt mai eficienți și au mai puține efecte secundare.

AINS moderne

Nu există AINS absolut sigure. În funcție de doza și durata de utilizare, acestea pot fi nefrotoxice și hepatotoxice. Coxibii pot afecta negativ sistemul cardiovascular, astfel încât următoarele medicamente sunt utilizate numai conform indicațiilor medicului.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

Substanța principală este meloxicamul. Este suficient să folosiți 1 tabletă, indiferent de ora din zi. Avantajul medicamentului este posibilitatea utilizării pe termen relativ lung, fără riscul de a dezvolta modificări negative. Disponibil sub formă de tablete, unguente, injecții, supozitoare.

Celecoxib (alias Celebrex)

formă de capsulă. Acțiunea principală este analgezică și antiinflamatoare. Practic nu are efect iritant asupra mucoasei gastrice.

Valdecoxib

Un grup de coxibi, cum ar fi celecoxibul. Activitate analgezică, antiinflamatoare, antipiretică. Indicatii: osteoartrita, artrita reumatoida, dismenoree primara.

COG 2 este un medicament care este bine tolerat de organism. Este indispensabil în tratamentul artrozei, deoarece inhibă distrugerea fibrelor de colagen și a țesutului cartilaginos. Recent, există dovezi ale unui efect negativ asupra ficatului cu utilizarea orală pe termen lung.

Nise (nimesulidă)

Moderat selectiv față de COX 2. Clasa de sulfonamide. Atunci când este administrat oral, este bine absorbit din tractul gastrointestinal. Cu utilizarea prelungită nu se acumulează. Forma de gel are un efect analgezic local, antiinflamator. Reduce durerile articulare, neutralizează rigiditatea și umflarea dimineții. Durata tratamentului este de 10 zile.

Etoricoxib (Arcoxia)

Analgezic puternic, grad ridicat de efect antiinflamator. Dozele mici nu irită mucoasa gastrointestinală. Un efect secundar este creșterea tensiunii arteriale. Din acest motiv tratamentul se începe cu doze mici și sub supraveghere medicală.

Xefocam

Aparține grupului de oxicame, dar AINS neselective. Capacitate analgezică ridicată, nu are efect asupra sistemului nervos central și nu creează dependență. Dezavantajul este costul ridicat.

Pentru citare: Nasonov E.L. Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene și a inhibitorilor de ciclooxigenază-2 la începutul secolului XXI // RMJ. 2003. Nr. 7. S. 375

Institutul de Reumatologie RAMS, Moscova

P Au trecut mai bine de 30 de ani de când un grup de cercetători condus de Jone Vane a descoperit mecanismul fundamental de acțiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene („asemănătoare aspirinei”) (AINS). Este asociat cu o inhibare reversibilă a activității enzimei ciclooxigenazei (COX), care reglează sinteza prostaglandinelor (PG) - mediatori importanți ai inflamației, durerii și febrei. Acest lucru a făcut posibilă începerea unei sinteze intenționate a noilor AINS. În prezent, aceste medicamente sunt pe bună dreptate printre cele mai populare medicamente utilizate în practica clinică. După 20 de ani, a fost făcut un nou pas major către îmbunătățirea terapiei antiinflamatorii: descoperirea a două izoforme de COX - COX-1 și COX-2. Sinteza acestor izoenzime este reglată de diverse gene, ele diferă ca structură moleculară și au activități funcționale diferite (deși parțial suprapuse), reflectând rolurile lor diferite în implementarea efectelor „fiziologice” și „patologice” ale PG. Descoperirea izoformelor COX a fost nu numai de mare importanță teoretică, ci și de mare importanță practică. În primul rând, a făcut posibilă explicarea motivelor eficacității și toxicității (în primul rând gastroenterologice) ale AINS „standard”, care sunt asociate în principal cu suprimarea activității ambelor izoforme COX. În al doilea rând, a oferit o rațiune experimentală pentru dezvoltarea de „noi” AINS, așa-numiții inhibitori (selectivi sau specifici) ai COX-2, care au o toxicitate gastroenterologică mai mică decât AINS „standard”. În cursul acestor studii a fost parțial descifrat mecanismul de acțiune al analgezicului „simplu” paracetamol, al cărui punct de aplicare a fost o altă izoformă COX (COX-3), localizată predominant în celulele cortexului cerebral. Acest lucru a făcut posibilă clasificarea analgezicelor non-narcotice nu după proprietățile lor chimice, ci după mecanismele de acțiune farmacologice (dependente de COX) (Tabelul 1). Trebuie remarcat faptul că unele AINS cu selectivitate mai mare pentru COX-2 (meloxicam) au fost dezvoltate la mijlocul anilor '80, înainte de descoperirea izoformelor COX. Sinteza de medicamente mai noi (așa-numitele coxibs) se bazează pe date privind eterogenitatea structurală și funcțională a COX.

Rezultatele numeroaselor studii controlate la scară largă (îndeplinesc criteriile categoriei A „medicament bazat pe dovezi”), precum și experiența vastă în utilizarea inhibitorilor COX-2 în practica clinică, indică faptul că sarcina principală care a fost stabilită în dezvoltarea inhibitorilor COX-2 este de a reduce toxicitatea gastroenterologică, rezolvată cu mare succes:

• în majoritatea cazurilor, inhibitorii COX-2 nu sunt inferiori ca eficiență față de AINS „standard” atât în ​​durerea acută (dismenoree primară, durere „chirurgicală” etc.), cât și în cea cronică (osteoartrita, artrită reumatoidă);
• Inhibitorii COX-2 sunt mai puțin susceptibili de a provoca reacții adverse gastrointestinale severe (care necesită spitalizare) (sângerare, perforație, obstrucție) decât AINS „standard”.

În publicațiile noastre anterioare și materialele altor autori, standardele moderne ale terapiei cu AINS sunt luate în considerare în detaliu. Cu toate acestea, experiența cu utilizarea clinică a AINS, și în special a inhibitorilor COX-2, se extinde și se îmbunătățește rapid. Scopul publicației este de a atrage atenția medicilor asupra unor noi tendințe și recomandări privind utilizarea rațională a AINS în medicină.

Principii generale ale tratamentului cu AINS bine cunoscute. Atunci când alegeți un AINS, trebuie să luați în considerare:

• prezența (și natura) factorilor de risc pentru efecte secundare;
• prezența bolilor concomitente;
• compatibilitatea AINS cu alte medicamente.

În timpul tratamentului, este necesară monitorizarea clinică și de laborator atentă a reacțiilor adverse:

Studiu de bază -

Hemoleucograma completă, creatinina, aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferaza.

În prezența factorilor de risc - examinare pentru prezența infecției cu H. pylori, gastroscopie.

Examinare clinică -

Scaun „negru”, dispepsie, greață/vărsături, dureri abdominale, umflături, dificultăți de respirație.

examen de laborator -

Hemoleucograma completă o dată pe an. Teste hepatice, creatinină (dacă este necesar).

Notă: în tratamentul diclofenacului, aspartat aminotransferaza și alanina aminotransferaza trebuie determinate după 8 săptămâni. după începerea tratamentului. În cazul utilizării combinate a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), creatinina serică trebuie determinată la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul ar trebui să înceapă cu cele mai puțin „toxice” AINS (diclofenac, aceclofenac, ketoprofen și mai ales ibuprofen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Leziuni ale tractului gastrointestinal

Pentru pacienții cu factori de risc pentru reacții adverse gastroenterologice (în primul rând cu antecedente „ulcerative”), este recomandabil să se prescrie imediat inhibitori COX-2. Extinderea indicațiilor pentru utilizarea lor este în prezent limitată în principal de considerente „farmacoeconomice” asociate cu costul mai mare al acestor medicamente în comparație cu AINS „standard”. Conform recomandărilor actuale, inhibitori COX-2 trebuie prescris în prezența următoarelor indicații :

Pentru pacienții cu factori de risc pentru reacții adverse gastroenterologice (în primul rând cu antecedente „ulcerative”), este recomandabil să se prescrie imediat inhibitori COX-2. Extinderea indicațiilor pentru utilizarea lor este în prezent limitată în principal de considerente „farmacoeconomice” asociate cu costul mai mare al acestor medicamente în comparație cu AINS „standard”. Conform recomandărilor actuale, inhibitorii:

• dacă este necesar, utilizarea pe termen lung a AINS „standard” la dozele maxime recomandate;
• vârsta pacienților peste 65 de ani;
• prezența complicațiilor ulcerative în istorie;
• luarea de medicamente care cresc riscul de complicații (glucocorticoizi, anticoagulante);
• prezența unor comorbidități severe.

Evident, în timp, indicațiile pentru numirea inhibitorilor COX-2 se vor extinde doar.

Odată cu dezvoltarea leziunilor ulcerative ale tractului gastrointestinal, în mod ideal, AINS ar trebui întreruptă, ceea ce crește eficacitatea terapiei antiulceroase și reduce riscul de reapariție a procesului eroziv ulcerativ. La pacienții cu durere ușoară, puteți încerca să treceți la paracetamol. Cu toate acestea, într-o doză eficientă (aproximativ 4 g / zi), paracetamolul este, de asemenea, nesigur în ceea ce privește dezvoltarea complicațiilor din tractul gastrointestinal și alte organe. La pacienții cu durere moderată/severă, la care paracetamolul nu este cunoscut a fi eficient, utilizarea unei combinații de diclofenac și misoprostol și în special inhibitori de COX-2, care, după cum sa menționat deja, nu sunt inferioare ca eficacitate față de „standard” AINS, este mai justificat. Problema alegerii tacticii optime a terapiei antiulceroase este studiată pe scară largă. În prezent, nu există nicio îndoială că medicamentele de alegere sunt inhibitori ai pompei de protoni , care a înlocuit aproape complet blocanții receptorilor H2-histaminic (datorită eficacității scăzute) și misoprostolul (datorită tolerabilității slabe) (Tabelul 3). În plus, conform recomandărilor actuale la pacienții care au început să ia AINS, eradicarea H. pylori ajută la reducerea riscului de sângerare ulcerativă în timpul tratamentului suplimentar. Întrebarea tacticii de gestionare a pacienților cu un risc foarte mare de recidivă a sângerării ulcerative rămâne nerezolvată. Mai recent, la acești pacienți, tratamentul cu celecoxib s-a dovedit a fi la fel de eficient în prevenirea sângerărilor gastrice recurente, precum este tratamentul cu omeprazol în timpul tratamentului cu diclofenac. Cu toate acestea, acești pacienți au rămas la un risc destul de mare de resângerare (4,9% și, respectiv, 6,4%) în decurs de 6 luni de la terapie. Acest lucru ne permite să tragem două concluzii fundamental importante. În primul rând, despre siguranța mai mare a inhibitorilor COX-2 în comparație cu AINS „standard”, chiar și la pacienții cu risc de reacții adverse gastrointestinale severe. În al doilea rând, despre incapacitatea inhibitorilor COX-2 de a elimina complet riscul de complicații severe la o anumită categorie de pacienți. Se poate presupune că cea mai optimă terapie la acești pacienți va fi utilizarea combinată a inhibitorilor COX-2 și a inhibitorilor pompei de protoni, dar nu se știe dacă această strategie va elimina complet riscul de complicații gastroenterologice severe.

Patologia sistemului cardiovascular și a rinichilor

Toate AINS („standard” și inhibitori COX-2) pot avea un efect negativ potențial asupra funcției renale și a sistemului circulator. În general, aceste complicații apar la aproximativ 1-5% dintre pacienți (adică cu aceeași frecvență ca și efectele secundare gastrointestinale) și necesită adesea tratament internat. Riscul lor este deosebit de mare la pacienții vârstnici și senili (deseori cu insuficiență cardiacă sau renală „ascunsă”) (Tabelul 2) sau care suferă de comorbidități adecvate. AINS (inclusiv doze mici de acid acetilsalicilic) reduc eficacitatea inhibitorilor ECA, diureticelor, b-blocantelor, cresc tensiunea arterială și afectează negativ supraviețuirea globală a pacienților cu insuficiență cardiacă. Inhibitorii COX-2 au un efect nedorit asupra funcției renale similar cu cel al AINS „standard”. Dar unele dintre ele (celecoxib) încă provoacă destabilizarea tensiunii arteriale într-o măsură mai mică la pacienții cu hipertensiune arterială stabilă decât AINS „standard” (ibuprofen, diclofenac, naproxen) și un alt inhibitor de COX-2 - rofecoxib. Nu a existat niciun efect al celecoxibului asupra nivelului tensiunii arteriale ambulatorie la pacienții cu hipertensiune arterială tratați cu inhibitori ai ECA (lisinopril). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă rezultatele acestor studii pot fi extrapolate la întreaga populație de pacienți cu hipertensiune arterială. Prin urmare, utilizarea oricăror AINS (inclusiv inhibitori de COX-2) la pacienții cu boli cardiovasculare și patologie renală concomitentă trebuie efectuată cu precauție extremă.

Toate AINS („standard” și inhibitori COX-2) pot avea un efect negativ potențial asupra funcției renale și a sistemului circulator. În general, aceste complicații apar la aproximativ 1-5% dintre pacienți (adică cu aceeași frecvență ca și efectele secundare gastrointestinale) și necesită adesea tratament internat. Riscul lor este deosebit de mare la pacienții vârstnici și senili (deseori cu insuficiență cardiacă sau renală „ascunsă”) (Tabelul 2) sau care suferă de comorbidități adecvate. AINS (inclusiv doze mici de acid acetilsalicilic) reduc eficacitatea inhibitorilor ECA, diureticelor, b-blocantelor, cresc tensiunea arterială și afectează negativ supraviețuirea globală a pacienților cu insuficiență cardiacă. Inhibitorii COX-2 au un efect nedorit asupra funcției renale similar cu cel al AINS „standard”. Dar unele dintre ele (celecoxib) încă provoacă destabilizarea tensiunii arteriale într-o măsură mai mică la pacienții cu hipertensiune arterială stabilă decât AINS „standard” (ibuprofen, diclofenac, naproxen) și un alt inhibitor de COX-2 - rofecoxib. Nu a existat niciun efect al celecoxibului asupra nivelului tensiunii arteriale ambulatorie la pacienții cu hipertensiune arterială tratați cu inhibitori ai ECA (lisinopril). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă rezultatele acestor studii pot fi extrapolate la întreaga populație de pacienți cu hipertensiune arterială. Prin urmare, utilizarea oricăror AINS (inclusiv inhibitori de COX-2) la pacienții cu boli cardiovasculare și patologie renală concomitentă trebuie efectuată cu precauție extremă.

Problema siguranței cardiovasculare a AINS este deosebit de relevantă în bolile reumatice, în care procesul inflamator sistemic este asociat cu un risc crescut de accidente vasculare (infarct miocardic și accident vascular cerebral), indiferent de factorii de risc „clasici” pentru aterotromboză. Atenția la această problemă a crescut în legătură cu rezultatele studiului VIGOARE (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), a cărui analiză a demonstrat o incidență mai mare a infarctului miocardic la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu inhibitorul COX-2 rofecoxib (0,5%) comparativ cu AINS „standard” (naproxen) (0,1%) ( p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Un alt aspect al acestei probleme, nu mai puțin important din punct de vedere practic, este legat de utilizarea combinată de AINS și acid acetilsalicilic . Evident, necesitatea unei astfel de terapii poate fi foarte mare, având în vedere vârsta în vârstă a pacienților care sunt principalii „consumatori” de AINS, și riscul ridicat de accidente cardiovasculare la pacienții cu boli reumatismale inflamatorii. Deoarece administrarea de doze mici de acid acetilsalicilic în sine poate provoca dezvoltarea unor complicații severe din tractul gastrointestinal, apare o întrebare firească, care sunt avantajele reale ale inhibitorilor COX-2 față de AINS „standard” la pacienții obligați să ia doze mici de acetilsalicilic acid. Într-adevăr, conform cercetărilor CLASĂ o scădere semnificativă a frecvenței reacțiilor adverse gastroenterologice severe în timpul tratamentului cu celecoxib (comparativ cu AINS „neselective”) s-a constatat numai la pacienții care nu au primit doze mici de acid acetilsalicilic. Cu toate acestea, o meta-analiză recentă a rezultatelor studiului pentru celecoxib arată o tendință clară către o reducere atât a efectelor secundare simptomatice, cât și a complicațiilor gastro-intestinale severe cu inhibitorii COX-2, comparativ cu AINS „standard”. Incidența complicațiilor gastrointestinale severe la pacienții tratați cu doze mici de acid acetilsalicilic a fost cu 51% mai mică cu celecoxib decât cu AINS.

Atunci când alegeți AINS, trebuie luat în considerare faptul că unele dintre ele (de exemplu, ibuprofen și indometacin) au capacitatea de a anula efectul „antitrombotic” al dozelor mici de acid acetilsalicilic, în timp ce altele (ketoprofen, diclofenac), precum și Inhibitorii COX-2 „selectivi” nu prezintă acest efect. Mai recent, s-a constatat că, în timp ce luați ibuprofen, există o creștere a riscului de accidente cardiovasculare în comparație cu administrarea altor AINS. Astfel, pacienților cu factori de risc cardiovascular în timpul tratamentului cu AINS (indiferent de selectivitatea lor pentru COX) trebuie să li se administreze doze mici de acid acetilsalicilic. Cele mai optime medicamente la pacienții care iau doze mici de acid acetilsalicilic sunt probabil inhibitorii COX-2.

Patologia pulmonară

Aproximativ 10-20% dintre pacientii cu astm bronsic prezinta hipersensibilitate la acid acetilsalicilic si AINS, manifestata printr-o exacerbare severa a astmului bronsic. Această patologie a fost numită anterior „astm bronșic sensibil la aspirină” și acum este „boală respiratorie indusă de aspirină” (boală respiratorie exacerbată cu aspirina). S-a stabilit că inhibitorii COX-2 (nimesulid, meloxicam, celecoxib, rofecoxib) nu au reactivitate încrucișată cu acidul acetilsalicilic și AINS în ceea ce privește inducerea exacerbarii astmului și sunt medicamentele de elecție în această categorie de pacienți.

Repararea fracturii

În studii recente, s-a constatat că AINS „standard” și inhibitorii COX-2 au în egală măsură un efect negativ asupra consolidării fracturilor la animalele de laborator. Acest lucru a atras atenția asupra problemei analgeziei raționale și a pacienților cu fracturi ale scheletului, inclusiv a celor osteoporotice. Datele clinice privind efectul AINS asupra vindecării fracturilor de schelet sunt extrem de rare. Rezultatele preliminare indică un efect negativ al AINS „standard” asupra vindecării fracturilor vertebrale și absența acestora în inhibitorii COX-2. Până când vor fi disponibile mai multe dovezi, ar trebui totuși recomandată limitarea utilizării AINS pentru analgezie în măsura posibilului la pacienții cu fracturi osoase.

În concluzie, trebuie subliniat că tratamentul AINS continuă să fie o parte dificilă a farmacoterapiei bolilor umane. Apariția inhibitorilor COX-2, pe de o parte, a făcut tratamentul mai sigur, pe de altă parte, a atras atenția asupra unui număr de aspecte noi ale terapiei antiinflamatorii și analgezice a AINS (Tabelul 4). Sperăm că datele prezentate vor permite medicilor să ofere asistență mai calificată pacienților cu dureri de diferite naturi și să evite greșelile care pot duce la consecințe nedorite pentru sănătatea și chiar viața pacienților.

Literatură:

1. Nasonov E.L. Medicamente antiinflamatoare non-steoide (Perspective de aplicare în medicină). Moscova, Editura Anko, 2000, 143 p.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei2: noi perspective pentru tratamentul bolilor umane. Terapeutul. arhiva 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. Inhibitori specifici ai COX 2: probleme rezolvate și nerezolvate. Pană. Farmacologie şi Terapie 2000; 1:57 64.

4Crofford L.J. Inhibitori specifici de ciclooxigenază 2: ce am învățat de când au intrat în uz clinic pe scară largă? Curr. Opinează. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Biologia de bază și aplicarea clinică a inhibitorilor specifici de ciclooxigenază 2. Artrita Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2. New Engl J Med 2001; 345:433442.

7. Hinz B., Brune K. Ciclooxigenază 2 10 ani mai târziu. J Pharmacol. Exp. Acolo. 2002;300: 367 375.

8. Bombardier C. O evaluare bazată pe dovezi a siguranței gastrointestinale a coxibs. Am J Med 2002;89: (supliment): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM și colab. Risc redus de ulcere gastrointestinale superioare cu celexocib: un nou inhibitor COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95:1681 1690.

10. Schoenfeld P. Profilul de siguranță gastrointestinală al meloxicamului: o analiză meta și o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. A.m. J. Med., 1999; 107(6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Eficacitatea și tolerabilitatea meloxicamului, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene COX 2 preferențiale. Clin. investiții în medicamente. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Terapia gastroprotectoare și riscul de ulcere gastrointestinale: reducerea riscului prin terapia COX 2. J Reumatol. 2002; 29:467473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: risc general și management. Roluri complementare pentru inhibitorii COX 2 și inhibitorii pompei de protoni. Gut 2003; 52:600808.

14. Institutul Naţional de Excelenţă Clinică. Ghid privind utilizarea inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei (COX) II, celecoxib, rofecoxib, meloxicam și etodolac pentru osteoartrita și artrita reumatoidă. Ghidul de evaluare a tehnologiei nr. 27. Publicația Guvernului de la Londra, 2001.

15 Feuba DA. Siguranța gastrointestinală și tolerabilitatea agenților antiinflamatori nesteroidieni neselectivi și a inhibitorilor selectivi ai cicloxigenazei 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Supliment 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru boli reumatice: standarde de îngrijire. RMJ, 2001; 9 (7 8);265 270

17. Nasonov E.L. Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene: perspective terapeutice. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Utilizarea rațională a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene în reumatologia cancerului de sân 2002;10(6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Terapia analgezică în reumatologie: o călătorie între Scylla și Charybdis. Pană. Pharmacol. Terapie 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Inhibitori selectivi ai cicloxigenazei 2, aspirină și boli cardiovasculare. Artrita Rheum., 2003;48: 12 20.

21. Abramson SB Viitorul inhibiției ciclooxigenazei: unde trebuie să mergem? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. AINS, gastroprotecție și inhibitori selectivi ai cicloxigenazei II. Farmacia Alimentară. Ther., 2003;17(3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celecoxib versus diclofenac și omeprazol în reducerea riscului de sângerare ulceroasă recurentă la pacienții cu artrită. Noua Engl. J. Med., 2002; 347:2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene afectează tensiunea arterială? O metaanaliză. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL și colab. Inițierea tratamentului antihipertensiv în timpul terapiei cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. JAMA 1994;272:781 786.

26. Pagina J, Henry D. Consumul de AINS și dezvoltarea insuficienței cardiace congestive la pacienții vârstnici: o problemă de sănătate publică subrecunoscută. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. AINS asociate cu risc crescut de insuficiență cardiacă congestivă la pacienții vârstnici care iau diuretice Arch Intern Med 1998; 25:1108 1112.

28 Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Asocierea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cu prima apariție a insuficienței cardiace și a insuficienței cardiace recidivante: Studiul Rotterdam. Arch Intern Med 2002; 162:265 270.

29. Mareev V.Yu. Interacțiunea medicamentelor în tratamentul pacienților cu boli cardiovasculare. 1. Inhibitori ECA și aspirina. Există vreun motiv de îngrijorare? Heart 2002; 1(4): 161.168.

30. Hillis W.S. Domenii de interes emergent în analgezie: complicații cardiovasculare. Am J Therap 2002; 9:259,269.

31. Weir MR. Efectele renale ale AINS neselective și coxibs. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Efectele renale și cardiovasculare asociate ale AINS convenționale și specifice COX 2 și ale analgeticelor non-AINS. Am J Ther 2000; 7:63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC și colab. Incidența destabilizarii tensiunii arteriale asociată cu utilizarea rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac și naproxen în rândul populației asigurate din SUA. 2002 Congresul anual de reumatologie EULAR, Stockholm. Suedia, SAT0338 (abst).

34 White WB, Kent J, Taylor A, et al. Efectele celecoxibului asupra tensiunii arteriale ambulatorii la pacienții hipertensivi cu inhibitori ai ECA. Hipertensiune arterială 2002; 39:929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB și colab. Controverse in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM Sabia cu două tăișuri a AINS selectivi COX 2 CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Problema aterotrombozei în reumatologie. Buletinul Academiei Ruse de Științe Medicale, 2003.7 (acceptat pentru publicare).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparația toxicității gastrointestinale superioare a rofecoxibului și naproxenului la pacienții cu poliartrită reumatoidă. New Engl J Med 2000; 343:1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Tromboza la pacienții cu boală a țesutului conjunctiv este tratată cu inhibitori specifici ai ciclooxigenazei 2: un raport de patru cazuri. Artrita Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risc de evenimente cardiovasculare asociate cu inhibitori selectivi ai COX 2. JAMA 2001; 286:954959.

41 McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Biosinteza sistemică a prostaciclinei prin ciclooxigenază (COX) 2: farmacologia umană a inhibitorilor selectivi ai COX 2. PNAS 1999; 96:272,277.

42. Boers M. AINS și inhibitori selectivi ai COX 2: competiție între gastroprotecție și cardioprotecție. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43.Bing B.J. Inhibitori de ciclooxigenază 2: Există o asociere cu evenimente coronariene sau renale. Curr. ateroscleroza. Raport 2003; 5:114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparația evenimentelor tromboembolice la pacienții tratați cu celecoxib, un inhibitor specific al ciclooxigenazei 2, față de ibuprofen sau diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89:425430.

45. Konstam MA, Weir AR. Perspectivă actuală asupra efectelor cardiovasculare ale coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1):SI 47 SI 52.

46. ​​​​Strand V, Hochberg MC. Riscul de evenimente trombotice cardiovasculare cu inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparația evenimentelor trombotice cardiovasculare la pacienții cu osteoartrită tratați cu rofecoxib față de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective (ibuprofen, diclofenac și nabumeton). Sunt J Cardiol. 2002; 89:204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicamul nu crește riscul de evenimente adverse cardiovasculare în comparație cu alte AINS: rezultate din studiul IMPROVE, un grup paralel randomizat multicentric, studiu deschis pe 1309 pacienți într-un caz gestionat. Congresul anual de reumatologie EULAR, Stockholm. Suedia, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Evenimente trombotice cardiovasculare și inhibitori de COX 2: rezultate la pacienții cu osteoartrită care primesc rofecoxib. J. Reumatologie 2003; 30(2): 421.422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Asocierea dintre utilizarea naproxenului și protecția împotriva infarctului miocardic acut. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și infarctul miocardic acut. Arch Intern Med 2002; 162:1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Risc mai scăzut de evenimente cardiovasculare tromboembolice cu naproxen în rândul pacienților cu poliartrită reumatoidă. Arch Intern Med 2002; 162:1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Efectul AINS asupra riscului de boală coronariană: fuziunea datelor farmacologice clinice și farmacoepidemiologice. Clinica Exp. Reumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și risc de boală coronariană gravă: un studiu de cohortă observațional. Lancet 2002; 359:118123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Efectele inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei 2 și naproxenului un risc pe termen scurt de infarct miocardic acut la vârstnici. Arc. Intern. Med., 2003; 163:481486.

56. Derry S, Loke YK. Risc de hemoragie gastrointestinală cu utilizarea pe termen lung a aspirinei. BMJ2000; 321:1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Utilizarea aspirinei poate modifica rentabilitatea inhibitorilor COX 2. Arch Intern Med. 2002;162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Un ghid al clinicianului pentru selectarea terapiei cu AINS. Pharm Ther. 2002; 27:579,582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Toxicitatea gastrointestinală cu celecoxib față de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru osteoartrita și artrita reumatoidă: studiul CLASS: un studiu controlat randomizat. Studiu pe termen lung privind siguranța artritei cu celecoxid. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Eficacitatea, tolerabilitatea și siguranța gastrointestinală superioară a celecocibului pentru tratamentul osteoartritei și artritei reumatoide: revizuirea sistemică a studiilor controlate randomizate. BMJ 2002; 325:18

61 Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC și colab. Inhibitorii ciclooxigenazei și efectul antiplachetar al aspirinei. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparația efectelor ketoprofenului asupra funcției trombocitelor în prezența și absența aspirinei Am. J. Med., 2001; 111:285289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Un nivel ridicat de selectivitate inhibitor de ciclooxigenază 2 este asociat cu o interferență redusă a inactivării ciclooxigenazei 1 plachetare de către aspirina. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Un nou inhibitor al ciclooxigenazei 2, rofecoxib (VIOXX), nu a modificat efectele antiplachetare ale aspirinei în doză mică la voluntari sănătoși. J Clin Pharm 2000; 40:1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Efectul ibuprofenului asupra efectului cardioprotector al aspirinei. Lancet 2003; 361:573574.

66Crofford L.J. Inhibitori specifici de ciclooxigenază 2 și aspirina=boală respiratorie exacerbată. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Rolul ciclooxigenazei 2 în repararea oaselor. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Osteoartrita este o boală cronică progresivă multifactorială caracterizată prin dezechilibru între procesele anabolice și catabolice, în principal în cartilajul hialin. În plus față de cartilajul hialin în osteoartrita, procesul patologic implică membrana sinovială cu dezvoltarea sinovitei recurente într-o anumită măsură, precum și osul subcondral, capsula articulară, ligamentele intraarticulare și mușchii periarticulari.

Osteoartrita apare la orice vârstă, dar cel mai adesea după 45-50 de ani. Peste 70 de ani, semnele radiologice de osteoartrita se intalnesc la 90% dintre femei si 80% dintre barbati, iar la 20% dintre acestia, osteoartrita se manifesta clinic. Durerea şi limitarea mobilităţii articulare cauzate de această boală înrăutăţesc dramatic calitatea vieţii pacienţilor şi reprezintă o problemă socio-economică gravă, fiind una dintre principalele cauze de dizabilitate.

Scopul terapiei medicamentoase pentru osteoartrita este reducerea și chiar oprirea completă a durerii articulațiilor și restabilirea funcțiilor acestora, precum și prevenirea progresiei ulterioare a acestei boli prin corectarea metabolismului afectat în cartilajul hialin. Regimul de terapie cu medicamente pentru osteoartrita include două clase principale de medicamente:

• medicamente simptomatice imediate;
• medicamente care modifică structural cartilajele.

Medicamentele de clasa a doua încetinesc progresia bolii, adică au un efect condroprotector. Astfel de medicamente includ în primul rând analogi structurali ai țesutului cartilajului, și anume preparatul don (viartril, artryl, praxis, bioflex), al cărui ingredient activ este sulfatul de glucozamină, precum și preparatul structural, care este sulfatul de condroitină. Aceste medicamente modulează cele mai importante funcții ale condrocitelor din cartilajul deteriorat de osteoartroză, stimulează sinteza proteoglicanilor sulfatați și nesulfatați, comparabili cu proteoglicanii fiziologici, inclusiv capacitatea lor de a forma complexe puternice cu acidul hialuronic.

Pe lângă structum și don, medicamentele de clasa a doua includ și rumalon, care este un extract din cartilaj și măduvă osoasă a vițeilor; diacerina - inhibitor al interleukinei-1; compuși de soia și avocado nehidrolizabili; preparate cu acid hialuronic.

Multe dintre medicamentele cu acțiune lentă au nu numai efecte condroprotectoare, ci și antiinflamatorii directe.

Dar totuși, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au cel mai izbitor efect antiinflamator, fără de care terapia complexă a osteoartritei nu este de conceput. Numirea lor este justificată de faptul că, deși osteoartrita este o boală degenerativă, manifestările de sinovite secundare sau inflamația la nivelul țesuturilor moi periarticulare exacerbează progresia acesteia. De aceea conceptul de „osteoartrita” este acceptat in strainatate. Medicamentele din acest grup pot reduce rapid intensitatea durerii în articulațiile afectate, până la ameliorarea sa completă, pot suprima fenomenele exudative și pot restabili amplitudinea de mișcare, adică pot influența în mod activ principalele simptome subiective și obiective ale osteoartritei. Mulți pacienți cu această boală iau AINS aproape constant, deoarece acestea sunt singurele medicamente care au un efect terapeutic pronunțat și permit pacienților să își mențină capacitatea de a se autoservi.

În prezent, mai multe grupuri de AINS sunt bine cunoscute, farmacocinetica a fost studiată în detaliu, indicațiile de utilizare, regimurile de administrare și o serie de posibile reacții adverse au fost clar definite.

Principalii reprezentanți ai AINS sunt derivații ai acizilor arilcarboxilici (aspirina, salicilat de sodiu, acizi flufenamic și mefenamic), acizii arilalcanoici (diclofenac, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, tolmetină, indometacin, sulindac), acid enoliconic, (fenil-buprofen), acid enolico-melon, (fenil-buprofen). Principalul mecanism de acțiune al AINS este suprimarea biosintezei prostaglandinelor.

După cum știți, prostaglandinele se caracterizează printr-o gamă largă de efecte biologice. Sunt mediatori ai reacțiilor inflamatorii și contribuie la dezvoltarea edemului și exsudației, sensibilizează receptorii pentru mediatorii durerii (histamine și bradikinină) și, de asemenea, scad pragul de sensibilitate la durere, cresc sensibilitatea centrilor hipotalamici la acțiunea pirogenilor. De asemenea, prostaglandinele reglează un număr mare de procese fiziologice, inclusiv motilitatea intestinală, agregarea trombocitelor, tonusul vascular, funcția rinichilor, secreția de suc gastric și trofismul mucoasei gastrice. Acest lucru face clar de ce AINS au nu numai efecte terapeutice antiinflamatorii, analgezice și antipiretice, ci și numeroase efecte secundare nedorite.

Cele mai frecvente efecte secundare din tractul gastrointestinal (TGI), care se manifestă sub formă de dispepsie gastrică sau intestinală, formarea de eroziuni și ulcere la nivelul stomacului și duodenului. Interesant este că în Statele Unite, numărul deceselor cauzate de complicații ale tractului gastrointestinal asociate cu utilizarea AINS tradiționale depășește decesele cauzate de cancer de col uterin, astm bronșic sau melanom.

Impulsul pentru dezvoltarea de noi clase de AINS cu un spectru mai mic de efecte secundare și toleranță bună a fost descoperirea în 1991 a două izoforme de ciclooxigenază (COX) - COX-1 și COX-2. Chiar și mai devreme, J. Vane a descoperit că efectul antiinflamator al AINS este asociat cu suprimarea COX, o enzimă cheie în biosinteza prostaglandinelor. În 1995 a fost propus conceptul conform căruia COX-1 este o enzimă protectoare constitutivă cu efect citoprotector și prezentă în mod natural în multe țesuturi ale organismului, în timp ce COX-2 are activitate proinflamatoare și se acumulează în concentrații mari doar în focare de inflamație. În același timp, a devenit clar că efectele secundare ale AINS sunt asociate cu inhibarea COX-1, iar efectul lor antiinflamator este asociat cu inhibarea COX-2. Astfel, eficacitatea și siguranța AINS sunt asociate cu suprimarea selectivă (selectivă) a COX-2 (b).

Clasificarea patogenetică modernă a AINS se bazează pe efectul lor asupra izoenzimelor COX individuale. Astfel, majoritatea AINS utilizate până de curând (derivați de indol, diclofenac de sodiu, ibuprofen, piroxicam etc.) sunt inhibitori COX neselectivi. Meloxicamul și nimesulida sunt medicamente selective pentru COX-2. Au un anumit efect antiinflamator la doze care inhibă COX-2 și totuși provoacă o inhibare semnificativă a COX-1. O nouă clasă de inhibitori specifici ai COX-2 include celecoxib (Celebrex) și rofecoxib. După cum se poate vedea din definiție, inhibitorii specifici de COX-2 acționează numai asupra COX-2 și nu afectează COX-1.

Celebrex a fost acceptat pentru uz clinic doar în decembrie 1998. Acest medicament este primul inhibitor specific de COX-2 conceput special pentru a reduce numărul de reacții adverse (comparativ cu alte AINS). Proprietățile farmacocinetice ale Celebrex au fost studiate la indivizi sănătoși. Atunci când este administrat oral, concentrația sa maximă în plasmă apare după 3 ore. 90% din doza de medicament este metabolizată în ficat și excretată în bilă. Capacitatea de legare a proteinelor a acestui AINS ajunge la 97%, iar timpul de înjumătățire este de 10-12 ore. Durata de acțiune a Celebrex este de 11 ore. Medicamentul este slab solubil în apă și, prin urmare, este utilizat numai în interior. Antiacidele reduc biodisponibilitatea medicamentului, iar aportul alimentar o crește cu 10-20%. Farmacocinetica nu depinde de vârstă, ceea ce este deosebit de important având în vedere vârsta înaintată a pacienților cu osteoartrită. În tratamentul osteoartritei, doza zilnică de Celebrex nu depășește de obicei 200-400 mg, dar mai des este prescrisă 200 mg o dată pe zi sau 100 mg de două ori pe zi. Medicamentul se ia cel mai bine cu alimente, deși recomandările companiei care produce Celebrex indică faptul că aportul său nu depinde de aportul alimentar.

Studiile efectuate controlate cu placebo și comparative (cu alte AINS) au arătat o eficacitate terapeutică ridicată a Celebrex la pacienții cu osteoartrită a articulațiilor genunchiului și șoldului. S-a dovedit că acest medicament la o doză de 200 sau 400 mg pe zi este comparabil în activitatea sa antiinflamatoare și analgezică cu 1000 mg naproxen, 150 mg diclofenac sau 2400 mg ibuprofen. A avut un efect pozitiv asupra unor indicatori ai procesului patologic precum severitatea durerii articulare, severitatea și durata rigidității dimineții, activitatea generală a bolii, evaluată de medic și pacient, precum și indicele WOMAC și funcția articulațiilor afectate. În același timp, medicamentul și-a schimbat semnificativ valorile. La marea majoritate a pacienților cu sinovită secundară a existat o rezoluție a fenomenelor exudative la nivelul articulațiilor genunchiului.

Spre deosebire de AINS standard, care inhibă sinteza proteoglicanilor de către cartilajul artrotic și, astfel, contribuie în continuare la degenerarea progresivă a cartilajului, Celebrex are un efect condronneutru și poate chiar previne liza condrocitelor și participă la repararea cartilajului după deteriorare. De aici rezultă că, dacă este necesar, poate fi folosit pentru o perioadă lungă de timp (mai multe săptămâni și chiar luni) fără niciun efect negativ asupra țesuturilor articulației afectate.

Celebrex, care are aceeași eficacitate terapeutică ca și alte AINS, se caracterizează printr-o tolerabilitate și siguranță mai ridicate în utilizare. Când luați medicamentul, este posibilă dezvoltarea unor reacții adverse precum dureri abdominale, diaree, greață, cefalee, amețeli, rinită, sinuzită. Cu toate acestea, frecvența acestor reacții nu este semnificativă statistic în comparație cu placebo.

În cazul utilizării acestui medicament timp de o săptămână în doze mari și ultra-mari, nu a fost detectată nicio toxicitate gastrointestinală, conform datelor de control endoscopic. Incidența ulcerelor gastrice și duodenale cu administrarea a 200 mg Celebrex, 1000 mg naproxen și 2400 mg ibuprofen continuu timp de trei luni a fost de 7,5, 36,4 și, respectiv, 23,3%.

Utilizarea inhibitorilor specifici de COX-2 la pacientii cu osteoartrita este justificata si de faptul ca sunt compatibili cu alti agenti medicinali. Acest lucru permite tratamentul adecvat și în timp util al bolilor concomitente care apar în mod natural la vârstnici.

Literatură

1. Nasonov E. L. Inhibitori specifici ai ciclooxigenazei-2 și a inflamației: perspective pentru utilizarea Celebrex // Reumatologie rusă. 1999. Nr. 4. pp. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Farmacoterapia modernă a osteoartritei//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibitorii ciclooxigenazei-2: siguranță și eficiență // Ann. terapie farmaceutică. 1999. 33: 979-988.
4. Informații despre produs. Celebrex (capsule de celecoxib). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Strand F. Eficacitatea inhibiției specifice COX-2 în durerea și inflamația musculo-scheletale: actualizare clinică. Inhibarea specifică a COX-2. Simpozion satelit la 2000 National Sceince Meeting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Viitorul terapiei cu AINS: inhibitori selectivi ai COX-2 // Practică clinică. 2000.54:7-9.

Notă

• Osteoartrita este o boală cronică progresivă multifactorială.
• Scopul terapiei medicamentoase pentru osteoartrita este reducerea sau eliminarea durerilor articulare și restabilirea funcției acestora.
• Baza terapiei osteoartritei sunt medicamentele care modifică structural cartilajele și AINS.
• Eficacitatea și siguranța AINS este asociată cu inhibarea selectivă a COX-2.
• Celebrex este primul inhibitor specific de COX-2.

PENTRU A AJUTA PRACTICIANUL

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

INHIBITORI SELECTIVI A CICLOOXYGENAZEI-2 ȘI MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDE „PROTEJATE”: DOUĂ METODE DE PREVENIRE A COMPLICAȚILOR MEDICAMENTE

Karateev A.E.

Instituția Federală a Bugetului de Stat „Institutul de Cercetare de Reumatologie numită după N.N. V.A. Nasonova, RAMS, Moscova

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt un instrument indispensabil pentru controlul durerii acute și cronice. Sunt utilizate pe scară largă în boli ale sistemului musculo-scheletic, precum și pentru ameliorarea durerii după leziuni și intervenții chirurgicale. Din păcate, AINS pot produce o serie de reacții adverse specifice clasei, care afectează în primul rând tractul gastrointestinal (GIT) și sistemul cardiovascular (CVS). Cea mai cunoscută complicație este gastropatia AINS, care se manifestă prin dezvoltarea ulcerelor gastrice și/sau duodenale (DUC), sângerări, perforații și afectarea permeabilității tractului gastrointestinal. Prevenirea gastropatiei AINS se bazează pe două metode principale: trecerea la medicamente noi, mai sigure sau prescrierea de medicamente puternice antiulceroase împreună cu AINS.

Utilizarea coxibs ca metodă de prevenire a complicațiilor gastrointestinale. Principalul avantaj al „coxibs” (din abrevierea engleză COX) - inhibitori ai activității ciclooxigenazei (COX) - este selectivitatea efectului asupra diferitelor forme de COX: în doze terapeutice, practic nu afectează enzima fiziologică COX-1. , suprimând doar varietatea sa inductibilă de COX-2 . Acest lucru reduce impactul negativ al AINS asupra potențialului de protecție al mucoasei gastrointestinale și reduce probabilitatea de deteriorare.

În Rusia, familia coxibs este reprezentată de două medicamente, celecoxib și etoricoxib, care au fost testate pe larg pentru a-și dovedi superioritatea față de inhibitorii COX-2 neselectivi (n-AINS).

Siguranța celecoxibului este confirmată de 2 studii randomizate controlate (RCT) mari - CLASS și SUCCESS-1. În primul dintre acestea, celecoxib (800 mg/zi), precum și medicamentele de referință, diclofenac (150 mg/zi) și ibuprofen (2400 mg/zi), au fost prescrise timp de 6 luni la aproximativ 8.000 de pacienți cu poliartrită reumatoidă (AR). ) si osteoartrita.(OA). Aspirină în doză mică (NDA) (325 mg/zi sau mai puțin) ar putea fi prescrisă conform indicațiilor, care a ajuns să fie luată de aproximativ 20% dintre participanți. Total se-

Complicații gastrointestinale grave au apărut la 0,76% dintre pacienții tratați cu celecoxib și la 1,45% dintre pacienții din grupul de control activ. Această diferență nu a fost semnificativă statistic, dar a fost semnificativă la indivizii care nu au primit NDA: 0,44% față de 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Riscul scăzut de complicații gastrointestinale la utilizarea celecoxibului este confirmat de o meta-analiză a 31 de RCT (39.605 de pacienți în total): complicațiile gastrointestinale periculoase au apărut de mai mult de 2 ori mai puțin frecvent cu acest medicament decât la martor (0,4% și 0,9% respectiv) .

Beneficiile celecoxibului au fost demonstrate în 2 RCT (3 și 6 luni, n = 1059), care au studiat dinamica imaginii endoscopice a tractului gastrointestinal superior în timp ce luați acest medicament (400 mg), naproxen (1000 mg) și diclofenac ( 150 mg/zi). Ca urmare, ulcerele gastrice/duodenale au apărut la 4 și 25% (p = 0,001) și, respectiv, 4 și 15% (p = 0,001).

Recent, atunci când se evaluează impactul negativ al AINS asupra tractului gastrointestinal, se acordă din ce în ce mai multă atenție riscului de apariție a patologiei intestinului subțire cu creșterea permeabilității sale și inflamația cronică asociată cu pătrunderea bacteriilor sau a componentelor acestora conținute în chim în peretele intestinal (enteropatie AINS). Această complicație se poate prezenta cu sângerări severe, perforații și stricturi; cu toate acestea, trăsătura sa cea mai caracteristică este pierderea subclinică de sânge care duce la dezvoltarea anemiei cronice cu deficit de fier (IDA). Acesta din urmă înrăutățește semnificativ starea pacienților, reducând capacitatea de oxigen a sângelui și rezistența la stres, ceea ce determină în cele din urmă riscul crescut de accidente cardiovasculare.

O abordare integrată a evaluării complicațiilor gastrointestinale a fost folosită de G. Singh și colab.,

care a efectuat o meta-analiză a 52 RCT (n = 51.048) care au comparat celecoxib cu placebo și n-AINS. În total, frecvența sângerărilor gastro-intestinale, a perforațiilor, a ulcerelor gastrice și duodenale, precum și a IDA a fost de 1,8% în timpul tratamentului cu celecoxib. Această rată nu a fost semnificativ mai mare decât cu placebo (1,2%), dar mult mai mică decât cu n-AINS (5,3%, p< 0,0001) .

O evaluare sumară a efectului AINS asupra tractului gastrointestinal a fost efectuată în RCT CONDOR. În acest studiu, 4481 de pacienți cu RA sau OA cu risc crescut de gastropatie AINS, neinfectați cu Helicobacter pylori, au primit celecoxib (400 mg) sau diclofenac (150 mg/zi) și omeprazol (20 mg/zi) timp de 6 luni. Numărul de complicații gastrointestinale grave la utilizarea combinației de diclofenac și omeprazol a fost semnificativ mai mare decât în ​​cazul utilizării celecoxib: ulcere gastrice/duodenale au apărut la 20 și 5 pacienți, IDA - la 77 și 15, iar întreruperea tratamentului din cauza complicațiilor a fost necesară la 8. % și, respectiv, 6% dintre pacienți (p< 0,001) .

O altă confirmare a siguranței relative a celecoxibului pentru starea intestinului subțire a fost lucrarea lui J. Goldstein și colab. bazat pe utilizarea tehnicii video-capsulei endoscopie. În acest studiu, 356 de voluntari au primit celecoxib (400 mg), naproxen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) sau placebo timp de 2 săptămâni. Nu au existat diferențe în ceea ce privește efectul asupra stării tractului gastrointestinal superior între grupuri, dar situația a fost diferită în raport cu înfrângerea intestinului subțire. În grupul cu celecoxib, numărul de pacienți cu afectare a mucoasei intestinale subțiri a fost semnificativ mai mic decât în ​​grupul cu naproxen (16 și 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

O nouă confirmare a beneficiilor celecoxibului a fost studiul GI-REASONS, în cadrul căruia a fost evaluată siguranța acestui medicament la 4035 de pacienți cu OA care l-au primit timp de 6 luni. Controlul a constat din 4032 de pacienți cu OA, cărora li sa prescris diferit

Celecoxib H. pylori -

Orez. 1. Incidența complicațiilor gastrointestinale grave, inclusiv o scădere a nivelului hemoglobinei cu peste 20 g/l, pe fondul unui aport de 6 luni de celecoxib și AINS tradiționale, în funcție de infecția cu H. pylori: RCT GI-MOTIVE ( n = 8067).

n-AINS personale. Caracteristicile acestei lucrări au fost înregistrarea infecției cu H. pylori (acest microorganism a fost detectat la aproximativ 33,6% dintre participanți), permisiunea de a utiliza inhibitori ai pompei de protoni (IPP) și blocanți ai receptorilor H2 (au fost primite de 22,4% și 23,8% din pacienți) și excluderea NDA. Principalul criteriu de siguranță a fost frecvența complicațiilor gastrointestinale, inclusiv episoadele de scădere a nivelului de hemoglobină mai mare de 2 g/dl, care ar putea fi asociate cu afectarea mucoasei gastrointestinale. Complicațiile gastrointestinale semnificative clinic au apărut semnificativ mai rar la utilizarea celecoxibului (1,3% și, respectiv, 2,4%, p< 0,001) (рис. 1).

Studiul GI-REASONS, ca și studiul CONDOR, demonstrează în mod clar siguranța mai mare a celecoxibului în comparație cu AINS tradiționale, inclusiv în situații care simulează practica clinică reală.

Etoricoxibul, ca și celecoxibul, a fost creat pentru a îmbunătăți siguranța terapiei cu AINS. Acum a devenit punctul final al dezvoltării conceptului de inhibitori selectivi ai COX-2: raportul dintre concentrațiile inhibitoare de COX-1 / COX-2 pentru etoricoxib este de aproximativ 100, în timp ce pentru celecoxib este de doar aproximativ 6.

Primele studii au confirmat fără echivoc nivelul ridicat de siguranță al etoricoxibului. Astfel, o meta-analiză a RCT finalizată până în 2003, care a comparat etoricoxib și n-AINS (n = 5441) a arătat o incidență semnificativ mai mică a complicațiilor gastrointestinale periculoase atunci când se folosește noul medicament. Incidența globală a sângerărilor, perforațiilor și ulcerelor semnificative clinic în timpul administrării de etoricoxib (60-120 mg) a fost de 1,24%, în timp ce utilizați comparatori (diclofenac, naproxen, ibuprofen) - 2,48% (p.< 0,001) .

Dovezi puternice pentru o mai mare siguranță a etoricoxibului au fost furnizate de 2 RCT mari de 12 săptămâni (n = 742 și n = 680) care au evaluat incidența ulcerelor gastrointestinale superioare endoscopice la pacienții cu PR și OA tratați cu etoricoxib (120 mg), ibuprofen. (2400 mg), naproxen (1000 mg) sau placebo. Această complicație în timpul administrării de etoricoxib a fost observată la 8,1 și 7,4% dintre pacienți, adică de mai mult de 2 ori mai rar decât la administrarea de n-AINS (17 și 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Linia clară de dovezi pentru beneficiul etori-coxibului, totuși, a fost ruptă în urma publicării rezultatelor MEDAL, cel mai mare RCT de AINS până în prezent. Scopul declarat al acestui studiu a fost de a demonstra că etoricoxibul nu este mai periculos pentru sistemul cardiovascular decât AINS tradiționale. MEDAL a înrolat 34.701 de pacienți cu OA și RA care au primit etoricoxib (60 sau 90 mg) sau diclofenac (150 mg/zi) timp de cel puțin 1,5 ani. În același timp, pacienții, dacă sunt indicați, ar putea folosi IPP și NDA. In total-

unde s-a atins principalul rezultat: numărul de accidente cardiovasculare (inclusiv deces) la utilizarea etoricoxibului și diclofenacului a fost aproape același.

Cu toate acestea, datele privind incidența complicațiilor gastrointestinale grave au venit ca o surpriză neplăcută pentru organizatorii MIDAL. Deși frecvența lor totală cu etoricoxib a fost semnificativ mai mică decât cu diclofenac (1 și 1,4%, p< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Cu toate acestea, nu se poate spune că rezultatele MEDAL înlătură complet datele studiilor anterioare, dar ne fac să credem că știm departe de toate aspectele dezvoltării complicațiilor gastro-intestinale asociate cu utilizarea AINS și că, cu prelungirea lor -utilizare pe termen lung, pot incepe sa actioneze factori patogenetici, nesemnificativi in ​​utilizarea lor pe termen relativ scurt.

Astfel, există motive întemeiate să vorbim despre o reducere semnificativă a riscului de complicații gastrointestinale grave și o tolerabilitate mai bună a coxibs (celecoxib și etoricoxib) în comparație cu n-AINS. Dovezile pentru beneficiul celecoxibului par a fi mai clare; medicamentul s-a dovedit a fi mai sigur în ceea ce privește complicațiile nu numai în tractul gastro-intestinal superior, ci și în cel inferior.

Riscul scăzut de complicații gastro-intestinale cu celecoxib este susținut de studii pe populație. La sfârșitul anului 2012, a fost publicată o meta-analiză a 28 de studii epidemiologice (realizate din 1980 până în 2011) care a evaluat dezvoltarea complicațiilor gastro-intestinale cu utilizarea diferitelor AINS. Celecoxib a arătat un risc relativ minim (RR) de complicații gastrointestinale de 1,45; riscul a fost net mai mare cu ibuprofen (1,84), diclofenac (3,34), meloxicam (3,47), nimesulid (3,83), ketoprofen (3,92), naproxen (4,1) și indometacin (4,14). Același risc scăzut de complicații gastrointestinale, ca și în celecoxib, a fost determinat de autorii acestui studiu pentru unul dintre reprezentanții AINS tradiționali - aceclofenac (1,43).

Celecoxib, cu toate meritele sale, este însă departe de a fi ideal. Cu risc crescut (în special la pacienții care au avut ulcere complicate sau care iau NDA), poate provoca complicații gastrointestinale grave. În acest sens, foarte

datele lui F. Chen et al. . Acest studiu a inclus 441 de pacienți cu boli reumatice care au avut antecedente de sângerare gravă de la ulcere gastro-intestinale superioare care au apărut în timpul tratamentului cu AINS. După vindecarea cu succes a ulcerului și eradicarea H. pylori, toți pacienții au primit celecoxib (400 mg/zi) timp de 12 luni, fie fără profilaxie suplimentară, fie în asociere cu esomeprazol (20 mg). În timpul urmăririi, a apărut resângerare la 8,9% dintre pacienții tratați cu celecoxib în monoterapie și la niciunul dintre pacienții tratați cu celecoxib cu esomeprazol.

Principalul dezavantaj al celecoxibului și etoricoxibului este că aparțin inhibitorilor COX-2 extrem de selectivi - tipul de AINS, datorită cărora comunitatea medicală mondială a aflat că AINS pot provoca complicații cardiovasculare.

Astfel, rezultatele studiului MEDAL, deși nu au arătat o creștere a numărului de accidente cardiovasculare cu utilizarea etoricoxibului, au relevat totuși efectul său cu siguranță negativ asupra progresiei hipertensiunii arteriale. În plus, studiile populaționale și metaanaliza RCT indică un risc cardiovascular semnificativ asociat cu utilizarea acestui medicament.

Trebuie remarcat faptul că mulți experți consideră celecoxibul, spre deosebire de alți coxibi, ca fiind destul de sigur pentru CVS. Acest fapt este confirmat de o serie de studii bazate pe populație care au fost revizuite într-o revizuire sistematică bine-cunoscută (inclusiv meta-analiză) de către P. McGettigan și D. Henry. Autorii au evaluat datele din 30 de studii caz-control, inclusiv 184.946 de pacienți cu complicații cardiovasculare și 21 de studii de cohortă (care au inclus peste 2,7 milioane de pacienți în total) efectuate până în 2011. Riscul total de complicații cardiovasculare (RR) atunci când se utilizează celecoxib a fost 1,17 (1,08-1,27); a fost puțin mai mare decât pe fondul naproxenului 1,09 (1,02-1,16) și egal cu cel al ibuprofenului - 1,18 (1,11-1,25). La utilizarea altor AINS, acest indicator s-a dovedit a fi mai rău - 1,20 (1,07-1,33) pentru meloxicam, 1,30 (1,19-1,41) pentru indometacin, 1,40 (1,27-1,55) pentru diclofenac și 2,05 (1,888,45) pentru etori.

Cu toate acestea, nu se poate ignora o serie de studii serioase care indică faptul că celecoxibul poate crește riscul de accidente cardiovasculare. Deci, în 2011 S. Trelle et al. a publicat o meta-analiză a 31 de studii clinice randomizate (116.429 de pacienți în total) care examinează siguranța celecoxibului, etoricoxibului, lumirocoxibului și rofecoxibului; Diferite N-AINS și placebo au servit drept martori. Criteriul de evaluare a fost riscul de infarct miocardic, accident vascular cerebral și deces din cauza complicațiilor cardiovasculare. În conformitate cu datele obținute, riscul de a dezvolta infarct miocardic pe fondul de

aportul de celecoxib a fost mai mare decât cel al etoricoxibului (OR 1,35 și 0,75), precum și al medicamentelor de referință diclofenac (0,82) și naproxen (0,82), dar mai mic decât cel al ibuprofenului (1,61). Cel mai important, a existat un risc crescut de deces cu celecoxib (2,07), în special în comparație cu naproxen (0,98). Adevărat, a fost oarecum mai mică decât cu ibuprofen (2,39) și semnificativ mai mică decât cu diclofenac (3,98) și etoricoxib (4,07).

O incidență ușor mai mare a complicațiilor tromboembolice la pacienții cărora li s-a administrat celecoxib a fost evidențiată într-o parte a ECR. Astfel, în studiul SUCCESS-1 menționat mai sus, s-au observat 10 cazuri de infarct miocardic (0,55 la 100 de pacienți/ani) la pacienții tratați cu celecoxib și doar 1 (0,11 la 100 de pacienți/ani) la cei tratați cu naproxen sau diclofenac. . ; diferența nu este semnificativă (p = 0,11). În studiul GI-REASONS, incidența evenimentelor cardiovasculare la pacienții cărora li s-a administrat celecoxib și n-AINS nu a fost diferită: 0,4% și 0,3%, totuși, doar cei care au primit celecoxib au prezentat episoade de deces din cauza complicațiilor cardiovasculare (3 cazuri) și exacerbări. de boală coronariană, care a necesitat revascularizare (4 cazuri) .

O altă dovadă a posibilului impact negativ al celecoxibului asupra stării sistemului cardiovascular a fost un studiu populațional pe scară largă realizat de G. Gislason și colab. . Autorii au studiat relația dintre AINS și riscul de deces la pacienții cu infarct miocardic. Grupul de studiu a fost format din 58.432 de pacienți care au fost tratați cu succes după primul lor infarct miocardic între 1995 și 2002. Ulterior, 9.773 de pacienți au suferit un al doilea infarct miocardic și 16.573 de pacienți au murit. După cum arată analiză, utilizarea oricăror AINS a fost asociată cu un risc semnificativ de deces la pacienți. La utilizarea celecoxibului, pericolul a fost cel mai mare (cu excepția rofecoxibului) - HR 2,57; pentru diclofenac această cifră a fost de 2,40, iar pentru ibuprofen - 1,50.

Astfel, este clar că celecoxibul este astăzi standardul de aur recunoscut pentru toleranța gastrointestinală. Cu toate acestea, utilizarea celecoxibului nu poate fi considerată o soluție la problema utilizării în siguranță a AINS.

Combinație fixă ​​de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective și medicamente antiulceroase. A doua modalitate de a preveni gastropatia AINS este utilizarea de gastroprotectori menite să protejeze tractul gastrointestinal de consecințele negative ale administrarii de AINS. Primul dintre acestea a fost misoprostolul, un analog sintetic al PGE2, care a eliminat efectele adverse ale blocării COX-1 și, în consecință, a prevenit dezvoltarea complicațiilor gastrointestinale asociate cu AINS. Principala dovadă a eficacității sale a fost RCT MUCOSA la 12 luni, care a inclus 8843 de pacienți cu PR care au primit AINS în combinație cu

zoprostol (200 micrograme de 4 ori pe zi) sau placebo. Misoprostolul a redus semnificativ riscul de complicații gastrointestinale: astfel, sângerarea și perforația în grupul cu terapie activă au apărut la 0,76% dintre pacienți, în grupul de control - la 1,5% (p.< 0,05) .

Ulterior, pe baza acestui gastroprotector, au fost create AINS „protejate”, precum Arthro-tec, care conțin 50 mg diclofenac sodic și 200 μg misoprostol.

Din păcate, misoprostolul este slab tolerat și provoacă adesea dispepsie și diaree. Efectele secundare și un regim incomod au limitat semnificativ utilizarea acestuia în practica reală, mai ales după apariția inhibitorilor selectivi ai COX-2 și utilizarea pe scară largă a IPP.

IPP au câștigat rapid popularitate ca gastroprotectori eficiente și convenabile. O serie de RCT la scară largă au confirmat în mod clar eficacitatea lor în tratamentul și prevenirea gastropatiei AINS, dar, cu toate acestea, problema gastropatiei AINS nu a fost complet rezolvată și unul dintre principalele motive pentru aceasta este lipsa de aderență a pacienților la terapie. .

Din păcate, o proporție semnificativă dintre pacienții care au factori de risc serioși pentru complicații gastrointestinale și care utilizează în mod regulat AINS nu iau medicamentele gastroprotectoare prescrise. Acest lucru se poate datora unui anumit inconvenient pentru pacienți („a lua două pastile în loc de una”), o creștere a costului tratamentului, precum și o lipsă de motivație în cazul în care administrarea de AINS nu este însoțită de simptome neplăcute ( „De ce să iau gastroprotector dacă nu mă doare stomacul?”). În plus, pacienții vârstnici pot pur și simplu să uite și să omite să ia medicamente profilactice.

Această problemă este bine ilustrată de lucrările oamenilor de știință americani J. Goldstein și colab. care a evaluat aderența la terapia gastroprotectivă într-o cohortă de 144.203 de pacienți cu boli reumatice care iau AINS. IPP sau blocanții H2 au fost recomandati cu tărie la 1,8% dintre pacienți din cauza riscului serios de complicații gastrointestinale, cu toate acestea, după cum s-a dovedit, aproape o treime (32%) dintre pacienți au folosit gastroprotectori neregulat sau deloc. Și acest lucru a dus la cele mai neplăcute consecințe: riscul de sângerare gastrointestinală la persoanele care nu au aderat la terapia gastroprotectivă a fost de 2,5 ori mai mare decât la pacienții care au urmat cu atenție prescripția medicului.

Cheia pentru rezolvarea problemei creșterii aderenței pacientului poate fi utilizarea de medicamente combinate care conțin AINS și un agent antiulcer. Revigorarea ideii de „AINS protejate” a avut loc la 20 de ani de la crearea Arthrotec, iar principalul motiv pentru aceasta a fost scăderea interesului pentru inhibitorii selectivi ai COX-2 după „criza coxibs”.

Astăzi, principalul factor care limitează utilizarea AINS, mulți experți consideră nu patologia tractului gastrointestinal, ci riscul accidentelor cardiovasculare. La urma urmei, o metodă eficientă pentru prevenirea complicațiilor cardiovasculare asociate cu AINS, din păcate, nu a fost încă dezvoltată. singura metodă eficientă de prevenire a complicațiilor tromboembolice este prescrierea de agenți antitrombotici precum NDA, care crește dramatic probabilitatea complicațiilor gastrointestinale.

Deși efectul negativ asupra sistemului cardiovascular este unul dintre efectele secundare specifice clasei ale AINS, printre acestea din urmă există medicamente pentru care riscul de a dezvolta această complicație este destul de scăzut. Acestea sunt AINS tradiționale (neselective), iar liderul recunoscut printre acestea, conform numeroaselor studii clinice și populaționale, este naproxenul. Acest medicament este urmat de ibuprofen și ketoprofen, a căror utilizare este, de asemenea, asociată cu o incidență destul de scăzută a complicațiilor cardiovasculare.

Aceste medicamente sunt cele mai potrivite pentru a crea medicamente combinate. Ca gastroprotector, IPP-urile sunt cele mai acceptabile: sunt eficiente, convenabile de utilizat și bine tolerate. Adevărat, IPP pot avea propriile efecte secundare, cum ar fi o anumită creștere a frecvenței infecțiilor intestinale, pneumonie dobândită în comunitate, modificări ale metabolismului clopi-dagrelului și metotrexatului. În plus, în ultimii ani, a fost discutată problema posibilului impact negativ al utilizării pe termen lung a IPP asupra progresiei osteoporozei postmenopauză și a unui risc crescut de fracturi osteoporotice. Cu toate acestea, eficacitatea lor ridicată în prevenirea complicațiilor gastrointestinale periculoase compensează pe deplin riscul relativ scăzut de posibile efecte secundare cauzate de IPP înșiși.

Ideea utilizării combinate a N-AINS „cardiozafe” și IPP, care ar elimina consecințele negative ale primului medicament pe tractul gastrointestinal, a fost implementată la crearea unei combinații fixe de naproxen și esomeprazol (FKNE, Vimovo™). ).

Pentru a confirma reducerea incidenței complicațiilor gastrointestinale cu utilizarea noului medicament, au fost efectuate 2 RCT mari de 6 luni (n = 854). Aceste studii au comparat FCNE cu naproxenul enteric convențional. Conform rezultatelor obținute, incidența ulcerelor gastrice și duodenale care au apărut în timpul tratamentului cu FCNE a fost de 4,6% în primul studiu și de 8,1% în al doilea. La pacienții care au primit numai naproxen, ulcerele au fost detectate de câteva ori mai des (28,2 și, respectiv, 30%, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Tolerabilitatea generală a noului medicament, care este în mare măsură determinată de dezvoltarea dispepsiei, sa dovedit a fi, de asemenea, semnificativ mai bună. Numărul de anulări din cauza efectelor adverse gastrointestinale la pacienții care au luat FCNE a fost de 3,2% și 4,8%, la cei care au primit doar naproxen - 12% și 11,9% (p.< 0,001) .

A doua etapă de studiu a meritelor FCNE a fost compararea acestuia cu celecoxib, un medicament care, după cum sa menționat mai sus, este considerat pe drept cel mai sigur dintre toate AINS în ceea ce privește riscul de efecte secundare gastrointestinale.

Comparația dintre FCNE și celecoxib a fost efectuată în două ECR de 12 săptămâni concepute identic (n = 619 și n = 610). Loturile de studiu au fost formate din pacienți cu OA cărora li sa prescris FCNE (1 comprimat de 2 ori pe zi), celecoxib (200 mg/zi) sau placebo. Noul medicament nu a fost inferior ca eficiență față de medicamentul de comparație. În ceea ce privește tolerabilitatea, a fost mai bine (nu semnificativ) atunci când a fost utilizat medicamentul combinat. Astfel, numărul de anulări din cauza complicațiilor gastrointestinale în timpul tratamentului cu FCNE, celecoxib și placebo a fost de 1,2, 1,6 și 2,4% în primul studiu și de 0,8, 3,7 și 2 în al doilea, 5%.

Concomitent cu FCNE, a fost eliberat un alt medicament combinat care conține ketoprofen (în doză de 100, 150 și 200 mg) în combinație cu omeprazol. În general, acest proiect poate fi evaluat ca promițător, având în vedere că ketoprofenul este un analgezic eficient, iar o formă de dozare reușită cu o eliberare lentă a substanței active vă permite să o luați o dată pe zi, totuși, studii clinice serioase care ar arăta siguranța noului medicament este încă nu, așa că este dificil să-i judeci meritele.

singura alternativă la IPP ca gastroprotector poate fi blocantul receptorului H2 famotidina. Dovada eficacității sale a fost un RCT de 6 luni, timp în care 285 de pacienți care au luat AINS au primit famotidină (80 mg, 40 mg) sau placebo. Până la sfârșitul perioadei de observație, numărul de ulcere gastrice/duodenale a fost de 10, 17 și, respectiv, 33%. Această diferență, totuși, a fost semnificativă doar pentru famotidină la o doză de 80 mg (^< 0,05) .

Se pare că nu există studii randomizate randomizate mari care să compare direct famotidina și IPP pentru prevenirea gastropatiei AINS. Cu toate acestea, eficacitatea lor poate fi comparată conform rezultatelor studiului efectuat de E N et al. . Grupul de studiu a fost format din 311 pacienți cu boală coronariană cărora li sa prescris o combinație de NDA și clopid-grel; în plus, în timpul dezvoltării sindromului coronarian acut, a fost efectuat un curs de enoxiparină sau tromboliza. Pentru prevenirea complicațiilor gastrointestinale pe întreaga perioadă a terapiei antiplachetare (de la 4 la 52 săptămâni), pacienților li s-a prescris famotidină (40 mg/zi) sau esomeprazol (20 mg/zi). Drept urmare, dorința

în asociere cu naproxen în asociere cu ibuprofen cu esomeprazol cu ​​famotidină

Orez. 2. Rezultatele studiilor clinice de 6 luni cu combinații fixe de AINS și gastroprotectori: naproxen 500 mg în asociere cu esomeprazol 20 mg de 2 ori pe zi (n = 854) și ibuprofen 800 mg în asociere cu famotidină 26,6 mg de 3 ori pe zi ( n = 1382).

sângerare gastrointestinală a apărut la 9 pacienți tratați cu famotidină (6,1%) și doar la 1 (0,6%) pacient tratat cu esomeprazol ^< 0,001) .

Astfel, famotidina este net inferioară IPP în ceea ce privește efectul preventiv în raport cu complicațiile asociate cu administrarea LDA. În ceea ce privește gastropatia AINS, situația nu este complet clară, dar este puțin probabil ca famotidina să aibă avantaje în acest caz. În același timp, o serie de experți consideră că absența complicațiilor inerente IPP și, cel mai important, efectul negativ asupra metabolismului clopidagrelului, o componentă esențială a terapiei antiplachetare complexe, este un avantaj important al famotidinei.

Recent, pe piața farmacologică din SUA a apărut medicamentul original Duexis® care conține 800 mg ibuprofen și 26,6 mg famotidină. Medicamentul trebuie luat de 3 ori pe zi, adică doza maximă zilnică de ibuprofen ar trebui să fie de 2400 mg, în combinație cu o doză foarte mare de famotidină - 80 mg / zi.

Date publicate recent de la RCT la 6 luni REDUCE-1 și 2 (în total 1382 de pacienți), confirmând beneficiile acestui medicament. Trebuie remarcat faptul că, în comparație cu studiile FCNE, pacienții din aceste studii au avut inițial un risc ușor mai mic de complicații gastro-intestinale: vârsta medie, 55 de ani, istoric de ulcer, 6,2%, iar utilizarea LDA, 15%. Conform datelor obținute, numărul de ulcere gastrice pe fondul medicamentului combinat a fost de 12,5%, la control - 20,7%, ulcerele duodenale - 1,1% și 5,1%.

Deși diferența de frecvență a ulcerelor este evidentă, totuși, acestea au apărut mai des cu combinația de ibuprofen și famotidină decât cu FCNE (Fig. 2). Deși o astfel de comparație nu este în întregime legitimă, totuși, ea sugerează în mod clar de la sine, deoarece aceste lucrări aveau o structură, un număr și caracteristici similare ale pacienților.

Un dezavantaj important al duexis poate fi includerea ibuprofenului în compoziția sa. Există date puternice

indicând faptul că reduce efectul anti-trombotic al NDA, a cărui utilizare este indicată la mulți pacienți cu risc cardiovascular ridicat. Interacțiunea negativă cu NDA poate limita semnificativ utilizarea unei combinații de ibuprofen și famotidină la pacienții vârstnici, deoarece majoritatea dintre aceștia au boli cardiovasculare și necesită terapie antitrombotică.

În general, deși conceptul de medicamente combinate este foarte interesant, acesta are anumite dezavantaje. Deci, aceste medicamente sunt incomode pentru utilizare în cursuri scurte sau într-un regim la cerere. De exemplu, naproxenul enteric din FCNE nu începe să acționeze decât după 3 ore de la ingestie, ceea ce înseamnă că acest medicament este potrivit pentru controlul durerii cronice, dar nu și pentru ameliorarea ei de urgență.

O altă problemă este că IPP și famotidina oferă protecție numai tractului GI superior, fără niciun efect asupra dezvoltării enteropatiei AINS. Și această patologie, așa cum se arată mai sus, poate avea o semnificație clinică foarte gravă.

Prevalența acestei patologii este demonstrată de rezultatele lui M. Doherty și colab. . Autorii au evaluat eficacitatea ibuprofenului și a paracetamolului (în monoterapie sau în combinație) la 892 de pacienți cu OA. Participanții la studiu au fost formați din 4 grupuri: primul grup a fost prescris paracetamol (1 g), al 2-lea grup - ibuprofen (400 mg), al treilea grup - paracetamol (0,5 g) și ibuprofen (200 mg), al 4-lea - paracetamol ( 1 g) și ibuprofen (400 mg); Toate medicamentele au fost luate de 3 ori pe zi. Pe fondul unui astfel de tratament după 3 luni, s-a observat o scădere a nivelului hemoglobinei cu 1 g/l la 20,3, 19,6, 28,1 și 38,4% dintre pacienți.

Se poate observa că chiar și atunci când se utilizează ibuprofen în doză de numai 1200 mg/zi, fiecare al cincilea pacient a dezvoltat pierderi subclinice de sânge intestinal. Și utilizarea duexis implică utilizarea pe termen lung a 2400 mg de ibuprofen!

Aceleași probleme pot apărea probabil în timpul luării de naproxen: la urma urmei, așa cum arată studiul citat mai sus de J. Goldstein și colab. majoritatea voluntarilor care au primit naproxen cu omeprazol timp de 2 săptămâni au prezentat modificări erozive ale mucoasei intestinului subțire.

În același timp, doar experiența clinică reală ne permite să evaluăm semnificația unei anumite probleme medicale. În acest sens, este interesant de observat că J. Goldstein et al. au studiat efectul AINS asupra stării intestinului subțire și s-au numărat printre organizatorii unui RCT de 6 luni (n = 854) care a comparat siguranța FCNE-urilor și a naproxenului convențional. În același timp, nu se menționează dezvoltarea anemiei la participanții la aceste studii. În mod similar, nu au existat probleme majore cu patologia intestinului subțire la pacienții tratați cu FCNE în comparație cu celecoxib. Deci, în total, în două RCT (n = 1229), pe fondul unui aport de 3 luni dintr-o combinație de naproxen și esomeprazol, o scădere a nivelului hemoglobinei a fost mai mare decât

Avantajele și dezavantajele coxibs și o combinație fixă ​​de n-AINS și un gastroprotector ca mijloc de prevenire a AINS-gastropatiei

Index

Coxib (celecoxib, etoricoxib)

n-AINS + gastroprotector (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Avantaje

Defecte

Grup țintă de pacienți

Acțiune rapidă

Reducerea riscului de dezvoltare a patologiei tractului gastrointestinal distal, inclusiv pierderea cronică de sânge asociată cu enteropatia AINS (dovedită pentru celecoxib)

Risc mai mare de complicații cardiovasculare comparativ cu n-AINS (cel puțin cu naproxen și ibuprofen) Asocierea cu NDA crește riscul de complicații gastrointestinale

Pacienți relativ tineri cu durere acută și cronică, cu factori de risc pentru dezvoltarea complicațiilor gastrointestinale, fără boli cardiovasculare concomitente

Incidența scăzută a complicațiilor gastrointestinale superioare

Incidența scăzută a ulcerelor gastrice atunci când este combinată cu aspirină

Tolerabilitate mai bună în comparație cu AINS convenționale

N-AINS incluse în preparatele combinate sunt considerate cele mai puțin periculoase în ceea ce privește dezvoltarea accidentelor cardiovasculare (în special naproxenul)

Nu este potrivit pentru ameliorarea durerii acute (Vimovo™)

Nu reduceți riscul de dezvoltare a patologiei tractului gastrointestinal distal

Posibilitatea de reacții adverse asociate cu medicamentul gastroprotector** Poate reduce efectul antitrombotic al aspirinei (ibuprofen)

Pacienți în vârstă cu dureri cronice asociate cu boli reumatice, cu risc moderat de a dezvolta complicații gastrointestinale și cardiovasculare

Notă. * - Preparatele Duexis® și Axorid® nu sunt înregistrate în Rusia; ** - IPP poate crește riscul de a dezvolta infecții intestinale, pneumonie, poate reduce eficacitatea clopidogrelului, iar cu utilizarea pe termen lung (pe termen lung), crește riscul de progresie a osteoporozei postmenopauză.

cu 20 g/l a fost observat doar la 3 pacienți (dintre cei care au luat celecoxib - într-unul). În REDUCE-1 și 2, au existat doar 2 episoade de scădere a nivelului de hemoglobină de peste 20 g/l, ambele la pacienții care au primit medicamentul combinat.

În concluzie, trebuie menționat că prevenirea complicațiilor gastrointestinale grave la pacienții care necesită AINS nu este o sarcină ușoară, necesitând o abordare individuală și o evaluare atentă a celor mai importanți factori de risc. În prezent în arsenalul medicului rus

Karateev Andrei Evgenievici - Dr. med. stiinte, cap. laborator. [email protected]

LITERATURA (REFERINȚE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. și alte Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Ghiduri clinice. Moscova: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. şi colab. Toxicitatea gastrointestinală cu celecoxib față de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru osteoartrita și artrita reumatoidă: studiul CLASS: un studiu controlat randomizat. Studiu de siguranță pe termen lung a artritei Celecoxid. J.A.M.A.2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen și diclofenac la pacienții cu osteoartrită: studiu SUCCESS-1. A.m. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerabilitate și evenimente adverse în studiile clinice ale celecoxibului în osteoartrita și artrita reumatoidă: revizuire sistemică și meta-analiză pe informațiile din rapoartele clinice ale companiei. Arthr. Res. Acolo. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Efectele antiinflamatorii și gastrointestinale superioare ale celecoxibului în artrita reumatoidă: un studiu de control randomizat. J.A.M.A.1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac în managementul pe termen lung al artritei reumatoide: comparație randomizată dublu-orb. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Există 2 instrumente eficiente pentru a îmbunătăți siguranța terapiei cu AINS: inhibitori selectivi ai COX-2 (coxibs) și o combinație fixă ​​de naproxen și esomeprazol. Aceste medicamente au anumite avantaje și dezavantaje (vezi tabel), a căror analiză face posibilă identificarea grupurilor țintă de pacienți la care utilizarea lor ar fi cea mai potrivită. Aceștia nu trebuie priviți ca concurenți - mai degrabă, coxibs și Vimovo™ se vor completa reciproc, extinzând posibilitățile de tratament al durerii cronice.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Evenimente adverse la pacienții cu pierderi de sânge: o analiză comună a 51 de studii clinice din baza de date a studiilor clinice cu celecoxib. Deschide Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Siguranță fără frontiere: siguranța gastrointestinală superioară și inferioară a celecoxibului într-o analiză comună a 52 de studii clinice prospective, randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazol și diclofenac la pacienții cu osteoartrită și artrită reumatoidă (CONDOR): un studiu randomizat. Lancet. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. şi colab. Endoscopie video capsulă pentru a evalua prospectiv leziunile intestinului subțire cu celecoxib, naproxen plus omeprazol și placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. şi colab. MOTIVE GI: Un nou studiu de 6 luni, prospectiv, randomizat, deschis, cu punct final orb (PROBE) . A.m. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Activitatea inhibitorie comparativă a etoricoxibului, celecoxibului și diclofenacului asupra COX-2 față de COX-1 la subiecții sănătoși. J.Clin. Pharmacol. 2008, 48(6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. și colab. Incidența evenimentelor adverse gastrointestinale superioare în studiile clinice cu etoricoxib vs. neselectat

probleme gastroenterologice în bolile reumatismale; e-mail:

AINS active: o analiză combinată actualizată. Curr. Med. Res. Opinează. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Siguranța gastrointestinală a inhibitorului selectiv COX-2 etoricoscopyoxib a fost evaluată atât prin sfârșitul cât și prin analiza evenimentelor gastrointestinale superioare. A.m. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Rezultatele cardiovasculare cu etoricoxib și diclofenac la pacienții cu osteoartrită și artrită reumatoidă din programul multinațional Etoricoxib și Diclofenac Artrita pe termen lung (MEDAL): o comparație randomizată. Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer B. et al. Evaluarea siguranței gastrointestinale superioare a etoricoxibului și diclofenacului la pacienții cu osteoartrita și artrită reumatoidă în programul multinațional Etoricoxib și artrita diclofenac pe termen lung (MEDAL): o comparație randomizată. Lancet. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Evenimente gastrointestinale inferioare într-un studiu dublu-orb al inhibitorului selectiv al ciclo-oxigenazei-2 etoricoxib și al medicamentului antiinflamator nesteroidian tradițional diclofenac. gastroenterologie. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. AINS individuale și complicații gastrointestinale superioare: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale (proiectul SOS). medicament. Saf. 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combinația dintre un inhibitor al ciclo-oxigenazei-2 și un inhibitor al pompei de protoni pentru prevenirea hemoragiilor ulceroase recurente la pacienții cu risc foarte mare: un studiu dublu-orb, randomizat. Lancet. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Riscul cardiovascular cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: revizuirea sistematică a studiilor observaționale controlate bazate pe populație. PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Siguranța cardiovasculară a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: metaanaliză de rețea. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risc de deces sau de reinfarct asociat cu utilizarea inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei-2 și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene neselective după infarct miocardic acut. circulaţie. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostolul reduce complicațiile gastrointestinale grave la pacienții cu poliartrită reumatoidă care primesc medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Ann. Intern. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Profilurile de tolerabilitate ale rofecoxibului (Vioxx) și Arthrotec. O comparație a șase săptămâni de tratament la pacienții cu osteoartrită. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Farmacologia esomeprazolului și rolul său în bolile legate de acidul gastric. Exp. Opinează. metab de droguri. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescripția și aderarea la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și agenți gastroprotectori la pacienții cu risc gastrointestinal. A.m. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. şi colab. Impactul aderării la terapia gastroprotectivă concomitentă asupra complicațiilor ulcerului gastro-duodenal nesteroidiene. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Utilizarea adecvată a antiinflamatoarelor nesteroidiene în bolile reumatice: opinie

ionii unui grup multidisciplinar de experți europeni. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70(5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Revizuirea sistematică a riscului de infecție enterică la pacienții care iau supresie acidă. A.m. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. Sunt inhibitorii pompei de protoni asociați cu dezvoltarea pneumoniei dobândite în comunitate? O meta-analiză. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel și inhibitori ai pompei de protoni - unde ne aflăm în 2012? Lumea J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Dovezi acumulate pentru o interacțiune medicament-medicament între metotrexat și inhibitorii pompei de protoni. oncolog. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Inhibitorii pompei de protoni și riscul de fractură: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. A.m. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Aspecte de siguranță și utilizarea rațională a combinației de naproxen + esomeprazol în tratamentul bolii reumatoide. medicament. Sănătatea pacientului Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Studiu clinic: incidența ulcerelor gastrice endoscopice asociate cu AINS la pacienții tratați cu PN 400 (naproxen plus esomeprazol magneziu) vs. numai naproxen acoperit enteric. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Combinația cu doză fixă ​​de naproxen acoperit enteric și esomeprazol cu ​​eliberare imediată are o eficacitate comparabilă cu celecoxib pentru osteoartrita genunchiului: două studii randomizate. Curr. Med. Res. Opinează. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și gastroprotecție cu inhibitori ai pompei de protoni: un accent pe ketoprofen/omeprazol. Clin. Investiții în droguri. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidina pentru prevenirea ulcerelor gastrice și duodenale cauzate de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazolul comparativ cu fa-motidina în prevenirea sângerării gastrointestinale superioare la pacienții cu sindrom coronarian acut sau infarct miocardic Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidina: o lipsă notabilă de interacțiuni medicamentoase. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Supliment. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidină 26,6 mg): o nouă abordare a gastroprotecției pentru pacienții cu durere cronică și inflamație care necesită tratament cu un antiinflamator nesteroidian. Acolo. Adv. Musculo-scheletice. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Studii dublu-orb randomizate de ibuprofen cu un singur comprimat/famotidină în doză mare vs. Ibuprofen singur pentru reducerea ulcerelor gastrice și duodenale. A.m. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Utilizarea aspirinei și ibuprofenului în comparație cu aspirina în monoterapie și riscul de infarct miocardic. Arc. Intern. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Utilizarea concomitentă a aspirinei reduce riscul de infarct miocardic acut la utilizatorii de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene selective cu ciclooxi-genază-2 și unele neselective. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Supliment II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Un studiu controlat randomizat cu ibuprofen, paracetamol sau o combinație de comprimate de ibuprofen/paracetamol la persoanele provenite din comunitate cu dureri de genunchi Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

Ciclooxigenazele (COX, COX-1, COX-2) sunt enzime care sunt responsabile de formarea prostanoizilor, inclusiv prostaglandine, prostacicline și tromboxan. Prostaglandinele sunt mediatori ai reacțiilor inflamatorii și anafilactice, iar tromboxanii sunt mediatori ai vasoconstricției. Ciclooxigenazele (COX) catalizează conversia acizilor grași liberi ai prostanoizilor în două etape.

Două izoforme ale ciclooxigenazei COX-1 și COX-2

COX-1 este produs în condiții normale și este responsabil pentru agregarea trombocitelor, tonusul vascular, funcția rinichilor și protecția tractului gastrointestinal.

COX-2în condiții normale, este absent în țesuturile normale ale corpului și se formează sub influența anumitor citokine care declanșează un răspuns inflamator. COX-2 este implicat în formarea inflamației și durerii, de exemplu, în timpul sau în timpul transformării celulelor în celule metastatice.

De obicei, COX-2 este una dintre țintele pentru suprimarea medicamentoasă a inflamației.

SCHEMA DE LUCRU COX-1 SI COX-2

COX-2: ce este?

COX-2 este o enzimă folosită de corpul nostru pentru a produce una dintre proteinele inflamatorii numite prostaglandine. Blocarea sau suprimarea producției de COX-2 oprește producția de prostaglandine, reducând astfel inflamația.

Calea de producție a COX-2 este, de asemenea, implicată în reglarea creșterii celulare, inițierea morții celulare programate și în exprimarea citokinelor.(1)

INHIBITORI DE COX-2 CA MEDICAMENTE ANTI-CANCER

inhibarea COX-2

Inhibarea producției de COX-2 este mecanismul prin care medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene tradiționale (AINS), cum ar fi ibuprofenul sau aspirina, reduc senzația de umflare și durere.

În mod normal, AINS inhibă atât COX-2, cât și COX-1, o enzimă care ajută la protejarea mucoasei stomacului. De aceea utilizarea pe termen lung a AINS determină o scădere a imunității și crește riscul de a dezvolta ulcer gastric.(2,3)

Mai recent, au fost dezvoltate medicamente care pot viza suprimarea COX-2, dar utilizarea pe termen lung a unor astfel de medicamente este încă considerată incertă în ceea ce privește efectele secundare.

În plus, medicamentele care inhibă COX-2 stimulează stresul în sistemul cardiovascular și cresc riscul de atac de cord, insuficiență cardiacă sau insuficiență renală.(5)

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ca inhibitori de COX-2 reduc capacitatea de coagulare a sângelui, ceea ce reprezintă o amenințare pentru persoanele cu tulburări de sângerare. O tendință crescută de a sângera cu AINS poate, de asemenea, agrava ulcerul gastric (6 7).

AINS includ medicamente precum ibuprofen, aspirină diclofenac

Inhibitorii selectivi ai COX-2 includ celecoxib, refocoxib,zileuton

Inhibitori naturali COX-2

COX-2 apare doar ca rezultat al producerii organismului ca rezultat al răspunsului inflamator.(8) În loc să suprima răspunsul inflamator, eliminarea (reducerea) inflamației de bază - sursa primară poate reduce producția de COX-2 în cele mai multe cazuri.

Cercetătorii au sugerat că unii inhibitori naturali ai COX-2 ca alternativă la droguri, sunt alegerea preferată față de AINS.(9,10)

SCHEMA INFLUENȚEI INHIBITORILOR COG-2 PRIVIND PREVENȚIA TROMBOZEI

COX-2 și diverse boli

Inflamaţie

Datorită faptului că COX-2 activează căile inflamatorii, este asociată cu dezvoltarea diferitelor inflamații în organism.

Suprimarea producției de COX-2 este considerată o țintă terapeutică potențială pentru tratamentul inflamației creierului în timpul accident vascular cerebral.(11)

Rac de râu

Expresia COX-2 este asociată cu un risc crescut de dezvoltare cancer la stomac.(12) Expresia crescută și pe termen lung a COX-2 este asociată cu dezvoltarea , o formă de cancer de piele agresiv.(13) Deoarece COX-2 joacă un rol important în reglarea morții celulare, acest lucru poate explica asocierea acestei enzime cu cancerul în general.(14 )

SCHEMA DE INFLUENȚĂ A ACIDULUI ARAHIDONIC ASUPRA DEZVOLTĂRII MULTOR BOLI

Ce crește COX-2

Factorii care cresc producția de COX-2 includ următoarele substanțe:

• Acidul arahidonic. Acest acid este un precursor pentru COX-2, astfel încât alimentele sau suplimentele alimentare cu acid arahidonic cresc activitatea COX-2.(15)
• Alimente cu conținut ridicat Acid gras nesaturat Omega 6 poate promova producerea de mai mult acid arahidonic. Aceste produse pot reduce eficacitatea inhibitorilor COX-2, atât medicinali, cât și naturali.(16)

CĂI DE METABOLISME ALE ACIZILOR GRAși POLINSATURAȚI OMEGA-6 ȘI OMEGA-3 ȘI DEZVOLTAREA PROCESELOR INFLAMATORIE ȘI ANTIINFLAMATORIE

Factorii care reduc COX-2

Oamenii de știință sugerează că mai mulți inhibitori naturali alternativi ai COX-2 au o preferință mai mare pentru utilizarea pe termen lung decât AINS.(17)

Hormonii

Hormonul progesteron capabil să suprime factorul NF-kB, care este responsabil pentru activarea genei COX-2. Astfel, hormonul progesteron poate reduce contractilitatea uterină.(18)

SCHEMA DE INHIBIȚIE A COX-1 ȘI A COX-2 DE CĂTRE UNELE FLAVONOIDE DIN PLANTE

Alimente

Alimentele care pot reduce producția de știință COX-2 includ:

1. . Alimentele bogate în polifenoli sunt surse bune antiinflamatorii. Polifenolii pot inhiba producerea de COX-2.(19)
2. Strugurii. Polifenolii din struguri sunt, de asemenea, capabili să suprime creșterea producției de COX-2 (testat la șoareci).(20)
3. Mangosteen (Gamma Mangosteen) de la Garcinia (21)
4. Toate fructele de pădure bogate în antociani (în special zmeură) (22)
5. Avocado (substanța Persenona A) (23)
6. banane (24)
7. Citrice (25)
8. Alimente cu conținut ridicat (26)
9. Ciuperci. Considerați a fi inhibitori buni ai COX-2 cu proprietăți antiinflamatorii generale (27)
10. (curcumina) poate opri producția de COX-2 prin prevenirea transcripției (28)
11. Ghimbirul este considerat unul dintre cei mai puternici inhibitori ai COX-2 (29)
12. Nucşoară. Substanța myristinis din nucșoară inhibă selectiv COX-2 (30)
13. Aloe vera. Substanta aloesina din aloe vera inhiba COX-2 (31)

Substanțe sau aditivi biologici

Această listă conține substanțe care, în alimente sau sub formă de suplimente alimentare, pot reduce producția de COX-2:

1. Ulei de pește (32)
2. Pterostilben (33)
3. Acid cafeic (34)
4. Butirat (35)
5. Resveratrol (36,37,38)
6. PQQ (Vitamina B14) (39)
7. Acid retinoic (40)
8. Quercetină (41)
9. Extract de rodie, rodie (42, 53)
10. Pycnogenol (43)
11. Acid de rozmarin. Considerat un inhibitor puternic de COX-2 (44)
12. Glucozamină (45,46)
13. calotă chinezească (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. Astaxantina (50)
16. Chrysin (52)
17. Scorțișoară (54)
18. Boswellia (55)
19. Alb de salcie (aproape de acțiunea aspirinei) (56)
20. Chimen negru (57)
21. Rooibos (58)
22. Urzica (59)
23. pepene amar (60)
24. Cardomonin din Alpinia katsumadai (61)
25. Extract din frunze de măslin (62)
26. Tulsi (63)
27. Fenicul (64)
28. Acid lipoic (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Astragalus (67)
31. Rehmannia lipicioasă (68)
32. Berberine (69)
33. Ciulin de lapte (71)
34. Reishi (72)
35. Lenjerie de pat (73)
36. Zinc (74)
37. Miere (75)
38. Soia (76)
39. Teanina din ceai (77)
40. Usturoi (78)
41. Licopen (79)
42. Epimedium (80)
43. Emodin (81)
44. Afine (82)
45. Acid ursolic (83)
46. Benzoat de sodiu (84)
47. Boia de ardei (85)
48. Perilla (86)
49. Cohosh negru (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Extract de pelin (89)
52. Vine Zeul Tunetului (90)
53. Andrographis (91)
54. Ginseng (92)
55. EGCG (de la Tea Special Green) (93)
56. Mușețel (94)
57. Seleniu (95)

Surse de informare

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informațiile de pe acest site nu au fost evaluate de nicio organizație medicală. Nu căutăm să diagnosticăm și să tratăm nicio boală. Informațiile de pe site sunt furnizate doar în scop educațional. Ar trebui să vă consultați medicul înainte de a acționa pe baza informațiilor de pe acest site, mai ales dacă sunteți însărcinată, alăptați, luați medicamente sau aveți orice afecțiune medicală.